2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls94126/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tobramycin B. Braun 1 mg/ml Tobramycin B. Braun 3 mg/ml Infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tobramycin B. Braun 1 mg/ml 1 ml roztoku obsahuje tobramycinum 1 mg 1 lahvička s 80 ml obsahuje tobramycinum 80 mg. Pomocná látka: 283 mg sodíku (ve formě chloridu) v lahvičce s 80 ml Tobramycin B. Braun 3 mg/ml 1 ml roztoku obsahuje tobramycinum 3 mg 1 lahvička s 80 ml obsahuje tobramycinum 240 mg. 1 lahvička se 120 ml obsahuje tobramycinum 360 mg. Pomocná látka: 283/425 mg sodíku (ve formě chloridu) v lahvičce s 80/120 ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok. Čirý bezbarvý vodný roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

K léčbě těžkých infekcí vyvolaných baktériemi citlivými na tobramycin (viz bod 5.1) v případě, že méně toxická antibiotika nejsou účinná. Infuzní roztok přípravku Tobramycin B. Braun 1 mg/ml nebo Tobramycin B. Braun 3 mg/ml může být použit u těchto stavů:     

Nozokomiální infekce dolních dýchacích cest, včetně těžké pneumónie Exacerbace infekce dolních dýchacích cest u pacientů s cystickou fibrózou Komplikované a opakující se infekce močového traktu Intraabdominální infekce Infekce kůže a podkoží včetně těžkých popálenin

Infuzní roztok přípravku Tobramycin B. Braun 1 mg/ml nebo Tobramycin B. Braun 3 mg/ml se obvykle podává jako kombinovaná léčba, převážně společně s beta-laktamovými antibiotiky nebo antibiotiky působícími na anaerobní baktérie, zvláště u život ohrožujících infekcí, kde není znám původce, u kombinovaných anaerobně/aerobních infekcí, systémových pseudomonádových infekcí a u imunokompromitovaných pacientů se sníženou odolností, zejména u pacientů s neutropenií.

1

Je nutné vzít v úvahu oficiální doporučení pro správnou antibakteriální léčbu. 4.2

Dávkování a způsob podání

Infuzní roztok přípravku Tobramycin B. Braun 1 mg/ml nebo Tobramycin B. Braun 3 mg/ml se podává pouze jako intravenózní infuze. Preferované časové období podávání je 30 minut, ale může být prodlouženo až na 60 minut (viz body 5.1 a 5.2). Dávkování Dávkování u pacientů s normální funkcí ledvin Dospělí a mladiství (12-17 roků) Těžké infekce: 3 mg/kg tělesné hmotnosti/den v jedné dávce nebo rozděleně do stejných dávek 1 mg/kg tělesné hmotnosti každých 8 hodin. Život ohrožující infekce: Až do 5 mg/kg tělesné hmotnosti/den v jedné dávce nebo rozděleně do stejných dávek 1,66 mg/kg tělesné hmotnosti každých 8 hodin (mimořádně v 6-ti hodinových intervalech). Jakmile to klinický stav dovolí, dávkování musí být sníženo. Cystická fibróza: U pacientů s cystickou fibrózou může být farmakokinetika tobramycinu pozměněna a aby bylo dosaženo terapeutických hladin v séru, může být zapotřebí zvýšení dávek na 8-10 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Sérové hladiny tobramycinu je nutné monitorovat, protože existuje široká variabilita mezi pacienty. Pediatričtí pacienti (starší než 1 týden) 6-7,5 mg/kg tělesné hmotnosti/den jako jednu dávku nebo 2-2,5 mg/kg tělesné hmotnosti každých 8 hodin nebo mimořádně 1,5-1,9 mg/kg tělesné hmotnosti každých 6 hodin. Tudíž infuzní roztok přípravku Tobramycin B. Braun 1 mg/ml nebo Tobramycin B. Braun 3 mg/ml se nedoporučuje podávat dětem s tělesnou hmotností nižší než 12 kg (dávkování jednou denně) a 32 kg (vícečetné [třikrát] denní dávkování). Kvůli vyšším doporučeným dávkám na kg u pacientů s infekcemi respiračního traktu a cystickou fibrózou (8-10 mg/kg/den) může být přípravek Tobramycin B. Braun 1 mg/ml infuzní roztok použit u těch pacientů, jejichž hmotnost je nejméně 25 kg (vícečetné dávkování). Denní množství infuze u dospělých s normální funkcí ledvin

Tobramycin B. Braun 1 mg/ml infuzní roztok:

2

Celkový denní objem infuze Dávka/kg tělesné hmot./den 3,0 mg 3,5 mg 4,0 mg 4,5 mg 5,0 mg 5,5 mg 6,0 mg 6,5 mg 7,0 mg 7,5 mg 8,0 mg

