A belélegzett aeroszolok légzőrendszeri kiülepedés-eloszlása
Balásházy Imre1,2, Kudela Gábor3, Zichler Szilvia3, Dobos Erik4, Horváth Alpár5, Szőke Réka1, Horváth Ildikó6
Magyar Tudományos Akadémia KFKI Atomenergia Kutatóintézet, 1525 Budapest, Pf. 49 2 Respirisk Tudományos Kutató és Fejlesztő Bt., 2090 Remeteszőlős, Csillag sétány 7. 3 Technoorg Linda Tudományos Műszaki Fejlesztő Kft., 1077 Budapest, Rózsa u. 24. 4 Magyar Tudományos Akadémia Atommagkutató Intézete, 4001 Debrecen, Pf. 51 5 Kaposi Mór Oktató Kórház, Pulmonológia 7257 Mosdós, Petőfi Sándor utca 4. 6 Semmelweis Egyetem, Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet 1082 Budapest, Üllői út 78/A. 1
1
A légszennyezés népegészségügyi vonatkozásai
A légúti betegségek jelentős részét aeroszolok okozzák. Aeroszolnak a levegő és a benne lebegő részecskék együttesét nevezzük. A részecskék lehetnek szilárd és folyékony halmazállapotúak. Méretük az 1 nanométertől 100 μm-ig, esetleg tovább is terjedhet. Az inhalábilis, azaz a bronchusokig belélegezhető részecskeméret tartomány az 1 nm – 10 μm méretintervallum. (Bronchusoknak a nagyobb, porcot is tartalmazó légutakat nevezzük.) A respirábilis, azaz a légzőhólyagokig, más szóval alveolusokig, is lejutó részecskék mérettartománya az 1 nm - től 5 μm átmérőig terjed. Természetesen nincsenek éles határok és a részecskeméreten kívül még számos egyéb paramétertől is függ, hogy egy belélegzett részecske meddig jut le a légutakban. Részecskeátmérő alatt itt aerodinamikai átmérőt értünk, azaz az olyan egységnyi sűrűségű gömb alakú résecske átmérőjét, amelynek végső ülepedési határsebessége megegyezik a kérdéses részecske ülepedési határsebességével. A légzőrendszer felső szakasza, az úgynevezett felső légutak, azaz a száj, orr, garat, gége igen jó szűrőként működik. Leginkább az orr képes megtisztítani a belélegzett részecskeszennyezésektől az inhalált levegőt. Szaglószervünk egy nagyságrenddel jobb szűrő, mint a száj, ezért is ajánlott szennyezett, vagy poros levegőben az orron át lélegezni. A belélegzett részecskék egy része kiülepszik a légzőrendszerben, egy másik, általában igen kis hányada bekerülhet a véráramba, a maradékot pedig kilélegezzük. A légutakban kiülepedett részecskék nagy részét valamely tisztulási folyamat eltávolítja a kiülepedés helyétől. A bronchiális részben, azaz a nagyobb átmérőjű, porcos, vagy részben porcos falú légutakban, melyek a levegőt vezetik a légcserét is biztosító acináris részbe, ott a légjáratok felületét nyákréteg, mucus, borítja. E nyákot, melynek viszkozitása a vízének az ezerszerese, és fő szerepe a kiülepedő részecskék elfogása, csillószőrök hajtják a garat felé. A nagy légutakban e csillószőrök még folyamatosan borítják a felszínt, azonban a kisebb bronchiális és a bronchioláris (porcot már nem és alveolust még nem tartalmazó) csövekben már csak vonalakban helyezkednek el a felszínen. Újabb kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a csillószőrök jól összehangolt hullámzó mozgásának köszönhetően, a garat felé tisztuló kiülepedett részecskék egy spirális pályán mozognak a garat felé. A mozgás főiránya kb. 30 fokot zár be az adott légút tengelyével. Ennek jelentősége leginkább az lehet, hogy így nagyobb hatásfokkal kerülnek át a részecskék az elágazások csúcsain, az úgynevezett carina régiókon. Az acináris, azaz a közvetlen légcserét biztosító részben kiülepedett részecskék tisztulási mechanizmusai lassúbbak, de igen sokfélék. E tisztulási mechanizmusok eredményeképpen a kiülepedett részecskék sorsa a következő lehet: (i) feloldódnak, (ii) visszakerülnek a bronchusokba és onnan a csillószőrös tisztulás révén felkerülnek a garatba, ahonnan jórészt lenyeljük, esetleg kiköpjük őket, (iii) fagociták segítségével átmenetileg bekerülnek a nyirok-, illetve véráramba, (iv) beépülnek a tüdőszövetbe. A tüdőszövetbe befúródó részecskék három csoportja különíthető el. Vannak olyanok, amelyek befúródásuk után, akut gyulladásos reakciót váltanak ki, de a szervezet mégsem képes az eltávolításukra. A tüdőszövetbe penetráló részecskék egy másik csoportja nem kerül testidegenként felismerésre, ezért kilökődési (gyulladásos) reakciót nem indukál. Egy harmadik csoportot azok a részecskék képeznek, amelyek befúródnak a szövetbe, de oldékonyak, ilyen pl. a bioszolubilis üveggyapot szál. A kiülepedés helye és mértéke, valamint a tisztulás mértéke és sebessége függ a légzőrendszer, a légzési mód és a részecskék számtalan paraméterétől. Általánosságban annyi mondható, hogy a nagy részecskék a tehetetlen ütközésektől, az impakciótól, a nagyon kis részecskék a diffúziótól ülepednek ki többnyire már a felső légutakban. A gyors légzés az impakció, a lassú a diffúzió hatásfokát növeli. Igen lassú légzésnél a nagyobb és közepes méretű részecskék fő kiülepedési mechanizmusa a gravitációs ülepedés is lehet, főként a bronchusokban és a bronchiólusokban.
2
A mikroorganizmusok által okozott légúti betegségek világszerte vezetik a megbetegedési (morbiditási) statisztikákat. Ezek okozzák a legtöbb munkaidő kiesést, valamint a csecsemő és gyermekhalál 30%-át. A légzőrendszert érintő másik nagy betegségcsoport a tüdőrák, melynek a belélegzett káros aeroszolokkal való összefüggése egyértelműen bizonyított. Ma már minden 10-18. európai ember tüdőrákban hal meg. Magyarországon ez a leggyakoribb tumoros halálok mindkét nem esetében, a tüdőrák vonatkozásában a nemzetközi statisztikák élén állunk. Magyarországon 2001-ben 7900-an haltak meg tüdőrákban és 8800 új esetet regisztráltak, ami rendkívül magas a lakosság számához viszonyítva. Magyarországon a tüdőrákon kívül az asztma és a krónikus tüdőbetegségek, mint például a krónikus bronchitisz vagy a fibrózis előfordulási gyakorisága is rendkívül magas. Az asztmás megbetegedések számát tekintve is az elsők között vagyunk a világon, a nyilvántartott asztmások száma több mint húszszorosára nőtt 1975 óta és további növekvő tendenciát mutat, főleg gyerekeknél. A megbetegedések drasztikus visszaszorításának a leghatékonyabb és a leggazdaságosabb eszközei a megelőzés, a korai felismerés és a terápia hatékonyságának fokozása. Az aeroszolok légúti kiülepedésének modellezése mind a megelőzéshez, mind a terápia hatékonyságának növeléséhez közvetlenül hozzá tud járulni. A korai felismerés fejlesztésében is lehet szerepe, mert a kilélegzett aeroszolok elemzésére épülő új diagnosztikai eljárásokban e modellekkel számítható az optimális kilégzési mód, ahhoz hogy a lehető legtöbb biomarker a lehető legnagyobb hatásfokkal eljusson a diagnosztizáló berendezéshez. A tüdő felülete hasonlóan a bőrhöz és az emésztőrendszerhez direkt kontaktusban van a környezettel, felülete a bőréhez viszonyítva, ami 1,5 -2 m2, sokkal nagyobb, kb. 80 – 100 m2. Egy-egy légzés során átlagosan 1 millió részecskét inhalálunk be. A számszerinti gyakoriság eloszlás maximuma környezeti aeroszoloknál aerodinamikai átmérőben 200 nm körül van, a tömegszerinti eloszlásé pedig 10 μm körüli érték. A légszennyezés tekintetében szervezetünk legérzékenyebben szerve a légzőrendszer. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy az inert aeroszolok is károsak, ha hosszú idejű és nagy mennyiségű a belégzésük. A szervezetbe került aeroszolok biológiai hatása igen sokféle lehet, pl. sejtek aktiválása, inaktiválása, funkció változtatása, sejtek közötti kommunikáció módosítása, olyan folyamatok stimulálódhatnak, amivel nem tud megbirkózni a sejt, vagy a szervezet védekezőrendszere, más szóval az immunrendszere. A megváltozott sejtfunkciók révén kaszkád folyamatok indulhatnak be, melyek fibrózishoz, azaz a tüdőszövet kötőszövetes átépüléséhez, vagy malignus sejttranszformációhoz vezethetnek. A káros folyamatokat kompenzálhatja a tüdő helyi, vagy a szervezet globális védekező kapacitása. Az egészségre gyakorolt hatás függ a depozíciótól, a tisztulástól, a védekező kapacitástól és így az egészségi állapottól is. A megváltozott sejtfunkciók pl. a szabályozatlan sejtosztódás, sokszor egysejt eredetűek (monoklonálisak) és a közvetlen sejtkörnyezettől függ a biológiai hatás, így a néhány sejtnyi környezetben megjelenő szennyező mennyiségének lesz szignifikáns szerepe és nem az átlagértékeknek. Ezért lehet nagyon fontos a lokális, akár sejtszintű terhelést elemezni. Hiába kicsi esetleg az átlagos sejtterhelés, ha a szennyező anyag zöme csak egy kisebb sejtkörnyezetet terhel. Sajnos mind a mai napig a nemzetközi ajánlások, a hatósági korlátok, a kockázatelemző modellek, az epidemiológiai tanulmányok, valamint a klinikai és egyéb kutatások szinte csak az átlagértékekkel foglalkoznak. Érdekes, hogy a kémiai anyagokra küszöbértékeket adnak meg és a különböző szennyezők együttes hatásával a szabályozás szintjén nem foglalkoznak, ezzel szemben a radioaktív szennyezésnél nincs küszöb, valamint a különböző sugárzások dózisát megfelelő súlyfaktorok bevezetésével összeadják (ekvivalens dózis, effektív dózis). A három-dimenziós numerikus áramlástani (CFD, azaz computational fluid dynamics) modellek megjelenésével manapság már megfelelő pontossággal modellezhető a lokális terhelés is. A légszennyezést, vagy az aeroszolok egészségre gyakorolt hatását epidemiológiai vizsgálatokkal lehet tanulmányozni. Ezek azonban nem mondanak semmit sem a hatás mechanizmusairól. Az állatkísérleteknél gondot jelentenek az emberre történő extrapoláció helyessége, valamint a felmerülő
3
