Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls158128/2011, sukls158129/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
Vancomycin Hikma 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Vancomycin Hikma 1000 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje: vancomycini 500 mg (ve formě vancomycini hydrochloridum) odpovídající nejméně 525 000 IU Při rekonstituci 10 ml vody na injekci výsledný koncentrát pro infuzní roztok obsahuje 50 mg/ml vankomycinu. Jedna injekční lahvička obsahuje: vancomycini 1000 mg (ve formě vancomycini hydrochloridum) odpovídající nejméně 1 050 000 IU Při rekonstituci 20 ml vody na injekci výsledný koncentrát pro infuzní roztok obsahuje 50 mg/ml vankomycinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Homogenní, bílý až téměř bílý, mrazem sušený prášek. Po rekonstituci vznikne roztok s hodnotou pH 2,5-4,5, čirý, bezbarvý až žlutohnědý, bez viditelných částic. Po naředění je roztok čirý, bezbarvý bez viditelných částic. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Intravenózně podaný vankomycin je indikován k terapii těžkých, potenciálně život ohrožujících infekcí vyvolaných citlivými grampozitivními mikroorganismy, pokud tyto infekce nelze léčit jinými účinnými a méně toxickými antibakteriálními látkami, jako jsou peniciliny a cefalosporiny, anebo pokud tyto látky selhaly. Vankomycin Hikma je třeba rezervovat pro případy se specifickou indikací, aby se nebezpečí vzniku rezistence snížilo na minimum. Vankomycin Hikma se používá při terapii následujících těžkých infekcí vyvolaných citlivými mikroorganismy (viz bod 5.1): - endokarditida - infekce kostí (osteomyelitida) - pneumonie - infekce měkkých tkání. 1
Endokarditidu vyvolanou enterokoky, Streptococcus viridans nebo S. bovis je třeba léčit kombinací vankomycinu a některého aminoglykosidu. Vankomycin Hikma se smí použít k perioperační profylaxi u některých pacientů, u nichž je vysoké riziko vzniku bakteriální endokarditidy, a kteří podstupují závažné chirurgické výkony (např. kardiochirurgické a cévní, aj.) a není možné jim podat vhodná beta-laktamová antibiotika. Je nutné přihlížet k oficiálním předpisům týkajícím se správného použití antibakteriálních látek. 4.2
Dávkování a způsob podání
Vankomycin Hikma prášek pro koncentrát pro infuzní roztok se podává pouze nitrožilně. Jedna dávka se podává maximální rychlostí 10 mg/min nebo po dobu nejméně 60 minut (použije se delší varianta). Dávku je nutno uzpůsobit individuálně podle tělesné hmotnosti, věku a funkce ledvin pacienta. Dávkování Pacienti s normální funkcí ledvin Dospělí a mladiství nad 12 let: Doporučená denní nitrožilní dávka činí 2000 mg rozdělená na dávky 500 mg každých 6 hodin či 1000 mg každých 12 hodin. U bakteriální endokarditidy se obecně aplikuje 1000 mg vankomycinu nitrožilně každých 12 hodin po dobu 4 týdnů, a to buď samostatně nebo v kombinaci s dalšími antibiotiky (gentamicin plus rifampicin, gentamicin, streptomycin). Enterokoková endokarditida se léčí vankomycinem po dobu 6 týdnů v kombinaci s aminoglykosidy – podle národních doporučení. Perioperační profylaxe bakteriální endokarditidy: dospělí: 1000 mg vankomycinu nitrožilně před chirurgickým zákrokem (před zahájením anestezie) a podle trvání a typu operace lze podat dávku 1000 mg vankomycinu nitrožilně 12 hodin po výkonu. Pediatrická populace Děti ve věku od jednoho měsíce do 12 let: Doporučená nitrožilní dávka činí 10 mg/kg každých 6 hodin nebo 20 mg/kg každých 12 hodin. Kojenci a novorozenci: Doporučená počáteční dávka činí 15 mg/kg, následovaná 10 mg/kg každých 12 hodin během prvního týdne života a každých 8 hodin po tomto věku do 1 měsíce. Doporučuje se pečlivě sledovat koncentraci vankomycinu v séru (viz níže). Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti: Vzhledem ke snížené funkci ledvin vlivem pokročilého věku může být třeba podávat nižší udržovací dávky. Obézní pacienti: Může být třeba upravit obvyklé denní dávky. Pacienti s poškozenou funkcí jater Nutnost snížení dávky u pacientů s poškozenou funkcí jater není doložena. 2
Pacienti s poškozenou funkcí ledvin U pacientů s poškozenou funkcí ledvin je nutno dávku upravit. Následující normogram je možné použít jako vodítko. Doporučuje se pečlivě sledovat koncentraci vankomycinu v séru (viz níže).
