A sejtek közötti közvetett (indirekt) kapcsolatok •kémiai anyag közvetítése a jeladó - jel - csatorna - jelfogó rendszerben szöveti hormon hormon
szövet közötti tér neurotranszmisszió
neurotranszmitter
szinaptikus rés
véráram
A sejtek közötti közvetett (indirekt) kapcsolatok • jel : nemcsak szolubilis, hanem membránkötött is lehet!
adhéziós molekularendszerek
Integrinek • α, β heterodimerek • 18 α, 8 β alegység, de "csak" ~21 féle kombináció
RGD: Arg-Gly-Asp
Integrinek
Integrinek: fokális adhézió • sejt/ECM kapcsolat: "outside-in" signaling
• letapadás-függı proliferáció, sejtvándorlás, kitapadás és/vagy diapedezis • hibás jelátvitel: malignus (rosszindulatú) transzformáció • RGD: ECM fehérjék (proteoglikán, fibronektin, laminin, stb)
Integrinek: hemidezmoszóma • hámsejt/ECM kapcsolat: "outside-in" signaling • bazális laminához való kapcsolódás (laminin): keratin vázrendszer
Integrinek: véralvadás • "inside-out" signaling: az integrin affinitás-változása (integrin aktiváció) - sérülés -> konformációváltozás -> nagy affinitású fibrinogénkötés, vérlemezke aggregáció
Immunglobulin-szerő szupercsalád (IgSF) • 70-120 aminosavnyi Ig domének, Ca-független adhézió • heterofil kötés más adhéziós molekulákkal
• homofil asszociáció is lehet!
IgSF: NCAM / L1 és az axonnövekedés • NCAM, L1: neuron-specifikus • gyakori koreceptorok: integrinek, növekedési faktorok • L1: semaphorin3A koreceptor; növekedési kúp visszahúzása, repellens szignál • PSA-NCAM: embrionális forma (polisziálsav) gyorsabb nyúlványnövekedés • NCAM: nyúlványkapcsolatok stabilizálása
Szelektinek • 1960-as évek: limfocita "homing" • transzmembrán glikoproteinek, spec. oligoszacharid kötıhelyek (lektin) (CD26L, LECAM-1, LAM-1)
(CD26E, LECAM-2, ELAM-1) E: endotél sejt P: vérlemezke és endotél sejt L: leukocita (CD26P, LECAM-3
CR: konszenzus domén
• Ca-függı kötés • hibás mőködés: allergia, psoriasis, MS, reumás érgyulladás, graft vs host betegség + malignus átalakulás
Szeletinek: leukociták kikötése
• terápia??? - anti-szelektin ellenanyag - szelektív blokkolás: ligand - antagonisták
Cadherinek • Ca-függı adhézió, homofil kötıdés: azonos sejtcsoportok elkülönülése (sorting out)
• sokféle jelátviteli útvonalat aktiválhat
speciális adhéziós rendszer: Notch / Delta • laterális gátlás: a kezdeti, homogén sejtpopulációból "kiválogatódnak" az elkötelezıdı, ill. a differenciálatlan sejtek
speciális adhéziós rendszerek: Notch / Delta • többszörös proteolitikus lépés • lehasadó intracelluláris fragment transzkripciós faktorként hat -> génexpressziós változás a sejtfelszíni aktiváció hatására
Az endotél sejtek között kialakuló kapcsolatok • endotél sejtek: adhéziós komplexek - adherens junkció - tight junction - rés-kapcsolatok
Az endotélium és leukocita infiltráció
Az endotélium és leukocita infiltráció • VE-cadherin: hexamer, erıs kapcsolat • vimentin, aktin rendszerhez rögzül
1. endotél sejtek közötti adhéziós kapcsolatok gyengülése
Az endotélium és leukocita infiltráció 2. diapedesis (infiltráció) • paracelluláris / junkcionális transzmigráció
• transzcelluláris transzmigráció
Az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) • adhéziós tulajdonságok megváltozása -> differenciáció, sejttípusok elkülönülése, sejtvándorlás
• velısánc (neural crest): 1. indukció 2. delamináció 3. migráció 4. differenciáció • E és N-cadherin, NCAM ↓ , cadherin 7 és 11 expr. ↑
Az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) és a metasztázis • normál, polarizált epitél sejtek
Az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) és a metasztázis • kezdeti lépések
E-cadherin , MMP