etikai problémák. A humán kísérletek lehetőségei etikai okokból méginkább korlátozottabbak. Az egészségre gyakorolt hatások megértésére maradnak az in vitro sejtkísérletek és a biofizikai mechanizmusokon alapuló, mechanisztikus modellek. E fejezet a belélegzett aeroszolok légzőrendszeri kiülepedésével foglalkozik. A légzőrendszeri aeroszol depozíciós modelleket két nagy csoportra érdemes osztani, mégpedig az egész légzőrendszeri depozíciót leíró modellekre és a lokális kiülepedés-eloszlást jellemző leírásmódokra. Egész légzőrendszeri aeroszol depozíciós tüdőmodellek Inhalált aeroszolok légzőrendszeri kiülepedés-eloszlását először Findeisen kísérelte meg leírni (Findeisen 1935). Modelljét a későbbi években számos alkalommal finomították, pl. Landahl növelte a bronchiolusok, alveorális csövek és a légzőhólyagok számát, átdefiniálta a depozíciós egyenleteket és beépítette a légzési térfogat hatását a modellbe (Landahl 1950). A következő lépés Weibel morfológiai modelljének (1963) a tüdőmodellbe történő beépítése volt (Beeckmans 1965). Egy évvel később jelent meg az ICRP tüdőmodellje 1966-ban (Task Group of the International Committee on Radiological Protection). E modell az inhalált radioaeroszolok depozícióját és tisztulását becsülte. Az ICRP egy új tüdőmodellt publikált 1994-ben (ICRP66 Respiratory Tract Model). Az amerikai sugárvédelmi társaság (NCRP) egy hasonló modellel állt elő 1997-ben (NCRP 1997). Ezek a modellek lehetővé teszik a teljes és regionális légzőrendszeri aeroszoldepozíció leírását, azzal a céllal, hogy a foglalkozási és környezeti radioaeroszolok dózisát becsüljék. Az ICRP66 tüdőmodellre az Angol Nemzeti Sugárvédelmi Társaság (NRPB) egy számítógépes szoftvert írt, melynek neve LUDEP. Később megjelent e modellek néhány alkalmazása az aeroszol gyógyszerek légzőrendszeri kiülepedésének jellemzésére (Martonen 1993, Pritchard és mások 1996, Price 2000). Mind az ICRP, mind az NCRP tüdőmodellje úgynevezett szakaszmodell és így nem képes a légúti generációnkénti depozíció jellemzésére. E modellek 5 szakaszt (compartmentet) különböztetnek meg: ET1 (elülső orr), ET2 (hátulsó orrjáratok, száj, garat, gége), BB (légcső és bronchusok az első 8 légúti generációban), bb (bronchiolusok, a 9-16-dik generációban), AI (alveoláris régió a 17-23-dik generációban). A depozíciós egyenletek minden egyes szakaszban empirikus formulákból adódtak humán önkéntes és üres humán tüdőöntvényen végzett kísérleti adatok alapján. Bolch és mások 2001-ben kifejlesztette az ICRP66 modell sztochasztikus verzióját (LUDUC program). Az ICRP66 modell sikerrel írta le a légzőrendszer adott szakaszaiban az inhalált radioaeroszolok átlagos dozimetriáját egészséges felnőtt emberben. Cassee és mások publikációjaként jelent meg 1999-ben a Többútvonalú Részecskedepozíciós Modell (Multiple Path Particle Deposition Model), amely már tartalmazza a légutak főbb aszimmetriáját. Asgharian és munkatársai 2004-ben adaptálta e modellt gyermekre. E modell alkalmazása arra mutat, hogy a környezeti aeroszolok és általában a légszennyezés nagyobb veszélyt jelent gyermekre, mint felnőttre. Brown és Benett (2004) továbbfejlesztették Cassee és mások (1999) modelljét cisztás fibrózisban szenvedő betegekre. Számos további teljes légzőrendszeri aeroszol depozíciós tüdőmodell jelent meg az irodalomban. Ezek egy összefoglalása megtalálható a Balásházy és mások (2007) publikációban. Az utóbbi 20 év legrészletesebb, legflexibilisebb és legpontosabb mechanisztikus teljes légzőrendszeri aeroszol depozíciós és tisztulási modellje a sztochasztikus tüdőmodell, melyet Koblinger László és Hofmann Werner dolgoztak ki először 1985 és 1990 között. A modell azóta is állandó fejlesztés alatt áll. E fejlesztéseket Magyarországon a KFKI Atomenergia Kutatóintézete, a Technoorg Linda Kft, az ATOMKI és a Respirisk Bt., míg Ausztriában a Salzburgi Egyetem végezte. A modell alkalmazásához amerikai kutatóintézetek is csatlakoztak. A modell légúti geometriája a legnagyobb légzőrendszeri adatbázisok statisztikus kiértékelésén alapszik. A bronchiális geometria a Lovelace adatbázison (Raabe és mások 1976, 1980) a pulmonáris geometria a Haefeli-Bleuer (1988) adatokon. Koblinger és Hofmann (1985, 1990) meghatározták ezen adatbázisokban az egyes légúti generációkon belüli
4
csőhosszak, csőátmérők, elágazási szögek és gravitációs szögek eloszlásait, majd ezen eloszlásfüggvényekből Monte-Carlo módszerrel sorsoltak értékeket nagyszámú részecske-trajektória és különböző depozíciós frakciók meghatározásához. A modell az egyes paraméterek közt tapasztalt korrelációkat is tekintetbe veszi, így számol az emberi légzőrendszer geometriájának aszimmetriáival és reális eloszlásaival. Az egyes részecskék véletlenszerűen sorsolt útvonala belégzés és kilégzés során megadja a részecskék kiülepedés-eloszlását, azzal a feltételezéssel, hogy ha a részecske elérte a falat, akkor ott ki is tapad. A levegőáramok megoszlása egy légúti elágazás két leányága közt megegyezik a leányágakhoz kapcsolódó belégzés alatti térfogatnövekményekkel. Az egyes részecskék kiülepedési valószínűségét egy adott légútban a három legfontosabb kiülepedési mechanizmusra levezetett analitikus depozíciós formulák adják meg. E formulák egyenes, illetve görbe csövekre levezetett egyenletek, amelyek valamilyen idealizált levegő-áramlási profilt tételeznek fel. A három kiülepedési mechanizmus: tehetetlen ütközés, gravitációs ülepedés és Brown diffúzió. A felső légutakban (orr, száj, garat, gége) a depozíciót irodalmi empirikus egyenletek adják meg, amelyek emberi önkénteseken végzett kísérletek eredményei. A légúti geometria változatosságából adódóan ugyanazon típusú részecskék kiülepedés-eloszlása az egyes légúti generációkban különböző lehet. A modellbe a mucociliaris tisztulás és az úgynevezett lassú tisztulási mechanizmusok is beépítésre kerültek (pl. Hofmann és Sturm 2004).
A sztochasztikus tüdőmodell felépítése légutak geometriájának mért adatai (többszázezer adat)
analitikus depozíciós formulák
statisztikai analízis
Monte Carlo technikákkal geometriai adatok sorsolása, majd depozíciós valószínűségek számítása
geometriai adatok eloszlása
sztochasztikus tüdőmodell
Nem átlagértékekkel, hanem valódi paraméter-eloszlásokkal számol. teljes, regionális és légúti generációnkénti depozíció és tisztulás modellezése egészséges és beteg tüdőben (asztma, COPD, emphysema) felületszámítás és depozíciósűrűség meghatározása kompakt részecskék és szálak hygroszkopicitás és párolgás felnőtt és gyermek, nő és férfi eseteire
1. ábra. A sztochasztikus tüdőmodell szerkezeti felépítése. A modellbe beépítésre került számos a depozíció-eloszlást befolyásoló további összefüggés. Így a modell alkalmas a teljes, a regionális és a légúti generációnkénti kiülepedés leírására egészséges felnőtt nőre és férfira a legkülönbözőbb légzési módok mellett, mind monodiszperz, mind polidiszperz aeroszolok folyamatos-, vagy bólus-szennyezése esetén. Továbbá gyermekre és több gyakori légúti betegségre pl. asztmára, COPD-re (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, azaz krónikus összehúzódással járó légúti betegségre) és emphysemára, azok valamennyi súlyossági osztályára. A modell megengedi a részecskék átmérőjének időbeli változását is (párolgás és higroszkóposság). Szál alakú részecskék légzőrendszeri transzportját ekvivalens átmérők bevezetésével és az interszepció (elakadás) modellezésével írja le. Radioaeroszolok légzőrendszeri depozíciójának modellezésekor az aktivitás eloszlása is számítható. A modell nemcsak depozíciós frakciókat, hanem a felület számítása révén depozíció-sűrűségeket is képes megadni. Az aeroszolok nemcsak károsak lehetnek. Az aeroszol gyógyszerek az utóbbi évtizedben erősen elterjedtek. Ma már nemcsak a légúti és legzőrendszeri betegségek gyógyítására és kezelésére, hanem
5
a szisztematikus rendszerbe történő gyógyszerbevitelre is alkalmazzák e gyógyszereket. A modell alkalmas a gyógyszerbevitel légzési módjának és a részecskeméretnek az optimalizációjára, hogy az a lehető legnagyobb mértékben oda jusson a légzőrendszeren belül, ahova az indokolt és a lehető legkisebb mértékben máshova. A továbbiakban a modell három alkalmazása kerül bemutatásra: egészséges és asztmás felnőtt légzőrendszeri kiülepedésének összehasonlítása, üvegszálak légzőrendszeri depozíció-eloszlásának elemzése, bioaeroszolok légúti depozíciójának kvantifikálása. Aeroszolok légzőrendszeri kiülepedése egészséges és asztmás tüdőben Az inhalált részecskék légúti kiülepedését elsősorban a légutak geometriája, a légzési mód és az aeroszolra jellemző paraméterek befolyásolják. A légúti geometria és a légzési mód kortól, nemtől és típustól függ, ezenkívül egyéni variabilitása is nagy. Az aeroszol jellemzői pl. méreteloszlás, részecskesűrűség, koncentráció, alakfaktorok egy adott helyen és időben nem biztos hogy állandóak, a részecskék pl. koagulálhatnak, párologhatnak, vagy éppen lehetnek higroszkóposak. Így az aeroszolok dinamikája szintén erősen befolyásolhatja a légzőrendszeri kiülepedést. Egy esetleges légúti, vagy légzőrendszeri betegség tovább módosíthatja a légzőrendszeri depozíció mértékét és eloszlását. A modell számos gyakori betegségre képes szimulálni az inhalált részecskék légzőrendszeren belüli transzportját. A következőkben az inhalált aeroszolok légzőrendszeri kiülepedés-eloszlását hasonlítjuk össze egészséges és asztmás felnőttek eseteire. Az asztma (asthma bronchiale) tulajdonképpen allergiás légúti gyulladás. Az asztmás megbetegedéseknél a bronchusokat körülvevő simaizmok görcsösen összehúzódnak, valamint a vérerek kitágulnak. Ennek következtében a légutak összeszűkülnek, a tüdő légátjárhatósága lecsökken, így légzési nehézségek léphetnek fel. Ilyen izomgörcs kizárólag a tracheobronchiális részben fordulhat elő. A légzőhólyagokat is tartalmazó, mélyebb acináris régiókban nem. Az izomgörcsök asztmás roham alatti és azon kívüli pontos hely és időbeli eloszlásáról manapság még nincsenek közvetlen adatok. Azonban bizonyos légzésfunkciós paraméterértékekből következtetni lehet az összehúzódás hely és időbeli eloszlására. Az asztmát súlyosság szerint 4 kategóriába sorolják, a legkevésbé súlyos az I. osztály, és a legsúlyosabb a IV. osztály. A sztochasztikus tüdőmodellben három különböző flexibilitású asztmamodell került kidolgozásra. Ezek közül a legkomplexebb, harmadik asztmamodell kerül itt bemutatásra. E modell input adatként kéri bronchiális légúti generációnként, hogy adott bronchiális generáción belül a légutak hány százaléka húzódik össze. Az asztmás légutak összehúzódásának mértékét asztma faktorokkal jellemzi, százalékban. E faktor értéke egészséges légútnál 0 %, teljes elzáródásnál 100 %. A maximum 21 bronchiális generációt 21 összeszűkülési valószínűség, valamint 21 minimális és maximális asztma faktor pár jellemzi. Ezen 21 intervallumon belül változhat a faktor értéke akár egyenletes eloszlás, akár Gauss-eloszlás szerint. Így e modellben különböző mértékűek lehetnek a szűkületek egyetlen légúti generáción belül is. Több száz asztmás beteg légzésfunkciós adatának tanulmányozása révén készült el az 1. Táblázat, amely az egy-egy légúti generáción belüli összehúzódás valószínűségét és az esetleges összehúzódás mértékét, azaz az asztma faktorokat tartalmazza. Feltételezhető, hogy az asztmások egy részénél a mélyebb légúti generációkban nem csökken az összehúzódás mértéke, hanem konstans. Ezen eset itt nem kerül elemzésre. Asztmás megbetegedésnél a légutakban megnövekedhet a nyák mennyisége, melynek következtében bizonyos légutak elzáródhatnak. Ezt a jelenséget nevezzük nyákelzáródásnak. A depozíció-eloszlás szimulálásakor ezt nem szükséges külön modelleznünk, mivel az elzáródott részben nem lesz depozíció. Azonban, ha az elzáródott légutak mennyisége nem elhanyagolható, akkor megnő a nem elzáródott légutakban a levegő sebessége, azaz felgyorsul a légzés. A nyákelzáródást tehát a légzés sebességének növelésével írhatjuk le.
