Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus 5406

DNA-diagnostiek

Gezondheidsraad

Voorzitter

Health Council of the Netherlands

Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus 5406 2280 HK Rijswijk

Onderwerp Uw kenmerk Ons kenmerk Bijlagen Datum

: aanbieding advies : ZZT/TOPAZ/944037 : 5478/94/ig/mr/491-Y3 :1 : 28 april 1998

Op 28 oktober 1994 ontving de Gezondheidsraad uw verzoek om advies over klinisch-genetisch onderzoek. De daartoe geformeerde Commissie DNA-diagnostiek heeft een advies opgesteld over een deelgebied hiervan, dat ik u - gehoord de Beraadsgroepen Geneeskunde, Gezondheidsethiek & Gezondheidsrecht en Genetica hierbij aanbied. Dit advies geeft inzicht in de huidige stand van zaken van DNA-diagnostiek en een prognose voor de komende jaren, alsmede een blik op die terreinen waarin explosieve doorbraken mogelijk zijn. Het belang van de ontwikkelingen kan nauwelijks overschat worden, maar het gevaar van overhaaste, ondoordachte of onnodige toepassing is reëel. Terecht bepleit de commissie een beheerste ontwikkeling. Het maken van onderscheid tussen twee categorieën van DNA-diagnostiek op basis van complexiteit kan, gezien de conclusie dat de huidige bepalingen vrijwel alle als complex dienen te worden beschouwd, overbodig lijken. Bij de te verwachten sterke groei van het aantal bepalingen zal dit onderscheid echter in betekenis toenemen. De argumenten voor een blijvende concentratie van complexe vormen van kiembaandiagnostiek spreken voor zich. De rol van de academische ziekenhuizen daarbij is van belang voor de noodzakelijke inbedding in de klinische praktijk. Met de commissie ben ik van mening dat de diagnostiek van somatische mutaties en chromosoomafwijkingen niet principieel verschilt van andere diagnostische procedures. Ik ondersteun het voorstel van de commissie om voor complexe vormen hiervan tijdelijk de stimuleringsregeling (artikel 8 WBMV) toe te passen, zowel om uittree van het beenmergchromosoom-onderzoek uit art 2 WBMV mogelijk te maken, als om een impuls te geven aan een systeem van zelfregulering. Nadere voorwaarden dienen echter nog wel uitgewerkt te worden.

Postbus 1236

Bezoekadres

2280 CE Rijswijk

Bogaard Centre

Telefoon 070 3407520

Sir W inston Churchilllaan 366-368

Telefax 070 3407523

2285 SJ Rijswijk

Gezondheidsraad Health Council of the Netherlands

Onderwerp Ons kenmerk Pagina Datum

: aanbieding advies : 5478/94/ig/mr/491-Y3 :2 : 28 april 1998

Uw vragen betroffen het hele klinisch-genetisch onderzoek. Dit omvat in ons land een samenhangend pakket van erfelijkheidsadvisering, het daaraan ten grondslag liggende familieonderzoek en laboratoriumonderzoek en prenatale diagnostiek, dat onder artikel 18 WZV (thans artikel 2 WBMV) is gebracht. Mijn voorganger heeft het zinvol geacht de postnatale DNA-diagnostiek uit het geheel van uw vraagstelling te lichten en vooralsnog te volstaan met het beantwoorden van uw vragen op dit deelterrein door een commissie met een deskundigheid die past bij de relatief snelle ontwikkelingen op dit specifieke gebied. Bovendien begon de Ziekenfondsraad, in het kader van de door u gewenste beleidsevaluatie van artikel 18 voorzieningen, te zelfder tijd aan de evaluatie van 'het klinisch-genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering '. Binnenkort zal naar verwachting ook deze activiteit worden afgerond: het verslag van het onderzoek dat ten behoeve hiervan is uitgevoerd door het Instituut voor medical technology assessment (iMTA) is gereed en de Ziekenfondsraad verwacht eind mei haar evaluatie te voltooien. De commissie hecht, blijkens haar advies, aan de samenhang van de huidige functies van de KGC's, maar heeft zich, gezien het voorgaande, niet gebogen over de wenselijkheid van het voortbestaan van de KGC's als zelfstandige organisaties, dan wel de integratie ervan in de academische ziekenhuizen. Haar conclusies en aanbevelingen geven naar mijn mening voor beide opties een duidelijke basis voor het beleid. Ik geef u in overweging om te bezien in hoeverre u, met de informatie uit het voorliggende advies en de zojuist bedoelde rapporten, nog informatie ontbeert die nodig is voor de actualisering van de planningsregeling klinisch-genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering en welke vragen u de Gezondheidsraad in dat verband nog wilt voorleggen. Ten slotte, de klinische genetica heeft in Nederland steeds op een hoog peil gestaan en als zodanig ook internationaal een voorbeeldfunctie vervuld. Het is van groot belang om dit peil te handhaven en ten goede te laten komen aan steeds meer mensen met genetische risico's.

Postbus 1236

Bezoekadres

2280 CE Rijswijk

Bogaard Centre

Telefoon 070 3407520

Sir W inston Churchilllaan 366-368

Telefax 070 3407523

2285 SJ Rijswijk

DNA-diagnostiek

Gezondheidsraad: Commissie DNA-diagnostiek

aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Nr 1998/11, Rijswijk, 28 april 1998

Dit advies kan als volgt worden aangehaald: Gezondheidsraad: Commissie DNA-diagnostiek. DNA-diagnostiek. Rijswijk: Gezondheidsraad, 1998; publicatie nr 1998/11 Preferred citation: Health Council of the Netherlands: Committee on DNA-diagnostics. DNA-diagnostics. Rijswijk: Health Council of the Netherlands, 1998; publication no. 1998/11 auteursrecht voorbehouden all rights reserved ISBN: 90-5549-213-2

Inhoud

Samenvatting, conclusies en aanbevelingen 11 Executive summary 23 1 1.1 1.2 1.3 1.4

Inleiding 35 Achtergrond van de adviesaanvraag 35 Adviesaanvraag en commissie 36 De reikwijdte van dit advies 37 De opbouw van dit advies 38

2 2.1 2.2 2.3 2.4

Begripsbepaling 39 Het genetisch materiaal 39 Chromosoomonderzoek en DNA-diagnostiek 41 Kiembaanmutaties 42 Somatische mutaties 46

3 3.1 3.2 3.3 3.4

Klinische toepassing van DNA-diagnostiek 49 De klinische genetica 49 Oncologie (1): erfelijke mutaties bij solide tumoren 51 Oncologie (2): somatische mutaties bij solide tumoren 56 Oncologie (3): gecombineerde somatische en kiembaanmutaties bij solide tumoren 59

9

Inhoud

3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 3.10 3.11 3.12 3.13

Hemato-oncologie: chromosoomafwijkingen en somatische mutaties bij bloed- en lymfeklierkanker 60 Hematologie: niet-kwaadaardige bloedziekten 64 Hart- en vaatziekten 67 Endocriene en stofwisselingsziekten 69 Neuropsychiatrische ziekten 70 Diverse andere chronische ziekten 73 HLA- weefseltypering bij auto-immuun ziekten 74 Medicatie-gebonden DNA-diagnostiek 75 Overwegingen over de kwantitatieve ontwikkeling 75

4 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5

Beslissen in onzekerheid: het vooren natraject 81 De associatie tussen mutaties en het optreden van ziekten 82 Handelingsopties ter vermindering van de kans op ziekte 85 Besluitvorming over testen en behandeling 88 Psychische en relationele gevolgen van testen 91 Het medisch vooren natraject 92

5 5.1 5.2 5.3 5.4

Maatschappelijke, ethische en juridische aspecten 99 Het omgaan met risico’s 99 Het benaderen van patiënt en familieleden 102 Maatschappelijke consequenties 109 De rol van commerciële bedrijven 114

6 6.1 6.2 6.3 6.4

Organisatie en regulering: aanbevelingen 119 De stand van zaken 119 Beheerste ontwikkeling: kwaliteitsvoorwaarden en regulering 123 Organisatievorm, opleiding en financiële aspecten 130 Toekomstige ontwikkelingen 133 Literatuur 135

A B C

Bijlagen 143 De adviesaanvraag 145 De commissie 147 Criteria voor genetische screeningsprogramma’s 151

10

DNA-diagnostiek

Samenvatting, conclusies en aanbevelingen

Dit advies, uitgebracht op verzoek van de Minister van VWS, behelst voorlichting over de stand van wetenschap inzake postnatale DNA-diagnostiek en het bevat aanbevelingen met betrekking tot organisatie en regulering. De aard en huidige omvang van DNA-diagnostiek Onder DNA-diagnostiek wordt in dit advies verstaan het onderzoek naar veranderingen en varianten in het lichaamseigen DNA die geassocieerd zijn met het ontstaan van, het risico op en het verloop van bepaalde ziektebeelden of met de reactie op bepaalde medische behandelingen. Monogene ziekten Van ruim 4000, merendeels zeldzame, erfelijke ziekten is bekend dat ze worden veroorzaakt door een verandering (mutatie) in de DNA-code van één gen. Deze zogenaamde monogene ziekten vertonen een Mendeliaans overervingspatroon. Daarbij bestaat er bij voortplanting een hoog risico op de geboorte van een kind met de erfelijke ziekte (25% bij een zogenoemde recessieve mutatie bij beide ouders en 50% bij een dominante mutatie bij één der ouders). Halverwege de jaren tachtig werden de eerste van dergelijke genen en mutaties beschreven en werd het met DNA-technologie mogelijk mutaties direct in celmateriaal van patiënten en gezonde dragers aan te tonen. Deze vorm van DNA-diagnostiek is vanaf het begin ondergebracht bij de Klinisch

11


Genetische Centra (KGC’s). Dit zijn zelfstandige stichtingen voor erfelijkheidsadvisering, het daaraan ten grondslag liggend familie-onderzoek en laboratoriumonderzoek (op biochemisch, chromosomaal en DNA-niveau) en voor prenatale diagnostiek. De activiteiten van deze centra zijn in één pakket onder artikel 18 van de Wet ziekenhuisvoorzieningen gebracht (thans artikel 2 van de Wet bijzondere medische verrichtingen). Gedurende het laatste decennium is het aantal DNA-diagnoses bij monogene ziekten vertienvoudigd tot circa 12 000 in 1997. Het betreft circa 130 verschillende, veelal zeldzame ziekten. Tussen KGC’s bestaat een landelijke taakverdeling. Monogene ziekten openbaren zich vaak bij of kort na de geboorte, maar soms pas op latere leeftijd. DNA-diagnostiek kan hierover uitsluitsel geven, ook als iemand nog gezond is (presymptomatische diagnostiek). Een voorbeeld is de ziekte van Huntington. In andere gevallen kan men bij gezonde personen dragerschap aantonen: iemand zal de ziekte niet zelf krijgen, maar kinderen van (twee) dragers kunnen de ziekte wel krijgen. Dit is bijvoorbeeld het geval bij cystische fibrose. Multifactoriële ziekten De meeste ziekten waarbij erfelijke factoren een rol spelen, zijn niet monogeen maar multifactorieel bepaald: bij hun ontstaan zijn meestal meerdere genen betrokken en tevens omgevingsfactoren (waaronder voeding, leefgewoonten zoals roken en alcoholgebruik, straling, chemische milieufactoren). Voorbeelden zijn erfelijke vormen van kanker, bepaalde hart-en vaatziekten, tromboseneiging, diabetes, astma, multipele sclerose, en verschillende neuropsychiatrische ziekten, waaronder Alzheimer-dementie. De meeste van deze ziekten ontwikkelen zich op volwassen leeftijd. Onderzoek bij (nog) gezonde personen heet predispositie-onderzoek. De relatie tussen (het vaststellen van) een mutatie en het ontstaan van de ziekte is veel minder duidelijk dan bij monogene ziekten. Bovendien gaat het bij multifactoriële ziekten niet alleen om zeldzame mutaties, maar ook om combinaties van frequent voorkomende variaties (polymorfismen). Het extra ziekterisico dat een mutatie oplevert, is zeer verschillend. Soms is de kans om ziek te worden, ook als men de mutatie heeft, nog steeds klein. Dit geldt bijvoorbeeld voor de factorV-Leidenmutatie, die bij heterozygoten een vier- tot negenmaal verhoogde kans geeft op veneuze trombose. Zonder andere risicofactoren is de kans dat ziekteverschijnselen optreden minder dan 0,1 procent per jaar. Het risico van homozygoten is sterker verhoogd, tot circa één procent per jaar. Aan de andere kant bestaan er bij sommige (doorgaans multifactorieel bepaalde) ziekten genetische risicofactoren die zo overheersend zijn dat er binnen families sprake kan zijn van een vrijwel dominant Mendeliaans overervingspatroon; de commissie noemt dit monogene

12

DNA-diagnostiek

varianten van multifactoriële ziekten. Voorbeelden zijn (BRCA-) mutaties waarbij draagsters 60 tot 85 procent kans hebben op borst- of ovariumkanker, (HNPCC-) mutaties met een kans van circa 80 procent op darmkanker of (FH-) mutaties met een kans van 80 procent op hypercholesterolemie en hartinfarct op jonge leeftijd. Bij erfelijke vormen van kanker vindt DNA-diagnostiek, het familieonderzoek en de erfelijkheidsvoorlichting plaats in samenwerkingsverbanden tussen de KGC’s, de academische ziekenhuizen en de categorale kankercentra. In totaal betrof dit in 1996 ongeveer 3000 personen. Steeds meer zijn ook andere organisaties dan de KGC’s bij DNA-diagnostiek betrokken. De Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (STOET) levert een bijdrage aan het medisch vervolgonderzoek bij risicodragers, vooral op het terrein van darmkanker. De Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (STOEH) onderzocht in 1996 in het kader van een experimenteel bevolkingsonderzoek circa 1000 personen, waaronder relatief veel minderjarigen, op mutaties in het FH-gen. Buiten de laboratoria van de KGC’s verrichten ook het Centraal Laboratorium voor de Bloedtransfusiedienst en enkele hematologische, immunologische, pathologische en klinisch-chemische laboratoria binnen en buiten de academische en categoraal oncologische ziekenhuizen DNA-onderzoek. Soms betreft dit patiëntenzorg, soms wetenschappelijk onderzoek waarvan de klinische betekenis nog niet gevalideerd is. Het merendeel van de DNA-diagnostiek van monogene ziekten buiten de KGC’s heeft betrekking op erfelijke vormen van bloedarmoede, cystische fibrose en erfelijke hemochromatose. De wettelijke verbodsbepaling blijkt daarbij genegeerd of omzeild te kunnen worden. Bij de genetische risicofactoren gaat het vooral om die voor veneuze thrombose en hart-vaatziekten. Ook wordt in diverse laboratoria onderzoek op DNA-niveau gedaan naar de HLA-risicofactoren voor de ziekte van Bechterew en andere reumatische aandoeningen. In totaal gaat het buiten de KGC’s naar schatting om circa 8000 bepalingen van kiembaanmutaties per jaar. Somatische mutaties In bovengenoemde gevallen gaat het om kiembaanmutaties, die via het DNA van ouderlijke geslachtscellen in alle cellen van een nakomeling tot uiting kunnen komen. Er kunnen echter ook veranderingen in het DNA van bepaalde lichaamscellen optreden, die niet worden overgeërfd. Deze zogenoemde somatische mutaties spelen een rol bij het ontstaan en het verloop van tumoren. Soms is er bij het ontstaan van een tumor sprake van een combinatie van een kiembaanmutatie en van één of meer somatische mutaties. DNA-onderzoek van somatische mutaties is een nieuwe vorm van

13


diagnostiek die belangrijke aanwijzingen kan geven voor het te verwachten verloop van de ziekte en de meest geschikte behandelingswijze. Op het gebied van de somatische DNA-diagnostiek is er binnen en buiten de academische en oncologische centra een zeer grote variatie in organisatie en ontwikkeling. In vrijwel alle gevallen worden financiële middelen die voor wetenschappelijk onderzoek zijn bedoeld, voor deze vormen van patiëntendiagnostiek worden gebruikt. Het betreft in totaal jaarlijks ruim 5000 bepalingen. Het onderscheid tussen monogene en multifactoriële ziekten is niet absoluut, evenmin als dat tussen kiembaanmutaties en somatische mutaties. De commissie acht het toch zinvol deze begrippen als aparte categorieën te hanteren, zowel inhoudelijk als bij de uitwerking van de gewenste organisatie en wettelijke regulering. Verwachte ontwikkelingen In het kader van het Humaan Genoom Project waren in 1997 circa 15 000 menselijke genen in kaart gebracht. Voor bijna 1500 ervan is een associatie met een ziekte aangetoond. Bij circa 650 van deze ‘ziektegenen’ is tenminste één mutatie gevonden die verband houdt met een ziekte. De verwachting is dat in de periode 2003-2005 alle menselijke genen in kaart zullen zijn gebracht en dat op langere termijn ook de functies zullen worden opgehelderd. Wat betreft monogene ziekten zal het indicatiegebied van DNA-diagnostiek zich verder uitbreiden, maar daarbij gaat het vooral om (zeer) zeldzame ziekten. Dit betekent een zekere stabilisering. Het aantal DNA-onderzoeken in verband met erfelijke vormen van kanker zal naar verwachting de komende vijf jaar verdubbelen. Het laboratoriumonderzoek zal belangrijke ontwikkelingen doormaken. Nu al zijn de eerste voorbeelden beschreven van DNA-microchips waarmee tienduizenden DNA-monsters tegelijk kunnen worden onderzocht. Dit is van belang bij de diagnostiek van erfelijke ziekten waarbij vele honderden mutaties in één gen kunnen voorkomen, zoals bij cystische fibrose en erfelijke vormen van borsten darmkanker. Daarnaast wordt onderzoek naar bepaalde mutaties bij zeer veel personen tegelijk mogelijk. Ook zullen velerlei combinaties van specifieke DNA-sequenties in verschillende genen snel kunnen worden aangetoond, hetgeen perspectieven biedt voor predispositie-onderzoek bij multifactorieel bepaalde ziekten. De komende jaren zullen steeds meer genetische factoren worden geïdentificeerd die, vooral in combinatie, tot een verhoogde of juist verlaagde kans op een bepaalde ziekte leiden. De commissie beschrijft de belangrijkste klinische velden waarop DNA-diagnostiek zich aandient, zoals diabetes, hart-vaatziekten, stollingsstoornissen en neuropsychiatrische aandoeningen, waaronder bipolaire stoornissen en

14

DNA-diagnostiek

Alzheimer-dementie. Zij kan geen exacte voorspelling doen over de vraag op welk tijdstip het genetisch onderzoek bij deze veel voorkomende ziekten zover zal zijn gevorderd dat het in de klinische zorg kan worden geïntroduceerd. Geraadpleegde deskundigen uit de farmaceutische en biotechnologische industrie verwachten geen explosieve doorbraken gedurende de komende drie tot vijf jaar, maar voorzien wel een sterke schaalvergroting daarna. Ook andere wetenschappelijke ontwikkelingen kunnen kwantitatief grote consequenties hebben. Naar verwachting zullen bepaalde kenmerken van het DNA indicatief zijn voor de respons op medicatie en andere behandelingsmethoden, waardoor deze therapievormen in de toekomst meer aan de specifieke eigenschappen van het individu kunnen worden aangepast. Zo is recent beschreven dat één op de zes patiënten met atherosclerose en hartklachten geen respons vertoont op een bepaald cholesterolverlagend geneesmiddel en dat dit geassocieerd is met homozygotie voor een bepaalde DNA-variant. Mocht blijken dat een ‘vooraf-test’ bij dit middel zinvol is, dat gaat het om tienduizenden DNA-analyses per jaar. Voorts zullen sommige methoden van laboratorium-onderzoek worden vervangen door DNA-technologie en zal naar verwachting DNA-onderzoek een rol gaan spelen bij de vroege opsporing van ziekten op grotere schaal. De commissie verwacht dat op langere termijn (5-10 jaar) DNA-onderzoek naar kiembaanmutaties gemeengoed zal zijn op een breed terrein van de gezondheidszorg. De somatische DNA-diagnostiek zal een gevestigde plaats krijgen in de diagnostiek van kanker. Op dit terrein voorziet de commissie een verdubbeling in de komende vijf jaar en een sterkere toename daarna. In totaal komt een voorzichtige schatting voor over vijf jaar uit op circa 50 000 diagnostische DNA-analyses per jaar. Afwegingen bij het bepalen van een genetisch risico Los van de technische mogelijkheden spelen bij de vraag of een bepaalde test moet worden toegepast vele factoren een rol, zoals de voorspellende waarde, de grootte van het risico, de ernst van de aandoening, mogelijkheden van behandeling of preventie en psychosociale aspecten. Naarmate het aantal betrokken genetische risicofactoren groter is, zal de relatie tussen één risicofactor en het optreden van ziekteverschijnselen onzekerder worden. Ook nu al is het moeilijk de juiste conclusies te trekken. Een gunstige DNA-uitslag betekent wel een geringer risico dan gevreesd, maar garandeert niet dat het betrokken ziektebeeld zich niet zal voordoen. De eigen ervaring met een ziekte is van grote invloed op de perceptie van het risico en op keuzen die worden gemaakt. Verder worden keuzen van adviesvragers beïnvloed door opleiding, leeftijd, leefsituatie, het al dan niet hebben van een gezond kind,

15


religieuze achtergronden, het oordeel van de directe omgeving en de toekomstverwachtingen ook over de eigen draagkracht. Bovendien verschilt wat mensen, volgens enquêtes, verwachten te doen als DNA-diagnostiek beschikbaar zal zijn, vaak sterk van hun gedrag indien ze werkelijk voor de keuze staan. In het algemeen ligt het daadwerkelijke gebruik lager dan gedacht. Voorspellingen over het gebruik van DNA-diagnostiek in de toekomst zijn dan ook moeilijk. Wanneer een DNA-test? DNA-onderzoek is om verschillende redenen van belang voor de gezondheidszorg. Het kan essentieel zijn voor of bijdragen aan een juiste diagnostiek en het vormt een basis voor goede erfelijkheidsadvisering. Ook kan het ontrafelen van de genetische componenten bij het ontstaan van ziekte leiden tot een beter inzicht in de onderliggende ziekteprocessen. Tevens kan DNA-onderzoek nieuwe aanknopingspunten geven voor behandeling of preventie. Als een patiënt bepaalde ziekteverschijnselen heeft, kan DNA-onderzoek voor hemzelf van direct belang zijn — vanwege het bepalen van de juiste diagnose, een nauwkeuriger prognose en de beste behandelingsmethode. Als een kiembaanmutatie wordt gevonden kan dit ook consequenties hebben voor gezonde familieleden van de patiënt. Het is zelfs mogelijk dat DNA-diagnostiek bij een patiënt geen consequenties voor hemzelf heeft, maar uitsluitend eventuele belangen van familieleden dient. Een belangrijk argument voor predispositieonderzoek bij gezonde personen is de mogelijkheid het optreden van ziekteverschijnselen te voorkomen of het verloop van een ziekte in gunstige zin te beïnvloeden. Dit kan mogelijk zijn door aanpassing van leefstijl en gedrag, door regelmatig medisch onderzoek ter vroege opsporing van de ziekte, door vroege behandeling met geneesmiddelen of door preventieve operatieve ingrepen. Vaak gaat het om een combinatie van methoden. Voorbeelden zijn regelmatig darmonderzoek bij dragers van een mutatie die een hoge kans geeft op kanker van de dikke darm, dieet en medicijngebruik bij een genetisch risico op diabetes of familiaire hypercholesterolemie en preventieve operatieve verwijdering van beide borsten en eierstokken bij draagsters van een BRCA-mutatie. Gezonde dragers van een dergelijke mutatie staan hier voor moeilijke beslissingen die na goede voorlichting in vrijheid genomen moeten kunnen worden. Alhoewel in publieke discussies veelal het idee leeft ‘geen behandeling, geen test’, is de werkelijkheid genuanceerder. Medische handelingsopties zijn een belangrijke voorwaarde voor predispositie-onderzoek, maar, zo meent ook onder meer de ouderen patiëntenorgansatie VSOP, ook andere overwegingen spelen een rol. Zo is uit onderzoek bij mogelijke dragers van de ongeneeslijke ziekte van Huntington gebleken dat het wegnemen van onzekerheid, de wens om geïnformeerde keuzen te kunnen

16

DNA-diagnostiek

maken over nakomelingschap en meer in het algemeen om het verdere leven beter te kunnen plannen, voor een relatief kleine groep belangrijke redenen zijn om een DNA-test te vragen. Een bijzondere situatie doet zich voor bij eventuele DNA-diagnostiek bij kinderen (en andere wilsonbekwamen). De commissie beveelt aan om dit, waar mogelijk, uit te stellen tot de persoon in kwestie zelf kan beslissen. Soms echter, wanneer een zo tijdig mogelijk ingestelde behandeling de kans op ziekteverschijnselen kan verminderen, is het belang van het kind gediend bij vroege DNA-diagnostiek. Alhoewel de Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst bepalingen kent inzake onderzoek bij en behandeling van kinderen, is de vraag nog onbeantwoord of en wanneer een jongere geïnformeerd zou moeten worden over het bestaan van genetische gegevens die vroeger, soms zelfs voor de geboorte, zijn verkregen. Voor onderzoek op bevolkingsniveau stelt de overheid eisen die zijn vastgelegd in de Wet Bevolkingsonderzoek. Omdat de Gezondheidsraad in een eerder advies reeds is ingegaan op de mogelijkheden en beperkingen van genetische screening blijft dit aspect verder onbesproken. Bij individuele DNA-diagnostiek, direct voortvloeiend uit de patiëntenzorg, dienen eisen te worden gesteld aan de indicatiestelling, voorlichting, kwaliteit van het onderzoek en de medische voorzieningen die noodzakelijk worden geacht als gevolg van het resultaat van het DNA-onderzoek (het medisch vooren natraject). De commissie acht het ongewenst dat nieuwe methoden voor DNA-diagnostiek van genetische risicofactoren direct vanuit het laboratorium in de patiëntenzorg worden geïntroduceerd. Zij meent dat het de verantwoordelijkheid is van de betrokken klinische beroepsgroepen om, mede op basis van adviezen van deskundigen op technisch en psychosociaal gebied, vast te stellen of de kennis over een nieuwe vorm van DNA-diagnostiek voldoende is om introductie ervan in de patiëntenzorg te rechtvaardigen. Meningen van patiëntengroeperingen kunnen hierbij een rol spelen. Bij het ontwikkelen van consensus over de indicaties dient een duidelijk onderscheid te worden gemaakt tussen het belang van de patiënt en dat van gezonde familieleden. Het benaderen van patiënt en familie De patiënt dient te worden voorgelicht over alle relevante aspecten van diagnostiek en behandeling, inclusief mogelijke consequenties voor familieleden. Dit kan echter belastend zijn en moeilijk te verwerken op een moment dat de eigen ziekte en behandeling alle aandacht opeist. De commissie beveelt aan waar mogelijk DNA-diagnostiek te bespreken en uit te voeren op een tijdstip dat patiënt en hulpverlener de rust hebben om een goede afweging van alle aspecten te maken.

17


Wanneer daartoe besloten wordt, vereist de benadering van familieleden grote zorgvuldigheid. In de KGC’s is hiermee jarenlange ervaring opgedaan en worden in het algemeen contacten met familieleden via de indexpatiënt gelegd. De positie van de indexpatiënt is echter kwetsbaar en andere wijzen van benadering verdienen onderzocht te worden. Zoals ook in eerdere adviezen van de Gezondheidsraad is verwoord, dienen er zwaarwegende belangen van familieleden te zijn wil de hulpverlener zich direct tot hen wenden als de indexpatiënt geen medewerking wil verlenen. De toegang tot de zorg De winst van DNA-diagnostiek is onder meer gelegen in de mogelijkheden om ziekteverschijnselen gunstig te beïnvloeden of te voorkomen. Dit betekent dat risicodragers toegang dienen te hebben tot voorzieningen die hen betere gezondheidskansen kunnen verschaffen. Het is onomstreden dat patiënten die al ziekteverschijnselen hebben recht hebben op toegang tot en vergoeding van medische technologie, geneesmiddelengebruik, (erfelijkheids)advisering en begeleiding. Voor gezonde personen is dit veel minder duidelijk. De commissie is van oordeel dat DNA-diagnostiek die kan leiden tot het vaststellen van een belangrijk risico op een ernstige of potentieel dodelijke aandoening, niet mag plaatsvinden zonder dat een verantwoord natraject is gegarandeerd. Instellingen die dergelijke vormen van DNA-diagnostiek verzorgen, dienen zich hiertoe te verplichten en hiervoor ook de mogelijkheden te krijgen. Maatschappelijke aspecten DNA-diagnostiek kan ook maatschappelijke implicaties hebben, zoals vroege medicalisering, de onzekere invloed van genetische kennis op gedrag, relatievorming en motivatie en problemen bij de toegang tot maatschappelijke voorzieningen. De commissie bepleit een spoedige nadere invulling van de Wet medische keuringen. De invloed van internationale ontwikkelingen zal zich op allerlei gebied doen gelden. Ook informatie over en verkrijgbaarheid van DNA-diagnostische tests wordt, vooral via Internet, een wereldwijd verschijnsel. In het buitenland worden door enkele commerciële bedrijven DNA-tests aangeboden en zelfs doe-het-zelf kits op de markt gebracht. De commissie vraagt zich af of deze ontwikkelingen op den duur ook in ons land zijn tegen te houden. Zij meent dat voor de eerstkomende jaren de huidige Nederlandse aanpak van DNA-diagnostiek de voorkeur verdient, omdat zij hecht aan zorgvuldige indicatiestelling, voorlichting en advisering op basis van de testuitslag.

18

DNA-diagnostiek

Beheerste ontwikkeling: aanbevelingen voor regulering De commissie meent dat de huidige organisatie, regulering en financiering van DNA-diagnostiek — die vrijwel uitsluitend betrekking hebben op de activiteiten binnen de KGC’s — niet meer voldoende zijn toegesneden op de verwachte ontwikkelingen. Zij acht het noodzakelijk voorwaarden te scheppen voor een beheerste ontwikkeling. Dit behelst de formulering van algemene kwaliteitseisen, het onderscheiden van complexe vormen van DNA-diagnostiek waarvoor een expliciet concentratiebeleid gewenst is en het aangeven van die vormen van complexe DNA-diagnostiek waarvoor wettelijke regulering nodig is. De commissie stelt bij haar aanbevelingen de categoraal oncologische centra op één lijn met de academische ziekenhuizen. Zij benadrukt dat DNA-diagnostiek bij erfelijke mutaties niet los kan worden gezien van het vooren natraject: de indicatiestelling, voorlichting en advisering van patiënt en eventueel familieleden. De commissie komt tot de conclusie dat het merendeel van de huidige bepalingen op het gebied van DNA-diagnostiek beschouwd moet worden als complex en in aanmerking komt voor concentratie in de academische centra. Complexe diagnostiek van kiembaanmutaties dient wettelijk gereguleerd te worden via artikel 2 WBMV. De belangrijkste redenen zijn niet alleen gelegen in de speciale eisen die het vooren natraject stelt aan voorlichting en advisering van een patiënt en gezonde familieleden, maar ook in eisen aangaande registratie, privacybescherming en data-opslag. Ook is de technologie en de interpretatie van de uitkomst grotendeels nog complex, zeker indien er veel verschillende mutaties of meerdere genen onderzocht moeten worden. Bovendien is concentratie van kennis, materiaal en patiëntenzorg gewenst waar de relatie tussen DNA-mutaties, klinische ziektebeelden en de effectiviteit van interventies in onderzoek nog verhelderd dient te worden. Het voorgaande laat onverlet dat reeds nu sommig onderzoek naar kiembaanmutaties als niet-complex kan gelden en dus ook niet wettelijk hoeft te worden geregeld. Deze categorie zal zich naar verwachting sterk uitbreiden. Voorbeelden op dit moment zijn de diagnostiek van de factorV-Leidenmutatie bij trombose en de HLA-B27 typering bij patiënten met de ziekte van Bechterew, waarbij in het algemeen nauwelijks implicaties zijn voor familieleden. In de toekomst zal het onderzoek naar meer genetische risicofactoren en ook DNA-diagnostiek in verband met therapie-respons veelal als niet-complex kunnen worden beschouwd. Bij de diagnostiek van somatische mutaties is er geen sprake van bovengenoemde familiaire, psychosociale en ethische aspecten. In principe beschouwt de commissie somatische DNA-diagnostiek als elke andere vorm van laboratoriumonderzoek. De technologie is echter nog sterk in ontwikkeling en dient grotendeels nog als complex te

19


worden beschouwd. Bij een beperkt aantal indicaties is DNA-diagnostiek reeds nu richtinggevend voor de keuze van behandeling, waarbij het kan gaan om het al dan niet instellen van ingrijpende behandelvormen, met direct gevolg voor de overlevingskansen. Concentratie is dan ook noodzakelijk om de kwaliteit van de zorg te garanderen. Binnen de beroepsgroepen van de pathologie en klinische chemie zijn initiatieven genomen om deze concentratie te bereiken door middel van zelfregulering. Ingewikkeld is de situatie in de hemato-oncologie. Wegens de noodzakelijke laboratoriumexpertise valt het chromosoomonderzoek van beenmergcellen onder het KGC-pakket. De later ontwikkelde somatische DNA-diagnostiek op dit gebied vindt echter ook buiten de KGC’s plaats. Voor een aantal betrekkelijk zeldzame vormen van leukemie zijn zowel chromosoomonderzoek als somatische DNA-diagnostiek van groot belang gebleken voor de behandeling en prognose, vooral als beenmergtransplantatie en intensieve chemotherapie wordt overwogen. Het betreft circa 400 patiënten per jaar, voor wie ongeveer 3000 DNA-analyses nodig zijn. Gezien de vigerende wettelijke regulering voor een deel van het diagnostisch onderzoek, zijn er binnen de beroepsgroep van de hemato-oncologie nog geen adequate ontwikkelingen gaande voor zelfregulering. Bij het wegvallen van de wettelijke regulering is daardoor de benodigde diagnostiek bij deze groep patiënten op dit moment niet voldoende gegarandeerd. De commissie acht (tijdelijk) toepassing van artikel 8 van de WBMV gewenst voor complexe chromosoom- én DNA-diagnostiek van somatische afwijkingen in het genetisch materiaal. Gerichte stimulering voor academische centra die zich committeren aan afspraken over de indicatiestelling en onderlinge taakverdeling, kunnen een beheerste ontwikkeling en zelfregulatie bevorderen. Een soepel uittreden van het beenmerg-chromosoomonderzoek uit het vergunningenregiem van artikel 2 zou hierbij mogelijk zijn. Mocht de overheid niet ingaan op dit voorstel, dan adviseert de commissie het chromosoomonderzoek én de somatische DNA-diagnostiek ten behoeve van zeldzame types leukemie vooralsnog onder artikel 2 WBMV te laten dan wel te brengen. Aanbevelingen voor de organisatie De ontwikkelingen in de DNA-diagnostiek buiten de KGC’s zijn versnipperd en verkeren in verschillende fasen van ontwikkeling, zowel binnen academische ziekenhuizen als daarbuiten. Mede wegens deze diversiteit kiest de commissie voor een organisatievorm die ruimte laat om bestaande activiteiten zo goed mogelijk te coördineren en die bovendien de mogelijkheid biedt tot dynamiek: eventuele verschuiving van taken en functies indien de tijd daar rijp voor is, de mogelijkheid voor nieuwe ontwikkelingen en een efficiënt gebruik van middelen en expertise. De

20

DNA-diagnostiek

commissie stelt voor binnen academische centra een netwerkstructuur op te zetten waaraan alle afdelingen en laboratoria dienen deel te nemen die betrokken zijn bij wettelijk gereguleerde DNA-diagnostiek. Dit moet de inbreng van de klinisch specialisten bij de interpretatie van DNA-diagnostiek garanderen. Ook de KGC’s dienen in zo’n netwerk te participeren, althans voor zover het de expertise betreft op het terrein van DNA-diagnostiek, familie-onderzoek en erfelijkheidsadvisering. De bestaande organisatie, taken en financiering van de KGC’s kunnen daarbij gehandhaafd blijven. Voorts dient het mogelijk te zijn dat deze netwerken samenwerkingsverbanden aangaan met niet-academische instituten, zoals het CLB en bepaalde perifere laboratoria en afdelingen die op een specifiek gebied van DNA-diagnostiek aan de kwaliteitseisen voldoen. De vorm van het netwerk kan plaatselijk worden vastgesteld, aangepast aan de bestaande deskundigheid en aandachtsgebieden. Binnen een netwerk dient de verantwoordelijkheid voor het functioneren, het kwaliteitsbeleid en de zorgverlening te worden vastgelegd en kunnen nadere afspraken worden gemaakt over de taakverdeling, consultatie, verwijzing etcetera. De laboratoria binnen een netwerk zullen deelnemen aan procedures in het kader van de kwaliteitsborging en zullen jaarlijks onderling afgestemde productie-afspraken moeten maken. Bij nieuwe ontwikkelingen of voor zeldzame DNA-tests is landelijke taakverdeling gewenst. De commissie stelt voor de vergunning voor wettelijk te reguleren ‘erfelijkheidsonderzoek en advisering van complexe aard’ deels toe te kennen aan de KGC’s (in grote lijnen het huidige pakket) en deels aan de academische ziekenhuizen (in grote lijnen de DNA-diagnostiek bij multifactoriële ziekten, inclusief vooren natraject). Ook voor DNA-diagnostiek die niet wettelijk wordt gereguleerd, kunnen de netwerken een coördinerende en stimulerende rol spelen. Andere aanbevelingen Alhoewel de bespreking van de financiële aspecten niet tot haar taak behoort, wijst de commissie op de noodzaak voldoende middelen ter beschikking te stellen, zowel om achterstanden weg te werken als om nieuwe mogelijkheden te realiseren. Ook moeten de noodzakelijke infrastructuur van familie-onderzoek en erfelijkheidsadvisering, inclusief de opleiding van benodigde specialisten en paramedici, versterkt worden. In het algemeen zullen genetische aspecten in de medische opleiding een duidelijke plaats moeten krijgen. Huisartsen dienen getraind te worden in het omgaan met patiënten met erfelijke ziekterisico’s en eventueel hun familieleden. Wetenschappelijk onderzoek naar de psychologische en sociale aspecten van predispositie-onderzoek dient te

21


worden gestimuleerd, evenals medisch vervolgonderzoek van risicodragers die een bepaalde behandeling (hebben) ondergaan. Goede voorlichting aan het publiek over alle aspecten van genetisch onderzoek is nodig voor een reële afweging van vooren nadelen. Gezien de snelle wetenschappelijke en technologische ontwikkelingen in de genetica en de DNA-technologie, alsmede onvoorspelbare maatschappelijke ontwikkelin11 gen die het gebruik van deze technologie kunnen beïnvloeden, beveelt de commissie aan de stand van de wetenschap en de kwaliteit van toepassingen in de gezondheidszorg over circa vijf jaar opnieuw te bezien.

22

DNA-diagnostiek

Executive summary Health Council of the Netherlands: Committee on DNA-diagnostics. DNA-diagnostics. Rijswijk: Health Council of the Netherlands, 1998; publication no. 1998/11

This advisory report, published at the request of the Minister of Health, Welfare and Sport, contains information on the current level of knowledge of postnatal DNA diagnostics and it contains recommendations on organization and regulations. The nature and current extent of DNA diagnostics In this advisory report, DNA diagnostics refers to the study of changes and variants in endogenous DNA that are associated with the occurrence, risk, and progression of particular clinical pictures, or the reaction to certain medical treatments. Monogenic diseases More than 4,000, largely rare, hereditary diseases are known to be caused by a change (mutation) in the DNA code of a single gene. Such monogenic diseases display a Mendelian heredity pattern. That is to say, reproduction involves a high risk of bearing a child with the hereditary disease (25% for a recessive mutation in both parents and 50% for a dominant mutation in one parent). The first such genes and mutations were described in the mid eighties and DNA technology made it possible to directly display mutations in the cell material of patients and healthy carriers. This type of DNA diagnostics was placed under the responsibility of the Clinical Genetics Centres (CGCs) right from the start. These are independent organizations for heredity advice, the underlying family investigation and laboratory research (at the biochemical,

23

Executive summary

chromosomal and DNA level) and prenatal diagnostics. The centres’ activities are covered by a single package of legislation in section 18 of the Hospitals Act (currently section 2 of the Special Medical Treatments Act). During the last decade, the number of DNA diagnoses for monogenic diseases has increased ten-fold to around 12000 in 1997. This concerns around 130 different and usually rare diseases. The diagnostic tasks are divided nationally between the CGCs. Monogenic diseases often become apparent at or shortly after birth, but sometimes later in life. DNA diagnostics can provide definite information, even in an as yet healthy person (presymptomatic diagnostics). One example of this is Huntington’s chorea. In other cases, it is possible to demonstrate the carrier state in a healthy person, i.e., someone who will not personally get the disease, however, the children of (two) carriers may get the disease. This applies, for example, in the case of cystic fibrosis. Multifactorial diseases Most diseases in which hereditary factors play a role are not monogenic but are determined multifactorially, i.e., their development usually involves several genes and also environmental factors (including nutrition, habits, such as smoking and alcohol consumption, as well as radiation and chemical environmental factors). Examples of these are hereditary types of cancer, certain cardiovascular diseases, susceptibility to thrombosis, diabetes, asthma, multiple sclerosis, and various neuropsychiatric diseases, including Alzheimer’s disease. Most of these diseases develop in adults. An examination of (as yet) healthy people is known as predisposition testing. The relationship between (determining) a mutation and the onset of the disease is often less clear than in the case of monogenic diseases. Moreover, multifactorial diseases not only concern rare mutations, but also combinations of frequently occurring variations (polymorphisms). The extra likelihood of disease occurring owing to a mutation varies considerably. The likelihood sometimes remains small, even in people with the mutation. This applies to the factor V Leiden mutation, for example, which leads to a four to nine times greater likelihood of venous thrombosis in heterozygotes. Without other risk factors, the likelihood of disease symptoms occurring is less than 0.1 percent per year. The risk to homozygotes is higher, at around one percent per year. On the other hand, some diseases (generally multifactorially determined) involve genetic risk factors that are so powerful that some families may display an almost dominant Mendelian heredity pattern; the Committee refers to these as monogenic variants of multifactorial diseases. Examples of these include (BRCA) mutations, in which carriers have a 60 to 85 percent risk of developing breast or ovarian cancer, (HNPCC) mutations with about

24

DNA-diagnostiek

an 80 percent risk of developing intestinal cancer, and (FH) mutations with an 80 percent risk of hypercholesterolemia and heart attack at an early age. In the case of hereditary types of cancer, DNA diagnostics, the family investigation and the heredity advice takes place in joint ventures between the CGCs, university hospitals and the non-affiliated cancer centres. This involved a total of around 3000 people in 1996. Other organizations besides the CGCs are also becoming increasingly involved in DNA diagnostics. STOET, the foundation for hereditary tumour-screening, contributes to medical follow-up studies of risk-bearers, particularly in the field of intestinal cancer. Within the scope of an experimental population screening in 1996, STOEH, the foundation for hereditary hypercholesterolemia-screening, examined 1000 people, including a relatively large number of children, for mutations in the FH gene. Besides that carried out by the CGC laboratories, DNA research is also carried out by the Central Laboratory of the Blood Transfusion Service (CLB) and a few haematological, immunological, pathological and clinical-chemical laboratories, either attached to university hospitals, non-affiliated cancer hospitals or otherwise. Sometimes this is in connection with patient care, and sometimes in connection with scientific research, the clinical significance of which has not yet been validated. The greater part of DNA diagnostics relating to monogenic diseases that takes place outside the CGCs is concerned with hereditary types of anaemia, cystic fibrosis and hereditary haemochromatosis. It appears that the statutory prohibition can be ignored or circumvented in this field. The genetic risk factors involved here are mainly those for venous thrombosis and cardiovascular diseases. Research at the DNA level is also carried out at various laboratories into the HLA-risk factors for Bekhterev’s disease and other rheumatic conditions. An estimated total of 8000 diagnoses of germinal mutations per year are made outside the CGCs. Somatic mutations The aforementioned cases concern germinal mutations that can be transmitted to all the cells of offspring via the DNA of parental gonocytes. However, changes may also occur in the DNA of certain somatic cells which are not inherited. Such somatic mutations play a role in the occurrence and progression of tumours. Sometimes the occurrence of a tumour involves a combination of a germinal mutation and one or more somatic mutations. DNA testing for somatic mutations is a new form of diagnostics, which can provide important indications of the anticipated progression of the disease and the most suitable method of treatment.