Tělesná. hmotnost

50 kg

60 kg

70 kg

80 kg

90 kg

100 kg

150 ml 175 ml 200 ml 225 ml 250 ml 275 ml 300 ml 325 ml 350 ml 375 ml 400 ml

180 ml 210 ml 240 ml 270 ml 300 ml 330 ml 360 ml 390 ml 420 ml 450 ml 480 ml

210 ml 245 ml 280 ml 315 ml 350 ml 385 ml 420 ml 455 ml 490 ml 525 ml 560 ml

240 ml 280 ml 320 ml 360 ml 400 ml 440 ml 480 ml 520 ml 560 ml 600 ml 640 ml

270 ml 315 ml 360 ml 405 ml 450 ml 495 ml 540 ml 585 ml 630 ml 675 ml 720 ml

300 ml 350 ml 400 ml 450 ml 500 ml 550 ml 600 ml 650 ml 700 ml 750 ml 800 ml

Tobramycin B. Braun 3 mg/ml infuzní roztok: Celkový denní objem infuze Dávka/kg tělesné hmot./den 3,0 mg 3,5 mg 4,0 mg 4,5 mg 5,0 mg 5,5 mg 6,0 mg 6,5 mg 7,0 mg 7,5 mg 8,0 mg

Tělesná hmotnost

50 kg

60 kg

70 kg

80 kg

90 kg

100 kg

50 ml 58 ml 67 ml 75 ml 83 ml 92 ml 100 ml 108 ml 117 ml 125 ml 133 ml

60 ml 70 ml 80 ml 90 ml 100 ml 110 ml 120 ml 130 ml 140 ml 150 ml 160 ml

70 ml 82 ml 93 ml 105 ml 117 ml 128 ml 140 ml 152 ml 163 ml 175 ml 187 ml

80 ml 93 ml 107 ml 120 ml 133 ml 147 ml 160 ml 173 ml 187 ml 200 ml 213 ml

90 ml 105 ml 120 ml 135 ml 150 ml 165 ml 180 ml 195 ml 210 ml 225 ml 240 ml

100 ml 117 ml 133 ml 150 ml 167 ml 183 ml 200 ml 217 ml 233 ml 250 ml 267 ml

Přesné dávkování je zajištěno, podává-li se infuzní roztok přípravku Tobramycin B. Braun 1 mg/ml nebo Tobramycin B. Braun 3 mg/ml infuzní pumpou. Dávkování jednou denně Obvykle se tobramycin podává v rozdělených dávkách, tj. po 8 hodinách. Avšak v klinických a experimentálních studiích se ukázalo, že podávání v jedné denní dávce ve srovnání s podáváním ve 3 rozdělených je výhodnější jak z hlediska účinnosti, tak bezpečnosti. Tobramycin má dlouhotrvající post-antibiotický účinek (viz bod 5.1). Poslední studie in vitro a in vivo prokázaly, že průnik aminoglykosidů do kůry ledvin je omezený, a tak při vyšších maximálních sérových hladinách tobramycinu (po dávkování jednou denně) se v ledvinách uchovává méně aminoglykosidu než při konvenční léčbě vícečetnými dávkami. Také v případě kombinované léčby (např. s normálními dávkami beta-laktamového antibiotika) je možné podat celkovou denní dávku v dávce jedné. Přípravek Tobramycin B. Braun 1 mg/ml nebo 3 mg/ml, infuzní roztok se doporučuje podávat jednou denně, s výjimkou pacientů s oslabenou imunitou (např. neutropenií), těžkým selháním ledvin, cystickou fibrózou, ascitem, s rozsáhlými popáleninami (na více než 20% povrchu těla) a v těhotenství (viz bod 5.2).

3

Dávkování u pacientů s poškozením renálních funkcí Po počáteční dávce 1mg/kg musí být dávka upravena, buď snížením dávek podávaných každých 8 hodin (postup 1) nebo prodloužením intervalu mezi normálními dávkami ( postup 2, v níže uvedených tabulkách). Není-li možné měřit sérové koncentrace tobramycinu přímo, úprava se musí řídit podle hladiny sérového kreatininu nebo clearance kreatininu, protože existuje dobrá korelace mezi těmito parametry a poločasem tobramycinu. Pacientům s poruchou renální funkce musí být udržovací dávka měněna podle stavu renálních funkcí podle následujícího schématu:

Udržovací léčba po počáteční dávce 1mg/kg (*) v závislosti na výkonnosti ledvin a tělesné hmotnosti pacienta: Renální funkce

Dusík močoviny mg/100 ml Normální  20 21 – 34 35 – 49 50 – 65 66 – 74  75

 1,3

 70

60 mg

80 mg

Postup 2 Fixní dávky, podávané v upravených intervalech Hmotnost/dávka 50 – 60 kg: 60 mg 60 – 80 kg: 80 mg každých 8 h

