SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Amesos 20 mg/5 mg tablety 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 20 mg (jako lisinoprilum dihydricum) a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Tableta. Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety s vyraženým „CF2“ na jedné straně, druhá strana bez vyražení, průměr 11 mm. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze u dospělých. Přípravek Amesos je indikován jako substituční léčba u těch dospělých pacientů, kteří mají krevní tlak přiměřeně upraven lisinoprilem a amlodipinem v dávkách odpovídajících obsahu léčivých látek v přípravku. 4.2
Dávkování a způsob podání
Doporučená dávka je jedna tableta denně. Maximální denní dávka je jedna tableta denně. Potrava neovlivňuje absorpci přípravku, takže lze přípravek Amesos užívat bez ohledu na jídlo, tj. před jídlem, během jídla nebo po jídle. Obecně nejsou přípravky s fixní kombinací dávek vhodné pro počáteční léčbu. Přípravek Amesos je indikovaný jen pro pacienty, u kterých byla optimální udržovací léčba vytitrována na 20 mg lisinoprilu a 5 mg amlodipinu. Je-li třeba dávku upravit, je třeba vzít v úvahu titraci jednotlivých komponent. Pacienti s poruchou funkce ledvin Ke stanovení optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou ledvin je nutná individuální titrace jednotlivých složek volné kombinace lisinoprilu a amlodipinu. V průběhu léčby přípravkem Amesos je třeba pravidelně sledovat renální funkce, hladiny draslíku a sodíku. V případě zhoršení renálních funkcí se užívání přípravku Amesos musí přerušit a nahradit jednotlivými složkami v přiměřených dávkách. Amlodipin není dialyzovatelný. Pacienti s poruchou funkce jater Dávkovací schéma nebylo u pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater stanoveno; Proto musí být dávka vybírána opatrně a měla by začínat na spodní hranici dávkovacího rozmezí (viz Stránka 1 z 17
body 4.4 a 5.2). Pro stanovení optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater, je třeba u pacientů individuálně titrovat volnou kombinaci lisinoprilu a amlodipinu. Farmakokinetika amlodipinu nebyla studována u těžké poruchy funkce jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba léčbu amlodipinem započít s nejnižší dávkou a tuto pomalu titrovat. Pediatrická populace (<18 let) Bezpečnost a účinnost přípravku Amesos nebyla u dětí do 18 let věku stanovena. Starší pacienti (> 65 let) Starší pacienty je třeba léčit opatrně. V klinických studiích nebyly zjištěny žádné změny v účinnosti nebo bezpečnosti amlodipinu nebo lisinoprilu ve vztahu k věku. Ke stanovení optimální udržovací dávky pro starší pacienty se musí dávka individuálně titrovat nejprve podáváním volné kombinace lisinoprilu a amlodipinu. 4.3
Kontraindikace
Vztahující se k lisinoprilu: -
Přecitlivělost na lisinopril nebo jakýkoli jiný inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (ACE). Anamnéza angioneurotického edému ve spojení s předchozí terapií inhibitory ACE. Hereditární nebo idiopatický angioneurotický edém. 2. a 3. trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).
Vztahující se k amlodipinu: -
Přecitlivělost na amlodipin nebo jakýkoli jiný derivát dihydropyridinu. Těžká hypotenze. Šok (včetně kariogenního šoku). Obstrukce výtokové části levé komory (např. vysoký stupeň aortální stenózy). Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.
Vztahující se k přípravku Amesos: Všechny výše uvedené kontraindikace vztahující se k jednotlivým složkám přípravku se vztahují též k fixní kombinaci přípravku Amesos. 4.4
Přecitlivělost na jakoukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Při užití fixní kombinace obsažené v přípravku Amesos je třeba vzít v úvahu varování týkající se jednotlivých složek uvedená níže. Vztahující se k lisinoprilu: Symptomatická hypotenze Symptomatická hypotenze byla u nekomplikovaných hypertoniků pozorována zřídka. U hypertonických pacientů užívajících lisinopril nastává hypotenze s větší pravděpodobností, pokud je pacient v objemové depleci, např. při diuretické terapii, dietním omezení soli, dialýze, zvracení nebo průjmu nebo při závažné na reninu závislé hypertenzi (viz bod 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenze byla pozorována u pacientů se srdečním selháním s přidruženou renální insuficiencí nebo bez ní. Pravděpodobněji nastává u pacientů se závažnějším stupněm srdečního selhání, při užití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatremii nebo při poruše funkce ledvin. U pacientů se zvýšeným Stránka 2 z 17
rizikem vzniku symptomatické hypotenze by měla být počáteční terapie a změna dávky pečlivě monitorovány. Stejný postup je doporučen u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých by nadměrný pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Jestliže hypotenze nastane, pacient by měl být uložen do polohy naznak, a pokud je to nutné, měla by být aplikována intravenózní infúze fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro další dávky, které mohou být obvykle podány bez obtíží, pokud již došlo k vzestupu krevního tlaku po zvýšení objemu. U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může po podání lisinoprilu dojít k dalšímu poklesu systémového krevního tlaku. Tento účinek lze očekávat a není obvykle důvodem k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou, může být nezbytné redukovat dávku nebo lisinopril vysadit. Hypotenze při akutním infarktu myokardu Léčba lisinoprilem nesmí být zahájena u pacientů s akutním infarktem myokardu, u kterých je riziko dalšího vážného zhoršení hemodynamiky po léčbě vazodilatancii. Jsou to pacienti se systolickým krevním tlakem 100 mm Hg nebo nižším nebo v kardiogenním šoku. Během prvních tří dnů po infarktu myokardu by měla být dávka snížena, pokud je systolický krevní tlak 120 mm Hg nebo nižší. Udržovací dávka by měla být snížena na 5 mg