25

Executive summary

The organization and development of somatic DNA diagnostics varies considerably, both inside and outside university hospital and oncological centres. The financial resources provided for scientific research are practically always used for these types of patient diagnostics. This concerns a total of 5000 tests per year. There is no absolute distinction between monogenic and multifactorial diseases, or between germinal mutations and somatic mutations. Nevertheless, the Committee considers it useful to employ these terms in this advisory report as separate categories, both in terms of content and for defining the required organization and statutory regulations. Expected developments Around 15,000 human genes were mapped in 1997, within the scope of the Human Genome Project. Around 1500 of these have been shown to be associated with a disease. At least one mutation associated with a disease was discovered for approximately 650 of these ‘disease genes’. The expectation is that all human genes will have been mapped by the period 2003-2005, and that their functions will be clarified in due course. In the case of monogenic diseases, the indications area for DNA diagnostics will expand, but mainly in relation to (extremely) rare diseases. This will lead to a certain degree of stabilization. The number of DNA studies concerned with hereditary types of cancer is expected to double within five years. Laboratory research will undergo major developments. The first examples of DNA microchips have already been described, which enable tens of thousands of DNA specimens to be examined simultaneously. This is important for the DNA diagnostics of hereditary diseases, in which many hundreds of mutations may occur in a single gene, such as cystic fibrosis and hereditary types of breast cancer and intestinal cancer. It will facilitate research into certain mutations among very large numbers of people. Moreover, it will be possible to detect combinations of specific DNA sequences in various genes, which offers possibilities for predisposition testing for multifactorially determined diseases. During the next few years, increasing numbers of genetic factors will be identified which, especially in combination, result in an increased or even reduced likelihood of developing a particular disease. The Committee describes the most important clinical fields in which DNA diagnostics play a part or are at hand, such as in diabetes, cardiovascular diseases, clotting disorders and neuropsychiatric conditions, including bipolar disorders and Alzheimer’s disease. The Committee is unable to make any

26

DNA-diagnostiek

precise forecast about when the genetic research into these common diseases will be sufficiently advanced to enable its introduction into clinical care. Experts consulted in the pharmaceuticals and biotechnology industry do not expect any explosive breakthroughs within the next three to five years, but anticipate a significant increase in scale afterwards. Other scientific developments may also have major quantitative consequences. It is anticipated that certain characteristics of DNA will be indicative of the response to medication and other methods of treatment. In the future, it should be possible for these forms of therapy to be more adapted to the specific characteristics of the individual. For example, a research group recently announced that one in six patients with atherosclerosis and heart problems shows no response to a particular cholesterol-reducing drug and that this is associated with homozygosis for a certain DNA variant. If it emerges that a “pre-trial” would be worthwhile for this drug, it would involve tens of thousands of DNA analyses per year. Furthermore, some methods of laboratory research will be replaced by DNA technology, and DNA testing is expected to play a role in the early detection of diseases on a larger scale. In the longer term (5-10 years) the Committee expects DNA testing of germinal mutations to be common in many areas of health care. Somatic DNA diagnostics will acquire a permanent place in cancer diagnostics. The Committee expects this field to double over the next five years and to continue increasing afterwards. This leads to a cautious estimate of a total of 50,000 diagnostic DNA analyses per year over five years. Considerations when determining a genetic risk Apart from the technical possibilities, many factors play a role in deciding whether a particular test should be applied, such as the predictive value, the extent of the risk, the severity of the condition, the treatment and prevention possibilities and the psychosocial aspects. As the number of genetic risk factors involved increases, the relationship between a single risk factor and the occurrence of disease symptoms will become less clear. It is already difficult to draw the right conclusions. A favourable DNA result means that the risk is lower than was feared, but is no guarantee that the clinical picture in question will not develop. An individual’s own experience with a disease has a major influence on the perception of the risk and on the choices that are made. The choices of people requesting advice are also influenced by education, age, living conditions, wether or not they have a healthy child, religious background, the opinion of people in their

27

Executive summary

immediate surroundings, and their future expectations, also with regard to their own resources. Moreover, what people think they would do given the availability of DNA diagnostics (according to their responses in questionnaires), is often completely different from their behaviour when they actually have to make a choice. They generally make less use of DNA diagnostics than expected. It is therefore difficult to predict the future use of DNA diagnostics. When is DNA testing appropriate? DNA testing is important to health care for a number of reasons. It may be a central or contributory factor in making a correct diagnosis and it forms the basis for reliable heredity advice. Furthermore, elucidating the genetic components involved in the development of disease can lead to greater comprehension of the underlying disease processes. DNA testing can also offer new points of attack for treatment or prevention. If a patient has various disease symptoms, then DNA testing may be of specific importance to that individual in terms of reaching a reliable diagnosis, a more accurate prognosis and the best method of treatment. If a germinal mutation is discovered, it may also have consequences for the healthy members of the patient’s family. DNA diagnostics may even have no consequences for the individual patient but may serve the interests of family members. A major argument in favour of the predisposition testing of healthy individuals is the opportunity of preventing the development of disease symptoms or of favourably influencing the course of a disease. This could involve modifying lifestyle and behaviour, regular medical examination to detect the disease, early drug treatment, or preventive surgical intervention. Often a combination of methods is involved. Examples of this are regular intestinal examinations for carriers of a mutation associated with cancer of the large intestine, as well as diet and the use of medication in the case of a genetic predisposition to diabetes or familial hypercholesterolemia, and preventive surgical removal of both breasts and ovaries in carriers of a BRCA mutation. Healthy carriers of such a mutation are faced with difficult decisions, which they must be allowed to take freely, after receiving proper information. Although the idea of ‘no treatment, no test’ often prevails in public discussions, the reality is more subtle. The Committee realizes that medical treatment options are an important condition for predisposition testing, but believes, along with other bodies, such as the VSOP parents and patients organization, that other considerations also play a role. For example, studies of possible carriers of the incurable Huntington’s chorea showed that the removal of uncertainty, the wish to be able to make more informed choices about offspring and, more generally, the possibility of being able to plan the

28

DNA-diagnostiek

rest of one’s life better, were seen by a relatively small group as important reasons for requesting a DNA test. DNA diagnostics for children (and others unable to give informed consent) are a special case. The Committee recommends that, wherever possible, this should be postponed until the person concerned is able to decide personally. In some instances, however, where early treatment may reduce the likelihood of disease symptoms, the interests of the child are served by early DNA diagnostics. Although the Medical Treatment Agreements Act contains stipulations about research on and the treatment of children, no answer is provided to the question of when a child ought to be informed about the existence of genetic information obtained earlier and sometimes even before birth. Screening at the population level is subject to the government requirements laid down in the Population Screening Act. This issue is not discussed any further here, as the Health Council has already examined the possibilities and limitations of genetic screening in an earlier advisory report. In the case of individual DNA diagnostics, arising directly from patient care, requirements should be set for the indication, advice, quality of the test and the medical facilities considered necessary as a result of the outcome of the DNA test (the initial and follow-up medical procedure). The Committee considers it inadvisable to introduce new methods for genetic risk factor DNA diagnostics straight from the laboratory into patient care. The Committee believes it is the responsibility of the clinical professional groups involved, partly on the basis of recommendations from experts in the technical and psychosocial field, to determine whether the available knowledge about a new form of DNA diagnostics is sufficient to justify its introduction into patient care. The opinions of patient groups can also play a role in this. In developing a consensus about the indications, a clear distinction should be made between the interests of the patient and those of healthy family members. Approaching the patient and family The patient should be informed about all the relevant aspects of diagnostics and treatment, including the possible consequences for family members. However, this may aggravate matters and be difficult to cope with at a time when the person’s illness and treatment demand all the available attention. The Committee recommends that wherever possible DNA diagnostics should be discussed and performed at a time when the patient and care provider are in a suitable frame of mind to consider all the aspects properly. In the event of a decision being taken to do so, the greatest of care should be exercised in approaching family members. The CGCs have gained a lot of experience

29

Executive summary

in this over the years and family members are generally contacted through the patient. However, the patient is often in a vulnerable position and other methods of approach deserve consideration. As stated in other Health Council advisory reports, in the event of the patient not being willing to cooperate, the care provider should only contact family members if there are important reasons for doing so. Access to health care The advantages of DNA diagnostics include the possibilities that exist for favourably influencing or preventing disease symptoms. This means that risk-bearers must have access to facilities that can offer them a better chance of health. Whereas it is obvious that patients who already have disease symptoms should be entitled to access to and payment of medical technology, drugs, (heredity) advice and guidance, it is a good deal less clear in the case of healthy people. The Committee believes that DNA diagnostics that could reveal a significant risk of developing a severe or potentially fatal condition should not be undertaken without first guaranteeing a responsible follow-up procedure. Organizations that provide DNA diagnostics of this type must undertake to provide this and be enabled to do so. Social aspects DNA diagnostics may also have social implications, such as early medicalization, the uncertain effect of genetic knowledge on behaviour, the forming of relationships and motivation, and problems with access to social services. The Committee urges further interpretation of the Medical Examinations Act at an early date. The effect of international developments will be felt in all kinds of areas. Likewise, information on the availability of DNA diagnostic tests is becoming a world-wide phenomenon, particularly via the Internet. A number of commercial companies abroad are offering DNA tests and even marketing do-it-yourself (DIY) kits. The Committee wonders whether it will be possible to prevent these developments taking place in the Netherlands in due course. For the foreseeable future at least, the Committee believes the present approach to DNA diagnostics in the Netherlands is preferable, because it attaches importance to careful referral, information and advice based on the test result. Controlled development: recommendations for regulations The Committee believes the current organization, regulations and financing of DNA diagnostics, which are almost solely concerned with the activities in the CGCs, are no longer sufficiently in line with anticipated developments. The Committee thinks it is

30

DNA-diagnostiek

necessary to create conditions for controlled development. This includes formulating general quality requirements, distinguishing complex types of DNA diagnostics which require an appropriate concentration policy, and indicating which types of complex DNA diagnostics require statutory regulations. In its recommendations, the Committee accords the non-affiliated cancer centres the same status as the university hospitals. It emphasises that, in the case of hereditary mutations, DNA diagnostics cannot be seen as something separate from the initial and follow-up procedures: the referral, information and counselling of the patient and possibly family members. The Committee’s conclusion is that the majority of the current provisions that cover DNA diagnostics are complex and ought to be concentrated in the academic centres. Complex diagnostics concerned with germinal mutations should be statutorily regulated on the basis of section 2 of the Special Medical Treatments Act. The most important reasons lie not only in the special requirements set by the initial and follow-up procedures with regard to informing and counselling a patient and healthy family members, but also in the requirements concerning registration, protection of privacy and data storage. The technology and interpretation of the results are also still very complex, certainly if many different mutations or several genes have to be examined. Moreover, the concentration of knowledge, material and patient care is advisable when the relationship between DNA mutations, clinical pictures and the effectiveness of intervention in research still has to be clarified. The above does not affect the fact that some research into germinal mutations is already classified as non-complex and need not therefore be statutorily regulated. This category is expected to expand considerably. Current examples include the diagnostics for the factor V Leiden mutation in thrombosis and the HLA-B27 characterization in patients with Bekhterev’s disease, which generally involve hardly any implications for family members. In the future, it will often be possible to consider research into more genetic risk factors and also DNA diagnostics related to therapy-response as non-complex. In the diagnosis of somatic mutations, the aforementioned familial, psychosocial and ethical aspects do not play a role. In principle, the Committee views somatic DNA diagnostics as any other type of laboratory research. The technology is still developing rapidly, however, and should still largely be considered complex. For a small number of indications DNA diagnostics already determines the choice of treatment, which may possibly involve resorting to extremely drastic forms of treatment with a direct effect on the chance of survival. Concentration is therefore necessary to guarantee the quality of care. Initiatives have been taken in the pathology and clinical chemistry professional groups to achieve such concentration through self-regulation. The situation is difficult in haemato-oncology. Owing to the required laboratory expertise, chromosomal

31

Executive summary

examinations of bone marrow cells form part of the work of the CGCs. However, somatic DNA diagnostics in this field, which was developed later, takes place outside the CGCs. Both chromosomal examinations and somatic DNA diagnostics have proven to be important for the treatment and prognosis of a number of relatively rare types of leukaemia, especially if a bone marrow transplant and intensive chemotherapy are being considered. This concerns around 400 patients a year, for whom approximately 3000 DNA analyses are required. As part of the diagnostic examination is now governed by the current statutory regulations, adequate developments in self-regulation in the professional group concerned with haemato-oncology are not yet underway. Therefore, the diagnostics required for this group of patients could not be sufficiently guaranteed at the moment, if the statutory regulations were to be removed. The Committee believes the (temporary) application of section 8 of the Special Medical Treatments Act is advisable for complex chromosomal and DNA diagnostics for somatic abnormalities in genetic material. Positively encouraging academic centres which commit themselves to agreements concerning indication and division of labour can promote controlled development and self-regulation. This would facilitate the smooth withdrawal of bone marrow chromosomal examinations from the licence regime of section 2. In the event of the government not adopting this proposal, the Committee recommends that chromosomal examinations and somatic DNA diagnostics for rare types of leukaemia should continue to be covered by section 2 of the Special Medical Treatments Act, or made subject to it. Recommendations for the organization Developments in DNA diagnostics outside the CGCs are fragmented and in different phases, both in university hospitals and elsewhere. Partly because of this diversity, the Committee chooses an organizational form that provides leeway to enable the best possible coordination of the existing activities and which also offers the possibility of dynamics: a possible shift in duties and tasks when the time is right, the possibility of new developments, and the efficient use of resources and expertise. The Committee suggests setting up a network structure in university hospital centres in which all the departments and laboratories involved with statutorily regulated DNA diagnostics have to participate. This should guarantee the contribution of clinical specialists in the interpretation of DNA diagnostics. The CGCs should also participate in any such network, at least in relation to their expertise in the field of DNA diagnostics, family investigations and heredity advice. The existing organization, tasks and financing of CGCs can be left unchanged. It should also be possible for these networks to enter into joint ventures with non-academic institutes, such as the Central Laboratory of the

32

DNA-diagnostiek

Blood Transfusion Service (CLB) and certain peripheral laboratories and departments that satisfy the quality requirements in a specific area of DNA diagnostics. The type of network could be determined locally, in line with the available expertise and areas for special attention. Within a network responsibilities for its functioning, quality policy and health care should be established and further arrangements can be made concerning the division of tasks, consultation, referral etc. The laboratories in the network would participate in procedures within the scope of quality assurance and would have to conclude geared annual production agreements between themselves. For new developments or for rare DNA tests, a national division of tasks would be advisable. The Committee suggests partially granting the licence for statutorily regulated ‘heredity analysis and advice of a complex nature’ to the CGCs (basically the present package) and partially to the university hospitals (basically the DNA diagnostics for multifactorial diseases, including the initial and follow-up procedures). The networks could also play a coordinating and motivating role in DNA diagnostics that is not statutorily regulated. Other recommendations Although a discussion of the financial aspects is not part of the Committee’s task, it points out the necessity of making sufficient resources available, both to clear the backlogs and to create new possibilities. The required infrastructure for family investigations and heredity advice, including the training of the necessary specialists and paramedics, and training provided for care providers in primary health care will have to be strengthened. In general, genetic aspects must become a distinct part of medical training. General practitioners will have to be trained to deal with patients at risk of hereditary disease as well as members of the patient’s family, if necessary. Scientific research into the psychological and social aspects of predisposition testing should be encouraged, as should medical follow-up studies of risk-bearers who have received a given treatment. The adequate provision of information to the public concerning all aspects of genetic testing is a prerequisite for a realistic weighing-up of the benefits and drawbacks. In view of the rapid scientific and technological developments in genetics and DNA technology, as well as unpredictable social developments that may affect the use of the technology, the Committee recommends that the level of knowledge and its application in health care be reviewed again approximately five years from now.

33

Executive summary

34

DNA-diagnostiek

Hoofdstuk

1 Inleiding

1.1

Achtergrond van de adviesaanvraag Voor steeds meer aandoeningen worden genetische factoren geïdentificeerd die een rol spelen bij hun ontstaan of verloop. Het kan gaan om specifieke erfelijke factoren in families waarin een bepaalde ziekte veel voorkomt, of om erfelijke factoren bij ogenschijnlijk geïsoleerde, zogenoemde sporadische gevallen van een aandoening. Daarnaast bestaan er niet-overerfbare afwijkingen van het genetisch materiaal in bepaalde lichaamscellen. Deze spelen een rol bij kanker. Erfelijkheidsonderzoek vindt in Nederland voornamelijk plaats in de klinisch-genetische centra (KGC’s). Het is doorgaans gericht op zeldzame erfelijke aandoeningen en aangeboren afwijkingen. Er zijn verschillende onderdelen: de laboratoriumdiagnostiek inzake stofwisselingsprodukten, eiwitten, chromosomen en DNA vormt daarbij een samenhangend veld van deskundigheid met familie-onderzoek, erfelijkheidsadvisering en prenatale diagnostiek. Ook onderzoek naar erfelijke vormen van kanker en naar niet-erfelijke chromosoomafwijkingen bij leukemie vindt voornamelijk in deze KGC’s plaats. De uitvoering van dit hele pakket is wettelijk gereguleerd via art 2 van de Wet bijzondere medische verrichtingen (WBMV), binnen de verrichting ‘klinisch-genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering’ (WVC94). Op het gebied van DNA-onderzoek nemen kennis en technische mogelijkheden in snel tempo toe. De motor hierachter is het Humaan Genoom Project (HGP). Dit project wordt gesteund door regeringen en organisaties voor wetenschappelijk onderzoek in vele landen. Het doel ervan is om alle 70 000 tot 100 000 menselijke genen in kaart te

35

Inleiding

brengen. Dit zou volgens planning over vier tot zes jaar zijn bereikt, maar kent nog vele hindernissen (Koo98). Ook een volgende stap, het bepalen van de functie van de verschillende genen, is reeds volop in gang. DNA-onderzoek is om verschillende redenen van belang voor de gezondheidszorg. Het kan essentieel zijn voor of bijdragen aan een juiste diagnostiek en het vormt een basis voor goede erfelijkheidsadvisering. Ook kan het ontrafelen van de genetische componenten bij het ontstaan van ziekte leiden tot een beter inzicht in de onderliggende ziekteprocessen. Tevens kan DNA-onderzoek nieuwe aanknopingspunten geven voor behandeling of preventie. Het indicatiegebied voor DNA-diagnostiek breidt zich snel uit. Bij steeds meer patiënten en voor steeds meer algemeen voorkomende ziekten kan het bijdragen aan het proces van diagnostiek, preventie en behandeling. Dit is al het geval op het gebied van onder meer de oncologie, de hematologie en sommige hart- en vaatziekten. Een bijzonderheid van onderzoek naar erfelijke factoren bij ziekten is dat ook gezonde familieleden er belang bij kunnen hebben. De indicatiestelling is dan erg belangrijk: hierbij moeten afwegingen worden gemaakt van het relatieve en individuele risico ten opzichte van het bevolkingsrisico en van de betrouwbaarheid van de test. Voorts spelen psychologische factoren een rol: sommigen willen en kunnen leven met onzekerheid en hoop, anderen willen zoveel mogelijk weten over eventuele ziekterisico’s om, zo mogelijk, het optreden van ziekteverschijnselen te kunnen voorkomen of vertragen en om hun leven beter te kunnen plannen. Door de toenemende mogelijkheden van presymptomatische DNA-diagnostiek en van genetische risicobepaling zullen niet alleen de klinisch-genetische centra, maar ook klinische specialisten en hulpverleners in de eerstelijns gezondheidszorg steeds meer te maken krijgen met indicaties voor DNA-diagnostiek en de consequenties ervan. Het is de vraag of de huidige opleidingen, de organisatie en de financiering hierop zijn toegesneden. Ook is het noodzakelijk om tijdig na te denken over bredere maatschappelijke consequenties. 1.2

Adviesaanvraag en commissie Op 28 oktober 1994 ontving de Gezondheidsraad een adviesaanvraag inzake klinisch genetisch onderzoek (zie bijlage A). Deze heeft enerzijds betrekking op het gehele huidige pakket klinisch genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering van de KGC’s. Anderzijds wordt specifieke aandacht gevraagd voor nieuwe ontwikkelingen in de DNA-diagnostiek. De vragen hierover betreffen de stand van wetenschap, de te verwachten ontwikkelingen, eventuele relevante maatschappelijke en medisch-ethische aspecten, de ontwikkeling van de behoefte, aan de uitvoering en organisatie te stellen

36

DNA-diagnostiek

randvoorwaarden en kwaliteitseisen en naar zowel de wenselijkheid of noodzakelijkheid van concentratie als de wijze waarop die in organisatie en regelgeving gestalte kan krijgen. Het voorliggende advies gaat uitsluitend over postnatale DNA-diagnostiek. Er zijn voor deze inperking twee redenen. De eerste is gelegen in de zeer snelle veranderingen op dit gebied en de implicaties daarvan. De complexiteit van de vragen die worden opgeroepen, rechtvaardigt aparte advisering. De tweede vloeit voort uit het feit dat bij het begin van de werkzaamheden van de commissie bleek dat de Ziekenfondsraad, in het kader van een door VWS gevraagde beleidsevaluatie van artikel 18-voorzieningen, een analyse van het functioneren van de KGC’s had opgedragen aan het Instituut voor Medical Technology Assessment (iMTA) van de Erasmus universiteit Rotterdam. De onderzoeksopdracht bleek overlap te vertonen met delen van de adviesaanvraag aan de Gezondheidsraad. Na overleg is tot genoemde inperking besloten. Bij het tot stand komen van dit advies is uitgegaan van de bestaande organisatie van de KGC’s, maar er is rekening gehouden met de mogelijkheid dat in de toekomst een andere organisatievorm wordt voorgestaan. Desgewenst zal de Gezondheidsraad zich, na het gereedkomen van de beleidsevaluatie van de Ziekenfondsraad, buigen over de overige onderdelen van de adviesaanvraag. Ter beantwoording van de vragen heeft de Voorzitter van de Gezondheidsraad in september 1995 een commissie ingesteld (zie bijlage B). De commissie heeft voor verschillende specifieke onderdelen externe deskundigen geraadpleegd, uiteraard met behoud van eigen autonomie en verantwoordelijkheid. Een lijst van geraadpleegde personen is eveneens opgenomen in bijlage B. 1.3

De reikwijdte van dit advies De commissie heeft zich beperkt tot de DNA-diagnostiek van lichaamseigen DNA. Dat sluit het omvangrijke gebied van de microbiologische diagnostiek bij infectieziekten uit. In kwantitatieve zin is dat een duidelijke beperking: deskundigen uit de industrie schatten dat in de toekomst circa 80 procent van het DNA-onderzoek bij patiënten betrekking zal hebben op infectieziekten, in het bijzonder virale infecties. Het gaat dan echter niet om lichaamseigen DNA en betreft een veld dat geen directe connectie heeft met dat van de klinische genetica en dat niet dezelfde problemen van psychologische, maatschappelijke en ethische aard kent die voor de klinische genetica zo karakteristiek zijn. Ook zal de commissie geen aandacht besteden aan de genetica van normale lichamelijke en geestelijke eigenschappen en gedrag of aan mogelijkheden voor ouderschapsbepaling. Evenmin gaat de commissie in op (de wenselijkheid van) genetische screening van (delen van) de bevolking op bepaalde aandoeningen. Zij

37

Inleiding

verwijst hiervoor enerzijds naar het advies ‘Genetische screening’ van de Gezondheidsraad (GR94), anderzijds naar de procedures in het kader van de Wet op het bevolkingsonderzoek WBO. De nadruk ligt in het voorliggende advies op postnatale DNA-diagnostiek bij doorgaans multifactorieel bepaalde, veel voorkomende ziekten, voor zover die reeds nu of naar verwachting binnen vijf jaar toepassing vindt. In veel gevallen gaat het om familiair voorkomende vormen van deze ziektebeelden. De commissie gaat daarom uitvoerig in op de haken en ogen van de eventuele benadering van of hulp en advies aan familieleden van een patiënt bij wie een genetische afwijking is vastgesteld (de indexpatiënt). Daarnaast schetst zij, met een wat verdere horizon, ontwikkelingen die in de tijd moeilijk voorspelbaar zijn maar waarop niettemin qua organisatie, financieringswijze en opleiding zo goed mogelijk geanticipeerd dient te worden. 1.4

De opbouw van dit advies Het advies begint met een schets van enkele basisbegrippen en van de klinische velden waarin DNA-diagnostiek zich aandient (hoofdstuk 2 en 3). Dit gedeelte wordt afgesloten met enkele overwegingen over de kwantitatieve ontwikkeling. In de volgende twee hoofdstukken staan specifieke aspecten en implicaties van de diagnostiek van erfelijke risicofactoren centraal. Hoofdstuk 4 gaat over het niveau van de individuele zorg, terwijl in hoofdstuk 5 de maatschappelijke, ethische en juridische aspecten aan de orde komen. Het laatste hoofdstuk gaat over de organisatie en de regulering die voor een beheerste ontwikkeling nodig zijn.

38

DNA-diagnostiek

Hoofdstuk

2 Begripsbepaling

Onder DNA-diagnostiek verstaat de commissie het onderzoek naar veranderingen en varianten in het lichaamseigen DNA die geassocieerd zijn met het ontstaan van, het risico op en het verloop van bepaalde ziektebeelden of met de reactie op bepaalde medische behandelingen. DNA-diagnostiek is, net als chromosoomonderzoek, een vorm van onderzoek aan het genetisch materiaal. De relatie tussen afwijkingen in dit materiaal en ziekten kan van heel verschillende aard zijn. 2.1

Het genetisch materiaal Het genetisch materiaal van een cel is opgebouwd uit DNA; dit bevat de erfelijke informatie voor de aanmaak van de eiwitten die de ontwikkeling, regulering en het beëindigen van alle celfuncties verzorgen. Deze informatie, ook wel de code genoemd, ligt opgeslagen in de volgorde van vier DNA-basen (adenine, guanine, thymine en cytosine, aangeduid als AGTC). Een stuk DNA dat de code bevat voor de vorming van één eiwit, heet een gen. Een gen bestaat in de regel uit vele duizenden tot honderdduizenden aanéén geschakelde DNA-basen die samen een functionele eenheid vormen. Er zijn naar schatting 70 000 tot 100 000 menselijke genen, die voor het overgrote deel gegroepeerd zijn in chromosomen. Lichaamscellen bevatten in hun kern 46 chromosomen in 23 paren (waarvan één paar geslachtschromosomen) die zich bij celdeling verdubbelen en zich vervolgens gelijk verdelen over de dochtercellen. Eén enkel stel van 23 chromosomen komt voor in de kiemcellen, dat wil zeggen de zaad- en eicellen. Bij de bevruchting

39

Begripsbepaling

vormen de kiemcellen een nieuwe cel met een dubbel stel chromosomen: één stel van moederszijde en één van vaderszijde. Een klein deel van het DNA ligt opgeslagen buiten de celkern, in de mitochondriën. Dit DNA erft uitsluitend via de moeder over. Het totaal aan DNA in een cel heet het genoom. Genen vormen slechts een klein deel (enkele procenten) daarvan. De functie van het overige DNA is nog zo goed als onbekend. Een opeenvolging van DNA-basen, binnen of buiten de genen, noemt men een DNA-sequentie. Tijdens de vorming van kiemcellen, maar ook bij de gewone celdeling of door externe invloeden treden frequent veranderingen op in het DNA van een cel, soms in één base, soms van grotere stukken in de vorm van bijvoorbeeld een breuk, verdubbeling of herschikking. Veranderingen in het DNA van kiemcellen leiden tot variatie in het erfelijk materiaal van een populatie. Zo hebben zich vele zogenoemde DNA-polymorfismen ontwikkeld: regelmatig in de populatie optredende variaties. Als van moeders- en vaderszijde twee verschillende vormen van een gen zijn geërfd, spreekt men van twee verschillende allelen van dat gen. Veel van deze variatie heeft geen nadelige consequenties, ofwel omdat er geen of slechts een beperkte invloed is op het gecodeerde eiwit ofwel omdat een veranderde eiwitfunctie op een alternatieve manier wordt opgevangen. Toch vormt het geheel aan genetische variatie de achtergrond waartegen de invloed van één gen of een verandering daarin moet worden gezien. In bepaalde omstandigheden, bijvoorbeeld in combinatie met omgevingsfactoren, kan een specifieke variant toch betekenis krijgen. Sommige veranderingen kunnen tot ziekte leiden, of zijn daarmee geassocieerd. De commissie vat al deze veranderingen samen in het begrip mutatie of ook wel gendefect. Afhankelijk van het voorkomen van een mutatie in één allel van het gen of in beide allelen, is men respectievelijk heterozygoot of homozygoot voor dat gendefect. Als een mutatie in één allel voldoende is om een ziekte te veroorzaken, noemt men die mutatie dominant; treedt een ziekte pas op als er een mutatie aanwezig is in beide allelen, dan gaat het om een recessieve mutatie. De aard van de mutatie in beide allelen is niet altijd dezelfde; dit verhoogt de genetische complexiteit. Mutaties in de geslachtschromosomen zijn geassocieerd met geslachtsgebonden ziekten. De associatie van een mutatie met ziekteverschijnselen is niet altijd volledig: soms treden de ziekteverschijnselen niet op of pas op oudere leeftijd. De mate waarin zich bij aanwezigheid van een bepaalde mutatie ziekteverschijnselen voordoen, noemt men de penetrantie van die mutatie.

40

DNA-diagnostiek

2.2

Chromosoomonderzoek en DNA-diagnostiek Onderzoek van het genetisch materiaal kan op verschillende niveaus plaats vinden. Bij chromosoomonderzoek kunnen onder de microscoop afwijkingen worden gedetecteerd van een heel chromosoom of een gedeelte daarvan. Deze afwijkingen betreffen bijna altijd enkele tientallen tot honderden genen. Aangeboren chromosoomafwijkingen leiden dan ook vaak tot complexe aandoeningen; vele hiervan zijn niet met het leven verenigbaar. Er zijn echter ook (later) verworven chromosoomafwijkingen in bepaalde lichaamscellen, bijvoorbeeld in tumorweefsel. DNA-diagnostiek gebeurt met behulp van een aantal specifieke moleculair-biologische technieken en is bijna altijd op één of slechts enkele genen of DNA-sequenties gericht. Wil men een heel gen controleren op zijn samenstelling, dan dienen duizenden DNA-basen te worden geanalyseerd. Met de thans beschikbare methoden kunnen alleen kleine genen volledig worden geanalyseerd. Voor grote genen moet het onderzoek beperkt blijven tot ofwel de analyse van een deel van het gen, ofwel tot het aftasten van het hele gen met een methode die een globale aanwijzing geeft voor de aanwezigheid van een (afwijking in een) bepaalde sequentie. De techniek van DNA-analyse stelt hoge eisen aan de deskundigheid. De betrouwbaarheid van de bepalingen kan zeer hoog zijn, maar wordt bij onzorgvuldige uitvoering snel aangetast. Er zijn ook technieken die het niveauverschil tussen DNA-diagnostiek en chromosoomonderzoek overbruggen. Het functioneren van genen kan ook indirect onderzocht worden op eiwitniveau. Afwijkingen op dit (functionele) niveau geven echter op zich geen uitsluitsel over het onderliggend gendefect. Zeer recent is uit onderzoek de hypothese voortgekomen dat ook fouten bij de informatieoverdracht van de DNA-code (via het zogenoemde RNA-editing) tot afwijkingen op eiwitniveau kunnen leiden (Lee98). Deze intrigerende mogelijkheid dient echter nog nader te worden onderzocht (Vog98). Bij circa 450 erfelijke ziekten is thans het eiwitdefect bekend. Gedurende de laatste decennia is voor ongeveer 1500 ziekten een koppeling met specifieke gensequenties vastgesteld en zijn circa 700 ‘ziektegenen’ geïdentificeerd. Dit heeft nieuwe perspectieven geopend voor een directe (prenatale) diagnostiek van erfelijke aandoeningen en het betrouwbaar vaststellen van dragerschap. Voor de betekenis van DNA-diagnostiek is het van belang of het gaat om een (erfelijke) kiembaanmutatie of een (niet-erfelijke) somatische mutatie. Het onderscheid tussen beide komt in 2.3 en 2.4 aan de orde.

41

Begripsbepaling

2.3

Kiembaanmutaties Een kiembaanmutatie is een mutatie in het DNA in alle cellen van het lichaam, inclusief die van de kiembaan (geslachtscellen). Zo’n mutatie kan op verschillende momenten ontstaan zijn, bij een voorouder of bij de (conceptie van) de persoon zelf, maar is vanaf het moment van ontstaan erfelijk. Dit kan leiden tot het frequent voorkomen van een ziekte in een familie; echter, een ‘familiair voorkomen’ kan ook door andere oorzaken ontstaan (zoals overeenkomstige omgevingsfactoren) of door een combinatie van beide. Er blijkt een breed spectrum te bestaan in de rol van erfelijke mutaties bij het ontstaan en verloop van ziekte. Dit is van groot belang voor de implicaties van een erfelijke mutatie voor de onderzochte persoon. In de praktijk is het zinvol wat betreft deze relatie enkele groepen te onderscheiden; voor de toepassing van DNA-diagnostiek is het van belang of het gaat om een patiënt of om een gezond persoon.

2.3.1

Monogene ziekten Monogene ziekten zijn ziekten die veroorzaakt worden door erfelijke mutaties in een bepaald gen, in die zin dat dit gendefect (vrijwel) altijd leidt tot de ziekte én dat die ziekte niet optreedt zonder defect in dit gen. Het aantonen of uitsluiten van de aanwezigheid van de mutatie geeft in hoge mate zekerheid over het optreden van de ziekte. Monogene ziekten vertonen merendeels een voorspelbaar, zogenoemd mendeliaans overervingspatroon; een enkele echter kent, door de aard van het gendefect, een meer complexe overerving. Zo kan bij de zogenoemde ‘trinucleotide repeats’ het gendefect van de ene op de volgende generatie veranderen; dit is voor het eerst gevonden bij het fragieleX-syndroom (een vorm van mentale retardatie) en speelt ook een rol bij onder meer de ziekte van Huntington. Op dit moment zijn meer dan 4000, meest zeldzame, erfelijke ziekten bekend (McK90). Van deze ziekten is bij bijna 1000 ervan de chromosomale lokalisatie van het gen bekend en van enkele honderden zijn de ziektegenen en mutaties daarin beschreven. Soms gaat het om ziekten waarbij een groot deel van de patiënten eenzelfde mutatie heeft, zoals bij sikkelcelanemie. Bij andere ziektegenen, zoals voor erfelijke hypercholesterolemie (FH), zijn er 200 tot 300 verschillende mutaties beschreven; in het gen voor cystische fibrose zijn er al meer dan 700 bekend. De verschijningsvorm van erfelijke ziekten is gevarieerd en wordt mede bepaald door andere genetische factoren en omgevingsinvloeden. De aanwezigheid van de mutatie is echter bij monogene aandoeningen bijkans met zekerheid geassocieerd met

42

DNA-diagnostiek

de betreffende ziekte, hoewel de penetrantie niet altijd volledig is. Ook kunnen de ziekteverschijnselen pas op oudere leeftijd optreden (leeftijd gebonden penetrantie). Wanneer een mutatie wordt geïdentificeerd bij een nog gezonde persoon spreekt men van presymptomatische diagnostiek. De ziekte zal zich dan, uitzonderingen daargelaten, enkele tot tientallen jaren later openbaren. 2.3.2

Genetische risicofactoren bij multifactoriële ziekten Een multifactoriële ziekte wordt veroorzaakt door een complexe interactie van diverse genetische en omgevingsfactoren. In onderzoek van de laatste jaren is voor een toenemend aantal van deze — frequent voorkomende — ziekten een koppeling gevonden met specifieke DNA-sequenties. Hiervan uitgaande is het mogelijk de bij het ziekteproces betrokken genen te identificeren. Bepaalde DNA-sequenties kunnen ook beschermend werken. Als een mutatie het risico op een multifactoriële ziekte verhoogt, spreken we van een genetische risicofactor. Het aantonen van de aanwezigheid van een dergelijke factor geeft een verhoogde kans aan, maar geen zekerheid, dat de ziekte zal optreden: de penetrantie is niet compleet. Het wetenschappelijk onderzoek naar genetische risicofactoren bevindt zich in de beginfase. De invloed van deze factoren varieert, mede in wisselwerking met vaak nog onbekende milieufactoren. Ook kan het aantal bij een ziekte betrokken genen sterk variëren. Zo zijn voor type 1-diabetes al veertien geassocieerde mutaties beschreven, waarvan één een beschermende werking heeft. Als het genetische risico bepaald wordt door een constellatie van mutaties of genvarianten, spreekt men van een genetisch risicoprofiel. De overerving van een risicoprofiel is uiteraard complexer naarmate er meer genen en omgevingsfactoren bij zijn betrokken. Voor sommige ziekten zijn reeds één of meer specifieke genetische risicofactoren geïdentificeerd. De overerving van een enkele mutatie volgt de wetten van Mendel, maar dit geldt niet voor het optreden van de aandoening waarvoor de mutatie een verhoogd risico vormt. Gezonde personen met zo’n mutatie hebben een predispositie: een verhoogde kans om een bepaalde ziekte te krijgen. De werkelijke hoogte van de kans, zoals die wordt berekend op grond van DNA-diagnostiek, varieert zeer sterk. Hij kan wel beduidend hoger zijn dan zonder de mutatie, maar blijft altijd onder, soms ver onder, de honderd procent. Zo gaat het bijvoorbeeld bij een heterozygoot aanwezige mutatie in het zogenoemde factor V-gen om een kans op veneuze trombose die enkele malen hoger is dan bij personen die de mutatie niet hebben. Dit geeft een reële kans van minder dan 0,1 procent per jaar. Bij andere mutaties kan het risico dat de ziekte optreedt veel hoger zijn, soms meer dan 80 procent.

43

Begripsbepaling

2.3.3

Monogene varianten van multifactoriële ziekten Van verschillende multifactoriële aandoeningen bestaan varianten waarbij een bepaalde mutatie of genetische factor dermate overheersend is, dat er binnen bepaalde families sprake is van een vrijwel dominant mendeliaans overervingspatroon. In families waar meerdere patiënten voorkomen en de ziekte zich ook op relatief jonge leeftijd openbaart, kan het genetisch risico oplopen tot bijna 100 procent. Meestal doen deze vrijwel monogene varianten zich voor bij slechts 5 tot 10 procent van het totaal aantal patiënten met de ziekte. Een voorbeeld is borstkanker. Bij mutaties in bepaalde genen heeft een draagster een kans van 50 procent dat ze voor het vijftigste levensjaar borstkanker ontwikkelt. Deze kans loopt op tot bijna 90 procent bij vrouwen die een hoge leeftijd bereiken. De kans op borstkanker bij àfwezigheid van de genetische risicofactor is circa 10 procent. Dit houdt in dat voor circa 90 procent van alle gevallen van borstkanker geen specifieke genetische factoren bekend zijn. De variatie in het klinisch beeld (de leeftijd bij het optreden van de aandoening en de aard en de ernst van de symptomen) is bij deze ‘monogene varianten’ meestal groter dan bij ‘echte’ monogene ziekten.

2.3.4

Mitochondriale DNA-afwijkingen Behalve in de celkern, bevindt zich een kleine hoeveelheid DNA in de mitochondria van de cel. Afwijkingen in dit, circulair opgebouwde, mt-DNA zijn verantwoordelijk voor een aparte categorie van erfelijke aandoeningen. Mt-DNA komt in meerdere kopieën voor in elk van de tientallen, soms zelfs honderden mitochondria per cel. Afwijkingen ervan worden enkel via de moeder op haar nakomelingen overgedragen. Veelal is slechts een deel van de kopieën van het mt-DNA afwijkend en verschilt de verhouding tussen afwijkend en normaal mt-DNA per weefsel per patiënt. Het kan daarom voorkomen dat patiënten uit een familie met een afwijkend mt-DNA zeer uiteenlopende klinische verschijnselen hebben, zoals ontwikkelingsachterstand, spierzwakte, doofheid, diabetes, slechtziendheid of andere. Na vaststelling van de afwijking in het mt-DNA is het overervingspatroon goed voorspelbaar, maar de klinische prognose voor de nakomelingen van een draagster moeilijk te geven. De commissie gaat in dit advies niet nader op deze categorie in; in het kader van haar advisering over de organisatie (hoofdstuk 6) kan hij beschouwd worden als een vorm van complexe kiembaandiagnostiek.

44

DNA-diagnostiek

2.3.5

Medicatie-gebonden DNA-diagnostiek Een DNA-polymorfisme of mutatie kan ook geassocieerd zijn met niet zozeer een verhoogd risico op het ontstaan of met een bepaald verloop van een ziekte, maar met de respons op een bepaalde therapie. De kennis hierover is nu nog beperkt, maar zal zich naar verwachting zeer snel uitbreiden. DNA-diagnostiek zal dan geïndividualiseerde therapie mogelijk maken, maar in de regel geen of weinig klinische betekenis hebben voor gezonde familieleden.

2.3.6

DNA-diagnostiek naar kiembaanmutaties bij patiënten DNA-diagnostiek naar erfelijke mutaties roept de vraag op wanneer iemand wordt aangeduid als patiënt. Kiembaanmutaties komen immers ook voor bij (nog) gezonde personen. De commissie acht het in het verband van dit advies gewenst om de term patiënt slechts te gebruiken voor personen met klachten en klinische verschijnselen van een bepaalde ziekte. Alle anderen worden aangeduid als ‘gezonde’ personen, of, waar van toepassing, als dragers van een mutatie of gendefect. Als een patiënt het uitgangspunt vormt voor verder onderzoek bij familieleden, spreekt men van een indexpatiënt. DNA-diagnostiek bij patiënten met de verschijnselen van een monogene ziekte dient om de diagnose te stellen, te bevestigen of te preciseren met het oog op de behandeling en op erfelijkheidsadvisering. Het identificeren van een specifieke mutatie bij een patiënt kan voorts het aantonen ervan bij familieleden mogelijk maken. Ook bij patiënten met een multifactoriële ziekte kan DNA-diagnostiek een bijdrage leveren aan de klinische diagnostiek en het inzicht in etiologie en prognose vergroten. Dit kan consequenties hebben voor de behandeling en follow-up. Het aantonen van een genetische risicofactor maakt voorts in principe predispositieonderzoek bij familieleden mogelijk. Het valt te bezien in welke gevallen dit zinvol is. Ook zal in de toekomst bij patiënten DNA-diagnostiek geïndiceerd kunnen zijn met het oog op de reactie op therapie.