1,4 – 1,9 2,0 – 3,3 3,4 – 5,3 5,4 – 7,5  7,6

69 – 40 39 – 20 19 – 10 9– 5 4

30 – 60 mg 20 – 25 mg 10 – 18 mg 5 – 9 mg 2,5 – 4,5 mg

50 – 80 mg 30 – 45 mg 15 – 24 mg 7 – 12 mg 3,5 – 6 mg

každých 12 h každých 18 h každých 24 h každých 36 h každých 48 h

Kreatinin clearance v séru kreatininu mg/100 ml ml/min

Postup 1 Upravené dávky, podávané v intervalech 8 hodin Tělesná hmotnost 50 – 60 kg 60 – 80 kg

(*)Při život ohrožujících infekcích mohou být podány navíc doplňkové dávky dosahující až poloviny dávky doporučené. Po zlepšení pacientova stavu by měly být dávky sníženy na dávky běžně doporučené. Pro výpočet clearance kreatininu je požadována stabilizace renální funkce, t.j stabilizace hladiny močoviny v krvi.

Alternativní metoda výpočtu snížených dávek podávaných v 8-mi hodinových intervalech (u pacientů se stabilizovanou a známou hladinou sérového kreatininu) spočívá v rozdělení normální, doporučené dávky pomocí specifické hladiny kreatininu pacienta (mg/100 ml). Abychom vypočítali frekvenci dávek v hodinách, je obecně možné násobit hladinu sérového kreatininu pacienta (mg/100 ml) šesti. V případě postižení ledvin, při dlouhodobé terapii a vysokých dávkách, u kojenců a malých dětí a u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro vznik toxických reakcí musí být dávkování kontrolováno měřením sérové koncentrace tobramycinu a podle potřeby upraveno. Aby bylo zabráněno vzniku toxických nežádoucích účinků, měla by maximální sérová koncentrace být mezi 4-10 mikrogramy/ml a minimální koncentrace před podáním další dávky by měla být méně než 2 mikrogramy/ml. Hemodialýza: Po každé dialýze musí být dávka individuálně upravena podle koncentrace tobramycinu v séru. Obvyklá doporučovaná dávka po hemodialýze odpovídá polovině počáteční dávky. Starší pacienti: Mohou vyžadovat k vytvoření terapeutických koncentrací v plazmě nižší udržovací dávky než mladší dospělí. Obezita: 4

U obézních je možné vhodnou denní dávku vypočítat na základě předpokládané pacientovy ideální tělesné hmotnosti, plus započítat 40% z hmotnosti tuto ideální přesahující. Délka léčby Obvykle léčba trvá 7 až 10 dnů. Dlouhodobá léčba může být nutná u neustupujících nebo komplikovaných infekcí. Doporučuje se sledování renálních, sluchových a vestibulárních funkcí pacienta, jelikož manifestace nefrotoxicity a neurotoxicity je pravděpodobnější u léčby trvající déle než 10 dnů. 4.3

Kontraindikace

● ●

Hypersenzitivita na tobramycin nebo jiné aminoglykosidy nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Myastenia gravis

