sp.zn. sukls155335/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
THOMAPYRIN tablety 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 tableta obsahuje: Acidum acetylsalicylicum Paracetamolum Coffeinum
250 mg 200 mg 50 mg
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 16 mg monohydrátu laktózy (odpovídá 15,2 mg laktózy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Tablety – bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami na jedné straně s půlicí rýhou, na druhé straně po obvodu označené THOMAPYRIN. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Mírná až středně silná bolest, bolest zubů, bolest při menstruaci, bolest doprovázející revmatická onemocnění (zejména artrózu), bolest zánětlivého původu, horečka nebo akutní zánět horních cest dýchacích. Bolest hlavy a záchvaty migrény s výskytem nebo bez výskytu aury
U dospělých a dospívajících od 12 let. Přípravky s obsahem kyseliny acetylsalicylové se nesmí podávat dětem a dospívajícím do 16 let v průběhu horečnatého onemocnění. 4.2
Dávkování a způsob podání
Dospělí a dospívající ve věku 15 let a starší: jednotlivá dávka je 1 - 2 tablety, maximálně 6 tablet za den (maximální denní dávka kyseliny acetylsalicylové je 1500 mg, paracetamolu 1200 mg a kofeinu 300 mg). Dospívající 12 - 14 let: jednotlivá dávka je 1/2 - 1 tableta, maximálně 3 tablety za den (maximální denní dávka kyseliny acetylsalicylové je 750 mg, paracetamolu 600 mg a kofeinu 150 mg). Mezi podáním jednotlivých dávek musí být časový odstup minimálně 4 hodiny. THOMAPYRIN je nutno zapít sklenicí vody.
Porucha funkce jater a ledvin Mechanismus působení kyseliny acetylsalicylové a paracetamolu může zhoršit poruchu funkce jater či ledvin. THOMAPYRIN je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater či ledvin (viz bod 4.3) a u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater a ledvin má být používán s opatrností. 4.3
Kontraindikace
– Hypersenzitivita na salicyláty, paracetamol, kofein nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
– Aktivní vředová choroba žaludku či duodena – Porucha krevní srážlivosti (např. při hemofilii) – Poslední trimestr těhotenství (viz bod 4.6) – Děti do 12 let – Pacienti, u nichž v minulosti došlo k rozvoji astmatu, angioedému, kopřivky nebo ke vzniku nosních polypů po podání salicylátů nebo jiných léků ze skupiny NSA – Těžká jaterní insuficience (Child-Pugh C) – Těžká renální insuficience – Těžké nekontrolované srdeční selhání – Léčba methotrexátem v dávkách 15 mg nebo více týdně (viz bod 4.5). Věk do 16 let a současně probíhající horečnaté onemocnění (např. varicella, onemocnění připomínající chřipku). Při podání kyseliny acetylsalicylové dětem a dospívajícím v průběhu horečnatého onemocnění hrozí vznik Reyova syndromu (viz také bod 4.4). 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
THOMAPYRIN lze podávat pouze se zvýšenou opatrností při: – deficitu glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD), – bronchiálním astmatu, alergické rhinitidě, nosních polypech, chronické obstrukční plicní nemoci, – chronických či recidivujících žaludečních a duodenálních obtížích, – gastrointestinální ulceraci, krvácení nebo perforaci v anamnéze, – hypersenzitivitě na léky ze skupiny nesteroidních antirevmatik (NSA), – poruše funkce jater (např. při nadměrném požívání alkoholu, hepatitidě) (Child-Pugh třída A a B), – poruše funkce ledvin, – Gilbertově syndromu, - současném užívání protidestičkových léků, heparinu se systémovým účinkem a dalších antikoagulancií, trombolytik, - užívání SSRI (antidepresiva typu inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu) (viz bod 4.5 a bod 4.8). – před chirurgickými zákroky. Nadměrné užívání analgetik, zvláště ve vysokých dávkách, může vyvolat bolesti hlavy, které nesmí být léčeny zvýšenými dávkami léku. Překročení doporučené dávky může vést k poškození jater (viz bod 