U pacientů se mírným až středně závažným selháním ledvin je nutno podávat počáteční dávku nejméně 15 mg/kg. U pacientů se závažným selháním ledvin se preferuje podávání udržovací dávky mezi 250 mg a 1000 mg v rozmezí několika dní spíše než podávání nižších denních dávek. Pacienti s anurií (s téměř nulovou funkcí ledvin) mají dostávat dávku 15 mg/kg tělesné hmotnosti až do dosažení terapeutické koncentrace v séru. Udržovací dávky činí 1,9 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin. Léčebnou proceduru lze realizovat tak, že dospělým pacientům se závažným poškozením ledvin se podává udržovací dávka 250-1000 mg v intervalu několika dní namísto denní dávky. Dávkování v případě hemodialýzy U pacientů s nulovou funkcí ledvin, tj. i u pacientů pravidelně podstupujících hemodialýzu, je možné použít také následující dávkování: Saturační dávka 1000 mg, udržovací dávka 1000 mg každých 7-10 dní. Pokud se při hemodialýze používají polysulfonátové (vysoce propustné) membrány (high-flux dialýza), poločas rozpadu vankomycinu se snižuje. U pacientů s pravidelnou hemodialýzou může být potřebná další udržovací dávka. Sledování koncentrace vankomycinu v séru: Koncentraci vankomycinu v séru je třeba zkontrolovat druhý den léčby těsně před podáním druhé dávky a hodinu po podání infuze. Terapeutické hladiny vankomycinu v krvi by měly být mezi 30 a 40 mg/l (maximum 50 mg/l), a sice jednu hodinu po ukončení infuze, minimální hladina (těsně před dalším podáním) je mezi 5 a 10 mg/l. Koncentrace je běžně třeba sledovat dvakrát až třikrát týdně. Způsob podání: 3
Parenterálně se vankomycin podává pouze jako pomalá nitrožilní infuze (max. 10 mg/min – po dobu nejméně 60 minut), která je dostatečně zředěná (nejméně 100 ml na 500 mg nebo nejméně 200 ml na 1000 mg). Pacientům s omezeným příjmem tekutin se podává roztok 500 mg / 50 ml nebo 1000 mg / 100 ml. U těchto vyšších koncentrací může být zvýšené riziko nežádoucích účinků způsobených infuzí. Podmínky pro rekonstituci a naředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. Trvání léčby Doba trvání léčby závisí na závažnosti infekce a na vývoji klinického a bakteriologického stavu pacienta. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na vankomycin. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Upozornění: Při akutní anurii nebo při kochleární poruše se vankomycin smí použít pouze v život zachraňující indikaci a pokud nelze použít jinou bezpečnější alternativu. V případě těžké akutní alergické reakce (např. při anafylaktické reakci) je nutno ihned terapii vankomycinem přerušit a zahájit přiměřená neodkladná opatření (např. podat antihistaminika, kortikosteroidy a v případě potřeby zajistit řízené dýchání). Rychlá aplikace ve formě bolusu (tj. podání po dobu několika minut) může vyvolat závažnou hypotenzi (včetně šoku a vzácně i zástavy srdce), příznaky podobné účinkům histaminu a makulopapulózní nebo erytematózní vyrážku („syndrom červeného muže“ nebo „syndrom červeného krku“). Vankomycin je třeba infundovat pomalu naředěným roztokem (2,5 až 5,0 g/l) v množství nepřesahujícím 10 mg/min a po dobu nejméně 60 minut, aby se zabránilo vzniku reakcí na rychlou infuzi. Zastavení infuze obvykle tyto reakce rychle ukončí. Kvůli možnosti vzniku nekróz se vankomycin smí podávat pouze intravenózně. Riziko podráždění žilní stěny se sníží na minimum aplikací vankomycinu ve formě zředěného infuzního roztoku a střídáním místa podání. Podání vankomycinu intraperitoneální injekcí v průběhu ambulantně prováděné peritoneální dialýzy bylo spojeno se syndromem chemické