A GYÓGYSZERGYÁRTÁS HATÓSÁGI ELLENORZÉSÉNEK KIALAKULÁSA ÉS SZERVEZÉSE MAGYARORSZÁGON. Egyetemi doktori értekezés

A GYÓGYSZERGYÁRTÁS HATÓSÁGI ELLENORZÉSÉNEK KIALAKULÁSA ÉS SZERVEZÉSE MAGYARORSZÁGON

Egyetemi doktori értekezés

irta SELMECZY MÁRIA TERÉZ okleveles gyógyszerész

Készült: a Semmelweis Orvostudományi Egyetem Gyógyszerésztudományi Kar Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézetében Igazgató: Dr. Zalai Károly egyetemi tanár és az Országos Gyógyszerészeti Intézetben FHigazgató: Dr. Paál Tamás egyetemi tanár

Budapest 1987

1ARTALüi;JEGYZJ'.iK Oldal

1.

BEVEZETJ'.iS

1.1

A bat6sági gyártásellenHrzés bevezetésé-

1.

nek szükségszerUsége

1.

1. 2

A témaválasztás indokai

3.

1. 3

Az értekezés célja

l.

2.

TÖRTJ'.iNE1I ÁTTEKINll'.iS ES l'.iRTEKELJ'.iS A GYÁRTÁSELLENORZJ'.iS BEVEZETESJ'.iT MEGELOZO IDOSZAKRÚL MAGYARORSZÁGON

2. 1

A gy6gyszeripar és gy6gyszergyártás fejllJdése

2. 2

4•

A gy6gyszerellen1Jrzés kialakulása és fejllJdése

2.3

4•

10.

A törzskönyvezés bevezetése és szervezése összefüggésben a minlJségbiztositás bat6sági feladataival

3.

A HELYSZINI ELLENORZES KIALAKULÁSA KULFÖLDÖN

3.1

21.

A gyártásellenHrzési irányelvek kialakulásával kapcsolatos kezdeményezések

.3. 2

18.

21.

Az Egészségügyi Világszervezet GMP irányelvei és a Gy6gyszerfelügyleti Egyezmény

2 s.

Oldal i>

i

A EIZ10NSAGOS GYŐGYSZERGYARTÁS ELVI NEG-

4.

:3C.

VALÓSITASA 4.1

Az ellenHrz6tt gyógyszergyártás irányelveinek célja és gyakorlati jelentHsége

:so"

4„1.l Az ellenHrz6tt gyógyszergyártás irányel-

n.

veinek elemzése 4.1.2 Egyéb szabályozások a t1elyes gyártási

gyakorlat kialakitására

42 ,

4.1.3 A biztonságos gyógyszergyártás megvalósi-

tásának ójabb szempontja, a validáció 5„

A EELYSZlNI ELLE1'CRZtS 1,;J:GSZERVEZtSE Lll.·-

s 3.

GYARGRSZÁCOf, 5„1

46"

llazánk csatlal;ozása a Gyógyszcrfelügyeleti Egyezo,ényhez,a11nak okai és k6vetkczmé5 5.

nyei 5.2

A GyártásellenHrzési Osztály létrehozása

az Országos Gyógyszerészeti Intézetben

58.

S.3

A GyártásellenHrzési Osztály feladatai

S9.

S.4

A GyártásellenHrzési Osztály és a Gyógyszerfelűgyeleti

S.S

Egyezmény kapcsolata

A GyártásellenHrzési Osztály továbbképzH szerepe

6,

6 l.

A l~ZAI lllENCRZtS 1APASZIALA1Al

i 2• ) é.

Oldal

6.1

A gyártásellenHrzés munkájának és eredményeinek értékelése a GMP szempontjai alapján

76.

6. 2

A helyszini ellenHrzés

6.3

A gyártásellenHrzés eddigi eredményeinek

~jabb

eredményei

01

"'.

összegzése 6.4

9 7.

A gyártásellenHrzés további feladataj

1 oc.

6.4.1 A gyógyszergyárak higiénés helyzetének

javitása

l 1 l f

6.4.2 Bérmunkatelepek mUködésének szabályozása

, „ . 6 .4.3 A h.etterrpar

l

i

,

,

"1

,

„

l

gyartoteve~enysecene<

6.4.4 A gyógyszergyárak raktározási

102.

meg-

szervezése a Cl"JP irányelvek szerint

~

! 1

100.

10 l.

rendszeré-

nek kialakitása a Gr'.P szempontok alapján

1(;4 •

6.4.5 A validációs rendszer kialakitása a

gyógyszergyártásban

106.

b.4.6 A számitógépek alkalmazása a gyártási fo-

1 '

lyamatok irányitásánál

1C7. 1G8.

'

6.4. 7

~;agyar

f

7.

A DISSZERTÁCIÓ Ild:mJóNYEl

l

8.

ÖSSZEFOGLALÁS

l 11 .

!

1 1

1 1 1

"___!_______________ _ Í'

l 1 i

-f

nemzeti G};p" szaloályzat kidolgozása

IF:ODALOJ!

os.

1. BEVEZETÉS

1.1

A hatósági gyártásellenHrzés bevezetésének szükségszerUsége

A gyógyszerek elHállitásával kapcsolatos hatósági

ellenHrzés

régi

hagyományokkal

rendelkezik.

Év-

századokon át a gyógyszereket vagy maguk az orvosok, vagy késHbb a gyógyszerészek készitették, s igy az alapanyagok ki választása vagy a növények gytijtése során elsHsorban a saját ismereteik biztositották a készi tett gyógyszer minHségét.

Ha pedig beszerezték az

anyagot,

arra,

gondosan

ügyeltek

hogy

"megbizható

helyrHl" vagy cégtHl származzon, ezt a körülményt még a XVIII.

századi

gyógyszertár·-vizsgálati

jegyzHköny-

vek is megemlitik /1/. Azt

sem

századokkal módszerek

szabad

figyelmen

elHbb nem is

és

eszközök,

kivül

hagynunk,

hogy

álltak rendelkezésre olyan

amivel

akár

a

legegyszerUbb

vizsgálatok is elvégezhetHk lettek volna. Meg kellett várni azt az idHt,amikor a kémiai tudományok mUvelHi, elsHsorban orvosok és gyógyszerészek olyan anyagokat, eszközöket és fHleg módszereket adtak utódaik kezébe, amelyekkel

megbizhatóbban

ellenHrizhetH

volt

a

be-

szerzett anyag, vagy az elkészült gyógyszer megfelelH volta.

2

A múlt század végén kialakult a nagyipari gyógyszergyártás. nek

els!J

Az

ipari

szakaszában

gyógyszerkészi tés a

közti-

és

ellen!Jrzésé-

végtermék

lehet!J

leggondosabb analitikai vizsgálatával ki vánták elérni a megfelel!J min!Jséget. körülményeit átfogó

Ebben az id!Jszakban a gyártás

(pl.berendezések,munkakörülmények,

és minden részletre

ki terjed!J

módon

sem

stb.) kül-

földön, sem pedig hazánkban nem szabályozták. Viszonylag nem régiek azok a törekvések, amelyek az ell:Jz!Jekben említett analitikai vizsgálatok mellett fokozott

jelent!Jséget

tulajdoni tanak

rülmények szabályozásának. gyártási

melyek

gyártási

kö-

Ezek a szabályozások olyan

fel tételek ki alaki tására

ll:Jálli tót,

a

betartása

eleve

kényszeri tik az lehet!Jvé

teszi

ea

termék megfelel!J min!Jségének biztosítását. Az

ipari

gyógyszergyártás

biztonságának ezen új

rendszere az "Ellen!Jrzött gyógyszergyártás" Good Manufacture Practice, már

elfogadott

a

továbbiakban GMP)

nemzetközi

gyakorlatban,

(angolul: jelenleg hazánkban

tiz éve került bevezetésre a gyógyszergyártás szinvonalának emelése kében.

és

biztonságának megvalósi tása ér de··

3

1.2

A témaválasztás indokai JOrtekezésem

témájának megválasztásakor

a követ-

kezH szempontokat vettem figyelembe: - hazánkban a gy6gyszeripar versenyképességének fenntartásához

elengedhetetlen

a

GMP

szerinti

gy6gy-

szergyártás megval6si tása, ennek megfelelélen a téma feldolgozása kiemelt jelentHségU; - idHszerU, mivel 10 éve csatlakoztunk a Gy6gyszerfelügyeleti Egyezményhez,

igy már kellH idH távlatá-

ban elemezhettem a hazai

gyártásellenHrzés tapasz-

talatait és eredményeit; - a GMP

hat6sági

gyártásellenHrzés

bevezetésének

és

megval6sitásának,

szervezésének

átfog6

a

témáját

még ezideig nem dolgozták fel. 1.3

Az értekezés célja A disszertáci6m célja a történeti

folyamat

ta-

nulmányozása során a hat6sági gyártásellenHrzés bevezetésének

és

szervezésének

értékelése

külföldön

,

es

hazánkban, a GMP szerinti gy6gyszergyártás jelentHségének

és

m6dszereinek

elemzése,

a

hazai

ellenHrzés

tapasztalatai, az ellenHrzH m6dszer dokumentáci6jának gyakorlati szemléltetése megfelelH modellen.

--El~mz1J--mu-n1.
alapjií-n---javasla tokat

ki vánok

tenni

a

gyártásellenHrzH munka kiterjesztésére, fejlesztésére.

4

2.

TÖRTfNETI

ATTEKINTfS

ES

fRTfKELES

A GYARTASEL-

LENORZfS BEVEZETfSfT MEGELOZO IDOSZAKRÓL MAGYARORSZÁGON

2.1

A gyógyszeripar, a gyógyszergyártás fejlHdése

Az ipari kizárólag

a

szempontból a

forradalom eltltti gyógyszertárakban gyógyszertárakat

tevékenységét az egészségügyi Ennek

az

idtlszaknak

a

idtlkben a gyógyszerek készültek,

szakmai

és igy a gyógyszerész hatóságok ellenHrizték.

gyógyszereltlálli tási

körülmé-

nyeit szemlélteti az 1. kép.

l

1. kép

1

Gyógyszertári laboratórium a XVl-XVII. századból

1 t

--------~(A~r=a=nJ_y~S~a~s~P~a~tiJ<_a_niűze_l!m, _S_emmel wei s

Orvostörténeti M~zeum, Budapest)

s

Ekkoriban a gyógyszer elHállitását maga a gyógyszerész végezte, vel

képes

tott

aki szakértelmével és rátermettségé-

volt

felelHsséggel

gyógyszer

gyógyszerész

szavatolni

minHségét.

A

felelHsségét

az

gyógyszert

jogilag

elHállie1Hállit6

minden

országban

szabályozták. A gyógyszerek

nagyarányű

felhasználása egybeesik

a lakosság urbanizációjával, igényinek fokozott n6vekedésével.

Ma a gyógyszerfelhasználás megkétszerezH-

dését figyelhetjük meg tiz évenként /2/. Ez a hatalmas mennyiségi n6vekedés már kielégi thetH recepturai,

a

gyógyszerészek

magisztrális

által

elHálli tott gyógyszer

nagyobb veszélyforrást szertárakban a felügyelete méretben

ell:iálli tott

ipari

A nagyüzemi méretben kőrben

igy az esetleges hiba sokkal

jelent, mint régebben a gyógy-

gyógyszerész

mellett,

az

viszont sokkal szélesebb

jut el a felhasználóhoz,

űn.

elHálli tott

készitményekkel,

gyártást kellett megvalósi tani.

nem volt

szakember

laborat6riumi magisztrális

felelHssége módszerekkel

és és

gyógyszerek eseté-

ben. A

kisérleti

fejlHdése nagy amely

és a

szerveskémia XIX.

lendületet tűlnHtte

farmakológia,

adott a

a

a

kémiai

századi

gyógyszerek

gyógyszertárak

módszerek e1Hret6rése

elHálli tásának,

kereteit.

Az

elsH

6

gyógyszerkészitl:I üzemek is gyógyszertári laboratóriumokból fejH:!dtek ki.

Le nemcsak a tudomány fejll:ldémin~

se, hanem a kapitalizálódás is

serkentHleg

hatott

a

erHteljesebbé válása

nagyüzemi

gyógyszergyártás

kialalkulására. Ipari

méretti

latban csak a XIX„ mai múlt

nagy

gyógyszergyártásról

század közepe óta beszélhetünk.

gyógyszergyártó

század

világviszony-

második,

világcégek

feléttll

alapjait

vetették

meg.

A

is

a

Igy

a

Bayer, a Ciba, a Hoechst az 1860-as években, a Geigy és a Hoffmann la Roche csak a század utolsó évtizedében létesült, a Sandoz pedig a XX. század elején.

A múlt gazciasági

század

második

nehézségek

gyógyszerész

felében

következtében

' ' ' J.ez d emenyezesere

az

a

politikai \\agner

Dániel

elsl:I magyar

szergy<ír, a Központi 1„:agyar Gyógyszerészeti

és

gyógy-

és J11tive-

gyészeti Vállalat llt. csak néhány évig, 1867-1877 között mtiködött,

1 1 1

bár a Bayer és a Ci bával egyidHben a-

lakult. Richter 1901-ben lecitint -ben új

Gedeon

természetes izolált

és

gyógyszerész

laboratóriumában

nyersanyagokból el járásának

adrenalint

sikere

nyomán

és

1Sú7-

telepl1elyen gyógyszergyárat alapított organo-

terápiás készítmények elHállítására. nyai Gyógyszerárugyár„

~la

a neve KHbá-

7

1904-ben alapitotta Török Sándor gy6gyszerész és Seitz Ott6 drogista a Galenus Gy6gyszer- és Vegyszergyárat,

melyet

meg

modernizált.

és

Rt.-re

1933-ban az

változtatta.

I.G.Farbenindustrie

Nevét Az

Magyar

Pharma

államositást

vett

Gy6gyáru

követHen

több-

szöri névváltoztatás után 1958-ban vette fel a ma is használatos Reanal Finomvegyszergyár nevet. Wolf Emil vegyész, a Richter Gyárban kezdte meg pályafutását

és

1910-ben

új

gy6gyszergyárat

ala-

pi tott Alka néven, amely 191'5-ban vette fel a Chinoin nevet.

Miután részvénytársasággá alakult,

rövid idl:J

alatt a legnagyobb magyar gy6gyszergyárrá fejlHdött. 1912-ben

alapitotta

meg

Debrecenben

a

Hatvani

Laborat6riumot Rex Ferenc gy6gyszerész és Rex Sándor vegyész.

A cég 1921-ben alakult át

szek részvénytársaságává Rex Chemiai árunagykereskedés néven. amelyet

A korábbi

gyógynövényekbHl

gy6gyszervegyéGyár

és Gyógy-

gyártás profilja

elHállitott

galenikumok

képeztek - kémiai készi tmények felé tolódott el.

Az

államositás után nevét Debreceni Gy6gyszergyárra változtatták és 1960-ban egyesült az 1952-ben létesitett Hajdúsági

Gy6gyszergyárral,

talmú készitményeket

amely

gyártott.

antibiotikum

tar-

Ma Biogal Gy6gyszer-

gyár néven a magyar gyógyszeripar jelentHs intézménye.

'·

0

berni

Szintén

1912-ben

gyáros

budapesti

"Dr.Wander

Ltd."

gyárak termékeik

néven.

Albert

h'ander

leányvállalatát svájci

ttJkével

létesítették

híg

a

jelentHs részét

Chinoin

és

a Richter

exportálták, addig a

Wander gyár elsHsorban hazai fogyasztásra gyártott. Az

Egger

Vegyészeti ták. és

Izidor Gyógyszerészeti

kisebb

l(ez d vc E;gyesú·1 t

évi

államosi tás után a \;ander gyárral

, ' „. gyogyszeruzemmei 'l

egycsi tettél;.

a jelenlegi EGIS Gyógyszergyárat mutatja be.

2. kép Az EGIS Gyógyszergyár

l

!l 1

E t tl:Jl

Gyogyszer' ' -' ' ' es 1apszergyar neven mU 1(Ö-

clött, ma EGIS Gyógyszergyár néven szerepel.

i

és

Cikkek Gyárát ugyancsak 1912-ben alapitot-

Az 1948.

több

Leo és Egger

A 2.

kép

9

Ugyanebben az évben,

1912-ben alapi tották a Phy-

laxia SzérumtermellJ Rt. ··t, amely állatok részére termelt

szérumokat.

Az

embergyógyászati

termelését 1924-ben kezdte meg a gyár. mékekkel foglalkozó

oltóanyagok A humán ter-

rész 1954-ben vált ki

a gyár

ke-

beléblJl Humán OltóanyagtermellJ és Kutatóintézet néven. 1927-ben

újabb

Tiszavasváron. az

ópium

magának.

fel.

Az

anyagok

Kabay

János

gyógyszergyárunk gyógyszerész

alkaloidok ellJálli tásával

szabadalmára, ki

jelentlJs

amellyel Az

nagyvolumenll

biturátok,

stb.).

rá

gyártására Ma

a

saját

elismerést

"Alkaloida Rt." nevet tértek

alapitotta

kapcsolatos

nemzetközi

1960-as években

éptilt

vivott

1931-ben vette

egyéb

gyógyszer-

(szulfonamidok,

neve

Alkaloida

bar-

Vegyészeti

Gyár. A háború

után

államositották. nagyüzemek

1948-ban

Ekkor

mellett

még

az

a

magyar

elHbbiek

gyógyszeripart során

13 kisüzem és

emlitett

27 gyógyszeré-

szeti laboratórium mllködött /3/. Az

államosi tás

szergyártás

nagy

történetében.

fordulatot Ekkor

a

hozott

a

gyógy-

gyárak összevoná-

sával kialakult az ipar máig éllJ szervezete: kis számú,

nagyobb

kapacitású

termékválaszték

gyár.

ésszerUsi tése.

Ezzel Az

igy

együtt

járt

kialakult

a

kö-

rülmények nagyobb lehetHséget adtak a gyárak hatósági ellenHrzesere is.

10

2.2

A gyógyszerellenHrzés kialakulása és fejlHdése Történelmi elHzmények

Hazánk korszerU gyógyszerellenHrzési rendszere a

XX. század második felében alakult ki, az ellenHrzésnek mégis hosszó móltjáról beszélhetOnk. A mólt

századi

ipari

forradalom elHtti

id!Jszak-

ban a gyógyszerellenHrzés a gyógyszertárak ellenHrzését

A legrégibb

jelentette.

szerzetesrendek

magyar

kolostoraiban,

majd

gyógyszertárak a

városokban

a

XIII-XVI. században jöttek létre /4/. A gyógyszertárakra

vonatkozóan az elsH irásbeli

adatunk a Budai Törvénykönyv (Statua civitatis Budensis

A törvénykönyv

1244-1424).

a

gyógyszerészetet

fontosnak tartva kiemeli a többi Ozletek közül, szem elHtt

tartva

a gyógyulást

váró

betegek érdekeit

is

/5/.

A szabad

-XIV.

királyi

században

nyilvános

városok

felügyeletet

gyógyszertárak

egészségügyi

tanácsai

,

mar

gyakoroltak

I.

felett.

a

XI I I -

az

els!J

Ferdinánd

köz-

rendtartásában (Ordo poli tiae 1552) kö-

telezHen elrendelte a nyilvános gyógyszertárak szakképzett

személyek

által

évenként

végzett

hatósági

vizsgálatát, amely a gyógyszerkészlet minHségének az ellenHrzésére

-----.!----------·· _F_e_r_d_1_·

is

kiterjedt.

n_a_n_d_i_n_a_"_l_6~64:-ben

1

a

A

gyÓgy s ie r

"Lex

ta rak

Sani taria

e 11 enHr z é sé t

11

orvosok

hatáskörébe

tartótanács -ben

jelölt ki

létesi tett

1927-ig ez

utalta,

akiket

1725-ttil

a

Eely-

és akiknek a szerepét az 1752intézmény

tisztiorvosi

volt a hatósági

vette

át.

gyógyszervizsgálat és

igy

a gyógyszerellentirzés hatósági szerve /6/. gyógyszertárak

A

Helytartótanács 1727-ttll

izben

több

kezdve.

vor1atkozóan

vizsgálatára

lgy

adott

ki

elrendelte

a

a

rendelkezést

Pozsonyi

Városi

Tanácsnak, hogy a gyógyszertárakat évenként vizsgálni kell /7/. Ezek a voltak.

és milyen módszerekkel,

"vi zi tátorok"

részt

vevéJk

ték:

a

több

orvos,

belátására

kérdését

vizsgálatot

jellegUek

ritkán

bizonyos

készült,

(Huszty

egy

városi

vagy

tanács

szakmai

Li-

szemrontok

szakszerU módszerek alkalma-

botrányos gyógyszerhamisi tás

ki

a

rendez-

A gyógyszervizsgálatokból

zása a vizsgálat során (pl.

gész Magyarország

szerint

és

jelenléte és a

jegyztikönyv

illetve

vi zsgálat[;an

gyógyszerész

cgyöntetUség,

kötelezi:!

minta

A

személyek,

ányzott

az

a gyakorlatra

egészségügyi

végezték.

detett

formai

bi zták.

külföldi

képviseltli

ti

csak

Arról, hogy mit kell a vizsgálatkor megálla-

pi tani a

rendeletek azonban

reagensek).

1785-ben egy

kapcsán patika

melyet

a

vi zsgála-

Helytartótanács

e-

területére kötelezéJ érvényUnek hirés

Lumnitzer

jegyzéJkönyvei).

jegyztikönyv féJ pontjai a következéJk:

A

12

1../

Technikai adatok, a gyógyszerész és személyzetének aéatai,

segédkönyvek,

a helyiségek és álla-

potuk; 2./

Az

egyes

drogok

ellentJrzést

és

gyógyszerek

szakszerU

ellentJrzése;

módszerekkel

kell

az

végre-

hajtani (reagenciák használata és hasonlók); 3./

Megjegyzések és konkrét

inditványok beiktatása a

jegyztJkönyvbe. Az ekkoriban készült ~,;agyarországon

tották

szerU és

utat

a

folyamatos,

szabáiy-

szakszerU alapon végrehajtott gyógyszervizs-

gáiatokhoz, kar

az

jegyztJkönyvi minták megnyi-

amilyenekre azután a pesti orvostudományi

fel.ügyelete

alatt

hovatovább minden

hazai

gyógy-

szertárban sor került /8/. Az

Országos

elindulva szült

Levéltárban

találunk

Magyary-Kossa

Lumni tzer-féle

jegyztJkönyveket.

minta

Ezek között

adatain

alapján

ké-

található két kl:J-

szegi patika 1790. évi vizitációs jegyztJkönyve /1/. A m~lt ad

az

századbeli

18:32-ben

ftJorvosának

gyógyszerellentJrzésrl:Jl

megjelent

"Utmutatás

a

Cserszky Antal patikai

képet

Bereg

megye

vizsgálatokra"

cimU

munkája, amely sok érdekes szempontot és ma is hel1t·áll6

vizsgálati

felgyUlt

elveket

tapasztalatok

tartalmaz. alapjdn

Az

évek

vezérfonalat

nydjtani a patikai ellenl:Jrzésekben /9/.

során kivánt

13

A gyógyszerellenl:Jrzés inkben is

követhetl:J.

fejll:Jdése

Ebbtll a

könyveinket megjelenési

gyógyszerkönyve-

szempontból

gyógyszer-

idejük szerint három csoport-

ra oszthatjuk: a./

Organoleptikus vizsgálatok idtlszaka (1812 eltltti idtlk)

b./

Az egzakt analitikai

vizsgálatok fejltldésének i-

dl:Jszaka (1812-1954) e./

A nagyüzemi gyógyszergyártásra is köteleztl érvényti,

mUszeres

vizsgálatok

idtlszaka

(1954-ttll

napjainkig) /10/.

A

gyógyszerkönyvek

mintlségi

követelményein

vizsgálati

módszereinek fejltldésén

mérhettl

gyógyszerellentlrzés

a

gyógyszertári ellentlrzéséig.

vizsgálatoktól

keresztül

jól

kialakulásának a

nagyüzemi

és le-

Útja

a

gyártások

14

Az Országos Közegészségügyi

Intézet

szerepe a

gyógy-

szerellenHrzés megszervezésében

Magyarországon nyilvánvalóvá

a

gyógyszeripar

vált,

hogy

a

kialakulásával

gyógyszertárvi zsgálat

tisztiorvosi

rendszere

önmagában

a

gyógyszerellátás

ellentlr zését

nem

biztosi tani.

1925-ben felál-

li tot ták

az

képes

Országos

Közegészségügyi

Intézetet

(OKI)

a Rockefeller Alapitvány támogatásával /11/. A gyógyszerellenHrzést

osztály

vezetHje

szervezte

Elemér,

meg

Egyesült

az

kémiai

a

Allamok

a Food and Drug Administration-nál

hatóságánál, látottak

alapján,

mányút ja

során

talatokat

Schulek

de

felhasználta

szerzett

is.

Igy

az

(Németország,

alakult

ki

a

európai Dánia)

magyar

(FDA} tanul-

tapasz-

gyógyszerel-

lenHrztl hatóság, amely munkáját 1927-ben kezdte el.

A gyógyszerellenHrzés megszervezése nagy felaaatot

jelentett.

kellett

El sHsortan az

kidolgozni.

gyógyszerkönyvben kalmasak

a

kész

Az

analitikai

akkoriban

szereplH

módszereket

érvényben

eljárások

nem

gyógyszerkészitményekre.

levH

voltak Igy

al-

hatal-

mas kutatási feladat állt az Intézet elHtt. A gyógyszerellenHrzési kezdHdött. önállósult

EbbHl a

az

munka

osztályból

Biológiai

Osztály.

a

Kémiai

hamarosan Az

Osztályon kivált

egyre

és

n6vekvH

15

nyi 1 vántartási szeri roda,

feladatok

végzésére

létesült

a

gyógy-

amely késl:lbb Törzskönyvezési Osztály néven

ö ná 11ósu1 t .