6
1. Táblázat. Bronchiális légúti generációnkénti összeszűkülési valószínűségek és asztmafaktorok az asztma különböző súlyosságú osztályainál. Bronchiális légúti generációszám (–) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9-16. 17. 18. 19. 20. 21.
Az asztma súlyosság szerinti osztályai I. és II. osztály III. osztály IV. osztály Asztma Asztma Asztma Összeszűkülési faktor Összeszűkülési faktor Összeszűkülési faktor valószínűség (%) min-max valószínűség (%) min-max valószínűség (%) min-max (%) (%) (%) 0 0 0 0 100 6 10 1-3 11 3-5 100 8-16 20 1-5 22 5-10 100 10-26 30 2-8 33 8-15 100 12-36 40 3-10 44 10-20 100 14-46 50 3-13 55 13-25 100 16-56 60 4-15 66 15-30 100 18-66 70 4-18 77 18-35 100 20-76 75 5-20 90 20-40 100 20-80 62 4-17 84 18-36 100 18-74 49 3-14 78 16-32 100 16-68 36 2-11 72 14-28 100 14-62 23 1-8 66 12-24 100 12-56 10 0-5 60 10-20 100 10-50
Asztmás megbetegedésnél a légzés térfogati jellemzői, a funkcionális maradék kapacitás (FRC), a légzési térfogat (VT), a légzés frekvenciája és periódusának jellege is megváltozik. Egészséges esetben a ki- és belégzés azonos ideig tart, asztmás betegnél az asztma súlyosságától függően a ki- és belégzési idő aránya megnövekszik, mert a beteg nem tudja kilélegezni elég gyorsan a bent lévő levegőt. A súlyos asztma általában emphysémával is jár, ami az acináris légutak szűkületét, az alveolusok méretének növekedését és számuk csökkenését jelenti. A sztochasztikus tüdőmodellbe az emphyséma négy fajtájának leírása is beépítésre került. A 2. Táblázat a felnőtt egészséges és a felnőtt asztmás betegekre jellemző fontosabb légzési paraméterértékeket mutatja be. 2. Táblázat. A főbb légzési paraméterértékek alakulása egészséges felnőttnél és különböző súlyosságú felnőtt asztmás betegnél ülő pozíciónak megfelelő légzési módnál. FRC: funkcionális maradék kapacitás, VT: légzési térfogat. Egészséges FRC (cm3) VT (cm3) Frekvencia (1/perc)
nő férfi nő férfi nő férfi
A be- és kilégzés időaránya A légzés módja
2680 3300 464 750 14 12 1:1
Súlyosság szerinti asztma osztályok I. és II. osztály III. osztály IV. osztály 2700 3100 3600 3500 4000 4500 464 800 400 750 1200 600 14 18 40 12 16 36 1:1
2:3
1:2
ülő pozíciónak megfelelő légzés
A következőkben összehasonlításra kerül a teljes, a felsőlégúti, a bronchiális és az acináris aeroszoldepozíció az egészséges felnőtt és a különböző súlyosságú asztmás felnőtt eseteiben a részecskeméret függvényében az egész inhalábilis részecsketartományon, mind orr mind szájlégzés mellett. Említésre méltó, hogy az asztmások roham alatt általában inkább szájon át lélegeznek, azonban mivel ez csak
7
tendencia és nem minden betegre jellemző, ezért asztmásokra is érdemes mind orr mind szájlégzésre kiülepedés-eloszlásokat meghatározni. Összehasonlítva a nőkre és a férfiakra kapott számításokat lényeges különbség nem adódik. Ezért a továbbiakban csak a nőkre vonatkozó számítási eredmények kerülnek bemutatásra. A 2. ábra az egészséges nőre jellemző kiülepedési hatásfokokat szemlélteti az aerodinamikai részecskeátmérő függvényében, a légutak karakterisztikus régióiban (felső légutak, bronchiális légutak, acináris légutak) és a teljes légzőrendszerben orr-, és szájlégzésnél. Az aerodinamikai átmérő azon egységnyi sűrűségű és gömb alakú részecske átmérője, amely ugyanolyan gyorsan ülepszik, mint a kérdéses részecske. A definícióból következik, hogy egységnyi sűrűségű és gömb alakú részecskéknél az aerodinamikai átmérő azonos a geometriai átmérővel. Egészséges 100
90
felsõ légút bronchiális acináris total
80 70 60
Depozíciós frakció (%)
Depozíciós frakció (%)
100
orrlégzés
90
50 40 30 20 10 0 1E-3
szájlégzés
80 70 60
felső légút bronchiális acináris total
50 40 30 20 10
0.01
0.1
1
10
0 1E-3
100
0.01
0.1
1
10
100
Részecske méret (m)
Részecske méret (m)
2. ábra. Inhalált aeroszolok teljes és regionális (felsőlégúti, bronchiális, acináris) kiülepedési frakciói egészséges felnőtt nőnél az egész belélegezhető részecskeméret tartományban az aerodinamikai részecskeátmérő függvényében orrlégzésnél (bal panel) és szájlégzésnél (jobb panel), ülő állapotnak megfelelő légzési módnál. A 2. ábra mindkét paneljáról látható, hogy a felső légutak igen jó hatásfokkal szűrik ki a nagyon kicsi és a nagy szemcséket, azaz a nano-méretű és a több mikronos részecskéket. A bronchiális és különösen az acináris régiókba ezen részecskék, különösen orrlégzés esetén, nemigen jutnak le. Ezért a mélyebb tüdőrégiókban a nano- és a több mikronos részecskék kiülepedési frakciója annak ellenére kicsi, hogy a kiülepedési hatásfokuk nagy, illetve nagy lenne a légutak mély régiójában is. Depozíciós hatásfoknak a vizsgált tartományban kiülepedett és az abba belépett részecskeszámok hányadosát, depozíciós frakciónak a vizsgált tartományban kiülepedett és a belélegzett részecskeszámok hányadosát nevezzük. Az orr jobb szűrőnek bizonyul mint a száj, de általánosságban a 2. ábra két panelje egymásnak megfelelő görbéi hasonlóak. Orrlégzésnél az acináris régióban csak a 10 nm – 1 µm tartományba eső részecskék depozíciós frakciója lesz nagyobb mint 5 % és sosem éri el a 20 %-ot. Az acináris régióban a kiülepedési maximum 100 nm körül adódik. A bronchiális kiülepedés maximuma 24 %, ami a 10 nm átmérőnél fordul elő. A teljes légzőrendszeri aeroszol depozíció minimuma 1 µm körül adódik. Szájlégzésnél az acináris depozíciós görbe csak az 1nm és a 100 µm körül közelít a nullához, a két maximumot mutató görbe 10 nm és 30 µm között általában 10 % felett húzódik. A bronchiális depozíció szájlégzésnél a 100 nm – 1 µm tartományt kivéve nagyobb, mint orrlégzésnél. Kis és nagy részecskéknél azért lényegesen nagyobb a bronchiális depozíció szájlégzésnél mint orrlégzésnél, mert az orr ezen részecskeméretekre lényegesen jobb szűrőként szerepel mint a száj, és így orrlégzésnél már nem marad részecske a bronchiális részre. Az asztmában szenvedők felső légúti, bronchiális, acináris és teljes aeroszol kiülepedés-eloszlását mutatja a 3. ábra a teljes inhalábilis részecskeméret tartományban, mind orr mind szájlégzés mellett az
8
asztma különböző súlyossági osztályaiban. A baloldali panelok az orrlégzésnek, a jobboldaliak a szájlégzésnek megfelelő depozíciós értékeket ábrázolják. Az első két asztma-osztály légzési és légúti összehúzódási adatai azonosak, az osztályok között eltérés itt csak az asztmatikus görcsök előfordulásának gyakoriságában mutatkozik. Ennek megfelelően e két osztály asztmás állapotra vonatkozó aeroszol kiülepedési görbéi azonosak. A 3. ábra felső két panelja az első két asztma-osztály depozíciós adatait tartalmazza. Az egészségeshez képest jelentős eltérés a depozíciós adatokban nincs. A nagyobb bronchiális áramlási sebességek miatt a nagy részecskék bronchiális depozíciója némiképp növekszik a kis részecskéké pedig elhanyagolható mértékben csökken mind orr-, mind száj légzésnél. Az acináris depozíció gyakorlatilag nem változik.