peritonitidy. Zvláštní skupiny pacientů Pacienti se selháním ledvin: Nefrotoxicita: opatrně se musí vankomycin použít u pacientů se selháním ledvin, protože možnost vzniku toxických účinků je při prolongovaných vysokých koncentracích látky v krvi mnohem vyšší. Při léčbě těchto pacientů a pacientů léčených i jinými nefrotoxickými látkami (např. aminoglykosidy), se musí provádět opakované kontroly funkce ledvin a dodržovat přiměřený dávkovací režim, aby se riziko nefrotoxicity snížilo na minimum (viz bod 4.2). Pacienti s preexistující hluchotou: Ototoxicita: ototoxické změny mohou být přechodné anebo trvalé (viz bod 4.8) a byly hlášeny u pacientů, kteří již trpěli poruchou sluchu, u pacientů po nadměrně vysokých intravenózních dávkách vankomycinu anebo u pacientů současně léčených i jinou ototoxickou látkou, např. některým aminoglykosidem. Hluchotě může předcházet tinitus. Zkušenosti s jinými antibiotiky naznačují, že zhoršování sluchu se může prohlubovat i po přerušení léčby. Aby se snížilo riziko vývoje ototoxicity, 4
je nutné periodicky kontrolovat hladiny vankomycinu v krvi a doporučuje se periodicky vyšetřovat sluchové funkce. Upozornění: Vankomycin Hikma silně dráždí tkáně a vyvolává nekrózy v místě vpichu, pokud byl podán intramuskulárně. U mnoha pacientů se po podání vankomycinu může objevit bolest a tromboflebitida a tyto projevy mohou být případně vážné. Frekvence i závažnost tromboflebitidy se dá snížit na minimum pomalou aplikací přípravku ve formě zředěného roztoku (viz bod 6.6) a pravidelným střídáním místa podání infuze. Frekvence reakcí na infuzi (hypotenze, nával horka, erytém, urtikarie a pruritus) se zvýší při současném podávání celkových anestetik. Tomu se dá bránit podáním vankomycinu infuzí trvající více než 60 minut, a to před indukcí do celkové anestezie. Opatrně je třeba vankomycin podávat pacientům s alergií na teikoplanin, protože byly hlášeny reakce hypersenzitivity zkřížené mezi vankomycinem a teikoplaninem. Vankomycin může prohloubit depresi myokardu vyvolanou celkovým anestetikem. V průběhu celkové anestézie je třeba podávat vankomycin spolehlivě naředěný a pomalu, za pečlivého monitorování srdeční činnosti. Změnu polohy pacienta je třeba odložit, dokud infuze není ukončena, aby bylo možno polohu upravit. U pacientů léčených vankomycinem dlouhodoběji anebo současně s jinými léčivy, která mohou vyvolat neutropenii nebo agranulocytózu, je nutné v pravidelných intervalech kontrolovat počty leukocytů. U všech pacientů léčených vankomycinem je třeba periodicky provádět hematologické rozbory, rozbory moči, jaterní a ledvinové funkční testy. Dlouhodobé podávání vankomycinu může vyvolat superinfekce rezistentními mikroorganismy, a proto je třeba dlouhodobě léčené pacienty pravidelně monitorovat. Objeví-li se v průběhu terapie superinfekce, je třeba zavést příslušná opatření. Téměř po všech antibakteriálních látkách včetně vankomycinu byla hlášena pseudomembranózní kolitida, jejíž závažnost se může pohybovat od mírné až po život ohrožující. Proto je důležité mít tuto diagnózu na mysli u pacientů, u nichž se po aplikaci vankomycinu objevil průjem. Látky tlumící peristaltiku jsou kontraindikovány. Při dlouhodobém užívání je indikováno pravidelné monitorování hladin vankomycinu v krvi zejména u pacientů s dysfunkcí ledvin anebo s poruchou sluchu, stejně jako při současné aplikaci nefrotoxických nebo ototoxických látek. Vankomycin Hikma je třeba omezit pro případy se specifickou indikací, aby se nebezpečí vzniku rezistence snížilo na minimum. Když se vankomycin používá pro empirickou léčbu