ABSOLUTE NEUTROPHIL COUNT SEBAGAI PREDIKTOR SEPSIS NEONATORUM ONSET DINI ABSOLUTE NEUTROPHIL COUNT AS A PREDICTOR OF EARLY ONSET NEONATAL SEPSIS
Hijrah Harmansyah, Ema Alasiry, Dasril Daud Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar
Alamat Korespondensi : Hijrah Harmansyah Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar, 90245 HP : 085255793433 (Email :
[email protected])
Abstrak Angka kematian bayi baru lahir merupakan indikator kemajuan kesehatan suatu negara. Penelitian ini bertujuan mengidentifikasi pengaruh peningkatan serta penurunan ANC pada bayi baru lahir dari ibu dengan faktor risiko infeksi terhadap kemungkinan terjadinya SNOD. Desain penelitian kohort prospektif periode Desember 2013 – Juli 2014. Subjek penelitian adalah bayi baru lahir dari ibu dengan faktor risiko infeksi yang lahir di RS.Wahidin Sudirohudoso dan jejaringnya. Jumlah sampel dibagi menjadi 3 kelompok (ANC <1800/mm3, ANC 1800-5399/mm3 dan ANC > 5400/mm3). Masing-masing kelompok dipantau hingga terjadi outcome SNOD maupun tidak SNOD di usia 72 jam. Dari hasil penelitian didapatkan diperoleh 120 sampel. Tidak terdapat hubungan bermakna antara berat badan lahir dan usia gestasi terhadap outcome dengan nilai p=0,554 dan p=0,184. Didapatkan hubungan sangat bermakna antara kelompok ANC >5400/mm3 dan ANC 1800-5399/mm3 terhadap outcome (p = 0,000; OR 8,143; IK 95% 2,440-27,173). Analisis ROC pada kelompok ANC tinggi, didapatkan titik potong > 10.710/mm3 dengan sensitivitas 89,47%; spesifisitas 80,95%; NPP 80,95%; NPN 89,47%; p=0,000; OR 36,125; IK95% 5,820 – 224,224. Kata kunci: SNOD, ANC, faktor prediktor
Abstract Neonatal mortality rate is an indicator of health progress in a country. The research aimed to identify the effect of the increase and decrease of the ANC in Newborn of maternal risk factors for infection to the possibility of EOS. The design was prospective cohort study during December 2013 to July 2014. The subjects were Newborn of maternal risk factors for infection who born in Dr. Wahidin Sudirohusodo Hospital and network. The number of samples were divided into 3 groups (ANC <1800/mm3,ANC 1800-5399/mm3 and ANC> 5400/mm3). Each group monitored until an outcome EOS or not EOS at the age of 72 hour. The incidence of early onset neonatal sepsis in group of ANC > 5400/mm3 is higher than the other group of ANC 18005399/mm3 . There was a significant difference between the two groups with p value of 0.000 (p <0.01), OR 8.143, CI 95% (2.440-27.173). This study obtained 120 samples. There was no significant association between birth weight and gestational age on the outcome with p=0,554 and p=0,184. Obtained a highly significant relationship between the ANC >5400/mm3 and ANC 18005399/mm3 to the outcome (p=0,000; OR 8,143; 95%CI 2,440-27,173). ROC analysis at high ANC group, obtained cut of point 10.710-10.890/mm3 with a sensitivity of 89,47%; specificity of 80,95%; PPV 80,95%; NPV 89,47%; p=0,000; OR 36,125; 95%CI 5,820 – 224,224. Keywords: EOS, ANC, predictor factor
PENDAHULUAN Kematian bayi baru lahir (BBL) merupakan indikator kemajuan kesehatan suatu negara (Aminullah., 2008). Menurut data Survey Demografi Kesehatan Indonesia (2007), tercatat sebanyak 34 kematian per 1000 kelahiran; tahun 2011 ini tercatat 27,95 kematian per 1000 kelahiran hidup. Di Sulawesi Selatan AKB dilaporkan 495 atau 3,31 kematian per 1000 kelahiran hidup (DINKES SULSEL., 2009). Angka kematian BBL masih jauh dari target yang ditetapkan oleh RPJMN 2010-2014 yaitu 26 per 1.000 kelahiran hidup. Target Pembangunan Milenium atau Millenium Development Goals (MDG’s) yaitu 23 per 1.000 kelahiran hidup (DEPKES RI., 2010). Meskipun infeksi dapat disebabkan oleh virus, jamur dan parasit namun