4.9). Je třeba se vyhnout současnému podávání jiných léků obsahujících paracetamol, aby se předešlo předávkování. Náhlé vysazení analgetik po dlouhodobém užívání vysokých dávek může vyvolat abstinenční syndrom (např. bolest hlavy, únava, nervozita), který typicky odezní během několika dní. K opětovnému užívání analgetik by mělo dojít až po poradě s lékařem a odeznění abstinenčních příznaků. Bez doporučení lékaře by THOMAPYRIN neměl být užíván ke zmírnění horečky déle než 3 dny a bolesti déle než 10 dnů. Pacient musí být poučen, aby vyhledal lékařskou pomoc, nedojde-li ke zmírnění horečky do 3 dnů nebo bolesti do 5 dnů, nebo se horečka či bolest zhoršuje, nebo objevují-li se nové příznaky nebo zarudnutí v obličeji a otoky, protože může jít o známky závažného onemocnění. Při užívání přípravku THOMAPYRIN je třeba se vyvarovat nadměrného příjmu kofeinu např. v kávě, čaji, potravinách, jiných lécích a nápojích (viz bod 4.9). Po dobu léčby se nesmí pít alkoholické nápoje. Při delším užívání přípravku je třeba sledovat funkce jater a ledvin i krevní obraz. Kyselina acetylsalicylová může snižovat vylučování kyseliny močové a uspíšit projevy dny u náchylných pacientů. Při užívání kyseliny acetylsalicylové může dojít k maskování příznaků infekce. Při podávání kyseliny acetylsalicylové dětem a dospívajícím do 16 let v průběhu horečnatého onemocnění hrozí riziko vzniku velmi vzácného, život ohrožujícího Reyova syndromu (viz bod 4.3). Reyův syndrom je charakterizován neinfekční encefalopatií a jaterním selháním. Typicky se objevuje po odeznění akutních příznaků horečnatého infekčního onemocnění (např. varicella, onemocnění připomínající chřipku). Mezi klinické projevy patří protrahované profúzní zvracení, bolesti hlavy, poruchy vědomí. Mohou být pozorovány závažné akutní reakce přecitlivělosti (např. anafylaktický šok). Při prvních příznacích
reakcí přecitlivělosti se musí léčba přerušit. Pacienti, zvlášť ve starším věku, by měli vyhledat lékařskou pomoc v případě neobvyklých gastrointestinálních příznaků (např. bolest břicha, meléna, hemateméza), zejména v počátečních fázích léčby, protože gastrointestinální krvácení, ulcerace nebo perforace, které mohou být fatální, byly hlášeny u všech NSA. Pokud se objeví krvácení do gastrointestinálního traktu nebo ulcerace, léčba by měla být přerušena (viz bod 4.3 a 4.8). Pomocné látky Jedna tableta obsahuje 16 mg monohydrátu laktózy, což je 96 mg mohohydrátu laktózy v maximální doporučené denní dávce pro dospělé (6 tablet). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Kyselina acetylsalicylová Kyselina acetylsalicylová může zvýšit účinek a riziko toxicity následujících léčivých látek: - léky ze skupiny NSA, kortikosteroidy a také alkohol: zvýšení rizika gastrointestinálních nežádoucích účinků (např. gastrointestinální krvácení) - digoxin, lithium - protidestičkové léky, antikoagulancia, trombolytika, antidepresiva ze skupiny SSRI: zvýšené riziko krvácení (viz bod 4.4 a bod 4.8) - hypoglykemika, kyselina valproová, methotrexát (viz bod 4.3). Kyselina acetylsalicylová může snížit účinek diuretik a antihypertenziv. Kyselina acetylsalicylová může také snížit natriuretický účinek spironolaktonu a inhibovat účinek urikosurických látek (např. probenecid, sulfinpyrazon). Paracetamol - Probenecid, salicylamid: zpožděná eliminace paracetamolu, zvýšená toxicita. - Absorpce paracetamolu je snížena cholestyraminem. Klinický význam interakcí mezi paracetamolem a warfarinem, jakož i deriváty kumarinu, nelze hodnotit. Proto dlouhodobé užívání paracetamolu u pacientů léčených perorálními antikoagulancii je možné pouze pod lékařským dohledem. Běžné dávky paracetamolu mohou způsobit jaterní poškození, pokud jsou užívány spolu s léky, které vedou k indukci jaterních enzymů, jako jsou určitá hypnotika či antiepileptika (např. glutethimid, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) nebo