infekcí, kde je rovněž podezření na gramnegativní bakterie, je nutné s tím spojit vhodné antimikrobiální krytí proti těmto bakteriím. Dávkování je třeba vytitrovat na základě sledování hladin v krvi. Hladiny v krvi a renální funkce je nutno sledovat pravidelně. Všeobecně se doporučuje monitorovat koncentrace v krvi 2-3krát týdně. Starší pacienti jsou obzvlášť vnímaví na poškození sluchu, a pokud jsou starší 60 let, je třeba u nich pravidelně testovat sluchové funkce. Je nutné vyhnout se současnému nebo sekvenčnímu použití jiných neurotoxických látek. Pediatrická populace 5
Vankomycin Hikma se musí používat obzvlášť opatrně u nedonošených novorozenců a dětí s ohledem na jejich nezralé renální funkce a možnost zvýšení sérových koncentrací vankomycinu. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci vankomycinu v krvi. Současné použití vankomycinu a celkových anestetik u dětí bylo spojeno s erytémem a anafylaktoidními reakcemi. Pokud je vankomycin nutný pro chirurgickou profylaxi, doporučuje se podat celkové anestetikum až po ukončení infuze vankomycinu. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Jiná potenciálně nefrotoxická a ototoxická léčiva Současné nebo sekvenční podání vankomycinu s jinými potenciálně neurotoxickými a/nebo nefrotoxickými látkami, zejména s gentamicinem, amfotericinem B, streptomycinem, neomycinem, kanamycinem, amikacinem, tobramycinem, viomycinem, bacitracinem, polymyxinem B, kolistinem a cisplatinou může potencovat nefrotoxicitu a/nebo ototoxicitu vankomycinu, a proto vyžaduje pečlivé monitorování pacienta. Z důvodu synergického působení (např. s gentamicinem) je v těchto případech maximální dávka vankomycinu omezena na 500 mg každých 8 hodin. Anestetika Současné podání celkových anestetik a vankomycinu bylo spojeno s erytémem, zčervenáním podobně jako po histaminu a s anafylaktoidními reakcemi. Tomu lze bránit podáním vankomycinu 60 minut před uvedením do celkové anestezie. Svalová relaxancia Podá-li se vankomycin v průběhu chirurgického výkonu nebo těsně po něm, myorelaxační účinek současně použitých myorelaxancií (např. sukcinylcholinu) se může prohloubit a prodloužit. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství: Adekvátní bezpečnostní údaje o podávání vankomycinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech neprokázaly účinky na vývoj embrya, plodu ani na období březosti (viz bod 5.3). Vankomycin však prostupuje placentou a není možné vyloučit potenciální riziko ototoxického a nefrotoxického působení na embryo a novorozence. Vankomycin se proto v období těhotenství podává, pouze pokud je jednoznačně indikován, a po pečlivém zvážení očekávaného prospěchu a možného rizika. Ve studii prováděné u novorozenců žen, kterým byl lék podáván během těhotenství, nebyla hlášena žádná senzoricko-neurální sluchová ztráta nebo nefrotoxicita. Jeden kojenec, jehož matka dostávala vankomycin ve třetím trimestru, trpěl kondukční sluchovou ztrátou, ale nebyl zjištěn žádný kauzální vztah. Kojení: Vankomycin se vylučuje do mateřského mléka, a proto se v období kojení použije, pouze pokud jiná antibiotika selhala. Kojícím matkám je nutno vankomycin podávat opatrně, protože jsou možné nežádoucí účinky u dítěte (poruchy střevní flóry s průjmy, přerůstáním hub (kvasinek) a případně senzibilizace). Po zvážení významu tohoto léku pro kojící matku je třeba rozhodnout, zda se má kojení ukončit. Vankomycin se vylučuje do mateřského mléka, a proto se jeho používání u kojících žen nedoporučuje. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Vankomycin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 6
