VI. ročník, rok 2000
1. číslo
časopis sponzorovaný společností AstraZeneca
ÚVODNÍ SLOVO
POCHYBNOSTI neboli BARRETTŮV JÍCEN Z POHLEDU SKEPTIKA V poslední době přemýšlím o tom, proč je najednou projevován takový zájem o tzv. Barrettův jícen, o nemoc u nás nepříliš častou, jistě ne s masivním výskytem. Podle některých „západních“ prací stoupá jeho výskyt, a tím i adenokarcinom jícnu. Ale je tomu opravdu tak i u nás? A proč najednou všichni o tomto onemocnění mluvíme, někteří více, jiní méně zasvěceně. Citujeme, a někdy špatně překládáme, různé práce s nevelkými počty nemocných a pokládáme za bernou minci, že „předpokládaná prevalence Barrettova jícnu v populaci je 1 % a že u pacientů s refluxní chorobou jícnu je prevalence 12 % (dle některých dokonce 15 %) a že je Barrettův jícen nacházen u 8 - 20 % pacientů endoskopovaných pro refluxní chorobu jícnu“. A proč onemocnění vzniká? Podle některých dohadů je to snad tím, že je používána intenzivní antisekreční léčba a je uvažováno o vlivu regurgitovaného duodenálního obsahu (nebylo již o podobném mechanismu uvažováno u karcinomu žaludku vznikajícím po resekcích?). Ale žaludeční kyselina má v trávicím traktu přece své místo, a kolik pacientů s Barrettovým jícnem má hypersekreci? A pochopitelně se mluví při vzniku, tak jako vždy u téměř každé nemoci, o genetice, a už jen čekám, kdy se objeví perfektně vypracovaná teorie, ve které bude hlavním a jediným etiologickým agens Helicobacter pylori (a tím se oživí již poněkud uvadající zájem o tuto bakterii). Další mé pochybnosti spočívají v oblasti diagnostiky: žádné specifické příznaky, velice subjektivní posuzování vzhledu sliznice, vitální barvení, které často zbarví vše včetně optiky tak, že není vidět nejen změněná sliznice, ale není vidět vůbec nic. Největší skepsi projevuji při četných kvadrantových bioptických odběrech, (pokračování na straně 2)
OBSAH ● Barrettův jícen z pohledu gastroenterologa ● Barrettův jícen z pohledu patologa ● Chirurgické taktiky u kolitid Crohnova typu ● Farmakokinetika glukokortikosteroidů v léčbě nespecifických střevních zánětů
REDAKČNÍ RADA Prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc., III. interní klinika FN Masarykovy univerzity, Brno - Bohunice Doc. MUDr. Jan Bureš, CSc., KCVL, II. interní klinika FN, Hradec Králové Doc. MUDr. Milan Lukáš, CSc., IV. interní klinika FN Karlovy Univerzity, Praha MUDr. Radek Kocián, AstraZeneca Czech Republic s.r.o. RNDr. Petr Kozel, AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
které všichni doporučujeme a o kterých každý jen trochu zkušenější endoskopista ví, že jsou velice obtížné. Odběry v jícnu zhoršuje obvyklá výrazná peristaltika, kterou neutlumí žádné spasmolytikum, krvácení po odběru je masivní a situace se opět stává málo přehlednou. A zde je jeden ze zásadních problémů - biopsie musí být zcela bezpečně odebrány nad gastroezofageální junkcí! A to již nemluvím o obtížnosti tangenciálních odběrů. Dalším úskalím je zkušenost a zaměření patologa a jeho interpretace nálezů. Jako nevýznamný problém se mi nejeví ani tzv. ultrakrátký Barrettův segment, o kterém si spíše myslím, že jde o jakousi poněkud krkolomnou konstrukci - epitely naléhají přímo na sebe a snad vždy, když je biopsie odebírána přímo z junkce - jsou odebrány oba. V tomto případě jsou na tom poněkud lépe běloši, protože se u nich intestinální metaplazie v gastroezofageální junkci vyskytuje jen v 9,5 %, zato u černochů v 11 %. Léčebný postup je „jasný“. Ale současná léčba není příčinou regrese délky, stupně dysplazie a rozvoje adenokarcinomu. Nadějné se zdály nové techniky (nazývané též „experimentální“), ale i ty mají svá úskalí - pod novým dlaždicovým epitelem může perzistovat intestinální metaplazie. A tak mi vyplývá jen jediná jistota, o které nepochybuji: nejúčinnější léčbou Barrettova jícnu je včasná a dlouhodobá léčba refluxní choroby jícnu. Tato léčba musí být tak účinná, že Barrettův jícen vůbec nevznikne.1 Na závěr pokus o parafrázi básně Christiana Morgensterna „Vzdech“ 2 přezvanou na „Barrett“:
Po nočním ledě jel na bruslích Barrett A snil o diagnóze pln žalu. Zánětlivý svit plál na jícnových zdech, Blyštěly budovy slizničních valů. Barrett na výzkumníky vzpomínal, Rozpálen stanul chvíli. Vtom se však led pod ním rozehřál Utonul - víckrát ho nespatřili.
prim. MUDr. Karel Lukáš, CSc.