rifampicin. Totéž platí při nadměrné konzumaci alkoholu a pro potenciálně hepatotoxické látky. Absorpce paracetamolu může být snížena, je-li podáván s léky, které zpomalují vyprazdňování žaludku a vedou k opožděnému nástupu účinku. Urychlení vyprazdňování žaludku (např. po podání metoklopramidu) vede ke zvýšení absorpce a urychluje nástup účinku. Kombinace s chloramfenikolem může prodloužit poločas chloramfenikolu, což zvyšuje riziko jeho toxicity. Současné podávání paracetamolu a AZT (zidovudinu) zvyšuje riziko neutropenie. Proto lze THOMAPYRIN užívat s AZT pouze po poradě s lékařem. Vliv na laboratorní hodnoty Užívání paracetamolu může ovlivnit laboratorní stanovení kyseliny močové kyselinou fosfowolframovou a stanovení glukózy v krvi glukózo-oxidáto-peroxidázovou metodou. Kofein Kofein může působit antagonisticky proti sedativnímu působení některých léků (např. barbiturátů, antihistaminik). Může též zvýšit účinek na zrychlení srdeční akce jiných léků (např. beta-mimetik, tyroxinu). Perorální antikoncepční přípravky, cimetidin, fluvoxamin a disulfiram snižují metabolismus kofeinu v játrech, zatímco barbituráty a kouření jej zvyšují. Kofein snižuje vylučování theofylinu. Možný návykový potenciál současně podávaných analgetik není zvyšován. Podávání chinolonových antibiotik může zpozdit vylučování
kofeinu. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Inhibice syntézy prostaglandinů může mít nežádoucí vliv na těhotenství a embryonální/fetální vývoj. Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratů a srdečních malformací a gastroschizy po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v raném těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulárních malformací bylo zvýšeno z méně než 1% až na přibližně 1,5%. Má se za to, že toto riziko se pravděpodobně zvyšuje s dávkou a trváním léčby. U zvířat se prokázalo, že podání inhibitoru syntézy prostaglandinů vedlo ke zvýšení pre- a postimplantačních ztrát a embryonální/fetální letality. Navíc u zvířat, kterým byl podán inhibitor syntézy prostaglandinů během organogenetické fáze, byly hlášeny zvýšené incidence různých malformací, včetně kardiovaskulárních. V průběhu prvního a druhého trimestru nesmí být THOMAPYRIN podán, pokud to není zcela nezbytné. Pokud je THOMAPYRIN podáván ženám, které se pokoušejí otěhotnět, nebo v prvním a druhém trimestru těhotenství, musí být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší. Během třetího trimestru těhotenství všechny inhibitory syntézy prostaglandinů mohou vystavovat plod: - kardiopulmonální toxicitě (předčasný uzávěr ductus arteriosus a pulmonální hypertenze) - renální dysfunkci, která může progredovat v renální selhání s oligohydramnion Matku a novorozence na konci těhotenství: - antiagregačnímu efektu a potenciálnímu prodloužení krvácení, které se může objevit i po malých dávkách - inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opoždění nebo prodloužení průběhu porodu. Proto je THOMAPYRIN kontraindikován ve třetím trimestru těhotenství. Dlouhodobé užívání vysokých dávek kofeinu u těhotných žen může vést ke spontánnímu potratu nebo předčasnému porodu. Kojení Paracetamol a salicyláty jsou vylučovány do mateřského mléka. Kofein je do mateřského mléka rovněž vylučován, může mít vliv na stav a chování kojence. V případě dlouhodobého podávání nebo užívání vyšších dávek přípravku je třeba kojení přerušit. Fertilita Existuje důkaz, že léky, které inhibují syntézu cyklooxygenázy/prostaglandinů, mohou způsobit poruchu ženské plodnosti ovlivněním ovulace. Toto působení je reverzibilní po vysazení léčby. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Žádné studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti by však měli být upozorněni, že se mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako je ospalost a poruchy zraku v průběhu léčby. V klinických studiích byly hlášeny příznaky, jako jsou závratě a pocit na omdlení. Proto je nutná opatrnost při řízení vozidel nebo obsluze strojů. Pokud se u pacientů vyskytnou tyto příznaky, nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení motorových vozidel nebo obsluha strojů. 4.8