4.8
Nežádoucí účinky
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Níže uvedené nežádoucí účinky jsou definovány podle následující konvence MedDRA a databáze orgánových tříd: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až < 1/10) Méně časté ( 1/1000 až < 1/100) Vzácné ( 1/10000 až < 1/1000) Velmi vzácné (< 1/10 000) Neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů) Nejčastější nežádoucí účinky jsou flebitida a pseudoalergické reakce v souvislosti s příliš rychlou intravenózní aplikací vankomycinu. Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Poruchy krve a lymfatického systému
Velm i Časté časté
Poruchy ucha a labyrintu
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné
Velmi vzácné
Trombocytope nie Neutropenie Agranulocytóz a Eosinofilie Anafylaktické reakce Hypersenzitivn í reakce Přechodn Tinnitus á či Závratě trvalá ztráta sluchu
Poruchy imunitního systému
Srdeční poruchy Cévní poruchy
Méně časté
Srdeční zástava Pokles krevního tlaku Tromboflebiti da Dyspnoe Stridor
Vaskulitida
Nevolnost Exantém a záněty sliznic Pruritus Kopřivka
7
Pseudomembranó zní enterokolitida Exfoliativní dermatitida StevensůvJohnsonův syndrom Lyellův syndrom
Není znám o
Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA
Velm i Časté časté
Méně časté
Vzácné
Velmi vzácné
Není znám o
Bulózní dermatitida indukovaná IgA Poruchy ledvin a močových cest
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Insuficience ledvin projevující se primárně zvýšením koncentrace kreatininu nebo močoviny v séru Zčervenání horní poloviny těla a obličeje Bolesti a spazmy svalstva hrudníku a zádového svalstva
Intersticiální nefritida Akutní selhání ledvin
Léková horečka Třesavka
V průběhu rychlé infuze anebo krátce po ní se může objevit anafylaktická reakce. Reakce pomine po ukončení aplikace, obvykle v době od 20 minut do 2 hodin po ukončení infuze. Ototoxicita byla primárně hlášena u pacientů po vysokých dávkách vankomycinu, nebo při současné léčbě i jinými ototoxickými léčivými přípravky, nebo u pacientů s již přítomným snížením funkce ledvin anebo sluchu. 4.9
Předávkování
Byly hlášeny toxické projevy vyvolané předávkováním. 500 mg i.v. dvouletému dítěti způsobilo letální intoxikaci. Aplikace celkem 56 g v průběhu 10 dnů dospělému člověku vyvolala insuficienci ledvin. Za určitých konstelací rizik (např. při těžké renální insuficienci) se mohou objevit vysoké hladiny vankomycinu v séru a ototoxické a nefrotoxické účinky. Opatření při předávkování - Specifické antidotum není známo. - Je nutná symptomatická terapie při současném udržování funkce ledvin. - Hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou se vankomycin odstraňuje z těla špatně. Ke snížení sérové koncentrace vankomycinu byly použity hemofiltrace a hemodialýza za použití polysulfonovaných pryskyřic. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti 8
Klasifikace ATC Farmakoterapeutická skupina: Glykopeptidová antibiotika ATC kód: J01XA01 Mechanismus účinku Vankomycin je glykopeptidové antibiotikum. Vankomycin na mikroby ve stadiu růstu a množení působí baktericidně tím, že inhibuje biosyntézu buněčné stěny. Mimoto porušuje permeabilitu buněčné membrány bakterií a syntézu RNA. Mechanismus(y) rezistence Získaná rezistence na glykopeptidy je založena na akvizici různých komplexů Van genů. Van geny byly zřídkakdy nalezeny u Staphylococcus aureus, u něhož změny struktury buněčné stěny vyvolávají „smíšenou“ citlivost, která bývá nejčastěji heterogenní. Neexistuje zkřížená rezistence mezi