4. GLIKOGENOLISIS GLIKOGENOLISIS DI HEPAR DAPAT TIDAK TERGANTUNG cAMP Kerja utama glukagon memacu pembentukan cAMP dan aktivasi fosforilase di hepar, reseptor α 1 merupakan mediator utama untuk pacuan epinefrin dan norepinefrin yang memacu glikogenolisis, melibatkan pacuan phosphorylase kinase sensitive Ca++ lcalmodulin/. Glikogenolisis yang tidak tergantung cAMP juga disebabkan oleh vasopresin, oksitoksin dan angiotensin H yang bekerja dengan perantaraan ion Ca atau fosfatidilinositol bisfosfat. PROTEIN FOSFATASE-1 MENJADI ION FOSFORILASE TIDAK AKTIF Fosforilase a dan fosforilase kinase a mengalami defosforilasi dan mengalami inaktivasi oleh protein fosfatase -1. Protein fosfatase-1 dihambat oleh suatu protein yang dinamakan inhibitor-1, yang hanya aktif setelah mengalami fosforilasi dengan katalisator
protein kinase
yang tergantung
cAMP.
Dengan demikian cAMP
mengendalikan aktivasi dan in aktivasi fosforilase. Insulin memperkuat efek ini dengan menghambat aktifitas fosforilase menghambat pengendalian secara tidak langsung dengan meningkatkan ambilan glukosa, yang mangakibatkan peningkatan kadar glukosa 6-fosfat Glukosa 6-fosfat adalah inhibitor yang kuat fosforilase kinase AKTIVITAS GLIKOGEN SINTASE DAN FOSFORILASE DIATUR SECARA BOLAK BALIK Seperti fosforilase, glikogen sintase terdapat dalam keadaan terfosforilasi atau tidak terfosforilasi (mengikat fosfat atau tidak mengikat fosfat). Berbeda dengan fosforilase, bentuk aktif glikogen sintase tidak mengalami fosforilasi (glikogen sintase a) dan bentuk yang tidak aktif adalah glikogen sintase b mengalami fosforilasi pada 7 residu serin oleh tidak kurang dari 6 macam protein kinase yang berbeda. Ke 7 bagian yang mengajopli fosforilasi terdapat pada setiap 4 sub unit yang identik. Dua protein kinase yang memerlukan Ca-++/ Calmodulin- ( satu diantaranya adalah fosforilase kinase). Kinase yang lain adal0 protein kinase yang memerlukan cAMP yang memungkinkan pengaruh hormonal yang kerjanya diperantarai cAMP, untuk
menghambat sintesis glikogen yang bersamaan dengan aktivasi glikogenolisis (secara sinkron). Kinase lainnya dikenal sebagai glikogen sintase kinase 3, 4, dan 5. Insulin juga meningkatkan glikogenesis dalam otot pada waktu yang sama dengan hambatan glikogenolisis oleh karena kenaikan kadar glukosa 6-fosfat intraseluler. Glukosa 6fosfat memacu defosforilasi dan aktivasi glikogen sintase. Biasanya, defosforilasi glikogen sintase b dilakukan oleh protein fosfatase —1, di bawah pengendalian protein kinase yang memerlukan cAMP. PENGATURAN
METABOLISME
GLIKOGFEN
DIPENGARUHI
OLEH
KESEIMBANGAN ANTARA AKTIVITAS GLIKOGEN SINTASE DAN FOSFORILASE Glikogen sintase dan fosforilase dibawah kendali substrat secara alosterik maupun hormonal. Tidak hanya fosforilase yang diaktifkan oleh peningkatan kadar cAMP (melalui fosforilase kinase), tetapi glikogen sintase pada saat yang sama diubah menjadi bentuk yang tidak aktif, kedua efek tersebut diperantarai oleh protein kinase yang memerlukan cAMP. Dengan demikian, hambatan glikogenolisis meningkatkan glikogenesis, dan hambatan glikogenesis meningkatkan glikogenolisis. Kemaknaan selanjutnya dalam pengaturan metabolisme glikogen adalah diketahunya bahwa fosforilase a, fosforilase kings dan glikogen sintase b dilakukan oleh enzim tunggal dengan spesifisitas yang luas yaitu protein fosfatase —1. Sebaliknya, protein fosfatase —1 dihambat oleh protein kinase yang tergantung cAMP melalui inhibitor -1. Dengan demikian, glikogenolisis dapat diakhiri dan glikogenesis dapat dipacu secara sinkron, atau sebaliknya, karena ke dua proses tersebut ditetapkan untuk aktivitas protein kinase yang tergantung cAMP. Fosforilase kinase dan glikogen sintase dapat mengalami fosforilasi secara reversibel pada lebih dari satu sisi oleh kinase dan fosfatase secara terpisah. Fosforilasi sekunder tersebut memodifikasi sensitifitas sisi primer untuk fosforilasi dan defosforilase (fosforilasi multi sisi) Mereka juga terpengaruh insulin, melalui peningkatan kadar glukosa 6-fosfat, mempunyai efek yang bekerja secara berlawanan pada cAMP.