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti musí být během léčby pečlivě sledováni kvůli nefrotoxickému a ototoxickému potenciálu aminoglykosidů. U pacientů s preexistujícím poškozením VIII. kraniálního nervu (např. hypakuzie vnitřního ucha) by měl být tobramycin použit pouze při život ohrožujících infekcích. Je-li to možné, doporučuje se pořizovat pravidelně audiogramy u pacientů, u kterých lze s ohledem na jejich věk vyšetření provést, a obzvláště to platí pro vysoce rizikové pacienty. Sledování renálních funkcí a funkcí osmého kraniálního nervu je nezbytné u již prokázaných poškození nebo při podezření na poškozené renální funkce a rovněž v případech, kdy renální funkce jsou zprvu normální, ale během léčby se objevují známky renální dysfunkce (viz bod 4.8). V průběhu léčby by koncentrace tobramycinu v séru měla být sledována, kdykoli je to možné. Zejména je důležité pečlivě sledovat sérové hladiny u pacientů se známou poruchou ledvin. Nálezem sérové koncentrace převyšující 2 μg/ml je možné určit akumulaci v tkáních a je nutné se jí vystříhat buď snížením dávky nebo prodloužením intervalu mezi dávkami. Maximální koncentrace vyšší než 12 μg /ml trvající delší časový úsek (zvláště u vícečetných denních dávek) může být spojena s toxickými účinky a je nutné se jí vyvarovat. (viz bod 4.2). Musí být kontrolována moč, zda nedochází ke zvýšenému vylučování bílkovin, buněk a válců. Nutné je pravidelné vyšetření sérového kreatininu nebo kreatininové clearance. Tam, kde je to možné, se doporučuje u pacientů, kteří jsou toho schopni, a zvláště u pacientů s vysokým rizikem provádět opakovaně audiometrické vyšetření. Musí se sledovat kalcium, magnézium a natrium v séru. Riziko toxických reakcí je větší u pacientů s poruchou ledvinných funkcí, pacientů starších, dehydratovaných a u pacientů dlouhodobě léčených vysokými dávkami nebo při opakování léčby. Pozornost vyžadují pacienti s vestibulárními a kochleárními abnormalitami (viz bod 4.8). Je nutné se vyhnout spojení tobramycinu s velmi silnými diuretiky nebo obecně s jakoukoli ototoxickou nebo nefrotoxickou látkou (viz bod 4.5). Známky nefrotoxicity nebo ototoxicity vyžadují úpravu dávkování nebo přerušení podávání přípravku. Neuromuskulární poruchy Při dávkování několikanásobně překračujícím doporučené dávky byla u zvířat zaznamenána neuromuskulární blokáda a respirační paralýza. Možnost objevení se takových reakcí u člověka nelze vyloučit, zvláště je-li přípravek podáván pacientům léčeným neuromuskulárními blokátory, anestetiky nebo při masivní infuzi krve s citrátem jako antikoagulanciem. Jestliže se neuromuskulární blokáda objeví, může být zrušena podáním kalciových solí. Kvůli svému neuromuskulárně blokujícímu účinku musí být aminoglykosidy u pacientů s neuromuskulárními poruchami, např. při parkinsonismu, užívány s opatrností (doporučení týkající se myastenia gravis viz bod 4.3).

5

Průjem spojený s podáváním antibiotik, pseudomembranózní kolitida Při použití tobramycinu byly hlášeny průjmy, vyvolané podáváním antibiotika a pseudomembranózní kolitida. Tato diagnóza musí být vzata v úvahu u každého pacienta, u kterého se průjem rozvine během podávání nebo až do 2 měsíců po ukončení léčby. Při objevení se závažného/nebo krvavého průjmu v průběhu léčby je nutné léčbu tobramycinem přerušit a zahájit patřičnou léčbu. Nesmějí se podávat léky, které potlačují peristaltiku střev (viz bod 4.8). U pacientů s rozsáhlými popáleninami může být farmakokinetika aminoglykosidů pozměněna a ve výsledku může snížit sérové koncentrace. Sledování sérových koncentrací je důležité. Pro pacienty léčené aminoglykosidy je rovněž důležité, aby byli během léčby dobře hydratováni. Aminoglykosidy mohou být v signifikantním množství absorbovány povrchem těla při výplachu nebo místní aplikaci a mohou být příčinou neurotoxicity a nefrotoxicity. Toto je nutné vzít do úvahy při výpočtu celkové dávky při současném systémovém podání. Pediatričtí pacienti Z důvodu nezralosti renálních funkcí, které vedou k prodlouženému poločasu rozpadu přípravku v séru, je nutné podávat tobramycin u předčasně narozených i v termínu narozených kojenců se zvýšenou opatrností. Zkřížená alergie/rezistence Mezi aminoglykosidy byla popsána zkřížená rezistence i možnost vzniku zkřížené alergie. Pomocné látky Přípravek Tobramycin B. Braun 1 mg/ml, infuzní roztok obsahuje 0,15 mmol (neboli 3,45 mg) sodíku v 1 ml a 12,3 mmol (neboli 283 mg) sodíku v 80 ml. Přípravek Tobramycin B. Braun 3 mg/ml, infuzní roztok obsahuje 0,15 mmol (neboli 3,45 mg) sodíku v 1 ml a 12,3 mmol (neboli 283 mg sodíku v 80 ml a 18,5 mmol sodíku (425 mg) ve 120 ml. Toto množství je nutné brát do úvahy u pacientů na dietě s omezeným příjmem sodíku. Roztok je izotonický. Obsah natria a chloridu v infuzním roztoku přípravku Tobramycin B. Braun 1 mg/ml nebo Tobramycin B. Braun 3 mg/ml je nutné vzít do úvahy, jestliže podání natria a chloridu je klinicky nežádoucí. Pro kalkulaci i.v. podaného denního množství tekutin k udržení oběhu,je nutné započítat, zejména u dětské populace, množství infundovaného roztoku.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tobramycin/svalová myorelaxancia a éter/krev s citrátem (viz bod 4.4) Účinek aminoglykosidů, vyvolávající neuromuskulární blokádu je akcelerován éterem a svalovými myorelaxancii nebo podáním velkého množstvím krve s citrátem. Možnou neuromuskulární blokádu lze řešit podáním solí kalcia.

