2011

Diagnose en classificatie van myelodysplastische syndromen volgens FAB- en WHO-classificatie in het UZ Leuven

Jan Rega 24/05/2011

Inhoud 1. Definitie 2. Epidemiologie en etiologie 3. Kliniek 4. Diagnostiek 5. Classificatie 6. Retrospectieve analyse 7. Besluit 8. To do’s

1.Definitie • Heterogene groep van clonale haematopoïetische stamcelziekten • Ineffectieve haematopoiese vaak gepaard gaand met toegenomen apoptose • Perifere cytopenie(ën) (RBC>BLP>WBC igv. unicytopenie) • Dysplasie in 1 of (vaak) meerdere haematopoïetische cellijnen in bloed en/of beenmerg • Verhoogd risico op AML (‘preleukemie’) (+/- 30%)


2. Epidemiologie en etiologie • Vooral oudere leeftijd: – Mediane leeftijd 70j – Incidentie 3-5/100.000/jaar → >20/100.000/jaar(>70j) – Man > vrouw

• Etiologie: – De novo of primair (benzeen, rokers, pesticiden,…) – Secundair (chemotherapie, radiotherapie)


3. Kliniek • Vaak toevallige vondst • Symptomen bij uitgesproken cytopenie(ën): – – – – –

anemie (kortademigheid, vermoeidheid,…) trombopenie (bloedingen,…) neutropenie (recurrente infecties, orale ulcera,…) hepato-splenomegalie weinig frequent …

• Transfusienood – ijzerstapeling • Multi-orgaanfalen • Auto-immuunfenomenen: gewrichtslijden, cutane vasculitis, Sweet syndroom,… • Prognose en overleving ~ type MDS, IPSS, WPSS,..


4.Diagnostiek • • • • • •

Kliniek PB BM Botbiopt: Cytogenetica (Moleculaire genetica, IF,…)

NCCN-richtlijn ,2010

Richtlijn ELN,2009

Cytologie PB/BM • Persisterende perifere cytopenie(ën) • Dysplasie: ≥10% dysplastische cellen in één of meerdere cellijnen: – erytroïde reeks (dysertropoïese) – myeloïde reeks (dysgranulopoïese) – megakaryocytaire reeks (dysmegakaryopoïese)

Dysplastische afwijkingen Perifeer

Centraal

Dyserytropoïese

Macrocytose Aniso-/poikilocytose Dimorf Basofiele stippeling Fragmentocyten Afwijkende normoblasten

Megaloblastoïd Kernafwijkingen Cytoplasma-afwijkingen (basofilie, Howell-jolly lichaampjes, “ghosted cytoplasma), ringsideroblasten

Dysgranulopoïese

Hypo-/hypergranulatie Hyposegmentatie (pseudoPelger, ringvormen), hypersegmentatie, Döhle bodies, clumping chromatine

Hypo-hypergranulatie Atypische korreling (vacuolisatie, basofieleeosinofiele korreling), myelocyten & staven met monocytaire kenmerken

Dysmegakaryopoïese

Megatrombocyten, hypo/hypergranulatie

Micro-megakaryocyten Grote mononucleaire megakaryocyten, grote megakaryocyten…

Andere oorzaken dysplasie • • • • •

Vitamine B12- en foliumzuurdeficiëntie Blootstelling zware metalen Direct voorafgaandelijke chemotherapie Onstekingsreacties (oa. HIV) en kanker Chronische leverziekte en alcohol

Histologie

Cytogenetica

Moleculaire genetica • Mutaties in individuele genen geïdentificeerd die gelinked zijn met oa. MDS (FLT3, RAS, MLL, RAS,…) • Meer inzicht nodig in moleculaire pathogenese MDS • Contributie in diagnostiek MDS thans onvoldoende uitgeklaard

Minimaal diagnostische criteria en ICUS • NCCN • IWG • ELN – > 2007; valent et al.: consensus rapport MDC

• 2005, Mufti et al.: ‘ICUS’


5.Classificatie Doel: • Prognose • Therapeutische beslissingen Voorwaarden: • Reproduceerbaar • Biologisch relevant ~ prognose • Eenvoudig • Algemeen aanvaard en gebruikt • Weinig veranderingen in de tijd

Steensma, D. P. Hematology 2009;2009:645-655

French-American-British (FAB)classificatie • 1982 • Gebaseerd op: – % blasten in PB/BM – ringsideroblasten – # monocyten in PB – Auerstaven

PB

BM

Refractaire anemie (RA)

BL < 1%

BL < 5%

RA met ringsideroblasten (RARS)

BL < 1%

BL < 5% Ringsideroblasten > 15% van de erytroblasten

RA met excess van blasten (RAEB)

BL < 5%

BL 5 – 20%

RAEB in transformatie (RAEB-t)

BL > 5%

BL 20 – 30% of aanwezigheid van Auerstaven

Chronische myelomonocytaire leukemie (CMML)

Elke bovenstaande met > 10*9/L monocyten

Elke bovenstaande met promonocyten

Kritiek op FAB • Heterogene subgroepen – variabel aantal cellijnen – variabele outcome – variabele cytogenetica (oa. 5q- syndroom) – CMML eerder myeloproliferatieve aandoening?  WHO 2001