infeksi bakteri berperan penting dalam sepsis neonatorum. Waktu paparan dapat terjadi selama dalam kandungan (in utero), proses persalinan dan setelah lahir. Jika waktu paparan terjadi selama dalam kandungan atau proses persalinan dikelompokkan dalam sepsis neonatorum onset dini (early onset) dan jika waktu paparan terjadi setelah lahir dikelompokkan sebagai sepsis neonatorum onset lambat (late onset). Bila paparan ini berlanjut dan mikroorganisme penyebab memasuki aliran darah maka akan timbul respon tubuh mengeluarkan mikroorganisme tersebut. Berbagai respon sistemik tubuh akan memperlihatkan berbagai manifestasi klinis pada pasien, dan pada stadium lanjut menimbulkan perubahan fungsi organ tubuh. Hal ini tergantung pada virulensi kuman, perjalanan penyakit dan respon tubuh (Strunk, 2006; Aminullah, 2008). Sebagai respon terhadap infeksi bakteri, maka tubuh akan melepas neutrofil dari cadangannya di sumsum tulang ke sirkulasi yang selanjutnya akan bermigrasi ke tempat / sumber infeksi. Hal ini menyebabkan peningkatan jumlah netrofil di sirkulasi untuk menjamin ketersediaan netrofil untuk melakukan fagositosis terhadap bakteri. Namun, penelitian yang dilakukan pada binatang menunjukkan bahwa cadangan sumsum tulang neonatus sangat rendah. Hal ini menyebabkan terjadinya deplesi netrofil pada sepsis neonatorum, bahkan netrofil immatur dapat dijumpai di darah perifer. Monroe et al (2008), telah melaporkan neutropenia dan deplesi granulosit sumsum tulang pada neonatus yang terinfeksi
Streptococcus group B, baik pada manusia maupun hewan. Namun, penelitian yang dilakukan oleh Bhandari et al (2007), justru menunjukkan bahwa absolute neutrophil count (ANC) lebih tinggi pada bayi baru lahir yang mengalami sepsis dibandingkan yang tidak mengalami sepsis. Sehingga penelitian tentang sejauh mana peranan absolute neutrophil count (ANC) sebagai prediktor sepsis neonatorum penting dilakukan. Saat ini pemeriksaan kultur darah merupakan gold standar untuk diagnosis sepsis neonatorum. Namun, umumnya hasil biakan akan diketahui setelah 3 sampai 5 hari dan keakuratannya masih dipertanyakan karena hasil yang positif maupun negatif dapat ditemukan pada infeksi bakteri umum maupun akibat kontaminasi. Di satu sisi, keterlambatan dalam diagnosis pasien berpotensi mengancam kelangsungan hidup bayi. Telah dilaporkan bahwa C–reaktive protein (CRP) meningkat pada 50 -90% pasien sepsis neonatorum tapi protein ini juga dapat meningkat pada berbagai kerusakan tubuh non infeksi dengan nilai spesifitas 84% dan sensitifitas 23%, pemeriksaan ini pun memerlukan teknologi kedokteran yang canggih dan biaya mahal (Bellig et al., 2008). Selain itu adapula pemeriksaan IT ratio yang dilaporkan meningkat > 90% pada bayi dengan sepsis, tetapi keadaan ini dapat pula ditemukan pada penyakit saluran napas non infeksius (Anwer et al., 2009). Untuk itu, perlu penelitian petanda inflamasi lain yang lebih cepat, mudah, sederhana dan murah, diantaranya adalah hitung netrofil atau absolute neutrophil count (ANC) dalam kaitannya dengan kejadian sepsis neonatorum onset dini (SNOD). Mengingat keterbatasan sarana pemeriksaan penunjang di sebagian besar daerah di negara kita, maka masih sangat perlu pemeriksaan / parameter laboratorium sederhana yang dapat memprediksi kejadian sepsis sehingga membantu dalam diagnosis dan penatalaksanaan sepsis neonatorum. Sepanjang pengetahuan penulis, penelitian tentang absolute neutrophil count (ANC) sebagai prediktor terjadinya sepsis neonatorum onset dini (SNOD) belum pernah dilakukan di Sulawesi Selatan. Tujuan penelitian ini untuk mengidentifikasi pengaruh peningkatan serta penurunan ANC pada bayi baru lahir terhadap kemungkinan terjadinya Sepsis Neonatorum Onset Dini (SNOD).