Tobramycin/anestezie methoxyfluranem Aminoglykosidy mohou zvyšovat nefrotoxické účinky methoxyfluranu. Při současném podávání je možný výskyt závažných nefropatií. Anesteziolog musí být v použití aminoglykosidů před chirurgickými výkony obezřetný. Tobramycin/ jiné potenciálně nefrotoxické nebo ototoxické látky (vit bod 4.4) 6

U pacientů, kterým jsou současně nebo následně podávány potenciálně oto- nebo nefrotoxické látky, např. amfotericin B, kolistin, cyklosporin, takrolimus, cisplatina, vankomycin, polymyxin B, aminoglykosidy, cefalotin nebo kličková diuretika jako kyselina etakrynová nebo furosemid, musí být pečlivě monitorováni kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků. Při léčbě přípravky obsahujícími cisplatinu je nutné mít na zřeteli, že nefrotoxicita tobramycinu je zvýšena dokonce ještě 3-4 týdny po podávání těchto látek. Tobramycin/jiná antibiotika Kombinovaná terapie s vhodnými antibiotiky (např. beta.laktamovými) může vést k synergistickému efektu. Tobramycin a beta-laktamová antibiotika jsou schopny vytvářet pomocí chemické reakce inaktivní amidy. Tudíž tobramycin a beta-laktamová antibiotika nesmí být podávána stejným infuzním setem. U pacientů se závažným poškozením ledvin může být tobramycin beta-laktamovými antibiotiky inaktivován. Takovou inaktivaci nenalézáme u pacientů s normální renální funkcí, kterým jsou léčivé přípravky podávány odděleně. Tobramycin/diuretika Intravenózně podávaná diuretika mohou zvyšovat toxicitu aminoglykosidů modifikací hladin antibiotika v séru a tkáni. Některá diuretika samy o sobě mohou působit ototoxicky. Současné podávání může vést ke zvýšenému riziku vzniku nežádoucích účinků tohoto typu. 4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství O užití tobramycinu u těhotných žen neexistují žádné dostatečné údaje. Studie na zvířatech nenaznačovaly, že by tobramycin měl teratogenní účinek (viz bod 5.3). Avšak je-li dosaženo vysokých systémových koncentrací aminoglykosidů u těhotných žen, mohou způsobit poškození plodu (např. vrozenou hluchotu a nefrotoxicitu). Kvůli potenciálnímu riziku pro plod nesmí být tobramycin použit, aniž by prospěch pro matku nepřevážil riziko u plodu. V případě expozice během těhotenství se doporučuje vyhodnotit u novorozence sluchové a renální funkce. Kojení Tobramycin je v malých množstvích vylučován do mateřského mléka. Kvůli možné ototoxicitě a nefrotoxicitě tobramycinu u kojenců je nutné rozhodnout, zda bude přerušeno kojení nebo upustíme od léčby tobramycinem nebo ji přerušíme. Tobramycin může poškodit střevní flóru dítěte. Jestliže se u kojeného dítěte objeví zažívací obtíže (intestinální kandidóza, průjmy), je nutné rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu tobramycinem. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. V případě podávání ambulantním pacientům je nutné posuzovat schopnost řídit a používat stroje z pohledu možného výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě. 4.8

Nežádoucí účinky

Tobramycin vykazuje ototoxické a/nebo nefrotoxické účinky. Poškození ledvin je u pacientů léčených tobramycinem pozorováno vzácně a obvykle je po vysazení léku reverzibilní. Toxicita se objevuje častěji u osob s renálním selháním, u pacientů, kteří užívají jiné ototoxické nebo nefrotoxické látky, při dlouhotrvající a opakované léčbě a/nebo u osob, které překročily doporučenou dávku. Riziko ototoxicity se může zvýšit ve vyšším věku a při dehydrataci. Nežádoucí účinky, u nichž byl přinejmenším shledán vztah k léčbě, jsou uvedeny podle tělesných orgánů a absolutní frekvence, v seznamu níže:

7

Frekvence

Časté (1/100 až <1/10)

Méně časté (1/1000 až <1/100)

Vzácné (1/10 000 až <1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třídy orgánových systémů Pseudomembranózní kolitida (viz bod 4.4), superinfekce patogeny rezistentními na tobramycin

Infekce a infestace

Poruchy krve a lymfatické ho systému

Eosinofilie

Leukopenie

Anémie, granulocytopenie, trombocytopenie, leukocytóza Hypersenzitivní reakce včetně pruritu, lékové horečky a postižení kůže popsané v “Poruchy kůže a podkožní tkáně“ níže