2.3.7

DNA-diagnostiek bij gezonde personen: presymptomatische diagnostiek, dragerschapsonderzoek en predispositie-onderzoek DNA-diagnostiek bij gezonde personen levert informatie over hun kans op ziekte in de toekomst en de kans op ziekte bij hun nageslacht. Bij het onderzoek naar een mutatie voor een monogene ziekte maakt men onderscheid tussen presymptomatische

45

Begripsbepaling

diagnostiek als het gaat om een dominante mutatie (dragers van een dergelijke mutatie zullen de ziekte later met zekerheid ontwikkelen èn kunnen overbrengen op het nageslacht) en dragerschaponderzoek als het gaat om een recessieve mutatie (dragers van een dergelijke mutatie zullen de ziekte niet krijgen maar wel kunnen overbrengen op het nageslacht). Voert men het onderzoek uit ter vaststelling van een genetische risicofactor, dan heet dit predispositieonderzoek: dragers ervan hebben een verhoogde kans om de ziekte te ontwikkelen; de kans op ziekte in het nageslacht is doorgaans veel moeilijker te bepalen. Als men DNA-diagnostiek wil uitvoeren bij een gezonde persoon, is het van groot belang dat men exact weet naar welke mutatie men moet zoeken. Bij onderzoek van familieleden van een indexpatiënt is dat gegeven beschikbaar. Bovendien kan de betekenis van een risicofactor beter beoordeeld worden als er een familieanamnese is ten aanzien van de betreffende ziekte. Er kunnen echter allerlei complicerende factoren zijn. Soms heeft iemand op grond van de familieanamnese een zeer hoog genetisch risico, maar is er geen (index)patiënt meer in leven. In andere gevallen zijn er klinische aanwijzingen zijn voor een genetische risicofactor, maar is het aantal beschikbare familieleden te klein voor een duidelijke familieanamnese. Ook komt het voor dat een combinatie van ettelijke mutaties en sequenties nodig is voor een significant verhoogd risico. De ontwikkeling van DNA-diagnostiek voegt een extra dimensie toe aan het onderzoek op dragerschap. Recessief monogene ziekten of daarmee gelijk te stellen aandoeningen ontwikkelen zich uitsluitend bij homozygoten; heterozygoten hebben in principe de ziekte niet. Al langer was duidelijk dat dit niet geheel opgaat: bij gezonde leden uit een familie met een dergelijke ziekte blijken soms lichte verschijnselen aantoonbaar te zijn. Nu heterozygote dragers met DNA-diagnostiek te identificeren zijn, is de betekenis van één recessief gen beter te onderzoeken. Voor diverse aandoeningen is reeds gebleken dat heterozygote dragers ook onverwachte klinische verschijnselen kunnen hebben. Zo blijkt een bepaalde oorzaak van infertiliteit van de man meer voor te komen bij (heterozygote) dragers van een mutatie in het gen voor cystische fibrose. 2.4

Somatische mutaties Een somatische mutatie is een na de conceptie verworven mutatie in één of meer lichaamscellen (zogenoemde somatische cellen). Sommige van dergelijke mutaties geven aan die cel een groeivoordeel ten opzichte van andere cellen en kunnen tot goedaardige of kwaadaardige tumoren leiden. Volgens de huidige opvattingen is een cascade van verschillende veranderingen in het genetisch materiaal verantwoordelijk voor het ontstaan van een maligniteit en voor uitzaaiing daarvan. Alle vormen van

46

DNA-diagnostiek

kanker gaan dan ook gepaard met afwijkingen in het genetisch materiaal, soms ook op chromosoomniveau. Deze afwijkingen zijn uitsluitend aanwezig in tumorcellen en niet erfelijk. Voor het onderzoek ernaar is van de tumor afkomstig materiaal nodig. Een cel heeft een uitgebreid systeem om beschadigingen in het DNA op te sporen en te repareren of anderszins onschadelijk te maken. Een stoornis in dit systeem verhoogt de kans op kanker; de verantwoordelijke genen noemt men daarom wel kankergenen. Een dergelijke stoornis kan het gevolg zijn van een kiembaanmutatie, maar ook dan ontstaat de tumor over het algemeen pas indien daarnaast één of meer somatische mutaties optreden in cellen van het betrokken weefsel of orgaan. De situatie wordt nog ingewikkelder indien het optreden van deze somatische veranderingen als proces weer (mede) erfelijk bepaald is of als de somatische mutatie optreedt in de geslachtsklieren. De aanwezigheid van een bepaalde somatische mutatie kan een diagnostisch criterium zijn voor een bepaalde tumor of een indicatie geven voor het verloop van de ziekte of de reactie op behandeling. Anders dan bij kiembaanmutaties zijn somatische veranderingen variabel in het verloop van de ziekte en kan het nodig zijn de diagnostiek verscheidene keren te herhalen om de genoomafwijkingen te vervolgen. Sommige voorstadia van kanker zijn met dit onderzoek aan te tonen en te onderscheiden van goedaardige proliferaties. Wanneer de detectiemethoden gevoelig genoeg zijn, zal dat in de toekomst ook kunnen gebeuren in lichaamsvloeistoffen waarin zich te onderzoeken cellen bevinden, zoals urine of speeksel. Dit biedt mogelijkheden voor vroege opsporing van primaire tumoren dan wel van recidieven, op een voor de patiënt weinig belastende wijze. Er zijn ook ontwikkelingen gaande waarbij de analyse van het DNA in lichaamscellen niet wordt gebruikt om bepaalde mutaties aan te tonen, maar om tumorcellen te identificeren via andere kenmerken van het DNA. Dit kan een alternatief worden voor cytologische of histologische diagnostiek. Somatische mutaties spelen wellicht ook bij verouderingsprocessen en bij andere ziekteprocessen dan kanker een rol, bijvoorbeeld bij embryonale ontwikkelingsstoornissen. Er bestaat hierover nog weinig kennis.

47

Begripsbepaling

48

DNA-diagnostiek

Hoofdstuk

3 Klinische toepassing van DNA-diagnostiek

Dit hoofdstuk bevat een (niet limitatief) overzicht van de belangrijkste klinische velden waar toepassing van DNA-diagnostiek op dit moment plaatsvindt of binnen enkele jaren te verwachten is. Op grond daarvan zijn enkele conclusies te trekken over de mogelijke kwantitatieve ontwikkeling. Welke vlucht DNA-diagnostiek werkelijk zal nemen hangt, naast technologische ontwikkelingen, af van de zorgvuldigheid van de indicatiestelling en van de maatschappelijke acceptatie. Deze beide aspecten worden in volgende hoofdstukken besproken. Er zijn nog grote gebieden in de geneeskunde waar erfelijke factoren weliswaar een duidelijke rol spelen, maar waarover geen klinisch bruikbare kennis op DNA-niveau bestaat. 3.1

De klinische genetica Het huidige werkterrein van de klinische genetica is in 1989 als bijzondere verrichting onder art 18 WZV (nu art 2 WBMV) gebracht. Het omvat ondermeer erfelijkheidsadvisering in complexe situaties, het daaraan ten grondslag liggende familieonderzoek en post- en prenataal chromosoom-, DNA- en biochemisch laboratoriumonderzoek, alsmede prenataal ultrageluidsonderzoek gericht op de detectie van foetale misvormingen. Een vergunning voor deze functie is verleend aan zeven KGC’s. Wat betreft DNA-diagnostiek besloeg hun werkveld tot voor kort vooral ernstige monogene ziekten die reeds op kinderleeftijd tot uiting komen. Het gaat op dit moment om circa 130, meest zeldzame aandoeningen. De centra hebben in onderling

49

Klinische toepassing van DNA-diagnostiek

overleg hun diagnostische pakketten zo samengesteld dat er over het algemeen een evenwichtige verdeling van eenvoudig en moeilijk onderzoek over de centra is, terwijl op landelijk niveau een compleet diagnostisch pakket kan worden geboden. De meest frequente bepalingen gelden mutaties van het CF-gen voor cystische fibrose en van het fragieleX-gen voor een bepaalde vorm van mentale retardatie. Nu voor het aantonen van enkele van de meest voorkomende mutaties voor cystische fibrose geautomatiseerde testkits beschikbaar komen, verrichten ook enkele grote klinisch-chemische laboratoria dit onderzoek als vervanging van de traditionele ‘zweet-chloride’-test die in vergelijking met DNA-diagnostiek ongevoeliger, bewerkelijker en minder reproduceerbaar is. De test wordt veelal uitgevoerd ter uitsluiting van de diagnose cystische fibrose bij patiënten met een onduidelijk klinisch beeld. Als wel een mutatie wordt aangetoond, vindt bevestiging ervan en de vervolgactie plaats in een KGC. Het aantal bepalingen per gediagnostiseerde CF-patiënt neemt daardoor toe. Voor enkele, meest recessieve, monogene bloedziekten vindt het DNA-onderzoek veelal of zelfs als regel buiten de KGC’s plaats. Het gaat vooral om erfelijke vormen van bloedarmoede en om hemochromatose (zie 3.6); daarnaast wordt, om redenen van specifieke deskundigheid, de diagnostiek van één enkele, zeldzame aandoening (pyruvaatkinasedeficiëntie) verricht door een perifeer klinisch chemisch laboratorium, in samenwerking met één der KGC’s. Steeds meer wordt op de deskundigheid van de KGC’s een beroep gedaan voor aandoeningen van de volwassen leeftijd waarvoor een causaal gendefect is aangetoond of waarbij een vrijwel monogene variant een rol speelt (Tib96). Zo is er de laatste paar jaar een toenemende vraag naar onderzoek naar erfelijke mutaties in diverse kankergenen (zie 3.2). Nu al neemt dit onderzoek in sommige centra bijna eenderde van de totale menskracht voor DNA-diagnostiek en erfelijkheidsadvisering in beslag. De gezamenlijk KGC’s verrichten op dit moment ruim 14 000 DNA-analyses per jaar. Minder duidelijk predisponerende risicofactoren worden zowel in als buiten de KGC’s onderzocht. Nu bij steeds meer algemeen voorkomende ziektebeelden genetische risicofactoren worden aangetoond, groeit de belangstelling hiervoor bij clinici van diverse disciplines. Bovendien is het DNA-onderzoek niet meer uitsluitend gericht op erfelijkheidsadvisering of persoonlijke counseling, maar ook op behandelkeuze en follow-up. Op diverse plaatsen vindt op kleine schaal DNA-diagnostiek plaats zonder tussenkomst van de KGC’s. Soms gebeurt dit expliciet in het kader van wetenschappelijk onderzoek, maar een sluipende invoering in de patiëntenzorg zonder dat de waarde ervan voldoende is vastgesteld, is niet uit te sluiten.

50

DNA-diagnostiek

De commissie gaat in dit advies niet in op de huidige indicaties voor DNA-diagnostiek in de KGC’s. Deze zijn met het oog op de financiering vastgelegd in een overeenkomst tussen de centra en de zorgverzekeraars. De commissie meent, dat de KGC’s met hun laboratoria beschouwd kunnen worden als centra met hoog gespecialiseerde kennis op het gebied van DNA-diagnostiek met inbegrip van alle implicaties voor begeleiding, counseling en familieonderzoek. Ze spelen een rol als kweekplaats voor de opleiding van zowel laboratoriumonderzoekers als van klinische counselers. Alhoewel de expertise van de klinische genetica inzake DNA-diagnostiek zijn oorsprong vindt in de monogene aandoeningen, kan voor de verdere uitbreiding naar andere disciplines en laboratoria met vrucht van deze expertise gebruik worden gemaakt. 3.2

Oncologie (1): erfelijke mutaties bij solide tumoren

3.2.1

Inleiding Buiten de klinische genetica is de oncologie het gebied waar DNA-diagnostiek tot nu toe de meeste en de meest vèrstrekkende implicaties heeft. Men maakt in de oncologie onderscheid tussen solide tumoren (gelokaliseerd in een weefsel of orgaan) en hematologische maligniteiten (kwaadaardige ziekten van het bloed en van het lymfatische systeem). Er is wat de DNA-diagnostiek betreft geen wezenlijk onderscheid tussen deze categorieën. Er zijn allerlei relaties mogelijk tussen erfelijke afwijkingen in het DNA en de kans op kanker. Een kleine minderheid van de tumoren heeft een vrijwel monogeen karakter. Men spreekt dan wel van een ‘major cancer-gene’. De betreffende genen worden in snel tempo ontrafeld. Mutaties erin leiden in zeer veel gevallen tot kanker, vaak op relatief (zeer) jonge leeftijd. Men spreekt van tumorsyndromen als er een sterk verhoogde kans bestaat op specifieke combinaties van tumoren. Er zijn echter ook vormen waarbij het erfelijkheidspatroon niet of nauwelijks te herkennen valt. Hierbij kan het vaak geringe kindertal per gezin een rol spelen. Het is mogelijk dat frequent voorkomende genetische afwijkingen met een lage penetrantie in het geding zijn. Ook kunnen andere genen het effect van een predispositie-gen beïnvloeden. Het is niet ondenkbaar dat genetische factoren een veel grotere rol spelen bij de gevoeligheid voor kanker dan alleen op basis van de duidelijk familiair voorkomende vormen geconcludeerd kan worden. Op dit moment worden erfelijke tumoren en tumorsyndromen onderscheiden op grond van het klinisch beeld en de familieanamnese. De criteria daarvoor hebben betrekking op het aantal bloedverwanten met bepaalde tumoren en op de graad van verwantschap met hen. Het overervingspatroon is meestal autosomaal dominant, dat wil zeggen dat elk kind 50 procent kans heeft om de predispositie van de aangedane

51


ouder te erven. DNA-onderzoek maakt het steeds meer mogelijk de risicodragers met zekerheid te identificeren. Van de nu bekende syndromen is de penetrantie in het algemeen hoog: voor de meeste geldt dat een drager van het predispositiegen een kans van 80 procent heeft om te enigertijd de ziekte te krijgen. Nu de betreffende genen steeds meer in kaart worden gebracht, neemt de vraag naar DNA-diagnostiek, risicobepaling, counseling en advisering in de KGC’s snel toe. In de kliniek neemt de belangstelling voor de genetische aspecten van kanker duidelijk toe. Het belang voor de patiënt van het aantonen van een kiembaanmutatie kan gelegen zijn in de keuze van behandeling, de follow-up, het bepalen van de prognose en van de kans op andere aandoeningen en in de mogelijkheid van erfelijkheidsadvisering . Op dit moment moet de waarde van DNA-diagnostiek voor patiënten zelf nog uitkristalliseren. De indicatie is meestal vooral gelegen in preventieve mogelijkheden voor familieleden en in erfelijkheidsadvisering. Op verschillende plaatsen bestaan speciale poliklinieken voor patiënten en families met erfelijke tumoren, waarin wordt samengewerkt door oncologische afdelingen, de categorale kankercentra en KGC’s. In sommige gevallen, onder meer bij darmkanker, verzorgt de Stichting opsporing erfelijke tumoren (STOET) de tijdige signalering voor onderzoek binnen de follow-up van risicodragers. De STOET houdt zich sinds 1985 bezig met het in kaart brengen van families met bepaalde erfelijke vormen van kanker en met de registratie van risicodragende familieleden die deelnemen aan een surveillanceprogramma gericht op vroege opsporing en behandeling van bepaalde tumoren. Er bestaat onvoldoende afstemming tussen de registraties van de STOET en die van de KGC’s om een sluitend, landelijk beeld te kunnen verkrijgen over het aantal patiënten en risicodragende familieleden. Bovendien constateert de commissie dat de STOET in sommige gevallen verder gaat dan registratie en surveillance van patiënten en, vooral bij het benaderen en onderzoeken van gezonde familieleden, het werkgebied van de KGC’s betreedt. Een betere taakverdeling in de nabije toekomst is gewenst. 3.2.2

Erfelijke vormen van borsten ovarium kanker Naar schatting heeft vijf tot tien procent van de patiënten met borst- of ovariumkanker hiervoor een genetische predispositie. Per jaar zijn er in Nederland bijna 10 000 nieuwe gevallen van borstkanker. Het zou dus om 500 tot 1000 vrouwen per jaar gaan. Aanwijzingen zijn het op jonge leeftijd voorkomen van de ziekte, het tweezijdig optreden ervan, het familiair voorkomen en het voorkomen van de ziekte in een specifieke combinatie van tumoren in een familie (kankersyndromen). In het merendeel van de families in kwestie komt zowel borst- als ovariumkanker voor, afzonderlijk of in combinatie met elkaar. Borstkanker kan zich echter ook voordoen

52

DNA-diagnostiek

binnen enkele andere, veel zeldzamer tumorsyndromen, waaronder het Li-Fraumeni multipele tumorsyndroom (zie 3.2.6) en bij heterozygote dragers van het AT-(Ataxia Teleangiectasia)gen. Ovariumkanker kan een onderdeel kan zijn van het HNPCC-syndroom, waarvoor de kenmerkende tumor een vorm van coloncarcinoom is (zie 3.2.3). In families met erfelijke borsten ovariumkanker gaat het merendeels (ruim 50 procent) van de gevallen om mutaties in het BRCA1 of -2-gen. Onderzoek heeft aannemelijk gemaakt dat 60 - 85 procent van de vrouwen met zo’n mutatie vóór het zeventigste levensjaar borstkanker zal krijgen, de helft reeds voor het vijftigste levensjaar (Cou97, Str97). Er bestaat tevens een, bij de twee genen verschillend, verhoogde kans op ovariumkanker en op een tweede tumor in de borst. Bij mannen leiden BRCA2-mutaties look in een aantal gevallen tot borstkanker; bij BRCA1-mutaties komt prostaatkanker meer dan gemiddeld voor. Mutaties in de BRCA-genen komen ook buiten dergelijke families voor. In een onderzoek bij patiënten met borstkanker jonger dan 35 jaar bleek circa tien procent een mutatie van het gen BRCA-1 te dragen (Lan96). Schattingen van de mutatiefrequentie in de Nederlandse bevolking lopen uiteen van één op de 200 tot 1000 vrouwen (Meij96a). De aard en frequentie van de mutaties kunnen per regio of bevolkingsgroep verschillen. Onderzoek bij personen van Askenazisch-joodse afkomst heeft uitgewezen dat in die groep twee procent van de vrouwen (en mannen) een BRCA-mutatie heeft (Odd96, Str95). De BRCA-genen zijn grote genen en medio 1997 waren in totaal al meer dan 200 verschillende mutaties aangetoond, waarvan 60 tot 80 ook in Nederland. Het is niet duidelijk of de risico’s van de verschillende mutaties gelijk zijn. Bij de zeldzamer tumorsyndromen waarbij borst en ovariumkanker voorkomt, speelt het p53-gen een intrigerende rol. Kiembaanmutaties in dit gen zijn verantwoordelijk voor veel gevallen van het Li-Fraumeni multipele tumorsyndroom (zie 3.2.6). Het risico op borstkanker is hierbij sterk verhoogd, maar de frequentie van deze kiembaanmutatie is zo laag dat hij slechts voor een zeer klein deel van de erfelijke borstkankers verantwoordelijk is. Bij bijna 60 procent van alle tumoren doet zich echter in de tumorcellen een somatische mutatie in dit gen voor. Sinds 1994 wordt in alle KGC’s DNA-diagnostiek naar de borstkankergenen uitgevoerd, in samenwerking met de twee oncologische centra (Nederlands Kankerinstituut en de Daniël den Hoedkliniek) en met oncologische afdelingen van academische ziekenhuizen. Het gaat om relatief grote aantallen: in 1996 circa 1500 bepalingen. Daarmee vormt het onderzoek naar BRCA-mutaties 10 tot 15 procent van alle DNA-diagnostische verrichtingen in de centra. Door de complexiteit en de arbeidsintensiviteit komt dit neer een tijdsbeslag van twintig tot dertig procent op de capaciteit (Gal97a). Er waren medio 1997 in Nederland meer dan 1000 families met

53


een erfelijke belasting voor borsten ovariumkanker bekend. Bij ruim 250 families is een kiembaanmutatie in BRCA1 of -2 aangetoond. De ervaring leert dat per gediagnostiseerde draagster zich vijf à zes gezonde familieleden aanmelden voor DNA-diagnostiek. Als het risico op borstkanker op basis van de familieanamnese bij een vrouw zeer hoog wordt ingeschat, maar er is geen indexpatiënt meer in leven, vindt soms bij een veel groter aantal familieleden mutatiedetectie plaats. 3.2.3

Erfelijke vormen van darmkanker Bij 10 tot 15 procent van de patiënten met darmkanker komt deze ziekte in de familie voor. Het aantal nieuwe gevallen van darmkanker in 1993 was circa 6000. Volgens schattingen in de literatuur gaat het in circa vijf procent om erfelijk niet-polypeus darmcarcinoom (HNPCC), in circa één procent om familiaire adenomateuze polyposis (FAP). In Nederland zijn er per jaar 150 tot 750 nieuwe gevallen van HNPCC en 10 van FAP. Begin 1996 waren meer dan 200 Nederlandse families met FAP geregistreerd (Vas96). De STOET verwachtte begin 1997 dat zij dat jaar 60 nieuwe families met erfelijke darmkanker zou registreren, waarvan 52 met HNPCC en 8 met FAP. Familiaire adenomateuze polyposis wordt gekenmerkt door honderden poliepen in dikke darm en endeldarm die zich vóór het twintigste jaar ontwikkelen. Zonder ingrijpen ontstaan hieruit vrijwel altijd één of meer kwaadaardige tumoren. Er zijn ook andere afwijkingen, ondermeer in de huid en in de twaalfvingerige darm. De ziekte wordt meestal veroorzaakt door een mutatie in het zogenoemde APC-gen. Er zijn meer dan 700 verschillende mutaties bij patiënten met darmkanker aangetoond. Bij de meeste families waarin de ziekte voorkomt, kan de predispositie worden vastgesteld of uitgesloten. Bij circa 30 procent van de patiënten gaat het om een nieuwe kiembaanmutatie en is er dus geen familiaire voorgeschiedenis (Vas96). Erfelijk niet-polypeus coloncarcinoom heeft een ander klinisch beeld. Er is een afwijking op één plaats die waarschijnlijk zeer snel kwaadaardig wordt. Een dergelijke tumor is in klinisch onderzoek moeilijker vast te stellen. Sommige vormen gaan gepaard met een verhoogde kans op maag- en baarmoederkanker. Bij HNPCC spelen tenminste vier verschillende zogenoemde DNA-herstelgenen een rol. Bij de helft van de betrokken families kan DNA-diagnostiek voldoende uitsluitsel geven over het al dan niet bestaan van de predispositie (Taa96a).

54

DNA-diagnostiek

3.2.4

Erfelijke vormen van prostaatkanker Er zijn sterke aanwijzingen voor het bestaan van een erfelijke vorm van prostaatkanker, die verantwoordelijk is voor circa negen procent van alle gevallen van prostaatkanker en voor meer dan veertig procent van de zeldzame gevallen onder de 55 jaar (Kie96). Het gaat waarschijnlijk om een zeldzame mutatie met hoge penetrantie. Het gendefect is nog niet geïdentificeerd.

3.2.5

Multipele endocriene neoplasie (MEN-syndromen) Het tumorsyndroom multipele endocriene neoplasie openbaart zich in nieuwvormingen in de schildklier, de bijnieren en de bijschildklieren. Uitgezonderd die in de schildklier zijn deze tumoren niet altijd kwaadaardig. Zonder controle en behandeling is de gemiddelde levensduur van een patiënt 48 jaar. In Nederland zijn 300 tot 350 patiënten bekend (Bee96), in circa 30 families. Er zijn twee vormen van het MEN-syndroom. Het MEN II-syndroom wordt veroorzaakt door kiembaanmutaties in het RET-gen. DNA-diagnostiek is mogelijk sinds 1993 en heeft in de diagnostiek andere methoden vrijwel vervangen. Somatische mutaties in hetzelfde gen zijn betrokken bij sporadisch voorkomende endocriene tumoren. Bij het MEN I-syndroom is recent het gendefect in het zogenoemde MN-I gen aangetoond. Daarmee is ook voor deze vorm DNA-diagnostiek mogelijk.

3.2.6

Li-Fraumenisyndroom Dit tumorsyndroom wordt gekenmerkt door een zeer hoge frequentie van zeer diverse tumoren binnen een familie, alsmede door het optreden van multipele tumoren in één patiënt. De meest kenmerkende tumor is een sarcoom op jonge leeftijd. Daarnaast gaat het om borstkanker, hersentumoren, leukemieën, tumoren van de bijnieren en, in sommige families, ook om kiemceltumoren, melanomen, prostaatkanker en kanker van de alvleesklier. Het syndroom is zeldzaam, in Nederland zijn circa twintig tot dertig families bekend. Het wordt veroorzaakt door een kiembaanmutatie in het p53-gen. Bij de helft van de families kan de veroorzakende mutatie worden aangetoond (Men95). Dragers van het gen zijn mogelijk verhoogd gevoelig voor röntgenstralen, hetgeen consequenties kan hebben voor de behandeling én voor eventuele screeningsmethoden.

55


3.2.7

Retinoblastoom Retinoblastoom is de meest voorkomende tumor van het oog op kinderleeftijd. Dertig tot veertig procent ervan heeft een erfelijke basis. Retinoblastoom was de eerste erfelijke tumor waarvoor het mogelijk was om personen met een verhoogd risico te identificeren (Jan90). Anders dan bij de solitaire sporadische tumoren, zijn de erfelijke tumoren meestal tweezijdig of er zijn er meer dan één in een oog. Naast een kiembaanmutatie in het Rb-gen is ook een somatische mutatie nodig om de ziekte te veroorzaken. De penetrantie van het Rb-gen is dan ook niet volledig: niet elke mutatiedrager krijgt een retinoblastoom. De meeste patiënten met een kiembaanmutatie hebben geen familiaire voorgeschiedenis; het betreft dan waarschijnlijk een nieuwe kiembaanmutatie. Er zijn in 1993 in Nederland 64 gevallen van retinoblastoom geregistreerd.

3.2.8

Dysplastische naevussyndroom (DNS/FAMMM) DNS/FAMMM (familial atypical multiple-mole melanoma syndroom) wordt gekarakteriseerd door het voorkomen van atypische naevi (moedervlekken) en melanomen. Het gaat om circa vijf procent van alle melanomen van de huid, circa 235 gevallen per jaar. In meer dan de helft van de families worden mutaties in het p16-gen gevonden. De bekende associatie tussen lichte huidtypen en huidkanker wordt in hoge mate bepaald door mutaties in het melanocytenstimulerend hormoon-receptor gen.

3.2.9

Andere syndromen Naast genoemde erfelijke tumoren en tumorsyndromen zijn er nog andere, zoals het Peutz-Jegherssyndroom en erfelijke niertumoren op de kinderleeftijd. Ook bij maagkanker zijn er familiaire clusters (Taa96b). De meeste gevallen van erfelijke vormen van ovarium- en baarmoederkanker behoren tot de genoemde tumorsyndromen.

3.2.10

Kwantitatieve evaluatie Het aantal DNA-bepalingen in verband met erfelijke vormen van kanker bij patiënten en familieleden is op dit moment circa 2650 in één jaar. De commissie verwacht hierin een geleidelijke toename en meent dat binnen vijf jaar een verdubbeling zal optreden. Door de complexiteit van de bepalingen, de benodigde begeleiding en de eventuele follow-up van risicodragers is hiervoor een grote inspanning nodig.

56

DNA-diagnostiek

3.3

Oncologie (2): somatische mutaties bij solide tumoren Somatische DNA-diagnostiek bij solide tumoren is in het algemeen aanvullend op de morfologische diagnostiek van cel- of weefselmonsters. Sommige toepassingen leveren reeds een reële bijdrage aan de diagnostiek. Vele andere verkeren in de overgangsfase tussen onderzoek en toepassing in de dagelijkse praktijk. Gezien de grote rol van somatische mutaties in de oncologie, zal een aantal potentiële toepassingen aanzienlijke implicaties kunnen hebben, zowel voor de diagnostiek en behandeling van patiënten als voor vroege opsporing van primaire tumoren of recidieven. Het onderzoek dat op dit moment in verschillende klinisch diagnostische laboratoria plaatsvindt betreft: tumordiagnostiek en -classificatie detectie van circulerende of achtergebleven tumorcellen (zogeheten minimal residual disease) de vroege detectie van tumoren differentiatie tussen een metastase en een tweede primaire tumor

3.3.1

Tumordiagnostiek en -classificatie DNA-diagnostiek kan een belangrijke rol spelen bij het maken van onderscheid tussen een gezwel en een reactief proces, bij de vraag of het om een goed- of kwaadaardig gezwel gaat en bij het vaststellen van de aard van het gezwel . De toepassing bij solide tumoren verkeert nog grotendeels in de onderzoeksfase. Nadere classificatie van een bewezen tumor kan van belang zijn in verband met de prognose en gevoeligheid voor behandelingen. Het aantal potentiële toepassingen van moleculaire subtypering van gezwellen met klinische implicaties is aanzienlijk. Testen die nu reeds in gebruik zijn, betreffen onder andere longkanker (activerende K-ras mutaties), neuroblastoom (n-myc amplificatie), borstkanker (c-erbB-2 amplificatie), feochromocytoom/ medullair schildkliercarcinoom (ret-puntmutaties), het Ewingsarcoom van de kinderleeftijd (t(11;22)-translocatie) en het liposarcoom ( t(12;16)-translocatie). Een potentieel zeer belangrijke toepassing kan ontstaan, als het mogelijk wordt in twijfelgevallen onderscheid te maken tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren. Een kandidaatgen daarvoor is bijvoorbeeld het p53-gen dat in circa 60 procent van de tumoren gemuteerd is. Vooral in screeningsprogramma’s voor borsten baarmoederhalskanker worden nogal eens zeer vroege tumoren ontdekt, waarvan het niet duidelijk is of ze werkelijk maligne zijn of zullen worden.

57


3.3.2

Detectie van circulerende of achtergebleven tumorcellen Hierbij gaat het om het na afloop van een behandeling opsporen en aantonen van nog in het bloed circulerende of ter plekke aanwezige tumorcellen ter evaluatie van het succes van de behandeling. De DNA-diagnostiek bij patiënten met solide tumoren is gericht op tumorspecifieke translocaties en op somatische mutaties in het p53-gen en andere zogenoemde kankergenen.

3.3.3

Vroege detectie van tumoren Veel onderzoek is gaande naar de mogelijkheid om tumoren vroegtijdig op te sporen aan de hand van DNA-diagnostiek in tumorcellen die zich bevinden in gemakkelijk te verkrijgen lichaamsvloeistoffen of uitscheidingsproducten, zoals bloed, urine, feces en sputum. De aandacht gaat uit naar genen die reeds vroeg in de ontwikkeling van kanker mutaties vertonen. Voorbeelden zijn ras-puntmutaties in feces voor de opsporing van colorectale tumoren, of in urine voor de opsporing van blaaskanker; ‘microsatellietinstabiliteit’ in het bloed ter opsporing van de aanwezigheid van een kwaadaardige tumor ‘ergens’ in het lichaam en telomeraseactiviteit als indicatie voor maligne ontaarding van cellen. Deze methoden vinden nog geen toepassing in de kliniek. Er zijn aanwijzingen dat voorstadia van maligne ontaarding in een baarmoederhalsuitstrijkje gerelateerd zijn aan een infectie met tumorigene vormen van het HPV-virus. Aanvullende screening van uitstrijkjes met abnormale cellen door middel van DNA-diagnostiek op deze HPV-virustypen zou dan een reële optie zijn. Dit is een overgangsgebied naar de moleculaire diagnostiek in de virologie.

3.3.4

Differentiatie tussen een metastase of een tweede primaire tumor Aan de hand van tumorspecifieke DNA-afwijkingen kan het mogelijk zijn om bij een tweede tumor bij een patiënt onderscheid te maken tussen een metastase van de eerste tumor of een tweede primaire tumor. Dit zou voor de behandeling duidelijk consequenties hebben. Hiervoor gebruikte technieken zijn het onderzoek naar de zogenoemde X-chromosoominactivatie en de microsatelliet-analyse.

3.3.5

Kwantitatieve evaluatie Op dit moment is somatische DNA-diagnostiek geïndiceerd bij enkele solide tumoren, zoals bij bepaalde tumoren van spier en vetweefsel bij volwassenen (weke-delen

58

DNA-diagnostiek

sarcomen) en bij enkele maligne tumoren van de kinderleeftijd. Dat geldt in mindere mate voor dergelijke diagnostiek op resectieranden na chirurgische behandeling of op afwijkingen die mogelijk een voorstadium zijn van een kwaadaardig gezwel. Dit zal de komende vijf jaar naar verwachting veranderen. Het te verwachten volume aan moleculaire diagnostiek in de klinisch-diagnostische laboratoria is echter niet met enige zekerheid te voorspellen. De diagnostische test moet het klinische beleid beïnvloeden, niet onevenredig kostbaar zijn, voldoende vaak verricht worden, betrouwbaar te interpreteren zijn en niet redundant. Zo is het bijvoorbeeld nog niet geheel duidelijk of bij een vrouw met borstkanker het via DNA-diagnostiek aantonen van een sporadische carcinoomcel in een lymfeklier die met andere methoden kankervrij lijkt te zijn, belangrijk is voor de prognose en behandeling. Ook kunnen moleculaire prognostische factoren zo sterk gecorreleerd zijn met stadium, histologisch type en differentiatiegraad, dat ze geen extra informatie leveren en dus als redundant moeten worden beschouwd. Consensus moet nog worden bereikt over de indicatiestelling, ook omdat deze de diagnostische ‘winst’ en in zekere mate de verhouding van de kosten en de baten bepaalt. Aan de gegevens van de Nederlandse kankerregistratie zijn de volgende kengetallen te ontlenen (Vis96): Tabel 1 Incidentie van enkele tumoren type tumor weke-delen tumoren

aantal nieuwe patiënten per jaar 660

maligne tumoren van de kinderleeftijd (Ewing, neuroblastoom, etc)

1 000

mammacarcinoom

9 700

longcarcinoom

8 700

colorectaalcarcinoom

6 000

prostaatcarcinoom

5 000

cervixcarcinoom

700

Het totaal aantal nieuwe maligne tumoren per jaar is circa 60 000. De commissie schat het aantal DNA-onderzoeken naar somatische mutaties bij bovengenoemde solide tumoren in de reguliere patiëntenzorg op dit moment op circa 300 per jaar. Zodra echter blijkt dat een klinisch relevante beslissing afhangt van de uitslag van een DNA-bepaling en de benodigde informatie niet op andere wijze te verkrijgen is, zal zo’n test voor de betreffende groep patiënten geïndiceerd kunnen zijn. Daarmee vindt, naarmate het patiëntgebonden wetenschappelijk onderzoek vordert, een geleidelijke uitbreiding plaats, waarbij het om duizenden bepalingen kan

59


gaan. Een technologische doorbraak, zoals de chiptechnologie die op korte termijn voor research-doeleinden beschikbaar komt, kan ook dit aantal snel achterhaald maken. Zou het in de toekomst zinvol blijken te zijn om vroege opsporing van colorectaal carcinoom of cervixcarcinoom uit te voeren door middel van respectievelijk onderzoek naar p53- of p16-mutaties in de feces of DNA-onderzoek naar HPV-virus in cervixuitstrijkjes, dan zal het kunnen gaan om tienduizenden of zelfs honderdduizenden bepalingen per jaar. 3.4

Oncologie (3): gecombineerde somatische en kiembaanmutaties bij solide tumoren Van sommige somatische mutaties is bekend dat ze vaker optreden als ook bepaalde kiembaanmutaties aanwezig zijn. Er kan dan bij patiënten aanleiding zijn tot onderzoek naar kiembaanmutaties zonder dat er andere aanwijzingen zijn voor een erfelijke predispositie. Wordt zowel een somatische als een kiembaanmutatie gevonden, dan kan dit implicaties hebben voor de behandeling en begeleiding van de patiënt; uiteraard zijn er bij een kiembaanmutatie ook consequenties voor gezonde familieleden van de patiënt. Het bekendste voorbeeld is dat van een patiënt met een ogenschijnlijk geïsoleerde feochromocytoom van de bijnier. De behandeling bestaat uit operatieve verwijdering van de bijnier met de tumor. Hierbij wordt soms een somatische mutatie in het RET-gen gevonden. Bestaat de mutatie ook in de kiembaan, dan worden beide bijnieren verwijderd omdat er dan sprake is van een MEN-syndroom en de kans groot is, dat er zich in de andere bijnier ook een tumor ontwikkelt. Bovendien zal ook de schildklier worden onderzocht op de aanwezigheid van een tumor. Een ander voorbeeld is dat microsatelliet-analyse bij jonge patiënten met darmkanker zonder familiaire voorgeschiedenis, aanleiding kan zijn om toch kiembaan mutatie-onderzoek uit te voeren naar genen die betrokken zijn bij erfelijke vormen van darmkanker.

3.5

Hemato-oncologie: chromosoomafwijkingen en somatische mutaties bij bloed- en lymfeklierkanker De klinische relevantie van chromosoomonderzoek (cytogenetica) en DNA-diagnostiek is in de hemato-oncologie voor een aantal situaties overtuigend aangetoond. Het gaat vrijwel uitsluitend om verworven, niet-erfelijke afwijkingen in het genetisch materiaal. Tot 1980 bestond de diagnostiek van hematologische maligniteiten vrijwel geheel uit het onderzoek van cellen en weefsels met behulp van diverse kleuringsmethoden en (elektronen)microscopie. Sinds 1980 hebben het cytogenetisch onderzoek, het

60

DNA-diagnostiek

onderzoek naar de immunologische kenmerken met antilichamen (immunofenotypering) en vooral de introductie van de monoclonale antistoffen een grote omslag teweeggebracht. In de jaren 1985-1990 heeft de moleculaire genetica haar intrede gedaan in het onderzoek naar en diagnostiek van hemato-oncologische ziekten. Dit betreft zowel de detectie van ‘clonaliteit’ (de afkomst van een groep cellen van één voorlopercel) als het aantonen van voor de tumor unieke veranderingen in kanker- en tumorsuppressorgenen. Vooral de polymerase kettingreactie (PCR) en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) hebben door hun snelheid en relatieve eenvoud aan dit succes bijgedragen. Bovendien werd door de extreem hoge sensitiviteit en specificiteit van PCR onderzoek naar uiterst kleine hoeveelheden restcellen (minimal residual disease, MRD) mogelijk. Vormen van bloed- en lymfekanker kunnen globaal worden ingedeeld in myeloproliferatieve ziekten en lymfoproliferatieve ziekten. 3.5.1

Myeloproliferatieve ziekten De myeloproliferatieve ziekten omvatten de acute en chronische myeloïde leukemieën en het myelodysplastisch syndroom (‘pre-leukemie’). Er zijn jaarlijks rond 500 nieuwe patiënten. Bij meer dan 60% van de patiënten met acute myeloïde leukemie en myelodysplasie en meer dan 90% van de patiënten met chronische myeloïde leukemie zijn er typische chromosomale afwijkingen die kunnen worden aangetoond met conventionele cytogenetische methoden. De sterke ontwikkeling en toepassing van moleculair-biologische technieken heeft geleid tot een gevoelige en verbeterde detectie van ook subtiele cytogenetische afwijkingen. Bepaalde afwijkingen in het genetisch materiaal correleren met morfologisch onderscheiden typen leukemie, hun klinische beeld, de reactie op therapie en de ziektevrije overleving. Dit inzicht leidt tot aanpassing van de behandeling. Voorbeelden hiervan zijn de specifieke behandeling met vitamine A-derivaten bij patiënten met acute myeloïde leukemie bij wie bepaalde herschikkingen in het genoom worden gevonden, het minder intensief behandelen en, vooral, het achterwege laten van beenmergtransplantatie bij patiënten met bepaalde cytogenetische en moleculaire kenmerken die correleren met een gunstig beloop. Op dit moment kunnen de analyses slechts beperkt worden uitgevoerd, terwijl er duidelijk sprake is van een toegevoegde waarde. Zo blijken bij standaard cytogenetische diagnostiek translocaties te worden gemist en heeft moleculaire diagnostiek een grotere sensitiviteit voor het vaststellen van bepaalde afwijkingen, met alle directe therapeutische consequenties vandien. Bij patiënten met chronische myeloïde leukemie zijn de detectie van het zogenoemde Philadelphia chromosoom en het vervolgonderzoek op chromosomaal en DNA-niveau van groot belang voor het

61


instellen van de behandeling en de prognose. (De commissie heeft echter geconstateerd dat het aantal herhalingsonderzoeken onder druk staat: slechts één herhalingsonderzoeken wordt vergoed, ook als meer herhalingsonderzoeken wenselijk zijn om het verloop van de ziekte te volgen en de behandeling aan te passen). Bij patiënten met zogenoemde cytopenieën (tekort aan bloedcellen) is de aanmaak, in het beenmerg, van één of meer typen bloedcellen gestoord. Dit kan berusten op niet-kwaadaardige aandoeningen (gedeeltelijk beenmergfalen of algehele uitval, zoals bij aplastische anemie) of op kwaadaardige ziekten in het beenmerg (bijv. leukemie). Het onderscheid tussen beginnende leukemie en een goedaardige ziekte is soms moeilijk te maken en steunt dan vaak op clonaliteitsonderzoek, vergelijkbaar met de toepassing bij solide tumoren. 3.5.2

Lymfoproliferatieve ziekten De lymfoproliferatieve ziekten omvatten een groot scala aan goed- en kwaadaardige aandoeningen; voorbeelden van de laatste zijn de lymfatische leukemieën, maligne lymfklieraandoeningen en de ziekte van Kahler. Lymfecellen spelen een belangrijke rol bij de afweer en zijn te onderscheiden in B- en T-lymfocyten. Reactieve, goedaardige, lymfoproliferatieve aandoeningen worden gekenmerkt door een zichzelf limiterende, polyclonale vermeerdering van B- of T-lymfocyten zonder genmutaties. Maligne aandoeningen vertonen in de regel een ongeremde groei of opeenstapeling van monoclonale cellen en dragen één of meer mutaties van bepaalde kankergenen. De aard van de clonaliteit is bij B-cellen (en daarvan afgeleide maligniteiten) vrijwel altijd op eiwitniveau aantoonbaar; bij proliferatie van T-cellen is dit alleen op DNA-niveau mogelijk. Ook veranderingen in kankergenen kunnen vrijwel alleen op DNA- (of RNA-) niveau worden opgespoord. Bij kinderen is acute lymfatische leukemie met circa 80 gevallen per jaar de meest voorkomende (lymfoproliferatieve) maligniteit. Bij ouderen komen relatief veel non-Hodgkin lymfomen en chronische lymfatische leukemie voor. Non-Hodgkin lymfomen behoren met een incidentie van circa 3000 gevallen per jaar in Nederland tot de tien meest voorkomende maligniteiten. Epidemiologisch onderzoek laat bovendien een toename zien die slechts ten dele kan worden toegeschreven aan veroudering of aan de verhoogde kans op deze ziekte van AIDS-patiënten. Binnen deze diagnosegroep vindt nadere classificatie plaats op grond van verschillen in histologie, fenotype en genetische veranderingen. Tenminste 85% van de non-Hodgkin lymfomen gaat uit van B-cellen, de overige van T-cellen. Afhankelijk van de classificatie kan de therapie variëren tussen afwachtend beleid, radiotherapie, symptomatische behandeling of een in opzet curatieve en soms zeer agressieve chemotherapie of beenmergtransplantatie.

62

DNA-diagnostiek

Het onderzoek op chromosoom- en DNA-niveau vindt zowel plaats in de laboratoria van de KGC’s als in klinisch-diagnostische laboratoria van enkele ziekenhuizen. 3.5.3

Kwantitatieve evaluatie Het huidige aantal DNA-analyses per jaar in de hemato-oncologie, wordt geschat op 4800, waarvan 700 bij zeldzame leukemieën. Het aantal benodigde bepalingen is naar schatting circa 9200 (zie tabellen 2 en 3), mede doordat meer herhalingsonderzoek is geïndiceerd dan in de huidige situatie is toegestaan. Ruim 3000 ervan zullen zeldzame leukemieën betreffen, ruim 6000 een non-Hodgkinlymfoom.