Nežádoucí účinky
U 1143 pacientů léčených fixní kombinací paracetamolu, kyseliny acetylsalicylové a kofeinu v klinické studii kontrolované placebem byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Nežádoucí účinky byly rozděleny podle výskytu za použití následující konvence: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až 1/10); méně časté ( 1/1000 až 1/100); vzácné ( 1/10 000 až 1/1000); velmi vzácné ( 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit) Psychiatrické poruchy Časté: nervozita
Vzácné: agitovanost Poruchy nervového systému Časté: pocit na omdlení Vzácné: třes Poruchy ucha a labyrintu Vzácné: vertigo Srdeční poruchy Méně časté: palpitace Vzácné: tachykardie Gastrointestinální poruchy Časté: bolest v břiše, dyspepsie, nauzea Méně časté: zvracení Vzácné: průjem, ezofagitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné: hyperhidróza Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné: únava Další nežádoucí účinky vztažené k jednotlivým léčivým látkám obsaženým v přípravku THOMAPYRIN, které nebyly uvedeny výše: Kyselina acetylsalicylová Přehled nežádoucích účinků kyseliny acetylsalicylové zahrnuje i poznatky od pacientů s dlouhodobou léčbou vysokými dávkami u revmatických onemocnění. Poruchy krve a lymfatického systému Není známo (z dostupných údajů nelze určit): závažné krvácení, např. krvácení do mozku, které může být v určitých případech život ohrožující, zejména u pacientů s nekontrolovanou hypertenzí a/nebo současně léčených antikoagulancii (viz bod 4.4 a bod 4.5), krvácení např. epistaxe, krvácení z dásní (riziko krvácení může být zvýšené v důsledku antiagregačního účinku a může přetrvávat několik dní po ukončení léčby). Poruchy imunitního systému Vzácné: hypersenzitivní reakce (včetně hypotenze, dyspnoe, anafylaktického šoku, angioneurotického edému, bronchospasmu a kožních reakcí) Endokrinní poruchy Velmi vzácné: hypoglykemie Poruchy nervového systému Není známo: bolest hlavy, spavost, stavy zmatenosti Poruchy oka Není známo: zrakové poruchy Poruchy ucha a labyrintu Není známo: zhoršený sluch, tinitus Gastrointestinální poruchy Vzácné: gastrointestinální krvácení, které může vést k anemii z nedostatku železa při dlouhodobém užívání (viz bod 4.4), gastrointestinální vředy Velmi vzácné: gastrointestinální perforace Není známo: erozivní gastritida, dyskomfort v oblasti epigastria
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné: zvýšené aminotransferázy, poruchy jaterní funkce Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné: těžké kožní reakce (včetně erythema multiforme) Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné: poškození ledvin Paracetamol Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné: agranulocytóza, pancytopenie, leukopenie a trombocytopenie Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: hypersenzitivita (včetně anafylaktického šoku, angioedému, dyspnoe, erytému a kopřivky) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: bronchospasmus u jedinců alergických na léky ze skupiny NSA Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: zvýšené aminotransferázy Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné: vyrážka Velmi vzácně byly hlášeny případy závažných kožních reakcí, jako je Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP). Kofein Poruchy nervového systému Není známo: neklid, nespavost Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9
Předávkování