ASPEK KLINIK PENYAKIT TIMBUNAN GLIKOGEN YANG DITURUNKAN Penyakit timbunan glikogen adalah istilah umum untuk menggambarkan sekumpulan penyakit yang diturunkan yang ditandai dengan timbunan glikogen jenis atau jumlah yang abnormal dalam jaringan. Juga telah dilaporkan adanya defisiensi adenylyl kinase dan protein kinase yang tergantung cAMP. Beberapa keadaan ini dapat diperingan dengan transplantasi hepar. TIPE-TIPE PENYAKIT TIMBUNAN GLIKOGEN (GLIKOGENOSIS) 1. Tipe 1 : disebut juga penyakit Von Gierke's disebabkan karena defisiensi glukosa 6-fosfatase ciri-ciri: adanya timbunan glikogen dalam sel hepar dan sel tubuli ginjal hipoglikemia lakticasidemia ketosis hiperlipemia 2. Tipe 2 : disebut juga penyakit Pompe's disebabkan karena defisiensi 1 —> 4 dan 1 —> 6 glukosidase (maltase asam) lisosomal. Ciri-cirinya , terjadi akumulasi /timbunan glikogen dalam lisosome, gagal jantung 3. Tipe 3 : disebut juga penyakit Forbe's/Cori's / limit dekstrinosis disebabkan karena tidak terdapatnya ensim debranching ciri-cirinya adanya akumulasi polisakarida bercabang tertentu 4. Tipe 4 : disebut juga penyakit Andersen/ Amilopektinosis disebabkan karena tidak terdapatnya enzim branching ciri-cirinya, terjadi akumulasi polisakarida yang mempunyai titik per cabangan sedikit
kematian disebabkan karena gagal jantung/hepar pada tahun pertama kehidupan 5. Tipe 5 : disebut juga penyakit syndrom Mc Ardle/ defisiensi myofosforilase disebabkan tidak terdapatnya fosforilase otot ciri-cirinya, toleransi kerja berkurang kadar glikogen otot sangat tinggi (2.5-4.1% ) sedikit atau bahkan tidak terdapat laktat dalam darah setelah latihan 6. Tipe 6. : disebut juga penyakit Hers disebabkan karena defisiensi fosforilase ciricirinva. kadar elikoeen dalam hepar tinggi. 7. Tipe 7.: disebut juga penyakit Tarui disebabkan karena defisiensi fosfofruktokinase di otot dan eritrosit ciri-cirinya, berkurangnya toleransi kerja kadar glikogen otot meningkat (2.5-4.1%) tidak terdapat/sedikit laktat dalam darah setelah latihan anemia hemolitika 8. Tipe 8 : disebabkan karena defisiensi fosforilase kinase hepar ciri-cirinya, kadar glikogen hepar tinggi cenderung hipoglikemia RINGKASAN 1. Glikogen merupakan simpanan utama karbohidrat dalam tubuh mamalia, terutama terdapat dalam hepar dan otot 2. Dalam hepar, fungsi utamanya adalah memenuhi jaringan lain melalui pembentukan glukosa darah. Dalam otot. Bekerja memenuhi kebutuhan organ tersebut, sebagai bahan baku metabolik sumber energi yang siap pakai. 3. Glikogen disintesis dari glukosa dan prekursor lain melalui jalur glikogenesis Glikogen dipecah oleh jalur yang terpisah yang dikenal sebagai glikogenolisis Glikogenolisis adalah pembentukan glukose di
hepar dan laktat di otot karena ada atau tidak adanya glukose 6fosfatase. 4. cAMP menggabungkan pengaturan glikogenolisis dan glikogenesis dengan
meningkatkan/memacu
secara
bersama-sama
aktivasi
fosforilase dan menghambat glikogen sintase. Insulin bekerja secara berlawanan dengan menghambat glikogenolisis dan memacu glikogenesis 5. Defisiensi ensim spesifik bawaan metabolisme glikogen dalam hepar dan otot menyebabkan penyakit timbunan glikogen