nebo přechodně až na 2,5 mg, pokud je systolický krevní tlak 100 mm Hg nebo nižší. Pokud hypotenze přetrvává (systolický krevní tlak méně než 90 mm Hg déle než 1 hodinu), pak by měl být lisinopril vysazen. Aortální a mitrální stenóza / hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako u všech ACE inhibitorů vyžaduje opatrnosti i podávání lisinoprilu pacientům s mitrální stenózou a obstrukcí výtokové části levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) musí být počáteční dávka lisinoprilu přizpůsobena clearance kreatininu pacienta a jeho odpovědi na léčbu. K běžné lékařské praxi u těchto pacientů patří rutinní monitorování hladin draslíku a kreatininu. U pacientů se srdečním selháním může vést hypotenze následující po zahájení léčby ACE inhibitory k dalšímu zhoršení renálních funkcí. V této situaci bylo hlášeno akutní renální selhání, obvykle reverzibilní. U některých pacientů s oboustrannou stenózou renálních arterií nebo stenózou arterie solitární ledviny, kteří byli léčeni inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu, byl pozorován vzestup sérové urey a sérového kreatininu, obvykle reverzibilní po přerušení terapie. To je zvláště pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, existuje zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience. U těchto pacientů musí být léčba započata nízkými dávkami a pečlivou titrací dávkování pod důsledným lékařským dohledem. U některých hypertenzních pacientů bez předchozího zjevného renovaskulárního onemocnění došlo k vzestupu sérové urey a sérového kreatininu, obvykle mírnému a přechodnému, zvláště pokud byl lisinopril podán současně s diuretiky. Toto je pravděpodobnější u pacientů s již existujícím renálním poškozením. Může být třeba snížit dávku a/nebo vysadit diuretikum a/nebo lisinopril. V případě akutního infarktu myokardu nesmí být započata léčba lisinoprilem u pacientů s prokázanou renální dysfunkcí definovanou hodnotami sérového kreatininu překračujícími 177 mikromolů/l a/nebo proteinurií převyšující 500 mg/24 hod. Pokud se renální dysfunkce rozvine během léčby lisinoprilem (sérová koncentrace kreatininu převyšující 265 mikromolů/l nebo zdvojnásobení hodnoty naměřené před léčbou), pak by se mělo zvážit vysazení lisinoprilu. Přecitlivělost / angioedém Stránka 3 z 17
Angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glotis, a/nebo laryngu byl u pacientů léčených inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu, včetně lisinoprilu, hlášen vzácně. Tyto obtíže se mohou objevit kdykoli během léčby. V takovém případě by měla být léčba lisinoprilem okamžitě přerušena a měla by být zajištěna přiměřená léčba a monitorování pacienta, aby před propuštěním pacienta byla jistota úplného odeznění příznaků. Dokonce i v těch případech, kdy byl mírný otok omezen pouze na jazyk bez potíží s dýcháním, je nutné pacienta podrobit prolongovanému sledování, protože léčba antihistaminiky a kortikoidy nemusí být vždy účinná. Velmi vzácně bylo hlášeno úmrtí v souvislosti s angioedémem spojeným s edémem laryngu nebo jazyka. V případě, kdy dojde k postižení jazyka, glotis nebo hrtanu, je pravděpodobná blokáda dýchacích cest, zvláště u pacientů s prodělanou operací dýchacích cest. V takovém případě je třeba urychleně poskytnout příslušnou léčbu. Ta může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo udržování průchodnosti dýchacích cest. Pacient musí být pod pečlivým lékařským dohledem až do úplného vymizení příznaků. Bylo zjištěno, že podávání ACE inhibitorů pacientům černé rasy vede, ve srovnání s příslušníky jiných ras, ke zvýšené incidenci rozvoje angioedému. Pacienti s anamnézou angioedému bez vztahu k terapii ACE inhibitory mohou mít zvýšené riziko angioedému při užívání ACE inhibitoru (viz bod 4.3). Anafylaktoidní reakce u hemodialyzovaných pacientů U pacientů dialyzovaných za použití membrán s vysokým průtokem (např. AN 69) a současně léčených ACE inhibitory byly hlášeny anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenzních látek. Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) U pacientů užívajících ACE inhibitory se během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL aferézy) dextran sulfátem vzácně objevila život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím bylo zabráněno dočasným přerušením léčby ACE inhibitory před každou aferézou. Desenzibilizace U pacientů užívajících ACE inhibitory během desenzibilizace (např. jedem blanokřídlých) se vyskytly život ohrožující anafylaktické reakce. Těmto reakcím se bylo možno vyhnout přechodným vysazením terapie ACE inhibitorem, ale tyto reakce se znovu objevily po znovuzavedení léčby. Jaterní selhání Velmi zřídka byly ACE inhibitory spojovány se syndromem začínajícím cholestatickou žloutenkou a pokračujícím jako fulminantní nekróza, končící někdy smrtí. Mechanismus tohoto syndromu nebyl studován. Pacienti užívající lisinopril, u kterých se vyvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, musí přerušit léčbu lisinoprilem a podrobit se vhodné léčbě. Neutropenie / agranulocytóza U pacientů užívajících ACE inhibitory byla hlášena neutropenie /agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální funkcí ledvin bez žádných komplikujících faktorů se neutropenie objevuje zřídka. Po přerušení léčby ACE inhibitory byly neutropenie i agranulocytóza reverzibilní. U pacientů s kolagenní vaskulární nemocí, imunosupresivní terapií, léčbou alopurinolem nebo prokainamidem nebo s kombinací těchto komplikujících faktorů, zvláště s již existující poruchou funkce ledvin, je při podávání lisinoprilu nutná extrémní opatrnost. U některých těchto pacientů se vyvinula závažná infekce, která v několika případech nereagovala na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je lisinopril takovým pacientům podáván, je nutná periodická kontrola bílých krvinek a pacienti musí být poučeni o nutnosti oznámit jakoukoli známku infekce. Stránka 4 z 17