3. ábra. Inhalált aeroszolok teljes és regionális (felsőlégúti, bronchiális, acináris) kiülepedési frakciói asztmás felnőtt nő esetében az egész belélegezhető részecskeméret tartományban az aerodinamikai részecskeátmérő függvényében orrlégzésnél (bal panelek) és szájlégzésnél (jobb panelek) az asztma különböző súlyossági osztályaira: I. és II. osztály – felső panelek, III. osztály – középső panelek, IV. osztály – alsó panelek ülő állapotnak megfelelő légzési módnál. A III. asztma-osztályba tartozó betegek légzési adatai már lényegesen eltérnek az egészségestől (2. Táblázat). A funkcionális maradék kapacitás (FRC) kb. 15 %-kal megnövekszik, a légzési térfogat 72 %-kal gyarapodik, a légzési frekvencia 29 %-kal emelkedik, valamint a kilégzés ideje a belégzéséhez képest szintén növekszik, a ki- és a belégzés idejének aránya az 1:1-ről eltolódik a 3:2-re. A bronchiális légutak légúti generációnkénti beszűkülésének átlagos valószínűségeit és mértékeit az 1. Táblázat mutatja. A kiülepedés-eloszlásokat a 3. ábra középső paneljai szemléltetik orr- (bal oldali panel), illetve szájlégzésre (jobb oldali panel). Kis részecskeméretek esetén a felső légúti kiülepedés 20-30 %-kal csökken, a bronchiális és az acináris depozíció pedig akár 30-40 %-kal növekedhet az egészséges állapothoz képest. Nagy részecskeméretekre mindez fordítva adódik, azaz a felső légúti depozíció növekszik és a bronchiális és az acináris kiülepedés csökken. A teljes depozíció az
9
egészségeshez, vagy a kevésbé súlyos asztma osztályokhoz képest növekszik mind apró, mind nagy részecskékre. A legsúlyosabb, IV. asztma osztály légzési adatai még extrémebbek. A tüdő térfogata (FRC) tovább növekszik, az egy légzéssel bevitt levegő körülbelül a fele az előző asztma osztályénak. A légzési frekvencia viszont több mint a duplájára emelkedik, így a légzési periódusidő nagyon lecsökken, annak ellenére, hogy a ki és belégzés időaránya tovább nő, körülbelül kétszer hosszabb a kilégzés ideje, mint a belégzésé. Az összehúzódás valószínűségét asztmás roham alatt egy adott bronchiális csőben itt 100 %-nak vehető, a minimális és maximális összehúzódások légúti generációnkénti mértékét az 1. Táblázat foglalja össze. A légúti kiülepedés-eloszlásokat a 3. ábra alsó két panelje mutatja be. Az előzőhöz (III: asztma osztályhoz) képest az egész légzőrendszerre vonatkozó depozíciós frakció csökken valamennyi régióban és az egész légzőrendszerben is. Nagy részecskékre a bronchiális és acináris régióban sem lesz elhanyagolható a depozíció, különösen szájlégzéskor. Mindezen kiülepedési adatok adott légzésszámra pl. egy légzésre vonatkoznak. Egy adott hosszabb idő alatt kiülepedett mennyiség természetesen függ a légzési frekvenciától is, tehát minél súlyosabb az asztma, annál többször lélegzik a beteg és ennek megfelelően annál több lesz a kiülepedett mennyiség. A IV. asztma osztályban már szinte csak lihegni tud az asztmás. Ezért esik lényegesen vissza a légzési térfogat.
4. ábra. Inhalált aeroszolok bronchiális és acináris kiülepedési frakciói a légúti generációszám függvényében egészséges és IV. osztályba tartozó súlyos asztmás felnőtt nő esetében, 1 nm, 10 nm, 1 μm és 10 μm aerodinamikai részecskeátmérőnél. Az egészséges ülő állapotnak megfelelő orrlégzésre, a súlyos asztmás szájlégzésre vonatkozó adatok. A légúti generációnkénti bronchiális és acináris depozíciós frakció eloszlásokat szemlélteti a 4. ábra négy különböző részecskeméret esetén. Itt az egészséges és a IV. asztma osztályba tartozó adatok kerültek összehasonlításra. Az egészséges ember ülő pozícióban orron át, a legsúlyosabb asztmás viszont leginkább szájon át lélegzik, így ezen ábra az egészséges orrlégzésre és az asztmás szájlégzésre számolt adatait hasonlítja össze. Az ábra tanúsága szerint a nanométeres részecskék gyakorlatilag nem érik el sem a bronchiális sem az acináris régiót kivéve a gyorsan aprókat szájon át lélegző (lihegő) súlyos asztmás esetét. Itt a nagy levegőáramlási sebesség miatt kisebb lesz a felső légutakban a diffúziós depozíció és a részecskék nem elhanyagolható része lejut a bronchusokba. A 10 nm-es részecskék légúti generációnkénti depozíció-eloszlása ettől lényegesen különbözik. Az
10
egészséges ember esetében mind a bronchiális, mind az acináris, mind a felsőlégúti részecskekiülepedési frakció lényegesen nagyobb, mint a súlyosan asztmás esetben. Ennek oka, hogy a 10 nmes aeroszol rendszer – ha nem is oly mértékben, mint az 1 nm részecske méretű aeroszol – diffúzió orientált diszperz rendszer és a lényegesen nagyobb levegőáramlási sebesség, ami a súlyos asztmás légzésére jellemző, jóval kisebb kiülepedési frakcióhoz vezet. Az 1 μm-es részecskék kiülepedési valószínűsége lényegesen kisebb, mint az ultrafinom részecskéké, itt az ábrázolt görbék maximuma 1 % alatt van. Bronchiális depozícióból az asztmás, acinárisból az egészséges kiülepedési valószínűsége a nagyobb, valamint mind az egészséges, mind a beteg légzőrendszer esetében az acináris kiülepedés több mint a duplája a bronchiálisnak. A 10μm-es részecskék bronchiális és acináris kiülepedési valószínűsége mind az egészséges, mind az asztmás esetben kicsi, mert a felső légúti kiülepedés valószínűsége mindegyiknél 90 % felett van. A bronchiális depozíciós frakció az asztmásnál, az acináris depozíciós frakció az egészséges esetében a jóval nagyobb a másikénál. Az első oka, hogy a rendszer impakció orientált, a másodiké, hogy asztmás esetben már csak nagyon kevés 10 μm-es részecske éri el az acináris régiót. Összegzésül elmondható, hogy az asztmás betegnél az inhalált aeroszol kiülepedésének mértéke és eloszlása lényegesen eltérhet az egészségesétől. E tényezőt az aeroszol gyógyszerek részecskeméretének és a bevétel légzési módjának optimalizálásakor feltétlenül érdemes figyelembe venni. Üveggyapotok légzőrendszeri kiülepedése Karcinogénnek vagy rákkeltőnek nevezünk minden olyan kémiai vagy fizikai anyagot, illetve biológiai rendszert, melyek elősegítik későbbi rosszindulatú daganatok képződését az állati, vagy emberi szervezetben. A bizonyítottan vagy feltételezhetően karcinogén anyagok regisztrálását az IARC (International Agency for Research on Cancer, Nemzetközi Rákkutató Ügynökség) végzi és koordinálja számos, akár több évtizeden keresztül folyó kísérleti és epidemiológiai vizsgálatok adatainak felhasználásával. A rákkeltők veszélyességi csoportokba történő besorolása meghatározott kritériumok alapján zajlik, attól függően, hogy elegendő, korlátozott, inadekvát vagy semmiféle bizonyíték nem áll rendelkezésre a humán daganatkeltő hatásra vonatkozóan. Ezek alapján 5 csoportot különböztetnek meg: 1: „Bizonyítottan emberi rákkeltő”: az emberben történő rákkeltés erős bizonyítékán alapul. 2 A: „Valószínűleg emberi rákkeltő”: általában az állatban történő rákkeltés erős bizonyítékán alapul, viszont nincs statisztikailag szignifikáns epidemiológiai adat ennek alátámasztására. 2B: „Lehetséges emberi rákkeltő”: olyan ágens megjelölésére használják, amelyre korlátozott bizonyíték van az emberben történő rák kialakulására és kevesebb, mint elégséges a laborállatokban történő rákkeltésre. 3: „Nem besorolható mint rákkeltő anyag.” 4: „Emberen valószínűleg nem rákkeltő.” Az évezredek óta használt természetes szálas anyagról, az azbesztről bebizonyosodott humán karcinogenitása. A belégzése révén kialakult betegség neve azbesztózis, ami a mellhártya (pleura) rákja, gyakorlatilag gyógyíthatatlan betegség. Az azbeszt igen keskeny átmérőjű szálakat tartalmazó kristályos anyag. Az azbesztózis főként foglalkozási betegségként fordul elő. A lappangási idő hosszú, 14-75 év között változik. A legújabb adatok szerint Európa országaiban körülbelül minden századik ember hal meg azbeszt okozta betegségben. E számérték előreláthatóan még 10-20 évig emelkedni fog (a mortalitási csúcs az Egyesült Államokban 2010, Európában 2020 körül várható) a korábbi évtizedek rekordmennyiségű azbesztfelhasználása következtében. Felismerve az azbeszt késői hatásait, előállítása és forgalmazása 2004. július 1-től már nem engedélyezett az Európai Unióban (ÁNTSZ honlapja, Azbeszt).
11
Az azbesztet egyéb szálas, mesterségesen előállított szigetelőkkel helyettesítik. Az angol „man-made mineral fibers” (ember készítette ásványi szálak), illetve a „synthetic vitreous fibers” (szintetikus üvegszerű szálak) elnevezések alapján igen sokszor MMMF –fel, vagy SVF-fel rövidítik ezen anyagokat. Az azbeszt helyettesítők több mint a fele üvegszál. Az azbeszt fizikai karcinogénnek tekinthető. A mesterséges szálak szintén lehetnek fizikai karcinogének, valamint kémiai összetételükből adódóan toxikusak is lehetnek. Az azbeszt sokkal vékonyabb szálakból áll, mint a mesterséges helyettesítői, ezért belélegezhetősége jóval nagyobb. Az emberi szervezetben az azbeszt általában ellenállóbb, mint a helyettesítői. Ezekből adódik erősebb fizikai karcinogenitása. A rákos sejt kialakulásának patomechanizmusa inhalált szálas anyagok esetében még nem teljesen tisztázott, azonban a biológiai válaszreakció szempontjából a WHO három fő kockázati tényezőt jelöl meg, így a szál geometriáját, a dózist és a bioszolubilitást (IARC, 2002). A jelen ismereteink alapján, ha a szálas szigetelő anyagokat a tüdőben oldódó és a szervezet számára toxikus elemeket nem tartalmazó anyaggal, pl. megfelelő bioszolubilis üveggyapottal lehetne helyettesíteni, akkor veszélyességük erősen lecsökkenne, vagy akár meg is szűnne. Az 5. ábra diagram formájában mutatja be az expozíciótól a biológiai hatás kialakulásáig a fontosabb folyamatok lépéseit (Maxim és mások, 2006).