63


Tabel 2 Diagnostiek - eenmalige vaststelling van de clonaliteit, ter differentiatie tussen goed- of kwaadaardigheid. geschat aantal per jaar benodigde bepalingen B-cel non-Hodgkin lymfoom, circa 10% van de gevallen

300

T-cel non-Hodgkin lymfoom, circa 25% van de gevallen

125

Acute myeloïde leukemie, myelodysplasie, aplastische anemie

50

Tabel 3 Primaire diagnostiek van een specifieke DNA- afwijking bij een maligniteit, mede als basis voor follow-up en evaluatie van therapie. aantal patiënten

non Hodgkin lymfoom (NHL):

geschat aantal benodigde herhalingen per patiënt

geschat aantal benodigde onderzoeken per jaar

3

t(14;18) 30% van NHL

900

2 700

3q27

600

1 800

300

900

t(8;14)t(2;8)/t(8;22)

25

75

acute lymfatische leukemie (circa 30%)

50

8

400

100

8

800

200

10

2 000

30% van grootcellig NHL

t(11;14) 10% van NHL

1

t(4;11), Ph etc.

chronische myeloïde leukemie (100%) 1

Ph t(9;22)

acute myeloïde leukemie (circa 40%) t(8;21); inv(16); 11q23; t(15;17) etc

totaal in deze tabel

8 675

totaal van beide tabellen

9 150

64

DNA-diagnostiek

3.6

Hematologie: niet-kwaadaardige bloedziekten Van een aantal erfelijke aandoeningen in de hematologie zijn de genetische afwijkingen inmiddels tot op het DNA-niveau vastgesteld. De afwijkingen kunnen leiden tot ziektebeelden als bloedingsneiging, tromboseneiging, bloedarmoede, een tekort aan bloedplaatjes en witte bloedlichaampjes of immuundeficiënties. Het gaat vaak om recessieve monogene ziekten. De diagnostiek ervan vond tot voor kort plaats op eiwit-niveau, veelal in hematologische laboratoria of het Centraal laboratorium voor de bloedtransfusiedienst CLB. Dit kan mede verklaren dat de DNA-diagnostiek ook buiten de KGC’s plaats vindt. DNA-diagnostiek kan meer inzicht geven in en zekerheid over de diagnose, vaak aanvullend op andere vormen van diagnostiek. Wanneer de functionele bepalingen niet voldoende informatief zijn, is DNA-diagnostiek onmisbaar. Bij de meeste aandoeningen gaat het om zeer uiteenlopende defecten, soms om honderden mutaties. Dit heeft vergaande consequenties voor de wijze van onderzoek. Uitzonderingen zijn de puntmutatie in factor V-Leiden bij verhoogde tromboseneiging, de puntmutatie bij sikkelcelanemie, en de zogenoemde inversie bij circa 40 procent van de patiënten met ernstige hemofilie A. Voor de meeste afwijkingen zijn geen gegevens beschikbaar over de frequentie van het abnormale gen in de bevolking. De beschikbare prevalentiegetallen zijn meestal gebaseerd op klinische ervaring. De verscheidenheid in klinische presentatie is echter groot. Zo lopen de schattingen over de prevalentie van de ziekte van Von Willebrand (een veel voorkomende erfelijke bloedingsneiging) uiteen van 125 tot 8000 per miljoen. Ze zijn gebaseerd op gegevens uit respectievelijk de kliniek of op uitkomsten van eiwitbepalingen. Een ander voorbeeld is de proteïne C-deficiëntie, waarbij de prevalentie van heterozygoten op basis van de kliniek naar schatting 1 op 16 000 bedraagt en op basis van eiwitbepalingen bij gezonde vrijwilligers op 1 op 250. In wetenschappelijk onderzoek wordt ook steeds meer de genetische basis van afweerstoornissen en infectiegevoeligheid ontrafeld.

3.6.1

Erfelijke bloedingsneiging (hemofilie) Bloedingsneiging wordt vastgesteld en geanalyseerd in een stollingslaboratorium. Bij bloedingsneiging ten gevolge van een recessieve mutatie heeft DNA-diagnostiek vrijwel geen meerwaarde bij de diagnostiek van de (homozygote) patiënt. Vaak vindt wel onderzoek plaats met het oog op vragen uit de familie over dragerschapsonderzoek, erfelijkheidsadvisering en prenataal onderzoek. Dragerschap

65


heeft voor de drager zelf meestal geen klinische consequenties, behalve bij risicovolle situaties als een trauma of medische ingreep. Er zijn ook autosomaal dominante vormen, met name van de ziekte van Von Willebrand. DNA-diagnostiek zou daarbij in bepaalde omstandigheden een rol kunnen spelen, wanneer tenminste de specifieke mutatie in de familie bekend is. Dit is tot op heden vrijwel nooit het geval. 3.6.2

Veneuze trombose Veneuze trombose heeft een multifactoriële ontstaanswijze. Er bestaan verschillende vormen van erfelijke predispositie. Gebleken is echter dat de meest voorkomende vorm geassocieerd is met één gemakkelijk aantoonbare mutatie, de zogenoemde factor V-Leidenmutatie. Deze mutatie komt voor bij circa vijf procent van de bevolking en bij 18 procent van de patiënten met verhoogde tromboseneiging. In families met verhoogde tromboseneiging heeft ongeveer de helft van de patiënten de mutatie. Hoe sterk het risico verhoogd is, hangt af van de combinatie met andere risicofactoren (Blo95, Dah96, Des96, Rid95, Man96, Sol96). De ‘normale’ kans van een vrouw op trombose (circa 1 op de 10 000 per jaar) wordt is bij heterozygote aanwezigheid van een factor V-mutatie vier tot negen maal verhoogd. Een dergelijke verhoging van het risico treedt ook op bij pilgebruik en bij zwangerschap. Bij combinatie van een aantal risicofactoren (waaronder roken, maar ook een andere erfelijke risicofactor als die voor hyperhomocysteïnemie) kan het risico 15 tot 50 maal verhoogd zijn (Blo95, Man96). Het risico van homozygoten is 50 tot 100 maal verhoogd en komt uit op circa één procent per jaar. Een andere tamelijk frequente genetische variatie, in het protrombine-gen, komt bij twee tot drie procent van de bevolking voor en bij circa zeven procent van de patiënten met familiaire tromboseneiging. In dit geval leidt een mutatie tot een drievoudig verhoogd risico op veneuze trombose. De mogelijke betekenis voor de patiëntenzorg ligt in de eerste plaats bij een precieze diagnose als andere tests geen uitsluitsel geven, zoals bij bepaald medicijngebruik. De meerwaarde voor beslissingen over het klinisch beleid bij opgetreden trombose en over preventieve maatregelen in geval van een verhoogd risico dient nog verder onderzocht te worden (Sar98). De commissie schat op grond van een globale inventarisatie dat er op dit moment circa 5000 tests per jaar worden uitgevoerd, circa 4000 in perifere laboratoria en 1000 in academische. Op diverse plaatsen worden ook familieleden van indexpatiënten in de gelegenheid gesteld zich te laten testen op dragerschap; actieve benadering van hen lijkt echter niet aangewezen (Mid98). Naar verwachting zal de bepaling de komende jaren verder ingang vinden in de praktijk.

66

DNA-diagnostiek

3.6.3

Erfelijke vormen van bloedarmoede Bloedarmoede komt zeer veel voor en wordt meestal veroorzaakt door ijzergebrek. Soms leidt ijzersuppletie (staalpillen) niet tot verbetering. Er kan dan sprake zijn van een erfelijke vorm van bloedarmoede. Dit is een groep recessieve monogene ziekten die tot voor kort in Nederland zeldzaam waren, zoals sikkelcelanemie en de thalassemieën. Met de toename van het aantal mensen afkomstig uit het Middellandse Zeegebied, Afrika en Azië neemt de frequentie van dragerschap toe. Het aantal heterozygote dragers in Nederland wordt op dit moment geschat op 140 000. De diagnostiek hiervan, door middel van chromatografische technieken, kan in klinisch-chemische laboratoria worden uitgevoerd. Er zijn pas consequenties indien twee heterozygote partners nakomelingen overwegen of krijgen. Per jaar zullen naar schatting enkele tientallen homozygote patiëntjes geboren worden, voor wie levenslange intensieve behandeling nodig is. Hun levensverwachting is niet meer dan veertig tot vijftig jaar (Gio98, Reg95). Dit leidt tot een prevalentie van circa 500 ernstige patiënten die volledig transfusie-afhankelijk zijn. Alfa-thalassemie is uitsluitend vast te stellen via DNA-diagnostiek, bij sikkelcelanemie en bèta-thalassemie is DNA-diagnostiek aanvullend of vervangt deze andere methoden. Sikkelcelanemie wordt veroorzaakt door één gemakkelijk aan te tonen puntmutatie, voor bèta-thalassemie zijn veel verschillende mutaties bekend. Het CLB voert op aanvraag van ziekenhuizen en laboratoria in het hele land circa 2000 DNA-onderzoeken per jaar op dit gebied uit. Volgens de informatie waarover de commissie beschikt, worden daarnaast in Nederland op dit moment jaarlijks circa 250 DNA-analyses naar alpha-thalassemie verricht in ongeveer zes perifere laboratoria. Er is weinig zicht op het klinisch vervolgtraject, vooral als het gaat om voorlichting en partneronderzoek. De betekenis voor de preventie is beperkt: slechts een klein deel van de betreffende patiënten en dragers of risico-paren wordt doorverwezen naar een KGC voor erfelijkheidsvoorlichting. Het KGC-laboratorium in het Anthropogenetisch Instituut Leiden fungeert als referentie-laboratorium en krijgt als zodanig circa 300 aanvragen per jaar. In verschillende landen met een hoge incidentie van dragerschap (één op de zeven à tien personen) is door grootschalige screening op dragerschap, gevolgd door erfelijkheidsadvisering en prenatale diagnostiek, het aantal homozygote patiënten zeer sterk verminderd; in sommige regio’s is de ziekte zelfs vrijwel verdwenen.

67


3.6.4

Erfelijke hemochromatose Hemochromatose is een aandoening van de ijzerstofwisseling in het bloed, die wordt gekenmerkt door ijzerstapeling in cellen van diverse weefsels. Dit veroorzaakt onder meer gewrichtsklachten, functiestoornissen van lever en hart, chronische moeheid, libidoverlies, diabetes mellitus en huidpigmentaties. Mits de aandoening op tijd wordt ontdekt, liefst voordat er klinische verschijnselen zijn, zijn patiënten behandelbaar door middel van gedoseerde aderlatingen. In 1996 is aangetoond dat een recessieve mutatie in het HFE-gen verantwoordelijk is voor meer dan 80 procent van de gevallen van deze ziekte (Fed96). Inmiddels zijn meer mutaties bekend (Ris97, Swi97). Eén op de tien personen in de bevolking zou drager zijn, één op de tweehonderd tot vierhonderd personen van Noord Europese afkomst homozygoot (Bar96). Op dit moment wordt slechts bij een minderheid daarvan de diagnose gesteld. Gezien het belang van vroege behandeling kan DNA-diagnostiek op korte termijn belangrijke consequenties hebben voor patiënten. Het eventuele indicatiegebied dient echter zorgvuldig te worden uitgezocht, mede in verband met de grote variatie in het klinisch beeld. De betekenis van heterozygoot dragerschap is vooralsnog niet duidelijk, maar lijkt in het algemeen niet groot (Swi97). De bepaling wordt, behalve in KGC’s, ook op andere plaatsen uitgevoerd, waaronder het CLB. Het aantal bepalingen is nog beperkt (de commissie schat een honderdtal), maar zal zeker toenemen.

3.7

Hart- en vaatziekten Hoewel er bij de hart- en vaatziekten enkele relatief zeldzame familiair-erfelijke beelden bestaan waarbij DNA-diagnostiek mogelijk een rol zou kunnen spelen (Meij96b), zal de klinische betekenis ervan op het brede gebied van de hart- en vaatziekten de komende vijf jaar niet groot zijn. Daarvoor zijn verschillende redenen. Genetische determinanten zijn vooral belangrijk bij patiënten met hart- en vaatziekten die jonger zijn dan 65 jaar. Dit is echter een relatief kleine groep. Het gaat om 6000 van de 50 000 sterfgevallen per jaar; als het gaat om de hele groep patiënten zijn de getallen uiteraard hoger. Bij jonge patiënten zou DNA-diagnostiek op bescheiden schaal een rol kunnen spelen; een belang op grote schaal treedt pas op als de kwaliteit van leven van oudere patiënten positief beïnvloed kan worden door preventie of vroegtijdige behandeling. Het zwaartepunt bij hart- en vaatziekten ligt nu bij interventie na klachten en bij voorlichting over de ‘klassieke’ risicofactoren: geslacht, leeftijd, rookgedrag, de familieanamnese, de bloeddruk, het glucose- en het cholesterolgehalte van het bloed. De voorspellende waarde van deze factoren bij elkaar is aanzienlijk. DNA-diagnostiek

68

DNA-diagnostiek

zal hier voorlopig slechts weinig aan toevoegen. Ook de effectiviteit van bestaande interventies gaf tot voor kort weinig dringende redenen voor genetisch onderzoek. De recente bevinding dat de effectiviteit van een cholesterolverlagend medicijn mogelijk gerelateerd zou kunnen zijn aan bepaalde genpolymorfismen ( Kui98), kan grote gevolgen hebben voor het aantal testen in de toekomst, maar dient nog nader onderzocht te worden op de betekenis voor de klinische praktijk (Ros98). De predispositie voor hart- en vaatziekten ligt verankerd in veel verschillende genen; bovendien is er sprake van een complexe interactie met milieufactoren, waardoor de eventuele voorspellende waarde van een beperkt aantal genetische determinanten gering zal zijn. De merkwaardige paradox doet zich voor dat het familiair vóórkomen, en daarmee de genetische component, beschouwd wordt als een duidelijke risicofactor, maar dat aan specifieke genetische factoren voorlopig weinig betekenis kan worden toegekend. Wel zijn er aanwijzingen voor nieuwe, deels erfelijk bepaalde risicofactoren. Zo zou er volgens sommige publikaties een verhoogde kans bestaan op arteriële en veneuze thrombose en op een cerebraal-vasculair accident (beroerte) bij een verhoogd homocysteïnegehalte in het bloed (Fer95, Per95, Ver96); andere kunnen dit echter niet bevestigen (Jon98). 3.7.1

Familiaire hypercholesterolemie (FH) Erfelijke vormen van hypercholesterolemie en andere afwijkingen in de lipidehuishouding nemen een aparte plaats in. Familiaire hypercholesterolemie (FH) berust op mutaties in het LDLreceptor-gen en leidt gemiddeld tot een twee tot drie maal verhoogd LDL-cholesterolniveau. Er is echter een sterke variatie: verschillende varianten leiden tot een verschillende mate van cholesterolverhoging. Wel vertoont de ziekte bìnnen families een overeenkomstig patroon, waardoor het risico bij aanwezigheid van het gendefect beter voorspelbaar wordt. In sommige families leidt een bepaalde mutatie tot een duidelijke oversterfte aan hart- en vaatziekten op relatief jonge leeftijd. Circa één op de 500 Nederlanders is drager van een FH-gendefect. Tot nu toe zijn in Nederland circa 60 mutaties geïdentificeerd. Bij ruim 50 procent van de patiënten met FH in Nederland kan één van deze mutaties worden aangetoond (STO95). Soms wordt een combinatie van verschillende mutaties aangetroffen (Wal97). De variatie in de ernst van het klinisch beeld wordt waarschijnlijk slechts gedeeltelijk bepaald door de verschillende mutaties en meer door andere genetische factoren en door omgevingsfactoren, waaronder de rookgewoonten (Van96). Patiënten met FH vormen slechts een fractie van het totaal aantal personen met hypercholesterolemie of hyperlipidemie. Er bestaat nog geen consensus of DNA-diagnostiek voor de behandeling meerwaarde heeft boven de andere bepalingen in het bloed.

69


De Stichting Opsporing van Erfelijke Hypercholesterolemie (STOEH) zet zich in voor grootschalig familieonderzoek, inclusief DNA-diagnostiek, naar deze ziekte. In 1996 ging het om ruim 1000 bepalingen, waarvan een aanzienlijk deel bij minderjarigen. Voor de komende jaren wordt gestreefd naar circa 4000 bepalingen. Over de vooren nadelen van deze vorm van opsporing en de implicaties voor vroege behandeling bestaat een levendige wetenschappelijke discussie (Van96). De minister heeft aangekondigd dit opsporingsonderzoek te beschouwen als vergunningsplichtig in het kader van de Wet bevolkingsonderzoek. Net als bij de werkzaamheden van de STOET (zie 3.2.1), bestaat er overlap tussen die van de STOEH en de KGC’s. 3.7.2

Familiaire dysbetalipoproteïnemie (FD) Familiaire dysbetalipoproteïnemie komt voor bij circa één op de 3000 personen en wordt veroorzaakt door recessieve mutaties in het APOE-gen. Van dit gen zijn drie frequent voorkomende vormen bekend: E2, E3, en E4. De meeste patiënten zijn homozygoot voor E2. Echter, slechts één op de twintig van de homozygote personen heeft klinische en biochemische verschijnselen. Er zijn bovendien enkele zeldzame dominante E-varianten. Het APOE-gen is tevens betrokken bij de ziekte van Alzheimer, hetgeen een specifiek probleem oplevert voor eventuele counseling. De bepaling van APOE is relatief eenvoudig, de interpretatie zeer gecompliceerd. Vermoedelijk wordt in Nederland op dit moment in circa zes laboratoria (waarvan 2 academische) APOE-onderzoek uitgevoerd, met 10 tot 125 bepalingen per jaar per ziekenhuis. In één perifeer ziekenhuis vinden in een onderzoeksetting 500 tests per jaar plaats. Ook andere erfelijke afwijkingen in de lipidenstofwisseling geven een sterk verhoogde kans op hartinfarct. De genetische basis ervan is echter nog onvoldoende bekend. Vermoedelijk zijn bij de meest frequente vorm (familiaire gecombineerde hyperlipidemie FGH) meerdere genen betrokken.

3.8

Endocriene en stofwisselingsziekten Tot dit veld behoren de vele, vaak zeldzame, aangeboren stofwisselingsziekten, die grotendeels met behulp van eiwitonderzoek worden gediagnostiseerd in de KGC’s. In een aantal gevallen draagt DNA-diagnostiek bij aan het vaststellen van dragerschap. Biochemisch vooronderzoek vindt plaats in enkele klinisch-chemische laboratoria. Phenylketonurie (PKU) en congenitale hypothyreoïdie (CHT) worden, door middel van de hielprik bij pasgeborenen, landelijk opgespoord. Voor een enkele aandoening is inmiddels het gendefect bekend, zoals een recessieve mutatie bij erfelijke homocystinurie. Homozygoten hebben ernstige verschijnselen van mentale retardatie,

70

DNA-diagnostiek

oog- en skeletafwijkingen en veelvuldig trombose; er zijn aanwijzingen dat heterozygotie in bepaalde omstandigheden een risicofactor voor trombose is (Man96). De endocrinologie kent enkele monogene aandoeningen, die in het algemeen zeer zeldzaam zijn. Een zeer veel voorkomende endocriene aandoening met genetische aspecten is diabetes mellitus (suikerziekte). 3.8.1

Diabetes mellitus Diabetes mellitus is een stoornis in de suikerstofwisseling met een belangrijke genetische component. De Stichting Toekomstscenario’s Gezondheidszorg schat het aantal diabetici in 2005 op 150 000 tot 175 000; anderen menen dat dit wel eens ruim driemaal zoveel zou kunnen zijn (Cro95). Ongeveer 20 procent van de patiënten heeft een van insuline afhankelijke vorm (IDDM of type I), circa 80 procent is niet van insuline afhankelijk (NIDDM of type II, ook wel ouderdomsdiabetes genoemd). Uitkomsten van wetenschappelijk onderzoek duiden erop dat diabetes het gevolg is van complexe interacties tussen verschillende genetische factoren en omgevingsinvloeden (Tac95). NIDDM komt in bepaalde families meer dan gemiddeld voor, maar heeft een complex patroon van overerving. Naast circa 12 genetische risicofactoren is ook één beschermende factor beschreven (Tod96). Bij een subgroep van één tot twee procent treden de ziekteverschijnselen ongewoon vroeg op, meestal voor het vijfentwintigste jaar. In deze groep vertoont de ziekte een Mendeliaans overervingspatroon (Tac95). Voor deze subgroep (Maturity Onset Diabetes of the Young, MODY) zijn tot nu toe binnen verschillende families drie verantwoordelijke genmutaties vastgesteld; hiermee zijn echter nog niet alle gevallen van MODY te verklaren. Er is een verband vastgesteld tussen één van deze mutaties en de ‘gewone’ gevallen van IDDM (Pol96, Tod97). Dit kan een begin kan vormen van meer inzicht in de pathogenese van multifactorieel bepaalde diabetes (Gal97b).

3.9

Neuropsychiatrische ziekten

3.9.1

De ziekte van Huntington Een bekende monogene, dominant overervende neurodegeneratieve aandoening is de ziekte van Huntington. Het veroorzakende gendefect bestaat uit een herhaling van bepaalde DNA-sequenties (een zogenoemde trinecleotide-repeat). Het aantal herhalingen kan bij de overdracht van generatie op generatie veranderen. De ziekte treedt op wanneer een bepaalde grens wordt overschreden. Bij mensen met het gendefect treden rond het veertigste levensjaar in toenemende mate verschijnselen op

71


van onwillekeurige bewegingen, veranderingen in gedrag en persoonlijkheid en achteruitgang van de cognitieve capaciteit. De ziekte is vooralsnog onbehandelbaar. Sinds enkele jaren is presymptomatische diagnostiek bij familieleden mogelijk. De ziekte heeft model gestaan in vele discussies en wetenschappelijk onderzoek over psychologische, ethische en maatschappelijke aspecten van voorspellend genetisch onderzoek. 3.9.2

Schizofrenie en bipolaire stoornis Uit familie-, adoptie- en tweelingonderzoek is bekend dat er bij verschillende multifactorieel bepaalde neuropsychiatrische ziekten sprake is van een sterke erfelijke component. Dit is bijvoorbeeld het geval voor schizofrenie en de bipolaire stoornis (manisch-depressief ziektebeeld). Deze ziekten komen zeer veel voor. Recent werd in Nederland vastgesteld dat vier op de duizend personen in zijn leven een zogenoemde niet-affectieve psychose doormaakt (Bijl98). De prevalentie van bipolaire stoornissen wordt geschat op 0,4 tot 1,6 procent, afhankelijk van de onderzochte populatie. Hoewel diverse DNA-sequenties zijn gelokaliseerd (Fre96, Jam96), is er nog geen diagnostisch bruikbaar gendefect geïdentificeerd. Wanneer, wellicht binnen enkele jaren, genetische risico- of protectiefactoren voor de bipolaire stoornis en schizofrenie bekend zullen worden, zal het onderzoek naar hun klinische betekenis voor behandeling en preventie naar verwachting nog jaren in beslag nemen.

3.9.3

De ziekte van Alzheimer De ziekte van Alzheimer is verantwoordelijk voor 50 tot 60 procent van alle gevallen van dementie. Hij komt op oudere leeftijd zeer veel voor: twee tot vijf procent van de bevolking boven de 65 jaar en 15 tot 25 procent van de mensen boven de 85 jaar heeft een vorm van de ziekte. Er zijn enkele zeldzame, vroeg optredende (preseniele) vormen van de ziekte van Alzheimer, met een monogeen overervingspatroon. Tot nu toe is van drie genen bekend dat (dominante) mutaties erin dit beeld kunnen veroorzaken. In Nederland vindt DNA-diagnostiek naar deze mutaties nog niet plaats. Voor de veel voorkomende, laat optredende vorm zijn er genen bekend waarvan bepaalde mutaties een predispositie voor de ziekte van Alzheimer inhouden. De meeste aandacht gaat uit naar het APOE-gen. Met name de APOE4-variant blijkt een belangrijke risicofactor te zijn voor zowel de vroeg als de laat optredende en voor zowel de familiaire als de sporadische vorm van de ziekte. Deze variant komt voor bij circa 15 procent van de mensen met een Europese afkomst. Mensen met een homozygote E4-variant hebben een 5 tot 18 maal verhoogde kans op de ziekte van

72

DNA-diagnostiek

Alzheimer. Ook het risico van heterozygoten is verhoogd (NIA96). Toch zijn er homozygote E4-dragers die tot op hoge leeftijd geen spoor van dementie vertonen, en hebben lang niet alle patiënten met Alzheimer een E4-variant. Het APOE-gen is belangrijk in de lipidenstofwisseling (zie ook 3.7.2). Deze speelt zowel een etiologische rol bij de ziekte van Alzheimer als bij atherosclerose, een aandoening die op zich weer kan bijdragen aan een dementiesyndroom. Over de relatie tussen het APOE-gen en de ziekte van Alzheimer is relatief veel onderzoek verricht. Dit heeft de eerste klinische evaluaties van de waarde van DNA-diagnostiek hierbij mogelijk gemaakt. Sommigen concluderen dat deze vorm van diagnostiek vooralsnog geen plaats heeft in de routinediagnostiek bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (Goo96, Slo96), anderen dat hij soms nuttig kan zijn ter aanvulling van andere tests (Fri97, NIA96). Predispositie-onderzoek naar APOE-varianten bij familieleden of ruimere groepen, heeft onvoldoende onderbouwing (NIA96). Zoals gezegd vindt bepaling van APOE in Nederland in diverse laboratoria plaats in het kader van het onderzoek van de lipidestofwisseling van patiënten. Recent bleek in wetenschappelijk onderzoek, bij de meest voorkomende vorm van de ziekte van Alzheimer, sprake te zijn van een defect op RNA-niveau, dat is het niveau waarop de informatieoverdracht optreedt van code naar eiwit, zonder aanwijzing voor een mutatie in het overeenkomstige DNA (Lee98). 3.9.4

Multipele sclerose Multipele sclerose is, in de westerse landen, de meest voorkomende oorzaak van neurologische invaliditeit. De ziekte komt in de blanke bevolking voor bij één op de duizend personen. Er is een duidelijke erfelijke component, blijkend uit stamboom- en tweelingonderzoek. Hierbij zijn verschillende genen betrokken. Voor zover bekend gaat het deels om een component van het HLA-systeem (zie ook 3.13), dat een rol speelt bij auto-immuunprocessen, en deels om andere predisponerende genen (Bar97). Daarnaast zijn omgevingsinvloeden van belang, die de consequenties van een genetische aanleg in belangrijke mate kunnen modificeren (Ros97). De huidige kennis heeft nog geen klinische consequenties.

3.9.5

Migraine Migraine komt voor bij ruim tien procent van de bevolking, vooral in de leeftijdsgroep van 30 tot 50 jaar en driemaal zoveel bij vrouwen dan bij mannen. De ziekte heeft een complexe oorzaak waarbij genetische factoren, naast hormonale factoren en omgevingsinvloeden een rol spelen. Bij circa 30 procent van de patiënten wordt de hoofdpijnaanval ingeleid door een ‘aura’ met stoornissen in het zien of de spraak, of,

73


heel zeldzaam, andere neurologische verschijnselen. Voor één zeldzame familiaire vorm is inmiddels een betrokken gen geïdentificeerd, dat ook bij de frequent voorkomende vorm van migraine een rol lijkt te spelen. Deze ontdekking kan mogelijk leiden tot aanpassingen in de theorie over de pathofysiologie van migraine en daarmee van belang zijn voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Er is vooralsnog geen betekenis voor individuele behandeling en preventie (Oph97). 3.10

Diverse andere chronische ziekten Ook andere chronische ziekten zijn doorgaans sterk multifactorieel bepaald; er kan een duidelijke erfelijke component zijn zonder dat de etiologie of het patroon van overerving duidelijk is. Enkele chronische ziekten treden veelal op jonge leeftijd op. Een voorbeeld daarvan is astma.

3.10.1

Astma Astma is een chronische ziekte die zowel op kinderleeftijd als op volwassen leeftijd kan beginnen. De prevalentie zou toenemen met vijf procent per jaar. Er is echter internationaal weinig overeenstemming over de afgrenzing van het begrip en de opgegeven prevalenties variëren van 4 tot 32 procent. Er is een onmiskenbare erfelijke component. Verschillende kandidaatgenen zijn voorgesteld, met ieder op zich een beperkte invloed. Omgevingsfactoren spelen een grote rol, met als belangrijkste het roken en daarnaast mogelijk luchtverontreiniging en voedselingrediënten. De betekenis van de erfelijke component voor de behandeling en preventie wordt vooralsnog laag ingeschat (Ano97).

3.10.2

Chronische ziekten op oudere leeftijd Chronische ziekten die op oudere leeftijd ontstaan of manifest worden, zijn, op enkele uitzonderingen en monogene varianten na, vrijwel altijd multifactorieel bepaald. Belangrijke voorbeelden zijn diabetes type II, rheumatoïde artritis, osteoporose, artrose, ziekte van Bechterew, atherosclerose en hypertensie. Hoewel deze ziekten ook op jongere leeftijd voorkomen, zijn de meeste patiënten ouder dan 65 jaar. Voor sommige van deze chronische ziekten zijn er aanwijzingen voor een genetische basis en bij verschillende beelden spelen (auto)immunologische processen een rol. Bij al deze aandoeningen zijn enkele risico-genen gesuggereerd, bij een aantal ervan bestaat een vermoeden over de betekenis van het gen voor de etiologie. Op dit moment levert DNA-diagnostiek bij deze ziekten geen of nauwelijks relevante extra informatie. Naar verwachting zal dat ook de komende vijf jaar niet het geval zijn.

74

DNA-diagnostiek

Uitzonderingen kunnen zich voordoen in situaties die beschreven worden in de volgende paragrafen. Kennis over de betekenis van verschillende individuele genvarianten of combinaties daarvan voor het verloop van deze aandoeningen, zal het in de toekomst wellicht mogelijk maken vroegtijdig in een ziekteproces in te grijpen. Het is te verwachten dat de prevalentie van de te onderzoeken genvarianten in de populatie hoog zal zijn, waardoor in feite iedere patiënt met een dergelijke ziekte voor DNA-diagnostiek in aanmerking zou komen en het dus om zeer grote aantallen tests zal gaan. De vraag naar de meerwaarde zal zich zeer indringend voordoen, tenzij DNA-diagnostiek ander onderzoek vervangt. 3.11

HLA- weefseltypering bij auto-immuunziekten HLA-antigenen komen voor op vrijwel alle cellen van het lichaam en spelen een belangrijke rol bij de herkenning van en de afweer tegen lichaamsvreemde stoffen. Er zijn verschillende klassen, types en varianten, die tezamen miljoenen verschillende combinaties van HLA-antigenen mogelijk maken. Op grond hiervan kan bij een persoon een hoogst individuele weefseltypering plaats vinden. Deze bepaling kan belangrijk zijn bij het matchen van donor en patiënt bij transplantaties en bepaalde transfusies en, bij bepaalde zwangeren voor het voorspellen van het maken van antistoffen tegen weefselkenmerken van het toekomstige kind. In principe heeft hierbij de uitkomst van de weefseltypering geen specifieke betekenis, het gaat slechts om de overeenkomst tussen twee typeringen. De vroegere serologische methode wordt geleidelijk aan vervangen door moleculaire technieken, waarbij niet het antigeen maar de aanwezigheid van het daarvoor coderend gen wordt bepaald. Naar schatting van de Nederlandse Vereniging voor Immunologie vinden in Nederland jaarlijks ruim 40 000 HLA-typeringen plaats, waarvan op dit moment 10 - 15 000 via DNA-onderzoek (NVI97). De verwachting is dat geleidelijkaan alle HLA-typeringen op DNA-niveau zullen gebeuren. Van enkele weefseltypes is bekend dat ze geassocieerd zijn met bepaalde, vooral auto-immunologische, ziektebeelden, zoals diabetes en de ziekte van Bechterew. Bij deze ziekten zou weefseltypering in principe een diagnostische betekenis kunnen hebben. Een bekend voorbeeld is de HLA-B27 typering, die wel wordt beschouwd als een diagnosticum bij de ziekte van Bechterew. De bepaling kan een rol spelen als op grond van ander onderzoek de diagnose onzeker is. Bij patiënten met Bechterew en aanverwante aandoeningen bestaat enig verband tussen de aanwezigheid van HLA-B27 en het verloop van de ziekte. De meerwaarde voor prognostiek of behandeling voor de individuele patiënt is echter niet overtuigend aangetoond. De aanwezigheid van HLA-B27 heeft vrijwel geen betekenis voor gezonde personen. In Nederland vinden

75


naar schatting voor deze indicatie jaarlijks bijna 1000 bepalingen plaats door middel van DNA-diagnostiek. 3.12

Medicatie-gebonden DNA-diagnostiek DNA-polymorfismen of -mutaties kunnen geassocieerd zijn met de respons op een bepaalde therapie. In de farmaceutische industrie vindt veel onderzoek plaats naar dergelijke relaties, zowel voor bestaande geneesmiddelen als voor nieuwe preparaten. Een voorbeelden van dergelijk onderzoek betreft de werkzaamheid van pravastatine bij hypercholesterolemie (Kui98). Ook kan de metabole afbraak van bepaalde geneesmiddelen (waaronder antipsychotica en tricyclische antidepressiva) mede op erfelijke basis individueel zodanig verschillen dat de dosering aangepast moet worden om het effect te optimaliseren en toxische effecten te vermijden. Het gaat hier met name om mutaties in het zogenoemde cytochroom-P450-systeem (Wei96). Een ander voorbeeld betreft een afwijkende reactie (maligne hyperthermie) op narcosemiddelen bij een bepaalde mutatie. Er zijn ook aanwijzingen voor een relatie tussen enkele mutaties en de gevoeligheid voor straling en radiotherapie; de uitkomsten uit onderzoek laten echter nog geen uitspraak daarover toe. Zodra kennis inzake de aanwezigheid van een bepaald genpolymorfisme of een mutatie klinisch relevante consequenties heeft voor de behandeling, zal het aantal bepalingen sterk toenemen. Het levert immers een nauwkeuriger indicatiestelling op: enerzijds meer ‘geïndividualiseerde’ therapie, anderzijds het vermijden van een voor een bepaalde patiënt weinig effectieve therapie (Mar97). Dergelijke mutaties zullen in de regel geen directe diagnostische betekenis hebben voor gezonde familieleden. De commissie meent dat de hier bedoelde ontwikkeling al op korte termijn mogelijk is en tot brede toepassing zal leiden.

3.13

Overwegingen over de kwantitatieve ontwikkeling Het is bijzonder lastig om de te verwachten kwantitatieve ontwikkeling van DNA-diagnostiek met enige betrouwbaarheid te schatten. Aan de ene kant vindt op dit moment een geleidelijke toename plaats, aan de andere kant zijn in de toekomst doorbraken te verwachten die tot een plotselinge stroomversnelling kunnen leiden. Over enkele jaren zullen een aantal ontwikkelingen resultaat gaan opleveren. Deze ontwikkelingen zijn gaande in de onderzoekslaboratoria van universiteiten en kankercentra, de biotechnologische en farmaceutische industrie, in de technologie en de informatisering en, voor de klinische ontwikkeling cruciaal, in het klinisch-wetenschappelijk onderzoek. Alle menselijke genen zullen tegen die tijd in kaart zijn gebracht en hun codes ontcijferd. Van steeds meer genen zal inzicht ontstaan

76

DNA-diagnostiek

in hun functie. Technologisch zal het mogelijk zijn om grote aantallen DNA-analyses tegelijk te verrichten, in een groot aantal combinaties. De relatie tussen deze combinaties en klinische verschijnselen zal via geautomatiseerde databewerking worden aangetoond. Alle resultaten hiervan zullen echter beoordeeld moeten worden op hun klinische relevantie: de meerwaarde voor diagnostiek, behandeling en preventie. De tijdspanne en de aantallen patiënten die hiervoor nodig zijn, zullen sterk afhangen van de complexiteit van de vraagstelling. De uiteindelijke toepassing zal bepaald moeten worden door een verantwoorde indicatiestelling. Hierbij zal, in het geval van kiembaanmutaties, bezien moeten worden wanneer DNA-diagnostiek bij gezonde familieleden dient te worden overwogen. De commissie geeft hieronder een overzicht van de huidige aantallen bepalingen en schetst met welke kwantitatieve ontwikkelingen haars inziens de komende jaren rekening gehouden moet worden. Kiembaanmutaties Monogene ziekten In de KGC’s vinden nu circa 12 000 bepalingen plaats voor monogene ziekten van zeer diverse aard; dit aantal zal geleidelijk oplopen. Buiten de KGC’s vinden, voornamelijk in de hematologie, jaarlijks circa 3000 bepalingen plaats; gezien de bevolkingsopbouw zal dit zeker oplopen tot circa 4000. Monogene varianten van multifactoriële ziekten Erfelijke vormen van kanker zijn op dit moment goed voor circa 2650 bepalingen per jaar bij indexpatiënten en familieleden (1500 BRCA, 600 HNPCC, 50 FAP, 500 overig). Er zullen nog meer monogene varianten bekend worden. Zodra een verantwoordelijk gen is aangetoond en voldoende mutaties zijn geïdentificeerd, zal de vraag naar testen toenemen, totdat de meeste families zijn onderzocht. De vraag hiernaar van familieleden vertoont daarbij per ziekte verschillen; zo leert de ervaring tot nu toe bij borstkanker dat het er gemiddeld vijf tot zes per indexpatiënt zijn, bij MEN-families zou het om grotere aantallen gaan. Voor deze indicatie is binnen enkele jaren een verdubbeling te verwachten. Bij enkele andere ziekten met monogene varianten (ziekte van Alzheimer, diabetes, hart- en vaatziekten, migraine etc) kunnen bepalingen de komende jaren ingang vinden in de individuele patiëntenzorg en bij gezonde familieleden; een voorzichtige schatting is circa 1000 per jaar binnen enkele jaren. Voor familiaire hypercholesterolemie (FH): zie screening

77


Erfelijke risicofactoren Het aantal bepalingen naar de factor V-Leiden mutatie, risicofactor voor trombose is nu circa 5000 per jaar; dit aantal zal, als de test op ruime schaal beschikbaar komt, gemakkelijk oplopen tot 10 000; De komende jaren zouden ook risicofactoren bij onder meer hart- en vaatziekten, diabetes en kanker onderzocht kunnen gaan worden in verband met behandeling en prognose. Men kan dan denken aan jaarlijks enkele duizenden bepalingen extra op een termijn van enkele jaren en aan nog meer als een sterke associatie gevonden wordt met de effectiviteit van bepaalde therapievormen. Het aantal wordt eveneens groter als er redenen zijn om ook familieleden te onderzoeken in verband met preventieve mogelijkheden. Wanneer onderzoek naar genetische risicofactoren zinvol zou blijken te zijn bij de vele oudere patiënten met een chronische aandoening, gaat het om een zeer omvangrijke groep en mogelijk vele genvarianten. De commissie verwacht niet dat dit binnen tien jaar zal gebeuren: ook als de gendefecten zouden worden geïdentificeerd, zal het onderzoek naar de klinische betekenis ervan jaren vergen. Het is niet te verwachten dat onderzoek naar deze factoren een grote rol zal spelen bij gezonde personen: de voorspellende waarde ervan zal in het algemeen zeer laag zijn. HLA-typeringen Bij de diagnostiek van de ziekte van Bechterew vinden nu circa 1000 bepalingen per jaar plaats; gezien de rol die het HLA-systeem speelt bij allerlei ziekten en de vervanging van serologische bepalingen door DNA-diagnostiek, kan dit aantal aanzienlijk oplopen; in het algemeen zal er weinig betekenis zijn voor gezonde familieleden. Medicatiegebonden DNA-diagnostiek Meer resultaten uit onderzoek komen op korte termijn beschikbaar; deze toepassing zal naar verwachting zeer omvangrijk worden, mede wegens de grote belangen hierbij van de farmaceutische industrie. De betekenis voor gezonde familieleden zal verschillen, maar veelal klein zijn Het aantal zal op kunnen lopen tot vele tienduizenden per jaar. Al met al zal het aantal DNA-bepalingen bij patiënten, waarbij er mogelijk betekenis is voor gezonde familieleden, de komende jaren naar verwachting geleidelijk aan verdubbelen. Andere toepassingen (HLA-typering, medicatiegebonden DNA-diagnostiek), met in het algemeen weinig betekenis voor gezonde familieleden, kunnen een plotselinge sterke toename vertonen.

78

DNA-diagnostiek

Somatische mutaties Op dit moment vinden naar schatting per jaar circa 4800 bepalingen plaats op het gebied van de hemato-oncologie, waarvan circa 700 bij zeldzame leukemieën. Het aantal volgens de commissie noodzakelijke DNA-analyses is naar schatting circa 9200 per jaar, waarvan circa 3000 één van de genoemde leukemieën betreffen en circa 6000 een non-Hodgkin lymfoom. Het aantal indicaties en bepalingen bij andere (solide) tumoren is nog betrekkelijk klein (naar schatting circa 300 per jaar), maar zal zich plotseling sterk kunnen uitbreiden zodra DNA-diagnostiek meer klinisch relevante uitspraken mogelijk maakt. Gezien de ernst van de ziekte en de ingrijpende behandelvormen zal dan een aanzienlijk deel van de patiënten voor dit onderzoek in aanmerking komen. Ook hierbij kan herhalingsonderzoek gewenst zijn in de loop van de behandeling en bij follow-up. Omdat het verkrijgen van het benodigde tumorweefsel speciale technieken vereist, zal herhalingsonderzoek minder frequent zijn dan bij de leukemieën. Het gaat echter om veel grotere aantallen patiënten. De commissie verwacht binnen enkele jaren zeker enkele duizenden bepalingen per jaar op dit gebied. Bovendien zal thans gangbaar laboratoriumonderzoek vermoedelijk vervangen worden door zeer nauwkeurige testen op DNA-basis, bijvoorbeeld bij de urinecytologie. Screening Afhankelijk van de ziekte waarop gescreend wordt, kan het gaan om kiembaanmutaties of somatische mutaties. Voor elke screeningsactiviteit geldt echter dat het aantal bepalingen in principe bij de opzet van het programma is vast te stellen. In het kader van het experiment bevolkingsonderzoek naar familiaire hypercholesterolemie (FH) vinden op dit moment circa 1000 DNA-bepalingen per jaar plaats. Er zijn grote aantallen bepalingen te verwachten -al gauw duizenden per jaar- wanneer het mogelijk zal worden om bij screening gevonden, zeer vroege tumoren op basis van DNA-onderzoek te onderscheiden in goedaardige of (potentieel) maligne tumoren. Nog groter worden de aantallen wanneer DNA-onderzoek in lichaamsvloeistoffen en uitscheidingsproducten een zelfstandige en betrouwbare opsporingsmethode zou blijken te zijn, bijvoorbeeld voor het aantonen van prostaatkanker door middel van urineonderzoek.

79


Slotopmerking Veel van de mogelijkheden liggen nog grotendeels in de toekomst. De termijn waarop ze realiteit worden, is zeer moeilijk in te schatten. Deskundigen uit de industrie verwachten op grond van lopend onderzoek en ontwikkelingen in de technologie een stroomversnelling vanaf het jaar 2002. Een plotselinge technologische doorbraak, bijvoorbeeld op het gebied van de zogenoemde chiptechnieken, kan zeer snel grote gevolgen hebben. Het is daarom van groot belang om het kader waarin deze ontwikkelingen kunnen worden opgevangen en beheerst, tijdig vast te stellen. Tabel 4 Kwantitatieve ontwikkeling DNA-diagnostiek (aantallen per jaar). klinisch veld of aandoening

toepassing nu

te verwachten over 5 jaar

KGC-pakket exclusief erfelijke tumoren

11 500

12 000

erfelijke tumoren

2 650

5 000

nieuwe ‘monogene varianten’

nog niet van toepassing

1 000

erfelijke anemieën

3 000

4 000

erfelijke hemochromatose

100

500

veneuze trombose (factorV)

5 000

10 000

diagnostiek Bechterew (HLA)

1 000

2 000

nieuwe gen. risicofactoren


duizenden

medicatie-gebonden


(tien)duizenden

FH (bevolkingsonderzoek)

1 000

4 000

totaal

22 750

(veel) meer dan 38 500

zeldzame leukemieën

700

3 000

andere hemato-oncologische en solide maligniteiten

4 100

(veel) meer dan 8 000

DNA-diagnostiek van kiembaanmutaties

DNA-diagnostiek van somatische mutaties

80

DNA-diagnostiek

81


Hoofdstuk

4 Beslissen in onzekerheid: het vooren natraject

DNA-diagnostiek is in dit advies omschreven als het onderzoek naar veranderingen en varianten in het DNA die geassocieerd zijn met het ontstaan van, het risico op en het verloop van bepaalde ziektebeelden of met de reactie op bepaalde medische behandelingen. Daarbij is onderscheid gemaakt in erfelijke en niet-erfelijke mutaties. In dit hoofdstuk bespreekt de commissie enkele specifieke aspecten van DNA-diagnostiek van erfelijke mutaties, die te maken hebben met wat zij het medisch vooren natraject noemt. Het voortraject omvat de indicatiestelling voor DNA-diagnostiek bij een patiënt, inclusief overwegingen van diverse aard die al dan niet tot DNA-onderzoek bij een patiënt leiden en de handelwijze ten aanzien van eventueel predispositie-onderzoek bij gezonde familieleden, de voorlichting aan de patiënt of een familielid over alle implicaties ervan en de besluitvorming van patiënt of familielid. Met het natraject bedoelt de commissie de begeleiding na het uitvoeren van de test. Het omvat de uitleg en interpretatie van de uitslag van het DNA-onderzoek, advisering over eventuele handelingsopties en zo nodig begeleiding bij de psychologische verwerking, alsmede, desgewenst, een passend follow-up programma.