Rasa ACE inhibitory způsobují angioedém u černošské populace častěji než u ostatních pacientů. Tak jako ostatní ACE inhibitory i lisinopril může být méně účinný při snižování krevního tlaku u černošské populace ve srovnání s ostatní populací. Je to pravděpodobně díky vyšší prevalenci stavů s nízkým reninem v černošské populaci hypertoniků. Kašel Při užívání ACE inhibitorů byl zaznamenán kašel. Charakteristický je trvalý, neproduktivní kašel odeznívající po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba vzít v úvahu při diferenciální diagnóze. Chirurgie / anestézie U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestézie za použití látek vyvolávajících hypotenzi může lisinopril blokovat tvorbu angiotensinu II při druhotném kompenzačním uvolnění reninu. Pokud nastane hypotenze a předpokládá se, že je vyvolána tímto mechanismem, může být upravena zvýšením objemu. Hyperkalemie U některých pacientů užívajících ACE inhibitory, včetně lisinoprilu, byla pozorována zvýšená hladina draslíku. Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalemie zahrnují renální insuficienci, diabetes mellitus nebo současné užívání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo náhražek soli obsahujících draslík, nebo užívání jiných léků spojovaných se zvýšenými hladinami draslíku (např. heparin). Pokud je současné užívání s výše uvedenými přípravky nezbytné, je doporučená pravidelná kontrola sérového draslíku (viz bod 4.5). Pacienti s diabetem Během prvního měsíce léčby ACE inhibitory je u pacientů s diabetem léčených perorálními antidiabetiky nebo insulinem nutné pravidelné monitorování glykemie (viz bod 4.5). Lithium Kombinace lithia a lisinoprilu není obecně doporučována (viz bod 4.5). Těhotenství a kojení ACE inhibitory nemají být podávány během těhotenství. Pokud není léčba ACE inhibitory nezbytná, je třeba ji zaměnit u pacientek plánujících otěhotnění za alternativní antihypertenzní terapii, u které je stanoven bezpečnostní profil v těhotenství. Pokud je těhotenství zjištěno, je třeba okamžitě přerušit léčbu ACE inhibitory a pokud je to nutné, nasadit alternativní terapii (viz bod 4.3 a 4.6). Užití lisinoprilu během kojení není doporučeno. Vztahující se k amlodipinu Pacienti se srdečním selháním Pacienti se srdečním selháním musí být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii s amlodipinem u nemocných se závažným srdečním selhání (NYHA III a IV) byl u pacientů léčených amlodipinem hlášen vyšší výskyt plicního edému než u pacientů užívajících placebo, přestože nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciového kanálu, včetně amlodipinu, je třeba používat s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvýšit riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a mortality. Stránka 5 z 17
Užití u pacientů s poruchou funkce jater Plasmatický poločas vylučování amlodipinu a hodnoty AUC jsou u nemocných s poruchou funkce jater vyšší. Amlodipin je proto třeba podávat v počáteční dávce na dolní hranici dávkovacího rozmezí a je třeba opatrnosti jak při počáteční léčbě, tak při zvyšování dávky. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být třeba pomalá titrace dávky a pečlivé monitorování. Užití u starších pacientů U starších pacientů je třeba opatrnosti při zvyšování dávek (viz bod 4.2 a 5.2). Užití u pacientů s poruchou funkce ledvin U těchto pacientů lze užít amlodipin v normálním dávkování. Změny plasmatických koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm postižení ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakce ve vztahu k lisinoprilu Diuretika Pokud jsou diuretika přidávána k léčbě pacientů užívajících přípravek Amesos, antihypertenzní účinek je většinou aditivní (viz bod 4.4). U pacientů, kteří jsou již na diuretické léčbě, a zvláště u těch, u kterých byla léčba diuretiky zavedena nedávno, se může občas vyskytnout nadměrný pokles krevního tlaku, pokud je k terapii přidán lisinopril. Možnost symptomatické hypotenze po lisinoprilu může být minimalizována přerušením terapie diuretiky před zahájením léčby lisinoprilem (viz bod 4.4 a 4.2). Doplňky draslíku, kalium šetřící diuretika nebo doplňky solí obsahující draslík Ačkoli v klinických studiích obvykle zůstaly hladiny sérového draslíku na normálních hodnotách, u některých pacientů se hyperkalemie objevila. Rizikovými faktory pro rozvoj hyperkalemie jsou renální insuficience, diabetes mellitus a současný příjem kalium šetřících diuretik (např. spironolakton, amilorid a triamteren), doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahujících draslík. Užití draslíkových doplňků, kalium šetřících diuretik nebo doplňků solí obsahujících draslík, zvláště u pacientů s poškozenou funkcí ledvin, může vést k významnému zvýšení sérového draslíku. Pokud je lisinopril podáván s kalium snižujícími diuretiky, může se takto diuretiky indukovat hypokalemie. Lithium Během současného podávání lithia a ACE inhibitorů bylo hlášeno reverzibilní zvýšení hladiny sérového lithia a jeho toxicity. Současné podávání thiazidových diuretik může zvýšit riziko lithiové toxicity a zvýšit už ACE inhibitory zvýšenou toxicitu lithia. Podávání lisinoprilu s lithiem není doporučeno, ale pokud je tato kombinace nutná, měly by být sérové hladiny lithia pečlivě pravidelně kontrolovány (viz bod 4.4). Nesteroidní antirevmatika (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové v dávce ≥ 3 g/den Chronické užívání nesteroidních antirevmatik (NSAIDs) může snížit antihypertenzivní účinek ACE inhibitorů. Nesteroidní antirevmatika a ACE inhibitory vykazují aditivní efekt ve zvyšování hladiny sérového draslíku a mohou způsobit zhoršení renálních funkcí. Tento účinek je většinou reverzibilní. Vzácně se může objevit akutní renální selhání, zvláště u pacientů se zhoršenou renální funkcí, například u starších nebo dehydratovaných pacientů.