5. ábra. A kiülepedett szálak biológiai hatását befolyásoló tényezők (Maxim és mások; 2006). Mivel az acináris régióban a fagocitózis tekinthető az elsődleges tisztulási mechanizmusnak és az emberi makrofágok (nagyméretű egymagú falósejt, az immunrendszer egyik sejtes eleme) átmérője 14-21 µm között változik (patkányoknál 10,5-13 µm körüli). Az irodalomban hosszú (>20µm) és rövid belélegezhető szálakat különböztetnek meg. A rövid, 10 m alatti hosszúságú szálakat általában a humán alveoláris makrofágok jó hatásfokkal bekebelezik és elszállítják. A hosszú szálakkal azonban nem tudnak megbirkózni, viszont ezek idővel a sejtnedvek hatására aprózódhatnak, és az így keletkezett rövidebb szálakat a makrofágok már elszállíthatják. A kevésbé oldódó hosszú szálak esetében a retenciós idő patkányoknál körülbelül 70 nap, ember esetében 400-700 nap között változik (Maxim és mások, 2006). A legújabb kutatások szerint egészségre veszélyesnek tekinthető az a szál alakú részecske, amely hosszabb mint 5 µm, szélessége kisebb mint 1,5 µm és a hosszúság-szélesség arány pedig nagyobb mint 3. A szál végeinek alakja (hegyes vagy lekerekített) szintén befolyásolja a szálak sorsát a tüdőben pl. a befúródást. Kockázatbecslés szempontjából fontos lehet, hogy a légzőrendszer egészében és egyes szakaszaiban mennyi üvegszál ülepszik ki különböző terhelések és légzésintenzitások mellett. A légúti tisztulás a
12
szálak geometriájából adódóan egy összetett folyamat, melyben nagy szerepet játszik a szálhosszúság, illetve a 20 μm-nél hosszabb szálak fragmentálódási képessége. A következőkben különböző összetételű bioszolubilis és hagyományos üvegszál elemzéseinek eredményeire kerül sor. A hagyományos üvegszál a testnedvek hatására jóval kevésbé oldódik, mint az úgynevezett bioszolubilis üveggyapot. Az üveggyapotszálak méreteloszlása May kaszkád impaktorral, pásztázó elektronmikroszkóppal (SEM) és optikai mikroszkópos vizsgálatokkal került meghatározásra. A mintavétel a gyártósor mellett történt az üveggyapot gyárban. A vizsgált üveggyapot minták esetében az egyedi szálak gyakran nem teljesen egyenesek, végeik töredezettek esetleg kiszélesednek. A szálak környezetében található szemcsék mérete néhány tized mikrométertől néhány mikrométerig változik. Mind a szálátmérő, mind a hossz értékek log-normál eloszlást mutatnak az aprítással, aprózódással, kondenzációval vagy égéssel keletkező részecskék méreteloszlásának megfelelően. A bioszolubilis üveggyapot átmérője valamivel kisebb, mint a hagyományos üveggyapoté. Az átmérő az esetek több mint 90 %-ában 2,0 μm és 4,5 µm között változik. A hagyományos üveggyapotnál a szálak 80 %-ában az átmérő 3,5 és 5,5 µm közötti. A magyarországi bioszolubilis üvegszálak hossza 3,65-36 µm között változik, a szálak mintegy 82%-a 3,65-16 µm hosszúságú, 4%-a hosszabb mint 26 µm (Szőke és mások, 2007). A kiülepedett szálaknak a légzőrendszerből történő eltávolításában számos tisztulási mechanizmus vesz részt. Ezek közül a legfontosabbak: a mukociliáris tisztulás, azaz a tracheobronchiális nyákréteg (mucus) garat felé mozgása, a rövid szálakat bekebelezni képes alveoláris makrofágok áthelyeződése és az epitheliális sejtek szálfelvétele. A szál alakú részecskék belefúródhatnak a tracheobronchiális epitheliumba, ami nagymértékben csökkenti a garat felé áramló nyákréteg (mucus) tisztító hatását. A Sztochasztikus Tüdőmodell segítségével meghatároztuk a bioszolubilis üveggyapot aeroszolok légzőrendszeri teljes, regionális és légúti generációnkénti kiülepedés-eloszlását a szálak fizikai paramétereinek függvényében, különböző légzésintenzitások mellett, egészséges felnőtt és 10 éves gyermek eseteiben.
Légzési paraméterek
alvás
ülő tevékenység
könnyű fizikai munka
nehéz fizikai munka
Légzési térfogat (cm3) Periódus idő (s)
625 5,0
750 5,0
1250 3,0
1923 2,3
3. Táblázat. Az ICRP66 által megadott légzési paraméter értékek 30 éves férfi esetében. Az ülő tevékenységnek megfelelő (légzési térfogat: 750 cm3, periódusidő: 5 s, orrlégzés) kiülepedést a 6. ábra mutatja be véletlen szálorientációnál, a légzőrendszer három jellemző diszjunkt tartományában: a felső légúti; a bronchialis és az acináris régiókban. A felső légutakból és a bronchiális tartományból tisztult részecskék általában lenyelésre kerülnek, és így az emésztőrendszerbe jutnak. A 6. ábra felnőtt férfi (panel A) és 10 éves gyermek (panel B) esetében mutatja az inhalált magyarországi bioszolubilis üveggyapot regionális légzőrendszeri kiülepedés-eloszlását orrlégzésnél, üllő helyzetnek megfelelő légzési módnál. A szálak légzőrendszeri kiülepedésénél egy új kiülepedési mechanizmust, az úgynevezett elakadást is figyelembe veszi az itt alkalmazott továbbfejlesztett sztochasztikus tüdőmodell. Ezen elakadás azt jelenti, hogy a szál lényegesen előbb kiülepedhet, minthogy a tömegközéppontja elérné a légút falát (Balásházy és mások 2006). Az ábra külön mutatja a felső légúti, a torakális (mellkasi, azaz bronchiális + acináris), a bronchiális és az acináris kiülepedést
13
a légúti generációszám függvényében a mért polidiszperz rendszerre. Az elakadásból adódó komponenst külön is szemlélteti az ábra.
6. ábra. Inhalált bioszolubilis üveggyapot kiülepedése a generáció szám függvényében, orrlégzésnél, ülő helyzetnek megfelelő légzési módnál felnőtt férfi (A) és 10 éves gyermek (B) esetében. A nulladik generációszám a felső légúti tartományt jelöli. Felnőtt esetében a kiülepedés a bronchialis, valamint az acináris régiókban minden esetben magasabb értéket ért el, mint gyermeknél. Ez azzal magyarázható, hogy a gyermek gyorsabban lélegzik és így a vizsgált részecskeméret tartományban a felső légúti depozíciós hatásfok nála jelentősebb. Az ábrán jól látható, hogy a kiülepedés nem homogén eloszlású a légúti generációk mentén. A bronchiális kiülepedés maximuma a 11-12., az acináris kiülepedés maximuma a 19-20. légúti generációnál jelentkezik. Az elfogási mechanizmus a 17-20. generáció tájékán a leghatékonyabb. A depozíció mértéke egy adott fizikai terhelés alatt nem csak a szál fizikai paramétereitől (hosszúság, átmérő), hanem a légzési módtól (légzési intenzitás és orr- vagy szájlégzés) is függ. A kiülepedési hatásfokot erősen befolyásolja a légzés módja, azaz a fizikai terhelés foka. A szálak szám szerinti légzőrendszeri kiülepedés-eloszlását ülő és könnyű fizikai terhelésnek megfelelő orrlégzésnél a 4. táblázat mutatja be. Légzési mód Ülő tevékenység Könnyű fizikai munka
elakadás 3,38 1,98
Szám szerinti kiülepedés (%) bronchialis acináris torakális 4,06 1,29
4,93 1,98
12,37 5,25
felső légúti 81 91
4. Táblázat. Bioszolubilis üveggyapot szám szerinti kiülepedés-eloszlása a tüdő különböző régióiban, orrlégzésnél. Felnőtt esetében az üveggyapot tüdőbeli teljes depozíciója különböző fizikai terhelések mellett 5 és 12 % között változik. A légúti kiülepedés–eloszlás értéke a hagyományos és a bioszolubilis üveggyapot esetében hasonló. Ez azzal magyarázható, hogy a két fajta szál fizikai paraméterei (hossz, átmérő, sűrűség) nem térnek el lényegesen egymástól. A kiülepedett szálak toxicitási foka függ a kiülepedett szálak tömegétől, ezért a légutak egységnyi felületén kiülepedett tömeg toxikológiai megítélés szempontjából relevánsabb lehet a kiülepedési frakciónál, vagy a kiülepedett részecskék számánál. A kiülepedési sűrűséget (egységnyi felületre kiülepedett tömeg) a légúti generációszám függvényében a 7. ábra mutatja be felnőtt férfi esetére ülő tevékenységnek megfelelő orrlégzésnél.