Az elsl:l évben a vizsgált 66 gyógyszerkülönlegesség 92

%-a nem felelt

szetételnek.

meg a cimkén fel tüntetett ösz-

A rendszeres

ellenl:lrzés

bevezetésével

ez az arány gyorsan javult, de számos kisUzern mUködése miatt a kifogásolt készitmények száma nem csökkent 15 % alá. A kémiai analitikai ai

értékmérések helyes

zetni. get

a

módszerek mellett a biológigyakorlatát

is be

kellett

Az Intézet Biológiai Osztálya adott gyári

szakembereknek,

ve-

lebetl:Jsé-

Logy elsajáti tsák a

bio-

lógiai ellenl:Jrzl:J módszereket. A másik feladat tokat

tisztázzák,

az

melyek

gyógyszert minl:lsi teni egész

ellenl:Jrzési

szabályozni. dl:lszaktól a

GMP

gességét

szerint

kel 1.

egy

a szemponmegvizsgált

Meg kellett szervezni az

feladatkört

A gyógyszerminl:Jség

szerinti

Ezt szemlélteti az I. OKI

szemléket

hogy azokat

és

azt

fogalma

rendeletileg ettl:ll

az

i-

kezdve fokozatos fejll:ldést mutat napjainkig

elvek

P.z

volt,

is

gyógyszergyártás táblázat /12/.

gyógyszerellenl:lrzCJ tartottak a

el sl:lsorban

bevezetéséig.

szakemberei

gyárakban,

adózási

de

helyszini

ezek

szüksé-

szempontok indokolták:

a

1. táblázat

A "gyógyszerm1ntlség

! 1

Idtlszak

11

fogalmának fejltldése Magyarországon

Fontosnak tartott m1ntlségi 3ellemztl

Hatóanyag Készitmény 1 vizsgálatakor

1930-as évek

hatóanyagtartalom

+

1950-es évek

indikátorszennyezések

+

1960-as évek

szerves szennyezések (intermedier, esetleg bomlástermék)

+

1970-es évek

Biofarmác1a pl. kristályforma hatóanyag-kioldás

+

eleJe

1970-es évek ' vege

GMP gyártás

- " -

1980-as évek

hatóanyag-bomlástermékek vizsgálata .

+

+

+

+

+

+

16

hazai

ell:Jálli tású

termék

adókulcsa

alacsonyabb

volt

/13/. A gyógyszergyárak gyárakban sét,

a

MinHségellenHrztJ

amelyek önálló,

rakból

államosi tása

kikerülH

államositásból

felel!:Js

termékek

magával

Osztályok szervei

elHny,

a

megszervezé-

a gyógyszergyá-

minHségének.

eredtJ szakmai

hozta

Ugyancsak

hogy a

az

gyógyszer

nagykereskedelem is egységessé vált és saját mintJségellenHrzH laboratóriummal rendelkezik. Az államosítás idHszakában Schulek Elemér munkáját Vastagh Gábor vette át. repe

volt

a

technológiai

minHségellenHrzés fegyelem

1

az

Intézetnek nagy szemegteremtésében,

erHsitésében,

szeripar erHsen felfutó szükség volt.

Az

termelési

amire

a

a

gyógy-

üteme mellett

nagy

A minHségellen!:Jrzés tekintetében ebben

id!:Jszakban

a

Schulek-féle

örökség

volt

jellemzH,

az H álláspontja az volt, hogy "a minHséget a végtermék vizsgálata megmutatja" /1.3/.

Az

Országos

Gyógyszerészeti

Intézet,

a

gyógyszerel-

lenHrzés központi hatósági szerve

Az magyar

államosi tott

gyógyszerellátás

gyógyszerkönyvi

elHirások

ellenHrzése,

elkészi tésére

-ben hozták létre az Országos Gyógyszerészeti

a

1954-

Intézet

17

(OGYI)

jogeltldjét,

szaki

Fejlesztési

Egészségügyi

Osztályát,

és

a

szerve lett. érdekében

részlegeit

Minisztérium

amely

1962-ben

szakvéleményezH,

tudományos

lapintézményévé,

sülése

Egészségügyi

Minisztérium

si-módszertani,

hatósági

az

kutató

és

MU-

vált

az

szervezé-

továbbképzH

gyógyszerellenHrzés

a-

központi

Az egységes szemlélet érvénye-

az

OKI

gyógyszerekkel

(Kémiai-Biológiai

Osztály)

foglalkozó

1968-ban

csa-

tolták az OGYI-hoz. A jelenlegi a

gyógyszerellenHrzés

gyógyszerterápia

terület Ebbe a

és

magába

(gyógyszerbevezetés,

adagolás)

feladatkörbe

biztonságának

foglalja

alkalmazási

ellenlJrzését

is.

beletartozik az új gyógyszer be-

vezetése során alkalmazott klinikai-farmakológiai

ér-

tékeli! rendszerek kontrollja, a gyógyszerek mellékhatásainak

figyelése,

a

gyógyszerismertetés

ellenHrzé-

se, továbbá az, hogy a gyógyszer forgalomba hozatalának a feltételeit az egészségügyi hatóság, az Intézet szabályozza

és

ellenllrizze,

gyógyszerek

stabilitásának,

végül

ide

tisztaságának

tartozik és

a

hatáse-

rlJsségének a megállapitása is /14/. Az 1972.

Intézet

II.

törvény

végrehajtását rendeletei

feladatait

egészségügyrlll

(55-56.paragrafus),

biztositó

szabályozzák.

VII. 21.

az

Egészségügyi A legújabb

valamint

szóló ennek

Minisztérium kiegészi tést

büM. sZamú rende1efe t.árta-linazza.

a

18

2.3

A t6rzsk6nyvezés bevezetése és szervezése 6sszefüggésben a minl:Jségbiztosi tás hatósági

feladata-

ival

Századunk

elején

a

gyógysze rkész i tmények

számá -

nak n6vekedése hozta létre a gyógyszerek t6rzsk6nyvezésének igényét. k6nyvezési

1903-ban adták ki

rendelet

(90.000/1903 , szerkül6nlegességekrl:Jl es titkos

ell:Jsz6r a t6rzs-

BM),

amely

gyógy-

6sszetételU

gyógy-

szerekrl:Jl intézkedett. A irt

jogszabály

ell:J az új

zatalára

csak

bejelentési

k6telezettséget

készi tmény gyártására és forgalombaho-

vonatkozóan,

ezen

kivül

titkos

6sszetételU

készitmények tartását is engedélyezte /15/. Az

OKI

biológiai

alapi tásával

vizsgálatokat

ellenl:Jrzés 1927-ben,

kezdl:Jd6tt

meg

magába

foglaló

is

a

kémiai

és

gyógyszer-

amely a t6rzsk6nyvezés területén

is forduló pontot jelentett. Miell:Jtt dett

volna,

az OKI a a

gyári

ellenl:Jrzésére semmi legességet akkori

készi tmények mód nem

eltlálli tani

Országos

Klinikai,

gyógyszerek vizsgálatához kez-

volt.

ki vánó

vagy

A gyógyszerkül6n-

vállalat

K6zegészségtigyi

farmakológiai

vizsgálatára,

Tanács

kérvényét birálta

az el.

bizonylat bemutatását nem ki-

vánták meg, a Tanács csak a bejelentett 6sszetétel a-

19

lapján döntött.

Nem volt továbbá semmi lehetHség ar-

ra, hogy más cégnek akár csak éppen más lyezését új

névvel

elllálli tott

megakadályozzák.

törzskönyvezési

ni.

teljesen azonos összetételti, készi tmény engedé-

Ilyen

rendeletet

körDlmények

kellett

között

életbe léptet-

Ekkor adták ki a 200/19:3:5 B.M. számú körrendele-

tet, melynek alapján a forgalombahozni kivánt készitmény

összetételét

m6dszerekkel.

ellenllrizték

A forgalmazott

gyes gyártási

kémiai

és

biol6giai

készi tmények minden e-

tételét a gyárt6 vizsgálta meg és a ha-

t6ság szúr6pr6baszerti ellenllrzésekkel gyllzlldött meg a minHségellenHrzés helyes munkájár61. Az

államosi tás

megfelelHen ismét szükség. mely

Ez a

tartalmát

törzskönyvezési mind az elmúlt

új

után a

megváltozott

törzskönyvezési

3180-17.3/1951.EüM. tekintve osztályán

viszonyoknak

rendeletre

volt

számú rendelet,

teljes

egészében

készült,

24 év alatt felgyUlt

az

figyelembe

aOKI

vette

tapasztalatokat,

mind a megváltozott viszonyokat. A

jelenleg

számú rendelet

érvényben és a

lévH

7/1970./VII.23./EDM.

25/1970./EOK.16./EüM.

számú

vég-

rehajtási

utasi tás a gy6gyszerkészi tmények törzsköny-

vezésérHl

és

belföldön

történH

nagy

változást

hozott

szintén

kialakulásának történetében.

forgalombahozatalár61, a

gy6gyszerellenHrzés

20

A gyógyszerek korlat

szerint

az

törzskönyvezését OGYI

végzi.

a

Ennek

jelenlegi

gya-

során megvizs-

gálják, hogy az ój anyag alkalmazása - indokolt -e és - toxikológiai szempontból elfogadható-e. Ezután az Intézet megszabja a gyógyszer készitésénél alkalmazott hatóanyagok,

segédanyagok,

valamint

a gyógyszerforma mintlségi követelményeit és vizsgálati

módszereit

biofarmáciai

kémiai,

biológiai,

vonatkozásban

a

módjának figyelembevételével. ra használt

anyagokat és

mikrobiológiai

hatóanyag

és

eltlállitási

Rögzi tik a csomagolás-

vizsgálják annak kölcsönha-

tását a készi tményre és annak stabilitására.

A fel-

használásra

végez-

nek.

vonatkozóan

humán

vizsgálatokat

Engedélyezik a használati utasitást és az ennek

alapján készült cimkét. Az

elmól t

könyvezésértll

évben

elkészült

a

szóló legójabb EüM.

gyógyszerek

törzs-

rendelet tervezete,

amelynek megjelenése a közeljövtlben várható.

21

3.

A HELYSZINI ELLENORZES KIALAKULÁSA KULFÖLDÖN

3.1

A

gyártásellenHrzési

irányelvek

kialakulásával

kapcsolatos kezdeményezések

A fejlett iparral rendelkezH Egyesült Államokban 1906-ban

létrehozták azt

a hivatalt

(Food

and

Drug

Administration - FDA), amelynek feladata a felhasználásra

kerülH

gy6gyszerek,

élelmiszerek hat6sági

el-

lenHrzése helyszini szemlék alapján. A 30-as években már egyre erHteljesebben jelentkezett az a felismerés, hogy az ellenHrzést rendszeres kémiai és egyéb vizsgálatokkal kell kiegésziteni. Az intézkedések sorát azonban sajnálatos m6don csak a szulfonamid katasztr6fa néven ismert esemény inditotta el.

A gyors piaci megjelenés érdekében elrnulasz-

tot ták a már szilárd formában j61 bevált szulfonamid elixir old6szerének a

dietilén-glikol

toxikol6giai old6szert

vizsgálatát.

tartalmaz6

Ezért

"gyógyszer"

több, mint száz ember halálát okozta 1937 Hszén annak ellenére, szi téseket

hogy a hat6ság és a gyárt6 roppant erHfetett a ki bocsátott

sának megakadályozására /16/.

gy6gyszer felhasználáA hat6ság elérte, hogy

a gyártott mennyiség mintegy 94 %-a nem került felhasználásra, z

a hiányz6 néhány

százaléknyi

z()ft halálos mérgezést.

termék a-

22

Hasonló fa,

ahol

a

németországi

1929-30-ban

technológiai bacilus

volt

72

folyamat

(Lübeck)

személy

halt

meg,

során tévedésbtll

törzsek kerültek a

katasztrómert

a

humán patogén

BCG oltásra

szánt

ampul-

lákba /17, 18/. Ezen ban

tapasztalatok alapján az Egyesült Államok-

szigorű

törvényt fogadtak el 1938-ban (Food, Drug

and Cosmetic Act, Ez a

törvény az

utolsó átdolgozott űj

gyógyszer

kiadása:

bevezetését,

1976).

és az

or-

szágban való forgalmazását megeltlztlen olyan vizsgálatokat ir eltl, amely a gyógyszer mintlségére, hatékonyságára,

ártalmatlanságára és biztonságos eltlállitásá-

ra vonatkozik. vényesitése

Ennek a szemléletnek következetes ér-

eredményezte,

hogy az

Egyesült Államokat

elkerülte az 1960-62 között a fejlett államokban kialakult FDA ezt a

nyugat-európai

talidomid katasztrófa,

mivel

az

gyógyszert kelltl vizsgálatok hiányában nem

engedte az Egyesült Államokban forgalmazni. Angliában, alkalmazásakor megeltlztlen

1 1

"devenporti

esetben"

infűzió

történt halálos baleset 1972-ben.

történt

baleset oka az

1

űn.

1968-ban

ciaországban

/19 /.

az

volt,

az

USA-ban,

ugyanez. hogy az

majd

1977·-ben Fran-

Mindhárom infűzió

Ezt

esetben

a

nem volt steril

23

Végigtekintve ezeket felsorolás

csak

a

megállapitható,

kirivóbb

katasztrófákat eseteket

- és ez a

emliti

/20/

hogy a gyáripar fejltldésével párhuza-

mosan egy-egy hiba áldozatok

a

száma

folytán a veszélyeztetettek és az

egyaránt

növekedett.

Mig

a

II.

vi-

lágháború körül a nagymérvU katasztrófák bekövetkezése

rámutatott

a

szükségességére tok),

a

rendszeres

(kémiai,

talidomid

szigorú

és

biztonságot.

fizikai,

eset

nagyszámú

kisérleti

azt

biológiai

mutatta,

ellentlrzés

A kutatás

során

ellentlrzések

hogy

hozza új

meg

vizsgálacsupán

a

a

teljes

vegyületek

esetén

nemcsak a nemvárt ártalmak léphetnek fel, de új technológia

bevezetése

is okozhatja új

szennyeztlk megje-

lenését, melyek kizárására nem képes egyedül a végstl, elstlsorban

kémiai

lentlrzés.

Az OGYI-ban is végeztek erre vonatkozó ki-

sérleteket, szült

vizsgálatokon

amelyek

nitroglicerin

a

különbözt!

tartalmú

alapuló mint!ségi

technológiával

tabletták

el-

ké-

kioldódásának

és in vitro egyenértékUségének összehasonlitó vizsgálatára vonatkozott /21/. A

különböztl

gyógyszergyártók rendszert, mindenütt

.t

!

1

öntevékenyen

annál

is

inkább,

exportorientált

megfontolásokat

1 1

regionális

szervezetekbe keresték mivel

iparág

kiegészitette

a

és

a az

a

tömörült

megnyugtató

gyógyszeripar egészségügyi

gyógyszerrel

kapcso-

24

latos bizalom fenntartásának gazdasági igénye is.

Az

egyes gyárt6k j61 látták, hogy a gy6gyszerrel kapcsolatosan

különösen

megtartása. tonság

fontos

Ez az

szerint a

felhasznál6

bizalmának

igény vezetett el a gy6gyszerbiz·· a

fogalmához

a

gy6gyszergyártás

területén.

termelés ellentlrzésére a mintlségi

ményrendszerek

önmagukban

ll6gyszerbevezetés_ és

nem

követel-

elégségesek,

gy6gyszerforgalmazás

E

hanem

a

szabályo-

zását és ellentlrzését kell megval6sitani. Az amerikai

gy6gyszergyárt6k (Pharmaceutical Ma-

nufactures Association közzé

elképzelésüket

ellentlrzésének

általános

intézkedett

1967 júniusában tették

"Gy6gyszeripar

gyancsak tanulmányozta leg már

PMA)

elvei"

totális

cimmel.

Az

mintlségFDA

u-

ezt a kiadványt és bár eltlztl-

az ártalmatlansági

követelmények

feltll /22/, 1986-ban megjelent az FDA lapjában az elstl "Current GMP", azaz ellentlrzött (szabályos) gy6gyszergyártási

gyakorlat

ajánlása,

amely

a mintlségbiz-

tositás alapm6dszereit foglalta össze /23/ és léptette életbe. Az

amerikai

országokban

is

kezdeményezések létrejöttek

mellett

kOlönböztl

az

szabályozások.

A szabályszerU gy6gyszergyártás irányelvei sának

ebben

Svájcban

tett

az

idtlszakában

említést

gy6gyszerbiztonsági

eur6pai

kell

kialakulátenni

intézkedésekrtll.

a

25

Az egyes kantonokban a különböz!J szinten álló gyógyszerellen!Jrzés rendelet

egységesitését

megjelenése és ezzel

az

1954-ben

kiadott

kapcsolatban a

szövet-

ségi hatóság felállitása tette lehet!Jvé /24/ •

.3.2

Az Egészségügyi Világszervezet G.MP irányelvei és a Gyógyszerfelügyeleti Egyezmény

1968-ban a Szövetsége

Nemzetközi

(International

Gyógyszeripari Federation

of

Társaságok

Pharmaceuti-

cal Manufactures Association - IFPMA) már kidolgozott több olyan ismertetést, amely a saját területükön alkalmazott

szabályszerU

tartalmazza. rikai zet

(FDA) (EVSZ),

gyógyszerygártási

Ennek ismeretében, gyakorlatot angolul

az

World

módozatokat

és elfogadva az ame-

Egészségügyi

Vi lágszerve-

Health Organization

(WHO)

1968-ban saját tervezetét /25/, 1969-ben pedig a tagországok számára ajánlást

tett közzé,

szerek biztonságos el!Jálli tásával

és

amely a gyógymin!Jségi

ellen-

!Jrzésének helyes gyakorlatával foglalkozik /26/. követte /27/.

az

átdolgozott,

A kiadványt

GMP

javított

Ezt

kiadás

1975-ben

(Good Manufacturing

Practice,

azaz szabályszerU gyártás gyakorlata) néven említik. Az Európai Szabadkereskedelmi Társulás Free

Trade Association

-

EFTA),

amely

(European

1961-ben

jött

26

létre,

1965-ben

kezdett

gyógyszerkereskedelem Két

kérdést

könyvezési közötti

kellett

foglalkozni

akadályainak megoldania:

eHJi rá sok

technikai,

a

nemzetközi

egységesi tését szervezési

és

az

gyezmény

1970-ben

létrejött

(Pharmaceutical

és

tárgyában"

érintH

minHségellenHrzési Az utóbbi megol-

_Qyógyszerfelügyeleti

felügyelet

in Respect

E-

Inspection Convention - PIC)

(Convention far

Inspections

törzs-

az eHJálli tók

teljes nevén "Egyezmény a gyógyszeripari lHálli tását

nemzetközi

elháritásával.

szintkülönbség megszüntetését /28/. dását

a

of

termékek e-

kölcsönös

the Mutual

elismerése

Recogni tion of

the Manufacture of Pharma-

ceutical Products) jelentette. Hasonló

kezdeményezés

Közösség országai biztonság

egész

között

volt

is,

területére

az

Európai

Gazdasági

de ott még a gyógyszerirányuló

teljes

megoldás

nem született meg /28/. A Gyógyszerfelügyeleti

az

az

ország,

Szervezetének,

amelyik

Egyezményhez csatlakozhat

tagja

az

Egyesült

Nemzetek

vagy valamelyik szakosi tott intézmény-

nek, az egyezményben leírt felügyleti szágban már mUködik,

és a

rendszer az or·-

szerzHdH államok

javaslata

alapján a letéteményes kormány (a Svéd Királyság) által továbbított meghívást kap.

27

GyógyszerfelGgyeleti

A 9-11.-én

tiz

társaság,

ország

Dán

Köztársaság,

között

Királyság,

Lichtenstein

1970.

Egyezmény

október

(Osztrák Köz-

jött

létre.

Finn

Köztársaság,

Fejedelemség,

Izlandi

Nagy-Britan-

nia és :Eszak-Irország EgyesGlt Királysága, Norvég Királyság,

Portugál Köztársaság, Svéd Királyság, Svájci

Államszövetség.) gyezményhez (1978),

Hazánk elstlként

1976-ban

Románia

/29/,

(1980)

és

az

csatlakozott

az

E-

majd

követte

Irország

NSZK

(1983).

Jelenleg

is több ország érdekltldik a csatlakozás iránt. Az Egyezmény fontosabb

megállapodásokat

ció csere, se,

5 fejezetben foglalja össze a leg-

szemlék,

konzultáció,

a

(bevezettl

felGgyelet

általános

rész

-

informá-

kölcsönös elismeré-

rendelkezések),

ezenkivűl

értelmeztl magyarázatokat is közöl. Az

Egyezmény

kimondja,

hogy

a

gyógyszeripari

termékeket megfelelt! körülmények között kell eltlállitani akár exportra, akár pedig belföldi felhasználásra

kerülnek.

lyozásra

van

Szigorú szGkség

mintlségellen!Jrzésre

az ertls hatású,

hormon

termékek el!Jállitásakor.

goknál

a

sel

kell

tagország

gyártás

ellentlrzésének

összefüggnie. kijelöli

a

és

szabá-

antibiotikum és

A csatlakozó orszáhatósági

ellentlrzés-

Az

egyezmény

alapján minden

saját

illetékes

hatóságát

(ha-

zánkban ez az OGYI), amely az egyezmény alapján másik

28

illetékes

hatóság

kérésére

az

ellentJrzések

alapján

információkat ad - az érdekelt céggel egyetértésben a

gyár

általános

készi tmény a

észlel, tat,

ország

esetben, hogy

azt

egy

saját ha

Az

igy

termék

adott

ellentJrzéseként

valamely

közli

vagy

információt ismeri

hatást

el.

rnu·-

a szerztJdtJ államok il-

Gyógyszerfelügyeleti

A

egy

tagország olyan esetet

egészségkárosi tó

haladéktalanul

1;atosagava , , , 1.

'! lete(es

körülményei rtll,

eltJálli tásáról.

megkerestJ

Abban az

gyártási

Egyez-

mény elsH évtizedében az információk számának növekedését mutatja az 1. ábra /30/. 1986-ban egymástól

az

jékoztatást kérte.

a

tagállamok

Egyezmény az

A 2.

146

információt

keretén belül.

Egyesült

kértek

A legtöbb

Királyság /64/ és Dánia

tá/4.3/

táblázatban országok szerint részletezen:

az adatokat /31/. /

Az

vezettJi

Egyezmény

tagországainak

meghatározott

tartanak,

illetékes

idtJközönként

hatósági

megbeszéléseket

melyek során közösen elfogadott ajánlásokat

dolgoznak ki

az ellentJrzött gyógyszergyártás követel-

rnényei re,

szen:le

a

, , f e.J· 1 esztesere„

dig

megjelent

, , gyartas

'

kiadványai

az

az

3c '6 , .••; 30 , 40'/ . .) , .'8· .) , ....

együt trnUködés Eg} e zr.:éni

ellentJrzött

fontos

6sszegyUjtötteffi . ..,, ...,

és

c~·60i1czerfelUrveleti ,/Q-' --~

'. , , l oegva los1tasana;

táblázatban

-• •4 / ·~•2 ,.),„,,.J

A

módszerei re

gyógysze1-

irányelvei.

ezeket

az

eG-

A

,,'

.

irányelveket

PI e informaci~k ' bZoma

go

00

50 4o · :!>O

20 10

191.: 1'!1

'?4

15

16

11

18

19

80

evel<

/ 1. ábra A Gy6gyszerfe1Ugyeleti Egyezmény létrejöttének elsH évtizedében az informáci6k számának változása

2

Táblázat

A PIC keretén belül 1986-ban kért információ

1 n f kérő

D

I

m á e i

ország

ó

adó ország

Ausztria

Dánia

NSZK

Egyesült Királyság

,_

Dánia

NSZK Írország Egyesült Királyság Svédország Svájc Finnország Portugália Magyarország Ausztria Norvégia

Finnország

NSZK Magyarország Norvégia Svédország

/ Egyesült Királyság

1 3 1 22 1

11

Románia Svájc Envesült Királvsán Egyesült Királyság Ausztria Svá ic Einnország

NSZK

1 2 1 1 1 2 1 9 1 1 4 1 2 3 1

NSZK

1

Egyesült Királyság

6 5

NSZK

Svá ic Ausztria Dánia

NSZK

Magyarország Írország Norvégia Svédország Svájc ~'

szám

1

2 9

30 2 11 1 3 6

A Gyógyszerf elügyeleti Egyezmény eddig megjelent kiadványai

A megjelenés Az irányelv témája

éve

Az ellenHrzött gyógyszergyártás alapszabályai

1972 1983

Steril készítmények elHállitásának irányelvei

1973 1981

A kiindulási anyagok kezelésének irányelvei

1973

A szerzHdésen alapuló gyártás és analízis irányelvei

\

A gyógyszerkészítmények csomagolása

1984

Irányelvek a gyógyszerellenHrzH laboratóriumok szabályszerU mUködésérHl (GCLP)

1985

A felvilágositás adásának irányelve

1985

A gyógyszeranyagok ellenHrzött gyártásának irányelvei

1987

1976

Az

Egyezmény

arra, hogy a

hatóságai

nagy

gonaot

forditanak

tagországokban a felügyelet ellátó szak-

emberek szervezett,

rendszeres

továbbképzésben része·-

süljenek és alkalmuk legyen a

legrnegfelelélbb és azo-

nos

szintil

sára.

ellenélrzések

Ennek

érdekében

ellentlrök részére PIC fennállása 4.

táblázaton

óta

kidolgozására szemináriumokat

évente

szeti Kódex adatait/41/.

be,

végreLajtárendeznek

az

legalább egy alkalommal.

A

rendezett

mutatom

és

szemináriumok anyagát

kiegészi tve

a

a

Gyógyszeré-

4

Táblázat

A Gyógyszerfelügyeleti Egyezmény keretén belül rendezett szemináriumok

Szeminárium helye és Genf, 1971

Rennes, 1972

Stockholm, 1972

ide~

A Szeminárium témája "Biztonsági szempontok a gyógyszerek csomagolásánál és cimkézésénél A gyógyszeripari termékek minő­ sége, az ellenőrző szakértő feladatai Szennyeződés

veszélyek a gyógy-

szer iparban Edinburgh, 1973 Bern, 1974 Koppenhága, 1975 Salzburg, 1976 Uppsala, 1977 Sunningdale, 1978 Oslo, 1978 Helsinki, 1979 Koppenhága, 1980 Liestal, 1980

Az analitikai vizsgálat és a mintavételezés Gyártás és minóségellenórzés szerződés alapján A gyárak min6ségellenórzó egységeinek fel8datai A gyógyszerek stabilitása A gyógyszeranalitika modern módszerei Tablettagyártás Infúziós oldatok készítése A Gyógyszerfelügyeleti Egyezmény alapelveinek vizsgálata A tablettagyártás ellenőrzése Hatóanyagok gyár·tása és ellenőrzése

Genf, 1981 Budapest, 1981 Dublin, 1982 Lisszabon, 1983 Frakfurt, 1984

Oslo, 1985

Sigtuna, 1986

A PIC létrejöttének 10 évforduló.jára rendezett szimpozium Hatósági és ipari minóségellenórző laboratóriumok munkarendje Validáció A gyógyszerek csomagolásának biztonsági szempontjai A GMP és a minóségellenórzés követelményei a biológiai készítmények előállításánál A gyógyszergyártás épületei A műanyagok és azok gyógyszeripari felhasználása - -A- --he-i--ys-z"Iúi ____ eTre·nő't'Z-iE:; gyakorlata

30

4.