U starších osob, malých dětí, pacientů s jaterními poruchami, chronickým požíváním alkoholu nebo chronickou malnutricí, rovněž jako u pacientů současně užívajících léky indukující enzymy je zvýšené riziko intoxikací, včetně fatálních případů. Symptomy: Paracetamol Symptomy se obvykle vyskytují v prvních 24 hodinách. Patří k nim bledost, nevolnost, zvracení, nechutenství a bolesti břicha. Může se objevit dočasné subjektivní zlepšení, ale mírná bolest břicha, která přetrvává, může svědčit o poškození jater. Jednotlivá dávka paracetamolu 6 g a více u dospělých nebo 140 mg/kg u dětí může způsobit hepatocelulární nekrózy. To může vést k úplné nevratné nekróze a následné hepatocelulární insuficienci, metabolické acidóze a encefalopatii, což může navodit kóma a smrt. Souběžné dochází ke zvýšení jaterních aminotransferáz (AST, ALT), laktát-dehydrogenázy a bilirubinu a prodloužení protrombinového času na 12 až 48 hodin po požití
přípravku. Klinické příznaky poškození jater jsou obvykle patrné po 2 dnech a dosahují maximální intenzity po 4 - 6 dnech. Akutní selhání ledvin s akutní tubulární nekrózou se může vyvinout i bez těžkého poškození jater. Po předávkování paracetamolem byly hlášeny také srdeční abnormality a pankreatitida. Kyselina acetylsalicylová Příznaky mírné akutní toxicity kyseliny acetylsalicylové jsou: hyperventilace, tinitus, nevolnost, zvracení, poruchy zraku a sluchu, závratě a stavy zmatenosti. V případě závažné otravy: delirium, tremor, křeče, dušnost, pocení, krvácení, dehydratace, mohou se vyskytnout poruchy acidobazické rovnováhy a elektrolytového složení krevní plazmy, hypertermie a kóma. Kofein Příznaky toxicity se mohou objevit u dávky 1 g kofeinu (15 mg/kg) a výše, pokud je dávka přijata v krátkém časovém úseku. Časné příznaky akutní otravy kofeinem jsou obvykle třes a neklid. Pak následuje nevolnost, zvracení, tachykardie a zmatenost. Při závažné intoxikaci delirium, záchvaty, supraventrikulární a komorové tachyarytmie, hypokalémie a hyperglykémie. Léčba: Paracetamol Při podezření na intoxikaci paracetamolem je indikováno intravenózní podání donátorů SH skupin, jako je N-acetylcystein během prvních 10 hodin po požití. N-acetylcystein je nejúčinnější, pokud je podán v této lhůtě, přesto je zajištěn jistý stupeň ochrany i pokud je podán 48 hodin po požití. Plazmatické koncentrace paracetamolu mohou být sníženy pomocí dialýzy. V tom případě je vhodné provádět sledování plazmatické koncentrace paracetamolu a testy jaterních funkcí. Další opatření závisí na závažnosti, povaze a průběhu příznaků paracetamolové intoxikace. Kyselina acetylsalicylová V úvodu léčby se provádí běžná opatření (např. podání živočišného uhlí nebo výplach žaludku). Forsírovaná diuréza nesmí být použita, protože nezvyšuje vylučování salicylátů a může vyvolat plicní edém. Mohou být podány infuze hydrogenuhličitanu sodného a chloridu draselného. Plazmatické koncentrace kyseliny acetylsalicylové mohou být sníženy pomocí dialýzy. Kofein Příznaky na CNS a křeče mohou být léčeny benzodiazepiny, supraventrikulární tachykardii lze zvládnout pomocí β-blokátorů, jako je propranolol, podávaných intravenózně. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná analgetika a antipyretika; paracetamol, kombinace kromě psycholeptik ATC kód: N02BE51 Acetylsalicylová kyselina Kyselina acetylsalicylová má analgetické, antipyretické a protizánětlivé účinky. Tyto účinky vyplývají hlavně z jejího účinku na biosyntézu prostaglandinů. Kyselina acetylsalicylová zmírňuje bolest především periferním působením. Antipyretický účinek kyseliny acetylsalicylové je zprostředkován působením na mozková centra, která zodpovídají za regulaci tělesné teploty. Kyselina acetylsalicylová snižuje agregaci trombocytů, a to inhibicí cyklooxygenázy. Paracetamol Paracetamol má analgetické a antipyretické účinky. Jeho mechanismus účinku není zcela objasněn. Je silným inhibitorem centrální syntézy prostaglandinů, ale jen slabě inhibuje syntézu prostaglandinů periferních. To také inhibuje účinek endogenních pyrogenů na termoregulační centrum v hypothalamu.