Stránka 6 z 17
Zlato U pacientů léčených inhibitory ACE byly po podání injekčních přípravků zlata (např. natriumaurothiomalát) častěji hlášeny případy nitritoidních reakcí (symptomy v důsledku vazodilatace jako návaly, nauzea, závratě a hypotenze). Jiné antihypertenzivní látky Současné užívání těchto léků může zvýšit hypotenzivní účinek přípravku Amesos. Současné užívání s glycerol-trinitrátem, jinými nitráty nebo jinými vazodilatancii může ještě více snížit krevní tlak. Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika Současné užívání některých anestetických přípravků, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory může způsobit další snížení krevního tlaku (viz bod 4.4). Sympatomimetika Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinek ACE inhibitorů. Antidiabetika Epidemiologické studie prokazují, že současné užívání ACE inhibitorů a antidiabetik (insulin, perorální antidiabetika) může zvýšit účinek antidiabetik snižujících hladinu glukosy v krvi, a tak způsobit riziko hypoglykemie. Tento účinek se projevuje s větší pravděpodobností během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin. Kyselina acetylsalicylová, trombolytika, beta blokátory, nitráty Lisinopril může být užíván současně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky, beta blokátory a / nebo nitráty. Interakce ve vztahu k amlodipinu Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin Inhibitory CYP3A4: Současné podávání amlodipinu a silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 (inhibitory proteáz, azolová antimykotika, makrolidy jako je erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinický význam těchto farmakokinetických variací může být významnější u starších pacientů. Proto může být třeba klinické monitorování a přizpůsobení dávky. Induktory CYP3A4: Nejsou dostupné údaje týkající se účinku induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné ubžití induktorů CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]) může vést ke snížené plasmatické koncentraci amlodipinu. Proto je při kombinaci amlodipinu s induktory CYP3A4 nutná opatrnost. Současné užívání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního tlaku. Dantrolen (infuze): U zvířat byla po podání verapamilu a intravenózního datrolenu pozorována komorová fibrilace a kardiovaskulární kolaps ve spojení s hyperkalemií. Vzhledem k riziku hyperkalemie se doporučuje vyhnout se užití blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a při léčbě maligní hypertemie. Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky Stránka 7 z 17
Antihypertenzní účinek amlodipinu se sčítá s antihypertenzním účinkem jiných léčivých přípravků s antihypertenzními vlastnosti. V klinických studiích interakcí neovlivňoval amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, etanolu, warfarinu a cyklosporinu. .6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Podávání přípravku Amesos během prvního trimestru těhotenství se nedoporučuje a ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno. Nejsou k dispozici údaje z dostatečně kontrolovaných klinických studií o podávání přípravku Amesos těhotným ženám. Nicméně podávání obou léčivých látek během těhotenství buď není doporučeno, nebo je kontraindikováno (podrobnosti týkající se léčivých látek níže). Podávání přípravku Amesos během prvního trimestru těhotenství se nedoporučuje a ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.4). Pokud je diagnostikováno těhotenství, má být léčba přípravkem Amesos okamžitě ukončena a pokud je to nutné, má být zahájena alternativní léčba (viz bod 4.4). Léčba přípravkem Amesos nemá být v těhotenství iniciována. Pokud léčba přípravkem Amesos není považována za nezbytnou, mají být pacientky plánující otěhotnění převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro užití v těhotenství. Podrobnosti týkající se lisinoprilu Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.4). Epidemiologický průkaz rizika teratogenity po vystavení ACE inhibitorům v průběhu prvního trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý; ale přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud léčba ACE inhibitory není považována za nezbytnou, mají být pacientky plánující otěhotnění převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro užití v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, má být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena a pokud je to nutné, má být zahájena alternativní léčba Je známo, že expozice ACE inhibitorům v průběhu druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a k neonatální toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie), (viz bod 5.3). Pokud dojde k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, je doporučena ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly ACE inhibitory, mají být pečlivě sledovány s ohledem na hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4). Podrobnosti týkající se amlodipinu Bezpečnost amlodipinu během těhotenství u lidí nebyla dosud stanovena. Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Užití během těhotenství je doporučeno jen tehdy, pokud není bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo přináší vyšší riziko pro matku a dítě. Kojení Vzhledem k tomu, že nejsou dostupné údaje týkající se užití přípravku Amesos nebo obou léčivých látek během kojení, není tento léčivý přípravek doporučen a je vhodnější jiná léčba s lépe stanoveným bezpečnostním profilem během kojení, zvláště pokud se jedná o novorozence nebo předčasně narozené dítě.