A BIZTONSÁGOS GYúGYSZERGYARTAS ELVI MEGVALÚSlTASA

4.1

Az

ellentlrzött

gyógyszergyártás

irányelveinek

célja és gyakorlati jelenttlsége

Az célja,

ellentlrzött hogy

olyan

gyógyszergyártás

eltlirásokkal

i rá nyelveinek

szabályozza

a

termék

eltlállitását, amelyek betartása biztositja a gyártott termék állandó, ban

részletes

megfelelt! mintlségét. elemzéseket

A szakirodalom-

találunk

ezzel

a

témával

kapcsolatban /42,43,44,45,46,47,48/. Az

ellentlrzött

gyógyszergyártás

(Good

Manufac-

turing Practice - GMP) kérdésében nemzetközi regionális és nemzeti szabályozások vannak érvényben.

Ezek-

nek az irányelveknek a jogi értelemben vett hatásköre különböztl,

a

gyógyszereltlálli tók

azonban

et ttll

füg-

getlenül arra törekszenek, hogy a lehettlségeikhez képest a legjobban valósitsák meg az irányelveket, mert ez

biztositja

számukra

a

termékeikre

vonatkozó

gazdaságilag is meghatározó bizalom fenntartását. 1983-ban szerint

megjelent a

GMP

84

szerfelügyeleti gyógyszergyártója emellett

kb.

20

International

Drug

GMP's

országban van hatályban. Egyezmény és

Alapszabályait

ellentlrztl

országban

hatósága

nemzeti

és Az

adatai

A Gyógy14

ország

fogadja

kiegészittl

el,

szabá-

:n

iyozás

is

hatályos

lett.

Az Európai

gozták

a

saját

mert el,

valamely

eltlbbí

szabályozás

Közös Piac országai

szabályzatukat,

melyet

mel-

szintén kidol10 ország

is-

ezek közül négy (Dánia, Egyesült Királyság,

Irország, NSZK) PIC tagállam is /49/.

4.1.1 Az

ellentlrzött

gyógyszergyártás

irányelveinek

elemzése

Az

Egészségügyi

Gyógyszerfelügyletí

Világszervezet

irányelvei,

Egyezmény Alapszabályai

és

a

az e-

gyes nemzeti ótmutatók alapelveiben hasonlók a megfogalmazások,

legfeljebb

szerkesztésükben

térnek

el

egymástól. Az

EVSZ

szempont

kiadvány

kívánja

cikkelyben

gyógy-

szergyártással a gyógyszergyártás bí ztonságát.

Az e-

szempontokat

elérni

megfogalmazott

szabályozott

gyes

alapján

13

funkciójuk

juk, melyeket az S.

alapján

csoportosíthat-

táblázatban tüntettem fel

(a

zá-

rójelben a cikkelyek megjelölése szerepel) /50/.

Alapfogalmak és személyzet

A különböztl gyógyszer, értelmezték, egységesití.

országok

gyártás, ezert

az

félkész a

egyes

fogalmakat

termék)

kiadvány

ezeket

(pl.

különböztlképpen a

fogalmakat

S. táblázat A GMP cikkelyek funkcionális felosztása (Lipták, 1979)

I. Elvi

II. Személyi

III.Gyógy-

kérdések

és tárgyi

szereH:fál-

feltételek

l i tás

biztonsága

Alapanyagok/?/ Mintlségellen-

Kiszálli tá-

Alapel vek/l/ Személyzet/:3/

Fogalmak/2/

Épületek /4/

felhasználás

sok /12/

Gyártás és

önellentlr-

Mellékha tá-

dokumentá-

zés /11/

sok /13/

Készülékek,

Címkézés és

berendezé-

csomagolás/9/

Higiénia /6/

tlrzés

V.Gyógyszer-1

tlrzés /10/

ció /8/

sek /5/

IV.Ellen-

32

Az eltlirás szerint a gyógyszer eltlállitás és ellentlrzés

feleltls

zettséggel

szakembereinek

(kémia,

fizikai

makológia,toxikológia,

megfeleltl

szakkép-

kémia, mikrobiológia,

élettan,

szövettan

far-

vonatkozá-

sában) és gyakorlati tapasztalattal kell rendelkezni·ük,

hogy

véleményt

tudjanak mondani

a

gyógyszergyár-

tás és ellentlrzés során felmerült kérdésekben. A feleltls kell

szakembereknek

kelltl

felhatalmazással

rendelkezniük feladatuk elvégzéséhez.

Nem lehet

olyan munkahelyükön ki vüli elfoglaltságuk, amely megakadályozná, ellátására,

hogy

elegendH

vagy

hozzon létre (pl.

idtlt

szánjanak

elfoglaltságuk a

anyagi

munkájuk

ellentétet

termelés irányítója nem

lehet az

ellentlrzés vezettlje). A képzett lógiában

szakmai

vezettlkön

dolgozóra megadott

dolgozókat

úgy

van szükség, mUveleteket

kell

el

kapcsolatos

foglaltam össze /50/.

a

technikailag gyártástechno-

tudják

végezni.

kiképezni,

elsajáti tott

gyógyszerek eltlálli tása

személyekkel

annyi

hogy

szakmailag

lességüknek érezzék az tását a

kívül

hogy

A

köte-

szabályok betar-

során /51, 52, 5.3/.

követelményeket

a

2.

A

ábrán

2. ábra

A GMP irányelveinek a személyekkel kapcsolatos követelményei

-

Szakértelem

Személyek

Munkaszervezés

Higiéniai követelmények

....0 Q.,

Ol

.... Ol

.....

'" '",.,.

'"

'Ol

..... Q) .....

00

00

N

Q.,

<J> <J>

'" ,.,. """">

:0

o.;

~

<J>

H 0

N

Q.,

'"

Ol

~

<.:>

..... .....

....

<J>

0

Q)

E-<

.1

'"....

'Ol

....

<J>

e

.....

~ ~

N

,.,.

0

<J>

Q)

N

'Q)

H

'Ol

Q)

.... .,,, .... ...:! 'f.LI

<J>

>

,.,. 0

.....~ 'Ol

""

Ol

N

00

.,,,<J>

<J>

Q)

N

H

'" '"

~

<J>

00

µ.i

'0

>

0

3:3

Eptiletek, helyiségek

A gyógyszerek

eHJálli tására

lyiségek használhatók,

olyan épületek,

he-

amelyek alkalmasak a megfelell:l

minHségU készitmények elHállitására. Lényeges giai

szempont

sorrendje

a

szerinti

gyártási

folyamat

elhelyezés,

relehetHségének kizárása.

technoló-

a mtiveletek cse-

A keresztszennyezHdés - e-

gyik készitmény szennyezi a másikat - kiküszöb6lésére szintén

nagy

szélyes

a

figyelemmel

lenni.

keresztszennyezHdés

szteroidok és

citosztatikumok

leteket úgy kell gyártás alatt déstHl,

kell

a

(Kül6nösen

az

ve-

antibiotikumok,

gyártásakor.)

Az épü-

tervezni, hogy megóvják a terméket a külsH és belsH környezeti

hatásoktól.

Lényeges szempont,

szennyezH-

hogy a felü-

letek könnyen tisztithatók és fertHtlenithetHk legyenek. A megfelelH hHmérséklet és relativ nedvességtartalom

fenntartására

tartalmat,

a

ftitést,

szellHztetést

htitést,

biztosi tani

relativ

kell

pára-

szükség

e-

setén légkondicionálással. Az épületek kivitelezésével kapcsolatos k6vetelményekkel

részletesen foglalkozik a szakirodalom /23,

54,55,56,57/.

34

Ezeket

a

követelményeket

célszerU már

az új

lé-

tesitmények tervezésénél is figyelembe venni, mert az elveket Ezt

a

csak

igy

törekvést

leLet

maradéktalanul

érvényesi teni.

szolgálja a \ff!O által

megjelentetett

kiadvány, amely a fejlHdH országok beruházási gondjain igyekszik segi teni

azzal,

hogy tipusterveket

ad a

gy6gyszergyárt6 lizem telepitésére /58,59/. Egyes példákat latos

speciális

terliletekre

megfelelH

épületek

a

problémákat

borat6riumok

elemezve.

az

ki alaki tásával Igy pl.

kialakitásár61

irodalorn

a

is

kapcso-

az infúzi6s

magyar

hoz

la··

szakirodalomba!i

is találhatunk példákat /60,61/. A gy6gyszergyártás céljára használt éptiletek helyiségeinek

többféle

feladatuk

lel1et.

A

különböztJ

helyiségtipusokat mutatom be a 3. ábrán. A raktárakat Úgy kell ki alaki tani, tegyék

a

tiszta,

száraz, rendezett

(zárolt) ni tve

anyagok

kell

tUz-,és ségre

raktározott

alapanyagok tárolását.

tárolását

megoldani

„

a

többi

Ezenki vlil

robbanásveszélyes,

veszélyes

és

erHsen

gyógyszerek

tett helyen val6 tárolásáról.

hogy lelietHvé késztermékek

A nem megfelelt! anyagtól

gondoskodni toxikus

biztonságos

és

és

elkülökell

a

egész-

elkülöni-

Tárolási feladatok és eltlirások teljesitése Járulékos tevékenység biztositása (fogadás, mintavétel)

::<:1

"',....i"'

~

"'' H

v-

"'i"'

::i:: CD >--'

Általános gyógyszertermék gyártása

t--..

::r CD >--' G'l

'<'<

...... QJ, (/) H

Különleges követelmé- 1.-nyek (pl.aszeptikus helyiségek)

CD

"'

i"'

i"'

CD',.... ()Q

o,

(/)

0

CD, (/)

,.,., CD >--'

C/l

MUszaki berendezések (klimatizálás)

N

Személyzeti, szociális berendezések

H

::TN

CD 0 >--' >--'

'< 00

.(/). . . °'' >--' CD,,....

00 CD "' ,_.. :><" o,

--

-t-<

Kémiai ellentlrzés 1

1

Biológiai ellentlrzés

~

H

0>

..... O"' "'0

S

H

0 "' i"' ,....

o,

'

"'0.. "',.... ..... "'i"' 1

I~

"'

"'' O"'

H

"'

:3 5

Az

aszeptikusan

formában tett,

nem

zárt,

sterilezhetH

és

végstl

kiszerelési

készitményeket

elkülöni-

csak erre a célra szolgáló helyiségekben

szabad gyártani. lipen

gyártott

keresztül

A gyártó helyiségeket szabad

megközeli teni,

csak

légzsi-

sztlrt,

steril

levegHellátást kell biztositani és a sztlrHk állapotát rendszeresen kell ellenHrizni. A gyártási

folyamatok elHtt és alatt

mikrobiológiai ellenHrzést kell tartani. szerelési

rendszeres A végsH ki-

formában sterilezett készi tmények gyártásá-

nak fel tételei

csak annyiban különböznek az

aszepti-

kus gyártástól, hogy nem szükséges a sztlrt, túlnyomásos levegHelrátás, a tervezésnél viszont ki kell zárni

annak a lehetHségét, hogy a sterilezetlen és ste-

rilezett termékek összecserélHdjenek.

Készülékek, berendezések

Alapkövetelmény,

hogy az alkalmazott gépek, esz-

közök állapota megfelelH legyen. nHségi

jellemzHi

kapacitást, és

a

a

az anyagi

az üzemelés módját,

tisztithatóság

berendezések azt

közé

technológiai

úgy

rntlveletek

mintlséget,

a

gyártó

technikai szinvonalát

lehetHségét

elhelyezését

A berendezések mi-

soroljuk.

kell

A gépek,

megoldani,

sorrendje

ahogy

rnegki vánja.

:36

Az

elt!álli tási

gyásának

mtiveletek

lehett!ségét

fel cserélésének

ki

kell

zárni.

vagy

ki ha-

Lényeges

szem-

pont az egyes késztilékek 6sszehangolt teljesitt!képessége.

Ha ez nincs megoldva,

amely

magában

rejti

a

torlódások keletkeznek,

gyógyszercsere

veszélyét

/63,

64/.

A készülékekkel szemben támasztott k6vetelrnény a k6nnyen tisztithatóság, lyai

a

szennyezt!désének

használt

gyógyszerek és azok tartáA

kizárása.

berendezéseket

a

mUk6dési

sterilezéshez

feltételeiket

re-

gisztráló iróberendezéssel kell ellátni és a sterilizálás folyamatát dokumentációként az ellent!rzési hoz kell

csatolni.

ellent!rizni

lap-

A mért!berendezéseket rendszeresen

kell.

A készülékek tisztitási mtiveleteit

irásbeli

utasi tásokban

végzését

is

t61 tésre

használt

irásban

kell

kell

megadni, r6gzi teni.

készüléket

zésnek kell alávetni.

és

a munka

Az

el-

aszeptikus

mikrobiológiai

ellent!r-

A gyártás és mint!ségellent!rzés

mUszereinek rendszeres ellent!r zésért!l,

kalibrálásáról

nyilvántartást kell vezetni /65/.

Higiénia

A gyártás nyak

folyamán

megvalósitása

eszk6z6kre

egyaránt

a

a

megfelelt!

helyiségekre, k6telezt!.

Erre

higiénés

viszo, személyekre es irott

higiénés

37

programot

kell

készi teni,

amelyben

a

felell:Js

szemé-

lyek neve is szerepel. Az vezni, j6

épületeket, hogy

sima,

tisztithat6ság

berendezéseket

le kereki tett érdekében.

úgy

kell

megter-

felülettlek legyenek a Alland6an

j61

karban-

tartott állapotban kell tartani a helyiségeket és gépeket. Gondot kell forditani a gyárt6 terület és eszközök higiénés szintjének fenntartására.

A fertl:Jtleni-

tést úgy kell véghezvinni, hogy a tiszti t6 és ferttltlenitl:J

szerek

alkalmazásával

.

megakadályozzák

a

re-

zisztens csirák megtelepedését /66/. Meg

kell

megfelelt! mint

szervezni,

higiénés

betegségével

hogy

a

gyárt6

személyzet

viselkedést

sajáti tson

átmenetileg

se

el,

vala-

veszélyeztesse

a

gy6gyszergyártás mikrobiol6giai tisztáságát /67/. Rendszeres

mikrobiol6giai

ellenl:Jrzést

kell

vé-

gezni mindazon tényeztlk esetében, amelyek befolyásolhatják a termék minHségét /68,69/.

Alapanyagok

Az alapanyagok közé got,

amelyet

(hat6-,és

a

sorolunk minden olyan anya-

gy6gyszergyártás

segédanyagok,

kiegészi tH anyagok).

során

old6szerek,

felhasználunk

csomagol6anyagok,

Csak olyan anyagot

szabad

fel-

38

használni,

amelynek min!Jségét el!Jzetesen vizsgálattal

ellentJrizték.

Az

alapanyagok

beszerzésénél

elstJdle-

ges szempont az állandó megbizható szállitó kiválasztása,

ez

hozzájárul

biztosi tásához. rolni

a

a

termék

minHségének

A raktározásnál elkülöni tve kell

felhasználható,

visszautasi tott

gyártott

a

vizsgálat

alatt

lev!J

táés a

(fel nem használható) anyagokat /70/.

Az alapanyagok kezelésér!Jl és raktározásáról a PIC PH

2/73. számú kiadványa ad részletes útmutatást /35/.

Gyártás és dokumentáció

Ide

tartozik

az

eltJálli tási

technológia

' es

az

ömlesztett késztermék csomagolása a végs!J megjelenési formáig.

Általános

(tiszta és

szabály,

jól mtlköd!J)

hogy

készüléket

csak

ellenHrzött

szabad alkalmazni,

óvóintézkedéseket és rendszabályokat kell bevezetni a technológiai

tévedések

elkerülésére.

Olyan

személy-

zetet kell kiképezni, amely alkalmas a feladat megoldására. csak

Legfontosabb

részletesen

azonban,

kidolgozott

irásos

rat) alapján szabad végrehajtani, sen megtett

lépéseket,

lapon azonnal fel kell

hogy

jellernztJ

a

mtlveleteket

utasitás

(eltJi-

továbbá a ténylegeadatokat

a

gyártási

jegyezni és az utasitástól el-

tér!J feljegyzéseket meg kell indokolni.

Ezeket az i-

39

rásos dokumentumokat

úgy

kell

kezelni,

hogy a kés!:Jb-

biekben könnyen visszakereshet!:Jk és abból

a

gyártott

tétel el!:Jállitásának részletei megállapithatók legyenek /71,72,73/.

Cimkézés és csomagolás

A csomagolásnál különös figyelmet arra,

hogy

a

csomagolóanyagok

szerpályák alkalmazásával

ki

kell fordi tani

összecserélését

lehessell

zárni.

kényA cso-

magolóanyagokat a biztonság érdekében szoros elszámolás tárgyává kell tenni, és az összetévesztés elkerülésére

lehettlleg

rizhettl

a

kódjellel

szempontból

a

technológiai kell

ellátni.

GMP kérdéseivel

folyamatban

ellentl-

Csomagolástechnikai

részletesen foglalkozó

elemzések találhatók az irodalomban /74,83/

Mintlségellentlrzés

Bár

a

GMP szabályok

mintlségbiztositás termék

keletkezik,

szigorú betartása

érvényesül a

és

min!:Jség

elvileg

ellen!:Jrzése

esetén a megfelelt! nélkül

gyógyszer nem bocsátható ki

a gyógyszerellátásba.

min!:Jségellentlrzés

kibtlvülnek,

ellentlrzést a

feladatai

környezet

és a folyamat

a

a A

klasszikus

ellen!:Jrzése e-

40

gésziti ki.

A vizsgáló

len!:lrzésére

ugyancsak

laboratóriumok munkájának el-

vonatkoznak azok az alapelvek,

amelyek az alkalmazott készülékek állapotára, a tevékenység

el!:lirásaira

és

dokumentációjára

is

/75/.

A

termék, a folyamat és a k6rnyezet együttes ellen!:lrzése

után a min!:lségellen!:lrzés

feladata

a

végs!:l

d6ntés

meghozatala a termék kibocsátása szempontjából.

Önellen!:lrzés

Az egész gyártási folyamatot, fel tételeket

és a

szervezési

resen ellen!:lri zni kell. se által a

kijel6lt

termelés

fejlesztése nekbtll

bizottság

szemle

is,

rendsze-

A

során 6sszegytijti

hogy meghozza a

min!:lségbiztositás

céljából.

álljon.

si theti, gok

a

kérdéseket

Id!:lszakonként a gyár vezeté-

tapasztalatait,

intézkedéseket

beleértve a tárgyi

bizottság

szükséges

fenntartása d6ntésképes

és

egyé-

Ez a rendszeres szemle nem helyette-

illetve nem zárhatja ki az illetékes hatósá-

idtlnkénti

ellentlrzését,

stlt

mintegy

a

hatósági

ellentlrzések eltlkészitéseként is felfogható.

Kiszállitás

.! ---~-~·-~··-"

Bármennyire is k6rül tekintl:J volt valamely gyógyszer bevezetése,

1

gyártása és mintlségellentlrzése,

eltl-

41

fordulhat,

hogy szükség esetén a kibocsátott terméket

vissza kell vonni a forgalomból.

Ezt a lehettlséget a

pontos kiszállitási nyilvántartás biztositja.

Mellékhatások

A gyakorlatban eltlfordulhat szert

/17/,

hogy a gyógy-

olyan kombinációkban alkalmazzák,

zetesen nem próbáltak ki, lentkezhet.

Errtll

amelyet

eltl-

-

igy nemvárt mellékhatás je-

bejelentést

kell

készi teni

és

nyilvántartásba kell venni, hogy az esetleges t6meges eltlfordulást,

vagy helytelen használatot meg lehessen

eltlzni.

Szerztldéses gyártás

A PIC alapszabályokban kül6n kiegészitésben /36/ intézkednek arról, nyos lépéseket kozó végez, a le

munka kell

hogy mi

(technológiai

azt,

Az

hogyan

szerztldtl felek k6z6tt.

akkor,

ha bi zo-

vizsgálat) nem a vállal-

hanem más vállalatot,

elvégzésével. i rni

a feladat

intézményt

alapelv az, oszlik

meg

hogy a

biz meg pontosan

feleltlsség

a

42

4.1.2 Egyéb szabályozások a helyes gyártási

gyakorlat

kialakitására

Nemzeti GMP irányelvek

Számos ország kidolgozta a tát

a

nemzetk6zi

szabályok

k6z6tt

irányelvek sok

saját

mellett.

azonosság,

GMP szabályzaAz

Alap

hasonl6ság

van,

GMP u-

gyanakkor jelenttJs kül6nbségek is találhat6k alaki és szerkezeti

szempontb61.

A 6.

táblázatban a

rendelkeztJ

nemzeti

GMP

k6vetelményekkel

országokat

sorolom

fel,

bemutatva az egész világon érvényes és a regio-

nális szabályzatok hatályosságát /49/. Az általánost61 legjobban a japán GMP szabályzat tér el, amely kül6n tárgyalja a munkak6ri és a gy6gyszerformákra vonatkoz6 eltJirásokat. A francia

GMP-nek

az

a

mely kül6nb6zik a nemzetk6zi emeli,

hogy

gyárt6

vállalatot

kell

a

helyezni.

t6rvény

hatnak

más

"mintlsi tett

jogszabály eltlirja a rányát is. -~------------

minden

gy6gyszerész

feleltls

gy6gyszerészek segithetik,

emli tésre

s

mél t6,

irányelvekttJl, amely ki-

értelmében

feleltJs A

része

gy6gyszert

vezetése

gy6gyszerész

alá

munkáját

részfeladatokkal megbiz-

mUszaki"

gy6gyszerész

munkatársakat. munkatársak

A

száma-

6. táblázat Nemzeti GMP ajánlással rendelkezl:J országok feltüntetve az EVSZ, a PIC és a Közös Piac ajánlások érvényességét

Nemzeti GMP-vel ' rendelkezl:J orszag Ausztrália Chile Dánia Dél-Afrika Dél-Korea Egyesült Arab Közt. Egyesült Királyság Franciaország Görögország Guayana Hollandia India Izrael Japán Kanada Malaysia Olaszország Svájc USA Uj-Zéland

EVSZ PIC Közös Piac ajánlások érvényessége + + +

+

+

+

+

+ + + +

+

+

+ +

+ + + +

+ + +

+

+

+

43

A dán GMP szabályzat nem teszi ugyan k6zvetlentil k6telezl:Jvé zetését,

a

gyógyszergyárak gyógyszerész általi

de ell:Jirja,

nyokkal,

végzettséggel

vezetl:Jnek,

jogszabály,

mint

jóvá kell hogy

sikerrel

akik

rendelkeznie a

akik

letették,

teljesi tik

(egyetemi)

Nemzeti

hagynia.

azokat,

a

-

a

tanulmá-

a

felell:Js

Egészségügyi

Megjegyzi

azonban a

gyógyszerészjel61 ti

olyannak

kell

rendeletben

K6zvetve

k6vetelményeket. azt

kell

akinek kinevezését

Szolgálatnak

vizsgát

hogy milyen

ve-

tehát

ez

tekinteni,

részletezett a

jogszabály

is

tartja leghelyesebbnek, ha a gyógyszergyártás fe-

lell:Js

kulcspoziciói t

gyógyszerész

szakképesi tésU

ve-

zetl:Jk foglalják el.

A kanadai GMP-t abból a szempontból érdemes kiemelni,

hogy olyan szabályozási

rendszert

hozott lét-

re,amely az ell:Jálli tók segi tségére van abból pontból, litsák

hogy

teljesitményOket

megk6zeli tés szágok

mennyiségileg a

lemérjék

akik

a

6sszehason-

k6vetelményekkel.

kül6n6sen hasznos a

számára,

és

a szem-

kanadai

Ez

kevésbé fejlett GMP-t

modellként

a orte-

kintik a saját k6vetelményeik kialakitása szempontjából. A nyolcvanas években t6bb irányzat alakult ki GMP

témak6rével

kapcsolatban

csoportban 6sszegezhetjük.

/49/.

Ezeket

három

a ftl

1

44

1

a./

A gy6gyszergyártás és ellenHrzés területén bek6vetkezett

technol6giai

fejlHdés

eredményeképpen

az érvényben levtl GMP szabályok sok tekintetben nem idtlszerUek.

A számi t6gépek és azok alkalma -

zása a termelésben és mintlségellenHrzésben új

i-

rányzat kialakulásához vezetett kül6n6sen Ausztráliában és az Egyesült Királyságban. b./

A második

fH

irányzat

(pl.

Malaysiában

és Dél-

-Afrikában) a gy6gyszergyárt6 egyesületek szerepe a GMP szabályok és a végtermékek mintlségi kővetelményeinek kialaki tására, szabályoz6

szervekkel

valamint ezeknek a

t6rténtl

elfogadtatására

vonatkozik. c. /

A Gy6gyszerfelügyeleti gainak számát ság nak

fontos

Egyezmény

szerepet

hogy

(alapelvek)

a

/76/.

legmegfelelHbb

mellett

részletes

kell alkotni egyes területeken.

Egyesült

Király-

az

elvet

keretszabályozás szabályzatokat A harmadik kia-

GMP-jében

zást

ad a GMP a validáció témak6rérHl, és szemad

a

nagyon

Azt

dású

pontokat

/82/

tagorszá-

játszott a GMP filoz6fiájá-

továbbfejlesztésében

vallják,

Az

kibHvitette.

(PIC)

világos

mikroprocesszor

megfogalma-

alkalmazására

a

gyógyszergyártás és minHségbiztositás tekintetében.

45

Más

szabályozások a GMP elveinek érvényesi tése érde-

kében

A különböztl

szabályzatoknak

az

a

lényege,

hogy

optimális keretet biztosítson az elérendtl cél érdekében.

Az

ide

vonatkozó

kiadványok

az FDA-nak vezettl szerepe van. gatű

parenterális

/77/,

majd

1976-ban a nagytérfo-

készitményekre

tervezetet

megjelentetésében

adott

ki

ajánlást

adott ki a preklinikai

toxiko-

lógiai vizsgálatokra /78/, 1978-ban pedig az erre vonatkozó irányelveket.