kollagén, integrin szignaling, N-cadherin
E-cadherin funkció
membránredık kialakulása
Az epiteliális-mezenchimális átmenet (EMT) és a metasztázis • végsı lépések - lamellopodium/filopodium: horizontális mozgás - invadopodia: ventrális mozgás • adhezív győrő + nagymértékő ECM degradáció
A neurokrin kommunikáció: szinaptikus plaszticitás • szinaptikus plaszticitás: a tanulási, memória-folyamatok alapja - tartós szinaptikus átrendezıdés: új szinapszisok létrejötte és a régiek szerkezeti változásai - LTP (long-term potentiation) - hosszú távú aktiváció kialakulása (a szinaptikus jelátvitel tartós serkentése)
LTP
- LTD (long-term depression) - hosszú távú gátlás kialakulása (a szinaptikus jelátvitel tartós csökkenése)
LTD
• homoszinaptikus moduláció • facilitáció: az egymást rövid idın belül követı preszinaptikus ingerületek egyre nagyobb posztszinaptikus potenciált (PSP-t) váltanak ki • poszttetanikus potenciáció: tetániás (nagy frekvenciájú, tartós) preszinaptikus ingerlés elıször a PSP csökkenését, majd növekedését idézi elı • heteroszinaptikus moduláció • preszinaptikus gátlás: a szinaptikus hatékonyság befolyásolása
• facilitáció: a preszinaptikus Ca++ szint befolyásolása
Az LTP kialakulása • korai asszociatív hatás: – feltételes inger –> preszinaptikus aktiváció -> Glu felszabadulás – feltétlen inger -> rövid távú, asszociatív facilitáció, hiperexcitabilitás • késıi asszociatív hatások, hosszan fennálló, kettıs ingerek: - Glu felszabadulás megnı -> posztszinaptikus AMPA receptor aktiváció -> depolarizáció -> NMDA receptor aktiváció -> posztszinaptikus Ca beáramlás, intracell. jelátvitel beindul -> retrográd messengerek szintézise - erısítı visszacsatolás a preszinaptikus végzıdésre
A retrográd messengerek és a szinaptikus plaszticitás • a szükséges szintetikus/felszabadító apparátus posztszinaptikusan megtalálható • a posztszinaptikus oldal gátlása szüntesse meg a retrográd hatást • a megfelelı célmolekula legyen kimutatható a preszinaptikus oldalon • a célmolekula gátlása szüntesse meg a plasztikus változásokat • a preszinaptikus receptor közvetlen serkentése a valós stimulussal azonos hatást váltson ki • lipid származékok: endocannabinoid rendszer - anandamid (AEA), 2-arachidonoylglycerol (2-AG) - CB1R: aktivációja csökkenti a szinaptikus hatékonyságot ([Ca]IC csökkentése) arachidonsav (AA): közvetlenül nem hat, csak prosztaglandinná történı átalakulás után
A retrográd messengerek és a szinaptikus plaszticitás • gáznemő anyagok: NO - nNOS aktivitást az NMDAR aktivációja szabályozza - nincs "klasszikus" membránreceptor: guanilil cikláz aktiváció + S-nitroziláció CO, H2S, H2O2 ??
• peptid: dinorfin - κ opioidR: aktivációja csökkenti a szinaptikus hatékonyságot ([Ca]IC , Gluerg transzmisszió csökkentése)
A retrográd messengerek és a szinaptikus plaszticitás • "hagyományos" neurotranszmitter: GABA - vezikuláris transzmitter-felszabadulás lehet a dendritekbıl is (nem általános azért...) • pl. kortikális 2/3. réteg piramis sejtek bitufted sejtek között - szinaptikus hatékonyság csökkentése (??) Glu, szerotonin, dopamin ???? • növekedési faktor: BDNF (?) - potencírozó, serkentı hatás - csakhogy inkább preszinaptikusan....
NGF, neurotrofinok (NT3, NT-4)
?
Adhéziós molekulák és a szinaptikus plaszticitás
Adhéziós molekulák és a szinaptikus plaszticitás: "transz-szinaptikus" adhéziós rendszerek
Az LTP hatására kialakuló morfológiai változások szinaptikus felület méretnövekedése (dendrittüske nyaka szélesebb, vastagabb, feje nagyobb)
posztszinap-tikus felület méretnövekedése: membránbetőrıdés
többszörös szinaptikus kapcsolat kialakítása