Kofein Kofein je mírné stimulans s analgetickým účinkem. Kombinace Kyselina acetylsalicylová a paracetamol se v analgetickém účinku vzájemně doplňují. Přidání kofeinu zvyšuje účinek kombinace těchto dvou látek o 40 %. Čas k dosažení 50% úlevy od bolesti hlavy byl významně kratší u trojkombinace než u jednotlivých látek, trojkombinace působila o 15 minut rychleji. Úleva od bolesti nastupuje 15 minut po podání. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Acetylsalicylová kyselina Po perorálním podání dochází ke vstřebávání neionizované kyseliny acetylsalicylové v žaludku a ve střevě. Určitá část kyseliny acetylsalicylové je hydrolyzována na salicylát ve střevní stěně. Po vstřebání se kyselina acetylsalicylová rychle přeměňuje na salicylát, ale během prvních dvaceti minut po perorálním podání je dominantní formou v plazmě, kde je vázána na proteiny a je široce distribuována. Plazmatické koncentrace kyseliny acetylsalicylové rychle klesají, hladiny salicylátu stoupají. Plazmatický poločas kyseliny acetylsalicylové je přibližně 15 minut; poločas pro salicylát je 2–3 hodiny při nízkých dávkách. Salicyláty jsou významně vázány na plazmatické proteiny a jsou rychle distribuovány do všech částí těla. Salicyláty jsou vylučovány do mateřského mléka a přestupují přes placentu. Vznikají rychlým štěpením kyseliny acetylsalicylové a jsou vylučovány hlavně metabolizací v játrech. Mezi metabolity patří kyselina salicylurová, salicylfenolglukuronid, salicylacylglukuronid, kyselina gentisová a gentisurová. Reakce vedoucí ke vzniku hlavních metabolitů – kyseliny salicylurové a salicylfenolglukuronidu – jsou rychle saturovány a řídí se kinetikou podle Michaelise – Mentise; ostatní metabolické cesty jsou procesy kinetiky prvního řádu. Výsledkem je fakt, že za ustáleného stavu roste plazmatická koncentrace salicylátů disproporčně v závislosti na dávce. Po dávce 325 mg kyseliny acetylsalicylové probíhá vylučování podle kinetiky prvního řádu a plazmatický poločas salicylátů je okolo 2–3 hodin; ve vysokých dávkách kyseliny acetylsalicylové narůstá plazmatický poločas na 15–30 hodin. Salicylát je též vylučován v nezměněné podobě močí; množství vyloučené touto cestou narůstá s rostoucí dávkou a závisí též na hodnotě pH moči. V alkalické moči je vylučováno okolo 30% dávky, v kyselé moči kolem 2% podané dávky. Paracetamol Po perorálním podání je paracetamol rychle a téměř úplně vstřebáván z tenkého střeva s vrcholem plazmatické hladiny za 0,5 až 2 hodiny po podání. Paracetamol je rychle a stejnoměrně distribuován do tkání a přestupuje hematoencefalickou bariéru. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje okolo 65–89% a naznačuje efekt prvního průchodu játry (first pass efekt) okolo 20–40%. Hladovění urychluje vstřebávání, ale má jen slabý vliv na biologickou dostupnost. Paracetamol je rozsáhle metabolizován v játrech, a to zejména na inaktivní konjugáty s kyselinou glukuronovou (okolo 60%) a kyselinou sírovou (okolo 35%), které jsou kompletně vylučovány močí během 24 hodin. Méně než 5% dávky je vylučováno ve formě nezměněné mateřské sloučeniny. Celková clearance je okolo 350 ml/min. Plazmatický poločas je 1,5–3 hodiny při terapeutických dávkách. U malých dětí je poločas delší a sulfátová konjugace je hlavní metabolickou cestou. Plazmatický poločas paracetamolu je též prodloužen u pacientů s chronickým jaterním onemocněním a abnormální hladinou plazmatických albuminů nebo poměrem protrombinového času. Vazba na plazmatické proteiny je v terapeutických dávkách nízká (5% - 20%). Kofein Kofein je rychle vstřebáván s absorpčním poločasem okolo 10 minut, vrcholové koncentrace jsou dosaženy asi za 30–40 minut. Kofein je distribuován do většiny tkání, přestupuje hematoencefalickou bariéru, transplacentárně, a je vylučován do mateřského mléka. Vazba na proteiny je relativně nízká (30–40%). Eliminační poločas je relativně proměnlivý (3-11 hodin). Kofein a jeho metabolity (xantin a deriváty kyseliny močové) jsou vylučovány hlavně renálně (86% dávky během 48 hodin). Kombinace Vzhledem ke kombinaci 3 léčivých látek je množství jednotlivých složek v přípravku nízké. Proto nedochází k saturaci eliminačních mechanismů a následnému riziku prodloužení poločasů a toxicity. Absorpce všech složek je rychlá, jsou z hlediska farmakokinetických vlastností kompatibilní. Nebyly pozorovány žádné interakce.