14
bronchiális acináris
2
Kiülepedési sűrűség (%/cm )
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Légúti generációszám
7. ábra. Tömeg szerinti bronchiális és acináris kiülepedési sűrűség a légúti generációszám függvényében, orrlégzésnél, ülő tevékenységnek megfelelő légzési módnál, felnőtt férfi esetében. Ha nem egy légzési ciklusra, hanem egy adott hosszabb időintervallumra, pl. 1 órára, nézzük a légzőrendszeri kiülepedést, akkor mind a bronchiális, mind az acináris kiülepedés már a gyermek esetében lesz a jelentősebb a nagyobb légzési frekvencia miatt. Egységnyi belélegzett levegő mennyiségre normálva a légzőrendszerben kiülepedett anyagmennyiséget gyermeknél még jelentősebb lesz a depozíció a felnőtthöz viszonyítva, mivel a felnőtt légzési térfogata nagyobb. A vizsgált bioszolubilis szálak tömeg szerinti kiülepedését a légzőrendszer egyes régióiban, ülő pozíciónak és könnyű fizikai terhelésnek megfelelő légzési módoknál, az 5. táblázat mutatja be. Légzési mód Ülő tevékenység Könnyű fizikai munka
elakadás
Tömeg szerinti kiülepedés (%) bronchialis acináris torakális
felső légúti
0,73
2,36
1,63
4,72
94
0,01
0,47
0,31
0,79
99
5. Táblázat. A bioszolubilis magyarországi üveggyapot tömeg szerinti kiülepedés-eloszlása a tüdő egyes tartományaiban, ülő és könnyű fizikai munkának megfelelő orrlégzésnél. Mind a hagyományos, mind a bioszolibilis üveggyapot esetében a felső légúti depozíció a domináns. Jelen ismereteink alapján, egészségügyi szempontból csak azok az üvegszálak alkalmasak az azbeszt helyettesítésére, melyek vagy vastag szálúak (átmérőjük > 3 m) és így a felső légutakban igen nagy valószínűséggel kiülepednek, vagy bioszolubilisek. A Magyarországon gyártott, a gyár munkahelyi légterében lebegő bioszolubilis üvegszálak nagy része, a méretükből adódóan, nem inhalábilis. Az inhalált üvegszálak kiülepedési hatásfoka a nagyobb méretüknél fogva a felső és centrális légutakban lényegesen nagyobb, mint az azbeszt esetében. A számítások alapján a tracheo-bronchiális és acináris régiókban az inhalált szálak 1-12%-a, az extrathorakális régióban pedig 81-99%-a ülepszik ki, a légzés intenzitásától és a szám-, vagy tömeg szerinti eloszlástól függően (4. és 5. táblázat). A légzőrendszerben történő kiülepedést befolyásolja a fizikai terhelés. A tüdőbeli kiülepedés csökken, ha nő a légzésintenzitás, mert növekszik a felsőlégúti depozíció. A depozíciót illetően lényeges különbség figyelhető meg az orr és szájon keresztüli légzésnél, mivel az orr sokkal jobb “szűrő”. A nehéz fizikai munkánál magas a légzésintenzitás és az átlagos embernél az inhaláció ~50%-ban orron és ~50%-ban szájon keresztül valósul meg. Itt a szájlégzés bekapcsolódása miatt, a kiülepedés alacsonyabb az extrathorakális régióban, azonban nő a bronchialis-acináris régiókban. Az irodalomban található és a Sztochasztikus Tüdőmodellel kapott eredmények alapján elmondható, hogy szálas szerkezetű anyagok egészségkárosító hatását jelentős mértékben a fizikai paraméterek határozzák meg. Ezek döntik el, hogy a szál inhalábilis vagy nem, és ha igen, akkor hol és milyen
15
mértékben ülepszik ki a légzőrendszeren belül (Balásházy és mások, 2005; Szőke és mások, 2007). A fizikai paraméterek mellett természetesen a kémiai összetétel és az ebből következő biológiai élettartam is fontos szerepet játszhatnak az üveggyapot emberi egészségre gyakorolt hatásában. A különböző típusú mesterséges szálak a rágcsálóknál, laboratóriumi körülmények között, eltérő biológiai válaszreakciót váltanak ki. Így pl. a kerámiarostok tartós tüdőkárosodást, sejtburjánzást indukálnak, míg bizonyos üvegszálak a patkányok esetében ártalmatlanok, de hörcsögökre nézve már karcinogének. A Magyarországon is gyártott bioszolubilis üveggyapottal végzett in vivo kísérletekben még magas expozíció után sem lehetett kóros elváltozást kimutatni (Jäckel és mások, 2005; Szőke és mások, 2007). Vírusok, baktériumok, gombák és pollenek légzőrendszeri kiülepedés-eloszlásának vizsgálata A továbbiakban mikroorganizmusokkal fertőzött bioaeroszolok légzőrendszeri kiülepedését elemezzük a sztochasztikus tüdőmodell segítségével. A tüdő a gázcserében betöltött vitális funkciója mellett számos a szervezet számára nélkülözhetetlen nonrespiratorikus (nem a légzéshez tartozó) funkcióval rendelkezik (pl. metabolikus, secretoros, eliminációs), melyek összehangolt működése elengedhetetlen a szervezet számára. A légzőrendszer a ki- és belégzés által közvetlen kapcsolatba kerül a külső környezettel, mely szennyező anyagokban és mikroorganizmusokban bővelkedik. Bonyolult szerkezetének, kifinomult működésének és védekezőképességének köszönhetően adott határértékig „tolerábilis” a környezeti ártalmakkal szemben. Magas koncentrációjú, vagy hosszú időn át ható szennyező anyagok, kórokozók inhalációja akut vagy krónikus funkciócsökkenéshez vezethet (Horváth és mások 2006a,b). Jelen fejezetben a népegészségügyi szempontból is jelentős kockázati tényezőt képviselő, patogén mikroorganizmusokra (vírusok, gombák, baktériumok) valamint az elmúlt évtizedek modern betegségének tartott allergiás rhinitist és allergiás asztmát kiváltó pollen és gomba részecskékre végeztünk légúti kiülepedési modellezést. Az elmúlt évtizedekhez hasonlóan napjainkban is a leggyakoribb fertőző megbetegedések a légúti infekciók. Jellegük az antibiotikumok megjelenésének, az orvosi diagnosztika és terápia fejlődésének köszönhetően az utóbbi időben sokat változott, de a megbetegedések száma nem csökkent. Megelőző és terápiás erőfeszítéseink ellenére gyakoriságuk növekvő tendenciája előreláthatólag a következő években is töretlen marad. Döntő többségük inhalációs csepp vagy porfertőzés eredménye. Ellenállóképességüktől függően a mikroorganizmusok (vírusok, baktériumok, gombák) több kevesebb időt az emberi szervezeten kívül is képesek eltölteni úgy, hogy közben megőrzik élet és fertőzőképességüket. A normál immunstátusú szervezet légzőrendszere légúti patogénekkel szinte kizárólagosan inhalációval fertőződik. Aeroszol formájában a környezetünkben található potenciálisan patogén kórokozók sem képesek minden esetben megbetegedést kiváltani. A légkörben való élettartamukat és inhalációs valószínűségüket jelentősen befolyásolja méretük. Egy köbméter levegőben a kimutatható mikroorganizmusok száma néhány száz és több ezer között ingadozhat. Időjárási körülményektől függően, pl. viharos szélben nagy tömegben és nagy távolságokra terjedhetnek. Lakó és munkahelyeink is potenciális fertőzőforrások. A baktériumok száma jól szellőztetett lakószobákban is elérheti köbméterenként a néhány százat. A belső terekben cirkuláló mikroorganizmusok egyik fontos kiinduló forrása az emberi felső légutakból kikerülő baktériumtartalmú cseppecskék, melyek köhögéssel, tüsszentéssel, beszéddel intenzíven szóródnak. A belső terekben patogén (betegséget okozó) képességüket tovább megtarthatják, mivel pl. UV sugárhatásnak nincsenek kitéve. Méretük alapján külön modelleztük a vírusok, a baktériumok, a pollenek és a gombák légúti kiülepedési valószínűségét.
16
A baktériumok elleni, korábban eredményesnek vélt küzdelem azok bámulatos alkalmazkodóképessége következtében egyre reménytelenebbnek tűnik. A „szokványos” antibiotikus terápiára jól reagáló törzsek közül egyre többnél fejlődik ki rezisztencia. Az utóbbi évtizedben növekvő incidenciát mutató, a tüdőt mint célszervet érintő és a hagyományos kezelésekre növekvő rezisztenciát mutató megbetegedések közül kiemelendőek: a tuberculosis, legionellozis, M. pneumoniae és a C. pneumoniae pneumóniák, de nem elhanyagolható a H. influenzae, P. aeruginosa, Klebsiella és Enterobakter fajok jelentősége sem. Patogenezisükben szinte kizárólag a kórokozó inhalációja szerepel. A polirezisztens törzsek növekvő számának és az általuk kiváltott, zömében légúti megbetegedések magas kezelési költségének féken tartásához elengedhetetlen a baktériumok pontos légúti kiülepedésének ismerete (Magyar 2002; Sárkány és mások, 2004, 2005). A baktériumok légúti transzportjának és kitapadásának jellemzésére a sztochasztikus tüdőmodell került alkalmazásra. A modell segítségével elemzésre került az aeroszolokkal terjedő baktériumok légúti kiülepedés-eloszlása a 0,5 - 10 μm részecsketartományban. A részecskeméretek megválasztásánál figyelembe vettük az aerogén terjedést mutató baktériumok átlagos méretét, a Pflüge cseppek, valamint a levegőben leggyakrabban porlasztással (mint például légkondicionáló, párásító, szökőkút) keletkező aeroszol részecskék méretét. A szimulációk bemenő adatai a részecskék számára, átmérőjére és sűrűségére, a légzési periódus hosszára, az esetleges légzési szünet idejére, a légzési térfogatra és a funkcionális reziduális kapacitás (FRC) értékére vonatkoztak. A három jellemző légzési mód (pihenő, könnyű fizikai munka, nehéz fizikai munka) esetében a modellezés egyenletes be- és kilégzés mellett, légzési szünet nélkül, különkülön orr és szájlégzésre történt. férfi légzési mód légzési ciklus idő (s) légzés/min VT (cm3) FRC (cm3) részecskeméret (μm)
könnyű pihenő fizikai munka 5 3 12 20 625 1250 3300 0,5; 1,0; 1,5;
nő nehéz fizikai munka 2,3 26 1923
pihenő 5 12 444
könnyű fizizikai munka
nehéz fizizikai munka 1,8 33 1364
2,8 21 992 3000 2,0; 3,0; 4,0; 5,0; 6,0; 7,0; 8,0; 9,0; 10,0
6. Táblázat. A modellezéshez használt adatok nem és légzéstípus szerinti felosztásban a vizsgált három légzési mód esetében. A 6. táblázat a szimulációhoz alkalmazott adatok nem és légzéstípus szerinti felosztását mutatja. A légzési ciklus idejére, a légzési térfogatra és a funkcionális reziduális kapacitásra (FRC) vonatkozó adatok az ICRP 66 adataiból származnak. A kapott eredményeket elemezve kerestük a maximális acináris kiülepedéssel járó részecskeméretet, ennek eredményét a 7. táblázat foglalja össze.
férfi nő
maximális kiülepedés részecskemérete (µm) pihenő könnyű fizikai munka nehéz fizikai munka orrlégzés szájlégzés orrlégzés szájlégzés orrlégzés szájlégzés 1,5 3 1,5 3 1,5 2 3 5 2 3 1,5 3