Az általános GMP-re /80/ 1978-

-ban a szUrésre /81/ vonatkozó ajánlásai 1975-ben jelentek meg. Az angoloknak a naracsszinU bori tó lapról "orange book"-nak nevezett, nagyon jól szerkesztett kiadványa /82/

a

gyártás

ellentlrztl

szabályozásán ki vül

laboratóriumi

munka,

az

a

raktározás,

egészségügyi

az

gázok

kérdésével is foglalkozik. A Nemzetközi tion

Gyógyszerészeti

Internationale

portja

dolgozta

ki

Szövetség

Pharmaceutique a

"Helyes

FIP)

raktározási

(Federamunkacso-

gyakorlat"

(Good Storage Practice - GSP) irányelveit /83/, a hatóanyag az

kioldódásának vizsgálati

"Irányelvek

a

validálás

hoz" cimU kiadványt /85/.

alapelveit

szabályszerU

/84/,

és

gyakorlatá-

46

Olaszországban az A.F.I. tici dell'

(Associazione Farmazeu-

Industria) az olasz gyógyszergyárosok szö-

vetsége készitett szabályozást a helyes gyártási gyakorlatról, amely könyv formájában is megjelent /86/. A gyógyszeranyagok

GMP

szerinti

gyártásának

i-

rányelveit elsHként az USA-ban a Pharmaceutical Manufacturer

Association

198:5-ban az

NSZK

(PMA)

követte,

jelent meg /88/.

adta

ki

melyrHl

1978-ban

elHzHleg

/87/,

már

cikk

1984-ben az FDA szabályozás is lét-

rejött /89/, 1985-ben pedig a svájci ajánlás /90/. Gyógyszerfelügyeleti

Egyezmény

szabályozása

az

A

1987.

évre készült el /40/. A GMP kiadványok gyUjteményét az OGYI, mint EVSZ együ t tmUködési

központ

"Drug

Regula ti on

Index" ki ad-

ványában adta közre /91/.

4.1.3 A

bizto~ságos

gyógyszergyártás megvalósitásának

újabb szempontja, a validáció

A.

A validáció általános irányelvei

A validáció szerbiztonság

a

hogy

alkalmazott

gyártási

nyezi.

fontos

megvalósitásának

Bizrositja,

fel tételekkel,

GMP

a

a

alkotórésze, egyik

gyógyászati eljárás

ki vánt

a

gyógy-

lényeges

eleme.

termék elHállitásánál az

minHségU

eltlre

megállapitott

készi tményt

eredmé-

47

Az

FDA 1978 óta

kivánja meg,

hogy az

az általa használt gyártási eljárást, módszert

validálja.

Ennek

eltlállitó

vagy analitikai

érdekében

validációs

zottságot hoztak létre az Egyesült Államokban. a

validáció legnagyobb

eltlállitásánál nyeknél

van,

dolgoztak ki

renteral

jelen ttlsége a

ezeknél

validációs

irányelveket.

programot

készitett

zés folyamatára sére /93/,

a

ezzel

/92/,

(PDA)

Mivel

s teri 1 termékek

legeltlször

Drug Association

bi-

a

részletes

kapcsolatban

készitméA Pa-

validációs

a gtlzsterile-

a folyadékok aszeptikus tölté-

száraz htlkezelés folyamatára a

sterili-

zálás és pirogénmentesség létrehozása érdekében /94/. Az injekciógyártás desztillált vizellátó rendszerének és az aszeptikus portöl tésnek a validációjára is készitettek gyakorlati programot. Az 1984-ben megjelent könyv részletesen tárgyalja a validáció elméleti és gyakorlati kérdéseit a kOlönböztl gyógyszerformák esetében /95/. Európában

a

FIP

munkacsoportja

dolgozta

ki

a

"Helyes validációs gyakorlat irányelvei"-t /85/. A

validáció

szimpoziumot of

Quali ty

témakörében

több

izben

rendeztek

a FIP és az EOQC (European Organisation Control)

szakemberei,

melyek

alapján

je··

lent meg a validáció gyakorlatáról irt kiadvány /96/.

48

A

GyógyszerfelOgyeleti

linban tartott

Egyezmény

szemináriumot

a

1982-ben

Dub-

validáció témakörébtJl

/97/.

A gyártási

folyamatok,

berendezések,

felszereléűj,

sek validálásának követelménye alapjában véve nem mivel a gyártási redmények

folyamatok megfigyelésébtJl

felOlvizsgálatán

alapszik.

űj

Az

nyert

e-

elem,

a

rendszeresség és a dokumentáció a folyamat minden lépésénél.

Minden

termékcsoport

rendelkezik

a

terOletén.

fppen ezért

validálási hogy a

bevezetés,

eltJirat

termelési

a

sajátos

gyártás

és

részletes,

nem

adható

problémákkal az

ellentJrzés

mindenre

meg.

érvényes

A feladat

az,

folyamatnak azokat a· kritikus pont-

jait jelöljOk ki, melyek a végtermék mintJségét lényegesen befolyásolják és ezeket validáljuk /98/. A jelenlegi gyakorlatban a gyógyszerkönyvek eltJi rásai

szerint

a

termék mintJségét mintavétel

alapján

állapítják meg bizonyos eltJirások, például hatóanyagtartalom

alapján.

merOl fel. mintavétel tétel

megfeleltJen

minden

esetben

hogy

teljes

nyersanyagokat, nikai mékig.

kapcsolatban

Egyrészt az, hogy vajon a

mintJségét,

a

Ezzel

tükrözi-e

másrészt

megbi zható-e. gyártási

a

Ezért

eljárást

kell

gondolat

szűrópróbaszerU

egész

meghatározási

termeltleszközöket,

berendezéseket

az

két

a

gyártási módszer

megoldás

az,

ellentJrizni,

személyeket,

egészen a kiadásra

kész

a

tech-

végter-

49

Ez annak,

a

szigorú

validáci6s

hogy a USP XXI.

program

a

magyarázata

szerint a sterilitás biztosi-

tása a gondos validáci6val és gyártásközi ellenHrzéssel

megval6si tha t6,

sterilitásának

és

szükségszerU

nem

Ez

vizsgálata.

a

gy6gyszerkönyvek

végtermék

megállapitás

vitát váltott ki a szakemberek körében, r6pai

a

megkövetelik

nagy

mivel az eu-

a

sterilitási

vizsgálatot. A validáci6

definici6ját

fogalmazták meg a

a

szakemberek.

különbözH

Az FDA megfogalmazá-

sában a dokumentáláson van a hangsúly, tok megszerzésére és megi télésére irányelveiben

a

validáci6

f6rumokon

amely az ada-

vonatkozik.

sokkal

inkább

A FIP

gyakorlati

tevékenységre vonatkozik. A Gy6gyszerfelügyeleti

Egyezmény

tározta a validáci6 fogalmát,

szintén

megha-

elsH alkalommal "A ste-

ril termékek elHállitásának irányelvei" /34/ cimU kiadványában, mivel a validáci6 e készi tmények esetében különösen

nagy

jelentHségU.

A megfogalmazás

szerint

"A validáci6 annak igazolása és dokumentálása, hogy a m6dszer minden

megbizható és a fel tétel

az

elHre

ki vánt

eredményre

meghatározott

vezet,

ha

értékhatárok

között van." A

szakemberek

gy6gyszerformák

véleménye

validálásánál

kell megállapitani,

ezt-~-~.

ábra

szerint

a

különbözH

fontossági

sorrendet

sze~léii~ti

/97/.

4. ábra

Fontossági sorrend a gy6gyszerformák validálásakor

kivételek

parenterális készitmények egyéb steril termékek

kiterjedt sérülésekre emulzi6k/szuszpenzi6k

használt készitmények

r}hosszantart6 hatást kúpok

1

1

1

1 1

1

szilárd gy6gyszerformáh ,_,L

kenllcsök

folyékony gy6gyszer formák·--

biztosit6 készitmények

50

B.

A validáció gyakorlati alkalmazásának szempontjai

a.)

új termék kifejlesztése és termelése

Fejlesztési fázis

A

termelési

fázisban gokat,

folyamat

kezdtldik.

azok

céljából.

A

számi tják

ki

Meghatározzák a

mintlségét,

követelményeket

a

validálása

a

ki vánt

fejlesztés azokat

a

kiindulási

legmegfeleltJbb mintlségtJ során

fejlesztési anya-

eljárást

és

termék létrehozása

nyert

a határértékeket,

eredményekbtJl melyeken belül

a folyamat eltéréseit figyelembe lehet venni és még a termék kivánt minHségét kapják /99/.

Termelési fázis

A fejlesztési az

űj

fázis során nyert ismeretekre épül

termék gyártásának validálása. Ez magába foglalja a technológiai

dá lását,

a

raktározási véve

az

készülékek,

gépek,

a

folyamat

berendezések

követelmények vonatkozásában,

elHre

nem

látható

termelési

valiés

a

figyelembe-

adottságokat.

Ehhez tartozik még a termelésre kiható környezet el!Jre megállapi tott értékeinek, a gyártásközi ellentJr zé"--------------

sek eredményeinek meghatározása gálata.

és a

végtermék vizs-

51

A és

technol6giai

megbizhat6,

végtermék

validálhat6.

nem,

vagy

mintavizsgálattal, kell

validálni,

amennyiben

gyártásközi

ellen!Jrzésébtll

tékelésével min!Jségét

a

folyamat,

csak az

különös

ellen!Jrzésekbtll

nyert

mérési

Ott

azonban,

elégtelenül

egész

egyértelmU a

eredmények érahol a

termék

állapi tják meg

folyamatot

tekintettel

és

lépésenként

a kritikus

tech-

nol6giai pontokra és azok összefüggésére.

b.)

A

technol6giai

lépések

validálása

a

meglev!J

gyártási e~járások esetében

Amennyiben nincs semmi változás a formulálásban, a m6dszereken, a berendezésben és a felszerelésben, a gyártásközi

vizsgálatok

adatait

redményeket

értékelve

validálás megfeleltl.

ként

szükség

van

az

a

adatok

és

az

analitikai

kiegészi tésére

e-

Egyéba

ki vett

minták alapján.

c.)

Ismételt validáci6 (revalidáci6)

Erre a következ!J esetekben van szükség: - az összetétel, az eljárás,

vagy a gyártási

mennyiségi változásakor, - a berendezés megváltozása esetén,

tétel

52

- a berendezés kiegészitése esetén, - a termelési paraméterek változása esetén, - az ellentlrzési módszerek megváltozása esetén, és végül - a

gyártásközi

és

végtermék

ellentlrzési

eredmé-

nyeinek változása esetén. Természetesen a

a

validáció mértéke

változás is

mértékéhez

változik.

viszonyi tva

Különleges esetben

szükség lehet a teljes validálási program újbóli megvalósi tására,

máskor

elegendtl az egyes

lépések vali-

dálása.

d.)

Feleltlsség

A termelési feleltls ban.

mind

a

folyamat

validálásáért

fejlesztési,

Feleltlssége

kiterjed

mind a

a

az eltlálli tó

termelési

validálás

fázis-

módszerére,

mértékére, szervezésére és az ellentlrzésre is.

5 .3

S.

A HELY SZINI

ELLENORZIÓS

JviEGSZERVEZf:SE

MAGYAROR-

SZÁGON

S.l Hazánk

csatlakozása

a

Gy6gyszerfelügyeleti

Egyezményhez annak okai és k6vetkezményei

Magyarország lának emelése,

a

hazai

gy6gyszergyártás

szinvona -

a gy6gyszergyártás biztonságának foko-

zása és az exportorientáltság n6velése céljáb61 csatlakozott a Gy6gyszerfelügyeleti Egyezményhez. Hazánkban a GMP szerinti ellentJrzés 1974 második felében van

kezdtJd6tt

Magyarország

/100/.

Ez

a

fel vételével

a

Egyezménybe /29/. eredménye.

munka

Gyógyszerfelügyeleti

A csatlakozás sok eltJkészittJ munka

Az elstJ megbeszélés az

részvételrtJl

6sszefüggésten

1973

Egyezményben val6

szeptemterében

zajlott

le

az

a

Pit

Edinburghban tartott PIC szeminárium alkalmával. A

magyar

ktild6ttek

tájékoztatást

adtak

szakembereinek

a

gy6gyszeripar

fejltJdésértJl,

EVSZ

elfogadásár61,

elHirások

szerbevezetési rendszerrtJl,

magyar

a

k6vetelményekrtJl,

magyarországi a

gyógy-

t6rzsk6nyvezési

a minöségellentJrztJ munkár61

és a

~:agyar

Gyógyszerk6nyvrtJl. Ezt magyar

k6vettJen küld6tteket

a

PIC arr61,

szakemterei hogy

tájékoztatták

amennyiben

a

Magyaror-

54

szág

csatlakozni

ményhez,

ki ván a

Gyógyszerfelügyeleti Egyez-

Úgy szakérttl delegáció

magyarországi

hatósági

látogat Budapestre a

gyógyszerellenHrzés

helyszini

tanulmányozására /101/. A

Minisztertanács

3221/1974.

1974.

számú határozata

kek eltlálli tását

május

6·-án

kiadott

"A gyógyszeripari

érint ti ellenHrzések

termé-

kölcsönös elis-

merése tárgyában készült nemzetközi egyezményhez tör ténH

csatlakozásról"

alapján

egyetértett

Népköztársaság Gyógyszerfelügyeleti tént! csatlakozásával. bizása

alapján

igazgatója, Bernben

az

Bayer

tartott

a

Magyar

Egyezményhez

tör-

Az egészségügyi miniszter meg-

Országos István

Gyógyszerészeti

a

PIC

szemináriuma

Intézet

1974 . .iúlius

2-4-én

alkalmával meghi vta

tá-

jékozódó látogatásra Budapestre a Gyógyszerfelügyeleti Egyezmény technikai szakérttlit. A szeminárium idtlpontjában

tartott

Officialis)

ülésen

vezetHségi hazánk

magyar gyógyszerbevezetési, Hrzési

rendszert

(Committee

képviselHje

of

ismertette

törzskönyvezési

a

és ellen-

és a Magyar Gyógyszerkönyv követel-

ményeit /102/. Magyarország mán zett

az ki

csatlakozásának elHkészi tése folya-

Egészségügyi Kolos

Ede

Minisztérium kandidátus

fHinspektort

gyógyszerész

neve-

személyé-

ben, aki a magyar küldöttség tagjaként már részt vett a fent emlitett szeiiiTiiáriumon.

55

Az

eltlkészületek

megtétele

EFTA Gyógyszerfelügyeleti (Committee

of

1974. október

került

sor

az

Egyezmény Szakbizottságának

Officials)

magyarországi

látogatására

23-25-én. A Szakbizottságban a PIC tag-

országok (Ausztria, gia,

után

Svédország,

Dánia, Finnország,

Svájc,

Egyesült

Izland, Norvé-

Királyság)

valamint

az Egyezmény titkársága képviseltette magát. A bizottság az Országos Gyógyszerészeti ben áttekintette az vezetési

és

OGYI

szervezetét,

törzskönyvezési

Intézet-

a gyógyszerbe-

folyamatot,

a

Magyar

Gyógyszerkönyv szerepét a gyógyszerellentlrzésben,

to-

vábbá a gyári mintlségellentlrzést. A Magyar

Gyógyszeripari

Egyesülésben

tájékozta-

tást kapott a magyar gyógyszeripar és export fejltldésértll.

Ezután került sor a Ktlbányai Gyógyszerárugyár

ellentlrzésére,

a szakbizottság munkacsoportja részle-

tesen megvizsgálta eltliratok

és

a

dokumentációkat,

rendszerét,

A munkacsoport kat

a

a

mintlségellentlrzés

kritikailag

teljes

a technológiai

értékelte

szakbizottság

a

munkáját.

tapasztalato-

elfogadta

a

munkacso-

port jelentését. Ezt

követtlen

szakemberei

az

ismertették

értékeltl

tárgyaláson

elképzelésüket

az

helyszini

OGYI el-

lentlrzési rendszer kialakitásáról. Eltlnyös,

hogy Magyarországon a gyógyszereket hat

-------------------------------

nagy gyárban álli tják eltl,

MEFO rendszerük

(Mintlség-

56

ellenéfrzési leléf

Féfosztály)

hatósági

van,

jogkörrel

továbbá az

felruházott

ország megfe-

ellenéfrzéf

inté-

zettel rendelkezik. A britek az pedig

higiénés

titkárságának lent

három

EVSZ

GMP kiadványát

eléfirataikat képviseléfje

ajánlását

alapkövetelményei re

adták

az

/26/,

/66/.

't

Egyezmény

bocsátotta

a

svédek

A PIC

eddig

megje-

rendelkezésre

a

GMP

/32/, a steril termékek eltlálli-

tására /34/ és a kiindulási anyagokra /35/ vonatkozót. A brit, svájci és svéd bizottsági tagok felajánlották azt bereket

is,

hogy szívesen látják a magyar szakem-

abból

a

célból,

hogy

inspekciós

rendszerüket

tanulmányozzák és részt vegyenek néhány gyár ellenlJrzésében. munka

Arra

elslJ

is

ki tértek,

fázisában

hogy

rutinos

az

inspektorátusi

inspektorokat

küldenek

segítségül tanácsadás céljából /103/. A Gyógyszerfelügyeleti kozás

eléfkészi tése

Országos

nagy

Egyezményhez való csatla-

feladatot

Gyógyszerészeti

jelentett

Intézetnek,

mind

mind

pedig

az a

gyógyszergyáraknak /104/. A magyar Királyságban Security

inspektorátus a

Department

Medicines

képviseléfje

az

of

and

Heal th

Inspectorate,

Svájcban

kantonelle Kontrolstelle für Heilrni ttel kontrolle, Health

and

Svédországban Welfare

pedig

a

Department

az

Social Inter-

Herstellungs-

National of

Egyesíil t

Board

Drugs,

of

Drug

57

Inspection országok

részlegeinek

intézetei.nek

gatásokat

és

rendszerében

meg.

ellentJrzési

Angliában

szervezetet

az önálló, gyors, vékenység. súlyt

fektet

szer

a

közös

végzett.

nagy

gyárláto-

A háron; orsdg

kűlönböztJ

három

az

létszárr.ú

alakitottak,

szemlélet

( 24

személy)

n.clynek feladata

preci z és naprakész ellentJrzési te-

svéd

A

tanulmányozta,

szakembereivel

ellentJrzéseket

ellentJrzései valósult

munkáját

inspektorátus

a hitiénés

l'özép-európai

és

a

viszonyokra.

irányvonalat

gyáripar A svájci

képviseli,

lentJrzéseket eltJre bejelentik, az adatokat

nagy re1;c·-

az

el-

tekérih és

ezután vizsgálják felűl az ílzemet /106,107,108/. llazánk tására

a

gyártásellentJrzési

legutóbbi

szemlélet

lyással.

Az

az

szakemberei

OGYI

Egészségagyi

Egyezméllyhez

és

volt a

által

eltJkészi tésére

részt

vettek

rendezett

tárgyalásokat

kialaki-

legnagyobb Lefo-

csatlakozás

rendszeresen

Minisztérium

megbeszéléseken

renclszerér;ek

az

tárcaközi

folytattak

a gyógy-

szeripar illetékes szakembereivel /lOS/. }'.agyarország

fel vétele

kagyar ~:épköztársaság Elnöki sz.

/29/.

törvé!iyerejU A kagyar

sége 1S76.

r.1ájus

a

PIC

tagállamok

h.özé

IanácsánaL 1976. évi

re1;celetével !\épLöztársaság

került

a

31.

r.yilv6r1cssá1.;r2

StockLolrni

l~agykövet­

4-én a Svéd Királyság KíllügyrniEisz-

tériumában letétbe hel)ezte a csatlakczási okiratokat

58

a

gyógyszeripari

Hrzések

termékek

kölcsönös

1970. október mény a

elHálli tását

elismerése

érint ti ellen-

tárgyában

Genfben,

8-án létrejött Egyezményhez.

csatlakozási

okirat

az

Az Egyez-

letétbe helyezése után 90

nappal lépett hatályba.

5.2

A Gyártásellent!rzési

Osztály

létrehozása

az

Or-

szágos Gyógyszerészeti Intézetben

A Magyar felügyeleti

Egyezmény

cikkelyének 4. /29/.

l\épköztársaság

Kormánya

fHhatóságának

az

a

Egyezmény

bekezdése alapján az OGYI-t

Igy az OGYI feladata

Gyógyszer9.

jelöl te ki

lett, hogy az Egyezmény-

hez való csatlakozás számos személyi és dologi fel tételét megtervezze és megvalósítsa. A Törzskönyvezési,

lógiai

Osztályok

Kémiai

és Biológiai-Mikrobio-

összevonásával

GyógyszerellenHrzési

FHosztályt,

megszervezték ezen

helyt a

GyártásellenHrzési

gyártás

ellenHrzésének megszervezéséhez

kellH

tudományos

genciával

és

a

felkészültséggel,

gyógyszeripari

szakgyógyszerészi delkezH,

vagy

külföldi

szakemberekre

Osztály

volt

inspektorokkal akiknek

kapott

A gyógyszer-

és

szakmai

gyakorlattal,

szakmérnöki

szükség,

is.

belül

viteléhez intellitovábbá

képesi téssel is

1974-78 között folyamatosan megtörtént.

ren-

tárgyalóképes

munkába

~~!!--~~~~~~~~~~~~~~~~

a

álli tása

59

5.3

A GyártásellenHrzési Osztály feladatai

A GyártásellenHrzési zett

tapasztalatok,

szerinti

a

ellentJrzések

Osztály

feladatait

gyógyszeripari alapján

az

a szer-

rendszeres

G~,P

alábbiakban határo-

zom meg, ismertetve a kialakulás folyamatát is. Az általános helyszini ellentJrzések elstJ sorozatában

az

évttJl

1974.

szakemberek

kezdtJdtJen

áttekintést

szervezettségértJl,

a

szereztek

gyártásellentJrzH a

gyógyszergyárak

a gyártási dokurncntációról, majd a

második sorozatban vizsgálták a törzskönyvi sek

és

a

gyártási

gyártásellcntJrzés

dokumentáció

helyszini

bejegyzé-

megegyeztJségét.

feladatait,

A

az

Intézet

megfelelt! ellenHrzH osztályainak bevonásával

végezték

(biológia-mikrobiológia, kémia, technológia). A gyárakba11 tak,

melyeknek

szükséges fHinspektor par

tájékozódó volt

a

célja,

intézkedéseket

a

G~1P-vel

B

az

megbeszéléseket

tárgyalásokon

szakembereivel

a

hogy

tartot-

felmérjék

kapcsolatban.

ismertette

a A

a gyógyszeri-

Gyógyszerfelügyeleti

Egyezrnén)

Lövetelrnényeit és közreadta a GMP szabályzatait /108/. A !,agyar mUködött

Gyógyszeripari

együtt

az

OGYI-val

Egyesülés és

koordinálta

gyárak szakembereinek tevékenységét. sodik negyedében adta pon_tban

foglalja

össze

ki

aktivan az

egyes

Az 1977. év má-

GhP tervezetét, a

igen

legfcr;tosabb

amelyben ll ter:nivz,lékat,

60

figyelembevéve rásai t

és

a

az

Gyártásellentlrzési

a

leendtl

ezt

küldték adatok

a az

64

hasonló

kérdésbt!l

összes

információs

jeilegti

álló

érdekelt

iriformációs

után elkezcitldött

át tekintést

lapot

J\.z

meg-

ir1forrnációs

a magyar gyógyfel1r,érése.

Ez az alapellentlrzés megfelel a PIC által

meghatáro-

alapinspekciónak,

adó

tava-

1977

inforr;iációs

gyárnak.

lapot

általános

zott

teljes

kidolgozták

figyelembevételével.

feldolgozása

szeripar

Ugyanekkor

szakemberei

megkönnyi ttl

nyugat-német

adatszolgáltatások szán

Osztály

inspekciókat

és

szabályainak eltli-

gyógyszertárak szempontjait.

a

svéd

G~;p

EVSZ és PIC

amit

tulajdonképpen

a

gyárak

végeznek /lOS/. Az alap-

mtiködésének engedélyezésekor el lentlr zéseket

a

továbbiakban

S

évenként

indokolták,

ez az idtl már elég liosszó ahhoz, hogy a tárgyi feltételekben ket

beálló

érdemes

változásokat,

legyen

a

fejltldési

eredménye-

részletesen elemezni.

lapellentlrzések helyet tesi tik

azt

az

Ezek az

eljárást,

a-

amely

az egyes nyugati országokban a mUk6dési engedélyek idtlszakos meghosszabitásával van összhangban. Az irar

alapellentlrzések

ál talár1os

tárgyi

feladata

L.clyzetér1ek

mélyi

és

eltlztl

alapellenHrzés

felrnérése

fel tételei),

alapellentlrzéseken

az

óta

tehát

külön6s

történt

összes

(a

a

gyógyszer-

gyártás

sze-

tekintettel

változásokra.

inspektor

részt

hogy kelltl áttekintése legye11 r.iinden gyárról.

az Az

vesz,

61

Az alapellenlirzések közti idlikben az ellenlirzések különbözli feladatokra terjednek ki:

- ój üzemegység mUködésének tervezési megbeszélése és engedélyezése, - ój

gyógyszer

törzskönyvezésével

kapcsolatos

ellen-

lirzés, - minliségi hiba gyanójának kivizsgálása, - gyógyszercsere hibájának kivizsgálása, - szórópróbaszerU szemle, elliállitó üzem ellenlirzése, valamely

üzem

ellenlirzése

(törzskönyvezés

ellitt,

valamint S és 15 éve törzskönyvezett készitményeké), - gyógyszeranyag-gyártás vizsgálata, - bérmunkahelyek engedélyezése és ellenlirzése, - külföldi

hatóság

kérésére

végrehajtott

szemle

az

Egyezmény alapján, - továbbképzli-oktató munka. Külön ki rét,

amely

gyógyszerek Az

EVSZ

tárgyát

a

kell emelni az Osztály azon feladatkökülföldi

hatósági

által képeztl

országok

részére

bizonylatkérésével

létrehozott

nemzetközi

szállitott kapcsolatos. kereskedelem

gyógyszertermékek minliségének bizony-

lati rendszerébe a Magyar Népköztársaság is bekapcsolódott

/110/.

Az

Egészségügyi

Minisztérium

88/304/

62

1981.

számú utasi tása alapján,

Országos

Gyógyszerészeti

június 1-tlJl az

1981.

Intézetet

bi zta

meg

a

kül-

f6ldi hatóságok által kért bizonylatok kiadásával. A bizonylat a készitmény 6sszetételét is feltünteti

és a gyógyszerbiztonsági

sének azzal hazai

tesz eleget,

hogy

törzskönyvezését,

törzskönyvezés

hiányát

szempontok érvényesi tétanusitja a

illettlleg (pl.

készitmény

indokolja

olyan

a

hazai

gyógyszerrtll

van

szó, amilyen megbetegedés abban az országban nem fordul eltl, a hazai GMP

vagy nem tartják terápiás célból indokoltnak forgalmazását).

elvek

szerint

alapján adja tály

ki,

feladata.