5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita po perorálním podání (LD50) u hlodavců a jiných zvířecích druhů se pohybovala v rozsahu 920 až 4000 mg/kg pro kyselinu acetylsalicylovou, v rozsahu 760 až 3900 mg/kg pro paracetamol a v rozsahu 155 až 265 mg/kg pro kofein. Hlavními příznaky toxicity byly krvácení a vznik žaludečních vředů (u kyseliny acetylsalicylové) a poškození jater/centrilobulární nekróza (u paracetamolu) a kardiovaskulární a CNS změny u kofeinu. Výsledky u kombinace kyseliny acetylsalicylové s paracetamolem neprokázaly žádnou synergii akutní toxicity obou přípravků. Nejsou k dispozici data pro trojkombinaci acetylsalicylové kyseliny s paracetamolem a kofeinem (v poměru 5/4/1), LD50 po perorálním podání byla u potkanů ≥ 1600 mg/kg. Studie chronické toxicity s kyselinou acetylsalicylovou, paracetamolem a kofeinem u potkanů (po dobu 26 týdnů v poměru 5/4/1) prokázaly jasně gastrointestinální toxicitu kyseliny acetylsalicylové (eroze), včetně ovlivnění mortality, ale nepřinesly žádné důkazy, svědčící o zvýšení nefrotoxicity. Podávání trojkombinace nevedlo ke zvýšení orgánové toxicity při srovnání s toxicitou jednotlivých látek. Navíc bylo zřejmé, že kinetika kyseliny acetylsalicylové a paracetamolu nebyla ovlivněna při podávání obou léků v kombinaci nebo po přidání kofeinu. U kyseliny acetylsalicylové byly zjištěny některé důkazy svědčící pro genotoxicitu, ale dlouhodobé testy kancerogenity byly negativní. Na základě údajů biologických testů NTP (National Toxicology Program) u potkanů a myší byl paracetamol klasifikován jako negenotoxický a nekancerogenní. Kofein není mutagenní, ale je klastogenní a/nebo aneugenní v několika významných in vitro testech genotoxicity při omezených důkazech in vivo. Neexistují adekvátní důkazy, které by svědčily pro jeho kancerogenitu u experimentálních zvířat a u lidí. Kyselina acetylsalicylová je u potkanů a králíků teratogenní. Paracetamol je hlášen jako neteratogenní u zvířat i lidí. U kofeinu v dávkách toxických pro matku bylo hlášeno, že vede u laboratorních zvířat k vývojové inhibici skeletálního systému a k hrubým deformacím, což je způsobeno maternálními hemodynamickými poruchami. Při podávání velmi vysokých perorálních dávek kyseliny acetylsalicylové a paracetamolu byly u potkanů pozorovány účinky na varlata, nadvarlata a spermatogenezu, stejně jako na postimplantační mortalitu. Kofein ve velmi vysokých perorálních dávkách ovlivnil postimplantační mortalitu a index fertility u potkanů a myší. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Kukuřičný škrob, monohydrát laktózy, kyselina stearová 50%. 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3
Doba použitelnosti
3 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30°C. 6.5
Druh obalu a obsah balení
Blistr (bílý neprůhledný PVC/Al), krabička 10, 20, 30 tablet 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Boehringer Ingelheim International GmbH Ingelheim am Rhein, Německo 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO
07/161/92-C 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. 2. 1992 Datum posledního prodloužení registrace: 30.11.2016 10.
DATUM REVIZE TEXTU
30.11.2016