7. Táblázat. Maximális acináris részecske-kiülepedéshez tartozó részecskeméret a vizsgált légzéstípusok esetében.
17
Orrlégzésnél mindkét nemnél a maximális tüdőbeli kiülepedést eredményező részecskeméretek kisebbek, mint szájlégzésnél. Ha az összehasonlítás alapját a különböző légzéstípusok képviselik, akkor adott részecskeméretnél, a száj- és orrlégzés kategóriáján belül, akár 2,5-szörös kiülepedési arány értékek is előfordulhatnak. A száj és orrlégzés közötti kiülepedési különbség nagymértékben függ a részecskék nagyságától és a légzéstípustól. Orrlégzésnél mind a bronchiális mind az acináris régióba kevesebb részecske jut le, mint szájlégzésnél. Ezt jól tükrözi az 8. ábra, ami a teljes tüdőbeli (acináris + bronchiális) kiülepedést ábrázolja. orrlégzés
Depozíciós frakció (%)
18
pihenő könnyű fizikai nehéz fizikai
16 14 12 10 8 6 4
45
35 30 25 20 15
pihenő könnyű fizikai nehéz fizikai
10 5
2 0
szájlégzés
40
Depozíciós frakció (%)
20
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0
10
Részecske átmérő (m)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Részecske átmérő (m)
8. ábra. Egészséges tüdőbeli kiülepedési értékek orr- és szájlégzésnél férfi esetében. A számítási eredmények szerint a nemek közötti különbségek kicsik, azok nem befolyásolják jelentősen az azonos légzési módokhoz és légzési típusokhoz (orr-/szájlégzés) tartozó kiülepedési értékeket. Mind acináris, mind bronchiális kiülepedés esetében 2-3 µm-es részecskenagyságig magasabb kiülepedési értékeket kapunk férfiaknál, majd a 3-4 µm-es részecskemérettől a tendencia megfordul, a nők esetében lesznek magasabbak a kiülepedési értékek. Ez alól a pihenő légzési mód kivétel, mert ott az egész vizsgált részecsketartományban mindvégig a férfiaknál volt magasabb a kiülepedési érték. Külön vizsgálva az bronchialis és acinaris kiülepedési értékeket, elmondható, hogy az alsó légutakba bejutó kórokozók mennyisége a részecskemérettől és légzési módtól függően jelentős eltéréseket mutathat, de a kiülepedési csúcsértékek helyett továbbra is célszerű részecskeméret intervallumokban gondolkodni a kiülepedés tekintetében. Ha ugyanaz a kórokozó felső és alsó légúti fertőzést is ki tud váltani, és az expozíció rövid ideig tart, akkor valószínű, hogy a betegség lokalizációját az inhalált részecskék mérete és a fertőzés pillanatának megfelelő légzési paraméterek befolyásolják döntően. A vírusok jóval kisebbek a baktériumoknál. Nagyságuk 20-350 nm közé tehető, ezért csak elektronmikroszkóppal vizsgálhatók. A gyakori tüdőbetegségeket kiváltó humán patogén vírusok jelentős része a 20 -100 nm részecsketartományba esik. A légúti megbetegedések kiváltásában az influenza (~100 nm) vírusoknak van kiemelt epidemiológiai jelentősége. A 9. ábra a felső légúti és a torakális (brobchiális + acináris) depozíciós, valamint a kilégzési frakciókat mutatja pihenő légzési módnak megfelelő légzésnél a 20-350 nm részecskeméret tartományban felnőtt férfi esetében orrlégzéskor (baloldali panel) és szájlégzéskor (jobboldali panel). Orrlégzésnél a vizsgált intervallumban a részecskék átlagos átmérőjének növekedésével meredeken csökken a tüdőben kiülepedő részecskék száma. A 20 nm-nél mért 40,5%-os kiülepedési értékkel szemben 350 nm-nél mindössze 8,78% -os kiülepedésre számíthatunk. Ezzel párhuzamosan emelkedik a kilélegzett részecskék száma. Ellentétben a baktériumoknál megfigyelt kiülepedési hatásfok maximummal, amely nem esik egybe a legkisebb baktériumok nagyságával (pihenő légzési módnál 1,5 - 5 µm között változott), vírusok esetében egyértelműen leszögezhető, hogy a részecskeméret növekedésével csökken a tüdőben kiülepedő vírusok száma.
18
80
90
orrlégzés Depozíciós frakció (%)
Depozíciós frakció (%)
90
70
felső légúti acináris és bronchiális kilélegzett
60 50 40 30 20 10 0 0.00
80
szájlégzés
70
felső légúti acináris és bronchiális kilélegzett
60 50 40 30 20 10
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
Részecske átmérő (m)
0 0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
Részecske átmérő (m)
9. ábra. Egészséges tüdőben kiülepedő vírusfrakciók orr- és szájlégzésnél férfi esetében. A 20-100 nm–es részecsketartományban mindvégig magasabb kiülepedési értékeket kaptunk, mint a maximálisan megfigyelt bakteriális kiülepedési értékek. Ezek az orrlégzésnél tapasztalt különbségek szájlégzés esetében már nem ennyire markánsak. Az eredmények lapján úgy tűnik, hogy az orr szűrőképessége a 100 nm alatti és 1,5 µm feletti részecskeméretek esetén a leghatásosabb. Végezetül, ha figyelembe vesszük annak lehetőségét, hogy a vírusok nemcsak egyesével, vagyis átlagos átmérőjüknek megfelelő aeroszolok formájában fertőzhetnek, hanem a baktériumokhoz hasonlóan Pflüge cseppek (3-5 µm) formájában is, és ez utóbbi fertőzési módnak az emberről-emberre terjedő fertőzések esetében nagy a valószínűsége, akkor ebben az esetben is magasabb lesz a vírussal való fertőződés valószínűsége. Magyarázat erre, hogy ugyanabban a nagyságú Pflüge cseppecskében több vírus férhet el, mint baktérium, és a fertőződés kialakulását nemcsak a tüdőbeli depozíció helye határozza meg, hanem a kórokozók száma is. Ritkaságként képzelhető el, hogy egyetlen kórokozó fertőzést váltson ki. A gombák jóval nagyobb képletek, mint a vírusok. Spóráik nagysága is meghaladja a baktériumok átlagméretét. Egészségre kifejtett negatív hatásuk az előzőekhez viszonyítva kevésbé közismert. Nagyságuk néhány μm-től több száz μm-ig terjedhet. Belégzésük leggyakrabban allergiás reakció formájában nyilvánul meg a felső légutak területén (allergiás rhinitis), míg ha méretük elég kicsi (5-10 μm alatti) akkor a bronchusokba és/vagy acinusokba bejutva leggyakrabban allergiás alveolitist eredményeznek. Az ÁNTSZ Aerobiológiai Hálózata a magyarországi légúti allergiát leggyakrabban kiváltó 30 növényfaj pollenkoncentrációja mellett egyes gomba spórák (Alternaria, Cladosporium) mennyiségi megoszlás napi/havi ingadozását is figyelemmel kíséri. Júliustól októberig ezen gomba spórák légköri koncentrációja általában elég magas ahhoz, hogy allergiás tüneteket eredményezzen az erre érzékeny egyénekben. Méretükből adódóan e nagy részecskék orrlégzésnél az orr szűrőképességének köszönhetően kiszűrődnek a belélegzett levegőből. Az 5-10 μm alatti spóráknak megvan a lehetősége, hogy közvetlenül az acinusokig lejussanak. Egészséges immunrendszer esetén, ha kis mennyiség inhalációjára kerül sor az esetek döntő többségében nem okoz gondot a szervezetnek ennek közömbösítése és eliminálása. Ha az egyén érzékennyé vált egy adott gombafaj valamely alkotórésze vagy spórája ellen, akkor ennek akár néhány darabkája is egy kaszkádszerű folyamatot indíthat be, aminek a végeredménye az allergiás reakció. Nemcsak lakó- és munkakörnyezetünkben, de lakásunkon belül is számolnunk kell a gombák allergizáló hatásával, akkor is ha otthonunk száraz, fala nem penészes. Számos gombaspóra kerül a levegőbe virágföldből, valamint sokféle szaporodik nem kellően szellőztetett ágyneműben,
19
élelmiszereken. A lakások nedvesedés elleni fokozott védelmével, valamint megfelelő lakáshigiéniával lehet megelőzni megjelenésüket. Leggyakrabban a penészspórák belégzése vált ki tüdőmegbetegedést (pl. aspergillózis). Habár a gombákat lakásunkból teljes mértében száműzni nem tudjuk, az erre érzékeny egyének a megfelelő óvintézkedések megtételével jelentős mértékben csökkenthetik a gombaspórák lakáson belüli koncentrációját. Gombák, gomba spórák esetében a tüdőbeli kiülepedési eredmények az egészségre potenciálisan veszélyt jelentő 10 μm alatti mérettartományban megfelelnek a baktériumoknál már ismertetett eredményeknek. A fejlett országok egészségügyi ellátó rendszerét mind nagyobb mértékben terheli a jelentőségében valószínűleg erősen alábecsült asztma bronchiale. Az asztmások légúti obstrukcióját (görcsét) számos specifikus és aspecifikus tényező válthatja ki. Ezen tényezők között kiemelkedő helyet foglalnak el az allergének. Az elmúlt évtizedben mind gyakrabban összekapcsolták az asztma előfordulását az éves átlagos pollenkoncentráció növekedésével. A magyarországi éghajlati viszonyok között az allergiás szezon már február táján elkezdődhet a kora tavasszal virágzó fák (mogyoró, nyír, éger) pollenjei révén. Ennél azonban jelentősebb az április végétől júliusig tartó fűszezon, amikor a füvek és az egyes gabonafajták (rozs, kukorica) már tartósabb és klinikailag súlyosabb tüneteket váltanak ki. A gyomok (útifű, parlagfű, csalán stb.) augusztustól októberig nyújtják az allergiás szezont. Utóbbiak közül Magyarországon a parlagfű kiemelten súlyos problémát jelent. Nagy antigenitású, kistömegű pollenjei milliárd számra szabadulnak ki fűzérszerűen elhelyezkedő fészkes virágaiból. A szélporozta növények szférikus pollenszemcséi általában 10-20 µm nagyságúak, de a fenyőfélék pollenje a 100-120 µm-t is elérheti. Az intakt pollenszemcsék csak nagyon kis valószínűséggel érik el az alsó légutakat, jórészt elakadnak az orrban. Ezzel szemben megfigyelték, hogy magas pollenkoncentráció esetében magasabb volt az allergiás asztmás rohamok száma. Hosszú ideig keresték ennek okát. A megoldást egy másik anomáliának a tanulmányozása hozta meg. Viharok után a várakozásokkal ellentétben nem csökkent, hanem növekedett a megbetegedések száma, annak ellenére, hogy a csapadék jórészt kimosta a pollenszemcséket a légkörből. Ezen megfigyelésből kiindulva több munkacsoport laboratóriumi körülmények között igazolta a nedvesség hatására bekövetkező pollentöredezést. Később a szél és elektromosság (villámok) hasonló tulajdonsága is bizonyítást nyert. A töredezett pollenrészecskék megőrzik allergén képességüket és elég kicsik ahhoz, hogy a mélyen fekvő légutakba is lejussanak. A mért legkisebb méret elérte a 0,1 µm-t. Az alábbiakban töredezett, tehát 10 µm alatti, illetve intaktnak vélt 10-50 µm nagyságú pollenszemcsék légúti depozíciós értékeit vizsgáljuk a 8. táblázatban bemutatott négy légzési mód mellett a sztochasztikus tüdőmodellel.
légzési mód légzési ciklus ideje (s) légzésszám/min VT (cm3) FRC (cm3)
pihenő 5 12 625
férfi könnyű fiz. 3 20 1250
nehéz fiz. 2,3 26 1923 3300
erőltetett/elnyújtott 10 6 3000
8. Táblázat. A modellezéshez használt adatok légzéstípus szerinti felosztásban a vizsgált légzési módoknak megfelelően. A modellezés légzési szünet nélkül valamit 1 sec-os légzési szünettel történt, figyelembe véve minden esetben az orr és szájlégzés lehetőségét. Az eredményeket a 10. és a 11. ábra szemlélteti. A töredezett (0,1-9 µm) és az intakt pollenek (≥ 10 µm) bronchiális és acináris kiülepedési valószínűségeinek összegét mutatja a 10. ábra a 8. táblázatban megadott négy légzési módra a 0,1 µm -től 50 µm -ig terjedő pollenekre.
20
99.87
99.41
100
99.27
20
96.8
98
18
17.23
95.64 16 93.44
94
92.72
Kiülepedett hányad
Kiülepedett hányad
96
92 szájlégzés
90
orrlégzés
88 86 84
82.77
14 12 szájlégzés
10 8 6
4.36 3.2
4
82
2
80
0 pihenő
könnyü fiz.
nehéz fiz.
erőltetett
orrlégzés
7.28
6.56
0.59 pihenő
könnyü fiz.