Stránka 8 z 17
Fertilita Z dostatečně kontrolovaných klinických studií nejsou dostupné údaje týkající se účinku přípravku Amesos na fertilitu. Týkající se amlodipinu U některých pacientů léčených blokátory kalciového kanálu byly hlášeny reverzibilní biochemické změny v hlavičkách spermií. Klinické údaje nejsou dostatečné k posouzení možného účinku amlodipinu na fertilitu. V jedné studii na potkanech byly nalezeny nežádoucí účinky na samčí fertilitu (viz bod 5.3). 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Týkající se lisinoprilu Při řízení nebo obsluze strojů musí být bráno v úvahu, že se příležitostně může vyskytnout závrať nebo únava. Týkající se amlodipinu Amlodipin má malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti užívající amlodipin trpí závratí, bolestmi hlavy, únavou nebo nauzeou, může být jejich reakční schopnost snížena. Opatrnost je doporučena zvláště na začátku léčby. Na základě výše zmíněných údajů může přípravek Amesos ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (zvláště na začátku léčby). .8
Nežádoucí účinky
Během kontrolované klinické studie (n=195) nebyl výskyt nežádoucích účinků u pacientů užívajících současně obě léčivé látky vyšší než u pacientů na monoterapii. Nežádoucí účinky se nelišily od nežádoucích účinků hlášených dříve u amlodipinu a/nebo lisinoprilu. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné, přechodné a jen vzácně vyžadovaly ukončení léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky u této kombinace byly bolesti hlavy (8 %), kašel (5 %) a závratě (3 %). Četnost je definována následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé uvedené skupině jsou nežádoucí účinky zaznamenány sestupně dle klesající závažnosti. Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány v průběhu léčby buď lisinoprilem nebo amlodipinem nezávisle na sobě: Třídy orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinky u lisinoprilu útlum kostní dřeně, agranulocytóza (viz bod 4.4), leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, hemolytická anemie, anemie, lymfadenopatie
Nežádoucí účinky u amlodipinu tombocytopenie, leukopenie
Poruchy krve a lymfatického systému
velmi vzácné
Poruchy imunitního systému
velmi vzácné
autoimunitní poruchy
alergická reakce
Endokrinní poruchy
vzácné
Poruchy metabolismu a výživy
velmi vzácné
nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu (SIADH) hypoglykemie
hyperglykemie
Stránka 9 z 17
Třídy orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinky u lisinoprilu změny nálady porucha spánku
Nežádoucí účinky u amlodipinu nespavost změny nálady deprese
Psychiatrické poruchy
méně časté
vzácné
duševní porucha
zmatenost
není známo
deprese
Poruchy nervového systému časté
méně časté
závratě, bolest hlavy
somnolence, závratě, bolest hlavy (zvláště na začátku léčby)
vertigo, parestézie, poruchy chuti
synkopa, třes, chuťové změny, hypestezie, parestézie hypertonie (svalová), periferní neuropatie
velmi vzácné není známo
synkopa
Oční poruchy
méně časté
Poruchy ucha a labyrintu
méně časté
poruchy zraku (včetně diplopie) tinnitus
Srdeční poruchy
časté
palpitace
méně časté
infarkt myokardu, pravděpodobně sekundárně k významné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4), tachykardie, palpitace
velmi vzácné
Cévní poruchy
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
infarkt myokardu, arytmie (včetně bradykardie, komorová tachykardie, fibrilace síní) zčervenání
časté
ortostatická hypotenze
méně časté
velmi vzácné
cerebrovaskulární příhoda, hypotenze pravděpodobně sekundárně k významné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4), Raynaudův fenomén vaskulitida
časté
kašel
méně časté
rýma
méně časté
bronchospasmus, alergická kašel alveolitida/eozinofilní pneumonie, sinusitida průjem, zvracení bolest břicha, nauzea
Gastrointestinální poruchy časté méně časté
bolest břicha, nauzea, zažívací potíže
Stránka 10 z 17
dušnost, rýma
zvracení, dyspepsie, změna vyprazdňování (včetně průjmu a zácpy), sucho v ústech
Třídy orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinky u lisinoprilu sucho v ústech
vzácné velmi vzácné Poruchy jater a žlučových cest
velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně
méně časté
vzácné
velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
pankreatitida, pankreatitida, gastritida, střevní angioedém hyperplazie gingivy jaterní selhání, hepatitida, hepatitida, žloutenka cholestatická žloutenka (viz bod 4.4) rash, pruritus alopecie, purpura, změny barvy kůže, pocení, pruritus, vyrážka, ekzantém psoriáza, kopřivka, alopecie, hypersenzitivita/ angioneuro-tický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis a/nebo laryngu (viz bod 4.4) toxická epidermální angioedém, exfoliativní nekrolýza, Stevensdermatitida, StevensJohnsonův syndrom, Jonsonův syndrom, erythema multiforme, erythema multiforme, pemphigus, pocení; Quinckeho edém, kožní pseudolymfom* fotosenzitivita, kopřivka
časté
otok kloubů
méně časté
artralgie, myalgie, svalové křeče, bolest zad
Poruchy ledvin a močových časté cest
renální dysfunkce
méně časté
poruchy močení, nykturie, častější močení
vzácné
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Nežádoucí účinky u amlodipinu
velmi vzácné
akutní renální selhání, uremie oligurie/anurie
méně časté
impotence
vzácné
gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté
Vyšetření
méně méně časté méně časté