A bizonylatokat az Intézet a

végzett

az utóbbi 1981

szerkészi tményekre

óta

ellentlrzések

a Gyártásellenl:Jrzési az

kiadott

szerinti megosztásban a 7.

helyszini

Intézet

által

bizonylatok

Osz-

a

gyógy-

számát

gyárak

táblázatban foglaltam ösz-

sze. A táblázatban köz61 t tok

száma

ertlsen

felhasználók a

aszerint,

hány esetben kérik

bizonylatok kiállítását.

ftlleg

GMP

a

Mig

szerinti

fejezet).

száma, gyártás

1984-ttll

ad ki bizonylatokat.

az

a

hogy

a

vásárolt

kértek,

szállítási

és annak

igazolása

a

külföldi anyagokra

egyre

melynek

OGYI

bizonyla-

korábban bizonylatot

gyógyszerspecialitásokra

gyógyszeranyagok a

változik

adatok szerint

ntl

a

feltétele (v.ö.

gyógyszeranyagokra

6.2 is

7. táblázat Az OGYI megbizása 6ta gy6gyszerkészitményekre kiadott bizonylatok száma gyárak szerinti megosztásban

1981

1982

1983

1984

1985

1986

12 20 38 49

29 408 346 82

16 29 112 1:39

-

11

438

21 24 101 204 :3 296

10 54 96 1.35 4 204

7.34

659

48:3

Alkaloida Biogal Chinoin EGIS HUMAN K.GY.

127

211

14 176 142 1 :36 3 606

Összesen

246

1087

1077

-

63

5.4

A Gyártásellentfrzési Osztály és a Gyógyszerfelügyeleti Egyezmény kapcsolata

A kapcsolatteremtés és a megfelelt! együttmUködés a PIC tagországokkal alapvettf fontosságú a Gyártásellentfrzési Osztály részére, mert csak igy lehet megvalósitani hazánkban az Egyezmény által kialakított elvek szerinti gyártásellentfrzést. Csatlakozásunkkor

a

Gyógyszerfelügyeleti

Egyez-

ményhez a Gyártásellenl:Jrzési latot alakított ki

Osztály sokrétU kapcso, ' , 1(epa tagországok hatóságával es

A kapcsolatfelvételt megkönnyíti a rend-

visell:Jivel.

szeres információáramlás, titkársága

rendszeresen

ugyanis az gondoskodik

Egyezmény genfi az

információk

minden tagországba történt! eljuttatásáról.

Az

Egyezmény

munkájában

való

részvétel

legfontosabb

feladatait az alábbi pontokban összegeztem:

a./

a

tagországok megkeresésére

végrehajtott

ellen-

tfrzések kivitelezése, b„ /

az Egyezmény szervezési

és fejlesztési

munkájá-

szemléletének

egységes,

ban való aktív részvétel, c./

az

inspektorok

szakmai

nemzetközi szintU kialakítása,

64

d./

közös inspekciók szervezése,

e./

a PIC által

kiadott

szabályzások felülvizsgálata

és szerkesztése.

, l At agorszaRot

a./

1 ,, meg:eresesere

végrehajtott

ellen-

Hrzések kivitelezése

Az

Egyezmény alapján az egyes

koztatást rinti

kérhetnek

gyártására

si

joga

gyógyszerek Gl.;P szeinformációt

nálunk az OGYI adja

az

az

Intézetet,

egyet

„

meg lceresv

hogy

nem

az

értésrHl

il-

ad

nem ért egyet,

információt

ne

továb-

Ebben az eset-

tájékoztatást

az

OGYI

a

kért

1 , , , , rntosag reszere.

A GyártásellenHrzési infornációt gyártási

az

A megálla-

ki.

Amennyiben a fentiekkel

bitsák az információt kérH országnak. ben

tájé-

kapcsolatban az érintett cégnek egyetérté-

van.

kérheti.

a

Az

vonatkozóan.

letékes hatóság, pi tásokkal

egymástól

tagországok

az

érintett

Osztály gyár

inspektorai

vagy

vagy készi tmény elHálli tási

szemléje alapján készíti

el.

tást

saját

a mcgkeresH ország

üzem

általános

követelményeiüek

Az igy adott tájéhoztaellentirzéseként

ismeri

el.

Hazánk , Oszta, 1 y mar

csatlakozása

óta

töbt alkalommal

a

végzett

Gyártásellentirzési helyszini

ellen-

--+----------·---·----„ - ------------- - - - - - - -

Hrzést

különtözH

ii;ari

létesi tményeknél,

a

tagorsz<Í-

65

gok illetékes hat6ságainak megkeresésére, és k61t hajellegU

sonló

táblázatban

információt

évekre

és

a

tagországoktól.

országokra

bontva

A

'

G •

gyUjtBttem

Bssze a csatlakozásunk óta kért és kapott információkat /111/. A táblázat

adatait

értékelve megállapítom,

hogy

a csatlakozásunk óta eltelt idöszak alatt a hazánkkal cserélt ami

a

információk PIC

száma

tagországokkal

n6vekvö szorosabb

tendenciát

mutat,

kapcsolattartásra

utal.

b./

Az

Lgyezmény

szervezési

és

fejlesztési

rnunkájá-

ban való aktiv részvétel

Az Egyezmény munkáját irányi tó vezetöségi

tcstü-

let évente két alkalommal ülésezik, ahol l:agyarországot

rer~clszeresen

tója

1979-Sl-ig

az az

Az OGYI igazga-

OGYl képviseli. aleln6ki,

majd

1981

és

83 L6z6tt

az Egyezmény elnbki tisztét tbltbtte be. A \ezetöségi bizottságok által gyártás gyása,

a

___,_.___________

kerül

kidolgozott Gl·:P szerinti

k6vetelrrényeire

vonatkozó

szemlék módszereinek

lenör6k k6z6s tése.

üléseken napi rendre

kiképzése

A csatlakozni

és

az.

kivánó,

a munkagyógyszer-

ajánlások

tBkéletesi tése, együttmUkBdés

jóváLaaz

el-

fejlesz-

vagy érdeklödö országok

·~·-·~----·----

képvisel Hit is meghivják az Ulésekre és megbeszélik a csatlakozás feltételeit.

8. táblázat Tájékoztatások kérése a gyógyszergyártásról hazánk csatlakozása óta eltelt idtlszakban

MegkeresB ország

' Megkeresett orszag

f:v

Szám

1977

1

Magyarország

Svédország

1978

1 1

Magyarország Magyarország

Finnország Svédország

1979

1 1 1

Dánia Svédország Egyesült Királyság

Magyarország Magyarország Magyarország

1980

1

Dánia

Magyarország

1981

1 1 1 1

Magyarország Izland Norvégia Egyesült Királyság

Ausztria Magyarország Magyarország Magyarország

1982

1

Ausztria

Magyarország

1983

1

Egyesült Királyság

Magyarország

1984

1 2 1 1

Magyarország Magyarország Dánia NSZK

Svájc Egyesült Királyság Magyarország Magyarország

1985

1 1 2

Dánia Izland Egyesült Királyság

Magyarország Magyarország Magyarország

1986

2 1 1

Egyesült Királyság Dánia Magyarország

Magyarország Magyarország Finnország

66

Valamely lentése

ország

esetén

csatlakozási

a

vezetHség

gyógyszerellenUrzU

rendszerét

szándékának

megtekinti és

az

Lejeország

gyógyszeriparát.

szemle alapján d6nt az ország felvételérUl.

A

1979-ben

Románia jelentette te csatlakozási szándékát s az ellentJrzésen a

résztvevtJ

technikai

bizottságnak magyar

tagja is volt /112/. A magyar fél kiegészitését,

aktivan részt vesz a szabályozások

fejlesztését

célzó

Hazánk

munkában.

egyik képviselHje részt vett a 0)'Óovszer csornagoléísát b

bJ

A másik

szabályozó eltJirások kidolgozásában.

n::agyar

szakember koreferátumot tartott a természetes eredetlJ alapanyagok kerekasztal

ellentJrzésével megbeszélésén.

boratóriumok

gyakorlatának

szernináriurn

kapcsolatos

A gyógyszerellentJrzU validációjáról

la-

ugyancsak

magyar képviselU tartott ell:Jadást az 1982. évi szemináriumon.

c./

Az

inspektorok

szakn1ai

szemléletének

egységes,

nemzetk6zi szintU kialakitása

A fordit nek

GyógyszerfelUgyeleti

Egyezmény

na gy

gondot

a tagországok inspektorair,ak kiképzésére.

érdekében

szemináriuraot

~vente

rcnC:ez,

rendszeresen részt

legalább rr;elyen

vesznek.

a

egy

alkalomoal

IGagyar

Enk6z6s

inspektorol::..

is

A szernináriumok haszncs-

67

nak

bizonyulnak

az

inspektorok

és

gyógyszergyári

Az aktuális kérdésekrtll

szakemberek eszmecseréjében.

elt!adások hangzanak el és rendszerint sor kerül valamely más

vagy gyárak megtekintésére

intézet ország

rendezi

meg,

témáiról

is.

minden

Mindig

alkalommal

kiadvány is készül. Hazánkban

az

Országos

magyar

gyógyszeripar

között

rendezett

Gyógyszerészeti

bevonásával

szemináriumot

1981.

Intézet a

június

9-Ll. Témája

Budapesten.

"Az ellent!rzött gyógyszergyártás és irányelveinek alkalmazása a gyógyszerellent!rzt! laboratóriumokban".

A

szemináriumon tiz ország 21 szakembere vett részt.

A

témával advány

kapcsolatosan két Ez

javaslatot.

Egyezmény

részére

A 9.

/38/.

munkacsoport

a

javaslat

kidolgozásra

táblázat

mutatja

készi tett

volt

került

be a

az

alapja

kiaz

szabályzatnak

szeminárium prog-

ramját. Ezen alkalommal és

a

Kémiai

készi tett

bemutatásra került az Intézetnek

Osztálynak

a

fent

szabályzata is /11:3/.

emli tett

tárgykörben

A gyógyszerellent!rzt!

laboratóriumok szabályszerU mUködésének irányelveit a PIC

vezett!ségének

1985.

novemberi

ülése

fogadta

el.

Az irányelvek a GMP követelmények megvalósitása érdekében

segi tséget

ki vánnak nyújtani

t!rzl:J laboratóriumok részére, ---+---------

a gyógyszerellen-

amelyek vagy

egy gyógy-

.-------~-·--„---------

szerell:Jálli tóhoz nak annak.

tartoznak,

vagy

bérmunkában

dolgoz-

9

Táblázat

Az 1981. Június 9-12-én Budapesten rendezett PIC szeminárium szakmai program~

Június 10. Medve L.:

A szeminárium megnyitása

Bayer I.:

Az Országos Gyógyszerészeti Intézet feladatai és felelőssége

..0!_~:

A Gyógyszerbiztonsági Főosztály feladatai és felelőssége

Kolos E.:

A Gyógyszer ellenőrzési Főosztály feladatai és felelőssége Kerekasztal vita A GMP irányelvei alkalmazásának gyakorlata az Intézet kémiai laboratóriumaiban

Szalai H.: Reagensek és volumetriás folyadékok előkészítése és standardizálása, valamint ezek dokumentálása Varsányi É.:

Analitikai műszerek kalibrálása

Látogatás az Országos Gyógyszerészeti Intézetben

Június 11. Kinnander~:

A GLP elképzelések, összehasonlítva a GMP szabályok alkalmazásával az ellenőrző laboratóriumokban \~i

tschi T.: A PIC alapfogalmak, mint a helyes ellenőrző laboratóriumi gyakorlat irányelvei

Baker R.:

Az inspektorok feladatai a minőségellenőrző laboratóriumok hatósági felügyeletében Kerekasztal vita

Június 12. MunkacSoportok (A helyes gyakorlat irányelvejnek fejlődése az ellenőrző laboratóriumban) A munkacsoportok beszámolója Kerekasztal vita

68

Az

Egyezmény

által

szervezett

szemináriumokon

kivül az angol Egészségügyi Minisztérium (DHSS) Gyártásellenörzési szervez

Osztálya

tanfolyamokat

(Medicines saját

Inspectorate)

országának

is

inspektorai

részére, de lehet övé teszi a PI C-hez tartozó tagállamok inspektorainak részvételét

Ezek a

is.

tanfolya-

mok nagyon jól szervezettek és alapos kiképzésben részesi tik

a

résztvevöket.

Speciális

kérdéseket

tár-

gyalnak pl. a számi tógép alkalmazása a gyógyszeriparban,

higiénés

kérdések,

stb.

és

az

elméleti

képzést

gyakorlati oktatással kötik össze. A 10.

táblázatban összefoglaltam a magyar

emberek részvételét mind Egyesült vezett

Királyság

szak-

az Egyezmény, mind pedig az

egészségügyi

továbbképzéseken.

hatósága

által

szer-

A táblázat adatait értékel-

ve megállapitom, hogy a magyar inspektorok rendszeresen részt

vesznek a

szervezett ellenörzési közvetlenül korlati

PIC és

az

szemináriumokon. kérdésre

angol

Az

idöszerU

ki terjedö

témák

értesülnek a nemzetközi

szempontokról,

ezáltal

hatóságok által és

minden

segi tségével

elméleti

és

gya-

ellenörz~s

a

hazai

a

személyes kapcso-

szinvonalát emelik. Az Egyezményen belül latok

kiépi tése,

szélésére,

igy

fontos

alkalom

nyilik

a tapasztalatok átadására.

kérdések

megbe-

Ennek folyamán

10

Ma

ÉV

Résztvevők

száma 2

A továbbképzés helye Edinburgh, PIC szeminárium Bern, PIC szeminárium

2

Koppenhága, PIC szeminárium

3

1978

3

2

2

Salzburg, PIC szeminárium Uµpsala, PTC szemir1árium Sunningdale, PIC szeminárium London, OHSS

2

Oslo, PIC szeminárium

1

8ath, DllSS

2

HeJsi11ki, PIC szemir1ári11m Kopµenháya, PIC szc111i11árium Liestal, PIC szeminárium Budapest, PIC szeminárium Dublin, PIC szc1nir1áritJm Lisszabon, PIC szemir1áriu111

1980

3

1981 1982 1983

5

4

1984

ar szakemberek részvétele kUlfbldi továbbké zéseken

2

1976 1977

1979

Táblázat

3

3

1

Bath, OllSS

3

Frankfurt, PIC szeminárium

1985

2

1986

1 2

Sigtuna, PIC szemináriu111

1987

3

Cambridge,

Oslo, PIC szemi11árium OHSS

Glasgo1~,

A továbbképzés tárgya

Az analitikai vizsgálat és a mintavételezés Gyártás és minőségellenórzés szerződés alapján A gyárak minóségellenórzó egységei· nek feladatai A gyógyszerek stabilitása A gyógyszeranalitika modern módszerei Tablettagyártás Számítógépek gyógyszeripari felhasználása Infúziós oldatok készítése Fatmal~ológia

A PIC alapelveinek vizsgálata A labJettagyártás elle11órzése Hatóanyagok gyártása és ellenőrzése !iatósági és ipari minóségellenórzés Validáció A gyógyszerek csomagolásánal( biztonsági szempont)ai Müszeres analízis A GMP és a minöségellenörzési krivetelrnényRi a biológiai készítmények előállításánál A gyórjyszergyártás épületei Mikrobiológiai elle116rzések A milanyagok és azok gyógyszeripari felhasználása Az inspekció gyakorlata

69

került

sor

1980-ban R„

elnöke és l'i.

Baker brit ftlinspektor,

Zinn svájci

a PIC

IKS ellentlr meghi vására

Bu-

dapestre„ R.

Baker

továbbképzési

eltladása:

"Gyógyszerel-

lentlrzés - a brit gyakorlat otthon és külföldön" cimmel

hangzott

szólt,

e1 ,

melyeket

ebben

' eves

sok

Angliában és a

gyógyszergyáraiban

szerzett.

szergyártás hibáiról

tapasztalatairól

közel-keleti Eltladásában

beszélt,

országok a

gyógy-

tipikus eseteket sorolt

fel és az inspektorok személyének és munkájának a jelenttlségét hangsúlyozta. VI. tait

Zinn a svá.ici inspekciós rendszer tapasztala-

ismertette.

ellentlrzés

Eltladásában

eltlkészi tésértll,

részletesen

lefolytatásáról

szólt és

az

doku-

rnentálásáról.

d./

Közös inspekciók szervezése

A különböztl közös

PIC

inspekciók

kölcsönös

tagországok

szervezése

bizalom

lehettlségük, ti tsanak el véleménye,

hogy

jobb

egymástól. hogy

az inspekciókat.

hasznosnak

megteremtése

látogatások alkalmával

az

inspektorai

részére

bizonyult

szempontjából.

Ilyen

inspektoroknak megvan az a

ellentlrzési

módszereket

sajá-

A PIC vezettlségének is

támogatni

a

és

bátori tani

kell

az a

ezeket

70

Közös inspekció végzésére Magyarországon is volt példa

198:3

végeztek

és

az

1984-ben,

angol

melyet

az

(Department

of

OGYI

inspektorai

Heal th

and

Security) hatóság szakembereivel közösen. gyar,

mind

pedig

az

angol

inspektorok

Social

Mind a matanulságosnak

itélték az ellentlrzéseket /114, 115/. A PIC kiképzési célból is rendez közös inspekciókat.

1980-ban

mon,

melynek

a

Koppenhágában

témája

"A

tartott

tablettagyártás

szemináriuellentlrzése"

volt, a különböztl tagországok 22 inspektorát kis csoportokra

osztották,

melyek

a

dán

gyógyszergyárakat

ellentlrizték /116/. Amennyiben az országok között a PIC-nek megfeleltl,

vagy ahhoz

közötti

hasonló

(multilaterális),

(bilaterális)

ország

saját

egyezmény

hatóságát

bizza

nincs,

meg

az

Hazánkban az Egyesült Államok hatósága, ilyen ellentlrzéseket.

Ezeken az

vagy egymás az

importáló

ellentlrzéssel. az FDA végez

ellentlrztl látogatá-

sokon a magyar inspektorok esetenként megfigyeltlként, fakultative vesznek részt. A közös

ellentlrzések

"eltlzetes inspekció". ország

szakemberét az

a termék, során

a

------pektorok

különleges

esete

az

Ebben az esetben az importáló exportálni

ki vánó cég kéri

vagy a gyár helyszini ellentlrzésére. felkért

szakember

-iTI6dszereTt(;5

ún.

ismerteti

a

külföldi

az elöirt követelményeket.

fel

Ennek ins-

71

A 11„

táblázatban

pektorok külföldi pekciói t. gyar

a

magyar

ins-

szakemberekkel közösen végzett ir.s-

A táblázat

inspektorok

irányú munkába,

összefoglaltam

adatai azt mutatják, hogy a ma-

aktívan látva

a

bekapcsolódnak minóen ilyen közösen kialakított

szempon-

tok gyakorlati megvalósitásának jelenttJségét.

e./

A PIC által

kiadott

szabályoz<Ísok felülvizsgála-

ta és szerkesztése

A különböztJ

rainak

tollából

EgyezményrtJl

/120/, rtJl

megjelent

/llí,

118,

a

119/,

gyógyszerellentJrzési

a

Gyógyszerfelügyeleti az

itt

folyó

gyakorlat

munkáról

különbségei-

/121/ és a standardok összehangolásáról /122/, az

Egyezmény

alapján az

ispektorok szére

és

irt

r:gyezrnény

torai

Ezáltal az új

szintén

mulll:ájáta11

amely

számára

a

Latóságok

a

a

az

kiadott

segítséget

Gyártáseller;UrztJ lényeges

szabályozások

az ré-

szemináriumokról

i11formáci ók

kai:;csolat

/12.3/,

szakemberei

továbLképzésekrHl,

cikkek

átadásában,

információ átadásáról

felügyeleti

tartott

/124/

nek „

szaksajtóLan a tagországok inspekto-

jelentenek

és

az

tapasztalatok

Osztály inspekrészét

jelenti]"

felülvizsgálatában,

kiadványok szerkesztésében akti van

részt

vesz·-

11. táblázat

A GyártásellenHrzési Osztály szakembereinek közös inspekciót

Év

Személyek száma

Magyar inspektor látogatása külföldön

PIC inspektor látogatása Magyaror ' szagon

FDA inspektorral közös inspekció

·-

1975

1

Egyesült Királyság, Svájc, Svédország

1978

2

Svájc

198:;

2

198.3

1

1984

2

1984

1

Egyesült Államok ( eltlzetes inspekció)

1987

1

Egyesült Államok

Egyesült Királyság Egyesült Államok Egyesült Királyság

1

"~·---"""~'-'""

72

S.S

A Gyártásellentlrzési Osztály továbbképztl szerepe

Az új ellentlrzési rendszer és a GMP elvek elterjesztése nagy lentlrzési

Osztály

csatlakozást mokon,

jelenttlségU, hozzátartozik a Gyártásel-

megeltlzH

gyárakban,

továbbképzH G~íP-vel

évekttll

inspektorok

kezdve

konferenciákon,

tanfolyan1okon

kapcsolatos

kulásának

Az

munkájához.

igyekeztek

irányelveit

a

különböztl fóru-

egyesületekben

ismereteiket,

történetét,

már

továbbadni

ismertették és

és e

kiala-

gyakorlati

meg-

valósi tását.

Eltladások az Crvostovábbképztl Egyetemen (01E)

Az

OGYI

szakemberei

elstlsorban

az

OrvostovéÍbb-

képzti Egyetem Gyógyszerészeti Tanszékének tanfolyamain ismertették a GhP elveit.

hazánkban az Egyezi.:ény-

hez csatlakozását követtl idtlszakban megntltt az ellenHrzött

gyógyszergyártás

egyrészt önálló

azzal

függött

tanfolyamot

témájú össze,

szervezett

el!:Jadások hogy "Az

az

száma.

OGYI

Ez

1977-ben

eller;tlrzött gyógy-

szergyártás kérdései" címmel, másrészt a GMP-vel

kap-

csolatos

helyet

kap-

Osztály

ins-

tak..

Az

pektorai

eltladások S„

ábrán

által

más a

tanfolyamokon

is

Gyártásellentlrzési

tartott

eltladások

számának

változását

e/Öqd.::,sok sz.ama 1

2.0

15"

n

.

l

1

~o

n

5

'

n

r---.1

1 1

'

l

1

1

1 1

1

l 1

1

l

1

l 1'314

1

l 15

1

75

Tl

78

19

eo®

81

sz®

B3

1

1

1

i

84

1

SS

86

81

evek

S. ábra A Gyártásellentlrzési Osztály inspektorai által tartott eltladások száma az 1974-1987-ig tartó idtlszakban az OTE-n

73

ttl idtlszakban.

félévére

(Megjegyzés:

vonatkozik,

szaggatott vonal

a

az 1987.

tervezett

adat az év elstl

eltladások

számát

a

jelzi.) Az ábrán jól látható, hogy a

csatlakozást k6vettl években az érdekltldésnek megfeleltlen

az

eltladások

száma

ugrásszertlen

megntltt,

egy viszonylagosan stagnáló szint állt

be.

majd

A 80-82-

-es években a cs6kkenés oka a Budapesti Mtlszaki Egyetemen a gyári

ki képztl

tanfolyamok akti v beindulása

szakemberek

részére,

részletesen szó lesz. oktatások

a

a

késtlbbiekben

A BME keretén belül rendezett

megszervezését

az években az elméleti

melyrtll

volt

az

indokolta,

hogy

ezekben

ismeretek elmélyi tése

mellett

nagy szükség volt a gyakorlati kérdések alapos megbeszélésére. ális,

A gyári szakemberek részére ezek a speci-

mindenre

kiterjedtl

oktatások

az

DTE

elméleti

tanfolyamai mellett a BME keretén belül voltak realizálhatók.

Más fórumokon tartott eltladások

A csatlakozásunkat

megeltlztl és az azt k6vet1J é-

vekben a GMP elvek és azok alkalmazása nagy érdekl1Jdést keltett a szakemberek k6reiben. 1Jrzési

Osztály

inspektorai t

A Gyártásellen-

kül6nb6z1J

ták meg el1Jadóként vagy vitainditóként.

fórumokra hi vA 12. táblá-

zatban a fent emlitett fórumokat 6sszesitettem évekre bontva.

12 Különböző fórumok,

Táblázat

ahol a gyártásellenfJrök által tartott előadások

hangzottak el a GMP

ÉV 1975

1976 1977

irányelveiről

F ÓRUM Magyar Kémikusok Egyesülete EGYT üzemcsoportja Gyógyszeranalitikai Kollokvium Kőbányai Gyógyszerárugyár Biogal Gyógyszergyár Alkaloida Vegyészeti Gyár Semmel1~eis Orvostudományi Egyetem Gyógyszertechnológiai Kollokvium Magyar Szabványügyi Hivatal Semmelweis Orvostudományi Egyetem Gyógyszerészeti Intézete Magyar Gyógyszerészeti Társaság Gyógyszeranalitikai Szakosztály MTA Szervezés és Gyógyszeranalitikai Munkabizottság

1978

Magyar Kémikusok Egyesülete Chinoin csoport.ja Magyar Kémikusok Egyesiilete Soproni csoportja European Drganization of Quality Control szeminárium Semmelweis Orvostudományi Egyetem

1979

Magyar Farmakológiai Társaság Toxikológiai Szekciójának Szimpóziuma

1980

IX Országos Gyógyszertechnológiai Konferencia, Magyar Gyógyszerészeti Társaság NDK Gyógyszerész Társaság 13 Kongresszusa Magyar Gyógyszerészeti Társaság Ipari Szervezete European Organization of_ Quality Control MED!MPEX

1981

1982

1985 1986 1987

X. Országos Gyógyszertechnológiai Konferencia, Magyar Gyógyszerészeti Társaság IX. Országos Gyógyszerészi Szervezési Konferencia, Magyar Gyógyszerészeti Társaság Gyógyszerész-Orvos Napok Magyar Gyógyszerészeti Társaság Ipari Szervezete Országos Izotóp Értekezlet Magyar Kémikusok Egyesülete Magyar Gyógyszerészeti Társaság Ipari Szervezet European Organization of Quality Control Magyar Gyógyszerészeti Társaság Gyógyszertörténeti Tudományos Továbbképző Konferencia

i4

KiképztJ tanfolyamok gyógyszergyári szakemberek részére

G~,p

A

elveivel

gyarapi tására a

az

kapcsolatos

1979-ttJl

GyártásellentJrzési

Egyetem

Mérnöki

kiképzést ken

a

Osztály

tartott

a

gyári

kiképzéseken,

jelentek

részt

vettek a

rnrnkában„

Osztály

kapcsolatos

inspektorai kérdésekre

vott,

területen

más

tanfolyamok

~:Uszaki

rendszeres Eze-

szakemberek részére.

meg

megbeszéléseken szakemberek

és

minden aktivan

Az elHadásoknak a szorosan részét

vonatkozó dolgozó évek

témáját

további

idtJszakban

Budapesti

a

(ftJinspektor

speciális

terjedtJ

Intézetében

illetve

részértJl

GMP-vel

a

TovábbképzH

gyár

a

198.3-ig

ismeretek

GyártásellentJrzési

4

és

részét

szakér ttJk

szerint

a

inspektor), pedig

meghi-

tartották.