BAHAN DAN METODE Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan pendekatan cohort prospektif untuk mengidentifikasi pengaruh peningkatan serta penurunan ANC pada bayi baru lahir terhadap kemungkinan terjadinya Sepsis Neonatorum Onset Dini (SNOD). Penelitian ini dilakukan di IRD RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar dan jejaringnya, dilaksanakan mulai bulan Desember 2013 – Juli 2014 dengan mengukur nilai ANC serum awal yang dikelompokkan menjadi ANC tinggi, rendah dan normal pada BBL dari ibu dengan faktor risiko infeksi untuk melihat kejadian SNOD atau tidak SNOD sampai usia 72 jam. Cara pengambilan sampel adalah consecutive sampling yaitu
subyek penelitian
diperoleh berdasarkan urutan masuknya di rumah sakit. Subyek penelitian adalah semua BBL dari ibu dengan faktor risiko infeksi, memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Jumlah ANC dihitung dan dikelompokkan menjadi kelompok ANC ≥5400/mm3, 1800–5399/mm3 dan <1800/mm3 dan setelah itu dilakukan pengamatan sampai terjadi sepsis neonatorum onset dini. Data diperoleh dengan mencatat usia gestasi, jenis kelamin, faktor risiko ibu, dan menghitung jumlah ANC setiap bayi. Selanjutnya dilakukan analisis data berdasarkan faktor risiko tersebut dengan metode statistik yang sesuai meliputi analisis bivariat yang terdiri dari uji student t atau mann whitnney dan uji X2 (Chi square) atau Fisher Exact test.
HASIL PENELITIAN Penelitian telah dilaksanakan pada bulan Desember 2013 sampai Juli 2014. Telah diteliti 120 sampel yang memenuhi kriteria penelitian terdiri dari 69 (57,5%) laki-laki dan 51 (42,5%) perempuan. Terdapat 62 subjek (51,7%) dengan ibu demam dan 58 subjek (48,3%) ibu tidak demam. Ibu lekositosis yaitu 88 subjek (73,3%), sedangkan yang tidak lekositosis 32 subjek (26,7%). Ibu KPD sebanyak 61 subjek (50,8%) dan tidak KPD 59 subjek (49,2%). Terdapat 54 subjek (45,0%) subjek dengan warna ketuban keruh / hijau, sedangkan 66 subjek (55,0%) tidak disertai warna ketuban keruh / hijau. Karakteristik sampel yang ikut dalam penelitian ini dapat dilihat pada tabel 1.
Nilai rerata ANC tinggi terhadap outcome pada tabel 2 memperlihatkan hubungan sangat bermakna dengan nilai p=0,000 (p<0,01). Hubungan kelompok ANC tinggi dan normal terhadap outcome dalam tabel 3 memperlihatkan frekuensi kejadian SNOD
pada kelompok ANC
≥5400/mm 3
lebih tinggi
dibandingkan kelompok ANC 1800-5399/mm3 dengan nilai masing-masing 47,9% dan 10%. Analisis statistik memperlihatkan perbedaan bermakna dengan nilai p=0,000 (p<0,01); OR 8,143; IK 95% (2,440 – 7,173) yang menunjukkan bahwa kelompok ANC ≥ 5400/mm3 mempunyai peluang 8,1 kali mengalami SNOD dibandingkan dengan kelompok ANC 1800-5399/mm3. Penentuan titik potong pada kelompok ANC ≥5400/mm3 menunjukkan nilai 10710-10890 memiliki Area Under Curve (AUC) terbesar dengan nilai 0,852; dengan nilai sensitivitas 89,47%, spesifitas 80,96%, nilai prediksi positif 80,95%, nilai prediksi negatif 89,47%, dan nilai p=0,000 (p<0,01). Hasil analisis statistik ini tergambar dalam tabel 4. Evaluasi hasil analisis titik potong ANC >10710/mm3 terhadap outcome diperlihatkan pada tabel 5. Frekuensi kejadian SNOD pada kelompok ANC >10710/mm3 sebesar 89,5% dan frekuensi kejadian tidak SNOD pada kelompok ANC <10710/mm3 sebesar 71%. Analisis statistik menunjukkan perbedaan yang sangat bermakna antara titik potong nilai ANC >10710 /mm3 dan kejadian SNOD dengan nilai p=0,000 (p<0,01).