82

DNA-diagnostiek

4.1

De associatie tussen mutaties en het optreden van ziekten

4.1.1

Risico als getal Het risico dat een mutatiedrager loopt om een bepaalde ziekte te krijgen wordt vaak uitgedrukt in een getal. De interpretatie van dergelijke getallen dient zorgvuldig te gebeuren (zie ook GR95 en GR96a). Bij monogene ziekten is de associatie tussen een mutatie in een ziektegen en het optreden van de ziekte in principe 100 procent, er is dan veeleer sprake van zekerheid dan van risico. Bij multifactoriële ziekten geeft een bepaalde mutatie een verhoogd risico op de ziekte. Wat dit in praktijk betekent, kan zeer sterk verschillen. Men dient voor een goed oordeel onderscheid te maken tussen het uitgangsrisico, het relatieve risico en het absolute risico. Het uitgangsrisico op een bepaalde ziekte is de gemiddelde kans die een persoon heeft om deze ziekte te krijgen, berekend zonder kennis over de aanwezigheid van de (genetische) risicofactor. Als het uitgangsrisico wordt berekend op grond van het aantal patiënten in een hele populatie, spreekt men van een populatierisico (bijvoorbeeld in de Nederlandse bevolking als geheel, meestal gespecificeerd voor leeftijd en geslacht). Bij zeer zeldzame ziekten is die kans net boven nul, de kans op borstkanker bij vrouwen is circa tien procent, terwijl voor hart- en vaatziekten het populatierisico nog hoger ligt. In specifieke groepen (waaronder bepaalde families) kan er een verhoogd uitgangsrisico bestaan op grond van de voor die groep geldende prevalentie en, bij erfelijke aandoeningen, het overervingspatroon. Zo komen sommige ziekten bij bepaalde etnische groepen minder of juist vaker voor. Het relatieve risico geeft aan hoeveel maal hoger het risico is van iemand met een bepaald kenmerk (hier de aanwezigheid van een genetische risicofactor) in vergelijking met iemand die dat kenmerk niet heeft. De betekenis van het relatieve risico is dus sterk afhankelijk van de hoogte van het risico zonder het kenmerk. Als het uitgangsrisico hoog is, heeft bijvoorbeeld een twee maal verhoogd relatief risico een grote impact. Is het uitgangsrisico laag, dan kan ook een hoog relatief risico een bescheiden betekenis hebben. Het absolute risico geeft de over-all kans aan dat een persoon een ziekte werkelijk zal krijgen. Zo wordt binnen high-risk families het risico op borstkanker bij aanwezigheid van een mutatie in één van de BRCA-genen geschat op circa 85 procent, bij familiaire hypercholesterolemie op circa 80 procent. Bij andere erfelijke risicofactoren kan het absolute risico echter veel lager zijn. Zo is de kans op trombose bij een vrouw zonder de factor V-Leiden mutatie en zonder andere risicoverhogende factoren circa 1 op 10 000 per jaar. Mèt factor V-Leiden kan haar relatief risico 6 zijn. Toch geeft dit een absoluut risico van niet meer dan 0,06 procent. Dit absolute risico is

83

Beslissen in onzekerheid: het vooren natraject

vergelijkbaar met dat ten gevolge van pilgebruik, zwangerschap of roken. Bij een combinatie van diverse risicofactoren en een sterke familiaire voorgeschiedenis kan het relatieve risico toenemen tot meer dan 50. De absolute kans voor een persoon in die situatie is dan 0,5 procent: één op de 200 per jaar. De associatie van een mutatie met een bepaald ziektebeeld blijkt vaak in eerste instantie doordat in een groep patiënten met de betreffende aandoening een bepaalde gensequentie of mutatie vaker voorkomt dan gemiddeld in de bevolking. Voor sommige multifactoriële ziekten, bijvoorbeeld insuline-afhankelijke diabetes, zijn zo ruim een dozijn genetische risicofactoren geïdentificeerd. Naarmate iemand meer van deze risicofactoren tegelijk heeft, neemt de kans om de ziekte te krijgen toe. 4.1.2

De variatie in klinische symptomen In het ziektebeeld dat ontstaat bij aanwezigheid van een bepaalde mutatie, kan een grote variatie bestaan. Die variatie kan de ernst van de ziekte gelden, maar ook de leeftijd waarop de verschijnselen zich openbaren of de aard en het verloop van de symptomen. Bij multifactoriële ziekten is zij doorgaans groter dan bij monogene ziekten. Men vermoedt dat deze variatie in sommige gevallen verband houdt met de aard van de mutatie in het betreffende gen. Bovendien moet, ook binnen families met eenzelfde mutatie, rekening worden gehouden met omgevingsfactoren en variatie in andere genen die invloed op de klinische presentatie van de aandoening in kwestie kunnen uitoefenen.

4.1.3

De betekenis van een testuitslag Het zojuist besprokene is van belang voor de betekenis van een testuitslag. Daarnaast is uiteraard ook de betrouwbaarheid van de test zeer belangrijk. Verder hangt de betekenis van de testuitslag samen met de frequentie van het onderzochte kenmerk: naarmate het kenmerk zeldzamer is, bestaat een grotere kans op foutieve uitkomsten. Belangrijk is verder of de meeste relevante mutaties bekend zijn, uitgedrukt in het percentage van de ziektegevallen waarvoor zij verantwoordelijk zijn. Bij sommige genen kunnen honderden verschillende mutaties voorkomen; dan beperkt men zich in het laboratorium soms tot analyse van de meest voorkomende mutaties. Wordt een gezochte mutatie niet gevonden, dan heeft dit vooral betekenis wanneer een individu op grond van de familiegeschiedenis een sterk verhoogd uitgangsrisico heeft èn de betreffende mutatie bij een patiënt in die familie is geïdentificeerd. Het risico van deze persoon ligt dan duidelijk lager dan het berekende (gevreesde) uitgangsrisico en kan als ‘normaal’ worden beschouwd. Dit mag echter niet tot onjuiste geruststelling

84

DNA-diagnostiek

leiden waardoor mensen zouden nalaten de algemeen geldende preventieve maatregelen te nemen, zoals zelfonderzoek en mammografie ter opsporing van borstkanker. Is er een weinig verhoogd uitgangsrisico of zijn lang niet alle mutaties voor de betreffende ziekte bekend, dan levert het niet vinden van een mutatie nauwelijks extra informatie. Wordt een gezochte mutatie wel gevonden, dan heeft dit in het algemeen duidelijk informatieve waarde, vooral indien de familiegeschiedenis bekend is (Hol97). Is dit laatste niet het geval (door een gering kindertal, vroegtijdig overlijden van familieleden of het verbroken raken van familieverbanden), dan is de informatieve waarde geringer. De commissie wil hier wijzen op een verschil in betekenis tussen predispositie-onderzoek en testen om ziekten vroegtijdig op te sporen, zoals bijv het mammografisch onderzoek naar borstkanker of een baarmoederhalsuitstrijk voor cervixcarcinoom. Bij vroege opsporing accepteert men soms een bredere foutenmarge en onzekerheid over voorspellende waarden, omdat de uitkomst van het onderzoek nog geverifieerd kan worden met andere methoden: bij vervolgonderzoek kan de daadwerkelijke aanwezigheid van de ziekte worden aangetoond. DNA-onderzoek echter kan niet verder worden geverifieerd, terwijl hierop toch belangrijke preventieve beslissingen worden gebaseerd. De eisen aan de betrouwbaarheid van predispositie-onderzoek dienen alleen daarom al zeer streng te zijn. Men dient zich bovendien te realiseren dat de uitslag van DNA-onderzoek geen informatie geeft over de aanwezigheid van ziekte op dat moment. 4.1.4

Herkenning van risicogroepen Bij het beoordelen van de waarde van DNA-onderzoek naar een genetische risicofactor is het van belang om de risicogroepen te onderkennen waarin de kans op aanwezigheid van een mutatie hoog is en de testuitslag duidelijke informatieve waarde heeft. De belangrijkste criteria zijn gelegen in de mate waarin de ziekte familiair voorkomt, de leeftijd van het ontstaan in deze familie, kennis over het aandeel van specifieke mutaties bij het ontstaan van de ziekte en het klinisch beeld. Men kan, naar de hoogte van het risico, in grote lijnen drie groepen onderscheiden: personen met een familiegeschiedenis die past bij een mendeliaans overervingspatroon van een bepaalde ziekte; het uitgangsrisico is bijna 50 procent bij dominante overerving en bijna 25 procent in het geval van een recessieve overerving van de risicofactor personen uit families met een duidelijk familiair en op jonge leeftijd vóórkomen van de ziekte; voor de indeling in deze groep kan men bepaalde normen hanteren, zoals het aantal eerste- en tweedegraads familieleden met de ziekte, de leeftijd van

85


ontstaan en het in de familie bestaande uitgangsrisico; soms kan ook het klinisch beeld een aanwijzing zijn voor een belangrijke erfelijke factor personen die tot een populatie behoren waarbinnen een genetische risicofactor relatief vaak voorkomt. Voor de indicatiestelling dienen per ziektebeeld eisen gesteld te worden aan de familiegeschiedenis en aan het uitgangsrisico. Er bestaan voor diverse erfelijke tumoren regels over minimum-eisen voor het aantal eerste- en tweedegraads verwanten met de ziekte. Is dat aantal kleiner dan de minimumeis dan wordt de aandoening niet als erfelijke tumor aangemerkt; als regel wordt geen DNA-onderzoek gedaan als het uitgangsrisico lager is dan 30 procent. Ook als het uitgangsrisico blijkens de familiegeschiedenis duidelijk verhoogd is, heeft DNA-onderzoek bij een gezonde persoon alleen zin als bij een verwante patiënt de familie-specifieke mutatie is aangetoond. Het is van groot belang dat DNA-diagnostiek voor multifactoriële, deels erfelijk bepaalde ziekten gebonden wordt aan welomschreven criteria inzake de risicogroep. Het achterwege laten van een DNA-analyse kan te verkiezen zijn boven het uitvoeren ervan, met alle mogelijke consequenties, bij de verkeerde personen. 4.2

Handelingsopties ter vermindering van de kans op ziekte Een zeer belangrijk argument voor predispositie-onderzoek is de mogelijkheid om de kans op ziekteverschijnselen of het verloop van de ziekte te beïnvloeden. Het kan gaan om (combinaties van) de volgende opties: beïnvloeding van niet-genetische risicofactoren door leefstijl en gedrag regelmatig medisch onderzoek ter vroege opsporing en tijdige interventie bij de ziekte preventieve operatieve ingrepen, om het ontstaan van de ziekte te verhinderen behandeling met geneesmiddelen om de ontwikkeling van de ziekte te verhinderen of gunstig te beïnvloeden. De beslissing om DNA-diagnostiek te doen kan echter ook zijn ingegeven door argumenten van psychologische aard of inzake de keuze van handelingsopties die niet het persoonlijk gezondheidsrisico verkleinen maar gericht zijn op belangrijke beslissingen in het leven die beïnvloed worden door het ziekterisico, zoals die rond het krijgen van kinderen.

86

DNA-diagnostiek

4.2.1

Beïnvloeding van niet-genetische risicofactoren Bij multifactoriële ziekten is er een samenspel tussen genetische- en omgevingsfactoren. Juist daardoor kan ook bij erfelijke aanleg het ziekterisico te verminderen zijn door gerichte beïnvloeding van laatstbedoelde factoren, zoals het voedingspatroon, roken, werkomstandigheden, inwerking van de zon of andere stralingsbronnen, bewegingspatroon en dergelijke. Dat die beïnvloeding succes kan hebben, is onder meer uit epidemiologisch onderzoek gebleken. Zo is in een onderzoek bij nakomelingen, in respectievelijk Zuid-Afrika en Canada, van één familie met een bepaalde mutatie in het FH-gen gebleken dat degenen in Canada een veel lager cholesterolgehalte hadden en veel minder hart-vaatziekten. Soms zullen de adviezen over leefstijl, voedingsgewoonten en dergelijke niet afwijken van wat voor iedereen raadzaam is, maar kunnen ze nu persoonsgericht gegeven worden. Er bestaat een goede kans dat personen en families met een aangetoond hoog erfelijk risico zich meer aangesproken zullen voelen. In andere gevallen kan het advies zeer specifiek zijn voor dragers van een bepaalde mutatie. Zo is het denkbaar dat een drager van een mutatie in het AT-gen het advies zal krijgen röntgenstraling zo veel mogelijk te vermijden, of dat een vrouw met de factor V-Leidenmutatie en een familieanamnese waarin trombose vaker voorkomt een gericht advies krijgt voor de te kiezen methode voor anticonceptie, mede afhankelijk van onder meer haar rookgedrag. Sommige mutaties kunnen het gebruik van bepaalde medicijnen of blootstelling aan bepaalde stoffen minder gewenst maken.

4.2.2

Regelmatig medisch onderzoek ter vroege opsporing van de ziekte Bij regelmatig medisch onderzoek dat er op gericht is de ziekte zo vroeg mogelijk op te sporen (surveillance-programma’s), maakt men gebruik van de bestaande methoden voor vroege opsporing, zoals bloedonderzoek, beeldvormende technieken, scopieën en dergelijke. Met een dergelijk programma dient tijdig begonnen te worden, soms op kinderleeftijd, en het moet in principe levenslang worden volgehouden. Naast de gevolgen van mogelijke medische complicaties van het onderzoek, kan het ook psychisch belastend zijn. Voor de wetenschappelijk verantwoorde vaststelling van de optimale vorm en de effectiviteit van zo’n programma is een geprotocolleerde opzet noodzakelijk. Dergelijke ‘surveillanceprogramma’s’ bestaan al voor verschillende erfelijke vormen van kanker, onder meer bij borsten ovariumkanker, bij familiaire melanomen en bij darmkanker. Bij het medisch onderzoek van personen met een sterk verhoogde kans op

87


darmkanker worden in Nederland de volgende richtlijnen gehanteerd: colonoscopie elke twee jaar vanaf 20-25 jaar; in families waarin ook baarmoederkanker voorkomt één keer per jaar of per twee jaar gynecologisch onderzoek en eventueel echografie vanaf 30 jaar; screening op andere tumoren zoals van maag, urinewegen en eierstokken, als die in de familie voorkomen. Tot nog toe komen, op grond van de familieanamnese, voor dergelijke programma’s alleen personen, soms ook kinderen, uit bepaalde hoog risicofamilies in aanmerking. Juist hier kan DNA-diagnostiek een waardevol onderscheid maken tussen degenen voor wie een dergelijk programma wenselijk is en degenen die daaraan niet hoeven deel te nemen omdat zij de genetische risicofactor niet blijken te hebben. 4.2.3

Preventieve ingrepen Via chirurgisch ingrijpen kan het weefsel waarin zich de ziekte kan ontwikkelen, het zogenoemde ‘target-orgaan’, worden verwijderd. Een dergelijke optie speelt vooralsnog alleen een rol bij erfelijke vormen van kanker. Zo worden bij vrouwen uit families met mutaties in de BRCA-genen soms preventief de borsten verwijderd, of de ovaria, of beide. Met het oog op darmkanker wordt soms een aanzienlijk deel van de dikke darm weggenomen, bij mensen met een MEN-syndroom op jonge leeftijd de schildklier of bij een tumor in één bijnier ook de nog gezonde bijnier. Hoewel zulke operaties zeer ingrijpend zijn, lijkt de gedachte achter dergelijke ingrepen logisch: in diverse publicaties is het uitblijven van de gevreesde tumor beschreven. Toch zal de waarde ervan, gemeten in levensjaren en levenskwaliteit, nog moeten worden vastgesteld (Hol97). Zo blijft bij borstamputatie vrijwel altijd een rest van het borstweefsel achter, waarin alsnog kanker kan ontstaan (Tem91, Wap90). De kans hierop is bij erfelijke aanleg naar verwachting groter dan gemiddeld. Een probleem is dat het voor prospectief onderzoek noodzakelijke longitudinale gerandomiseerde onderzoek een zeer lange termijn vraagt, gedurende welke mensen een mogelijk waardevolle optie wordt onthouden. Soms kan ook retrospectief onderzoek een duidelijke indicatie geven van de waarde van dergelijke ingrepen. Dit geldt bijvoorbeeld het wegnemen van (delen van) de dikke darm bij patiënten met familiaire polyposis (Vas96).

4.2.4

Behandeling met geneesmiddelen Het kan zinvol zijn medicijnen voor te schrijven die doorgaans worden gebruikt ter behandeling van de ziekte, maar nu vóórdat er ziekteverschijnselen zijn. Men spreekt ook wel van ‘behandeling van het genotype’, in tegenstelling tot de ‘behandeling van het fenotype’ (wanneer de ziekte zich daadwerkelijk voordoet). Deze optie wordt

88

DNA-diagnostiek

onderzocht bij onder andere familiaire hypercholesterolemie en erfelijke vormen van diabetes. De potentiële voordelen zijn groot, maar de waarde nog onzeker. Zo is het niet duidelijk of medicinale behandeling invloed heeft als er nog geen functieveranderingen zijn opgetreden. Men zoekt daarom wel naar vroege indicatoren van functieverandering bij dragers van een mutatie in het betreffende gen. Een dergelijk onderzoek is bijvoorbeeld gekoppeld aan het experimentele bevolkingsonderzoek naar familiaire hypercholesterolemie. Tegenover de potentiële voordelen voor (een deel van) de mutatiedragers staan de nadelen van zeer langdurig medicijngebruik, inclusief eventuele bijwerkingen. Er kan medicalisering optreden bij personen die daar niet of nauwelijks baat bij hebben. Op dit moment is nog voor geen enkele multifactoriële ziekte de waarde van een ‘behandeling van het genotype’ vastgesteld. 4.2.5

Andere handelingsopties De mogelijkheid om de ziekte te voorkómen of gunstig te beïnvloeden is niet het enige argument voor voorspellende DNA-diagnostiek. Voor velen is het wegnemen van onzekerheid over de eigen aanleg doorslaggevend. Ook willen sommige mensen kennis over hun risico gebruiken bij belangrijke beslissingen in hun leven, bijvoorbeeld over nageslacht, toekomstplannen en relatievorming. Zo wordt bij familieleden van een indexpatiënt met de ziekte van Huntington, indien zij dat wensen, presymptomatisch onderzoek uitgevoerd, hoewel er geen behandelingsmogelijkheid bestaat. Het is vooralsnog niet duidelijk hoe groot bij multifactoriële ziekten de invloed zal zijn op de beslissing over het krijgen van kinderen. In de beperkte ervaring met het testen op mutaties voor erfelijke vormen van kanker is al wel gebleken, dat die invloed bestaat.

4.3

Besluitvorming over testen en behandeling De besluitvorming rond het ondergaan van DNA-diagnostiek vindt plaats in een situatie van hoop, onzekerheid en angst en wordt daarom, behalve door rationele overwegingen, sterk beïnvloed door emoties. Zeer opvallend is hier het verschil tussen het objectief vastgestelde risico en de beleving daarvan (de risicoperceptie). Hetzelfde geldt voor het grote verschil tussen attitude en gedrag, tussen wat mensen menen dat ze zullen doen in een bepaalde situatie en wat ze in feite doen als die situatie zich voordoet. De uiteindelijke rol van emotionele drijfveren blijkt moeilijk voorspelbaar te zijn. Dit maakt het ook lastig om de behoefte aan DNA-diagnostiek te bepalen op grond van attitude-onderzoek. In attitude-onderzoek is het percentage mensen dat aangeeft DNA-diagnostiek te willen ondergaan in het algemeen hoger dan het in werkelijkheid blijkt te zijn.

89


4.3.1

Risicoperceptie De beleving van een ziekterisico wordt, behalve door de objectieve hoogte ervan, sterk bepaald door de persoonlijke ervaring met de ziekte in eigen familiekring, de ernst van de aandoening en door andere psychische factoren. Bij de besluitvorming over het krijgen van kinderen gebleken dat bij een ‘slechte’ ervaring in de familie een kans van één procent al hoog wordt geacht, terwijl in andere gevallen een echtpaar een kans van 50 procent nog acceptabel kan achten. Nader onderzoek naar de persoonlijke en situationele factoren die samenhangen met risicoperceptie is dringend gewenst (Ler94).

4.3.2

Beslissen in onzekerheid Risico’s gaan principieel gepaard met beslissingen in onzekerheid. Met betrekking tot families met erfelijke ziekten bestond aanvankelijk het idee, dat adviesvragers met behulp van de juiste cijfers over kwade kansen tot een goede beslissing konden komen. Later werd duidelijk dat beslissingsprocessen veel ingewikkelder zijn, en dat bewuste en onbewuste emoties een grote rol spelen en grote aandacht verdienen. De meeste gegevens hierover komen uit onderzoek naar psychologische aspecten bij de counseling bij monogene ziekten, waarbij de uitslag van het DNA-onderzoek in principe volledige zekerheid geeft over het al dan niet krijgen van de ziekte. Predispositie-onderzoek naar multifactoriële ziekten levert minder zekerheid op. Bovendien is er vaak een grotere variatie in het klinisch beeld, zodat moeilijk te voorspellen is op welke leeftijd men met welke symptomen geconfronteerd zal worden àls de ziekte optreedt. De relatie tussen de numerieke hoogte van een risico, de perceptie ervan en beslissingen om preventieve maatregelen te nemen, is bepaald niet rechtlijnig. Men denke aan het feit dat een groot aantal mensen blijft roken, ondanks het sterk verhoogde risico op longkanker en hart- en vaatziekten, terwijl anderszins voorlichting over mogelijke schadelijke effecten van bepaalde voedingsmiddelen of het gebruik van de pil, met een relatief gering risico, tot grote ongerustheid kan leiden. Ook bij artsen kunnen in onzekere situaties subjectieve elementen een grote rol spelen bij hun afwegingen. Dit kan interfereren met de ongerustheid bij patiënten en zo de objectieve aard van de voorlichting beïnvloeden. De commissie hecht daarom veel waarde aan consensusvorming binnen de betrokken klinische beroepsverenigingen, voordat op hun gebied DNA-diagnostiek wordt ingevoerd.

90

DNA-diagnostiek

4.3.3

Wie laat zich testen? Er is slechts beperkt inzicht in de mate waarin familieleden van een indexpatiënt zich zal willen laten testen om het eigen risico beter te leren kennen. De wens een test te laten uitvoeren wordt mede bepaald door persoonlijke ervaringen met het verloop van de ziekte (Dud94), en door overwegingen over de mogelijke betekenis van de uitslag voor naaste verwanten, vooral voor kinderen of ouders (Ler96). Goede, objectieve informatie is hierbij van groot belang (zie ook 4.5.3). Er zijn aanwijzingen, dat de mensen die zich voor onderzoek aanmelden, een bepaalde selectie vormen qua opleiding, verzekering of persoonlijkheid (Blo92, Cod94, Eve97, Ler96, Ste94). Uiteraard speelt ook de ernst van de aandoening en het bestaan van handelingsopties een rol. In ons land laat op dit moment 10 tot 15 procent van de potentiële mutatiedragers voor de ziekte van Huntington zich testen. Dit is aanzienlijk minder dan de 50 tot 80 procent die op grond van onderzoek voorafgaand aan de beschikbaarheid van de test werd verwacht. Aanvankelijk stond 67 procent van de mensen uit hoog-risicofamilies positief tegenover prenatale diagnostiek, terwijl er in de praktijk nauwelijks van deze mogelijkheid gebruik gemaakt wordt. In families met borstkanker en een indexpatiënt met een vastgestelde BRCA1-mutatie blijkt bijna 60 procent van de naaste familieleden DNA-onderzoek te ondergaan. In een wetenschappelijk onderzoek bij families met diabetes type I bleek de helft van de personen de uitkomst van predispositie-onderzoek te willen weten. De reële kans op een ongunstige uitslag was hierbij minder dan tien procent (Wag95). In een Brits attitude-onderzoek bij familieleden van patiënten met de ziekte van Alzheimer zei 75 procent van de ondervraagden eventueel gebruik te willen maken van een predictieve test, ondanks het ernstige en vooralsnog onbehandelbare karakter van deze aandoening (Mag96). In een Nederlands onderzoek in families met een tweetal erfelijke neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder erfelijke preseniele Alzheimer-dementie, zei 64 procent op enig moment gebruik te willen maken van een predictieve test. Tweederde van hen wilde hier echter nog niet daadwerkelijk toe overgaan (Tib97a). In Nederland vindt DNA-diagnostiek in families met de erfelijke, preseniele vorm van de ziekte van Alzheimer nog niet plaats. Het is aannemelijk dat nieuwe technologische mogelijkheden en veranderende maatschappelijke opvattingen invloed hebben op de aantallen mensen die zich willen laten testen. De commissie verwacht hier een toename.

91


4.3.4

Beslissingen over handelingsopties Tot welke beslissingen gendragers komen, en wat de invloed daarvan is op hun leven en op dat van hun gezins- en familieleden, is een andere vraag. Goed gedocumenteerd onderzoek hierover is nog schaars. Dergelijk onderzoek kan aanwijzingen geven over de voorwaarden waaraan counseling en ondersteuning dienen te voldoen (Dud97). In een onderzoek onder 136 vrouwen met minstens één eerstegraads familielid met borstkanker (kind of ouder) liet 10 procent de borsten verwijderen, 47 procent dacht erover, maar liet het niet doen en 43 procent had geen interesse voor deze optie (Ste95). In een Rotterdams onderzoek bij ruim 300 families met familiaire borstkanker liet van de geïdentificeerde BRCA-dragers tot nog toe 87 procent de eierstokken verwijderen en 57 procent beide borsten. Dat het gaat om ingrijpende beslissingen, is in het geval van erfelijke tumoren duidelijk. Hoe zwaar beslissingen zullen wegen en hoe ze zullen uitvallen bij kleinere kansen, minder ernstige aandoeningen of minder ingrijpende handelingsopties, valt slechts te gissen. Bij verschillende ziekten bestaat de hoop dat ‘behandeling’ door medicatie in een presymptomatisch stadium het verloop van de ziekte gunstig zal beïnvloeden. Om te bepalen of dit werkelijk het geval is, is longitudinaal onderzoek nodig. Daarin dienen ook eventuele neveneffecten van langdurige behandeling betrokken te worden.

4.4

Psychische en relationele gevolgen van testen

4.4.1

Predispositie-onderzoek Mensen blijken zeer verschillend te reageren op de uitslag van voorspellende DNA-tests. Bovendien reageren zij vaak anders dan ze zelf gedacht hadden. Zo kan iemand een test vragen om uit de onzekerheid te geraken, maar een ongunstige uitslag kan hem vervolgens confronteren met het verlies van de hoop die in onzekerheid altijd nog mogelijk is. Vanzelfsprekend is er een verschil tussen degenen die een gunstige uitslag krijgen en degenen voor wie de uitslag ongunstig is. Toch zijn de gevolgen voor mensen met een gunstige uitslag niet uitsluitend positief, zoals verder blijken zal. Men dient zich bovendien te realiseren dat de uitslag niet altijd zekerheid geeft: dikwijls blijft er ruimte voor twijfel. Ook de eventuele behandelbaarheid en de implicaties daarvan, spelen een rol. Zeer belangrijk blijkt ervaring met de ziekte in eigen familiekring te zijn. Het meeste onderzoek is gedaan naar de psychische gevolgen van presymptomatische diagnostiek voor de ziekte van Huntington. De vrees dat een

92

DNA-diagnostiek

ongunstige uitslag kan leiden tot suïcidaliteit, wordt getemperd door de uitkomsten uit een recent wereldwijd onderzoek (Tib97b). Het wegnemen van de onzekerheid kan een duidelijke opluchting geven en de mogelijkheid bieden tot weloverwogen beslissingen over de invulling van het leven. Onverwacht was de bevinding dat een gunstige uitslag lang niet altijd tot deze opluchting leidt, maar soms tot schuldgevoel, gestoorde familierelaties en problemen met het vormen van een nieuw levensperspectief. Als meer familieleden zich laten testen, worden ook degenen met een gunstige uitslag geconfronteerd met een ongunstige uitslag bij verwanten (Dud94). Ook in ander verband is aangetoond dat het uitsluiten van een afwijking vooral bij angstige patiënten lang niet altijd tot geruststelling leidt (McD96). Met betrekking tot multifactoriële ziekten is beperkt onderzoek gedaan naar de gevolgen van predispositie-onderzoek naar borstkankergenen. Een gunstige uitslag kan de ongerustheid verminderen en bespaart de persoon in ieder geval de noodzaak van (beslissen over) deelname aan een intensief en vaak ingrijpend follow-up programma of het ondergaan van een preventieve ingreep. Van te voren geuite depressieve klachten bleken veelal te verminderen. Bij vrouwen met een ongunstige uitslag bleven deze klachten bestaan, maar namen niet toe (Ler96). 4.4.2

De positie van de indexpatiënt Aan de indexpatiënt wordt vaak een sleutelpositie toegekend: hij moet, in verband met het beroepsgeheim van de arts, toestemming geven voor het benaderen van familieleden en hij wordt doorgaans geacht de familieleden zelf op de hoogte te brengen. Hierbij staat hij voor een zeer moeilijke taak (Dud97, Vri97). De informatie die hij geacht wordt door te geven, met alle onzekerheden die daaraan kleven, is complex. Die informatie levert de indexpatiënt zelf meestal geen voordelen op, omdat hij de ziekte al heeft. De reacties van verschillende familieleden kunnen sterk uiteenlopen, maar vaak komt de indexpatiënt, als boodschapper van slecht nieuws, in een moeilijke positie. De commissie meent dat al deze aspecten bij de voorlichting gerichte aandacht dienen te krijgen en dat bij de begeleiding van de indexpatiënt diens eigen belang centraal dient te staan, terwijl de familiaire aspecten met prudentie aan de orde worden gesteld. Het is niet reëel in alle omstandigheden te verlangen dat de indexpatiënt zelf zijn verwanten inlicht. De commissie meent dat via onderzoek ervaring dient te worden opgedaan met diverse vormen van familiebenadering.

93


4.5

Het medisch vooren natraject

4.5.1

De indicatiestelling bij patiënten DNA-onderzoek naar kiembaanmutaties bij een patiënt dient alleen te worden uitgevoerd als er duidelijke aanwijzingen zijn voor een genetische aanleg. Deze aanwijzingen kunnen liggen in de familieanamnese, het klinisch beeld (vooral de leeftijd waarop de ziekte optreedt) en in antwoord op de vraag of iemand behoort tot een bevolkingsgroep waarin een bepaalde genafwijking vaker voorkomt. Er zijn twee redenen om DNA-diagnostiek naar kiembaanmutaties bij een patiënt uit te voeren. De eerste is het preciseren van de diagnose ten behoeve van de prognose en behandeling van de patiënt zelf. Zo kan de behandeling van en follow-up bij patiënten met borstkanker worden aangepast als het om een erfelijke vorm blijkt te gaan. De tweede is het identificeren van een specifieke mutatie om predispositie-onderzoek bij gezonde familieleden mogelijk te maken (zie ook 4.5.2). Beide redenen kunnen tegelijkertijd gelden. Het is van belang te beseffen dat, óók als de primaire reden gelegen is in de behandeling van de patiënt zelf, de eventuele implicaties voor familieleden onlosmakelijk aan deze vorm van diagnostiek zijn verbonden. Informatie over de genetische aanleg heeft ook voor hen betekenis en kan leiden tot het overwegen van predispositie-onderzoek. De behandelend arts zal hiermee rekening moeten houden, ook bij de informatie die hij aan de patiënt geeft. In veel situaties zijn vooralsnog de consequenties voor behandeling en prognose van de patiënt zelf niet duidelijk. DNA-diagnostiek bij een patiënt wordt dan ook vaak overwogen om predispositie-onderzoek bij familieleden mogelijk te maken. In deze gevallen dient vooraf vast te staan dat het aanbieden van dit onderzoek aan gezonde familieleden gewenst is. Pas dan kan dit met de patiënt worden besproken en zijn toestemming worden gevraagd om met dit doel DNA-diagnostiek uit te voeren. In de praktijk wordt er vaak ten onrechte van uitgegaan dat de belangen van de patiënt en zijn familieleden parallel lopen. Dit is echter lang niet altijd het geval; het is zelfs voorstelbaar dat die belangen tegengesteld zijn.

4.5.2

De indicatiestelling bij gezonde personen Predispositie-onderzoek van gezonde personen kan in diverse situaties in aanmerking komen. Met een indexpatiënt als vertrekpunt kunnen diens naaste familieleden in aanmerking komen. Ook kan het plaatsvinden op initiatief van een gezonde persoon, mits deze een familiegeschiedenis heeft waarin een bepaalde ziekte zeer veel voorkomt. De commissie is van mening dat deze beide situaties behoren tot of

94

DNA-diagnostiek

voortvloeien uit de individuele patiëntenzorg. Dit in verband met vragen rond de reikwijdte van de Wet bevolkingsonderzoek WBO (zie ook 5.2.3). Een andere situatie doet zich voor als blijkt dat een bepaalde genafwijking in bepaalde medische situaties een grote impact heeft. Men kan dan overwegen om personen in zo’n situatie daarop te wijzen en te testen. Zo is er in medische kringen een discussie gevoerd over de vraag of het goed zou zijn om (potentiële) pilgebruiksters te onderzoeken op de factor V-Leidenmutatie. De conclusie is dat in het algemeen het zeer kleine risico op thrombose niet opweegt tegen het risico op ongewenste zwangerschap bij minder betrouwbare anticonceptiemethoden; een zwangerschap geeft bovendien op zich ook een extra kans op thrombose (Sol96, Van96). Er kunnen ook redenen zijn voor een actieve opsporing van gezonde risicodragers, bijvoorbeeld in families of andere groepen waarbinnen een mutatie relatief veel voorkomt. Men kan hierbij denken aan het identificeren van dragers van bèta-thalassemie in groepen van mediterrane afkomst of van dragers van BRCA-genmutaties bij personen van Askenazisch-joodse afkomst. De grootschalige opsporing van dragers van FH-genmutaties in families met familiaire hypercholesterolemie is in ons land reeds in gang gezet. In het buitenland vinden bepaalde vormen van opsporing plaats van dragers van het cystische fibrose-gen. In alle bovengenoemde gevallen gaat het om voorspellend onderzoek bij gezonde personen. In het advies Genetische screening van de Gezondheidsraad is ten aanzien van de wenselijkheid van predispositieonderzoek aanbevolen steeds dezelfde strenge criteria (zie bijlage C) te gebruiken, of er nu sprake is van bevolkingsonderzoek (inclusief ‘vergunningsplichtig familieonderzoek’) in de zin van de WBO of niet (GR94). De commissie wijst erop dat de afweging ten aanzien van naaste familieleden, als uitvloeisel van de individuele patiëntenzorg (GR96b), anders verloopt dan bij screeningsprogramma’s. In het eerstbedoelde geval gaat het veelal om hogere of als hoger beleefde risico’s en is, in de persoon van de indexpatiënt, een klinische verschijningsvorm van de mutatie in de familie bekend. Als de mutatie geïdentificeerd is, is het onderzoek makkelijker en de betekenis van de aanwezigheid van de mutatie duidelijker. Bovendien kan er bij familieleden wederzijdse betrokkenheid, bezorgdheid en verantwoordelijkheid jegens elkaar zijn. Informatie over een al dan niet gemeenschappelijke aanleg kan een belangrijke rol gaan spelen in de onderlinge relatie. Het is niet gewenst dat het oordeel van de arts over de wenselijkheid van familieonderzoek bij een bepaalde mutatie sterk verschilt bij verschillende patiënten of tussen verschillende artsen sterk uiteen kan lopen. De betrokken beroepsgroepen dienen daarom ten aanzien van verschillende aandoeningen consensus of richtlijnen te

95


ontwikkelen over de indicaties voor DNA-diagnostiek, waarbij duidelijk onderscheid wordt gemaakt tussen het belang van de patiënt en dat van familieleden. Aan de totstandkoming van richtlijnen kunnen formele eisen gesteld worden. Gezien de rol die eigen ervaring met een ziekte speelt bij de perceptie van het risico, dienen ook ouderen patiëntenvertegenwoordigers hierin een stem te hebben. Richtlijnen over de indicatiestelling dienen onlosmakelijk gekoppeld te zijn aan uitspraken over het wenselijke natraject: de eventuele medische behandeling en het benodigde vervolgonderzoek bij verschillende aandoeningen. Voorbeelden zijn de richtlijnen met betrekking tot erfelijke vormen van kanker die zijn opgesteld door de American Society of Clinical Oncology (ASCO96, Col96, Olo97, Sko96) en die met betrekking tot familiaire vormen van de ziekte van Alzheimer (ACMG95, NIA96). 4.5.3

Voorlichting en counseling Vanwege de ingrijpendheid van sommige beslissingen en de vele subjectieve aspecten in de besluitvorming, is goede voorlichting van zeer groot belang. Dit kost echter veel tijd. Het gaat om ingewikkelde informatie die niet door iedereen gemakkelijk te begrijpen is. Bovendien moet rekening gehouden worden met het verschil tussen het feitelijk risico en de beleving van het risico door de risicodrager (zie ook 4.3.1). De (wijze van) voorlichting heeft invloed op de beslissingen waartoe iemand komt. Toch is naar de techniek van voorlichten en counselen maar weinig onderzoek verricht (Mic97). Veel protocollen zijn afgeleid van het counselingsprotocol voor presymptomatische diagnostiek voor de ziekte van Huntington, aangepast aan lokale inzichten of aan de eisen die een bepaald ziektebeeld stelt (bijvoorbeeld afhankelijk van de behandelbaarheid en de leeftijd van optreden). Het doel van counseling is adviesvragers zo goed mogelijk te informeren over (potentieel) bij hen aanwezige erfelijke aandoeningen of de aanleg daarvoor en over de eventuele gevolgen ervan, opdat zij weloverwogen beslissingen kunnen nemen over alle zaken die daarmee in verband staan. Als ideale kenmerken gelden neutraliteit en non-directiviteit. Dit laatste houdt in dat de counseler toont dat hij principieel vindt dat de adviesvrager verantwoordelijk is voor het nemen van een besluit op basis van de informatie die hij krijgt (Bol97). De counseler helpt bij het proces van informatieverwerking en overweging en kan daarin desgevraagd een advies geven. Essentieel is onvoorwaardelijk respect indien de uiteindelijke beslissing of het gedrag van de adviesvrager anders is dan de counseler zou wensen (Mic97). Toch worden ook wel vraagtekens gezet bij de wenselijkheid van volledige non-directiviteit als het gaat om ziekten waarbij preventie of uitstel mogelijk is door de leefwijze aan te passen of door middel van medische interventie (Ano98, Ott97, Wer90).

96

DNA-diagnostiek

De commissie vindt dat de wijze van voorlichting en counseling, en de evaluatie daarvan, deel moeten uitmaken van protocollen voor patiëntgebonden onderzoek op het gebied van predispositieonderzoek. Ook de VSOP, de overkoepelende ouderen patiëntenorganisatie voor erfelijke en aangeboren afwijkingen, dringt aan op systematische en goede voorlichting over de betekenis en consequenties van DNA-diagnostiek; zij dragen daar zelf ook aan bij. In de KGC’s heeft zich met betrekking tot de monogene ziekten een werkwijze ontwikkeld waarin de indexpatiënt, de klinisch geneticus als counseler en de huisarts als verwijzer een rol spelen bij de benadering van familieleden. Deze werkwijze kan inhoudelijk model staan voor de ook buiten de KGC’s te volgen aanpak. Er zullen echter, in het bijzonder voor de voorlichting en advisering, ook andere vormen gevonden moeten worden. De KGC’s hebben niet de capaciteit om een dergelijke werkwijze vol te houden als het indicatiegebied zich verder uitbreidt. Bovendien is een grondige kennis van het betreffende (niet klinisch-genetische) vakgebied noodzakelijk om de adviesvragers te kunnen informeren over de betekenis van de te verwachten informatie en de mogelijke handelingsopties. Voor een alternatieve werkwijze zijn er verschillende opties. Een klinisch specialist die zich speciaal toelegt op genetische kwesties zou de voorlichting en advisering op zich kunnen nemen, maar het is niet vanzelfsprekend dat de tijd en deskundigheid hiervoor beschikbaar zijn. Er kan ook een beroep worden gedaan op een klinisch geneticus die in dienst is van hetzij een KGC hetzij een klinische ziekenhuisafdeling. Ook een ‘genetic nurse’ kan, als speciaal opgeleide paramedicus, wellicht worden ingeschakeld (Bee97). Deze mogelijkheid wordt op dit moment onderzocht in een door het voormalige Praeventiefonds gefinancierd project. De huisarts zal in de toekomst meer dan nu vragen krijgen over erfelijke aspecten van allerlei ziekten. Bij de voorlichting en counseling, en wellicht bij de verwijzing, op dit gebied lijkt zijn rol vanzelfsprekend. Daartoe dient de benodigde kennis op het gebied van genetica echter gemeengoed te zijn geworden in de medische beroepsgroep. Ook dienen er afspraken te zijn over wanneer het benaderen van gezonde familieleden in aanmerking komt. Er zal nog veel geïnvesteerd dienen te worden in bij- en nascholing van klinische specialisten en huisartsen op dit gebied. Hiertoe zijn diverse voorstellen voor opleidingsprogramma’s gepubliceerd (ASCO97, ASHG95, Col97, Ste97). 4.5.4

Garanties voor de uitvoering van medische handelingsopties Zodra de beslissing genomen is dat medische handelingsopties zinvol zijn en gewenst, dient de persoon die hiervoor in aanmerking komt ook de garantie te hebben dat deze

97


opties beschikbaar zijn. Het zou immers onverantwoord zijn om het hele proces van DNA-diagnostiek te volvoeren als de verwachte interventie niet mogelijk is. Hoe vanzelfsprekend dit ook lijkt, in de praktijk liggen hier wel problemen. De budgetten in de gezondheidszorg voorzien er niet in dat gezonde personen in preventieve zorg worden genomen. Zeker zolang deze zorg nog geconcentreerd is in een beperkt aantal ziekenhuizen, betekent dit een substantieel beslag op de middelen voor bijvoorbeeld de beeldvormende technieken, operatieve ingrepen en poliklinische begeleiding. In de concurrentie met de noodzakelijke zorg voor zieken kan dan de follow-up voor asymptomatische mutatiedragers in het gedrang komen. Men zou kunnen tegenwerpen dat op langere termijn door de preventieve maatregelen minder middelen nodig zijn voor de behandeling bij deze ziekte. Hoewel dit een geldig argument is, vraagt de hier bedoelde preventieve zorg toch om extra middelen. Ten eerste is niet bekend hoe lang de follow-up zal moeten duren en voor hoeveel patiënten het optreden van de ziekte definitief kan worden vermeden. Ten tweede wordt bij een persoon met een langere levensverwachting ook de kans op andere aandoeningen groter. De winst van een langere levensverwachting en een verhoogde kwaliteit van leven zal een zelfstandig argument moeten zijn voor financiering. De commissie is van oordeel dat DNA-diagnostiek leidende tot het vaststellen van een belangrijk risico op een ernstige of potentieel dodelijke aandoening, niet mag plaatsvinden zonder dat een verantwoord natraject is gegarandeerd. Instellingen die dergelijke vormen van DNA-diagnostiek verzorgen, dienen zich hiertoe te verplichten en hiervoor ook de mogelijkheden te krijgen.