impotence, gynekomastie edém, únava
únava, astenie
vzácné
velmi vzácné
bolest na hrudi, bolest, malátnost, astenie zvýšená hladina močoviny zvýšení tělesné v krvi, zvýšená hladina hmotnosti, sérového kreatininu, snížení tělesné hmotnosti hyperkalemie, zvýšení hladin jaterních enzymů pokles hemoglobinu, pokles hematokritu, zvýšení bilirubinu v séru, hyponatremie zvýšení hladin jaterních enzymů**
* Byl hlášen syndrom zahrnující jeden nebo více následujících příznaků: horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie/artritida, pozitivní antinukleární protilátky (ANA), zvýšená sedimentace Stránka 11 z 17
červených krvinek, eosinofilie a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita nebo jiné dermatologické projevy. **Většinou ve spojení s cholestázou. Ve spojitosti s užíváním amlodipinu byly také hlášeny výjimečné případy extrapyramidového syndromu. .8
Předávkování
Nejsou dostupné údaje o předávkování přípravkem Amesos u člověka. Předávkování spojené s lisinoprilem Dostupné údaje o předávkování lidí jsou omezené. Příznaky spojované s předávkováním ACE inhibitorů mohou zahrnovat hypotenzi, oběhový šok, elektrolytovou nerovnováhu, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel. Doporučenou léčbou je intravenózní infúze fyziologického roztoku. Pokud se objeví hypotenze, pacient musí být uložen do protišokové polohy. Jsou-li k dispozici, je možné podat infuzi angiotensinu II a/nebo katecholaminy intravenózně. Pokud k předávkování došlo před krátkým časem, je vhodná eliminace lisinoprilu (např. vyvoláním zvracení, výplachem žaludku, užitím absorbentů a síranu sodného). Lisinopril je možné z celkové cirkulace odstranit hemodialýzou (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Pacemakerová léčba je indikována pro terapii rezistentní bradykardie. Pravidelně musí být sledovány vitální funkce a koncentrace sérových elektrolytů a kreatininu. Předávkování spojené s amlodipinem Zkušenost s nechtěným předávkováním u lidí je omezená. Příznaky: Dostupné údaje ukazují, že výrazně velké předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byly hlášeny případy výrazné a pravděpodobně i prolongované systémové hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem. Léčba: Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinu vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, včetně monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně kalcium-glukonát. V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům během 2 hodin po požití amlodipinu 10 mg snižuje absorpci amlodipinu. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plasmě, dialýza nemá při předávkování větší význam. Předávkování přípravkem Amesos může vyústit v nadměrnou periferní vazodilataci s výraznou hypotenzí, cirkulačním šokem, poruchami elektrolytové rovnováhy, renálním selháním, hyperventilací, tachykardií, palpitacemi, bradykardií, závratěmi, úzkostí a kašlem. Doporučuje se symptomatická léčba (umístění pacienta do polohy vleže naznak, sledování – a dle potřeby – podpora srdeční funkce, krevního tlaku a rovnováhy tekutin a elektrolytů a koncentrace kreatininu). V případě závažné hypotenze musí být zajištěno zvednutí dolních končetin, a pokud intravenózní podání tekutin nevyvolá dostatečnou odpověď, možná bude třeba podpůrná léčba periferními vazopresivy, pokud tento postup není kontraindikován. Pokud je dostupná, lze také uvážit léčbu infuzí angiotensinu II. Intravenózní podání kalcium-glukonátu může přispět k eliminaci blokády kalciových kanálů. Bradykardii je třeba korigovat podáním atropinu. V případě rezistentní bradykardie je třeba vzít v úvahu léčbu pomocí pacemakeru. Stránka 12 z 17
Vzhledem k pomalému vstřebávání amlodipinu může být v některých případech užitečná žaludeční laváž (nebo zvracení a podání adsorbentu a dekahydrátu síranu sodného). U zdravých dobrovolníků snížilo stupeň absorpce podání aktivního uhlí do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu. Vzhledem k tomu, že se amlodipin silně váže na proteiny, není pravděpodobné, že by dialýza byla přínosem v léčbě. Lisinopril lze ze systémové cirkulace odstranit hemodialýzou. Během dialýzy je třeba se vyvarovat užití high-flux polyacrylonirilových membrán. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciového kanálu ATC kód: C09BB03 Přípravek Amesos obsahuje fixní dávku kombinace léčivých látek lisinoprilu a amlodipinu. Lisinopril Lisinopril je inhibitor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotensin konvertující enzym (ACE), který katalyzuje přeměnu angiotensinu I na vazokonstrikční peptid angiotensin II. Snižuje hladiny angiotensinu II a aldosteronu v plasmě a zvyšuje hladinu vazodilatačně působícího bradykininu. Snižuje periferní cévní rezistenci a systémový krevní tlak. Tyto změny mohou být doprovázeny zvýšením srdečního výdeje při nezměněné srdeční frekvenci a také nárůstem renálního krevního průtoku. U hyperglykemických pacientů přispívá lisinopril k obnově poškozené funkce endotelu. Antihypertenzní účinek lisinoprilu obvykle vzniká 1 hodinu po podání a vrcholí po 6 hodinách. Délka působení je 24 hodin – závisí na dávce. Antihypertenzní účinek lisinoprilu se udržuje i dlouhodobě. Náhlé vysazení léčby lisinoprilem není spojeno s významným zvýšením krevního tlaku (rebound fenomén). Přestože je jeho primární účinek zprostředkován systémem renin-angiotensin-aldosteron, je