Poruchy imunitního systému

Zmatenost, dezorientace

Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Bolesti hlavy

Poruchy ucha a labyrintu

Kochleární a vestibulární poškození1 (u pacientů s postižením ledvin)*

Cévní poruchy

Tromboflebitida

Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Závažné hypersenzitivní reakce včetně postižení kůže popsané v “Poruchy kůže a podkožní tkáně“ níže. a systémové reakce až k anafylaktickému šoku

Parestézie, brnění v kůži, svalové záškuby, křeče (známky neurotoxicity); ospalost

Kochleární a vestibulární poškození1 (u pacientů s normální funkcí ledvin) *

Nauzea, zvracení Zvýšení aspartátaminotransferázy (AST), zvýšení alaninaminotransferázy (ALT)

Průjem

Zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení laktátdehydrogenázy, zvýšení bilirubinu v séru Alergická kožní vyrážka

Zarudnutí kůže

Toxická epidermální nekrolýza, StevensJohnsonův sy, erythema multiforme, alopecie Neuromuskulární blokáda

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

8

Poruchy ledvin a močových cest

Porucha renální funkce2 (u pacientů s postižením ledvin)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Bolest a lokální reakce v místě podání

Porucha renální funkce2 (u pacientů s normální funkcí ledvin)

Akutní selhání ledvin (příznaky mohou zahrnovat progresivní zvýšení kreatininu v séru , zvýšení dusíku močoviny a hladin zbytkového dusíku, oligurii, cylindrurii a progresivní proteinurii. Tento stav vyžaduje pravidelné monitorování (viz bod 4.4)

Horečka, letargie

Pokles kalcia v séru, pokles magnesia v séru, pokles natria a kalia v séru

Vyšetření

* Mohou být postiženy jak vestibulární, tak sluchová větev osmého hlavového nervu. Příznaky zahrnují závratě, mrákotné stavy, pískání, hučení v uchu a může být snížené sluchové vnímání. Ztráta sluchového vnímání je obecně irreverzibilní a manifestuje se ze začátku ztrátou vnímání vysokých tónů. (Viz bod 4.4)

Infuzní roztok přípravku Tobramycin B. Braun 1 mg/ml nebo Tobramycin B. Braun 3 mg/ml obsahuje sodík. V případě, že existuje riziko sodíkové retence nebo komplikací z nadměrného přívodu sodíku, je nutné roztoky obsahující sodík používat s velkou opatrností. 4.9

Předávkování

Tobramycin má úzké terapeutické rozmezí. V případě akumulace (např. jako výsledek porušené renální funkce), se může objevit poškození ledvin a poškození statoakustického nervu. Léčba předávkování: Přerušit léčbu. Specifické antidotum neexistuje. Tobramycin může být z krve odstraněn hemodialýzou (pomocí peritoneální dialýzy je odstranění pomalejší a je nesouvislé). Léčba neuromuskulární blokády: Vyskytne-li se neuromuskulární blokáda (obvykle vyvolaná interakcemi, viz bod 4.5), doporučuje se intravenózní podání chloridu vápenatého a v případě potřeby řízené dýchání.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné aminoglykosidy, ATC kód: J01GB01 Mechanismus účinku: Tobramycin je aminoglykosidové antibiotikum, produkované bakterií Streptomyces tenebrarius. Baktericidní aktivita je založena na inhibici proteosyntézy, což vyžaduje aktivní transport tobramycinu do bakteriálních buněk a neprobíhá v anaerobních podmínkách. Tobramycin se váže na 30S-subjednotky bakteriálního ribozomu a blokuje první krok proteosyntézy, tj. iniciaci. 9

Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky (FK/FD) Nejdůležitějšími FK/FD parametry k predikci baktericidního účinku tobramycinu je poměr mezi maximální koncentrací v séru (Cmax) a minimální inhibiční koncentrací (MIC) vlastního patogenu. Poměr Cmax/MIC 8:1 nebo 10:1 je považován za dostatečný k účinnému usmrcení bakterií a k prevenci opakovaného růstu bakterií. Post-antibiotický efekt tobramycinu byl prokázán in vitro i in vivo. Post-antibiotický efekt dovoluje prodloužit intervaly mezi dávkami, aniž by došlo ke ztrátě účinnosti proti většině Gram-negativních bakterií. Mechanizmy rezistence Rezistence může být způsobena poruchou průniku, nízkou afinitou k bakteriálnímu ribozomu, projevem přesycení systémů množstvím léků nebo inaktivací tobramycinu mikrobiálními enzymy. Objevení se rezistence v průběhu léčby není obvyklé. Kritické hodnoty Podle EUCAST platí pro tobramycin následující limity hodnot: Organizmus Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Staphylococcus spp. Nevztahující se k druhu