98

DNA-diagnostiek

99


Hoofdstuk

5 Maatschappelijke, ethische en juridische aspecten

Werd tot nu bezien welke betekenis DNA-diagnostiek kan hebben voor een individueel persoon en eventueel diens familie, in dit hoofdstuk signaleert de commissie vragen en keuzen waarvoor de samenleving zich door de ontwikkelingen in de DNA-diagnostiek gesteld ziet, alsmede een aantal ethische en juridische vragen. Zij formuleert een aantal vraagstukken die nadere bezinning, onderzoek en besluitvorming vergen. Er kan geen sprake zijn van een absoluut oordeel in positieve of negatieve zin over DNA-diagnostiek in het algemeen. Voor elke nieuwe diagnostische test of genetische-risicobepaling zal eerst moeten worden afgewogen of invoering ervan in de gezondheidszorg gewenst is. Als tot invoering wordt besloten, dient de individuele keuzevrijheid gewaarborgd te zijn om er al dan niet gebruik van te maken. Bij toepassing van genetische testen zullen hulpverleners zowel bij de indicatiestelling als bij de begeleiding na de uitslag, moeten streven naar bevordering van positieve effecten en het zoveel mogelijk vermijden van negatieve. 5.1

Het omgaan met risico’s

5.1.1

Algemene overwegingen Mensen staan altijd aan risico’s bloot. Er zijn risico’s die voor iedereen verbonden zijn met het leven zelf en er is een veelheid van omgevingsfactoren die geringere of hogere risico’s, ook voor de gezondheid, met zich meebrengen. In veel gevallen is niet duidelijk welke beschermende taak rol de overheid hierbij heeft en hoever deze strekt.

100

DNA-diagnostiek

Voor bepaalde schadelijke omgevingsfactoren, zoals blootstelling aan ioniserende straling of chemische stoffen, heeft de overheid blootstellingsgrenzen vastgesteld die in principe voor iedereen gelijk zijn. Zo zijn er ook grenzen voor geluidhinder of andere milieuverontreiniging. De hiermee verbonden gezondheidsrisico’s zijn voor de individuele burger vaak zeer gering, maar omdat het aantal blootgestelde personen groot kan zijn, kan de totale schade, bijvoorbeeld uitgedrukt in het extra aantal gevallen van leukemie of van klachten van de luchtwegen, toch aanzienlijk zijn. Ook door het vaststellen van snelheidsgrenzen, strenge maatregelen tegen alcoholgebruik, het veiliger maken van wegen en vervoermiddelen, het verplicht stellen van een helm of van het gebruik van veiligheidsriemen in de auto tracht de overheid het ongevalsrisico voor de burger te verkleinen. Toch blijft er altijd een risico bestaan dat de burger kennelijk aanvaardt: weinig mensen zullen bij normale weersomstandigheden de auto of fiets laten staan uit vrees voor een ongeluk. De voordelen van reizen over een grotere afstand wegen blijkbaar op tegen het risico, waarvan men overigens de omvang niet kent. Hetzelfde geldt voor andere risico’s die verbonden zijn met een veelheid van incidentele activiteiten, dagelijkse leefgewoonten en gedragingen. Binnen de gezondheidszorg worden voortdurend afwegingen gemaakt van de vooren nadelen van medisch onderzoek op individueel niveau, of het nu gaat om diagnostische onderzoeken, therapeutische ingrepen of het voorschrijven van geneesmiddelen waarvan bijwerkingen bekend zijn. Voor onderzoek op bevolkingsniveau stelt de overheid terecht strenge eisen, waarbij tal van factoren meespelen. Bij screening van pasgeborenen zijn dit onder andere de eenvoud en betrouwbaarheid van de test en de mogelijkheid van effectieve behandeling of preventie na een vroege detectie van een aangeboren afwijking of erfelijke ziekte. Als aan de vereiste criteria wordt voldaan, is ook een zeer gering risico (zoals een incidentie van ongeveer één op 20 000 bij fenylketonurie en één op 3 500 bij congenitale hypothyreoïdie) aanleiding een grootschalig screeningsprogramma uit te voeren. Bij screeningsprogramma’s voor een geselecteerde bevolkingsgroep, zoals die inzake een cervixuitstrijk of mammografie bij vrouwen van een bepaalde leeftijdsgroep, spelen naast de sensitiviteit en specificiteit van de onderzoeksmethode ook de grootte van het risico op een tumor en de verbetering van de levensverwachting na interventie een rol bij de besluitvorming. Mede omdat de individuele perceptie van een gezondheidsrisico sterk kan afwijken van het objectieve risico en er bovendien grote variatie is in de risicoperceptie, is het de vraag in hoeverre de overheid, maar ook de betrokken beroepsorganisatie, in staat is grenzen te stellen aan wat zij als een aanvaardbaar risico voor een individuele burger beschouwt. Dit probleem zal zich in de komende jaren nadrukkelijker voordoen als

101

Maatschappelijke, ethische en juridische aspecten

voor steeds meer aandoeningen op individueel niveau uitspraken mogelijk zullen zijn over een verhoogd of verlaagd risico ten opzichte van het gemiddelde bevolkingsrisico. 5.1.2

Genetische risico’s De afgelopen decennia is, ook in ons land, veel kennis verworven over de attitude van mensen met een verhoogd genetisch risico, vooral over de achtergronden van beslissingen van risicodragers omtrent nakomelingschap. Daarbij zijn interessante gegevens beschikbaar gekomen over de verschillende factoren die een rol spelen bij beslissingen rond het krijgen van kinderen. Alhoewel de grootte van de kans op een gehandicapt kind mede een rol speelt, zijn andere factoren, zoals eigen ervaring met een ziekte of handicap in gezin of familie en ook de aan- of afwezigheid van een gezond kind, belangrijker als determinant voor de risicoperceptie en de te nemen beslissingen. Dat eenzelfde risico heel verschillend kan worden ervaren, blijkt ook uit de vraag naar prenatale diagnostiek van zwangeren op hogere leeftijd. De met de leeftijd toenemende kans op een kind met een chromosoomafwijking, bijvoorbeeld het Down syndroom, van ongeveer één tot meer dan tien procent in de leeftijdsgroep van 36 tot 45 jaar, is in de Noordwest Europese landen voor 50 tot 65 procent van de betrokken zwangeren aanleiding om een vruchtwateronderzoek of vlokkentest te vragen. Van de overigen hebben sommige religieuze of ethische bezwaren tegen zwangerschapsafbreking De meesten hebben dergelijke bezwaren niet, maar zij vinden het risico niet opwegen tegen de nadelen van het onderzoek. In de laatste jaren is ook enige ervaring opgedaan met de attitude van volwassenen ten opzichte van genetisch onderzoek naar hun eigen gezondheidsrisico’s. In geval van een monogene, maar niet behandelbare aandoening, zoals de ziekte van Huntington, laat slechts tien tot vijftien procent van de mogelijke mutatiedragers zich testen. Bij erfelijke vormen van borsten darmkanker, waarvoor preventieve handelingsopties bestaan, leert de ervaring tot nu toe dat circa 60 procent van de familieleden van een indexpatiënt genetisch onderzoek ondergaat. Bij de afweging inzake het ondergaan van een DNA-test speelt ook de vergelijking met het absolute risico in de normale bevolking een rol. Naarmate een aandoening zeldzamer is of er meer genen bij betrokken zijn en het interactiepatroon tussen genetische en omgevingsfactoren ingewikkelder, zal het aantonen van een mutatie in objectieve zin steeds minder betekenis hebben. Los van deze objectieve overwegingen blijft het de vraag hoe de individuele perceptie is van de mededeling dat iemands risico verhoogd is. De vraag naar grenzen aan DNA-diagnostiek zal in de komende jaren ongetwijfeld actueler worden, temeer omdat het met behulp van de DNA-microchiptechnologie mogelijk zal zijn vele DNA-sequenties te testen bij veel individuen. Dit betekent

102

DNA-diagnostiek

volgens de commissie dat de discussie over eventuele grenzen aan het testen op genetische risico’s vooral van inhoudelijke aard zal moeten zijn, waarbij ook de vraag naar de (on)wenselijkheid van prenatale diagnostiek voor ziekten die zich eerst op volwassen leeftijd uiten aan de orde moet komen, evenals de mogelijkheden van zelf-testen (zie 5.4.2) en de consequenties van de bevinding van een verhoogd of verlaagd genetisch risico. Naar het oordeel van de commissie zal een dergelijke discussie met betrekking tot specifieke tests moeten worden gevoerd door de betrokken hulpverleners binnen de beroepsverenigingen en in samenspraak met de ouderen patiëntenorganisaties. Wanneer er echter bredere maatschappelijke implicaties verwacht worden, zal de discussie niet tot genoemde groepen beperkt kunnen blijven. 5.2

Het benaderen van patiënt en familieleden Bij de afweging voorafgaand aan de invoering van een genetische risicobepaling spelen eventuele handelingsopties en de subjectieve perceptie van een verhoogd risico, zoals eerder beschreven, een belangrijke rol. Als er een mogelijkheid bestaat om ziekteverschijnselen te voorkómen, uit te stellen of te beperken, zal voor velen zelfs een geringe risicoverhoging voldoende aanleiding zijn een DNA-test te vragen. Een probleem bij de voorlichting over de waarde en de te verwachten effecten van therapeutische en preventieve maatregelen is de onzekerheid die over die effecten in veel gevallen thans nog bestaat. De commissie ziet hier een duidelijk verschil tussen de situatie van een patiënt die al ziekteverschijnselen heeft en waarin DNA-onderzoek onderdeel van de diagnostiek en behandeling kan zijn, en gezonde familieleden die vanwege een genetisch risico in een medisch kader worden gepositioneerd.

5.2.1

De patiënt: informatie en toestemming bij DNA-onderzoek De Gezondheidsraad besteedde in het advies ‘Erfelijkheid: wetenschap en maatschappij’ (GR89) uitvoerig aandacht aan de positie van degene die erfelijkheidsonderzoek ondergaat. De commissie onderschrijft de conclusies en aanbevelingen van dat advies. Voor de duidelijkheid vat zij hier de belangrijkste punten inzake informatie en toestemming nog eens samen, toegespitst op de situatie van een patiënt die onder specialistische behandeling is en in dat kader DNA-diagnostiek ondergaat. Gerichte, weloverwogen toestemming van de gedegen geïnformeerde patiënt (informed consent), zonder dat sprake is van enigerlei vorm van drang of dwang, is uiteraard een cruciale voorwaarde. Patiënten dienen zo volledig mogelijk te worden geïnformeerd over alle aspecten die voor hen persoonlijk van belang zijn. Dat geldt niet alleen voor de medische aspecten — het doel, de aard, de risico’s en de gevolgen

103


— maar ook voor de maatschappelijke, zoals mogelijke toegangsproblemen in de sfeer van werk of verzekeringen (zie 5.3.3). Bij de beslissing van een patiënt om wel of niet DNA-onderzoek te ondergaan, kan kennis over familiaire implicaties een rol spelen. Volgens de Wet Geneeskundige Behandelingsovereenkomst WGBO dient vooraf op die mogelijke gevolgen te worden gewezen, al is het maar in algemene zin. Daarbij rijst wel de vraag in hoeverre een patiënt bij wie net een ziekte is geconstateerd, deze informatie op dat moment voldoende kan verwerken en afwegen. Bovendien gaat het -zeker bij multifactoriële ziekten- om een gecompliceerde boodschap, die een ongewenste extra belasting kan vormen voor de patiënt. Het is daarom aan te bevelen het onderzoek, zo mogelijk, te bespreken en uit te voeren op een moment dat zowel de patiënt als de arts voldoende aandacht kan geven aan de verschillende aspecten, zodat een weloverwogen beslissing kan plaatsvinden. Soms zal de aanleiding voor DNA-onderzoek bij de patiënt niet gelegen zijn in diens prognose of (verdere) behandeling. Dat kan met name het geval zijn, als de overige diagnostiek bij de patiënt voldoende aanknopingspunten biedt voor verdere medische beslissingen, maar het aantonen van mutaties in het DNA inzicht geeft in de risico’s bij bloedverwanten. Dan vindt het onderzoek bij de patiënt voornamelijk of uitsluitend plaats in het potentiële belang van familieleden. In zo’n geval dient uiteraard vooraf vast te staan dat bij een positieve testuitslag het aanbieden van predispositie-onderzoek aan de betreffende bloedverwanten gewenst is. Verder zal het de patiënt duidelijk moeten zijn waarom hem medewerking aan onderzoek wordt gevraagd en wat de gevolgen zullen zijn van een positieve testuitslag. Met het oog op het verkrijgen van valide toestemming zal het familiaire aspect dan een centrale rol moeten spelen in de informatie die vooraf aan de patiënt wordt gegeven. De onderzochte heeft er recht op de uitslag van het onderzoek te vernemen, maar heeft ook het recht er desgewenst (deels) onkundig van te blijven. De hulpverlener zal ook hier de wens van de betrokkene moeten respecteren. Bij iemand die vrijwillig instemt met DNA-diagnostiek zal een eventuele wens om na het onderzoek bepaalde informatie niet te ontvangen zich waarschijnlijk toespitsen op bijkomende bevindingen of niet-verwachte ontdekkingen. De hulpverlener kan in bijzondere situaties besluiten bepaalde informatie toch te geven, als het belang dat de patiënt heeft bij zwijgen “niet opweegt tegen het nadeel dat daaruit voor de patiënt zelf of anderen kan voortvloeien” (WGBO). 5.2.2

Omgang met genetische gegevens en celmateriaal Tenzij het gaat om onderzoek naar somatische mutaties bij patiënten met een nieuwvorming, zal als gevolg van DNA-diagnostiek informatie over overerfbare afwijkingen beschikbaar komen. Genetische gegevens bevatten niet alleen informatie

104

DNA-diagnostiek

over de patiënt zelf, maar ook over bloedverwanten. Gelet op het zeer gevoelige karakter van dergelijke gegevens dient bewaring en gebruik ervan in het algemeen met extra waarborgen te zijn omgeven. Dat is ook benadrukt in het al genoemde advies ‘Erfelijkheid: wetenschap en maatschappij’ . De commissie onderschrijft het daarin gestelde en verwijst ook naar de Richtlijnen voor erfelijkheidsonderzoek van de Vereniging voor Gezondheidsrecht (VGR91). Uiteraard vallen ook genetische gegevens over personen onder het beroepsgeheim van de arts. De geheimhouding kan bij familie-onderzoek tot complexe vragen leiden; deze komen in het genoemde Gezondheidsraadadvies uitvoerig aan de orde. Kernpunt is, dat voor het benaderen van familieleden na DNA-onderzoek van de patiënt diens toestemming is vereist. Als de patiënt de betrokken familieleden niet zelf wil informeren en ook aan de arts geen toestemming geeft om dat te (laten) doen, mag de arts alleen in de volgende gevallen tot informeren overgaan: alles is geprobeerd om toestemming van de patiënt te krijgen de arts verkeert in gewetensnood door te zwijgen er is geen andere weg om het probleem op te lossen het niet-informeren levert voor het betrokken familielid ernstige schade op en het is vrijwel zeker dat door het informeren die schade kan worden voorkomen of beperkt. Als erfelijkheidsgegevens worden geregistreerd buiten het strikte behandelingskader en mede worden bewaard met het oog op andere doeleinden, zoals toekomstig gebruik voor verwanten of voor medisch wetenschappelijk onderzoek dient de patiënt daarover te worden geïnformeerd en daarvoor toestemming te geven. Hetzelfde geldt voor het bewaren en gebruik van celmateriaal dat bij DNA-diagnostiek beschikbaar komt. Zie in dit verband ook het Gezondheidsraadadvies ‘Naar goed gebruik; lichaamsmateriaal in de gezondheidszorg’ (GR94). De patiënt kan terugkomen op eerder gegeven toestemming voor bewaring. Aan een verzoek om vernietiging zal in beginsel gevolg moeten worden gegeven. Het is aan de arts om de patiënt zo nodig duidelijk te maken dat bewaren van aanmerkelijk belang is voor de cliënt zelf, voor een ander (bijvoorbeeld een familielid), of voor medisch wetenschappelijk onderzoek. De hierboven beschreven uitgangspunten zijn geldig ongeacht de plaats waar of de reden waarom erfelijkheidsonderzoek wordt uitgevoerd. Dit betekent dat ook bij DNA-diagnostiek buiten de KGC’s gewaarborgd dient te zijn dat aan de voorwaarden wordt voldaan. Aan de omgang met genetische gegevens en celmateriaal binnen de KGC’s is inmiddels de nodige aandacht besteed. De uitbreiding van het DNA-onderzoek tot buiten deze centra betekent dat ook daar zal moeten worden bezien hoe in de praktijk de hierboven genoemde uitgangspunten gerealiseerd kunnen worden.

105


In dit verband wijst de commissie ook op het voorstel Wet persoonsgegevens (die de Wet persoonsregistratie zal vervangen). De nieuwe wet legt niet alleen de verwerking van genetische persoonsgegevens aan banden, maar stimuleert ook tot het ontwikkelen van gedragscodes. Zeker waar het de omgang met genetische gegevens betreft, is het gewenst dat zulke gedragscodes of vergelijkbare vormen van zelfregulering tot stand komen. 5.2.3

Het benaderen van familieleden In het advies ‘Erfelijkheid: wetenschap en maatschappij’ is ook ingegaan op het benaderen van familieleden (zie ook 4.5.1 en 4.5.2). In het algemeen zal de arts geen juridische plicht hebben om familieleden te informeren; wel kan sprake zijn van een morele verplichting. Soms zal het duidelijk zijn dat bloedverwanten er een aanzienlijk belang bij hebben om voor een mogelijk genetisch risico gewaarschuwd te worden. Dit geldt met name als het gaat om een aandoening met ernstige gevolgen, terwijl kennis van het risico een of meer reële handelingsopties biedt. Omdat het hierbij om steeds meer multifactoriële aandoeningen zal gaan en omdat het betreffende onderzoek ook steeds vaker buiten KGC’s zal plaatsvinden, is het noodzakelijk dat er binnen de betreffende klinische specialismen in samenspraak met genetici duidelijke richtlijnen ontwikkeld worden ter zake van de beslissing om al dan niet familieleden te benaderen. Dergelijke richtlijnen kunnen steun bieden aan hulpverleners bij het maken van een zorgvuldige afweging, en zij kunnen voorkomen dat zich in het handelen van beroepsbeoefenaren of instellingen te grote verschillen op dit punt voordoen. Een speciale vraag is of predispositie-onderzoek bij familieleden als bevolkingsonderzoek in de zin van de wet bevolkingsonderzoek WBO moet worden beschouwd. In haar advies over de reikwijdte van de WBO (GR96b) maakt de Commissie WBO van de Gezondheidsraad onderscheid tussen het familie-onderzoek dat plaatsvindt in de KGC’s en bevolkingsonderzoek. Het familie-onderzoek vloeit, aldus het advies, voort uit de individuele hulpverlening en is direct gerelateerd is aan de oorspronkelijke hulpvraag. Bovendien loopt het aanbod aan de familie als regel via de oorspronkelijke hulpvrager. Er is dus veeleer sprake van een ‘gevraagd aanbod’. De WBO ziet echter toe op ongevraagd aangeboden bevolkingsonderzoek. De commissie onderschrijft dit onderscheid. Met de uitbreiding van DNA-diagnostiek zal echter ook op andere plaatsen dan in de KGC’s familie-onderzoek worden uitgevoerd. De afweging over de aard van het ‘aanbod’ zal dan echter niet anders zijn, mits aan dezelfde eisen van zorgvuldigheid wordt voldaan. Doorslaggevend dient naar het oordeel van de commissie niet de plaats van het onderzoek te zijn, maar de vraag of dit uitgaat van een individuele hulpvraag dan wel of er sprake is van een systematische actieve opsporing van zoveel mogelijk bloedverwanten (“collectief gericht”

106

DNA-diagnostiek

familie-onderzoek, GR96b). In het laatste geval is dan sprake van bevolkingsonderzoek in de zin van de WBO. De commissie is er zich overigens van bewust dat deze uitleg van de WBO slechts een voorlopig karakter kan hebben en dat een en ander bij de beoogde evaluatie van de wet ten principale aan de orde dient te komen. 5.2.4

Kinderen en wilsonbekwame patiënten De positie van wilsonbekwamen verdient bijzondere aandacht. Jonge minderjarigen en meerderjarige wilsonbekwamen kunnen niet zelf beslissen over het ondergaan van DNA-onderzoek. Dat roept de vraag op in hoeverre vertegenwoordigers vervangende toestemming kunnen geven. Een andere vraag betreft de omgang met gegevens die beschikbaar komen uit onderzoek bij de hier bedoelde mensen. Het kind is geen verlengstuk van de ouders en heeft, zeker wat betreft onderzoek naar genetische risicofactoren, recht op autonomie. Medische interventies bij kinderen (en andere onbekwamen) worden in het algemeen gerechtvaardigd geacht als daardoor hun belang (in voldoende mate) gediend wordt. Dat kan niet alleen het geval zijn als de betreffende interventie — in casu DNA-diagnostiek — uitsluitend ten behoeve van hen plaatsvindt, maar ook als het mede ten behoeve van hen wordt uitgevoerd, bijvoorbeeld als er ook een belang van familieleden in het spel is. Ook als het eigen belang van het kind bij het ondergaan van DNA-onderzoek in beginsel duidelijk is, dient toch steeds te worden afgewogen of dat onderzoek niet kan worden uitgesteld tot een leeftijd waarop het kind zelf (mede) kan toestemmen. In de Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst WGBO is die grens gesteld op 12 jaar (samen met de ouders beslissen) of 16 jaar (zelf beslissen). Bedacht moet worden dat steeds ook het recht van het kind op niet-weten in het geding is. Dat betekent dat met name DNA-diagnostiek naar aandoeningen die pas later in het leven optreden in het algemeen dient plaats te vinden op een leeftijd waarop de betrokkene zelf kan beslissen. Een kind kan baat hebben bij prognostisch onderzoek, vooral als er na vroege opsporing mogelijkheden zijn in de sfeer van preventie of behandeling. Ook als het gaat om niet of nauwelijks te beïnvloeden risico’s wordt overigens wel vroegdiagnostiek bepleit (bijvoorbeeld bij aandoeningen die zich reeds in de vroege jeugd kunnen openbaren) teneinde de problemen tijdig te onderkennen en voor goede opvang te zorgen. Zodra de voordelen voor de minderjarige minder duidelijk zijn, in die zin dat adequate behandelings- of preventiemogelijkheden in feite ontbreken, is echter grote terughoudendheid geboden. Goed hulpverlenerschap, zoals onder meer vereist in de WGBO, omvat hier ook verantwoordelijkheid voor de bescherming van het kind. Met nog meer reden dan bij wilsbekwame patiënten is hier gewenst dat de

107


beroepsgroep consensus en richtlijnen ontwikkelt voor de vraag welk voorspellend onderzoek nog aanvaardbaar is, gelet op de voordelen die het biedt voor het kind. In die gevallen dat DNA-onderzoek bij onbekwame patiënten aanvaardbaar wordt geacht, zal plaatsvervangende informed consent van een vertegenwoordiger vereist zijn. De WGBO geeft aan wie als zodanig kunnen optreden. Bij kinderen zijn dit in beginsel de ouders. Zoals hierboven aangegeven dient de minderjarige van 12 jaar en ouder ook zelf toestemming te geven. Bijzondere vragen rijzen, tenslotte, rond bewaring en gebruik van gegevens en lichaamsmateriaal, die beschikbaar komen bij DNA-onderzoek bij onbekwame patiënten. Zou het kind van 16 jaar bijvoorbeeld niet geïnformeerd moeten worden over het bestaan van genetische gegevens voortgekomen uit op jonge leeftijd ondergane DNA-diagnostiek? Het kan dan desgewenst die gegevens inzien, eventueel beslissen dat het de uitkomsten van het onderzoek niet of nog niet wil vernemen of aangeven dat deze moeten worden vernietigd. Over dergelijke kwesties is nog te weinig nagedacht. Gelet op de ontwikkelingen in en verbreiding van DNA-onderzoek is het gewenst dat daaraan op korte termijn meer aandacht wordt besteed. 5.2.5

Waarde en effect van handelingsopties Omdat de identificatie van genetische risicofactoren een recente verworvenheid is aan het begin van een ontwikkeling, is nog weinig bekend over de motieven voor de keuze voor bepaalde handelingsopties en de effectiviteit ervan. Er bestaat, op grond van kennis van het overervingspatroon en familie-anamnese, al langere tijd ervaring met regelmatige colonoscopie bij risicodragers voor bepaalde erfelijke vormen van dikke darmkanker. Sinds er enkele specifieke genmutaties zijn geïdentificeerd, is een betere selectie mogelijk van gezonde familieleden van een patiënt, die hiervoor in aanmerking komen. Hoewel het follow-upprogramma een vroege medicalisering inhoudt en herhaalde colonoscopie een fysieke en psychische belasting vormt, maakt de aangetoonde verbeterde levensverwachting bij vroegtijdige diagnostiek en verwijdering van het aangedane darmgedeelte, de afweging voor de risicodrager gemakkelijker. Het effect van preventieve mastectomie en ovariectomie bij draagsters van een BRCA-1 of -2 mutatie lijkt aannemelijk, maar is minder zeker. Desondanks kiest in sommige Nederlandse centra meer dan de helft van de bewezen risicodragers voor dubbelzijdige mastectomie en 87% voor ovariectomie na voltooiing van de voortplanting. In andere centra liggen deze percentages lager, terwijl op weer andere plaatsen, in het buitenland, de discussie over de wenselijkheid van dragerschapsonderzoek en de bovengenoemde ingrepen nog in volle gang is.

108

DNA-diagnostiek

Onzekerheid bestaat ook omtrent de eventuele aanpassing van gedrag en leefstijl indien een individueel genetisch risicopatroon daartoe noopt. Te denken valt aan personen met een vastgesteld verhoogd genetisch risico van diabetes of hart- en vaatziekten. Pogingen om via algemene publieksvoorlichting mensen tot een gezondere leefstijl te bewegen, hebben slechts beperkt resultaat gehad. De vraag is of individualisering via vaststelling van een genetisch risico een betere motivatie tot gevolg zal hebben. Genetisch onderzoek zal niet alleen leiden tot herkenning van hoog-risicogroepen maar ook tot opsporing van personen met een erfelijke aanleg die bescherming biedt tegen een bepaalde aandoening. Het is een open vraag of dergelijke mensen wellicht tot verwaarlozing van hun leefstijl zullen overgaan: vaker en meer roken, drinken, overmatig eten, niet meedoen aan aanbevolen screeningsprogramma’s etc. Over de vraag of handelingsopties die geen betere gezondheidskansen bieden, predispositie-onderzoek rechtvaardigen, zijn de meningen verdeeld. Sommigen wijzen dit af, anderen menen dat het recht op informatie over de eigen ziekterisico’s en de mogelijkheid nakomelingschap en het eigen leven te plannen, voldoende reden zijn voor onderzoek naar genetische risicofactoren, ook als de ziekte onbehandelbaar is. In de praktijk wordt van de mogelijkheid tot presymptomatische DNA-diagnostiek van bijvoorbeeld de (monogene) ziekte van Huntington slechts door een kleine groep gebruik gemaakt. Voor een multifactoriële aandoening als de ziekte van Alzheimer zijn meerderde genetische risicofactoren geïdentificeerd; tot nu toe heeft de medische beroepsgroep zich geen voorstander getoond van testen op deze risicofactoren: niet alleen is er geen preventie of behandeling mogelijk, de uitslag geeft bovendien onvoldoende zekerheid over het al dan niet optreden van dementie in de toekomst. Ook de commissie bepleit grote terughoudendheid in dit soort situaties. De commissie hecht grote waarde aan goede voorlichting op het terrein van genetische risicofactoren, de interactie ervan met omgevingsfactoren en de mogelijkheden en beperkingen van interventie bij geïdentificeerde risicodragers. Enerzijds moet zoveel mogelijk gebruik worden gemaakt van mogelijkheden latere ziekteverschijnselen te voorkomen, uit te stellen of te beperken, anderzijds moet drang tot het ondergaan van medische interventie worden vermeden en dient de leefstijl als individuele keuze gehandhaafd te blijven. Niettemin voorziet de commissie dat de groeiende mogelijkheden van identificatie van genetische risicofactoren zullen leiden tot toenemende medicalisering van het leven van steeds meer gezonde, jong volwassenen. Dit proces zal worden versterkt als voor mensen die geen aantoonbare functionele afwijkingen, klachten of symptomen hebben, op grond van een genetisch risicoprofiel, advies of interventie vanuit de professionele gezondheidszorg gewenst wordt geacht .

109


5.3

Maatschappelijke consequenties

5.3.1

Achtergronden en verwachtingen Mede dankzij het humaan-genoomproject zullen over enige jaren de lokalisatie en functie van alle menselijke genen in kaart zijn gebracht. Parallel aan deze ontwikkeling zal meer inzicht worden verkregen in de interacties tussen genen en de klinische expressie van genmutaties in relatie tot specifieke sequenties in normale genen. Daarnaast zal via nieuw te ontwikkelen computermodellen en epidemiologische studies ook het samenspel tussen genetische aanleg, omgevingsfactoren en gedrag, dat op zich genomen genetisch en sociaal bepaald is, duidelijker worden. In principe kan straks bij steeds meer mensen een profiel van risicoverhogende en verlagende gen-sequenties worden vastgesteld. Het zal blijken dat iedereen drager is van risicofactoren voor bepaalde aandoeningen en een erfelijke aanleg die een zekere bescherming biedt voor andere aandoeningen, terwijl in beide situaties omgevingsfactoren invloed uitoefenen. Naarmate echter de impact van één enkele mutatie kleiner is, en de wisselwerking met andere genen en omgevingsfactoren groter, zal de betekenis van zo’n profiel onzekerder worden. Dat kan leiden tot de paradox van een toenemend aantal gegevens op moleculair niveau en steeds minder mogelijkheden om al deze gegevens te vertalen naar één set risicobeperkende leefregels en acties. Voordat het zover is, zullen eerst gendefecten in kaart worden gebracht die geassocieerd zijn met specifieke monogene erfelijke ziekten en met sommige veel voorkomende multifactoriële aandoeningen (zie hoofdstuk 3). Naast de in de vorige paragraaf beschreven medicalisering dreigt het gevaar dat dragers van een bepaald risicoprofiel maatschappelijke nadelen ondervinden. Deze kunnen liggen op het vlak van relationele problemen of onvoldoende motivatie voor onderwijs en werk door een te grote focussering op toekomstige gezondheidsproblemen. Ook kan fatalisme ontstaan of een overmatig gevoel van determinisme omdat “er toch niets aan te doen is.” Een te grote aandacht voor een noodzakelijk geachte aanpassing van gedrag en leefstijl zou een rem op een normale ontplooiing kunnen betekenen. Hetzelfde geldt voor schuldgevoel ten opzichte van naaste familieleden en nakomelingen (zie hoofdstuk 4). Een belangrijke vraag is in hoeverre burgers van de toekomst in vrijheid zullen kunnen blijven kiezen voor of juist tegen onderzoek naar erfelijke risicofactoren. Daarbij is vooral van belang in hoeverre de sociale druk zal toenemen op de aanpassing van gedrag en leefwijze aan een specifieke erfelijke aanleg. Ook andere factoren spelen een rol, zoals de mogelijkheid dat door de bekendheid met een ‘ongunstige’ erfelijke aanleg de toegang tot belangrijke maatschappelijke

110

DNA-diagnostiek

voorzieningen wordt belemmerd en de effecten die zouden kunnen optreden bij een toenemende commercialisering. De commissie wijst erop dat het grootste deel van het (klinisch) wetenschappelijk onderzoek zich nu nog richt op erfelijke factoren die zijn geassocieerd met ziekten en handicaps. Op langere termijn is echter ook meer inzicht te verwachten in de erfelijke achtergrond van normale lichamelijke en geestelijke eigenschappen (Gal97c). De eerste publicaties over DNA-sequenties die zijn geassocieerd met homoseksualiteit bij mannen, impulsief-agressief gedrag en zelfs voor vernieuwingsdrang (novelty seeking) zijn reeds verschenen. Het behoort niet tot de opdracht van de commissie hierover advies uit te brengen. Bovendien staat dit gebied daarvoor ook nog teveel in de kinderschoenen. Maar het is op lange termijn wel een ontwikkeling waarmee in brede maatschappelijke zin rekening moet worden gehouden. Mede gezien de publieke en politieke reacties op ontwikkelingen als genetische modificatie van dieren en van voedingsmiddelen of, recent, de klonering van zoogdieren, meent de commissie dat ruime aandacht gewenst is voor tijdige en evenwichtige publieke voorlichting over wetenschappelijke ontwikkelingen op genetisch gebied en over hun mogelijke maatschappelijke betekenis en eventuele toepassingen. Naarmate de kennis over genetische risicofactoren en hun betekenis in interactie met de omgeving toeneemt, kan genetische informatie gewoner en als één van de vele gegevens in het leven geaccepteerd worden. Als er reële mogelijkheden bestaan om de kans op ziekte voor een individu of diens nageslacht te verkleinen, zal er adequate informatie en hulp dienen te zijn. Goede voorlichting zal ongefundeerde gevoelens van bezorgdheid en machteloosheid ten aanzien van de eigen gezondheid dienen tegen te gaan, zonder reële problemen te ontkennen. De kwaliteit van de informatie is een belangrijk thema nu vanuit zeer gevarieerde bronnen en wereldwijd informatie beschikbaar is via onder andere Internet. 5.3.2

Toegang tot de zorg In het traject van de ontdekking van een genetische risicofactor tot en met het inbedden van predispositie-onderzoek en follow-up in de reguliere gezondheidszorg, zijn een aantal beslismomenten te onderscheiden. Eerst dient vast te staan dat het vaststellen van een genafwijking een zinvolle uitspraak mogelijk kan maken. In het kader van de patiëntenzorg kan onderzoek naar een bepaalde mutatie immers, anders dan in wetenschappelijk onderzoek, niet geïndiceerd zijn zolang de betekenis van die mutatie niet duidelijk is. Daarom moet worden vermeden dat de introductie van een test in de patiëntenzorg direct vanuit het laboratorium plaatsvindt, zonder dat de klinische betekenis duidelijk is. Is het medische indicatiegebied, volgens de beschikbare kennis,

111


op zorgvuldige wijze vastgesteld, dan zijn overheid en verzekeraars verantwoordelijk voor de beslissing of de test al dan niet een verstrekking in het kader van de ziektekostenverzekering zal zijn. Hieraan is onverbrekelijk verbonden de toegang tot follow-up, begeleiding en medische zorg om het risico te verkleinen. Er doen zich hierbij verschillende situaties voor: vindt het diagnostisch onderzoek plaats bij een patiënt of bij een gezond persoon, vloeit het voort uit de hulpverlening aan een indexpatiënt of wordt het overwogen op eigen initiatief van een nieuwe adviesvrager, en zijn er handelingsopties die het risico verkleinen. Als DNA-diagnostiek bij een patiënt duidelijk meerwaarde heeft voor diens behandeling, ziet de commissie inzake toegang en vergoeding geen verschil met andere diagnostische verrichtingen. Wel zijn er ook dan bijzondere aspecten, die speciale zorgvuldigheid vereisen vanwege de betekenis die de uitslag kan hebben voor familieleden. Als de meerwaarde voor de behandeling van de patiënt minder duidelijk is, maar het belang van de uitslag voor familieleden groot, kan het onderzoek bij de patiënt geplaatst worden in het kader van predispositie-onderzoek, inclusief de daarvoor te maken afspraken over beschikbaarheid, indicatiestelling en vergoeding. Bij predispositie-onderzoek bij gezonde familieleden van een patiënt moet men onderscheid maken tussen de situatie dat zij, in overleg met de arts, door de indexpatiënt zijn ingelicht over de mogelijke betekenis voor hen van een bij de patiënt aangetoonde genafwijking, inclusief de mogelijke implicaties, en de situatie dat een gezonde persoon uit eigen beweging vanwege zijn familiegeschiedenis om predispositie-onderzoek vraagt. Predispositie-onderzoek bij gezonde personen is in medisch en maatschappelijk opzicht vooral van belang als er handelingsopties bestaan die het risico op ziekteverschijnselen substantieel verkleinen. Er is wat dit betreft nog veel onderzoek nodig, in principe ook longitudinaal en over vele jaren. Dit leidt tot een dilemma: enerzijds dient men terughoudend te zijn met het introduceren van diagnostische tests met grote implicaties waarvan het nuttig rendement nog niet is aangetoond, anderzijds kunnen met het wachten op volledig overtuigende onderzoeksresultaten vele jaren van mogelijke preventie verloren gaan. Hieraan kan tegemoet gekomen worden door predispositie-onderzoek in eerste instantie zo veel mogelijk te verbinden aan wetenschappelijk evaluatie-onderzoek. De eis van aangetoonde doelmatigheid kan voorlopig slechts inhouden dat aannemelijk is gemaakt dat voor dragers van een gendefect de bestaande handelingsopties een positief effect kunnen hebben, dat uitstijgt boven algemene preventieve maatregelen. De toegang tot predispositie-onderzoek en die tot follow-up trajecten dienen gekoppeld te zijn: komt iemand in aanmerking voor predispositie-onderzoek, dan dient hij ook, afhankelijk van de uitslag en de omvang van het risico, in aanmerking te komen voor de passende follow-up, begeleiding en medische handelingsopties. Een en

112

DNA-diagnostiek

ander is reeds operationeel in situaties van erfelijke vormen van borsten dikke darmkanker. Als er geen handelingsopties zijn die de kans op ziekteverschijnselen voor dragers van de genafwijking en hun nakomelingen verkleinen, is er in medisch opzicht geen reden voor predispositie-onderzoek. Gezien het tot nu toe zeer selectieve gebruik ervan om dringende psychologische redenen, is er discussie mogelijk over de vraag of de toegang tot een test in deze situatie moet worden afgewezen. De commissie ziet als een belangrijk thema voor de toekomst beantwoording van de vraag of de overheid, voor situaties als hierboven genoemd, sturend zal moeten optreden dan wel dat vraag en aanbod van DNA-onderzoek geheel vrij zullen worden gelaten, onafhankelijk van de beschikbaarheid van preventieve maatregelen of effectieve behandelingsmethoden. Daarbij dient tevens de ontwikkeling van ‘doe-het-zelf’-testen aan de orde te komen (zie 5.4.2). 5.3.3

Toegang tot maatschappelijke voorzieningen In twee eerdere adviezen van de Gezondheidsraad is reeds uitvoerig ingegaan op de toegankelijkheid van maatschappelijke voorzieningen in verband met de voortgaande ontwikkelingen op het gebied van genetische diagnostiek en screening. Daarbij ging het met name op de toegang tot arbeid en tot particuliere levens- en individuele arbeidsongeschiktheids- en pensioenverzekeringen. Anders dan bij sociale verzekeringen bestaat voor particuliere verzekeringen geen verzekeringsplicht noch een acceptatieplicht. Bij private verzekeringsovereenkomsten geldt niet het solidariteitsprincipe (de sterkeren betalen voor de zwakkeren), maar het equivalentieprincipe (de premie wordt afgestemd op het te verzekeren risico). Verzekeraars in binnen- en buitenland wijzen op de bedreiging, voor het verzekeringssysteem, die uitgaat van ongelijke informatie en zelfselectie. Anderzijds wijzen onder meer ouderen patiëntenorganisaties en hulpverleners in de gezondheidszorg op de noodzaak van bescherming van de persoonlijke levenssfeer en op het gevaar dat mensen, uit vrees voor eventuele blokkades bij de toegang tot particuliere verzekeringen en andere maatschappelijke voorzieningen, zullen nalaten erfelijkheidsonderzoek te vragen . In het advies ‘Erfelijkheid: wetenschap en maatschappij’ (GR89) wees de Gezondheidsraad genetisch onderzoek op initiatief van de werkgever of de verzekeraar af. Monitorend onderzoek van werknemers achtte de Raad alleen toelaatbaar op vrijwillige basis en in bijzondere situaties ter bescherming van een aantoonbaar gezondheidsbelang van de betrokken werknemer of derden. Ten aanzien van het gebruik van reeds beschikbare gegevens in het kader van de aanvraag voor verzekeringen bepleitte de Raad een beperking van de mededelingsplicht: de aspirant

113


verzekerde zou geen mededeling hoeven te doen over de resultaten van eerder ondergaan erfelijkheidsonderzoek, als het te verzekeren bedrag een bepaalde grens niet overschrijdt. Dit standpunt is onderschreven in het advies ‘Genetische screening’ (GR94). Daarin werd geconstateerd dat verzekeraars inmiddels conform het advies van 1989 een moratorium erfelijkheidsonderzoek tot stand hebben gebracht. Tegelijkertijd werd vastgesteld dat deze zelfregulering niet afdoet aan de noodzaak van een wettelijke regeling. Die noodzaak van wettelijke regeling gold volgens het advies van 1994. overigens ook voor aanstellingskeuringen. In april 1997 is zo’n wettelijke regeling tot stand gekomen. Deze regeling — de Wet medische keuringen — is gericht op keuringen bij het aangaan van een arbeidsovereenkomst en bij het afsluiten van de eerder genoemde verzekeringen. De belangrijke grensoverschrijdende, met name europese, aspecten zijn bij de tot standkoming uitvoerig onderzocht en besproken. Zij behelst een verbod op onderzoek dat een onevenredige inbreuk betekent op de persoonlijke levenssfeer van de keurling; daartoe behoort in elk geval onderzoek dat specifiek gericht is op het verkrijgen van kennis over (de kans op) het optreden van een ernstige, onbehandelbare ziekte. Aanstellingskeuringen zijn slechts toegestaan als aan vervulling van de functie bijzondere eisen op het gebied van de medische geschiktheid moeten worden gesteld. Met betrekking tot verzekeringen bevat de wet — naast het verbod van onderzoek naar ernstige, onbehandelbare ziekten — tevens een beperking van het vraagrecht naar ernstige aandoeningen beneden een in de wet aangegeven financiële ‘vragengrens’ (300 000 gulden). De Wet medische keuringen vergt nadere invulling door betrokken partijen. Inmiddels tot stand gebrachte vormen van zelfregulering, zoals het in 1995 door de verzekeraars voor onbepaalde tijd verlengde moratorium, kunnen hier als een eerste invulling dienen. De commissie acht de totstandkoming van de Wet medische keuringen van groot belang, niet alleen uit het oogpunt van bescherming van de persoonlijke levenssfeer en het tegengaan van onaanvaardbare vormen van maatschappelijke ongelijkheid, maar ook in verband met het veilig stellen van een onbelemmerde toegang tot erfelijkheidsonderzoek. Tegelijkertijd blijft vanwege de in dit rapport beschreven voortgang en spreiding van DNA-onderzoek de problematiek van erfelijkheidsonderzoek en toegang tot maatschappelijke voorzieningen onverminderd actueel. Dat betekent dat erop gelet zal moeten worden, dat de Wet medische keuringen ook in de praktijk leidt tot voorkoming van ongewenste vormen van selectie op grond van genetische informatie. In dit verband acht de commissie het van groot belang dat de nadere invulling van de wet middels zelfregulering door betrokken partijen spoedig zijn beslag krijgt. De verdere toekomst op dit terrein lijkt de commissie onzeker. Sommigen wijzen op de betrekkelijkheid van de voorspellende waarde van risicofactoren bij veel voorkomende

114

DNA-diagnostiek

multifactoriële aandoeningen en zien weinig voordeel in een technologisch verfijnder risicoclassificatie door verzekeraars. Anderen voorspellen dat op langere termijn zoveel risicofactoren in kaart zullen zijn gebracht, en publiek en maatschappij zo vertrouwd zullen zijn geraakt met individuele risico’s en mogelijkheden van preventie en behandeling, dat ook bij de toegangspoort van maatschappelijke voorzieningen meer openheid kan worden betracht. Of het verschil tussen risicocategorieën geheel zal verdwijnen, zoals wel wordt geopperd, is echter twijfelachtig. 5.4

De rol van commerciële bedrijven Er is een onderscheid te maken tussen ontwikkelingen op het gebied van diagnostische testen en die op het gebied van behandelingsmethoden.