lisinopril účinný také u hypertoniků s nízkou aktivitou reninu v plasmě. Ve dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické studii srovnávající lisinopril s blokátorem kalciového kanálu u hypertenzních pacientů (n=335) s diabetem 2. typu s počáteční nefropatií charakterizovanou mikroalbuminurií, snížil lisinopril užívaný v dávce 10 - 20 mg jednou denně po dobu 12 měsíců systolický/diastolický krevní tlak o 13/10 mmHg a poměr exkrece albuminu do moči o 40 %. Při srovnání s blokátorem kalciového kanálu, který způsobil stejný pokles krevního tlaku, se ukázala u pacientů léčených lisinoprilem významně větší redukce poměru exkrece albuminu do moči prokazující, že ACE inhibiční účinek lisinoprilu redukuje mikroalbuminurii přímým mechanismem na renální tkáň spolu s antihypertenzním účinkem. Amlodipin Amlodipin jako blokátor kalciového kanálu dihydropyridinové skupiny (inhibitor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů) inhibuje vstup vápníkových iontů membránou do srdečních buněk a do buněk hladké svaloviny cévních stěn. Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladkou svalovinu cévní stěny. U nemocných s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k akutní hypotenzi. Podávání amlodipinu nebylo spojeno s žádnými nežádoucími metabolickými účinky na lipidy ani změnami jejich plasmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) Stránka 13 z 17
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, mortalitní-morbiditní studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) sledovala srovnání léčby novějšími léky jako první volby amlodipin 2,5 - 10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinopril 10 - 40 mg/ den (ACE inhibitor) s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5 – 25 mg/den při léčbě mírné až střední hypertenze. Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno průměrně 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS (ischemické choroby srdeční), včetně infarktu myokardu (IM) nebo cévní mozkové příhody (CMP) v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 3,5 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou na EKG či echokardiografií (20,9 %), kouření cigaret (21,9 %). Hlavní sledovaný parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. V tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Nicméně nebyl žádný statisticky významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20. Pediatrická populace Ve studii, která zahrnovala 268 dětí ve věku 6-17 let většinou se sekundární hypertenzí, byla porovnávána dávka 2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem. Bylo prokázáno, že obě dávky významně snižují systolický tlak krve v porovnání s placebem. Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný. Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost amlodipinu při léčbě v dětství pro snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti také nebyla stanovena. .2
Farmakokinetické vlastnosti
Lisinopril Lisinopril je perorálně aktivní ACE inhibitor neobsahující sulfhydrylovou skupinu. Absorpce Po perorálním podání lisinoprilu je maxima sérové koncentrace dosaženo přibližně za 7 hodin, ačkoli u pacientů s akutním infarktem myokardu je patrné malé zpoždění. Na základě izolace v moči bylo zjištěno, že průměrný rozsah absorpce lisinoprilu je zhruba 25 % při 6 – 60% variabilitě mezi pacienty v pásmu studovaných dávek (5 – 80 mg). Absolutní biologická dostupnost je u pacientů se srdečním selháním snížena přibližně o 16 %. Absorpce lisinoprilu není ovlivněna potravou. Distribuce v organismu a vazba na plasmatické proteiny Lisinopril se kromě cirkulujícího angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) neváže na jiné proteiny v séru. Studie u potkanů ukazují, že lisinopril přechází obtížně hematoencefalickou bariérou. Eliminace Lisinopril se nemetabolizuje a je vylučován v nezměněné podobě do moči. Při opakovaném podávání lisinoprilu byl jeho efektivní poločas akumulace 12,6 hod. Clearance lisinoprilu u zdravých osob je přibližně 50 ml/min. Klesající sérové koncentrace vykazují protrahovanou terminální fázi, která nepřispívá k akumulaci léku. Tato terminální fáze pravděpodobně představuje saturovatelnou vazbu na ACE a není úměrná dávce. Farmakokinetika u zvláštních skupin populace Porucha funkce jater Porucha funkce jater u pacientů s cirhózou měla za následek snížení absorpce lisinoprilu (asi o 30 %, což bylo určeno izolací lisinoprilu v moči), avšak zvýšení expozice (asi o 50 %) v porovnání se zdravými osobami, což je dáno sníženou clearance lisinoprilu. Stránka 14 z 17