vankomycinem a jinými antibiotiky, s výjimkou zkřížené rezistence s ostatními glykopeptidovými antibiotiky, jako např. s teikoplaninem. Sekundární rozvoj rezistence v průběhu léčby se vyskytne vzácně. V některých zemích lze pozorovat zvyšující se rozvoj rezistence především u enterokoků; obzvlášť alarmující jsou multirezistentní kmeny Enterococcus faecium. Synergismus Kombinace vankomycinu s aminoglykosidovými antibiotiky má synergický účinek proti četným kmenům Staphylococcus aureus, D-strepotokokům (vyjma enterokoků), enterokokům a streptokokům skupiny Viridans. Kombinace vankomycinu s cefalosporiny má synergický účinek proti některým oxacilin-rezistentním kmenům Staphylococcus epidermidis, a kombinace vankomycinu s rifampicinem působí synergicky proti Staphylococcus epidermidis a parciálně synergicky proti některým kmenům Staphylococcus aureus. Protože vankomycin s cefalosporinem se v kombinaci mohou ovlivnit také antagonisticky při působení na některé kmeny Staphylococcus epidermidis a v kombinaci s rifampicinem při působení na některé kmeny Staphylococcus aureus, je užitečné předchozí otestování synergismu. Je třeba odebrat vzorky mikrobů pro kultivaci, aby se izoloval a identifikoval vyvolávající patogen a aby se určila jeho citlivost na vankomycin. Kritické hodnoty Kritická hodnota udávající minimální inhibiční koncentraci (MIC), určená Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committeee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) pro Staphylococcus spp. a Streptococcus spp. je: Staphylococcus spp Enterococcus spp. Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Grampozitivní anaeroby Nesouvisející s druhem*
Citlivé ≤ 2 mg/l ≤ 4 mg/l ≤ 2 mg/l ≤ 2 mg/l ≤ 2 mg/l ≤ 2 mg/l
Rezistentní > 2 mg/l > 4 mg/l > 2 mg/l > 2 mg/l ≤ 2 mg/l > 4 mg/l
* Kritické hodnoty nesouvisející s druhem byly stanoveny hlavně na bázi PK/PD dat a jsou nezávislé na distribucích MIC u konkrétních druhů. Jsou určeny k použití pouze u druhů, které nemají uvedené druhově specifické kritické hodnoty, a ne u těch druhů, kde se testování citlivosti nedoporučuje. Citlivost Prevalence získané rezistence u vybraného druhu se může lišit podle zeměpisné lokality a času a zejména při léčbě těžkých infekcí je vhodné mít k dispozici lokální informace o rezistenci. V případě 9
potřeby je nutné vyhledat expertní radu, když bude lokální prevalence rezistence taková, že využití látky je problematické přinejmenším u některých typů infekcí. Vankomycin má úzké spektrum účinku. Třídy Běžně citlivé druhy Grampozitivní aerobní druhy Bacillus spp. Enterococcus spp. Enterococcus faecalis Listeria spp. Rhodococcus equi Staphylococcus spp. Staphylococcus aureus Staphylococcus koaguláza negativní Staphylococcus epidermidis Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Corynebacterium spp. Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence Enterococcus faecium Streptococcus bovis Streptococcus viridans Přirozeně rezistentní Gramnegativní aerobní druhy Cocci a bacilli Chlamydia spp. Mykobaktérie Mycoplasma spp. Rickettsia spp. Treponema spp. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Distribuce v organismu: Po intravenózním podání se vankomycin distribuuje téměř do všech tkání a difunduje do pleurální, perikardiální, ascitické a synoviální tekutiny, stejně jako do srdečního svalu a do srdečních chlopní. Je tam dosaženo koncentrací srovnatelných s koncentracemi v krevní plazmě. Údaje o koncentracích v kostech (ve spongióze, v kompaktě) jsou silně variabilní. Zdánlivý distribuční objem za vyrovnaného stavu byl určen jako 0,43 (až 0,9) l/kg. Při nezánětlivých meningách prostupuje vankomycin hematoencefalickou bariérou jen malou měrou. Vankomycin se váže na plazmatické proteiny z 30 až 55 % i více. Eliminace z organismu: Vankomycin se metabolizuje jen v malé míře. Po parenterální aplikaci se vylučuje téměř kompletně ve formě antimikrobiálně účinné látky (přibližně 75-90 % do 24 hodin), a to glomerulární filtrací ledvinami. Vylučování žlučí je nevýznamné (méně než 5 % podané dávky). U pacientů s normální funkcí ledvin je poločas v séru asi 4-6 (5-11 ) hodin, u dětí 2,2-3 hodiny. Při poruše renálních funkcí může být poločas vankomycinu podstatně prodloužen (až na 7,5 dne). V takových případech je při terapii vankomycinem kvůli ototoxicitě indikováno monitorování plazmatické koncentrace vankomycinu. Průměrné plazmatické koncentrace po i.v. infuzi 1000 mg vankomycinu po dobu 60 minut byly kolem 63 mg/l na konci infuze, kolem 23 mg/l za 2 hodiny a 8 mg/l za 11 hodin. 10
Plazmatická clearance vankomycinu blízce koreluje s hodnotou glomerulární filtrace. Celková systémová a renální clearance vankomycinu může být u starších pacientů snížena. Jak ukázaly studie u anefrických pacientů, zdá se být metabolická clearance velmi nízká. Dosud nebyly u člověka identifikovány žádné metabolity vankomycinu. Podává-li se vankomycin peritoneální dialýzou intraperitoneálně, dosáhne asi 60 % podané dávky systémovou cirkulaci do 6 hodin. Po i.p. aplikaci 30 mg/kg tělesné hmotnosti je dosaženo sérových hladin přibližně 10 mg/l. Po perorálním podání se vysoce polární vankomycin prakticky neabsorbuje. Po perorálním podání se v aktivní formě objeví ve stolici, a je proto vhodným chemoterapeutikem při pseudomembranózní kolitidě a při stafylokokové kolitidě. Vankomycin dobře difunduje placentou a je distribuován do pupečníkové krve. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakologie bezpečnosti a systémové toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Omezený počet údajů o mutagenních účincích přinesl negativní výsledky, dlouhodobé studie o karcinogenním potenciálu u pokusných zvířat nejsou k dispozici. Ve studiích teratogenity, při nichž potkani a králíci dostávali dávky přibližně odpovídající dávkám pro člověka v přepočtu na tělesný povrch (mg/m2), nebyl zjištěn přímý ani nepřímý teratogenní účinek.s Studie na zvířatech týkající se perinatálního a postnatálního období a ovlivnění fertility nejsou k dispozici. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Žádné. 6.2
Inkompatibility
Roztoky vankomycinu mají nízké pH. To může způsobit chemickou nebo fyzikální nestabilitu po smísení s jinými látkami. Proto je třeba každý roztok k parenterálnímu podání před použitím zkontrolovat zrakem na sraženiny a změny barvy. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými přípravky vyjma těch, které jsou uvedeny v 6.6. Kombinovaná terapie Při kombinované terapii vankomycinem spolu s jinými antibiotiky/chemoterapeutiky je třeba jednotlivé léčivé přípravky aplikovat odděleně. Ukázalo se, že směsi roztoků vankomycinu a beta-laktamových antibiotik jsou fyzikálně inkompatibilní. Pravděpodobnost vysrážení se zvyšuje se zvyšujícími se koncentracemi vankomycinu. Doporučuje se mezi aplikací těchto antibiotik přiměřeně propláchnout hadičky intravenózního infuzního setu. Také se doporučuje zředit roztoky vankomycinu na koncentraci 5 mg/ml anebo nižší. 11
6.3
Doba použitelnosti