5.4.1

Diagnostische testen Anders dan in de Verenigde Staten zijn in Europese landen commerciële bedrijven weinig betrokken bij de algemene laboratoriumdiagnostiek van ziekten. In Nederland vindt deze diagnostiek vrijwel geheel plaats in diverse klinisch-diagnostische laboratoria die verbonden zijn aan één of meer ziekenhuizen of ten dienste staan aan huisartsenpraktijken. Bij een aantal specifieke laboratoriumanalyses zijn laboratoria betrokken van instellingen die een aparte positie hebben (zoals het Centraal Laboratorium voor de Bloedtransfusiedienst (CLB), het Nederlands Kanker Instituut en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu te Bilthoven. Op het gebied van DNA-diagnostiek vindt op dit moment het grootste deel plaats in laboratoria van de zeven regionale Stichtingen Klinische Genetica, die weer nauw zijn verbonden met de academische ziekenhuizen en medische faculteiten. In de oncologie vindt onderzoek naar kiembaanmutaties ook plaats in het NKI/AvL, op ander gebied wordt een deel uitgevoerd in het CLB te Amsterdam en in enkele grote perifere klinisch-chemische laboratoria. Commerciële bedrijven spelen, ook in Nederland, wel indirect een rol bij DNA-diagnostiek, omdat ze vrijwel alle noodzakelijke restrictie-enzymen, polymerasen en andere stoffen leveren alsmede de analyse-apparatuur, inclusief (in de toekomst) microchips (waarmee tegelijkertijd vele mutaties van honderden personen kunnen worden onderzocht of analyse van één mutatie bij tienduizenden personen kan plaatsvinden). Ook worden voor sommige, vaker voorkomende genmutaties complete testkits geleverd, hetgeen uiteraard decentralisatie van DNA-diagnostiek bevordert. Volgens buitenlandse experts uit het bedrijfsleven is de ontwikkeling van nieuwe diagnostische methoden geen hoofddoel van de farmaceutische industrie. Men concentreert zich nog voornamelijk op testen voor veel voorkomende mutaties bij

115


monogene erfelijke ziekten, zoals cystische fibrose en het fragiele X-syndroom. Grootschalige toepassing zal volgens deze deskundigen op zijn vroegst vanaf circa het jaar 2002 mogelijk zijn. Redenen hiervoor zijn gelegen in de tijd die nodig is om bestaande onderdelen te integreren tot handzame, betrouwbaar functionerende analysesets, de benodigde tijd voor clinical trials (één tot twee jaar) en voor het verkrijgen van vergunning van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) of vergelijkbare instanties. Wel zijn er in de Verenigde Staten enkele kleinere bedrijven die hun diensten aanbieden voor specifieke DNA-analyses, zoals voor de BRCA1 en BRCA2-mutaties bij mogelijke dragers voor de erfelijke vorm van borstkanker, waarbij de gehele betrokken genen in kaart worden gebracht (of gesequenced). Hoewel dergelijke Amerikaanse bedrijven ook vestigingen in Europa voorbereiden, is de commissie van mening dat voor de eerstkomende jaren de huidige Nederlandse aanpak van de laboratoriumdiagnostiek de voorkeur verdient. In hoofdstuk 6 gaat zij daar nader op in. De belangrijkste overweging hierbij is de noodzaak van een nauwe samenwerking tussen laboratorium en degenen die het vooren natraject verzorgen. Eén en ander geldt a fortiori als er sprake zou zijn van het direct aanbieden van testmogelijkheden door laboratoria aan het publiek. Dat dit in sommige landen reeds een onderwerp van discussie is, komt onder meer tot uiting in de ‘Code of Practice’, die recent is gepubliceerd door de Advisory Committee on Genetic Testing van het Britse Ministerie van Volksgezondheid (ACGT97). Die Code geldt genetische testen zowel voor monogene ziekten als voor risicofactoren voor veel voorkomende multifactoriële aandoeningen. Voorgesteld wordt dat eenieder die genetische tests rechtstreeks aan het publiek aanbiedt eerst een voorstel voorlegt aan de adviescommissie, die vervolgens de kwaliteit ervan beoordeelt. Jaarlijks publiceert de commissie een zgn. ‘zwarte’ en ‘witte’ lijst van aanbieders. Een eis is dat een kopie van de testuitslag naar de huisarts van de onderzochte wordt gestuurd. Meer in het algemeen wordt gesteld dat slechts genetische testen mogen worden uitgevoerd indien adequate informatie en begeleiding na de test verzekerd zijn. Een belangrijk argument voor deze aanpak is het feit dat bij genetische tests niet alleen de belangen van de patiënt, maar veelal ook die van naaste familieleden in het geding zijn. De commissie is er, zoals hierboven aangegeven, geen voorstander van om het rechtstreeks aanbieden van DNA-tests door commerciële laboratoria mogelijk te maken. Dit is mede een argument om de kiembaanDNA-diagnostiek voorlopig goeddeels onder het vergunningenregiem van art.2 WBMV te houden, zoals bepleit in hoofdstuk 6. 5.4.2

‘Doe-het-zelf’-testen Het probleem van ‘doe-het-zelf’ testen verdient nadere aandacht. Er zijn in het buitenland reeds DNA-kits beschikbaar voor ondermeer het testen op de aanwezigheid

116

DNA-diagnostiek

van de meest voorkomende mutaties voor cystische fibrose. De markt voor deze tests beperkt zich niet bij voorbaat tot deskundige hulpverleners. Het probleem is reeds eerder gesignaleerd (GR89, Gev96); gezien de ontwikkelingen wordt het tijd dat de vraag of de overheid op dit gebied sturend moet en kan optreden nu voortvarend wordt beantwoord. Bij die sturing kan onder meer gedacht worden aan wetgeving die de aflevering van dergelijke tests aan bepaalde voorwaarden verbindt (bijvoorbeeld via de Wet medische hulpmiddelen). Bezien zal overigens moeten worden hoe een dergelijke kanalisering van de verkrijgbaarheid van middelen voor zelfdiagnostiek te passen is in de Europese regelgeving inzake in vitro diagnostica. De vraag is of op langere termijn de introductie van middelen voor zelfdiagnostiek geheel tegen te houden is: Nederland is geen eiland en internationale ontwikkelingen zullen vroeg of laat in ons land doorwerken. Reeds nu zijn er, volgens de ouderen patiëntenvereniging VSOP, al mogelijkheden om via Internet testkits in het buitenland te bestellen. De commissie meent dat in elk geval de komende jaren een vrije verkrijgbaarheid van genetische ‘doe-het-zelf’-tests niet gewenst is. Er is nog te veel onduidelijkheid over de consequenties voor een te testen persoon en diens familieleden. Bovendien is het bij grootschalig gebruik onmogelijk een goede follow-up te garanderen. Consultatie door klinisch-genetische centra is kostbaar en bovendien ontbreekt daarvoor de menskracht, terwijl in de eerstelijns gezondheidszorg nog onvoldoende kennis over (klinisch) genetische problemen bestaat. De komende jaren zal het samenspel tussen huisartsen, psychosociale hulpverleners, bij DNA-diagnostiek betrokken medisch-specialisten en klinisch-genetische centra prioriteit moeten krijgen. Pas als dat samenspel gewaarborgd is en de verschillende categorieën hulpverleners voldoende op de hoogte zijn en tijd beschikbaar hebben om het noodzakelijke natraject te verzorgen, kan, voor nader te bepalen risicofactoren, invoering van genetische ‘doe-het-zelf’-testen worden overwogen. In de toekomst kan de afweging voor zulke tests mogelijk anders uitvallen. Bij die afweging zullen, per geval, niet alleen de mogelijke nadelen van vrije verkrijgbaarheid betrokken moeten worden, maar ook de positieve aspecten, zoals de keuzeruimte voor de burger en de vrijheid van het kunnen ‘weten’, onafhankelijk van het oordeel van de arts en voortkomend uit de persoonlijke waardering van het risico, de consequenties en de mogelijke handelingsopties. Het is te verwachten dat patiënten/consumenten organisaties, die zich reeds op europees niveau organiseren, hierop zullen aandringen. Voor een blijvende beperking van de vrije verkrijgbaarheid door de overheid zal in elk geval een voldoende rechtvaardiging aanwezig moeten zijn.

117


5.4.3

Behandelingsmethoden Farmaceutische bedrijven hebben hoge verwachtingen van moderne DNA-technologie bij het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen. Veel meer dan in het verleden is het ontwerp van een geneesmiddel gericht op effectieve interactie met specifieke moleculaire processen in- of buiten de cel en, indien mogelijk, beperkt tot bepaalde cel- of weefseltypes. Deze hoge verwachtingen van biotechnologie worden weerspiegeld in het grote aantal biotechnologiebedrijven, vooral in de Verenigde Staten. Eind 1996 waren er alleen al in de VS circa 1100 van dergelijke bedrijven, merendeels klein van omvang (minder dan 100 medewerkers) met voor het jaar 2003 een verwachte omzet van 12,5 miljard dollar (Dib96). In Europa is het aantal biotechnologiebedrijven ongeveer de helft en het totaal aantal werkzame personen slechts een kwart van dat in Noord-Amerika. De kosten van de ontwikkeling van een effectief geneesmiddel worden geschat op gemiddeld ongeveer vijfhonderd miljoen gulden. Het duurt minstens tien jaar voordat een geoctrooieerd nieuw product als geneesmiddel op de markt komt. Omdat vervolgens 8 tot 9 van de 10 geneesmiddelen niet voldoende opbrengen om de gemaakte kosten te compenseren, zijn de wél succesvolle geneesmiddelen meestal (zeer) kostbaar. Het spreekt vanzelf dat de farmaceutische industrie zich vooral richt op veel voorkomende, multifactoriële ziekten. Op basis van kennis over de belangrijkste moleculaire en cellulaire mechanismen die bij een ziekte betrokken zijn, tracht men therapeutische strategieën te ontwikkelen die de belangrijkste stoornissen teniet doen of beperken. Het gaat niet alleen om de functie van defecte genen, maar ook om alternatieve biochemische routes en het ontwerpen van stoffen die effectiever dan normale (extra)cellulaire componenten een bepaalde reactie opwekken of onderdrukken. Geneesmiddelen zullen steeds gerichter ontworpen worden, niet alleen toegesneden op genetisch bepaalde risico’s op ziekten en de moleculaire mechanismen die daarbij een rol spelen, maar ook aangepast aan erfelijke factoren die bijwerkingen bepalen of de effectiviteit van het geneesmiddel zelf beïnvloeden. Het eerder beschreven voorbeeld van een specifiek gendefect dat geassocieerd is met het niet werken van een cholesterol-verlagend middel, is hiervan een voorbeeld. In de toekomst kan, mede op basis van een genetisch profiel, individualisering van geneesmiddelengebruik worden verwacht. De vraag is hoe kostbaar dergelijke ontwikkelingen zullen zijn en welke gevolgen dat zal hebben voor de toegankelijkheid van geneesmiddelen. Het kostenprobleem is op kleine schaal al zichtbaar voor patiënten met een zeldzame erfelijke

118

DNA-diagnostiek

stofwisselingsziekte, waarbij in sommige gevallen regelmatige toediening van een eiwit dat de patiënt tengevolge van een gendefect zelf niet kan maken, het optreden van ernstige ziekteverschijnselen beperkt of voorkomt. Een voorbeeld is, dat in ons land enkele tientallen patiënten met een bepaalde vorm van de ziekte van Gaucher baat hebben bij regelmatige toediening van het enzym bèta-glucocerebrosidase. De productie en zuivering van dit eiwit is kostbaar en wordt door één Amerikaans bedrijf met een monopoliepositie uitgevoerd. De kosten van de behandeling variëren per land, maar bedragen in ieder geval vele tienduizenden dollars per jaar. Via een bepaalde vorm van genetische modificatie (transgenese) is het mogelijk een specifiek menselijk eiwit in de melk van dieren te laten uitscheiden, waardoor de zuivering en productie gemakkelijker worden en grootschaliger beschikbaarheid mogelijk wordt. De ethische aanvaardbaarheid van transgenese en klonering van dieren is echter niet onomstreden. In verschillende landen, ook binnen Europa, bestaat hierover wetgeving of wordt deze voorbereid. In Nederland is voor wat betreft de genetische modificatie van dieren voor een “nee, tenzij” beleid gekozen (zie het Besluit biotechnologie bij dieren). Het is van belang dat bij de toepassing van dergelijke wetgeving rekening wordt gehouden met de noodzaak van de ontwikkeling van werkzame en kosteneffectieve therapieën. Deze overweging speelde ook een rol in de Gezondheidsraadadviezen ‘Onderzoek met embryonale stamcellen’ (GR97a) en ‘Transplantatie van foetaal materiaal’ (GR97b). Het is de vraag of er naast de toenemende aandacht voor veel voorkomende multifactoriële aandoeningen als kanker, hart- en vaatziekten, diabetes, reuma, multipele sclerose, astma en neurodegeneratieve ziekten, voldoende aandacht zal zijn voor de behandeling van patiënten met een zeldzame erfelijke ziekte. Tijdig overleg hierover tussen beroepsbeoefenaren, de overheid en het bedrijfsleven lijkt aangewezen. Op nationaal en internationaal niveau is sprake van een toenemende aandacht voor stimulering van onderzoek naar (therapieën voor) zeldzame ziekten. Men zie in dit verband ondermeer het EU-actieprogramma inzake ‘rare diseases’ en de concept-verordening inzake ‘orphan drugs’. Het is gewenst dat bij dergelijke initiatieven ook de nodige aandacht wordt besteed aan weinig voorkomende erfelijke ziekten.

119


Hoofdstuk

6 Organisatie en regulering: aanbevelingen

Op grond van de geschetste ontwikkelingen, met hun mogelijkheden en implicaties, komt de commissie in dit hoofdstuk tot aanbevelingen over de toekomstige organisatie en regulering van DNA-diagnostiek. Zij tekent daarbij het volgende aan. Op het in dit verband zo belangrijke gebied van de oncologie zijn er van oudsher twee categorale klinische centra van academische statuur: de Daniël den Hoed Kliniek (DDHK) en het Nederlands KankerInstituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI/AvL). De DDHK is inmiddels opgenomen in de organisatie van een academisch ziekenhuis, het NKI/AvL niet. In het navolgende verstaat de commissie onder de academische ziekenhuizen tevens de oncologische centra. 6.1

De stand van zaken

6.1.1

Huidige organisatie DNA-diagnostiek bij monogene ziekten en enkele erfelijke vormen van kanker is, op grond van wettelijke regulering (zie 6.1.2) grotendeels geconcentreerd in en rond de KGC’s; op het gebied van erfelijke vormen van kanker voert ook een oncologisch centrum DNA-diagnostiek uit. Op het gebied van erfelijke bloedziekten zijn enkele andere grote laboratoria actief, zoals het CLB en het Anthropogenetisch Laboratorium Leiden. Voor erfelijke oogaandoeningen vindt de diagnostiek grotendeels plaats in het Interuniversitair Oogheelkundig Instituut. Nu enkele DNA-bepalingen relatief eenvoudig zijn uit te voeren, neemt de belangstelling van klinisch diagnostische

120

DNA-diagnostiek

laboratoria toe om deze in hun assortiment op te nemen. Daarbij blijkt de wettelijke verbodsbepaling genegeerd of omzeild te kunnen worden. Diagnostiek van genetische risicofactoren valt merendeels buiten het werkterrein van de KGC’s. Onderzoek naar mutaties als factorV-Leiden en die van het APOE-gen en HLA-genen wordt op verschillende plaatsen uitgevoerd. Voor DNA-diagnostiek gericht op deze risicofactoren is nog geen heldere organisatie- of financieringsstructuur voorhanden. Tot nu toe ging het voornamelijk om onderzoeksprojecten, maar inmiddels vindt een geleidelijke overgang naar de patiëntenzorg plaats. Chromosoomonderzoek bij ‘proliferatieve stoornissen van het beenmerg’ (zie 3.5) is, op grond van de overeenkomst in technologie, voor de uitvoering en financiering wettelijk ondergebracht in het pakket van de KGC’s. Het Ministerie van VWS, de KGC’s en de zorgverzekeraars zijn het er over eens, dat een andere financieringsvorm dan de huidige gewenst is, omdat het in feite niet gaat om erfelijkheidsonderzoek. Het logisch vervolg op dit chromosoom-onderzoek, DNA-diagnostiek, valt niet onder deze regeling en komt moeizaam van de grond: de organisatie varieert en reguliere financiering ontbreekt. Diagnostisch DNA-onderzoek naar somatische mutaties bij solide tumoren is in ontwikkeling en wordt op dit moment in feite gefinancierd uit researchgelden. Net als bij de genoemde hemato-oncologische aandoeningen wordt ook hier de overgang naar de reguliere patiëntenzorg belemmerd door het ontbreken van reguliere financiering. Op veel plaatsen worden DNA-analyses gedaan in het kader van patiënt-gebonden wetenschappelijk onderzoek. Per klinisch specialisme en per academisch ziekenhuis kan de opzet van de DNA-diagnostiek sterk verschillen, afhankelijk van de gekozen zwaartepunten, de grootte van een onderzoeksgroep, de beschikbare deskundigheid, de belangstelling van de diverse partijen en de historische ontwikkeling van DNA-onderzoek en samenwerking. De commissie concludeert dat de huidige organisatie van DNA-diagnostiek niet meer voldoende toegesneden is op de toenemende vraag en het zich uitbreidende indicatiegebied met alle consequenties voor behandeling en preventie. KGC’s kunnen, zowel kwantitatief als kwalitatief, in de toekomst niet aan die vraag voldoen. Het DNA-onderzoek bij algemeen voorkomende multifactoriële ziekten zal meer ingebed moeten worden in de klinische praktijk, waar ook de indicatiestelling, de behandeling en de follow-up plaatsvindt. Ook is integratie van de deskundigheid van laboratoria op dit gebied noodzakelijk. Voor de diagnostiek van verworven afwijkingen van het genetisch materiaal, met name de somatische mutaties, is reguliere financiering nodig.

121

Organisatie en regulering: aanbevelingen

6.1.2

Huidige wettelijke regulering Tot het in werking treden van de nieuwe Wet bijzondere medische verrichtingen (WBMV) in november 1997 viel postnatale DNA-diagnostiek, als onderdeel van ‘klinisch genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering’ , onder de reikwijdte van art 18 van de Wet ziekenhuisvoorzieningen (WZV). Deze regeling is aangewend vanwege “aanmerkelijke consequenties op maatschappelijk gebied” en om ten aanzien van kwaliteit, kosten en doelmatigheid “een beheerste en gereguleerde uitvoering” mogelijk te maken. De formulering in het planningsbesluit brengt een aantal specificaties en beperkingen aan: postnataal (chromosoom- en) DNA-onderzoek valt onder de regeling als het gaat om onderzoek “ten behoeve van de diagnostiek van aangeboren en erfelijke afwijkingen, dragerschap en van stoornissen in de geslachtelijke ontwikkeling en functie”. De uitwerking hiervan in het convenant voor 1996 van de KGC’s met de ziektekostenverzekeraars beperkt het werkterrein voor de DNA-diagnostiek grotendeels tot monogene aandoeningen (Ver95). De positie van het onderzoek naar erfelijke risicofactoren is daardoor onduidelijk: enerzijds erven individuele risicofactoren mendeliaans over, anderzijds gaat het in de meeste gevallen om ziekten die als multifactorieel worden beschouwd en waaraan in het algemeen een combinatie van diverse genen en omgevingsfactoren ten grondslag ligt. Erfelijkheidsadvisering viel onder genoemde bepaling voor zover “van complexe aard”. Het in dit advies beschreven vooren natraject kan gezien worden als een uitbreiding hiervan, die nodig is nu de aard van de advisering en de consequenties van het onderzoek diverser worden; het gaat daarbij om meer dan erfelijkheidsadvisering. Het soms noodzakelijke traject van langdurige klinische follow-up van dragers van genetische risicofactoren valt buiten het bereik van de bepaling en is ook niet anderszins geregeld. Op het gebied van verworven afwijkingen in het genetisch materiaal is alleen het “postnataal chromosoomonderzoek ten behoeve van de diagnostiek en prognose van proliferatieve stoornissen van beenmerg” onder art 18 gebracht. DNA-diagnostiek van somatische mutaties valt dus niet onder de huidige planningsregeling. Inmiddels is de wettelijke verbodsbepaling van art 18 WZV overgenomen in art 2 WBMV. De criteria voor toepassing zijn dezelfde gebleven. De hantering van dit wettelijk instrument is aangewezen voor vormen van diagnostiek en therapie die nog in belangrijke mate in ontwikkeling zijn voor wat betreft de toepassing in de patiëntenzorg, maar niet meer als volledig experimenteel kunnen worden aangemerkt,

122

DNA-diagnostiek

waarvoor, uit oogpunt van kwaliteit, doelmatig gebruik en kosten, sprake moet zijn van een zodanig beperkt aantal locaties voor de toepassing ervan, dat kan worden gesproken van bovenregionale of landelijke voorzieningen waarvoor zonder de “bescherming” die de toepassing van artikel 18 mogelijk maakt, een onaanvaardbaar risico zou bestaan dat de uitvoering van die functies niet met voldoende kwaliteitsgaranties zou zijn omgeven, mede met het oog op de maatschappelijke en ethische aspecten verbonden aan de toepassing van die functies met name vanwege het kostbare karakter van die functies (financieel risico), in onvoldoende mate of zelfs in het geheel niet zou plaatsvinden. 6.1.3

Ontwikkelingen en veranderingen in de wettelijke regulering De commissie heeft geconstateerd dat er verschuivingen optreden in het departementale beleid inzake de toepassing van de verbodsbepaling: op basis van de Kwaliteitswet zorginstellingen en de Wet beroepen in de individuele gezondheidszorg wordt de verantwoordelijkheid voor de kwaliteit van de zorg primair bij het veld gelegd. Voor de financiering van verrichtingen die destijds onder art 18 van de WZV ressorteerden, is in 1995 een nieuw besluitvormingstraject overeengekomen, dat wordt uitgevoerd in het kader van het Hoofdlijnenakkoord van de minister met de Vereniging van Academische Ziekenhuizen en waarin over de besteding van aanvullende financiële middelen voor deze verrichtingen achteraf verantwoording moet worden afgelegd. De toepassing van de verbodsbepaling zal naar verwachting vooral plaatsvinden op basis van omschreven kwaliteitsvoorwaarden die concentratie en bovenregionale afspraken noodzakelijk maken. Ook bijzondere maatschappelijke en ethische aspecten zijn een belangrijk criterium. De minister lijkt in dit beleid aan het veld een grotere rol toe te willen kennen aangaande de marges van de indicatiestelling en behoeftebepaling. Dit vraagt om een stringente vorm van zelfregulering binnen de beroepsgroep en tussen zorginstellingen, waarin plaats is voor niet-vrijblijvende afspraken over taakverdeling en concentratie. Ziektekostenverzekeraars krijgen tegelijkertijd een extra verantwoordelijkheid om nieuwe, wetenschappelijk onderbouwde vormen van zorg ook financieel mogelijk te maken De commissie heeft vastgesteld dat er ook bij het nieuwe financieringskader in de praktijk een beschermende werking wordt ervaren van het onderbrengen van nieuwe vormen van diagnostiek en zorg onder art 18 WZV cq art 2 WBMV. Bij het ontbreken van mogelijkheden voor gerichte, geoormerkte financiering heeft dit het voordeel dat de betreffende verrichting in ieder geval wordt ingebracht in de onderhandelingen over het Hoofdlijnenakkoord en in die met de ziektekostenverzekeraars. Tegen deze achtergrond moet de uitbreiding van de sturingsmogelijkheden in de WBMV

123


verwelkomd worden. Door middel van art 8 biedt de wet de mogelijkheid voor gerichte stimulering ten behoeve van functies die op zich niet als “bijzondere verrichtingen” worden beschouwd, maar waarvoor stimulering in één of meer aantal centra noodzakelijk wordt geacht om de kwaliteit van de zorg, of bepaalde aspecten daarin, op een hoger plan te tillen en waarvoor enige sturing gewenst is. Volgens de toelichting kan via toepassing van dit artikel ook een soepeler overgang worden bewerkstelligd van een verrichting uit het vergunningenregime naar het reguliere stelsel, waardoor een besluit tot beëindiging van het vergunningvereiste vergemakkelijkt zal kunnen worden. 6.2

Beheerste ontwikkeling: kwaliteitsvoorwaarden en regulering De commissie meent dat DNA-diagnostiek als technologie met goede redenen veel breder zal worden toegepast dan op dit moment het geval is. Gezien de individuele en maatschappelijke implicaties, de nog te ontwikkelen kennis over de klinische consequenties, de kosten en de druk tot toepassing vanuit de industrie en het wetenschappelijke onderzoek, acht zij het noodzakelijk voorwaarden te scheppen voor een beheerste ontwikkeling. Zij ziet die voorwaarden gelegen in het formuleren van algemene kwaliteitseisen aan DNA-diagnostiek, het onderscheiden van complexe vormen van DNA-diagnostiek waarvoor een expliciet concentratiebeleid gewenst is en het aangeven van die vormen van complexe DNA-diagnostiek waarvoor een wettelijke regulering noodzakelijk is.

6.2.1

Kwaliteitseisen De commissie meent dat specifieke kwaliteitseisen, behalve op de technische uitvoering, ook betrekking moeten hebben op de indicatiestelling, de klinische inbedding, de advisering en de follow-up. Het gaat in elk geval om eisen ten aanzien van expertise en faciliteiten voor de indicatiestelling van DNA-diagnostiek bij patiënten, inclusief de vaststelling of de gevraagde bepaling geschikt, nodig en voldoende is om de gewenste informatie te krijgen voor de technische uitvoering en de interpretatie van de analyse voor de interpretatie van de klinische betekenis van de bevindingen deelname aan onderlinge kwaliteitsbewaking beschikbaarheid van voldoende deskundigheid op het gebied van de moleculaire genetica samenwerking met andere laboratoria

124

DNA-diagnostiek

het inschakelen van een meer gespecialiseerd laboratorium of doorverwijzen naar een meer gespecialiseerde afdeling. Voor erfelijke mutaties dienen bovendien specifieke eisen te gelden die betrekking hebben op het vooren natraject betreffen, zoals op expertise en faciliteiten op het gebied van de bepaling van het risico de indicatiestelling voor DNA-diagnostiek bij gezonde personen de mogelijkheden tot beïnvloeding van het risico binnen het betreffende klinische veld voorlichting, advisering en zo nodig begeleiding van indexpatiënten en gezonde familieleden, zowel bij de besluitvorming om al dan niet tot testen over te gaan als bij de begeleiding bij de uitslag van een test de verslaglegging en registratie van gegevens waarborgen voor de mogelijkheid voor familie-onderzoek en voor een zorgvuldige uitvoering ervan waarborgen voor de mogelijkheid van deelname aan een follow-upprogramma. De commissie is van mening dat deze kwaliteitseisen uitgewerkt en opgenomen dienen te worden in het kwaliteitsbeleid van ziekenhuizen, laboratoria en beroepsverenigingen en tevens een rol dienen te spelen in de afspraken met ziektekostenverzekeraars. De eisen ten aanzien van de diagnostiek van erfelijke mutaties dienen ook te gelden voor DNA-diagnostiek in patiënt-gebonden wetenschappelijk onderzoek, indien dit gepaard gaat met advisering en familieonderzoek. 6.2.2

Het onderscheid tussen complexe en niet-complexe vormen Er zijn grote verschillen in de complexiteit van diverse DNA-diagnostische bepalingen ten aanzien van de technische uitvoering, de indicatiestelling en interpretatie en in de consequenties ervan voor patiënten, familieleden en andere personen met een verhoogd risico op een ziekte. De commissie vindt het daarom noodzakelijk differentiatie naar complexiteit aan te brengen*. Voor relatief ‘eenvoudige’ bepalingen moeten de algemene kwaliteitseisen voldoende waarborgen bieden, voor bepalingen van complexe aard is expliciet concentratie nodig omwille van de kwaliteit, de doelmatigheid en de implicaties. Criteria bij de beoordeling zijn : de moeilijkheidsgraad van indicatiestelling, uitvoering en interpretatie van de analyse

*

Het begrip complex wordt hier op een andere wijze gehanteerd dan in het Besluit klinisch genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering (zie 6.1.2)

125


de frequentie (zeldzaamheid) van de bepaling de complexiteit van de klinische interpretatie de snelheid van de wetenschappelijke ontwikkelingen en het belang van koppeling van de DNA-diagnostiek aan klinisch-wetenschappelijk onderzoek en evaluatie de eventuele koppeling aan vormen van behandeling en follow-up die op zichzelf concentratie vereisen. Bij erfelijke mutaties bovendien: de omvang van het relatieve en absolute risico en de mate waarin daarover gegevens beschikbaar zijn de aard en ernst van de consequenties voor indexpatiënten en gezonde dragers, met gevolgen voor de infrastructuur en menskracht ten behoeve van voorlichting, advisering en begeleiding de aanwezigheid en de aard van handelingsopties ter vermindering van het risico op de ziekte en de wenselijkheid van het deelnemen van gezonde risicodragers aan een follow-upprogramma de aard van andere handelingsopties de wenselijkheid van predispositie-onderzoek bij kinderen het belang van koppeling aan genetisch-epidemiologisch onderzoek en daarmee samenhangende eisen aan expertise en infrastructuur op het gebied van informatica en automatisering Naar het oordeel van de commissie moet op dit moment het merendeel van de bepalingen op het gebied van DNA-diagnostiek beschouwd worden als complex. Zij meent dat in de toekomst steeds vaker niet zozeer de techniek van de bepaling doorslaggevend zal zijn bij de noodzaak van concentratie, maar de indicatiestelling bij en consequenties voor patiënten en, bij erfelijke mutaties, gezonde familieleden en volgende generaties. In dit kader zal DNA-diagnostiek bij monogene ziekten en monogene varianten in het algemeen complex zijn; dit geldt voorlopig ook voor de somatische DNA-diagnostiek. Diagnostiek van erfelijke risicofactoren kan complex of niet-complex zijn. Voorbeelden van niet-complexe bepalingen op dit gebied zijn die naar de factor V-Leidenmutatie en de HLA-B27 typering bij de ziekte van Bechterew. De commissie verwacht dat in de toekomst ook DNA-diagnostiek in verband met therapie-respons en HLA-typering in het kader van patiëntendiagnostiek veelal als niet-complex zullen kunnen worden beschouwd. De commissie vindt dat er in de toekomst ruimte moet zijn voor dynamiek in de taakverdeling, maar dat, gezien het voorgaande, voorlopig een grote mate van concentratie wenselijk is. Volgens het huidige overheidsbeleid zou concentratie tot stand moeten komen via afspraken tussen de belangrijkste actoren in het veld (de

126

DNA-diagnostiek

beroepsgroepen, ziekenhuis- en laboratoriumorganisaties en de ziektekostenverzekeraars) tenzij er redenen zijn voor wettelijke regulering via het verbodsregiem of gerichte stimulering. De commissie bespreekt in de volgende paragraaf in welke gevallen zij deze bemoeienis van de overheid noodzakelijk of gewenst acht. 6.2.3

Aanbevelingen over wettelijke regulering Op grond van de criteria voor toepassing van art 2 en 8 WBMV, komt de commissie tot de volgende overwegingen. Complexe DNA-diagnostiek bij kiembaanmutaties Onderzoek naar kiembaanmutaties raakt belangen en heeft aspecten die de individuele hulpvraag van het moment te boven gaan en die belangrijke consequenties kunnen hebben voor anderen dan de onderzochte persoon. Kennis over de eigen aanleg kan iemand voor zeer moeilijke keuzes stellen ten aanzien van verschillende handelingsopties, die soms ook het nageslacht betreffen. Onderzoek naar overerfbare mutaties levert altijd informatie op over verwanten. Dit alles genereert speciale eisen op het gebied van voorlichting, counseling, registratie, privacybescherming en data-opslag. Met het oog op deze bijzondere maatschappelijk, ethische en psychologische aspecten acht de commissie het noodzakelijk om kiembaan-DNAdiagnostiek van complexe aard wettelijk te reguleren via art 2 WBMV. Er zijn ook anderssoortige argumenten. Behoudens uitzonderingen is de technologie voorlopig nog complex, zowel wat betreft de uitvoering als de interpretatie in het geheel van laboratoriumdiagnostiek. Er is weliswaar een snel groeiende kennis over bij ziekten betrokken mutaties, maar nog weinig inzicht in de klinische interpretatie ervan en in de consequenties voor behandeling en follow-up. Concentratie van kennis èn patiëntenmateriaal is nodig in verband met kennisontwikkeling per ziektebeeld; dit vraagt om bovenregionale afspraken. Op het gebied van predispositie-onderzoek dienen de grenzen tussen familie-onderzoek dat voortvloeit uit de individuele hulpvraag enerzijds en bevolkingsonderzoek anderzijds te worden bewaakt. Voorts kunnen zeer aanzienlijke financiële gevolgen voor de gezondheidszorg voortvloeien uit de kosten van het onderzoek zelf, van de bijbehorende voorlichting en advisering en van de eventueel benodigde medische zorg en klinische follow-up; bovendien kunnen zich nieuwe groepen van gegadigden voor onderzoek aanmelden.

127


Complexe somatische DNA-diagnostiek: algemeen Complexe somatische DNA diagnostiek heeft niet de zojuist bedoelde maatschappelijke en ethische aspecten die wettelijke regulering noodzakelijk maken. Concentratie van expertise, faciliteiten en infrastructuur om redenen van kwaliteit, doelmatigheid en kosten valt primair onder de verantwoordelijkheid van het veld. Er bestaat hier geen principieel verschil tussen DNA-technologie en andere nieuwe diagnostische laboratoriumtechnieken. Daarom heeft de commissie eerst nagegaan of het veld op eigen kracht tot de gewenste concentratie en afstemming zou kunnen komen. Slechts als de voorwaarden hiertoe niet aanwezig zijn en de consequenties voor de patiëntenzorg groot, zullen de eisen van kwaliteit en doelmatigheid een vergunningenregiem op dit gebied rechtvaardigen. Ook als vormen van DNA-diagnostiek die van groot belang zijn voor de patiënt, zonder wettelijke regulering niet, niet voldoende of niet goed tot ontwikkeling komen, kan toepassing van een wettelijk instrument gewenst zijn. De commissie heeft geconstateerd dat er verschillen bestaan in de fasen van ontwikkeling van DNA-diagnostiek op verschillende deelgebieden, in de visies van diverse disciplines en in de initiatieven binnen beroepsgroepen om te komen tot een eigen kwaliteitsbeleid met bindende afspraken over taakverdeling. Complexe somatische DNA-diagnostiek: solide tumoren Onderzoek naar somatische mutaties in solide tumoren vindt grotendeels plaats in pathologische laboratoria. Binnen de pathologie gaat het om een relatief nieuwe ontwikkeling, zonder voorgeschiedenis op het gebied van wettelijke regulering. Inmiddels zijn binnen deze beroepsgroep initiatieven gaande om tot concentratie te komen door middel van interne ‘erkenning’ van laboratoria, op advies van de Taakgroep Moleculaire Pathologie en de Commissie Beroepsuitoefening van de Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP). Voor een erkenning worden randvoorwaarden geformuleerd betreffende beschikbaarheid van technologische infrastructuur en moleculair-biologische expertise, beschikbaarheid van klinisch-pathologische expertise, samenwerking met een KGC, minimaal aantal verrichtingen, participatie in kwaliteitsborgingsprogramma’s en in het moleculaire-diagnostiek netwerk van de NVVP. Een dergelijk traject is ook ingezet door de Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie. Gezien het op dit moment nog beperkte, maar op termijn potentieel grote aantal indicaties voor DNA-onderzoek naar somatische mutaties bij solide tumoren, meent de commissie dat het geschetste kwaliteitsbeleid van de beroepsgroep(en) mogelijkheden biedt voor een verantwoorde ontwikkeling. Daarom acht zij toepassing van art 2

128

DNA-diagnostiek

WBMV thans niet noodzakelijk. Wel meent zij dat de kans van slagen van deze beheerste ontwikkeling en daarmee op een efficiënte introductie van deze vorm van diagnostiek in de reguliere patiëntenzorg sterk vergroot wordt door (tijdelijke toepassing) van de stimuleringsregeling voor centra die zich committeren aan afspraken over de indicatiestelling en onderlinge taakverdeling. Tevens pleit zij ervoor de reële ontwikkeling over enkele jaren te evalueren. Complexe somatische DNA-diagnostiek: hemato-oncologie Bij de hemato-oncologie ligt de situatie enigszins anders. Cytogenetisch (chromosoom-)onderzoek bij myeloproliferatieve aandoeningen bestaat reeds langer, valt op dit moment onder art 2 WBMV en vindt dan ook grotendeels plaats in de laboratoria van de KGC’s, onder klinische verantwoordelijkheid van de hemato-oncoloog. DNA-diagnostiek ligt weliswaar in het verlengde van dit chromosoomonderzoek, maar vindt behalve in de KGC’s ook plaats in zowel pathologische, hematologische, immunologische als klinisch-chemische laboratoria. Op dit terrein zijn geen overkoepelende initiatieven gaande analoog aan die in de pathologie en klinische chemie. Zolang er geen zicht is op afspraken over kwaliteit, indicatiestelling en taakverdeling, zowel tussen beroepsbeoefenaren onderling als met de verzekeraars, zijn er met betrekking tot een beperkt aantal bepalingen in de hemato-oncologische diagnostiek doorslaggevende argumenten voor wettelijke regulering. Het gaat met name om het onderzoek naar somatische mutaties die consistent gevonden worden bij zeldzame leukemie-types en waarvan de vaststelling grote consequenties heeft voor de behandeling, vooral bij beslissingen over beenmergtransplantatie en intensieve chemotherapie. Dit geldt zowel de primaire therapie als de beleidslijn bij een eventueel terugkomen van de ziekte. Meer dan op dit moment het geval is bij solide tumoren is bij deze bepalingen herhaald vervolgonderzoek noodzakelijk èn mogelijk, vanwege de gemakkelijke beschikbaarheid van bloedcellen. De eisen voor onder meer de sensitiviteit van de bepaling zijn echter bij dit vervolgonderzoek zeer hoog, omdat het erom gaat een recidief zo vroeg mogelijk te kunnen vast stellen en behandelen. Het betreft circa 400 patiënten per jaar, bij wie gemiddeld drie tot tien maal een analyse gewenst is. Kwantitatieve wildgroei is bij deze bepalingen niet te verwachten, daarvoor zijn de aantallen patiënten te klein en de individuele bepalingen te zeldzaam. De eisen inzake de kwaliteit van de bepaling en de deskundigheid voor correcte interpretatie, de integratie met andere vormen van diagnostiek en de koppeling aan behandelingen die als topreferentiezorg beschouwd worden en op dit moment deels onder art 2 WBMV vallen, maken concentratie in de academische ziekenhuizen noodzakelijk. Het belang van de bepaling voor de individuele patiënt vraagt om

129


adequate financiering van het onderzoek op meerdere, deskundig te bepalen, momenten in het beloop en de follow-up van de ziekte. Aan beide eisen kan wellicht ook worden tegemoet gekomen via de nieuwe stimuleringsregeling. Wanneer deze ook het cytogenetisch onderzoek in de hemato-oncologie zou omvatten (waarvoor dan een soepele uittree uit de verbodsbepaling mogelijk is), ontstaat een samenhangend pakket aan diagnostiek in de hemato-oncologie. De aard van een stimuleringsregeling (gericht op toekomstige ontwikkeling) maakt doorvoering van het huidige onderscheid tussen solide en hematologische tumoren binnen complexe somatische DNA- diagnostiek onlogisch. Mede gezien de eerdere overwegingen zou een stimuleringsregeling naar de mening van de commissie het hele veld van de somatische DNA- (en chromosoom)-diagnostiek moeten omvatten. De commissie geeft dan ook in overweging art 8 WBMV toe te passen voor de ‘complexe diagnostiek van verworven afwijkingen aan het genetisch materiaal’, een bundeling van chromosoomonderzoek en DNA-diagnostiek in somatische cellen. In het geval dat, of zolang als, een dergelijke regeling niet tot stand komt, is toepassing van art 2 WBMV voor een beperkt en omschreven deel van de somatische DNA-diagnostiek (namelijk die bij zeldzame typen leukemie) volgens de commissie noodzakelijk. Als complexe DNA-diagnostiek van erfelijke mutaties inclusief de erfelijke risicofactoren onder art 2 WBMV wordt gebracht cq gehandhaafd, is aanpassing van de huidige regeling noodzakelijk. Hierbij is de volgende afweging van belang. De expertise van de KGC’s vormt vooralsnog het fundament van erfelijkheidsonderzoek, DNA-diagnostiek, familiebenadering en counseling. De commissie meent dat het van groot belang is deze deskundigheid en het samenhangend geheel aan functies en taken van de KGC’s in stand te houden. Bij de uitbreiding van het indicatiegebied voor DNA-diagnostiek naar steeds meer multifactoriële aandoeningen is het echter niet gewenst om de vergunning voor deze verrichting in zijn volle omvang toe te kennen aan de KGC’s. De reden hiervoor is gelegen in de diversiteit van de aard van deze aandoeningen en de verschillende bijdragen van erfelijke risicofactoren aan hun ontstaan, in de noodzaak van klinische verantwoordelijkheid voor het vooren natraject, in de verschillen in betrokkenheid van afdelingen en laboratoria en in de schaal waarop toepassing is te verwachten. De deskundigheid van de KGC’s dient echter wel beschikbaar te zijn voor de diverse klinische velden waarop DNA-diagnostiek wordt ingevoerd. De commissie geeft in overweging om één art 2- functie, te benoemen als ‘erfelijkheidsonderzoek en advisering van complexe aard’, te splitsen in een deel dat aan de KGC’s wordt toegekend (in grote lijnen de huidige functie, met behoud van de samenhang van chromosoomonderzoek, biochemisch onderzoek, DNA-diagnostiek,

130

DNA-diagnostiek

prenatale diagnostiek en counseling) en een deel dat aan de academische ziekenhuizen wordt toegekend (in grote lijnen de DNA-diagnostiek en advisering bij multifactoriële ziekten), onder later te noemen organisatorische voorwaarden en met de mogelijkheid van samenwerkingsverbanden met niet-academische afdelingen en laboratoria. De commissie gaat er van uit dat de planningsregeling voor de wettelijk te reguleren vormen een algemene formulering kan hebben, waarvan de concrete invulling regelmatig dient te worden aangepast aan de stand van de wetenschap. Zij meent dat de beroepsgroep een belangrijke rol heeft bij de aanwijzing van DNA-diagnostiek die als complex dient te worden beschouwd en in aanmerking komt voor concentratie. Een dergelijke rol voor het veld past in de dereguleringstendens van de overheid en in de lijn van het gevoerde kwaliteitsbeleid, maar is betrekkelijk nieuw. De structuur waarbinnen één en ander zal kunnen gebeuren, zal daarom zijn vorm nog moeten krijgen. Deze problematiek doet zich ook voor bij andere wettelijk gereguleerde klinische zorg. Aan het opstellen van een onderbouwde uitspraak van de beroepsgroep kunnen procedurele en inhoudelijke eisen gesteld worden. Deskundigen uit de verschillende disciplines die zijn betrokken bij de indicatiestelling, de laboratoriumanalyse, de behandeling en het natraject, dienen erbij betrokken te zijn. Hiertoe behoren uitdrukkelijk ook deskundigen op het gebied van counseling en psychologische ondersteuning. Uiteraard kan de minister ook in de toekomst de Gezondheidsraad om advies vragen. 6.3

Organisatievorm, opleiding en financiële aspecten

6.3.1

Netwerkvorming De huidige ontwikkelingen in het DNA-onderzoek bij multifactoriële aandoeningen (inclusief de monogene varianten) vinden binnen uiteenlopende disciplines plaats. Er zijn diverse zwaartepunten in de verschillende academische en categoraal oncologische centra. Omdat een specifieke belangstelling en expertise van een bepaalde onderzoeksgroep, klinische afdeling of diagnostisch laboratorium vaak de beste basis vormt voor verdere ontwikkeling, geeft de commissie de voorkeur aan een organisatie die ruimte biedt in plaats van inperking. Zij stelt voor aan de toekenning van een vergunning voor de art 2- functie aan academische ziekenhuizen, naast de algemene kwaliteitseisen, de eis te verbinden van het opzetten van een netwerkstructuur binnen het betreffende academisch centrum. Hieraan nemen alle afdelingen en laboratoria deel die betrokken zijn bij DNA-diagnostiek. Ook dient het KGC ter plekke in dat netwerk te participeren, althans met zijn expertise op het gebied van DNA-diagnostiek, familieonderzoek en genetische counseling. De bestaande organisatie, taken en

131


financiering van de KGC’s kunnen daarbij gehandhaafd blijven. Voorts dient het mogelijk te zijn samenwerkingsverbanden aan te gaan met niet-academische afdelingen en laboratoria. De functie van een netwerk is het bevorderen en bewaken van de kwaliteit van DNA-diagnostiek en van alle activiteiten die daarmee in verband staan. Een belangrijk element is het vastleggen van de verantwoordelijkheid voor het functioneren van het netwerk, het kwaliteitsbeleid, de geleverde zorg en de onderlinge taakverdeling. Er kunnen afspraken worden gemaakt over consultatiemogelijkheden en verwijspatronen, de organisatie van familiebenadering en follow-up programma’s. Zo kan optimaal gebruik worden gemaakt van aanwezige expertise en kan de overlap tussen monogene ziekten enerzijds en multifactoriële ziekten inclusief de familiaire en monogene varianten anderzijds in kaart worden gebracht. Als de minister besluit tot toepassing van de stimuleringsregeling voor de diagnostiek van somatische afwijkingen aan het genetisch materiaal, kan hieraan de voorwaarde verbonden worden van participatie in een netwerk. DNA-diagnostiek die niet wettelijk wordt gereguleerd, kan in principe ook buiten de bovengenoemde netwerken plaats vinden, mits aan de kwaliteitseisen wordt voldaan. Het veld zal in overleg moeten bepalen op welke wijze wordt vormgegeven aan de benodigde taakverdeling en concentratie en aan de samenwerking met genoemde netwerken. De vorm van het netwerk kan door een academisch ziekenhuis worden ingevuld, aangepast aan de regionale situatie. De commissie acht samenwerking wenselijk met enkele groepen en laboratoria die op academisch niveau functioneren, zoals het CLB en het Interuniversitair Oogheelkundig Instituut. Tevens dient ruimte geschapen te worden voor samenwerking met perifere laboratoria en andere instellingen of afdelingen die op een specifiek gebied van DNA-diagnostiek aan de kwaliteitseisen voldoen. Binnen een netwerk kan worden bepaald waar de verschillende vormen van DNA-diagnostiek het beste kunnen worden uitgevoerd. In overleg met de laboratoria waar onderzoek naar somatische mutaties plaatsvindt, kan het moeilijke grensgebied tussen somatische mutaties en kiembaanmutaties worden bestreken. Over de werkwijze binnen de netwerken zijn afspraken noodzakelijk. Hiertoe behoort het opstellen van een protocol met betrekking tot de indicatiestelling en het vervolgtraject voor elke test die binnen een netwerk wordt uitgevoerd voor de reguliere patiëntenzorg. De laboratoria binnen het netwerk zullen participeren in de procedures in het kader van de kwaliteitsbeheersing en er zullen jaarlijks onderlinge productieafspraken moeten worden gemaakt. Bij nieuwe ontwikkelingen of voor zeldzame bepalingen, is landelijke afstemming tussen de (netwerken van de) academische centra gewenst.