A

táblázatban

1.).

foglaltam össze. A tanfolyamok 1-1 hetes idtJtartamúak voltak, lyeken

az

elméleti

szerepeltek. gozták fel az

ottani

Len az

Az

mellett

gyakorlati

oktatások

meis

inspektorok kérdések fon1ájába!í dol-

és minden gyárra vonatkozóan megbeszélték helyzetet,

icilJszaLLan,

"

proLlérnákat,

javaslatokat„

CyógyszerfelUi:;yeleti

EL-

l:gyezfoér;y-

hez történtJ csatlakozást követtJ évekLen nagy jelenttJségU munka.

volt

ez

az

alapos,

mindenre

kite1jedtJ

oktató

13. táblázat

A BME keretén belOl az inspektorok által tartott kiképztl tanfolyamok

Sv

A tanfolyam témája

1979

KorszerU gyógyszergyártás

1980

Higiéné Ellentlrzés Gyógyszergyártás

i 1981

A gyógyszergyártás higiénés vonatkozásai

1982

Gyógyszerfelszabaditás

1983

A dokumentáció szerepe a gyógyszergyári ntlségbiztositásban

75

A

továbbiakban

az

1985-ben GMP oktatási ellentlrzési a

Osztály

EGIS

anyagot

GYÓGYSZERGYÁR

részére

készitettek a Gyártás-

szakemberei,

ugyanebben

az

évben

CHINOIN és az ALKALOIDA gyógyszergyárak kérték fel

tlket

tanfolyamok

részére

a

tartására a mUszaki- ,és középvezettli

GMP alapelveirtll,

melyeket

meg

is

tartot-

tak.

1986-ban a KOBÁNYAI GYÓGYSZERÁRUGYÁR gyógyszer-

anyag

gyártói

részére

tartottak kiképzést

a fent

em-

litett témakörbtll. Tervezik

a

háttéripar

(pl.

bereinek GMP szerinti kiképzését

üveggyártás)

szakem-

is, mert mintlségbiz-

tositásuk lényeges szempontja a gyógyszergyártásnak.

Publikációk, szabályzatok

A Gyártásellentlrzési

Osztály

inspektorainak

publiká-

ciói közOl kiemelést érdemel az az 1979-80-ban megjelent cikksorozat, amely a "Gyógyszerészet"-ben jelent meg

"Ellentlrzött gyógyszergyártás" cimmel.

rozat felöleli

Ez a

so-

a GMP-re vonatkozó legfontosabb tudni-

valókat /50, 100, 125, 126, 127, 128/. A

továbbképztl

és

ismeretátadó

munkának

fontos

része a korábban emlitett és idtlközben megjelent PIC, FDA és más GMP-vel kapcsolatos kiadványok magyar fordi tása

és

közreadása

mények megfelelt! 38, 85/.

a szakembereknek az OGYI Közle-

füzetében

/32,

3.3,

34,

35,

36,

37,

76

6.

A HAZAI ELLENORZES TAPASZTALATAI

6 .1

A gyártásellenl:lrzés

munkájának

és

eredményeinek

értékelése a GMP szempontjai alapján

A Gyógyszerfelügyeleti Egyezményhez való csatlakozásunknak 1986-ban volt a 10 éves zel

hazánk

egészségügyi

hatósága

jubileuma .

garanciát

Ez-

vállalt,

hogy - a GMP ell:lirásait gyógyszeriparunk megvalósitja, - a szabályok betartását az egészségügyi hatóság inspektorai rendszeresen ellenl:lrzik, és - az

Egyezmény

tagállamainak

kérésére

részletes

in-

-formációt adnak a gyárakról, üzemrészekrtn, készi tményekrt:Jl

és

vállalják a garanciát a GMP elt:Jirások

betartásáért. A

jelentt:Jsebb

gyógyszergyárak

szerte

a

világon

igyekeztek minél ell:lbb megvalósitani a GMP irányelveket, zák.

hogy ezáltal

piaci

versenyképességüket

fokoz-

A legnagyobb nyugati gyógyszergyárak egész sora

igen komoly készitl:I GMP

a

költségkihatással

lehett:Jleg

gyógyszer-

maradéktalanul

Teljesen új üzemek egész sora épült.

elsl:lsorban

a

viszonylag

---"'lL-_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - ---

jellemzi.

át

és csomagoló üzemeit annak érdekében, hogy a

követelményeinek

leljen.

épi tette

nagy

terület

megfeEzeket

felhasználása

77

Mindezeket parnak

is

figyelembevéve

érdeke

és

feladata

a

magyar

volt

a

gyógyszeri-

GMP

irányelvek

mielHbbi maradéktalan megvalósitása. CyártásellenHrzési

A

alatt

három

alkalommal,

Osztály

az

1977-uei:,

elmúlt

1982·-ben

idHszak és

1987-

-ben végzett alapellenHrzést a gyáripartól összegyUjtött

adatok

területén

levH

összes

lepeikre

kiterjedtek,

szolgáló

sUri tett

programban. advány lel/J

Az

alapján.

gyógyszergyárra ezen

gázok

Az utóbbi

/129/,

kivül

a

és

az

orszáe

bérmunkate-

gyógyászati

cllen/Jrzése

is

célt

szerepelt

a

i rá nyelvei egyrészt az FDA ki-

másrészt

fejezetéten

alapcllenHrzések

az angol

szerepelnek

"Orange book" megfeA közbeesH

/82/.

id!:J-

szakokban az egyes készitmények gyártását és az egyes üzemeket végeztek

rendszeresen külföldi

Ellen/Jrzéseket

ellenHrizték.

hatóságok

(PIC

tagországok)

rnegke-

resésére is. A GyártásellenHrzési

mtiködve

a

Osztály

gyógyszergyárak

inspektorai cgyütt·-

illetékes

szakembereib!:Jl

álló munkabizottsággal a GLP-ben foglaltak megvalósitására elHirásokat, munkatervet dolgoztak ki. A Gt>',P

ján

a

elHi rások

megva lósi tása

gyógyszeriparbai;

több

értékelésem

fokozatban

alap-

történt,

letve történhet az anyagi lehetHségekt/Jl függ!:Jen.

il-

78

Ezek: a./

Szakmai

továbbképzéssel

és

szervezéssel

megold-

ható kérdések; b./

Kisebb

beruházással

megoldható

kérdések

(pl.

gépvásárlások, épOlet-átalakitások, stb.); e./

A nagy beruházásokkal űj

megoldható

problémák

(pl.

Ozemek, raktárak építése).

A legjelenttlsebb eredmények az a./ pont alattiakra vonatkozóan jöttek létre, ezen kivOl sok változtatás,

javi tás történt a b. /

latban is.

pont kérdéseivel kapcso-

A legkevesebb az eredmény egyeltlre a

e./

pontra vonatkozóan, a jövtlben várjuk ennek megoldását. A gyártásellentlrztl munka

tapasztalatait, eredmé-

nyeit a GMP eltlirások szempontjait követve elemzem.

Személyzet

Erre szergyári műlt

vonatkozóan a dolgozók

legnagyobb eredmény a gyógy-

szemléletbeli

változása.

Az

el·-

tíz év alatt a gyárakban minden Ozemben, raktár-

ban és

mi ntJségel lentlr ztl

la bora tóri umokban

rendszeres

GMP oktatás folyik megfeleltlen dokumentálva, oktatási program az

szerint.

inspektorok

Az

oktatási

igyekeztek

hogy a dolgozók szemlélete k

1 "1

1

lességüknek érezzék az

azt űgy

program kidolgozásánál a

tényt

hangsűlyozni,

alakuljon,

elsajátított

hogy köte-

szabályok betar-

79

tását

a gyógyszerek eH!álli tása

A gyógyszer-

során.

gyárakban rendszeressé váltak az egészségügyi vizsgálatok, melyek minden dolgozóra kötelezt:!ek, tt:!

a

termékek

mikrobiológiai

ez alapve-

tisztaságának

megóvása

érdekében. A szemléletbeli változást amely egy gyógyszeres szerint

másodlagos

dolgozó

személy

termék

részére.

dályozza,

hogy

kent:!cs

fertt:!zés

öltözete

jól példázza a 3. kép, töltését mutatja be.

nem

teljes

jöhet

létre,

védelmet

A kesztyti használata azt esetleg

sérült

mert

a

biztosi t

a

is megaka-

bt:!rfelületrt!l

zt:!dés kerülhessen a kent:!csbe.

1

.3. kép Gyógyszeres kent:!cs töltése higiénés körülmények között

E

szennye-

80

:Lpüietek, helyiségek, berendezések A GMP

ki alaki tása nek. tövé

eH!irásai és

mérete

teszi

a

gyártás

gyártási Ez

épületek, meg

a

helyiségek

rendeltetésük-

létesi teni,

amely

készUlékek

és

folyamatok

valamint

megakadályozza

kiküszötöli

a

a mllveletek és

illetve összecserélését.

lenni a felületek

leLe-

anyagok

rendje

sze··

kereszt-

(az egyik készi tmény szennyezi

sek kihagyását, kell

kell

során a

elhelyezését.

szennyezödést kat),

a

az

feleljen

Olyan munkahelyet

rendel tetésszerU, rinti

szerint

a mási-

ellenörzéTekintettel

jó tiszti thatóságára. A 4.

í,ép

egy tatlettázó gépet mutat be, mely dgy m!lködik, hogy teljesen

kizárja

a

keresztszennyezHdés

A g}Ógyszerrel érintkezö részei állapotban

vannak,

a

lehetöségét.

teljesen fedett,

képzHciött

por

zárt

eltávozásáról

zártrendszerU elszívóberendezés gondoskodik.

4.

kép

A GMP elHirásainak megfelelHen készült taLlettázógép

81

Ezzel

szemben általában a

gyógyszergyárakban a

nagyteljesi tményU, modern berendezések sztik, rendszerint csak természetes szelllJzéssel ellátott régi, átalakitott helyiségekben termelnek. lázat

töredezett,

a

csempézés

Sok helyen a pad-

sérült,

helyiségben lev!:I hálózata a

takari tást

készülékek

a

elhelyezését

nem

a

cslJvezeték

nehezi ti.

technológiai

A

sorrend,

A GMP el-

hanem az éptiletek adottságai szabják meg.

veinek megfelel!:I gépeket és azok technológiai sorrendet követ!:I elhelyezését foglalja össze az ebben a témában készült disszertációs munka /130/. A raktárak alapterületei

a

gyártási

volumenhez

képest nem növekedtek és ezek a raktárak sem rendelkeznek - fogadótérrel,

ahol a beérkez!:I anyagokat meg tudják

tiszti tani a küls!:I szennyez!:ldésekttll, hogy aztán a raktár tisztaságát ne veszélyeztesse; - mintavevlJ helyiséggel, berendezéssel

van

amely

ellátva,

megfelel!:I az

anyag

szelllJztettJ és

a

minta

szennyezésének megakadályozására és a mintavev!:I védelmére; kiadó

helyiséggel,

ahol

a

mérés

során

port is el lehet távolitani. Szelltlzésük sem elégiti ki a kívánalmakat.

1 r

1

1

keletkezlJ

82

A jöv!Jre nézve a forrna a rnagasraktár, helyezhet!Jk,

leginkább ajánlott

raktározási

ahol az anyagok megfelel!Jen el-

tárolásuk

nyomon

követhet!J.

Az

ezt a fajta raktározási rn6dot mutatja be.

s.

kép

A GMP-nek megfelel!J raktározási rendszer, a magasraktár

< ".

kép

83

Felszerelés

tekintetében

a

korszerU gépek beszerzésére.

gyárak

törekednek

a

Azonban nem egységes a

gépparkjuk, más-más céget részesi tenek eHJnyben, és a karbantartás, oldva.

tartalék

Sokszor

a

alkatrész

ellátás

sincs

meg-

komplett

berendezéseket

házi

nem

megoldásokkal

egészi tik ki.

a

által

háttéripar

Az üzemi

szállitott

hibákat

tetézi

üveg,

tubus,

ampulla,

nyomdai termék változ6 minHsége. Az elmúlt a

nehézségeken

tiz év alatt a gy6gyszergyárak ezeken fHleg

csak

kisebb-nagyobb

átalaki tá-

sokkal, rekonstrukci6kkal változtattak. 1

1 1

!

Különösen a kikészi tH, mutatkozik nagy Budapesten

lemaradás.

csak egyetlen

csomagol6 üzemek esetében A legut6bbi

kikészi tH,

tiz év alatt

csomagol6üzem é-

f

!

pült, a KHbányai Gy6gyszerárugyár RGK üzeme, ezen ki-

1 i

vül

l

és csomagol6 üzemcsarnok.

'

Körmenden

az

EGIS

gyáregységében

A Gyógyszerfelügyeleti

1

kozás és a világpiaci ösztönözte a telébHl E

téren

gyár

gy6gyszergyárakat,

legújabb

(KHbányai

Új

eredmény,

Gy6gyszer,

lágbank hi telébHl új (Biogal)

Egyezményhez val6 csatla-

versenyképesség megtartása arra

( 75 milli6 dollár) a

tablettagyártó

hogy

a Világbank hi-

üzemeket hogy

Chinoin és

létesi tsenek.

három

budapesti

az EGIS) a

Vi-

injekci6 üzemet épi t, a negyedik

pedig ugyanebbtll a keretbtll új épületet

lé-

84

tesit,

melyben injekció, portöl tés,

tablettázás,

szi-

rup és folyadék készitmények is helyet kapnak /131/.

Higiénia

Nem hagyhatók el a gyógyszergyártás higiénés körülményeire, azaz az épületek, a helyiségek, berendezések,

a

személyzet,

talános és

az anyagkezelés,

a gyártás

speciális szempontok szerint),

a

(ál-

csomago-

lás, a takari tás és ezek mikrobiológiai ellentlrzésére vonatkozó szabályozások. tori

disszertáció

idtlközben tervezet

ismerteti

kiadásra /133/,

gyeztetés

után

A részleteket egyetemi

került

amelyet adott

egy

gyári

ki

A munka

/132/.

az

higiénés

dok-

alapján

szabályzat

szakemberekkel való e-

Országos

Gyógyszerészeti

Intézet /134/. A

gyógyszergyárak

ki alaki tásához A GMP

a

fenti

alapszabályai

kidolgozott

saját

szabályzat

szerint

higiénés

és

tiszti tását,

ezt

dokumentálják valamint

minden

programot

gyógyszergyárak üzemei tették

higiénés

a

a

a

segi tséget üzemrészre

kell

programot helyiségek,

személyzet

programjának nyújt. külön

készíteni. el

is

A

készí-

berendezések

higiénés magatar-

tására és ruházatára vonatkozó adatokat. A megfeleltl higiénés körülmények biztosi tása különösen

a

parenterális

készitmények

eltlállitásakor

85

fontos. Ezt

A gyártás kritikus pontja a töltés folyamata.

szemlélteti a 6.

feleHJ, alatt)

sztlrt kell

kép.

Az injekció töltését meg-

levegtlellátású helyen (laminar air-flow

végrahajtani.

Ügyelni

felületek

könnyen

tiszti thatók

résztvevtl

dolgozó

csak megfeleltl

hatja

feladatát,

el

hogy

a

kell arra, hogy a

legyenek.

A munkában

védtlöltözetben lát-

termékbe

kivülrtll

jövtJ

szennyeztJdés ne kerülhessen bele.

6. kép Injekció töltése

mikrobiológiai

felméréseket

végeznek

az

eHJbb

emli-

86

tett

célból,

a

személyek

gészségvi zsgálatokat

részére

vezettek

pedig

köteleztJ

A

be.

e-

szervezéssel

megoldható kérdések mellett azonban még maradtak nyiIlyen például, hogy sok helyen a gé-

tott problémák. pesi tett

takari tás

akadályozzák. helyiségek

Általában

kicsinyek,

használt

az

elavult

helyiségek

üzemi

étkeztJ,

tartózkodó

mellékhelyiségek

sok helyen

az

a

A termeltJ területen a csak terme-

nem higiénikusak. lésben

bevezetését

védtJruha

Ugyanez vonatkozik a

cseréjét

nem

biztosítják.

látogatókra is, akik utcai

ban nem

tartózkodhatnak

udvarai

rendetlenek,

termeltJ

porosak,

területen. igy

a

ruhá·-

A gyárak

gyógyszergyártó

részlegeket szennyezik.

Dokumentáció

A GMP eltJirása szerint minden egyes gyógyszerkészi tményre gyártási a

készi tmény

gainak

ell:Ji ratot kell készi teni, melynek

kiindulási

gyártási

és

anyagainak és csomagolóanya-

mintJségellentJrzési

folyamatának

leírását kell tartalmaznia. A gyógyszergyárak

új

megfeleltJen készítik el rábban készülteknél

készi tmény

gyártási

eltJirataikat,

pedig ütemtervet

folyamatos átdolgozására.

esetében

ennek a

ko-

készi tettek azok

A gyógyszerkészítmények e-

87

setében

ezek

a

munkálatok

lényegében

minden gyárban

befejeztldtek. Bevezetésre került és általánossá vált a gyártási

tételek

eltlállitását

alkalmazása

a

végigkisértl

gyógyszereltlálli tó

gyártási

lapok A gyá-

üzemekben.

rakban minden üzem kidolgozta a készítményekre vonatkozó és sajátosságainak megfeleltl gyártási vezetét

és csak a Gyártásellentlrzési

toraival

történt Ez

kalmazásra. szöri

megbeszélést az

módosi tások

lapok

eredmény alapján

tulajdonképpen

tásának minden kell

jegyztlkönyvei. egyes

gyártási

a

gyártási

meg.

tényleges kell

al-

több-

A gyártási

tételek

Az eltlálli tási tétel

kerültek

lépcstlzetesen,

valósult

CélszerUen

tükröznie.

Osztály inspek-

követtlen is

lapok ter-

eltlálli-

jegyztlkönyvnek eltlállitását

megszerkeszteni,

hogy a gyártás színhelyén a gyártástechnológiai

eltli-

rat szerinti eljárás véghezvitelét biztosítsa. A gyártási

tapasztalatokat

figyelembevéve

szer-

kesztettem egy olyan gyártási lap dokumentációs rendszert,

amely

zékeny

hatóanyagú

telményeit

különleges

(14.

körülmények között

készi tmény) táblázat).

kielégi ti A folyamat

a

is

(htlér-

GMP

köve-

jobb

nyomon

követhettlsége érdekében elkészítettem a gyártás - egy htlérzékeny hatóanyagot

tartalmazó kentlcs eltlálli tásá-

nak - blokksémáját (6. ábra).

Konz.. an~a3

~

V1zf~z.1s k~szite.se Alapanya~ok

EIÓk~SL;tes

1

ÖssL~ont~s

EIÖh~t~s

Horno~en1z.Jias

Bemer~s

Homoaen1za1as 0

Horno3en"alas

Zs1r.fazis Konlro! ·

Kontrol

xész;t~se

1.

Ill.

II.

Kontroj

IV.

V. fill.( [\a_rtqn...•.

Tubus

H~tes

1

Toite~re

1

1---"'"

1 --->-1·1 at ada s r--

S~l~111er~s .

Konf:ro!

VII.

1--'

1

y

Kontrol

Csomaqolo

Haszn. utasitas

T6 tl~s

VI.

anya9

Csornaooi~ s

'

G'l~Jt;ús

1

f

r

VIII.

!

Kontrol

1--1

~ Koriti-ot

x

IX.

6. ábra H~érzékeny

hatóanyagú

ken~cs

gyártása

l_J

Lant101

Xl

14. táblázat Gyártási lap dokumentáci6s rendszer GYÁRTÁSKIS~RÖ LAP

Galenusi üzem

KENÓCSGYÁRTÁS (Erniilzi~s

kenőcs)

A készítmény neve

Unn

Gyártási szám

XY/0587

Elf:iirat száma

A-76

Gyártási tétel na(:lysáoa

400 kg

A oyártás idejr.

1987

Kihozatal

L r~qyár tntt

50 g-os

v

4

max

396 kg (99 %)

min

388 kg (97 %)

mennyiséo

Az anyan neve

392 kg (utólag keriil beírásra)

Azonossági szám

Előírt bemérés, kg

Tar talmi jell %

'

Tény lenes hemérés,kg

Hatóanyan

8/126

20

alha Cetaceum llaselinum alhum fll 8Ulll helianthi

íl/14D 8/250

60

60

8

8/221 8/213

50

8 60

79,7.

78,8

Ce1a

Paraffinum liquidurn Ionmentes víz Metllylium p oxybenzoicum

Megjegyzés

8/162 8/178 8/211

72 !DO 0' 8

a hatóanyaotartalom miatt (20 x 100 mennyisége kevesebh

98 %

Mérte

Ellenőriz-

te.

20 '4

72 !DO D,R

20,4 x 98) az Oleum heliathi

/14. táblázat folytatása/ A GYÁRTÁSI

MŰVELET

FOLYAMATAI

A rnOvelet megnevezése

tisztítást ellenfiriztE

neve

1

2

Zsíros fázis ~emérése,olvasztása Nipagin M heolrlása

az ionmentes víztie

Vizes fázis átszivatása

J

P-lőír

t

kezdő

70-75

1.sz. nldótar t

75-80

Fryma

70-75

70-75

Hiités

Fryrna

35-40

Hatóanyag bekeve-

Fr y1na

35-40

Fryma

24-26

Végezte

Művelet

végső

pl.

Fryma

Fryma

4 Homooenizálás

DC

Hőfok

Késziilék

75

20

indul

kész

720

755

~·

5

6

rése J

Híítés

GYÁRTÁSKÖZI VIZSGÁLAT

Gyártásközi

VÍZSQálat

Küllem ~)Lrnncsenlér

et

Víztartalom

Eredmény

Vizsgálati napló száma

Véi:iezte

megfelel

ABC

- 22

5 - 20 u

ABC

- 22

24,5 %

ARC - 21

1

művezető

MEO vizsi:iálati )egy száma !1i11ösí tés

Aláírás

NPQ-46 menfelelö,

tölthető

/14. táblázat folytatása/

GYÁRTÁSKISÉRÓ LAP KENŐCS

Galenusi üzem

CSOMAGOLÁS

Készítmény neve

Ung

Gyártási szám

XYZ0587

Lejárati

1988

idő

Csomagolási Csomagolás

előirat

száma

június 30

A - 118

időpontja

1987

CsomaQolandó mennyiség

v 5

392 kg

max min

Kihozatal

50 g-os

7682 db x 50 g (98 %) 7448 db x 50 g ( 9 5 %)

Leadott késztermék

7580 db

Minták száma:?.O db

TÖLT!S, CSOMAGOLÁS ELÖK!szír!sE

föl tőkésziilék

Tisztítást ellenőrizte

Töltés ideje

Töltést végezte

Töltött ffiennyiség idő

-----Automata

ellenőrzése

Kiadott faltkarton P-llenórlzte --------

stíly

mi11óségu

Kezdete

nép sor Llfü-2

l 520

1520

50,5 g

HSZ 2986

1620 1820

50 50

g

mennyisége

g

8000 db

2104

49,5 g

vége

2120

··-

visszaadott mennyisége

412 db

Gyártási szám, lejárat bélyegzése Bélyegzési lenyomat

!Jyár tási

SZÁlíl

XYZ0587

lejolrat

ellenőr

1988 június 30

MEO felszabadítás HSZ 2986 alap,ján megfe1e1 vezető : Dátum: 1987.V.7.

t1EO

művezető

iL

lt~

88

A gyártási szó,

lap, mivel nagyvolumenti termékrtll van

eHJrenyomott formában kerül felhasználásra.

, terveztem a kentlcsgyártás es a

részletbtll

áll:

csomagolás

folyamatára.

dokumentációjára

Két

külön

Kizárólag

szolgál,

a

gyártás mtiszaki

semmiféle

gazdasági

vagy

munkaügyi számitásra (norma) fel nem használható. Szempontjaim a gyártási lap kitöltéséhez:

1. /

A gyártási

lernszertien, mindenkori

lapot,

annak megfeleltl rovatait érte-

jól olvashatóan

kell

kitölteni

menetének az ütemében.

a gyártás

Javi tani

csak át-

hózással, a javitó aláirásával lehet.

2. /

A gyártási

lap

az

i llettl üzemen

belül

követi

a

sarzsot.

3./ A bejegyzett adatok valódiságáért és a készitmény helyes gyártási folyamatáért az oda beosztott mtiszaki feleltls,

aki

aláirásával

igazolja ezt.

Az egyes mti-

veletek elvégzését is aláirással kell igazolni a dolgozóknak.

4./ A bemérésnél minden anyagnál fel mintlségi

jellemztlket

jellemztlket. ~~~~·~~~~~~~~~~~·

ellentlrzi.

(azonossági

kell

szám)

A mért mennyiségeket

a

tüntetni a

és a

tartalmi

feleltls mtiszaki

89

S./ A mUveletek helyes elvégzését igazolja "A gyártási mUveletek folyamatai" elnevezésU részlet megfeleltl kitöltése.

6./

A mintlség

laboratórium gyártási

ellentlrzését végzi, A

lapon.

gyártás

adatainak végstl

közben

az

szerepelnie

ellentlr zést

a

üzemi

kell

a

becsomagolt

késztermék esetében a Mintlségellentlrztl Osztály végzi. A felszabadi tás

tényét

jelölni, és a MEO vezettljének

aláírásával igazolni kell.

7. /

Lényeges

szempont

az

lis-minimális mennyiségének

. ' maxima-

termék

eltlálli tott jelölése a

tévedések el-

kerülése céljából.

8./ A tisztítás

tényét és igazolását minden készülék

esetében szigorúan dokumentálni kell.

A gyártási

lap összefoglalja

a

ki tér az ellentlrzési pontokra. tási

lap

alapján

a

lényeges adatokat

és

Ellentlrzéskor a gyár-

kentlcsgyártás

lépésenként

nyomon

követhettl.

A mintlségellentlrzés a legtöbb helyen megszervezte a felszabadi tási tlrzést -------"'~"-"~--

·--

jelenti a

rendszerét,

amely a végstl ellen-

forgalombabocsátás

eltltt.

Ez magá-

90

ban foglalja a klasszikus minHségellenHrzés feladatait

és

a

gyártási

dokumentáció,

valamint

a

gyártási

feltételek ellenHrzését is. Nagyon fontos cimkézése.

a

beérkezH anyagok megfelelH

Ezt mutatja be a 7.

kép.

fel-

Minden gyárban

ajánlatos az egységes nevezéktan bevezetése. Az anyagok minHségének jelzése elengedhetetlen a felhasználásuk szempontjából,

mert

csak a megfelelH mi-

nHségU gyógyszeranyag kerOlhet felhasználásra. megfelelH anyagokat

a GMP elHirása alapján

szigorúan

el kell kOlöni teni.