EUCAST kritické hodnoty (mg/l) S R 2 4 4 4 4 4 1 1 2 4

Prevalence získané rezistence se může pro vybrané druhy lišit geograficky i časově a místní informace o rezistenci jsou žádoucí, zejména při léčbě těžkých infekcí. V případě potřeby je třeba si vyžádat vyjádření experta, pokud lokální prevalence rezistence je taková, že přínos je přinejmenším u některých typů infekce sporný. Velmi se doporučuje provést identifikaci patogena(ů) a provést vyšetření citlivosti. Obecně citlivé druhy (podle EUCAST) Aerobní grampozitivní mikroorganizmy Corynebacterium spp. Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (MSSA) Aerobní gramnegativní mikroorganizmy Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Salmonella spp. Shigella spp. Yersinia spp. Druhy, u nichž může nastat problém se získanou rezistencí Aerobní grampozitivní mikroorganizmy Staphylococcus aureus (MRSA)+ Staphylococcus – koaguláza-negativní+ Aerobní gramnegativní mikroorganizmy Acinetobacter baumanii 10

Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes+ Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Přirozeně rezistentní organizmy Aerobní grampozitivní mikroorganizmy Enterococcus spp. Streptococcus spp. Aerobní gramnegativní mikroorganizmy Alcaligenes denitrificans Burkholderia cepacia Legionella pneumophila Providencia stuartii Stenotrophomonas maltophilia Anaeroby Všechny anaerobní mikroorganizmy Ostatní mikroorganizmy Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Rickettsia spp. Ureaplasma urealyticum Zkratky: MRSA = methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus MSSA = methicilin-citlivý Staphylococcus aureus + Vysoké procento rezistence (> 50 %) bylo pozorováno v jedné nebo více oblastech v rámci EU. Další poznámky : Kombinace tobramycinu a cefalosporinu může působit synergicky proti některým grampozitivním organizmům (Pseudomonas aeruginosa). Kombinace G-penicilinu a tobramycinu má synergický, baktericidní efekt proti některým kmenům Enterococcus faecalis in vitro (kmeny s fenotypem vykazující se nízkou rezistencí). Ale kombinace nemá žádný synergický efekt proti jiným, blízce příbuzným mikroorganizmům, jako je Enterococcus faecium a kmeny Enterococcus faecalis – fenotyp vykazující se vysokou rezistencí. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Infuzní roztok přípravku Tobramycin 1 mg/ml a Tobramycin 3 mg/ml se podává intravenózně. Po perorálním podání nedochází ve střevě k žádné signifikantní absorpci tobramycinu. Průměrné maximální sérové koncentrace od 4 do 6 mikrogramů/ml jsou po i.m. podání 1 mg/kg tělesné hmotnosti naměřeny mezi 30 a 60 minutami. Srovnatelných koncentrací je dosaženo podáním krátké, 30-ti minutové infuze dávky 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den, rozdělené do 3 dávek, vrchol a nejnižší úroveň koncentrací tobramycinu, naměřených u dospělých pacientů s cystickou fibrózou, byly 10,5 respektive 1,3 mikrogramů/ml. Při stejné denní dávce, podané infuzí trvající 60 minut, bylo dosaženo maximální koncentrace 19,9 mikrogramů/ml. Při těžkých Gram-negativních infekcích se musí maximální sérové 11