132

DNA-diagnostiek

De commissie wijst er met nadruk op, dat zij bij haar beschouwingen is uitgegaan van individueel patiëntenonderzoek en predispositie-onderzoek bij directe familieleden van een indexpatiënt. Soms kan het feit dat een patiënt behoort tot een bepaalde bevolkingsgroep een indicatie vormen voor DNA-diagnostiek bij deze individuele patiënt en eventueel diens familie. Voor het benaderen van een hele risicogroep of (een deel van) de bevolking, hetgeen bevolkingsonderzoek in de zin van de WBO is, zijn volgens de commissie additionele afspraken noodzakelijk op het gebied van organisatie en financiering. 6.3.2

Consequenties voor de taken van een KGC Richtsnoer bij de taakverdeling tussen de DNA-laboratoria van de KGC’s en andere laboratoria zal voorlopig het onderscheid tussen monogene ziekten en multifactoriële ziekten blijven. Te verwachten is echter dat criteria van frequentie, complexiteit van de bepaling, de aard van het genetisch risico en de betekenis voor de familie een steeds grotere rol zullen spelen. Hierdoor is het zeer wel denkbaar dat sommige bepalingen voor monogene afwijkingen kunnen worden ondergebracht bij andere laboratoria dan die van de KGC’s, terwijl juist de ingewikkelde polygene interacties de expertise van een KGC vereisen. Essentieel in een netwerk-aanpak is duidelijke vastlegging van diverse verantwoordelijkheden en taken. Vanwege hun specifieke deskundigheid zullen de KGC’s volgens de commissie een belangrijke taak hebben aangaande de expertise op het gebied van counselingsaspecten de gerichtheid op families over meerdere generaties, in tegenstelling tot de op het individu gerichte moleculaire diagnostiek in diverse klinische specialismen opleiding en consultatie de kwaliteitsbewaking van indicatiestelling, uitvoering en follow-up van DNA-diagnostiek buiten de KGC’s opleidingstaken voor huisartsen, klinisch specialisten en paramedici. prenatale diagnostiek

6.3.3

Opleiding De huidige kennis in de medische beroepsgroep over genetische aspecten is, waarschijnlijk ook in Nederland, in het algemeen onvoldoende voor een goede voorlichting, indicatiestelling en advisering (Ano98, Cho97, Gia97, McK97). De toenemende aandacht voor en kennis over genetische aspecten bij ziekten zal sterker tot uiting moeten komen in opleidingsprogramma’s. Er zal toenemende behoefte zijn aan klinisch-genetische expertise, vooral bij multifactoriële ziekten. Dit kan bereikt

133


worden via de opleiding van meer klinisch-genetici die zich toeleggen op bepaalde klinische velden, via de instelling van een erkend genetisch aandachtsgebied binnen diverse klinische specialismen of via de mogelijkheid van zogenoemde dubbel-specialismen. Er bestaat hierover nog geen overeenstemming in de beroepsgroep. Ook huisartsen zullen veel meer dan nu met vragen geconfronteerd worden over genetische risico’s, de praktische betekenis daarvan en de dilemma’s waarvoor mensen zich geplaatst zien. Naarmate de kennis groeit, zal hun rol groter worden, ook bij de voorlichting en advisering. In de opleiding en nascholing zal daarom systematisch aandacht dienen te zijn voor niet alleen de voortschrijdende kennis op dit gebied, maar ook voor het omgaan met de onzekerheden, de psychologische impact van testen op families en de dilemma’s die dit oplevert. In het buitenland is goede ervaring opgedaan met speciaal opgeleide paramedici voor de voorlichting, vooral bij erfelijke vormen van kanker. Ook in ons land is een onderzoeksproject gaande en heeft de Vereniging Klinische Genetica Nederland opleidingseisen voor zogenoemde genetische assistenten geformuleerd. 6.3.4

Financiële aspecten Hoewel de uitwerking ervan niet tot haar taak behoort, wijst de commissie op een aantal financiële aspecten. Predispositie-onderzoek met het oog op preventie en vroege behandeling kan slechts verantwoord en doelmatig zijn als er voldoende mogelijkheden zijn voor de daaruit voortvloeiende langdurige medische begeleiding van risicodragers. De te behalen gezondheidswinst vloeit niet voort uit de DNA-bepaling, maar uit het vervolg daarop. Deze follow-up kan een grote werklast meebrengen, die de beschikbare capaciteit te boven gaan. Hiermee zal bij de financiering rekening gehouden moeten worden. Het aantal DNA-analyses met consequenties voor familieleden zal, volgens de voorzichtige schatting van de commissie, de komende vijf jaar minimaal verdubbelen. In de periode daarna is een (veel) snellere groei te verwachten; de beheersing daarvan vraagt reeds nu om een duidelijk kader voor de besluitvorming over de indicatiestelling en financiering. Bij de financiering moet onderscheid gemaakt worden tussen het pakket erfelijkheidsonderzoek van de KGC’s, inclusief de complexe DNA-diagnostiek van monogene ziekten, het pakket complexe DNA-diagnostiek van multifactoriële ziekten (academische ziekenhuizen), de complexe diagnostiek van verworven chromosoom- en DNAafwijkingen in de (hemato-)oncologie en de niet-complexe DNA-diagnostiek; bij de eerste twee categorieën dient rekening te worden gehouden met een vaak uitvoerig

134

DNA-diagnostiek

vooren natraject. De diagnostiek van erfelijke mutaties die borsten darmkanker kunnen veroorzaken, wordt op dit moment via de KGC’s gefinancierd, maar kan dan onder het pakket multifactoriële ziekten vallen, inclusief de infrastructuur voor vooren natraject en de waarborgen voor een, zo nodig levenslange, follow-up. De commissie meent dat de ontwikkeling en het gebruik van doe-het-zelf bepalingen voorlopig ontmoedigd moet worden. Hiervoor is het haars inziens nodig dat personen met een verantwoorde indicatie voor onderzoek geen belemmeringen ondervinden. De commissie acht het de verantwoordelijkheid van overheid en ziektekostenverzekeraars om DNA-diagnostiek waarvoor de beroepsgroep op zorgvuldige wijze een indicatiegebied heeft afgebakend, mogelijk te maken. 6.4

Toekomstige ontwikkelingen De commissie verwacht dat op lange termijn de techniek van het DNA-onderzoek steeds minder tot concentratie zal nopen. Naarmate de klinische kennis over de erfelijke factoren in verband met multifactoriële aandoeningen toeneemt, evenals die inzake de beperkingen en mogelijkheden van predispositieonderzoek en het daarbij behorende natraject, zal DNA-diagnostiek steeds meer tot het normale domein van zeer uiteenlopende klinische disciplines gaan behoren. Er zijn nu al veelbelovende technologische ontwikkelingen op het terrein van DNA-chips waarmee grote aantallen verschillende mutaties snel kunnen worden onderzocht, evenals een aantal mutaties bij grote aantallen individuen. Deze ontwikkelingen zullen gepaard dienen te gaan met expliciete aandacht voor genetische aspecten in de medische opleiding. De eerstelijns gezondheidszorg zal geconfronteerd worden met vele vragen van patiënten en gezonde personen over hun erfelijke risico en de consequenties daarvan. In veel gevallen zal de advisering daaromtrent, inclusief een eventuele verwijzing, tot de taak van huisartsen of speciaal opgeleide paramedici gaan behoren. In de academische netwerken zullen vooral vormen van DNA-diagnostiek blijven die technisch zeer gecompliceerd of nieuw zijn, die verbonden zijn met zeer moeilijke afwegingen en zware consequenties, en die verbonden dienen te zijn met klinisch evaluatie-onderzoek en epidemiologisch onderzoek. Er zijn echter veel onzekerheden, zowel aangaande de klinische en technologische ontwikkelingen als de rol van overheid en partijen in het veld bij de verwezenlijking van gewenste en noodzakelijke concentratie van verrichtingen en zorg. De commissie meent daarom dat zowel de stand van wetenschap als de kwaliteit en de uitvoering van DNA-diagnostiek over enkele jaren opnieuw bezien moeten worden.

135


Rijswijk, 28 april 1998, voor de commissie

DCM Gersons-Wolfensberger, arts secretaris

136

DNA-diagnostiek

dr H Galjaard, voorzitter

Literatuur

ACGT97

Advisory Committee on Genetic Testing (ACGT). Code of practice and guidance on human genetic testing services supplied direct to the public. London: Health Departments of the United Kingdom, 1997.

ACMG95

American College of Medical Genetics. Statement on use of Apolipoprotein E testing for Alzheimer disease. JAMA 1995; 274: 1627-9.

Ano97

Anonymous. The Future of asthma. Lancet 1997; 350: 1113.

Ano98

Anonymous. Artsen en genen. Aanbevelingen inzake genetica van het hoofdbestuur van de KNMG voor de Algemene Vergadering. Medisch Contact 1998; 53: 551-6.

ASCO96

American Society of Clinical Oncology (ASCO). Statement o the American Society of Clinical Oncology: Genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol 1996;14: 1730-6.

ASCO97

American Society of Clinical Oncology (ASCO). Task force on cancer genetics education: resource document for curriculum development in cancer genetics and cancer predisposition testing. J Clin Oncol 1997; 15: 2157-69.

ASHG95

American Society of Human Genetics (ASHG). Report from the ASHG Information and Education Committee: medical school core curriculum in genetics. Am J Hum Genet 1995; 56: 535-7.

Bar96

Barton JC, Bertoli LF. Hemochromatosis: the genetic disorder of the twenty-first century. Nature Med 1996; 2: 394-5.

Bar97

Barcellos LF, Thomson G, Carrington M, e.a. Chromosome 19 single-locus and multilocus haplotype associations with multiple sclerosis; evidence of a new susceptibility locus in caucasian and chinese patients. JAMA 1997; 278(15): 1256-61.

Bee96

Beemer FA. Multiple endocriene neoplasie type 2a.In: Presymptomatische DNA-diagnostiek voor erfelijke, later in het leven optredende, ziekten. Rotterdam: PAOG, 1996: 34-5.

Bee97

Beemer FA. Van poortwachter tot Mendel. Utrecht: Wetenschappelijke uitgeverij Bunge, 1997.

137

Literatuur

Bijl98

Bijl RV, van Zessen G, Ravelli A. Psychiatrische morbiditeit onder volwassenen in Nederland: het NEMESIS-onderzoek. II. Prevalentie van psychiatrische stoornissen. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 2453-60.

Blo92

Bloch M, Adam S, Wiggins S, e.a. Predictive testing for huntington disease in Canada; The experience of those receiving an Increased risk. Am J Med Genet 1992; 42: 499-507.

Blo95

Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, e.a. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet 1995; 346: 1593-6.

Bol97

Bolt I. ‘Goede raad. Over autonomie en goede redenen in de praktijk van de genetische counseling’, (dissertatie). Thesis Publishers, Amsterdam, 1997.

Cho97

Chorley W, MacDermot K. Who should talk to patients with cancer about genetics? Br Med J 1997; 314: 441.

Cod94

Codori AM, Brandt J. Psychological Costs and benefits of predictive testing for huntington’s disease. Am J Med Genet 1994; 54: 174-84.

Col96

Collins F. Commentary on the ASCO statement on genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol 1996; 14: 1738-40.

Col97

Collins FSC. Preparing health professionals for the genetic revolution. JAMA 1997; 278: 1285-6.

Cou97

Couch FJ, DeShano ML, Blackwood MA, e.a. BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. N Engl J Med 1997; 336: 1409-15.

Cro95

Cromme PVM, van Eijk JThM, van der Veen EA, e.a. Glucose-intolerantie bij ouderen in Nederland; het Twello-onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 2558-64.

Dah96

Dahlback B. Are we ready for factor V Leiden screening? Lancet 1996; 347: 1346-7.

Des96

Desmarais S, de Moerloose P, Reber G, e.a. Resistance to activated protein C in an unselected population of patients with pulmonary embolism. Lancet 1996; 347: 1374-5.

Dev96

Devilee P. Moleculaire genetica bij erfelijke vormen van borsten ovariumkanker. In: Presymptomatische DNA-diagnostiek voor erfelijke, later in het leven optredende, ziekten. Rotterdam: PAOG, 1996: 8-10.

Dib96

Dibner M. Biotechnology’s promise and future. Montreal: NRC Biotechnology Research Institute, 1996.

Dud94

Dudok de Wit AC, Meijers-Heijboer EJ, Tibben A, e.a. Effect on Dutch family of predictive DNA-testing for hereditary breast and ovarian cancer. Lancet 1994; 344: 197.

Dud97

Dudok de Wit AC. To know or not to know. The psychological implications of presymptomatic DNA testing for autosomal dominant inheritable late onset disorders. (Proefschrift). Rotterdam: EUR, 1997

Dud97

Dudok de Wit AC, Tibben A, Duivenvoorden HJ, e.a. Psychological distress in applicants for predictive DNA testing for autosomal dominant, heritable, late onset disorders. J Med Genet 1997; 34: 382-90.

Eve97

Evers-Kiebooms G. Psychological consequences of presymptomatic testing for Huntington’s disease. Lancet 1997; 349: 8089.

Fed96

Feder JN, Gnirke A, Thomas W, e.a. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nature Genet 1996; 13: 399.

Fer95

Fermo I, Vigano’D’Angelo S, Paroni R, e.a. Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous and arterial occlusive disease. Ann Intern Med 1995; 123: 747-53.

138

DNA-diagnostiek

Fre96

Freimer NB, e.a. Genetic mapping using haplotype, association and linkage methods suggests a locus for severe bipolar disorder (BPI) at 18q22-q23. Nature Genet 1996; 12: 436-41.

Fri97

Frisoni GB, Trabucchi M. Clinical rationale of genetic testing in dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1997: 217-21.

Gal97a

Galjaard H. De Klinische genetica in Nederland. II. Erfelijkheidsadvisering en prenatale diagnostiek. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141(49): 2386-91.

Gal97b

Galjaard H. Toekomstige ontwikkelingen in het erfelijkheidsonderzoek. I. Technologische mogelijkheden. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141(50): 2432-7.

Gal97c

Galjaard H. Toekomstige ontwikkelingen in het erfelijkheidsonderzoek. II. Psycologische en maatschappelijke aspecten. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141(50): 2438-44.

Gev96

Gevers JKM, Roscam-Abbing EW . Voorspellend medisch onderzoek. Mogelijkheden, verwachtingen en toegang. Vereniging voor Gezondheidsrecht, 1996: 1-84.

Gia97

Giardiello FM, Brensinger JD, Petersen GM, e.a. The use and interpretation of commercial APC gene testing for familial adeno matous polyposis. N Eng J Med 1997; 336: 823-7.

Gio98

Giordano PC, Harteveld CL. Hemoglobinopathieen in Nederland: de rol van de huisarts in dragerschap-diagnostiek en preventie. Huisarts Wetensch 1998: 1-19.

Goo96

van Gool WA, van Crevel H. Nieuwe diagnostische tests voor de ziekte van Alzheimer in de klinische praktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: 2071-3.

GR89

Gezondheidsraad: Beraadsgroep Genetica. Erfelijkheid: wetenschap en maatschappij. Over de mogelijkheden en grenzen van erfelijkheidsdiagnostiek en gentherapie. Den Haag: Gezondheidsraad, 1989; publikatie nr 31/89.

GR94

Gezondheidsraad: Beraadsgroep Gezondheidsethiek en Gezondheidsrecht. Genetische screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 1994; publikatie nr 1994/22.

GR95

Gezondheidsraad. Niet alle risico’s zijn gelijk. Den Haag: Gezondheidsraad, 1995; publicatie nr. 1995/06.

GR96a

Gezondheidsraad. Risico, meer dan een getal. Den Haag: Gezondheidsraad, 1996; publicatie nr 1996/03.

GR96b

Gezondheidsraad: Commissie WBO. Wet bevolkingsonderzoek: de reikwijdte (2). Rijswijk: Gezondheidsraad, 1996; publikatie nr 1996/24.

GR97a

Gezondheidsraad. Onderzoek met embryonale stamcellen. Rijswijk: Gezondheidsraad, 1997; publicatie nr 1997/27.

GR97b

Gezondheidsraad. Transplantatie van foetaal materiaal. Rijswijk: Gezondheidsraad, 1997; publicatie nr 1997/31.

Hol97

Holtzman, NA. Testing for genetic susceptibility to common cancers: clinical and ethical issues. Adv Oncology 1997; 13(1): 9-15.

Hol97

Holgate ST. Asthma genetics: waiting to exhale. Nature Genet 1997; 15: 227-9.

Jam96

Jamison KR, McInnis MG. Genetic studies of manic-depressive illness. Nature Med 1996; 2: 521-2.

Jan90

Janson M, Kock E, Nordenskjold M. Constitutional deletions predisposing to retinoblastoma. Hum Genet 1990; 85: 21-4.

Jon98

de Jong SC. Geen relatie tussen homocysteineconcentratie en coronaire hartziekten Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142: 598.

139

Literatuur

Kie96

Kiemeney LALM, Witjes JA, Hendrikx AJM, e.a. Erfelijke prostaatcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: 1068-71.

Koo98

Koonin SE. An independent perspective on the human genome project. Science 1998; 279: 36-7.

Kui98

Kuivenhoven JA, Jukema W, Zwinderman AH, e.a. The role of a common variant of the cholesteryl ester transfer protein gene in the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 1998; 338(2): 86-93.

Lan96

Langston AA, Malone KE, Thompson JD, e.a. BRCAI mutations in a population-based sample of young women with breast cancer. N Engl J med 1996; 334: 137-42.

Lee98

van Leeuwen FW, de Kleijn DPV, van den Hurk HH, e.a. Frameshift Mutants of B Amyloid Precursor Protein and Ubiquitin-B in Alzheimer’s and Down Patients. Science 1998; 279: 242-7.

Ler94

Lerman C. Psychological issues in genetic testing for breast cancer susceptibility. Arch Intern Med 1994; 154: 609-16.

Ler96

Lerman C, Narod S, Schulman K, e.a. BRCA1 testing in families with hereditary breast-ovarian cancer. JAMA 1996; 275: 1885-92.

Mag96

Maguire CP, Kirby M, Coen R, e.a. Family members’ attitudes toward telling the patient with Alzheimer’s disease their diagnosis. Br Med J 1996; 313: 529-31.

Man96

Mandel H, Brenner B, Berant M, e.a. Coexistence of hereditary homocystinuria and factor V Leiden effect on thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 763-8.

Man96

Mandel H, Brenner B, Berant M. To the editor. Thrombophilia, homocystinuria, and mutation of the factor V gene. N Engl J Med 1996; 335: 291.

Mar97

Marshall A. Getting the right drug into the right patient. Nature Biotechnol 1997; 15: 1249-52.

McD96

McDonald IG, Daly J, Jelinek VM, e.a. Opening Pandora’s box: the unpredictability of reassurance by a normal test result. Br Med J 1996; 313: 329-32.

McK90

McKusick VA. Mendelian inheritance in Man (9e editie). Baltimore, MD: Johns Hopkins Press, 1990.

McK97

McKinnon W, Baty BJ, Bennett RL, e.a. Predisposition Genetic Testing for late-onset disorders in adults; a position paper of the national society of Genetic counselors. JAMA 1997; 278(15): 1217-20.

Meij96a

Meijers-Heijboer EJ. Erfelijkheidsadvies van erfelijk borsten ovariumkanker. In: Presymptomatische DNA-diagnostiek voor erfelijke, later in het leven optredende, ziekten. Rotterdam: PAOG, 1996: 15-7.

Meij96b

Meijer H, van den Berg MH, Schaap C, e.a. De moleculair-genetische basis van enkele erfelijk bepaalde hartziekten en de mogelijkheden voor DNA-diagnostiek. Cardiologie 1996; 3: 226-31.

Men95

Menko FH. Erfelijke aspecten van colon- en rectumcarcinoom; risicobepaling voor familieleden van patienten en adviezen voor screening. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 135: 928-31.

Mic97

Michie S, Bron F, Bobrow M, e.a. Nondirectiveness in genetic counseling: an empirical study. Am J Hum Genet 1997; 60: 40-7.

Mid98

Middeldorp S, Henkens CMA, Koopman MMW, e.a. The incidence of venous thromboembolisme in family members of patients with factor V Leiden mutation and venous thrombosis. Ann Intern Med 1998; 128: 15-20.

NIA96

National Institute on Aging/Alzheimer’s Association Working Group. Apolipoprotein E genotyping in Alzheimer’s disease. Lancet 1996; 347: 1091-5.

140

DNA-diagnostiek

NVI97

Nederlandse Vereniging voor Immunologie. Moleculaire diagnostiek in de medische immunologie. Amsterdam: NVI, 1997.

Odd96

Oddoux C, Struewing JP, Clayton CM, e.a. The carrier frequency of the BRCA2 6174delT mutation among Ashkenazi Jewish individuals is approximately 1%. Nature Genet 1996; 14: 188-9.

Olo97

Olopade-Olopade. Genetic testing, guidelines, ethics - When to test and what to do with the results. Am Soc Clin Oncol 1997: 58-62.

Oph97

Ophoff RA. The molecular basis of familial hemiplegic migraine; migraine as a Ca2+ channel disorder (Proefschrift). Leiden: Rijksuniversiteit Leiden, 1997.

Ott97

Otten R. Genetische kennis haalt artsen in. Medisch Contact 1997; 50: 1575-6.

Per95

Perry IJ, Refsum H, Morris RW, e.a. Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged British men. Lancet 1995; 346: 1395-8.

Pol96

Polonsky KS, Sturis J, Bell GI. Non-insulin-dependent diabetes mellitus - a genetically programmed failure of the beta cell to compensate for insulin resistance. N Engl J Med 1996; 334: 777-83.

Reg95

Regelink-van der Lee JH, Schulpen TWJ, Memer FH. Incidentie en prevalentie van hemoglobinopathieen bij kinderen in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 1498-501.

Rid95

Ridker PM, Hennekens CH, Lindpaintner K, e.a. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men. N Engl J Med 1995; 332: 1-14.

Ris97

Risch N. Haemochromatosis, HFE and genetic complexity. Nature Genet 1997; 17: 375-6.

Ros97

Rosenberg RN. Editorials; Molecular Neurogenetics; the genome is settling the issue. JAMA 1997; 278(15): 1282-3.

Ros98

Rosenthal N, Schwartz R. In Search of perverse polymorphisms. N Engl J Med 1998; 338(2): 122-4.

Sar98

Sarasin FP, Bounameaux H. Decision analysis model of prolonged oral anticoagulant tratment in factor V Leiden carriers with first episode of deep vein thrombosis. Br Med J 1998; 316: 95-9.

Sko96

Skolnick M. Commentary on the ASCO statement on genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol 1996; 14: 1737-8.

Slo96

Slooter AJC, Gool WA van, van Duijn CM. De plaats van apolipoproteine-E-genotypering in de differentiaaldiagnostiek van dementie. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: 2073-6.

Sol96

Solymoss S. Factor V Leiden: Who should be tested? Can Med Assoc J 1996; 155: 296-8.

Ste94

van der Steenstraten IM, Tibben A, Roos RAC, e.a. Predictive testing for Huntington disease: nonparticipants compared with participants in the Dutch program. Am J Hum Genet 1994; 55: 618-25.

Ste95

Stefanek ME. Bilateral prophylactic mastectomy: Issues and concerns. Monogr Natl Cancer Inst 1995; 17: 37-42.

Ste97

Stephenson J. As discoveries Unfold, a New Urgency to bring Genetic Literacy to Physicians. JAMA 1997; 278(15): 1225-6.

STO95

Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie. Jaarverslag 1995. Amsterdam: Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie, 1995.

Str95

Struewing JP, Abeliovich D, Peretz T, e.a. The carrier frequency of the BRCA1 185delAG mutation is approximately 1 percent in Ashkenazi Jewish individuals. Nature Genet 1995; 11: 198-200.

141

Literatuur

Str97

Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, e.a. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among ashkenazi jews. N Engl J Med 1997; 336: 1401-8.

Swi97

Swinkels DW, Cooreman MP, van Solinge WW. Hereditaire hemochromatose: recente ontwikkelingen in de diagnostiek. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141(28): 1373-4.

Taa96a

Taa BG. Behandelingsopties na presymptomatische diagnostiek voor erfelijke darmkanker. In: Presymptomatische DNA-diagnostiek voor erfelijke, later in het leven optredende, ziekten. Rotterdam: PAOG, 1996: 29-30.

Taa96b

Taal BG. Hereditary gastric cancer. Richtlijnen voor beleid in families met erfelijke kanker. Lustrumsymposium Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, Utrecht, 9 februari 1996. Amsterdam: STOEH, 1996.

Tac95

Tack CJJ. Recente ontwikkelingen op het gebied van diabetes mellitus type II op jonge leeftijd (MODY). Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 2127-30.

Tem91

Temple WJ, Lindsay RL, magi E, e.a. Technical considerations for prophylactic mastectomy in patients at high risk for breast cancer. Am J Surg 1991; 161: 413-5.

Tib96

Tibben A, Beemer FA, Brunner HG, e.a. Presymptomatische DNA-diagnostiek voor erfelijke, later in het leven optredende, ziekten. Rotterdam: Bureau PAOG, 1996.

Tib97a

Tibben A, Stevens M, de Wert GMWR, e.a. Preparing for presymptomatic DNA testing for early onset Alzheimer’s disease/cerebral haemorrhage and hereditary Pick disease. J Med Genet 1997; 34: 63-72.

Tib97b

Tibben A, Roos RAC, Niermeijer MF. Psychological consequences of presymptomatic testing for Huntington’s disease. Lancet 1997; 349(9054): 809.

Tod96

Todd JA, Farrall M. Panning for gold: genome-wide scanning for linkage in type 1 diabetes. Hum Mol Genet 1996; 5: 1443-8.

Tod97

Todd JA. Genetics of type 1 diabetes. Pathol Biol 1997; 45: 219-27.

Van96

Vandenbroucke JP. Screening op familiaire hypercholesterolemie. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: 944-8.

Vas96

Vasen HFA. Vroege opsporing van familiaire adenomateuze polyposis. In: Presymptomatische DNA-diagnostiek voor erfelijke, later in het leven optredende, ziekten. Rotterdam: PAOG, 1996: 24-5.

Ver95

Vereniging van Stichtingen Klinische Genetica i.o., Zorgverzekeraars Nederland. Klinische Genetica in Nederland anno 1996. Houten: Vereniging van Stichtingen Klinische Genetica i.o., Zorgverzekeraars Nederland, 1995.

Ver96

Verhoef P. Homocysteine, B-vitamins and cardiovascular disease: epedemiologic evidence (proefschrift). Wageningen: Landbouwuniversiteit Wageningen, 1996.

VGR91

Vereniging voor Gezondheidsrecht. Wat mag en wat moet bij erfelijkheidsonderzoek? Richtlijnen Vereniging voor Gezondheidsrecht. Tijdschr Gezondheidsr 1991: 481-8.

Vis96

Visser-O, Coebergh-JWW, Schouten LJ . Incidence of cancer in the Netherlands 1993. Fifth report of the Nederlands cancer registry. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra (VIK), 1996.

Vog98

Vogel G. Neurodegenerative Diseases; Possible new cause of alzheimer’s Disease found. Science 1998; 279: 174.

142

DNA-diagnostiek

Vri97

de Vries B. The fragile x-syndrome. Clinical, genetic and large scale diagnostic studies among mentally retarded individuals. (Proefschrift). Rotterdam: Erasmus Universiteit, 1997.

Wag95

Wagner A, Tibben A, Bruining GJ, e.a. Preliminary experience with predictive testing for insulin dependent diabetes mellitis. Lancet 1995; 346: 380-1.

Wal97

van der Wall, EE.. Internationale workshop familiaire hypercholtesterolemie en LDL-receptor-afwijkingen (maart 1997, Amsterdam): een verslag. Leiden: STOEH, 1997; (Nieuwsbrief EHC 34, juli 1997).

Wap90

Wapnir IL, Rabinowitz B, Greco RS. A reappraisal of prophylactic mastectomy. Surg Gynecol Obstet 1990; 171-84.

Wei96

van der Weide J, Steijns LSW. Cytochroom-P450 afhankelijk geneesmiddelmetabolisme: invloed van genetische aanleg, co-medicatie, ziekte, dieet en roken op CYP-enzymactiviteit. Ned Tijdschr Klin Chem 1996; 21: 290-6.

Wer90

de Wert G. Erfelijkheidsadvisering. Taak en kopzorgen van de counselor. In: ten Have HAMJ, Blijham GH, Engberts DP, e.a., red. Ethiek en recht in de gezondheidszorg. Deventer: Kluwer, 1990: XVI: 101-18.

WVC94

Ministerie van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur, Staatssecretaris van Onderwijs en Wetenschappen. Regeling klinisch genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering. Staatscourant 1994, 68.

143

Literatuur

144

DNA-diagnostiek

A

De adviesaanvraag

B

De commissie

C

Criteria voor genetische screeningsprogramma’s

Bijlagen

145

146

DNA-diagnostiek

Bijlage

A De adviesaanvraag

Op 28 oktober 1994 schreef de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport aan de Voorzitter van de Gezondheidsraad (brief kenmerk ZZT/TOPAZ/944037): Zoals u reeds aangaf in uw advies inzake Planningsregeling klinische genetica van 4 december 1992 worden de mogelijkheden voor het doen van klinisch genetisch onderzoek steeds groter. Enerzijds hangt dit samen met een wereldwijde inspanning om het menselijk genoom steeds verder in kaart te brengen, waardoor de relatie van ziekten, lichamelijke en geestelijke afwijkingen met genetische afwijkingen steeds beter wordt begrepen en vastgesteld. Anderzijds worden, in het bijzonder dankzij de toegenomen mogelijkheden van recombinant DNA-technieken en DNA-diagnostiek, de methoden om genetische afwijkingen vast te kunnen stellen steeds meer verfijnd of vervangen door nieuwe methoden die meer precieze informatie opleveren. In een toenemend aantal gevallen worden de onderzoeksmethoden hierbij sterk vereenvoudigd. Naast de traditionele focus van de klinische genetica op het zoeken naar de oorzaken van aangeboren aandoeningen en het opsporen van erfelijke afwijkingen ten behoeve van erfelijkheidsadvisering wordt de aandacht door bovengenoemde ontwikkelingen in toenemende mate verruimd naar het vaststellen van genetische afwijkingen bij patiënten met het oog op de diagnostiek, prognose van ziekten en therapiekeuze. Daarnaast wordt het voor steeds meer ziekten mogelijk voor of na de geboorte predisposities met daaraan gekoppelde risico’s vast te stellen. Bovengenoemde ontwikkelingen leiden er toe dat het aantal klinisch genetische onderzoeken de komende jaren zeer sterk zal toenemen. De verwachting lijkt gerechtvaardigd dat bedoelde groei niet door de bestaande klinisch genetische centra zal kunnen worden opgevangen.

Alvorens mij te beraden over het voor de komende periode op bovengenoemde terreinen te voeren beleid, voor een deel neer te leggen in een nieuwe in 1997 vast te stellen artikel 18-regeling, ontvang ik gaarne uw advies. In concreto gaat het mij om de volgende punten. 1

Wat is de huidige stand van de wetenschap met betrekking tot de hierboven bedoelde vormen van klinisch genetisch onderzoek en wat zijn naar uw mening de te verwachten wetenschappelijke ontwikkelingen?

2

Zijn er, in het kader van de door u te schetsen wetenschappelijke ontwikkelingen, bepaalde medisch-ethische en andere maatschappelijk relevante aspecten die van overheidswege nadere aandacht behoeven?

3

Dienen de vormen van klinisch genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering die onder artikel 18 WZV zijn gebracht daaronder te blijven en dient de toepassing van die vormen van zorg geconcentreerd te blijven in de bestaande klinisch genetische centra?

4

Wat is de behoefte aan de vormen van klinisch genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering (volumeontwikkeling en benodigd aantal centra) als bedoeld onder 3 in de periode t/m het jaar 2001?

5

Welke volumeontwikkelingen voorziet u in de periode t/m het jaar 2001 op het gebied van de toepassing van klinisch genetisch onderzoek dat plaatsvindt met het oog op de diagnostiek, prognose van en therapiekeuze bij ziekten?

6

Acht u in de komende periode concentratie van klinisch genetisch onderzoek als bedoeld onder 5 gewenst? Indien ja, langs welke weg?

7

Welke randvoorwaarden/kwaliteitseisen dienen te worden gesteld bij de toepassing van klinisch genetisch onderzoek als bedoeld onder 1?

Gaarne ontvang ik uw advies vóór 1 juni 1996. Dit verzoek hangt samen met de in 1997 noodzakelijke up-date van de Regeling klinisch genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering (planningshorizon in die regeling is 1997). Ik verzoek u voor het adviestraject als adviseur van de zijde van het departement de heer drs. J.B. van den Wijngaard aan te wijzen. De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, w.g dr E. Borst-Eilers

148

DNA-diagnostiek

Bijlage

B De commissie

dr H Galjaard, voorzitter hoogleraar humane genetica; Erasmus Universiteit Rotterdam dr EM Bleeker-Wagemakers (tot 1 februari 1996) hoogleraar ophtalmogenetica; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam dr GH Blijham hoogleraar interne geneeskunde; Academisch Ziekenhuis Utrecht dr FT Bosman hoogleraar pathologie; Institut Universitaire de Pathologie, Lausanne dr C Van Broeckhoven hoogleraar gentechnologie; Universitaire Instelling Antwerpen dr HG Brunner hoogleraar antropogenetica; Katholieke Universiteit Nijmegen dr RR Frants hoogleraar antropogenetica; Rijksuniversiteit Leiden mr JKM Gevers hoogleraar gezondheidsrecht; Universiteit van Amsterdam dr B Löwenberg hoogleraar hematologie; Erasmus Universiteit Rotterdam dr WJ Mooi (vanaf 1 februari 1996) hoogleraar pathologie; Erasmus Universiteit Rotterdam dr RAC Roos hoogleraar neurologie; Academisch Ziekenhuis Leiden

149

De commissie

dr MP Springer hoogleraar huisartsgeneeskunde; Rijksuniversiteit Leiden dr H Storm klinisch chemicus; Stichting Klinisch Chemisch Laboratorium Leeuwarden dr A Tibben psycholoog-psychotherapeut; Erasmus Universiteit Rotterdam drs JB van den Wijngaard, adviseur beleidsmedewerker; Ministerie van VWS Rijswijk DCM Gersons-Wolfensberger, arts, secretaris Gezondheidsraad Den Haag De commissie heeft de volgende deskundigen geraadpleegd: Inzake ontwikkelingen in de industrie: dr Roger Craig; Therexsys Ltd, Chief Scientific Officer, Keele, UK dr F Grosveld, directeur Genexsys Ltd en hoogleraar moleculaire biologie EUR dr Thomas J White; Roche Molecular Systems, vice-president Research&Development, California Inzake DNA-bepalingen buiten de KGC’s: dr EJ Ruitenberg, directeur Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst, Amsterdam Inzake ontwikkelingen in de oncologie: dr P Borst, wetenschappelijk directeur Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam dr J Klijn, hoofd polikliniek erfelijke tumoren, Daniël den Hoed Kliniek, Rotterdam drs EJ Meijers-Heijboer, afdeling klinische genetica Academisch Ziekenhuis Rotterdam Rotterdam Inzake hart- en vaatziekten: dr DE Grobbee, epidemioloog, Rotterdam dr Ir AM Havekes, chemicus, Leiden dr AWM van der Kamp, celbioloog, Rotterdam dr JJP Kastelein, internist, Amsterdam

150

DNA-diagnostiek

dr MADH Schalekamp, internist, Rotterdam dr AFH Stalenhoef, internist, Nijmegen Inzake de counseling: dr CHCM Buijs, Groningen dr A van Haeringen, drs BCJ Hamel, Nijmegen dr LP ten Kate, Vrije Universiteit, Amsterdam dr NJ Leschot, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam dr MF Niermeyer, Rotterdam Inzake de DNA-analyse: dr E Bakker, Leiden dr DJJ Halley, Rotterdam dr M Mannens, AMC, Amsterdam dr E Mariman, Nijmegen dr B Smeets, Maastricht dr JK Ploos van Amstel, Utrecht dr H Scheffer, Groningen Inzake concentratie en organisatie: dr CHCM Buijs, Groningen dr L ten Kate, VU, Amsterdam dr GJ van Ommen, Leiden dr M Breuning, Leiden Inzake de hemato-oncologie: dr PM Kluin, Leiden dr AJP Veerman, VU, Amsterdam dr E Vellenga, Groningen dr TJM de Witte, Nijmegen Inzake de diagnostiek van thalassemieën: drs PC Giordano, Leiden

151

De commissie

Inzake ontwikkelingen in de antropogenetica dr M Breuning, Leiden/Rotterdam dr CHCM Buijs, Groningen dr LP ten Kate, Amsterdam dr GBA van Ommen, Leiden

152

DNA-diagnostiek

Bijlage

C Criteria voor genetische screeningsprogramma’s*

Criteria waaraan een programma voor genetische screening moet voldoen. Een genetisch-screeningsprogramma moet een gezondheidsprobleem betreffen of een conditie die 1 daartoe kan leiden bij de onderzochte of diens nageslacht 2 De doelgroep van het screeningsprogramma moet duidelijk zijn omschreven. 3 Het doel van het programma moet zijn de deelnemers in staat te stellen kennis te nemen van de aanwezigheid van danwel het risico op een aandoening of dragerschap, en naar aanleiding daarvan een beslissing te nemen. 4 Er moeten voor de deelnemers zinvolle handelingsopties zijn. 5 Deelname aan een genetisch-screeningsprogramma moet geheel vrijwillig zijn en plaatsvinden op basis van toestemming waaraan goede informatie ten grondslag ligt. 6 Er moet goede en begrijpelijke voorlichting voor de doelgroep zijn. 7 Er moet een voor het doel van de screening geschikte testmethode zijn. 8 Er moeten voldoende faciliteiten voor vervolgonderzoek, voor het uitvoeren van de gekozen handelingsopties en voor voorlichting en ondersteuning van de deelnemers zijn. 9 Er moeten afdoende maatregelen zijn genomen om bij de omgang met en de opslag van de medische gegevens en het celmateriaal de persoonlijke levenssfeer van de deelnemers te beschermen en hun rechten ten aanzien van hun persoonsgegevens en celmateriaal te respecteren. 10 Als in het kader van screening wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt, moeten de deelnemers ook ten aanzien van dit aspect vooraf goed zijn geïnformeerd. 11 Er dient te zijn voorzien in een voortdurende kwaliteitsbewaking van de werkzaamheid, doelmatigheid en veiligheid van de testprocedure en eventuele vervolgacties, en van de voorlichting aan en ondersteuning van de deelnemers.

*

Gezondheidsraad: Beraadsgroep Gezondheidsethiek en Gezondheidsrecht. Genetische screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 1994; publikatie nr 1994/22

153

Criteria voor genetische screeningsprogramma’s

12 Bij weging van de vooren nadelen voor de deelnemers aan het programma moet de balans duidelijk naar de zijde van de voordelen uitslaan. Ten behoeve van deze weging moet degene die een screeningsprogramma voorstelt informatie leveren over:

154

a

de prevalentie van de ziekte of aandoening in de doelgroep

b

het natuurlijk beloop en de variatie in de ernst van de aandoening

c

de doelgroepen die voor het onderzoek in aanmerking komen en de overwegingen die hebben geleid tot de keuze van de voorgestelde doelgroep en het voorgestelde tijdstip in het leven om de test uit te voeren

d

de specificiteit, sensitiviteit en voorspellende waarde van de te gebruiken testmethode en de belasting die het onderzoek voor de deelnemers zal meebrengen

e

de handelingsopties indien een gezondheidsprobleem of dragerschap is aangetoond

f

de tijd die de procedure laat voor het overwegen en eventueel uitvoeren van de gekozen handelingsoptie

g

de mogelijke, zowel gunstige als ongunstige, psychologische, maatschappelijke en andere gevolgen van aanbod en eventuele deelname of niet-deelname aan de screening voor de te onderzoeken persoon en diens familieleden of voor groepen in de samenleving

h

de kans op foutieve uitslagen, de mogelijke gevolgen daarvan voor de deelnemers en de maatregelen die zijn genomen om eventuele schade ten gevolge daarvan te beperken

i

de waarborgen die er zijn om te voorkómen dat deelnemers ongerechtvaardigde belemmeringen ondervinden van hun deelname of niet-deelname aan het screeningsprogramma of vervolgonderzoek bij de toegang tot arbeid of particuliere verzekering

j

de kosten die verbonden zijn aan de screening en aan het realiseren van de vereiste infrastructuur

DNA-diagnostiek

Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus 5406

Recommend Documents