Prášek: 2 roky Rekonstituovaný koncentrát: Má být použit okamžitě po rekonstituci s vodou na injekci. Dále naředěný roztok: Chemická a fyzikální stabilita při použití byla prokázána po dobu 48 hodin při teplotě 2-8°C a 25°C pro přípravek naředěný roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) pro injekce a glukózy 50 mg/ml (5 %) pro injekce. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít okamžitě, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 ° C. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Prášek před otevřením: Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Rekonstituovaný koncentrát a naředěný přípravek: Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5
Druh obalu a velikost balení
10 nebo 20ml injekční lahvičky typu I z bezbarvého skla s bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým flip-off uzávěrem, plastové zařízení pro snadné otevření. Velikost balení: Prášek v 10 ml skleněné injekční lahvičce, papírové krabičky po 1 nebo 10 injekčních lahvičkách. Prášek v 20 ml skleněné injekční lahvičce, papírové krabičky po 1 nebo 10 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Před upotřebením se přípravek musí rekonstituovat a výsledný koncentrát je potom třeba dále okamžitě zředit. Příprava rekonstituovaného koncentrátu Rozpusťte Vancomycin Hikma, 500 mg, prášek pro koncentrát pro infuzní roztok v 10 ml sterilní vody na injekci. Rozpusťte Vancomycin Hikma, 1000 mg, prášek pro koncentrát pro infuzní roztok ve 20 ml sterilní vody na injekci. Jeden ml rekonstituovaného koncentrátu obsahuje 50 mg vankomycinu. Vzhled rekonstituovaného koncentrátu Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý až žlutohnědý, bez viditelných částic. 12
Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3. Příprava konečného zředěného roztoku pro infuzi Rekonstituované roztoky obsahující 50mg/ml vankomycinu musí být dále naředěny. Vhodné roztoky pro naředění jsou: chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) na injekci glukóza 50 mg/ml (5 %) na injekci Intermitentní infuze: Rekonstituovaný roztok s obsahem 500 mg vankomycinu (50 mg/ml) se musí dále naředit nejméně 100 ml ředicího roztoku (na 5 mg/ml). Rekonstituovaný roztok s obsahem 1000 mg vankomycinu (50 mg/ml) se musí dále naředit nejméně 200 ml ředicího roztoku (na 5 mg/ml). Koncentrace vankomycinu v konečném roztoku pro infuzi nemá překročit 5 mg/ml. Požadovaná dávka se aplikuje pomalu intravenózně rychlostí nepřesahující 10 mg/min, po dobu nejméně 60 minut anebo i déle. Kontinuální infuze: Ta se užívá, pouze jestliže intermitentní infuze není možná. Nařeďte 1000 mg až 2000 mg rozpuštěného vankomycinu v dostatečném množství některého z uvedených vhodných ředicích roztoků a podávejte jako kapénkovou infuzi, tak aby pacient dostal předepsanou denní dávku v průběhu 24 hodin. Vzhled naředěného roztoku Po naředění je roztok čirý, bezbarvý bez viditelných částic. Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3. Před aplikací je třeba rekonstituovaný i naředěný roztok vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice nebo nemá pozměněnou barvu. Použít se smí pouze čirý, bezbarvý roztok, prostý viditelných částic. Likvidace Injekční lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý přípravek se musí zlikvidovat. Všechen léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A/B – Fervença 2705-906 Terrugem Portugalsko 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Vancomycin Hikma 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok:
15/023/13-C
Vancomycin Hikma 1000 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: 15/024/13-C 13
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
20.2.2013 10.
DATUM REVIZE TEXTU
20.2.2013
14