koncentrace pohybovat mezi 4 a 10 mikrogramy/ml. Minimální sérové koncentrace by měly být pod 2 mikrogramy/ml. Distribuce Po parenterálním podání se tobramycin přes intaktní hemato-encefalickou bariéru dostává jen v malém rozsahu, a tak ve sklivci, mozkomíšním moku a konjunktivální tkáni byly zjištěny pouze minimální koncentrace tohoto antibiotika. Střední distribuční objem tobramycinu v extracelulárním prostoru je 0,22 l/kg. Nejvyšší orgánové koncentrace byly zjištěny v ledvinách. Selektivní absorpce a/nebo prodloužené uvolňování vede ke zvýšení hladiny, zejména v tubulárních buňkách a v lymfatické tekutině vnitřního ucha. Nejnižší tkáňové koncentrace byly naměřeny v centrálním nervovém systému. Prostup tobramycinu do cerebrospinální tekutiny je slabý, dokonce i při zánětu mozkových plen. Ve žluči jsou koncentrace tobramycinu také nízké. Opakované podávání při zánětech vedlo ke zjištění terapeuticky účinných koncentrací v peritoneálních, pleurálních a synoviálních exsudátech. Tobramycin se neváže na sérové proteiny. Tobramycin proniká placentární bariérou a koncentrace u plodu mohou dosáhnout 20% plazmatické koncentrace u matky. Do mateřského mléka přecházejí pouze nízké koncentrace aminoglykosidů. Biotransformace Tobramycin není v organizmu metabolizován. Eliminace Tobramycin je v nezměněné, mikrobiologicky aktivní formě téměř výhradně vylučován pomocí glomerulární filtrace ledvinami. Poločas je během eliminační fáze obvykle od 2 do 3 hodin. Po 8 až 12-ti hodinách následuje uvolnění z hlubokých částí např. kůry ledvin. Během 24 hodin je vyloučeno močí až 93% dávky tobramycinu. Během dialýzy může být odstraněno 25% až 70% podané dávky, v závislosti na délce a typu dialýzy. Zvláštní skupiny pacientů Nedonošenci a novorozenci mají, v závislosti na gestačním věku, signifikantně vyšší distribuční objem, který klesá s věkem. U donošených kojenců je zaznamenán obvyklý plazmatický eliminační poločas 4,6 hod a u kojenců s nižší porodní hmotností jsou průměry 8,7 hod. U pacientů s poškozenou renální funkcí jsou sérové koncentrace antibiotik obecně vyšší a u takových pacientů musí být následně upraveny dávky (viz bod 4.2). Sérový poločas může být snížený u pacientů s těžkými popáleninami, které mohou vést k nižším sérovým koncentracím, než jsou předpokládané. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po jednotlivé dávce U myší, potkanů a koček byly po intravenózním podání hodnoty LD50 53-107 mg/kg tělesné hmotnosti, resp. 133 mg/kg a více než 50, ale méně než 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Toxicita po opakovaném podání Ve studiích subchronické a/nebo chronické toxicity u potkanů, psů, koček a morčat byly po parenterálním podání tobramycinu pozorovány příznaky nefrotoxicity závislé na dávce (zvýšení dusíku močoviny, proteinurie, kortikální tubulární nekróza, změny na tubulárním epitelu). U potkanů se po vysokých dávkách objevilo lehké snížení hematokritu, hemoglobinu a počtu erytrocytů. U morčat byla zaznamenána při dávkách mezi 25 a 150 mg/kg tělesné hmotnosti na dávce závislá kochleární ototoxicita tobramycinu a u jednoho psa byla také zaznamenána po i.m. dávce tobramycinu 15 mg/kg ztráta sluchu. U koček vyvolala dávka 40 mg/kg tělesné hmotnosti svalovou a respirační paralýzu a dávka tobramycinu 50 mg/kg byla spojena s těžkým vestibulárním poškozením. Genotoxický a karcinogenní potenciál Mutagenní potenciál tobramycinu není dostatečně prozkoumán, ale předešlé testy na mikroorganizmech byly negativní. Žádné výzkumy karcinogenního potenciálu nejsou k dispozici.

12

Reprodukční toxicita Po vysokých dávkách tobramycinu v druhé polovině březosti u morčat existují známky ototoxicity u samic a mláďat. Výzkum u jiných zvířecích druhů nepřinesl žádné známky o teratogenním, embryotoxickém nebo postnatálním poškození vývoje následkem podávání tobramycinu.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Tobramycin B. Braun 1 mg/ml: Chlorid sodný Voda na injekci Kyselina sírová (k úpravě pH) Tobramycin B. Braun 3 mg/ml: Chlorid sodný Voda na injekci Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. V žádném případě nesmí být aminoglykosidy v infuzním roztoku míseny s betalaktamovými antibiotiky (např. peniciliny, cefalosporiny), jelikož to může vyvolat chemicko-fyzikální inaktivaci kombinovaných složek. Je-li tobramycin podáván společně s penicilinem nebo cefalosporinem, musí být obě látky podávány odděleně a každý léčivý přípravek podán v doporučené dávce. Tobramycin je inkompatibilní s heparinem. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a velikost balení

Tobramycin B. Braun 1 mg/ml: LD-polyetylenové lahvičky, obsahující 80 ml, dostupné ve velikosti balení 10 x 80 ml, 20 x 80 ml Tobramycin B. Braun 3 mg/ml: LD-polyetylenové lahvičky, obsahující 80 ml nebo 120 ml, dostupné ve velikosti balení 10 x 80 ml, 20 x 80 ml 10 x 120 ml, 20 x 120 ml Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

13

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze intravenózní podání. Pouze pro jednorázové použití. Všechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován. Použít lze pouze roztok čirý, bez viditelných částic. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti podávajícího a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8°C. Roztok musí být podáván sterilním setem za použití aseptické techniky. Infuzní set s roztokem musí být připraven tak, aby se preventivně zabránilo vniknutí vzduchu do systému. Další informace naleznete v bodě 4.2.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Straβe 1 34 212 Melsungen, Německo Tel: +49 5661 71-0 Fax: +49 5661 71-4567 8.

Poštovní adresa: 34 209 Melsungen, Německo

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tobramycin B. Braun 1 mg/ml: 15/346/09-C Tobramycin B. Braun 3 mg/ml: 15/347/09-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

15.4.2009 10.

DATUM REVIZE TEXTU

2.3.2011

14