Ugyanez áll a veszélyes anyagok-

ra

szteroidok,

(antibiotikumok,

képen kezett

jól

látható,

tételt

citosztatikumok).

A

hogy a dolgozó minden egyes beér-

felcimkéz

a

gyógyszergyárban

alkalma-

zott címkékkel.

7. kép A gyógyszergyárba érkezett anyagok címkézése

"""" , ____, _ _____;:':::::"'::':::::52:':::"'::":"-="':'~-::.:::,..,-::-:c:.::::,.::=,:,.:._~':-:.:.:"C::..:.:--":':...::.:.:.:~=-=

1

A nem

91

6.2

A helyszini ellenHrzés Újabb eredményei

A./

A gyógyszeranyagok ellenHrzése

A

gyógyszeranyagok

szervezése

lényeges

gyártásellenHrzésének

szempont

volt a

meg-

gyógyszerek meg-

felelH minHségének biztositása szempontjából. A

gyógyszerhatóanyagok

történik: lógia

teljes

kémiai

gyártása

szintézis,

4

féle

biológiai

módon techno-

(fermentáció), a kettH együtt és növényi-állati

szervekbHl való kivonással. gyártják

az

anyagokat,

natkozó

GMP

a

szabályokat

hatóanyagok gyártására csolatos külföldi

Bármelyik megoldással

gyógyszerkészi tményekre nem

lehet

visz ont

a

kumentációjának

vonatkoztatni.

Az

tárgyi

rnegfelelH

követelmények a

a

tisztítási

tályositás, homogenizálás), lHálli tot t

a

Lé-

fel tételeinek és do-

volta,

gyártásfolyamat

folyamatoknak

a

ezzel kap-

irányelvek a 70-es évek végén és

gyártás

a

vo-

teljességükben

80-as évek elején jelentek meg /87, 88, 89, 90/. nyeges

is

különösen utolsó

betartásánál

szigorúak

lépéseinek, (pl.

átkris-

mert ez meghatározó az e-

termék minHségére a gyógyszerkészi tmények-

hez történH felhasználása során. tok elHirásai

A gyártási folyama-

betartásának és dokumentálásának lénye-

ges voltát szemlélteti a 8. kép.

92

8. kép Gy6gyszeranyag gyártás, az adatok dokumentálása

A gy6gyszerhat6anyagok gyártásának az ellenHrzése

bazánkban 1983-ban kezdHdöt t

Országos Gy6gyszerészeti

Intézet

el

összefüggésben az

bizonylatolási rend-

szerével. Az a

Intézet

gy6gyszertárakkal

listát

állitott

Ennek alapjá1' ellenHrzH -ben. ------~---

-- -

a Medimpex megfelelH osztályaival

fel

kezdte

konzultálva a

gy6gyszeranyag-

bizonylatköteles

el a

tevékenységét

egy

az

és

anyagokról.

GyártásellenHrzési elHkészületek

Osztály

után

1984-

9 :3

A

gyógyszeranyaglistát űgy

és az ellenHrzéseket

minden

évben

megűjitják

Otemezik, hogy minden anyag

lehetHleg 2 évenként ellenHrzés alá kertiljön. A legelsH

ellenHrzés

alkalmával

IJrzési Osztály szakemberei az

FDA

inspekcióban,

résztvettek megfigyelHként

tanulmányozva

pektor ellenHrzési módszereit, gál t

a Gyártásellen-

az

amerikai

szempontjait.

ins-

A vi zs-

idHszak alatt az ellenHrzések számát a

15.

táb-

lázatban összesitettem. A táblázat adatai alapján megállapitható, hogy a GyártásellenHrzési gyógyszeripart telt

,3

Osztály

felölelH

inspektorai

ellenHrzést

az

végeztek

egész az

el-

év alatt a gyógyszeranyagok tekintetében.

termék magas száma azt mutatja, használók

már

legtöbb

esetben

hogy a külföldi bizonylatot

A

fel-

kérnek

a

vásárolt anyagra a GMP szerinti gyártásra vonatkozóan.

Az ellenHrzések két fH területre terjedtek ki: a./

Személyi és tárgyi feltételek ellenHrzése,

b./

Dokumentációs rendszer ellenHrzése.

a./

A személyi

szer anyag

fel tételekkel

gyártásának

kapcsolatban

terCTletén

is

a

gyógy-

megállapitható,

hogy mindenütt bevezették a Gl,1P oktatását. A tárgyi feltételek vonatkozásában azonban az 0~-';"'f--~~~~~~~~~~~~~~~~

zemek épCTletei,

helyiségek

és

berendezései

szempont-

15. táblázat

A gy6gyszeranyagok ellenHrzéseinek száma a bizonylatolási rendszerrel kapcsolatban 1984-87-i.E_

Gy6gyszergyár

Gy6gyszeranyag száma

Üzemek száma

11

4

2

2

Chinoin

42

11

EGIS

19

4

56

6

110

27

Alkaloida Biogal

KHbányai Gy6gyszerárugyár

Összesen:

94

jáb61 több hiányosságot állapitottak meg az inspektorok.

Különösen

állaga

nem

a

régen

volt

alapi tott

megfelelH

(pl.

gyárak

üzemeinek

szárit6helyiségben

csepegH mennyezet, vagy a technol6gia jellegébHl ad6Sok helyen az üzemek épü-

d6an elfeketedett falak).

Ezzel szemben azon-

letei elavultak, korszerUtlenek. ban a gyárak sok új

' létesitettek, mas

üzemcsarnokot

helyeken rekonstrukci6kat hajtottak végre. Hiányosságként

mutatkozik

viszont,

egyetlen üzemben sincs raktár. tésre vár6 anyag

hogy

szinte

A legyártott, minHsi-

sok esetben az üzem folyos6ján vár

elszálli tásra. Mindezeket

a hiányosságokat

az

inspektorok ész-

revételezték és a hibák kijavitására egy megadott határidHben állapodtak meg.

b./

A dokumentáci6s rendszer GMP szerinti kialakitá-

sában a legnagyobb eredmény, hogy szinte minden üzemben használják a gyártási lapokat, melyek a gyártási folyamatok mUveleti

lépéseit utasitások

rögzi tik. és

A gyártási elHiratok,

gyártási

lapok

voltak még hiányosságok sok helyen,

vezetésénél

de ezeket

több-

nyire rövid határidHn belül kijavitották. A

gy6gyszeranyagok

gyakorlata ~~-----····-·--·

alapján

a

GMP

ellenHrzésének elveinek

.3

éves

megfeleHJen

a

95

hatóanyagok

gyártásának

megitélésénél

a

következtl

3

szempontot itélem lényegesnek: a./

A gyártás

megfelel

a

GMP elveknek,

a

bizonylat

kiadható; b./

Kisebb-nagyobb bizonylat

hiányosságok

csak ezek

ezt az inspektorok c./

kijavitása

~.ira

A gyártás nem felel

tapasztalhatók,

a

esetében adható,

ellentlrzik;

meg a GMP eltlirásainak,

bi-

zonylat nem adható ki.

B./

Izotóp készitmények gyártásának ellentlrzése

A

gyógyászati,

ill.

diagnosztikai

cél~

izotóp

készi tmények eltlálli tására

jellemztl a speciális labo-

ratóriumi

dokumentáció és rnintlségel-

eltlállitási

lentlrzés.

mód,

Egyre nagyobb mennyiségben

termékeket,

egyesek

gyártása

már

állitják eltl e üzemi

jellegUvé

vált, ugyanakkor mUködnek kis tételeket eltlállitó laboratóriumok is.

Szükségessé vált a GMP-nek megfele-

lt! gyártás megszervezése.

Az OGYI Radiokémiai Osztá-

lya és Gyártásellentlrztl Osztálya közösen vezette be a G!<;P szerinti ményeket

helyszini

eltlállitó

osztály kidolgozta bályt /1.35/.

ellentlrzést

intézetekben. a

az

izotóp készi t··

Ugyanakkor

a

két

Gl
96

Véleményem gondoskodni

szerint

kell

a

arról,

további

hogy a

feladat

az,

hogy

radioakti v készi tmé-

nyeket elHállitó szakemberek ismerjék meg az ellenHrzött

gyógyszergyártás

irányelveit

és megfeleHJen al-

kalmazzák azokat a gyártás során. Végül

ellenHrzési

rendszeresen

programot

ellenHrizni

az

kell

izotóp

kidolgozni

és

készítményeket

elHállitó intézeteket.

C./

Gyógytermékek elHállitásának ellenHrzése

A Gyógytermékek Osztálya gyógyhatással rendelkezH,

gyógyszernek nem

kat

tartalamzó

tekinthetH,

termékekkel

természetes anyago-

foglalkozik.

A két

osz-

tály hasonló feladatokkal van felruházva a gyártásellenHrzés munkájában. A Gyógytermékek növényi

kivonatok és

Osztálya

a

gyógytea keverékek,

készi tményei k gyártásának hely-

szini ellenHrzését oldotta meg.

97

.

6 " ~

A gyártásellenéJrzés eddigi

eredményeinek összeg-

zése

A./

A gyógyszergyártás biztonságának fokozása

Hazánk csatlakozása és a GMP elvek alkalmazása a minéJségileg megfeleléJ gyógyszerek eléJállitásának biztonságát fokozta. Az EVSZ GMP irányelvei kiadványában a következHket

i rta: "Felületesség nem engedhetéJ meg olyan anya-

gok eléJállitásában,

melyek az élet

megmentésére,

il·-

letve az egészség helyreálli tására vagy fenntartására szükségesek" /27/. A csatlakozást

követHen az elmúlt

ti z év munká ·-

jának eredményeit a következHkben foglalom össze:

a./

A

GMP

oktatás

bevezetése

különbözéJ

szinten

a

dolgozókban tudatosabbá tette a napi feladatok megfelelH elvégzését.

b./

A dolgozókra

irányuló

széleskörU

és

jól

kiépí-

tett egészségügyi vizsgálatok rendszere óvja a terrnéket az esetleges emberi fertHzéstHl.

c./

A dokumentáció egységesítése

éJrzést,

hibák feltárását

az

utólagos

ellen-

biztosítja és fokozza a mi-

nHségellenHrzés hatékonyságát.

98

d./

A technológiák felülvizsgálata,

átdolgozása biz-

tositja a magasszintU, tudatos munkavégzést.

e./

A felszabaditási,

ellen/Jrzési

rendszer

teljessé

teszi a min/Jségellen/Jrzést.

f. /

Az önellen/Jrzési

rendszer bevezetése a technikai

fejl/Jdést biztositja.

g./

A

higiénés

mikrobiológiai azt

is

ellen/Jrzések

tisztaságának

jelenti,

hogy

bevezetése fenntartása

a gyárakat

a

gyártás

mellett

még

felkészitette a

Ph.

Hg.VII. mikrobiológiai követelményeinek betartására.

h./ anyag

A fenti elvek alapján a GMP rendszerU gyógyszergyártás

kialakitása,

az

izotóp készitmények és

gyógytermékek gyártása GMP követelményei

szerinti

el-

len/Jrzésének megszervezése a legűjabb eredmény.

A felsorolt

eredmények

jobbára

továbbképzéssel,

szervezéssel megoldhatók voltak, melyek komolyabb beruházásokat latok

nem

eredményeképpen

történtek

a

Ilyen például

-"'-----------··-·-~~·-„--„~

igényeltek.

tárgyi

kisebb

feltételek

Számos esetben a épitkezések, biztositása

javas-

javitások érdekében.

a HUMAN 01 tóanyagtermel/J és Kutató

ln-

99

tézetben

az

OldattermeHJ üzem átépitése

nalmainak megfelell:Jen, sával.

a

GLP kivá-

a tisztasági fokok elválasztá-

A Biogal Gyógyszergyárban az üzemekben az an-

tibiotikum lasztása

tartalmú

és

külön

készítmények

raktár

gyártásának

létesi tése

a

fent

levá-

emli tett

anyagoknak.

B./

Az elmúlt 10 év beruházásai a GMP követelményeinek figyelembevételével

A magyar

gyógyszeripar

régi

hagyományokkal

ren-

delkezik, ez magával hozza azt a tényt, hogy a gyár tó csarnokok való

jobbára

csatlakozás

elavultak idején.

voltak

az

Egyezményhez

A gyógyszergyártás

lógiája megfelelt a csatlakozás feltételeinek,

technomegfe-

lell:J nagyteljesitményU gépek is álltak rendelkezésre, ezért a gépek elhelyezése és a megfelell:J higiénés követelmények biztositására szükség volt új gyártó épületek létesítésére.

Ily módon került sor a beruházá-

sokra

évben a

az

lembevéve

elmúlt a

tiz

különbözl:J

GMP szempontokat

gyárakban.

A 16.

figye-

táblázatban

összegeztem ezeket a beruházásokat. A Gyártásellenl:Jrzési készségesen vállalták és a

Osztály

inspektorai

mindig

jövl:Jben is szívesen állnak

rendelkezésre az új épületek, üzemek tervezésénél

ta-

16

Táblázat

A magyar gyógyszergyárak beruházásai az elmúlt 10 évben

Gyár

Beruházás

Alkaloida

szines tablettázó üzem átalakítása analitikai laboratórium építése

Biogal

- az üzemekben az antibiotikum tartalmú gyógyszergyártás leválasztása antibiotikum raktár építése gyógyszeranyag raktár építése - B + Z (Biogal + Zyma) üzem épitése - bérmunkatelepek létesitése

Chinoin

- injekcióüzem átépitése - tablettázóüzem átépitése - miskolci in.jekcióüzem épitése

Chinoin Nagytétényi ~yáregység

- kiszerelő üzem korszerűsítés - galenusi üzem átépitése - bérmunkatelepek létesítése

EGIS

tablettázó üzem átalakítása - tablettázó és csomagolóüzem felépitése raktári kimérő létesítése - galenusi üzem átalakítása

EGIS Lacta Tápszergyár

EGAL (EGIS

+

REANAL érde-

- az üzem felépitése, a GMP szerinti gyártás meginditása

keltség)

HUMAN

- készárúraktár épitése - a főépület rekonstrukciója (1987-ben fejeződik be) - szemcsepp üzem átalakitása

Kőbányai

Gyógyszerárú-

gyár

K.Gy ség

1

1

az RGK épület (tablettázó, galenusi készitményeket gyártó üzemek) beindítása - csomagolóüzem felépítése Tiszafüreden Dorogi Gyáregy- analitikai laboratórium létesítése

100

nácsaikkal, pontjai

abból

a megfontolásból,

érvényesOljenek

az

gyanis könnyebb módosi tani

űj

hogy a Gl>JP szem-

létesítményeknél,

u-

a terveken, mint a meglevl:I

épOleteken.

6.4

A gyártásellenl:lrzés további feladatai

Ebben a

fejezetben

felvetett

kérdéseknél

össze-

foglalom azokat a szempontokat, melyek ellenl:lrzése és a

helyes

szerint

álláspont, az

ipar

szemlélet

kidolgozása

szakembereivel

véleményem

közösen végrehajtandó

feladatokat ad a magyar inspektoroknak az ezredfordulóig.

~ógyszergyárak

6. 4. 1

higiénés helyzetének javí-

tása

A gyógyszergyárak

higiénés

követelményeire

vo-

natkozóan az OGYI kiadta ajánlását a gyógyszergyártás higiénés

rendszabályairól

gyógyszergyártási

/134/,

körOlmények

amely

tekintetbe

a

magyar

vételével

készOlt. 1983-ban

a

Gyártásellenl:lrzési

Osztály

szakembe-

rei elvégezték a magyar gyógyszergyárak higiénés felmérését, --'-+---"--~------------

a

gyárak által

beküldött

eredmények alapján

101

megállapi tották,

hogy szigorúbb követelmények szüksé-

gesek a gy6gyszergyártás területén. tokat

nemzetközi

irodalmi

Ezen tapasztala-

források

is

rnegerHsitik

/66, 136/.

A VII. ményeket

a

/,:agyar 17.

Gy6gyszerkönyv a

táblázat

szerint

gy6gyszerkészi t-

csoportosi tja mi kro-

biol6giai tisztaság szernpontjáb61. Al:Loz,

hogy

sük,

fokozott

tás

folyamán a

ezeket

figyelmet

nyezetre és a

követelményeket kell

kiindulási

forditar;unk

anyagokra,

teljesi thesaz

eltJálli-

a gyártási

gyártástechnol6giára.

Ezek a

kör-

tényezHk

befolyásolják a termék rnikrobiol6giai tisztaságát. A kiindulási rükrobiol6giai kor

(pl.

a

anyagok esetében be kell

tisztasági

tartani

a

követelményeket az átvétel-

tabletta gyártáshoz csak a megfelelt! rnik-

robiol6giai

tisztaságú

keo1ényitH

használhat6

fel,

csak ez vehetH át a keményitHgyárt61). Az épületek és l1elyiségek épitésekor a különböztJ tisztasági sebb,

a

fokozatok

készülékek,

figyelembevétele

a

leglényege-

berendezések esetében pedig a

j6

tisztithat6ság és a technol6giai sorrend. A személyzet tos

feladat.

szigorú

higiéniai

A gyártástechnol6giai

ellenHrzése folyamat

ki választása meghatároz6 a mi krobiol6giai (pl.

állati

eredetU

hat6anyagb61

fon-

helyes

tisztaságra

készült

tabletta

17. táblázat A VII. Magyar Gy6gyszerk6nyv tisztasági k6vetelményei a gy6gyszerkészitményekre vonatkoz6an /137/

Mikrobiol6giai tisztasági osztályok

r.

Gy6gyszerek

K6vetelmény

parenterális,szemészeti és nyilt sebfelOletre kertiltl készi tmények, egyes aeroszolok

sterilitás

1

II.

rr r.

nyálkahártyákra, testüregekbe (fül, orr,hüvely) és btlrfelületre került! készitmények

egyéb gy6gyszerkészi tmények

--;-----·-„---„·--·-+-------------------------

legfeljebb: 100 mikroorganizmus/ /g,ml; kizárt: Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus; legfeljebb: 1000 mikroorganizmus/ /g,ml, ebbtll legfeljebb:lOO gomba/ /g,ml; kizárt: Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.

102

mikrobiológiai

tisztasága

technológiával,

tehát

készi tjük).

közvetlenül

érintkezlJ

jelentlJségU.

A nem

a

termék

ha

száraz

brikettezéssel vagy direkt tab-

lettázással

dul hat

megfelellJbb,

A csomagolásnál

csomagolóanyag megfeleli!

károsodása

termékkel

tisztasága

tartály

(pl.

a

miatt

Sumetrolim

nagy

ellJfortabletta

penészesedése).

Bérrnunkatelepek mUködésének szabályozása

6. 4. 2

Az

utóbbi

években

bérmunkatelepet ladja

gyógyszergyárak

létesitenek,

kapacitásukat

lehetlJségük.

a

és

új

mivel

üzemek

megha-

lé tesi tésére

nincs

A bérmunkatelepek sok esetben nem

nem használt üdüllJkben létesitett csomamelyeknek idényjellegük miatt

adottságai

voltak meg.

sem

gyógyszertári

nyeket

tud-

Ilyenek voltak

goló egységek,

kórházak,

több

termelésük

ják teljesiteni a GMP követelményeit. például a ki

egyre

Más esetekben,

központok galenusi

a helyi

például a

laboratóriumai,

vagy

intézetek gyógyszertárai megfeleli! körülmé-

tudnak

biztosítani

a

biztonságos

gyógyszer-

gyártás megvalósítására. Az lett.

OGYI

is

felügyeletet

mUködésük

fe-

A galenusi laboratóriumokra vonatkozóan az

ln-

tézet szabályzatot adott ki

1 l

1

gyakorol

/1:38/.

Ezekben a labora-

10.3

tóriumokban a GMP elvek megvalósi tására részletes magyarázatot ad a SOTE Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszerészeti Intézetének kiadványa /139/. A

GyártásellenHrzési

feladata, sét.

hogy

Osztály

szabályozza

a

A Gyógyszerfelügyeleti

inspektorainak

a

bérmunkatelepek mUködéEgyezmény

e

tárgykörben

közreadott kiadványa /36/ irányelvként szolgál.

6.4.3

A háttéripar

gyártótevékenységének

megszer-

vezése a GMP_ irányelvek szerint

A háttéripar

(üveg-,

nyomda-,

mUanyagipar)

e-

gyüttmUködése a gyógyszeriparral sarkalatos kérdése a megfelelH

minöségU

Azonban

háttéripar

a

nehezi tik

a

szergyártás seit.

gyógyszertermék ismert

hiányosságai

gyógyszergyáraknak. teljes

létrehozásának..

az

megvalósi tására

még

tovább

ellenörzött

gyógy-

irányuló

törekvé-

A nem egyenletes minöségU és méretU ampullák,

üvegek,

tubusok,

tást.

Ugyanez

stb.

vonatkozik

is.

Ezek a selejt

ként

a

a

nyomdaipari

termékek növelik a

gyógyszerkészi tmények

engedhetetlenül iparral.

akadályozzák a folyamatos gyár-

szükséges

az

termékek.re

kár fokát

fH-

gyártásánál.

Ezért

el-

együttmUködés

a

A Magyar Szabványügyi

Hivatal

háttér-

kiad MUszaki

Irányelveket a megfelelH minHségU termékek biztositá-

104

sa érdekében /pl „ 140, 141, 142/, ezek betartása azonban egyrészt számunkra nem k6telezH /143/, másrészt a gyógyszeripar nehezi ti ben..

speciális

helyzetét

A más

a

k6vetelményeket

t6bbi

minisztérium

támaszt,

felhasználó felügyelete

iparral alá

ami

szem-

tartozás

pl „ az üvegipar az Epi tésügyi és Városfejlesztési Minisztériumhoz tartozik - fokozza a problémákat. Tárgyalásokkal, vel

és

megfelelH

biztosi tani

kell

kiszolgáltatottság megszünésé-

szállitási

szerzHdések

k6tésével

a gyáraknak a ki vánt minHségti anya-

gok szállítását„ ipar

a

Ezenki vül ismertetni

a

szakembereivel

GMP

elveit

' es

kell a háttér-

a

jó

minHségll

Ez a GyártásellenlJr-

termék gyártásának fontosságát.

zési Osztály szakembereinek feladata.

A

6. 4. 4

gyógyszergyárak

raktározási

rendszerének

kialakítása a GMP szempontok alapján

A tartó

gyógyszerek irányelvek a

dulási

anyagok

lclH Lezelését

minlJségbi ztosi tását gyártás

biztosi tását is.

szem

elHtt

részének tekintik a kii nés

a

késztermékek megfe-

Ezeket a feladatoLat

l:ell a

rak·

tározásnak megoldani. Gyógyszeriparunk felépi tése,

épületeinek állapo-

105

ta

és berendezései Gyáraink

rö z i k..

ezt a szemléletet raktározási

szUkösek nemcsak az szervezettségük

lehettJségei

épületek és

tekintetében

sajnos nem

rendki vül

berendezéseik, Ennek

is.

tük-

hanem

valószinlJleg

az az oka, hogy a gyárak nem tekintették termeltJ beruházásnak a raktározást. A

gyártásellentlrzési

munka

jövHbeni

feladata,

hogy rámutasson ezekre a hibákra és segitséget nyújtson a raktározás még szabályszerUbb valósi tásához, szercélra

még

annak

használt

az

árán

raktározási

G~P

is,

helyet

szerir1ti meghogy

a

gyógy-

az,

e-

mellett

a

növelik

gyéb raktározások kárára. A

feltételek

tárgyi

n1egvalósitása

szakmai felt6telek biztositására is szükség van. lgy - a

megfeieltJ

rint

az

dokumentáció

anyag

útja,

a

biztositására, beszállitása,

mely

sze-

elhelyezése,

kiszállitása szám szerint nyomon követhetH legyen; - megvalósuljon a be6rkezés és kiszállitás rendje, eltlbb

érkezett

anyag

eltlbb

kerüljön

az

kiszállitásra

/ 83/;

- az

antibiotikun:ok

külön

helyen

tárolása

biztositva

legyen;

- megvalósuljon a selejt anyagok elkülönitett

tárolá-

sa;

!

--;----------------

1

- megfeleltJ hely kialakitása a tárolandó anyagok kül-------·--·'"~-··-·---------

stJ csomagolásának letisztitására.

106

azt

A magyar

gyógyszerellátásban

ki vánják,

hogy

helyszini got.

az

ellentlrzése

Jelenleg ebbtll

vállalat,

melynek

ellátás

részesülök

teljes

szolgálja

a

érdekei

választékának

gyógyszerbiztonsá-

hiányzik az országos készleteztl

ellentlrzését

az

inspektorok

java-

solják a j6vtlben megvalósitani.

6. 4.

s

A

validációs

rendszer

ki alaki tása

a

gyógy-

szergyártásban

A

tás

validációt,

mint

meg valósi tásának

a

biztonságos

lényeges

elemét

gyógyszergyár, az amerikai es

európai országokban már a 70-es évekttll kezdtldtlen alkalmazzák, hazánkban azonban még csak a kezdeti lépé· seket tették meg a gyárak. lyamatok melyben az gyári

validációjának

elterjesztésével.

részére lgy

szabályszerU

lemény kiadására /85/.

kell

tanácsaikkal

került

sor

az

gyakorlatához"

fo-

elterjesztése,

általános

inspektoroknak segi tséget

szakemberek

validálás

A feladat a gyártási

nyújtani

a

és kiadványok "lrányel vek cimU

OGYl

a

K6z-

107

Számi tógépek alkalmazása a gyártási

6. 4 . 6

folyama-

tok irányításánál

Századunkban a rol:amos technikai

fejll:ídés követ-

keztében a számítógépek korszakát éljük. A gyógyszeriparban többirányú

tevékenységnél használják a számi-

, , k togepe·et:

mUszaki-gazdasági számítások végzésére, - adatfeldolgozásra és - folyamatirányitásra. Ezek nyitás

közül

az,

az adatfeldolgozás és

amely

ellenl:írzésének gyártás

és

pedig

nyújt

munkájában.

a

a

Az

minl:íségellenl:írzés

követelményei tás

segi tséget

a folyamatirá-

gyógyszergyártás

adatfeldolgozás,

dokumentációjának

a GMP

szerinti

megoldását,

a

folyamatirányi-

pontosan

ellenl:Jrzött

gyártási

folyamat

folyamatirányitása

validált

megvalósítását teszi lelietl:Jvé. A

gyógyszergyártás

munkafolyamatokat és

berendezéseket követel.

a

validálni

számítógépeket

ellenl:Jrzése szerint

az

/144/.

is

inspektorok

steril

feladata

A validálásur. az

FDA

ajánlása

A gépeknek teljesen automatizáltaknaL,

távirányitl1atóknak kell a

kell.

termékek

lenniük.