PEMBAHASAN Penelitian ini memperlihatkan perbedaan bermakna antara kelompok ANC ≥5400/mm3 dibandingkan kelompok ANC 1800-5399/mm3 dengan peluang 8,1 kali mengalami SNOD. Telah diteliti 120 sampel yang terdiri dari 69 subyek lakilaki dan 51 subyek perempuan. karakteristik sampel berupa jenis kelamin dan faktor risiko infeksi dari ibu menunjukkan nilai statistik yang tidak bermakna dengan nilai p>0,05. Hasil analisis statistik dalam karakteristik sampel ini, menunjukkan sampel yang homogen antara kelompok SNOD dan tidak SNOD. Terjadinya neutrofilia pada infeksi bakteri disebabkan oleh adanya aktivasi makrofag yang akan menghasilkan GM-CSF sehingga terjadi stimulasi
granulopoiesis dan peningkatan jumlah netrofil ke sirkulasi untuk melakukan fagositosis. Pada penelitian ini, kelompok ANC >5400/mm3 didapatkan kejadian SNOD 8,1 kali lebih besar dibandingkan kelompok ANC 1800-5399/mm3 dengan nilai p=0,000 (p<0,01). Secara statistik, ini berarti ANC >5400/mm3 sebagai faktor determinan untuk kejadian SNOD. Hasil yang didapatkan pada penelitian ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Bhandari et al (2007), yang menunjukkan nilai ANC lebih tinggi pada bayi baru lahir yang mengalami SNOD dibandingkan tidak SNOD. Nilai ANC tinggi pada kelompok SNOD memiliki nilai median 14433/mm3 dan rentangan 6670-23600/mm3. Sedangkan pada kelompok tidak SNOD memiliki nilai median 7380/mm3, dan rentangan 5400-18700/mm3. Hasil uji statistik antara kedua kelompok menunjukkan perbedaan bermakna, dengan nilai p=0,000. Hal ini sesuai dengan penelitian oleh Bhandari et al (2007), yang memperoleh hasil median nilai ANC serum bayi SNOD secara signifikan lebih tinggi dibandingkan tidak SNOD, dengan nilai p<0,05. Hasil di atas juga sesuai dengan penelitian Schlapbach et al (2010), Frakking et al (2006), Dzwonek et al (2008), serta Mohamed et al (2011), yang mendapatkan nilai ANC tinggi berhubungan dengan kejadian SNOD dengan hasil yang berbeda bermakna secara statistik. Hasil analisis di atas menunjukkan terdapat kejadian tidak SNOD pada kelompok ANC tinggi, sehingga pengambilan keputusan untuk menentukan SNOD berdasarkan nilai ANC >5400/mm3 masih heterogen. Untuk itu perlu dilakukan penilaian ulang ANC dengan nilai yang homogen terhadap kejadian SNOD. Selanjutnya dilakukan analisis ROC untuk mencari titik potong yang dapat memprediksi kejadian SNOD, didapatkan hasil titik potong nilai ANC antara titik 10234 hingga 12553. Hasil perhitungan ketepatan nilai ANC pada setiap titik potong menunjukkan 10710-10890 memiliki Area Under Curve (AUC) terbesar 0,852; nilai sensitivitas 89,4%, nilai spesifisitas 80,96%, nilai prediksi positif 80,95%, nilai prediksi negatif 89,47%, dan nilai p=0,000. Untuk itu dipilih nilai ANC 10710 sebagai titik potong karena nilai terendah dari AUC tertinggi dan
setelah dilakukan analisis statistik diperoleh nilai OR yang tinggi pada kelompok ANC >10710. Hasil ini menunjukkan nilai ANC >10710/mm3 dapat digunakan sebagai faktor determinan SNOD dengan risiko tiga puluh enam kali lebih besar dibandingkan yang memiliki nilai ANC < 10710/mm3. Hasil ini mendukung teori-teori sebelumnya yang menyatakan bahwa BBL dari ibu dengan faktor risiko infeksi dan memiliki nilai ANC tinggi berisiko mengalami sepsis neonatorum (Schlapbach et al., 2010). Pada bayi baru lahir imunitas nonspesifik yang memegang peranan penting dalam eliminasi kuman patogen, sehingga jika BBL yang memiliki nilai ANC tinggi dapat memprediksi proses infeksi berat yang sedang terjadi. Prediksi ini akan bertambah besar pada BBL dari ibu dengan risiko infeksi.