WHO 2001 vs FAB • 20% blasten ipv. 30% blasten voor AL (zeer ongunstige prognose en 50 à 60% evolutie naar AML bij 20-30% blasten) • sommige patiënten RAEB-t zonder kenmerken van dysplasie • # aangetaste cellijnen invloed op de prognose

WHO 2001 RA(RS) (FAB)

RA(RS) (WHO): enkel RR aangetast (>15% RS)

Refractaire cytopenie met multilijnen dysplasie (RCMD)(RS) MDS niet classifieerbaar (MDS-U): enkel MR of MK reeks aangetast MDS geassocieerd met geïsoleerde del(5q)

WHO 2001 RAEB

RAEB-1: 5-9% blasten in BM Uni-of multilineaire dysplasie

RAEB-2: 10-19% blasten in BM evt. Auerstaven Uni-of multilineaire dysplasie

Median survival

Cumulative risk of AML evolution after 2 years (%)

RA

67

4

RARS

68

2

RCMD

33

12

RSCMD

31

12

5q-Syndrome

96

9

RAEBI

18

25

RAEBII

12

50

WHO type

WHO 2001 MAAR: • Voorwaarde: eenvoudig? • Unilineaire (niet-erytroïde) dysplasie? • Cytopenie met cytogenetische afwijkingen zonder dysplasie? • Pediatrische MDS, MDS met fibrose, hypoplastische MDS?

WHO 2008 vs WHO 2001 • • • •

RCUD: RA + RT + RN Childhood MDS (inclusief RCC) RCMD en RCMD-RS: 1 categorie t-MDS: geen onderscheid tussen topomerase-inhibitoren en alkylerende agentia • MDS-U: verfijnd

MDS-RA Refractory anemia without ringed sideroblasts

MDS-RARS Refractory anemia with ringed sideroblasts

MDS-RCMD Refractory cytopenia with multi-lineage dysplasia

MDS-RAEB Refractory anemia with excess blasts RAEB I (5-9% blasts) – RAEB II (10-19% blasts)

Blastenexces

MDS associated with isolated del (5q) 5q- syndrome

Prognostische factoren in MDS Clinical parameters Age Previous exposure to radiation of chemotherapy Laboratory findings Number and degree of cytopenias in blood LDH activity Thymidinkinase activity ß2-microglobulin Presence of peripheral blasts Bone marrow morphology Blast cell count WHO type Degree of dysplasia Number of dysplastic cell lines Myelofibrosis Abnormal localization of immature precursors (ALIP)

Cytogenetic findings Numerical aberrations Structural aberrations Karyotypic evolution Clonal status Hypo- of hyperploidity Molecular findings P53 mutations Immunophenotyping CD13, CD33, CD34 expression Lymphoid markers P170 glycoprotein expression Bone marrow culturing Abortive myeloid cluster formation Presence of clonogenic leukaemic cells

International Prognostic Scoring (IPSS) System (IPSS)


6.Retrospectieve analyse Patiënten en methoden: • 2006-2009: alle patiënten met vermoeden van MDS (n=214), nazicht KWS, cytologie, APO, KT • Nieuwe diagnoses MDS weerhouden (n=98) • Cytologisch onderzoek: 100 cellen PB/300 BM, verslag volgens FAB en WHO 2001 of 2008 • Histologisch botbooronderzoek met kleuringen • Cytogenetica: minimaal 20 metafasen, soms aangevuld met FISH-onderzoek

A) Verdeling volgens FAB-WHO 2001/2008 • • • • •

24 RA (25%) 21 RARS (22%) 35 RAEB (36%) 7 RAEBt (7%) 9 CMML (9%)

A) Verdeling volgens FAB-WHO 2001/2008 5 RA(5%) 15 RCMD (17%) 2 Del(5q) (2%) 2 t-MDS (2%) 7 RARS (7%) 12 RCMD-RS (13%) 2 MDS/MPD-U-RARS (2%) 16 RAEB-1 (17%) 21 RAEB-2 (22%) 4 AML (4%) 6 CMML-1 (6%) 3 CMML-2 (3%)

A) Verdeling volgens FAB-WHO 2001/2008 • • • • • •

• • • • •

5 RA (5%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001 27 RCMD (30%): RCMD en RCMD-RS 2 Del(5q) (2%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001 2 t-MDS (2%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001 7 RARS (7%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001 2 MDS/MPN-U-RARS (2%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001 16 RAEB-1 (17%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001 21 RAEB-2 (22%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001 4 AML (4%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001 6 CMML-1 (6%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001 3 CMML-2 (3%): ongewijzigd ivg. met WHO 2001

FAB

WHO 2001

WHO 2008

3

RA

RA

5(5)

5(5)

5

1515

RCMD

15

15(17)

RCMD

27(30)

RA

24(25) 2 2 2

Del(5q)

Del(5q)

2(2)

2(2)

2 12 RARS

21(22)

t-MDS

t-MDS

2

2(2)

2(2)

7 RARS

12

12 2

7

7(7)