Különösen fontos ez

ell:Jálli tásánál.

termékek eHlálli tásának ellentJrzési

A 7.

ábra

steril

rendszerét mutat-

7. ábra A steril gyógyszertermékek elHállitási folyamata, mért értékeinek jelzése és feldolgozása /145/

hómerő

ellená/loe,

iermoele,-nek

&imnfic S 1sos

erle kholdi ok'

ellcilo fechniko. belső

fér

Központi müste1

erlekhofarok,

lnfe1 ace

gepfechníko

hőmérsé/de

belséJ ldr nedve&s

ti

n omd&

e, eoJi:zdciós

._1_d.:'"'"p_e_rn_y;...ó_'_

_,O

ó.z

108

ja

Egy

be.

lyamat

központi

minden

helyiségbtH

lehetséges

az

eltlálli tási

összetevtlje

fo-

ellenHrizhettl.

A G~\P szerinti gyógyszergyártás továbbfejlesztése érdekében

az

inspektoroknak

munkával

kell

tanácsadó

eltlsegi tenie a

és

koordináló

számi tógépek minél

szé-

lesebb körben történt! alkalmazását.

Magyar nemzeti GMP szabályzat kidolgozása

6.4.7

A Gyógyszerfelügyeleti tal elfogadott szabályai"

Egyezmény

tagországai

ál-

"Az ellentlrzött gyógyszergyártás alap-

kiadvány

irányelvei

összefoglalják azokat

az elveket és szempontokat, melyeket a gyógyszergyártási gyakorlat során az elHállitónak meg kell valósitani

a

gyógyszerbiztonság

érdekében.

Megi télésern

szerint azonban szükség van a fenti szabályozások elvének elfogadása mellett olyan önálló, hazai zórendszer

kidolgozására,

amely

szabály-

összefoglalja

azokat

a speciális szempontokat, melyeket a hazai gyógyszergyártásban érvényre kell juttatni. A Gyógyszerfelügyeleti rendelkezik szerint

önálló,

nemzeti

gyógyszeriparunknak a

megvalósi tásában szabályzat, ját,

Egyezmény

is

segi tséget

azáltal,

részletes

hogy

szabályzó

illetve mUködtetésére„

G~JP-vel

több tagországa „

Elgondolásom

GMP elvek maradéktalan jelentene

ösztönözné rendszerük

a

egy

magyar

gyárakat

sa-

kidolgozására,

109

7.

A DISSZERTÁCIÓS !.\UNKA EREDM:bKYEI

1./

Vizsgáltam

, es

elemeztem

szinten

nemzetközi

gyógyszergyártás biztonságát megteremttl helyszini

a el-

lenHrzés megszervezésének körülményeit.

2./

Összegeztem

nyeges

elemeit

és a

értékeltem

a

GMP

gyógyszergyártással

irányelvek

lé-

kapcsolatos

kü-

lönböztl szabályozások alapján.

:3./

Ismertettem hazánk csatlakozásának

rOlményei t

a

GyógyszerfelOgyeleti

okait

és

Egyezményhez és

köe-

lemeztem annak következményeit.

4./

Összefoglaló elemzést

szini

ellentlrzés

10

készi tettem

éves

a

bazai

hely-

tapasztalatairól

és

eddigi

Magyarországon

az

eddig

eredményeirtll.

S./

Megállapitottam,

elért

hogy

eredmények mellett

gyógyszergyártás

további

szűkség

van

a

fe.ilesztésére.

GMP

szerinti

Ennek érde·-

kében az alábbi intézkedéseket .iavaslom: a./

a

gyógyszergyárak

higiénés

helyzetének

további

javitása;

b./

a bérmunka telepek mUködésének szabályozása;

110

e./

a

gy6gyszergyártás

háttéripara

által

gyártott

termékek megfelelH minHségének biztositása; d./

a

GMP

k6vetelményeinek

betartása

a

gy6gyszer-

gyártás raktározási rendszerében; e./

a gy6gyszergyártás biztonságát n6velH validáci6s m6dszerek

és

a

számi t6gépek

alklamazásának

el-

terjesztése; f./

a

fenti

feladatok

végrehajtásában

az

ellenHrzH és koordinál6 szerepvállalása; g./

----------!

nemzeti GMP szabályzat kidolgozása.

OGYI-nak

111

8.

ÖSSZEFOGLALÁS

Ertekezésem célja az volt, hogy a hazai hatósági gyártásellentJrzés bevezetését és szervezését

értékel-

jem a külföldi irányelvek és a hazai tapasztalatok alapján.

A rövid

bevezettJben rámutattam a

tásellentJrzés

bevezetésének

hatósági

gyár -

szükségszerUségére,

idtJ-

szerUségére.

A nagyipari engedhetetlenül

gyógyszergyártás szükségessé

vált

kialakulásával a

el-

gyógyszerek mintJ-

ségének ellentJrzésén túlmentJen a gyógyszerek eltJállitási feltételeinek szabályozása.

Tárgyaltam a történeti a

gyártásellentJrzés

folyamatot,

bevezetését

tanulmányozva

megeltJz/J

idtJszak

te-

vékenységét a gyógyszeripar, a gyógyszerellen/Jrzés és törzskönyvezés kialakulásával kapcsolatban.

Kiemeltem zés

fejltJdését,

a

gyógyszerellen/Jr zés

és

törzskönyve-

melynek megszervezésében nagy szere-

pet játszott az OKI, majd az OGYI.

112

Elemeztem a "gyógyszermintJség" fogalmának fejltJdését Magyarországon.

A helyszíni kapcsolatban

hatósági

eltJször

a

ellentJrzés

külföldi

kialakulásával

kezdeményezések

és

irányelvek szempontjait foglaltam össze.

Hangsúlyozott feladatomnak ségügyi

Világszervezet

Egyezmény

és

tekintettem az Egész-

a

Gyógyszerfelügyeleti

irányelveinek részletes ismertetését és ér-

tékelését,

mivel

az

"EllentJrzött

gyógyszergyártás"

irányelveinek betartása alapvettJ követelmény.

Elemeztem

a

G~1P

nemzeti

gyógyszergyártással

irányelvek

kapcsolatos

és

más,

a

szabályzatok követel-

ményeit.

Vizsgáltam a gyógyszergyártás biztonságának legújabb,

lényeges

részére,

a

validációra

vonatkozó

szempontokat.

Ennek keretében elemeztem hazánk csatlakozásának fel tételeit

és

Egyezményhez, Osztálya tait.

követelményeit valamint

az

a

Gyógyszerfelügyeleti

OGYl

többirányú tevékenységét,

GyártásellentJrzési széleskörU felada-

11.5

A csatlakozást követtJ

több,

mint 10 év távlatá-

ban felmértem és értékeltem a hazai gyártásellentJrzési

munka

tapasztalatait

és

eredményeit.

csolatban következtetéseket vontam le,

Ezzel

kap-

intézkedéseket

javasoltam. Megjelöltem munka ú.i

a

feladatait

hazai

hatósági

gyártásellentJrzési

az ellentJr zések kiterjesztése

és

a GMP szempontjai hatékonyabb érvényesitésének eltJsegi tése érdekében.

A disszertáció

fontosabb

eredményeit

az

alábbiakban

foglaltam össze:

1./

Vizsgáltam

és

elemeztem

nemzetközi

szinten

gyógyszergyártás biztonságát megteremttJ helyszini

a el·-

lentJrzés megszervezésének körOlményeit.

2./

Összegeztem

nyeges

elemeit

a

és

értékeltem

a

GMP

gyógyszergyártással

irányelvek

lé-

kapcsolatos

kO-

lönböztJ szabályozások alapján.

:i,. /

Ismertettem hazánk csatlakozásának okait

rOlményei t

a

GyógyszerfelOgyeleti

elemeztem annak következményeit. ----„-·-----·--„·-·-----------------·-- -"

- ---· --------------------

és

kö-

Egyezményhez

és

114

4. /

Összefoglaló elemzést

szini

ellenl:lrzés

10

készi tettem

éves

a

hazai

hely-

tapasztalatairól

és

eddigi

Magyarországon

az

eddig

eredményei rl:ll.

S./

Megállapitottam,

elért

hogy

eredmények mellett

gyógyszer gyártás kében

további

intézkedéseket

szükség

van a

GMP

Ennek érde-

fejlesztésére.

javasoltam,

szerinti

melyeket

az

alábbi

hét pontban foglaltam össze:

a./

a gyógyszergyártás higiénés körülményeinek javitása;

b./

a bérmunka telepek mUködésének szabályozása;

c. /

a

GMP

elvek

bevezetése

a

gyógyszergyártás

hát-

tériparában; d. /

a

GMP

követelmények

fokozottabb

betartása

a

gyógyszergyárak raktáraiban; e./

a validáció és a számítógépek alkalmazásának elterjesztése;

f./

a

fenti

feladatok

megvalósitásában

az

OGYI

el-

lenl:lrzl:l és koordináló szerepe; g./

magyar GMP szabályzat kidolgozása.

Hazánkban a tása

kiemelt

GMP szerinti jelentl:lségU,

gyógyszergyártás megvalósiezért

az ezzel kapcsolatos

folyamatos szervezl:l munka alapvetl:l feladat.

IRODALm;

1.

Grabari ts 1.-Szigetváry F.: Gyógyszerészet

~.

429-432' (1981) 2.

Knoll J.: Magyar Tud. l:l:._, 252,(1977)

3.

Rádóczy Gy.: A magyar gyógyszeripar kialakulása és fejltldése Eltladás a Gyógyszert6rténeti Szakosztály eltladóülésén, Budapest, 1986.

4.

Baradlai J.-Bársony E.: A magyarországi gyógyszerészet története. Magyar Gyógyszerész Egyesület, Budapest, 1930.I.kötet, 54.old.

5.

Linzbauer F.: Codex Sanitario Medicin.Hung. Scientiarium Universitatis Typis Budae 1852-1856. I.köt.51.old.

6.

Bayer I.: A gyógyszerellentlrzés kialakulása. ln: Magyar Gyógyszerészet. Szerk. Kempler K. Medicina, Budapest, 1968.79.old.

7.

Demkó K.: A magyar orvosi rend t6rténete, tekintettel a gyógyászati intézmények fejll:Jdésére Magyarországon a 18. század végéig. Reiss, Ll:Jcse 1892.495.old.

8.

Duka-Zólyomi N.: Communicationes de liistoria Artis Medicinae

~.

151-154,(1982)

2

9.

Zboray B.: Patika vizsgálat 1830-ban. EllJadás

a

Gyógyszertörténeti

Tudományos

Tovább-

képzi) Konferencián, Kecskemét, 1980. 10.

Rádóczy

Gy.:

A gyógyszerellenlJrzés

fejHJdése

a

gyógyszerkönyveinkben. EllJadás

a

Gyógyszertörténeti

Tudományos

Tovább-

képzH Konferencián, Kecskemét, 1987. 11.

Kempler K.: Gyógyszerészet 30, 147-150,(1986)

12.

Paál T.: A gyógyszerek bomlástermékei és toxikus hatásai közötti összefUggés kutatása. EllJadás

a

Pécsi

Akadémiai

Bizottság

elUadóülé-

sén, 1986. 13.

Vastagh G.: Gyógyszerészet..?..!_, 443-450,(1S77)

14.

Bayer I.: Gyógyszerészet ..?..!_, 455-459, (1977)

15.

Kempler K.: Gyógyszerészet l:j_, 161-165,(1982)

16.

FDA Consumer ~. /5/ 18-21,(1981)

17.

Kósa L.: Med.univ . .!l_, 59,(1958)

18.

Heinig, F.: Dtsch.rned.l'ischr. ~. 620,(1959)

19.

Baker,

R.:

The

":Cevenport

Incident",

Large

Vol-

ume parenterals Collected papers, Secretariat of EF1A, Geneva, 1978. 20.

Baker,

R.:

EllJadás

az

Országos

Gyógyszerészeti

Intézetben, Budapest, 1980. 21.

KeserU

p.:

Kanödátusi

érteLezés.

Gyógyszerészeti Intézet, Budapest, 1984.

22.

Appraisal 57 the Safety 57 Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics, FDA Hew Topeka, 1959.

2.3.

Willing, S.H.-Tuckermann, M.M., Hitsching, \'l.S.: Good Manufacturing Practices for Pharmaceuticals Marcel Dekker, Inc. New York, 1975.

24.

Wüst, F.: Die Interkantonale Vereinbarung über die Kontrolle der Heilmittel. Bern, 1969.

25.

Draft Requirements for Food Manufacturing Practice in the Manufacture and Quality Control of Drugs and Pharmaceutical Specialities EB 41/38, 11, 01.(1968)

26.

WHO Techn.Rep.Series 418 Annex 2. Genf,(1969)

27.

Good Practice in the Manufacture and Quality Control of Drugs and Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce-Revised Text. 28/12, 24, 0.3. (1975) Magyar forditása: OGYI Közl. 2.02, 3-11.

E,

28.

Mourot, G.: EFTA Bull.

/.3/, 1,(1981)

29.

Az Elnöki Tanács 1976. évi 31. számú törvényerejU rendelete, Magyar Közlöny 1976.94.szám és

OGYI Közl. 2.02, 23-27. 30.

Pharmaceutical Inspection Convention lüth Aniversary Symposium, Collected papers, Secretariat of PIC, Geneva, 1981 - Number of PIC reports 1972-80,p.60.

4

.31.

Annual

1986.

Report

by

the

Commi ttee

of

Offi-

cials, PIC, Geneva, 1987 . .32.

Basic for

Standards

of

Good

Pharmaceutical

Manufacturing

Products

/PH

Practice Magyar

1/72/.

fordítása OGYI Közl. 2.02, 25-27. '3:3.

Basic for

Standards

of

Good

Pharmaceutical Magyar

3/83/.

Manufacturing

Proóucts-Revised

fordítása

OGYI

Practice

/Pt:

Version

Közl.

(34),2.02,

1-7,(1985) 34.

Guidelines

for

ducts

1/7:5/.

/PH

the

t,1anufacture

t-.agyar

of

Steril

fordi tása:

Pro-

OGYI

Közl.

2.02, 33-:35.

Ujabb kiadása:

PH 1/81. OGYI Közl.

(S0),2.02,

1-

-9,(1984)

:SS.

Guidelines als

/Pii

for

the Handling

2/73/.

Magyar

of

Starting Materi-

fordi tása:

OGYI

Közl.

2. 02' 29-31. 36.

Guidelines cer

for

Contract

the kanufacture /PH

'5/76/.

and Analysis

].;agyar

fordi tása:

unOGYI

Közl. 2.02, 37-39. 37.

Guidelines for packaging for !iagyar

fordítása:

CGYI

Közl..

products /PH 1/84/. (3,i),

2.C2,

S-13,

(1985)

38.

Guidelenes for ratory

l'ractice

Good

Pharmaceutical

/CGLP/ ,Pl-i

5/85.

tása: CGYI Közl. Q., (.36), 2.02,

Control-LaboJv;agyar

fordí-

~·-12,(1986)

5

39.

Guide

for

Requested

Preparation

the

under Article

2 of

of

Information

tile

Pharmaceutical

Inspection Convention PH 2/85,1 Annex. 40.

for

Guidelines

pharmaceutical

the

manufacture

ingredients

(Bulk

of

active

drug

substance)

MGY1,

buC:apest,

PH 2/87. 41.

Gyógyszerészeti

Kódex,

N/VI/.3.

1982. 42.

Hiiussler, A.: Pharm.

4.3.

Strohecher, R.: Pharm. lndust.

44.

Jacoby, U.: Pharm.

45.

Körblein, G.: Pharm.

46.

Oeser, IV.: Pharm. IndusL lS!_, 47:3-478,(1974)

4 7.

Fresenius,

ILOeser,

Indust.

34, 41.3-414,(1972) ~.

69,(1973)

lnciust. 37, 942-947,(1975) lndust.

\1.:

~.

Pharm.

664-667,(1S74)

,, 7

Inciust.

:::._,

5 84 -

-604, 667-672, 752-760,(1975) 48.

Sclimú'.t, ll.: Pharm.

49.

International

Indust. 37, 9.5S-942, (1975)

Lrug

GMP's.

Interpllarm

Press,

Chicago 1983. 50.

Lipták J.: Gyógyszerészet .?l_, 12.3-126, (197S)

51.

Bidaultz, B.: Sci .Teclrn.pharm. 13, 425-420,(1984)

52.

Lhornps, h.: Sci.Techn,pharrn. 13, 427-431,(1984)

5),,

Mead,

\\.:

Lrug

Cosm.

Indust.

~.

30-.3:3,

S0-2S,

(1975) 54.

Hippenmeier, mazeutischer 1975.

F,: I:erstellung und Priiparate.

Kontrolle f'J,ar„

Vogt-Schild,

Solothurn

6

55.

The Indispensable Ingredient /Ed.G.Busch/ Ciba-Geigy, New York, 1971.

56.

Hortig, H.P.-Gail, L.: Pharm. Indust.

~.

819-

-822' (1977) 57.

Liske, Th.: Pharm. Indust. _34, 55-57,(1972)

58.

Heene, G.: Pharm. Indust.

59.

Guidelines and Recommendations for the

g,

1077,(1970)

Establishment of a Low Cost Pharmaceutical Formulation Plant /LCPFP/ in Developing Countries - WHO Geneva 1980. 60.

Hippenmeier, F.: Gyógyszerészet~. 90-95,(1980)

61.

Venten, E.: Gyógyszerészet

62.

Kolos E.-Lipták J.: A gyógyszerbiztonság elvének

Q, 213, (1978)

érvényesülése a gyári gyógyszerelHállitásban ElHadás a Gyógyszerügyi Szervezési Konferencián, Szolnok, 1982.

.!l.,

63.

Lencioni, E.: Notiz.chim.farm .

50-52,(1974)

64.

Arudt, S.: Pharm. Indust. ~. 441-442,(1983)

65.

Hortig, H.P.-Gail, L.: Drugs made in Germ.

~.

101-102, 107-108, (1977) 66.

Hygiene Recommendations, Uppsala, 1973.

67.

Hess, H.K.: Pharm. Indust.

68.

Seyfarth, H.: Arzneimittel-Forsch.

g,

1019-1024,(1970) ~.

205-216,

(1985) 69.

Seyfarth, H.: Pharm. Indust. 46, 749-757, (1984)

70.

Oeser, \'i.: Pharm. Indust. Q, 533-542, (1981)

7

71.

Ganshirt, H.: Pharm. Indust. 36, 478-486, (1974)

72.

Dietrich, J.: Dtsch.Apoth.Ztg. 113, 1970-1973, (1973)

73.

Lanet, M.J.-Beneist, D.: Sci.Techn.pharm. g, 81-88, (1983)

74.

Pharm. Indust. g, (11/a) 1050-1071, (1970)

75.

Lagarde, D.: Sci.Techn.pharm.

76.

International drug GMP's Interpharm. Press,

~.

379-.383,(1977)

Chicago, 1979. 77.

Federal Register .!!_, 22208,(1976) Magyar forditása: OGYI Közl. (19), 3.05, 159-182,(1981)

78.

Federal Register

79.

Federal Register 43, 60013, (1978)

80.

Federal Register _, 43 45014, (1978)

.!!. '

51206,(1976)

Magyar forditása: OGYI Közl. (18)' 3. 0 5, 141-155,(1981) 81.

Federal Register iQ, 11865,(1975)

82.

Guide to Good Pharmaceutical Manufacturing Practice. Editor: J.R.Sharp, London, 1977, 1983.

83.

Pharm. Indust. 44, 491-494,(1982)

84.

Pharm. Indust.

85.

Diding, N.-Bentejac, R.: Pharm. Indust.

il•

.3.34,(1981)

-984,(1980) Magyar forditása: OGYI Közl.

~.

981-

g,

(37), 3.05, 19-21, (1986). 86.

Buona Fabricazione-Organizzazione Editoriale Medico-Farmaceutica, Milano, 1983.

8

87.

Guidelines for the production, packaging, repacking, or holding of bulk pharmaceutical chemicals, 1978. Samuel M.Tuthill, Ph.D., Chairman PMA.

88.

Pharm. Indust. 43, 537-542,(1981)

89.

Guide to inspection of bulk pharmaceuticals. Chemical manufacturing, FDA, 1984.

90.

Richtlinien der IKS betreffend die Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, IKS, Bern, 1985.

91.

Drug regulation Index No.4. WHO Collaborating Centre Drug Information and Quality Assurance, Budapest, kinyomtatás alatt.

92.

Validation of Steam Sterilisation Cycles, Technical Monograph No.l. PDA, Inc. Philadelphia, 1978.

93.

Validation of Aseptic Filling for Solution Drug Products, Technical Monograph No.2. PDA, Inc. Philadelphia, 1980.

94.

Validation of Heat Processes Used for Sterilization and Depyrogenation, Technical Report No.3. PDA, Inc. Philadelphia, 1981.

95.

Pharmaceutical Process Validation, Marcel Dekker, Inc. New York, 1984.

96.

Sucher, H.: Praxis der Validierung, Band.8. APV. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 198'3.

9

97.

\alidation, 1he collected papers,

Secretariat of

PIC, Geneva, 1982. /Fig.2. p.134./ 98.

Loftus, B.T.: Pharm.

99.

Acta pharm.technol.

Indust.. ~,

Q, 1202-1205,(19!>0)

26:5-265,(1980)

100. Kolos E.: Magy.Kém.L. l_±, 142-145,(1979) 101. Faller K. és Zajta L. umr61

és

jelentése a PIC szeminári-

megbeszélésekrHl

Edinburghban,

OGYI,

1973. 102. Bayer

I.

beszámol6ja

a

llernber:

tartott

PIC

szemináriumr61, OGYI, 1974.

1.

103. Bayer

Officials

beszámol6ja

a

Magyarországon

PIC tett

Committee

of

látogatásáról,

OGYI, 1974. 104. EmlékeztetH

tárcaközi

megbeszélésekrHl

~. • inisztériumban,

ségügyi

az Egész-

OGYI, 1974.

105. Kolos 1. beszámolója az EFTA inspekci6s renoszerének

tanulmányozásár61

az

Egyesült

Királyság-

ban, OGYI, 1975. 106. Kolos E.

lieszáu10lója az EF1A inspekci6s rendsze-

rének tanulmányozásáról az Svájcban, OGYI, 1975. 107. Kolos L rének

beszámol6ja az EF1A inspekci6s rendsze-

tanulmányozásáról

az

Svédországban,

OGYI,

1975. 100.ol~.

108. Az OGYI 1975. évi

jelentése, Budapest,

109. Az OGYI 1977. évi

jelentése, Budapest, 4G. old.

10

110. Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical products moving in International Commerce Pharm. 82.4.Rev.2.WHO 1985. 111. Annual Reports 1977-1986 of the Committee of Officials, PIC, Geneva. 112. Az OGYI 1979. évi jelentése, Budapest, 121. old. 113. Az OGYI 1981. évi jelentése, Budapest, 131. old. 114. Az OGYI 1983. évi jelentése, Budapest, 56. old. 115. Az OGYI 1984. évi jelentése, Budapest, 116. old. 116. Inspection in Tablet Manufacture, The collected papers, secretariat of PIC, Geneva, 1980. 117. Feiden, K.: Dtsch.Apoth.Ztg. 123, 1816-1818, (1983) 118. Witschi T.: Manufact.Chem.

~.

47-49,(1984)

119. Witschi T.: Pharm. Indust. 43, 739-742,(1981) 120. Kinnander, L.G.: Manufact.Chem. 121. Baker, R.: Manufact.Chem.

~.

122. Franklin, N.C.: Manufact.Chem.

~.

77-79,(1984)

4:)-45,(1984) ~.

59-65,(1984)

123. Kinnander, L.G.: Pharm. Indust. 43, 747-749, (1981) 124. Geyrhoffer, H.: Pharm. Indust. 43, 750-755, (1981) 125. Kolos E.: Gyógyszerészet ll_, 86-87,(1979) 126. Jókay A.: Gyógyszerészet I_±, 11-16, (1980) 127. Gesztes T.: Gyógyszerészet I_±, 244-248,(1980) 128. Lipták J.: Gyógyszerészet I_±, .36:)-:)67, (1980)

11

129. Compressed Medical Gases Guideline FDA, Rockville, 1981 130. Majoross M.: GMP azaz a "Biztonságos Gyógyszergyártás" elveinek megvalósitása újonnan épültJ gyógyszergyárban. Egyetemi doktori értekezés, SOTE, 1977. 131. Scrip (1106), 7, (1986) 132. Détári G.: Gyártáshigiénés követelmények kialakitása az ellentJrzött gyógyszergyártásban. Egyetemi doktori értekezés, SOTE, 1987. 133. OGYI Közl. :3.05, 125-133. 134. Egészségügyi Közlöny,

E•

513,(1982), OGYI Közl.

1.08, 1-7,(1980) 1'35. OGYI Közl. D_, (36), 2.02, 1-8,(1986) l.'36. Krüger, 0.: Pharm. Indust.

g, 259-26:3, (1970)

137. Ph.Hg.VII. I.köt., Medicina, Budapest, 1986. 138. OGYI Közl. 2.11, 13-16. 139. Rácz I.: Gyógyszerkészi téstani Gyakorlatok - Az ellentJrzött gyógyszergyártás irányelvei, SOTE, Budapest, 1986. 25.old. 140. MI 18777-78 Magyar Szabványügyi Hivatal, Budapest, 1978. 141. MI 18778-78 Magyar Szabványügyi Hivatal, Budapest, 1979. 142. MI 18779-78 Magyar Szabványügyi Hivatal, Budapest, 1979.

12

143. Szabványositási

ismeretek,

Szabványkiad6,

Buda-

pest, 1979. 306.old. 144. Guide drug

to

inspection

processing,

of

computerized

Public

Health

systems

Service,

iii

FDA,

198S.

145. Maier, (1986)

F.-Eder, H.:

Pharm.

Indust.

~.

947-SSl,

KÖSZÖNETNYILVÁNITAS

Munkám befe,ieztével hálás köszönetet mondok Dr. Zalai Káioly egyetemi tanárnak,

a Gyógyszerügyi Szervezési Intézet igazgató,jának, a Semmelweis Orvostudományi Egyetem Gyógyszerésztudományi Kar dékánjának értékes űtmutatásáért és tanácsaiért, DI. Paál Tamás egyetemi tanárnak,

az Országos Gyógyszerészeti Intézet fHigazgatójának, hogy lehetHvé tette disszertációm elkészitését, DI. Kolos Edének,

az OrvostovábbképzH Egyetem egyetemi tanárának értékes segitségéért, Dr. Lipták Józsefnek,

az Országos Gyógyszerészeti Intézet fHosztályvezetHjének, hogy munkámat figyelemmel kisérve tanácsaival ellátott.