Porucha funkce ledvin Porucha funkce ledvin vede ke snížení eliminace lisinoprilu, který se vylučuje ledvinami. Tento pokles se stává klinicky významným pouze tehdy, když se rychlost glomerulární filtrace sníží pod 30 ml/min. U mírné až středně těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 80 ml/min) se průměrná AUC zvýšila pouze o 13 %. U těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu 5 až 30 ml/min) byl pozorován 4,5násobný vzestup průměrné AUC. Lisinopril lze odstranit dialýzou. Během čtyřhodinové hemodialýzy poklesly plasmatické koncentrace lisinoprilu v průměru o 60 % při dialyzační clearance mezi 40 a 55 ml/min. Srdeční selhání Pacienti se srdečním selháním mají větší expozici lisinoprilu v porovnání se zdravými osobami (zvýšení AUC průměrně na 125 %), avšak na základě izolace lisinoprilu v moči bylo zjištěno, že dochází ke snížení absorpce přibližně o 16 % v porovnání se zdravými osobami. Pediatrie Farmakokinetický profil byl studován u 29 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku mezi 6 a 16 lety s GFR nad 30 ml/min/1,73 m2. Po dávkách 0,1 až 0,2 mg/kg bylo maximálních koncentrací lisinoprilu v plasmě v ustáleném stavu dosaženo během 6 hodin a rozsah absorpce na základě záchytu v moči byl kolem 28%. Tyto hodnoty jsou obdobné těm, které byly již dříve získány u dospělých. Hodnoty AUC a Cmax u dětí byly v této studii konzistentní s hodnotami získanými u dospělých. Starší pacienti U starších pacientů jsou přítomny vyšší koncentrace lisinoprilu v krvi a vyšší hodnoty plochy pod křivkou plasmatických koncentrací (zvýšení přibližně o 60 %) v porovnání s mladšími osobami. Amlodipin Absorpce Po perorálním podání v terapeutických dávkách je dobře absorbován, s dosažením vrcholové koncentrace v krvi za 6 - 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí 64 - 80 %. Konzumace potravy biologickou dostupnost amlodipinu neovlivňuje. Distribuce v organismu a vazba na plasmatické proteiny Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že asi 97,5 % cirkulujícího amlodipinu je vázáno na plasmatické proteiny. Biotransformace a eliminace z organismu Terminální poločas eliminace z plasmy je asi 35-50 hodin a je při podávání jednou denně konzistentní. Amlodipin se výrazně metabolizuje v játrech na neúčinné metabolity. Močí se vyloučí asi 10% amlodipinu v nezměněné formě a 60% ve formě metabolitů. Farmakokinetika u zvláštních skupin populace Starší pacienti Doba potřebná k dosažení vrcholových plasmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších osob obdobná. Clearance amlodipinu se u starších pacientů snižuje spolu se zvýšením AUC a eliminačního poločasu. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu. Pediatrická populace PK populační studie byla provedena u 74 dětí s hypertenzí ve věku od 1 do 17 let (s 34 pacienty ve věku od 6 do 12 let a 28 pacienty ve věku od 13 do 17 let) užívajících amlodipin v dávce mezi 1,25 a 20 mg podávaný jednou nebo dvakrát denně. Typická perorální clearance (CL/F) byla u dětí od 6 do 12 let 22,5 l/h u chlapců a 16,4 l/h u dívek a u dospívajících ve věku 13-17 let 27,4 l/hod u chlapců 21,3 l/hod u dívek. Byla pozorována velká variabilita v expozici mezi jednotlivci. Údaje vykazované u dětí do 6 let jsou omezené. Stránka 15 z 17
Fixní kombinace dávek Žádné farmakokinetické interakce mezi jednotlivými léčivými látkami přípravku Amesos nebyly popsány. Farmakokinetické parametry (AUC, Cmax, tmax a poločas eliminace) se nelišily od parametrů pozorovaných při podávání jednotlivých složek samostatně. Gastrointestinální absorpce přípravku Amesos není ovlivněna jídlem. .3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické studie s kombinací lisinopril/amlodipin nebyly provedeny. Vztahující se k lisinoprilu Předklinické údaje neukazují žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních studií obecné farmakologie, toxicity při opakovaných dávkách, genotoxicity a karcinogenního potenciálu. Inhibitory ACE jako skupina měly nežádoucí účinky na pozdní fetální vývoj s důsledkem smrti plodu a vrozených poruch, zejména na lebce. Byla hlášena fetotoxicita, retardace intrauterinního růstu a průchodný ductus arteriosus. Tyto vývojové anomálie jsou předpokládaným důsledkem částečně přímého působení ACE inhibitorů na fetální systém renin-angiotensin a částečně ischemie vyplývající z hypotenze matky, sníženého fetálně-placentárního průtoku krve a z nedostatečného přísunu kyslíku a živin k plodu. Vztahující se k amlodipinu Reprodukční toxicita Reprodukční studie u potkanů a myší při dávkách 50krát vyšších, než je maximální doporučená dávka u člověka při přepočtu na mg/kg, prokázaly opoždění termínu vrhu a prodloužení jeho trvání a snížené přežívání potomstva. Karcenogeneze, mutageneze U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná * než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg amlodipinu/den na základě dávky na mg/m2) byla blízko maximální snášené dávky u myší, avšak nikoli u potkanů. Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky léku jak na genové, tak i na chromozomální úrovni. Zhoršení fertility Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem podávaným (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x * vyšší než je maximální doporučená dávka u lidí 10 mg na základě dávky na mg/m2). V jiné studii u potkanů, kde byli samci léčeni amlodipin-besylátem po dobu 30 dní v dávkách porovnatelných s dávkou pro člověka při přepočtu na mg/m2) bylo pozorována snížená plasmatická hladina folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu a snížení denzity spermatu a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk * Při váze pacienta 50 kg. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. Stránka 16 z 17
6.3
Doba použitelnosti
2 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. .5
Druh obalu a velikost balení
30 nebo 90 tablet v bílých neprůhledných PVC-PE-PVDC/Al blistrech v krabičce. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 1103 Budapešť, Maďarsko 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO
58/085/12-C 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
1.2.2012 10.
DATUM REVIZE TEXTU
1.2.2012
Stránka 17 z 17