Légzéstipus
0.73
0.13 nehéz fiz.
erőltetett
Légzéstipus
10. ábra. Töredezett pollenek, 0,1-9 µm, (baloldali panel) és intakt pollenek, 10-50 μm (jobboldali panel) tüdőbeli (bronchiális + acináris) depozíciója száj- és orrlégzésnél. A légzési szünet 0 s. Az eredményekből kitűnik, hogy az orr szűrőképessége mindkét vizsgált részecske intervallumban jelentős. Fokozott fizikai megterhelés mellett, ha orran át tudunk lélegezni 10-20 -szor kevesebb részecske fog a tüdőben kiülepedni. A 10 µm feletti intakt pollenek kiülepedése sem lehetetlen, de nagyságrendekkel több pollen fog kiülepedni a töredezés következtében. Ez a tény jól korrelál azon klinikai megfigyelésekkel, amelyek a töredezett pollen jelentőségét emelik ki az allergiás asztma patomechanizmusában. 100 97.99
99.85 100
98.14
99.91 20
97.67
98
18
96
16
94 92 90
Kiülepedett hányad
Kiülepedett hányad
100
szájlégzés 88.32
orrlegzes
88 86
14
szájlégzés
10
orrlégzés
8 6
84
4
82
2
80
11.68
12
2.01
2.33
1.86 0
0.15 0
0.09
0
pihenő
könnyü fiz.
nehéz fiz.
erőltetett
pihenő
Légzéstipus
könnyü fiz.
nehéz fiz.
erőltetett
Légzéstipus
11. ábra. Töredezett pollenek, 0,1-9 µm, (baloldali panel) és intakt pollenek, 10-50 μm (jobboldali panel) tüdőbeli (bronchiális + acináris) depozíciója száj- és orrlégzésnél. A légzési szünet 1 s. Hasonló eredmények adódnak, ha a légzési szünet idejét 0 s-ról 1 sec-ra emeljük, azzal a különbséggel, hogy tovább fokozódik a töredezett pollenrészecskék tüdőbeli kiülepedési aránya. Megállapítható a mikroorganizmusoknál tapasztalt eredményekhez hasonlóan, hogy a tüdőben kiülepedő részecskék számát jelentősen befolyásolja az alkalmazott légzési mód. A legmagasabb tüdőbeli kiülepedési értékeket erőltetett légzési módnál szájlégzés esetében kapjuk (3 s légzési szünettel 55,1%). Elemezve a légzési paraméterek (légzési ciklusidő, légzési térfogat, légzési szünet) változásának hatását a pollenek tüdőbeli kiülepedésre a következő összefüggések adódnak. A ciklusidő 2 sec-ról 6 sec-ra történő növelésével mérettől és légzési típustól függetlenül növekszik a részecskék tüdőbeli kiülepedése. A légzési térfogat növelése eleinte (kisebb légzési volumeneknél) jelentősen emeli a kiülepedés mértékét, majd egy „platóképződés” figyelhető meg. A platóképződés szájlégzés esetében 900 ml-nél, míg orrlégzésnél 625 ml körül jelentkezik. Szájlégzésnél 19%-os, míg orrlégzésnél mindössze 9%-os kiülepedési érték növekedés észlelhető.
21
Befejezés A levegőben lebegő részecskék következtében légzőrendszerünk igen nagy terhelésnek van kitéve. A terhelés kvantifikálására az aeroszol depozíciós tüdőmodellek adnak lehetőséget. E fejezetben a tüdőmodellek történeti áttekintése után a sztochasztikus aeroszol depozíciós tüdőmodell került bemutatásra, ami a mai legflexibilisebb és legpontosabb egész légzőrendszeri tüdőmodell. A modell a bemutatott három alkalmazáson túl, számos egyéb típusú aeroszol rendszer légzőrendszeri kiülepedésének és tisztulásának leírására alkalmazható. A sztochasztikus tüdőmodell a teljes, a regionális és a légúti generációnkénti kiülepedést képes jellemezni. A mai egész légzőrendszeri tüdőmodellek egyik korlátja, hogy a lokális és nagyságrendekben inhomogén sejtszintű terhelést nem képesek jellemezni. Számos esetben fontos információnak tűnik a sejtszintű terhelés. A sejtszintű terhelés leírására a következő fejezetben bemutatásra kerülő modellek adhatnak választ.
22
Referenciák Azbeszt, Állami Népegészségügyi és Tisztiorvosi Szolgálat honlapja, főszerkesztő Dr. Tasáry Ilona: http://www.antsz.hu/portal/down/kulso/kozegeszsegugy/kornyezeteu/azbeszt.htm. ASGHARIAN B, MÉNACHE MG, MILLER FJ: Modeling age-related particle deposition in humans. Journal of Aerosol Medicine 17, 3, 213-224, 2004 BALÁSHÁZY I, AHMED M, HOFMANN W, SZŐKE R, EL-HUSSEIN A, ABDEL-RAHMAN A: Deposition and health effects of inhaled fibers in bronchial airways. Inhalation Toxicology 17, 717-727, 2005 BALÁSHÁZY I, FARKAS Á, SZŐKE I, KERÉNYI T, KARLINGER K, DOBOS E, MOLNÁR AJ, VARGA I, HORVÁTH A, HORVÁTH I, NÉMETH G, KUDELA G, BARCSA G, SCHRÉTER J, SZIGETHY D: Development of a CFD based aerosol deposition and clearance total respiratory tract model. VIII-th Hungarian Aerosol Conference. Siófok, Hungary, 25-26 May 2006, Book of Abstracts 47-48. ISBN 963-463-858-9, 2006. BALÁSHÁZY I, ALFÖLDY B, MOLNÁR AJ, HOFMANN W, SZŐKE I, KIS E: Aerosol drug delivery optimization by computational methods for the characterization of total and regional deposition of therapeutic aerosols in the respiratory system. Current Computer-Aided Drug Design 3, 1, 13-32, 2007 BEECKMANS JM: Correction factor for size-selective sampling results, based on a new computer alveolar deposition curve. Annual Occupational Hygiene, 8, 221-231, 1965 BOLCH WE, FARFAN EB, HUH C, HUSTON TE: Influences of parameter uncertainties within the ICRP 66 respiratory tract model: particle deposition. Health Physics 81, 378-394, 2001 BROWN JS, BENNETT WD: Deposition of coarse particles in cystic fibrosis: model predections versus experimental results. Journal of Aerosol Medicine 17, 3, 239-248, 2004 CASSEE FR, FREIJER JI, SUBRAMANIAM R, ASGHARIAN B, MILLER FJ, BREE VAN L, ROMBOUT PJA: Development of a model for human and rat airway particle deposition: implications for risk assessment. RIVM, Research for Man and Environment, Report 650010018, 1999 December FINDEISEN W: Über das Absetzen kleiner in der Luft susperdierten Teilchen in der menschlichen Lunge bei der Atmung. Phlügers. Arch. Ges. Physiol. 236, 367-379, 1935 HAEFELI-BLEUER B, WEIBEL ER: Morphometry of the human pulmonary acinus. Anatomical Records 220, 401-414, 1988 HOFMANN W, STURM R: Stochastic model of particle clearance in human bronchial airways. Journal of Aerosol Medicine 17, 1, 73-89, 2004 HORVÁTH A, BALÁSHÁZY I, ALFÖLDY B, SÁRKÁNY Z , MAJOR T: Modelling the deposition probabilities of bacteria-infected aerosols in the respiratory tract. Medicina Thoracalis 59, 3, 80-86, 2006 HORVÁTH A, BALÁSHÁZY I: Modelling the airway deposition of bacteria spreading as aerosols by the stochastic lung deposition model. VIII-th Hungarian Aerosol Conference. Siófok-Szabadifürdő , Hungary, 25-26 May 2006, Book of Abstracts 45-46, ISBN 963-463-858-9, 2006 IARC 2002. Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Man-Made Vitreous Fibres, Vol. 81, Lyon, France ICRP Human Respiratory Tract Model for Radiological Protection, Publication 66, Pergamon Press, Oxford, 1994 JÄCKEL M, SÁFRÁNY Á, HARGITTAI P, SZŐKE R, POTT F, KERÉNYI T: Lung effects of conventional and biosoluble glass fibers as asbestos substitutes. An experimental study. AARMS 4 (2), 275-283, 2005 KOBLINGER L, HOFMANN W: Analysis of human lung morphometric data for stochastic aerosol deposition calculations. Physics in Medicine and Biology, 30, 541-556, 1985
23
KOBLINGER L, HOFMANN W: Monte Carlo modeling of aerosol deposition in human lungs. Part I: Simulation of particle transport in a stochastic lung structure. Journal of Aerosol Science, 21, 661-674, 1990 LANDAHL HD: On the removal of airborne droplets by the human respiratory tract. I. The Lung. Bulletin of Mathematical Biology, 12, 43-56, 1950 MAGYAR P: Asthma bronchiale. In Pulmonológia (Magyar P, Hutás I, Vastag E.), 450, Medicina kiadó, Budapest, 2002 MARTONEN TB: Mathematical model for the selective deposition of inhaled pharmaceuticals, Journal of Pharmaceutical Sciences 82, 1191-1199, 1993 MAXIM LD, HADLEY JG, POTTER RM, NIEBO R: The role of fiber durability/biopersistence of silica-based synthetic vitreous fibers and their influence on toxicology. Regulatory Toxicology and Pharmacology 46, 42-62, 2006 NCRP (1997). Deposition, Retention, and Dosimetry of Inhaled Radioactive Substances. NCRP Report No. 125, 1997, Bethesda, MD: National Council on Radiation Protection and Measurements. PRICE A: Validation of aerosol deposition models for pharmaceutical purposes: The way forward. In Respiratory Drug Delivery VII, pp 197-208, Buffalo Grove, IL: Interpharm Press, 2000 PRITCHARD JN, LAYZELL GR, MILLER JF: Correlation of cascade impactor data with measurements of lung deposition for pharmaceutical aerosol, In Drug Delivery to the Lungs VII, pp 101-104, London: The Aerosol Society, 1996 RAABE OG, YEH HC, SCHUM GM, PHALEN RF: Tracheobronchial geometry: human, dog, rat, hamster, Lovelace Foundation Report LF-53. Lovelace Foundation, Albuquerque, NM, USA, 1976 RAABE OG, YEH HC, SCHUM GM, et al. Lovelace Foundation Report LF-53, 1980 SÁRKÁNY Z, HORVÁTH A, BOÉR K, SZIGETHY D: Simulation of transport of Pneumococcus bacteria within the respiratory system. Journal of Aerosol Science Vol. 2, S1139-S1140, 2004 SÁRKÁNY Z, HORVÁTH A, BOÉR K, FERENCZI A, BALÁSHÁZY I, HOFMANN W: Pneumococcus in the human airways: simulation with a stochastic lung model. Bulletin of Medical Sciences, 78, 1, 86-89, 2005 SZŐKE R, ALFÖLDY B, SZIKLAI-LÁSZLÓ I, BALÁSHÁZY I, HOFMANN W: Size Distribution, Chemical Composition and Pulmonary Deposition of Hungarian Biosoluble Fibrous Glasses. Inhalation Toxicology 19, 18, 2007 WEIBEL ER: Morphometry of the Human Lung, Springer Verlag, 1963
24