KESIMPULAN DAN SARAN Berdasarkan hasil penelitian disimpulkan bahwa Kejadian SNOD lebih banyak dijumpai pada bayi dengan ANC tinggi dibandingkan dengan ANC normal maupun ANC rendah. Kejadian SNOD pada BBL dari ibu faktor risiko infeksi dengan nilai ANC >10710/mm3 dapat digunakan sebagai faktor determinan SNOD tiga puluh enam kali lebih besar dibandingkan yang memiliki nilai ANC <10710/mm3. Dari hasil penelitian ini, maka disarankan untuk dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai perbandingan nilai ANC yang diukur secara serial untuk mendeteksi perubahan nilai ANC serum BBL dan saat bayi mengalami sepsis guna menjelaskan patomekanisme sistem imun BBL.
.
DAFTAR PUSTAKA
Anwer., Khurshid., Mustafa., & Sulthan. (2009). Rapid Identification of neonatal sepsis. Diakses 5 Oktober 2012. Available from: http://jpma.org.pk/full_article_text.php?article_id=2956 Aminullah A. (2008). Sepsis pada Bayi Baru Lahir. Jakarta: IDAI. Bellig L. & Ohning BL. (2008). Neonatal Sepsis. Diakses 17 November 2009. Available from: http://author.emedicine.com/PED/topic2630.html Bhandari V., Wang C., Rinder C., & Rinder H. (2007). Hematologic Profile of Sepsis in Neonates: Neutrophil CD64 as a Diagnostic Marker. Diakses 10 November 2012. Available from: http://pediatrics.aappublications.org/content/121/1/129.full.pdf Departemen Kesehatan Republik Indonesia. (2010). Survei Demografi dan Kesehatan Indonesia. Diakses 12 Desember 2010. Available from: http://depkes.co.id/1456-depkes-target-mdgs-bidang-kesehatan.html Dinas Kesehatan Provinsi Sulawesi Selatan. (2009). Profil Kesehatan Provinsi Sulawesi Selatan Tahun 2009. Diakses 14 Agustus 2012. Available from: http://datinkessulsel.files.wordpress.com/2008/10/profil-kesehatansulsel_09.pdf Dzwonek AB., Neth OW., Thiebaut R., Gulczynska E., Chilton M., & Hellwig T. (2008). The Role of Mannose-Binding Lectin in Susceptibility to Infection in Preterm Neonates. Philadelphia. International Pediatric Research Foundation. Frakking FNJ., Brouwer N., Eijkelenburg NKA., Merkus MP., Kuijpers TW., Offringa M., et al. (2006). Low Mannose-binding Lectin (MBL) Levels in Neonates with Pneumonia and Sepsis. Diakses 8 Juni 2012. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/ 10.11.11/j.1365.2249.2007.03479.x/full.pdf Mohamed WAW. & Saeed MA. (2011). Mannose-Binding Lectin Serum Levels in Neonatal Sepsis and Septic Shock. Diakses 17 Oktober 2011. Available from: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2163124 Monroe BL., et al. (2008). The neonatal blood count in health and disease. Philadelpia: J Pediatr. Schlapbach LJ., Mattmann M., Thiel S., Boillat C., Otth M., Nelle M., et al. (2010). Differential Role of the Lectin Pathway of Complement Activation in Susceptibility to Neonatal Sepsis. Moscow. AAP Strunk T. & Burgner D. (2006). Genetic Susceptibility to Neonatal Infection. Current Opinion in Infection Disease. Diakses 22 Februari 2011. Available from: http://journals.lww.com/coinfectiousdiseases/Abstract/2006/06000/Geneticsus ceptibilityto neonatalinection.7.aspx
Tabel 1. Karakteristik sampel Karaktersitik Sampel
Outcome
Total
Nilai P
50 (41,7%)
69 (57,5%)
0,455
11 (9,2%)
40 (33,3%)
51 (42,5%)
Demam
16 (13,3%)
46 (38,3%)
62 (51,7%)
Tidak Demam
14 (11,7%)
44 (36,7%)
58 (48,3%)
23 (19,2%)
65 (54,2%)
88 (73,3%)
7 (5,8%)
25 (20,8%)
32 (26,7%)
KPD
15 (12,5%)
46 (38,3%)
61 (50,8%)
Tidak KPD
15 (12,5%)
44 (36,7%)
59 (49,2%)
Keruh
15 (12,5%)
39 (32,5%)
54 (45%)
Jernih
15 (12,5%)
51 (42,5%)
66 (55%)
SNOD
Tidak SNOD
Laki-laki
19 (15,8%)
Perempuan
Jenis Kelamin
Suhu Ibu 0,833
Leukosit Ibu Leukositosis Normal
0,634
Ketuban Pecah Dini (KPD) 0,916
Warna Ketuban 0,525
Tabel 2 : Nilai rerata ANC tinggi terhadap outcome ANC tinggi Outcome (> 5400/mm3)
SNOD
Tidak SNOD
Mean
14503
8726
Median
14433
7380
Simpang baku
4046
3312
Rentangan
6670-23600
5400-18700
Uji Mann-Whitney = 48,000
z = -4,103
p = 0,000
Tabel 3. Hubungan kelompok ANC tinggi dan normal terhadap outcome Outcome Nilai ANC Total SNOD Tidak SNOD ANC Tinggi
19 (47,5%)
21 (52,5%)
40 (100%)
ANC Normal
4 (10,0%)
36 (90,0%)
40 (100%)
Total
23 (28,8%)
57 (71,3%)
80 (100%)
Chi-square(X2) = 13,730
df = 1
p = 0,000
OR = 8,143
IK95% = 2,440-27,173
Tabel 4. Sensitivitas, spesifisitas, nilai prediksi positif, dan nilai prediksi negatif dari setiap titik potong ANC tinggi Sensitivitas
Spesifitas
NPP
NPN
(%)
(%)
(%)
(%)
10230 – 10430
89,47
71,42
73,91
10440 – 10700
89,47
76,19
10710 – 10890
89,47
10900 – 11200
ANC (/mm3)
AUC
p
88,23
0,805
0,001
77,27
88,88
0,828
0,000
80,95
80,95
89,47
0,852
0,000
84,21
80,95
80,00
85,00
0,826
0,000
11210 – 11230
78.94
80,95
78,94
80,95
0,799
0,001
11330 – 11930
73,68
80,95
73,68
80,95
0.773
0,003
12030 – 12430
73,68
85,71
73,68
85,71
0.797
0,001
12530 – 12630
68,42
90,47
68,42
90,47
0.794
0,001
NPP: Nilai Prediksi Positif
NPN: Nilai Prediksi Negatif
AUC: Area Under The Curve
Tabel 5. Evaluasi hasil analisis titik potong ANC tinggi > 10710/mm3 terhadap outcome SNOD Tidak SNOD ANC (/mm3) n (%) n (%) > 10.710
17 (89,5)
4 (19)
< 10.710
2 (10,5)
17 (71)
19 (100)
21 (100)
Total 2
Chi-Square(X ) = 19,839
p = 0,000
OR = 36,125 (IK95% 5,820-224,224)