RARS

7(7)

RCMD -RS

12(13)

MDS/M YP-URS 2(2)

2

MDS/M YP-URS 2(2)

FAB

WHO 2001

t-MDS

WHO 2008

2

2(2)

2 16

t-MDS

2(2)

RAEB 1 16(17)

16

RAEB 1 16(17)

RAEB 2 21(22)

21

RAEB 2 21(22)

AML

4

AML

RAEB

35(36)

18

3 RAEBt

7(7)

4 4(4)

CMML 1

6

6(6)

3

CMML 2

6

CMML 1 6(6)

MDS/ MPD

CMML

9(9)

AML

4(4)

3(3)

3

CMML 2 3(3)

B) Aanvraagpatroon • Frequentie histologisch onderzoek BM niet aangevraagd? – 57 van de 214 gevallen (27%)

• Frequentie cytogenetisch onderzoek BM niet aangevraagd? – 25 van de 214 gevallen (12%)

• Frequentie histologisch en cytogenetisch onderzoek BM niet aangevraagd? – 13 van de 214 gevallen (6%)

C) Diagnostische aspecten • ‘Sensitiviteit’ en ‘specificiteit’ cytologisch en histologisch beenmerg onderzoek? Sensitiviteit

Specificiteit

Cytologie

90%

92%

Histologie

74%

92%

Concordantie • Gevallen van MDS waarvan cytologische, histologische en cytogenetische resultaten beschikbaar (n=79) • Resultaten gecodeerd naargelang waarschijnlijkheid voor diagnose MDS: 0,1,2,3: geen MDS/DD/waarschijnlijk MDS/zeer waarschijnlijk MDS -> vereenvoudigd: geen MDS/DD: ‘-’ en waarschijnlijk MDS/zeer waarschijnlijk MDS: ‘+’

Concordantie • Cytogenetica: aanwezigheid van cytogenetische afwijkingen gecodeerd als 1, 2,3 naargelang aard afwijking of vereenvoudigd als ‘+’ • KWS: weinig waarschijnlijk MDS/DD:0, vermoeden, zeer waarschijnlijk, MDS:1,2,3 of vereenvoudigd 0,1: ‘-’, 2,3,4: ‘+’

Cytologie

Cytologie (vereenvoudigd)

0: weinig waarschijnlijk/geen MDS

-

1: DD

-

2: vermoeden

+

3: MDS zeer waarschijnlijk

+

Histologie BM

Histologie BM (vereenvoudigd)

0: weinig waarschijnlijk/geen MDS

-

1: DD

-

2: vermoeden/andere hematologische maligniteit

+


+

Cytogenetica

Cytogenetica (vereenvoudigd)

0: normaal KT

-

1: lijst WHO: alleen 8, -Y, del (20q) of andere of MOL+ of FISH +

+

2: lijst WHO+ (exclusief 3 afwijkingen zie 2)

+

3: Complexe/-7

+

KWS 0: weinig waarschijnlijk/geen MDS

KWS (vereenvoudigd) -

1: DD

-

2: vermoeden

+


+

4: MDS

+

Concordantie bij aanwezigheid MDS

Concordantie bij afwezigheid MDS

Frequentie voorkomen cytogenetische afwijkingen Cytogenetische-afwijking

Aantal

% Totaal (n=47)

C

21

43

-Y

7

15

+8

4

9

del(5q)

4

9

-7

3

6

del(20q)

2

4

-7, +14

1

2

+8, +19

1

2

del(11q)

1

2

Del (5q), del (20q)

1

2

del(20q)v

1

2

del(1p)

1

2

Frequentie cytogenetische afwijkingen per WHO (2008)-categorie WHOcategorie

Cytogenetische afwijking -7, + 14

+8

+8, +19

C

del 11q

Del 5q/20q

del(20q)v

5QRAEB1

2

2

3

1

1

10

1

1

RCMD

1

1

2 1

10

1

1

13

1

4

2

9

1

2 3

1

3

1

20

Eindtotaal

1

1 4

t-MDS Eindtotaal

-Y

2

RAEB2 RARS

del5q

2 1

1

1

4

5

40


7.Besluit(1) • Moeilijk diagnose gezien ook discordanties • Verdeling MDS gevallen volgens FAB en WHO 2001/2008 ~ Europese studies • MDS-U, RT/RN niet aangetroffen • Overeenstemming tussen ondersteunend resultaat cytologie, histologie en cytogenetica in circa 1/3 bij MDS-gevallen • 2/3 gevallen cytologie en histologie beide ondersteunend voor diagnose bij MDSgevallen

7.Besluit(2) • Cytogenetische afwijkingen in circa 50% van de gevallen • Diagnose soms gesteld enkel obv. aanwezigheid cytogenetische afwijking • Verbetering mogelijk van klinische zorgpad


8.To do’s • Cytologisch onderzoek: meer systematische classificatie volgens (FAB), WHO 2008 • Nood aan systematische codering en registratie van hematologische maligniteiten (kankerregistratie, studies, publicaties) • Nood aan multidisciplinair overleg. Werkvoorstel geformuleerd, implementatie lopende.

2011

Recommend Documents