LITERATURA 1. Lukáš, K. Barrettův jícen z pohledu gastroenterologa. Novinky z gastroenterologie. 2000, 1, 3 - 6. 2. Morgenstern, Ch. (překlad Josef Hiršal). Beránek Měsíc. Praha, SNKLU, 1965, 33.
2
Barrettův jícen z pohledu gastroenterologa prim. MUDr. Karel Lukáš, CSc.
IV. interní klinika Gastroenterologické centrum VFN a 1. LF UK, Praha Barrettův jícen (BJ) je komplikací dlouhotrvající refluxní choroby jícnu (RCHJ). Místo původní definice Barrettovy (náhrada dlaždicového epitelu jícnu epitelem cylindrickým),1 je nyní používáno vymezení jiné, které BJ definuje jako náhradu čili metaplazii dlaždicového epitelu sliznice jícnu epitelem cylindrickým, který má alespoň v některých úsecích intestinální charakter.35 Jedná se o získaný stav, ke kterému dochází při dlouhodobém poškozování jícnové sliznice. Patogenní stimulus, který je příčinou metaplazie je dosud předmětem výzkumu. Obvykle je BJ nacházen u pacientů, kteří jsou vyšetřováni endoskopicky pro RCHJ, která vzniká na bázi defektního dolního jícnového svěrače a za přispění hiátové hernie. Pochopitelně ne u všech pacientů s RCHJ se rozvine BJ. Není jasné, proč u některých nemocných k rozvoji dojde. K jeho vývoji zřejmě nestačí jen samotný žaludeční obsah. Nyní se předpokládá i účast alkalického duodenálního obsahu.5 Pacienti s BJ mají větší expozici jícnu kyselinou, ale i signifikantně vyšší koncentraci žlučových kyselin, proto je usuzováno, že příčinou slizničního poškození může být synergismus kyseliny a žluče.11 Za důležité pro vznik BJ jsou považovány: frekventní a dlouhotrvající období kyselého refluxu, kouření, excesivní požívání alkoholu,32 abnormální tvorba kyseliny, snížený tlak dolního jícnového svěrače, porucha motility. Ale odhalit faktory, které BJ způsobují, se zatím nepodařilo.15 Intestinální metaplazie je považována za hlavního předchůdce lézí, z nichž vzniká adenokarcinom.31
V letech 1950 - 1960 byly komplikace BJ převážně ve vztahu k působení kyseliny, tedy docházelo k zánětu, ulceracím, strikturám. V té době bylo jen několik zpráv o adenokarcinomech, které většina autorů považovala za karcinomy žaludku, které se „vplížily nahoru do jícnu“. Od sedmdesátých let, kdy je k dispozici účinná antisekreční léčba, jsou komplikace způsobené kyselinou méně časté a maligní komplikace častější. Je dokonce vyslovováno podezření, že alterace žaludečního pH supresí kyseliny vyvolává stav příznivý pro rozvoj BJ a jeho maligních komplikací. Od r. 1990 přesvědčivě stoupá výskyt BJ a adenokarcinomu jícnu. Zdá se, že žlučové kyseliny solubilizované v žaludeční šťávě působí při supresi kyseliny, jako mutageny.11 Je uvažováno i o genetické predispozici, protože refluxní symptomy jsou signifikantně častější u rodičů a sourozenců pacientů s adenokarcinomem a BJ než u manželů.30 Za možné rizikové faktory pro BJ jsou pokládány: začátek symptomatologie v mladém věku, dlouhé trvání symptomů, větší tíže nočních příznaků, větší výskyt komplikací RCHJ (striktura, vřed, krvácení).15,30 Je nutno připomenout, že mnoho pacientů s BJ nemá žádnou refluxní symptomatologii.15 Délka trvání RCHJ a erozivní refluxní ezofagitidy (RE) jsou spojeny se zvýšeným rizikem BJ.30 Onemocnění se vyskytuje ve vyšším věku a je známo, že tito nemocní mají zmenšenou citlivost jícnu ke kyselé perfuzi a starší nemocní s BJ mají negativní perfuzní test.20 Navíc starší pacienti mají delší
3
čas počáteční percepce symptomů a nižší symptomovou intenzitu než mladí pacienti.15 Role apoptózy u RCHJ není zatím zcela jasná. Zvýšená apoptóza u pacientů s RE může být způsobena refluxem indukovaného poškození volnými radikály a růstovou stimulací sliznice a může být protekcí proti zvýšené proliferaci. Nízká apoptóza, která následuje po antirefluxní chirurgii ukazuje, že chirurgický výkon je účinný v prevenci refluxem indukované buněčné proliferace. Navzdory zvýšené produkci volných radikálů a duodenogastrickému refluxu je apoptóza u BJ nízká.33 Předpokládá se, že prevalence BJ v populaci je 1 %. U pacientů s RCHJ (což je 10 - 30 % populace) je prevalence 12 %. Vysoké procento nepoznaných BJ je dáno tím, že nemoc není příčinou žádných symptomů.23 BJ je nacházen u 8 - 20 % pacientů, kteří jsou endoskopováni pro RCHJ.16 Ale ne všichni nemocní s RCHJ jsou vyšetřeni endoskopicky. Od r. 1970 dochází v západních zemích k epidemiologickým změnám ve výskytu tumorů jícnu: incidence adenokarcinomu stoupá, incidence dlaždicového karcinomu zůstává stabilní. Incidence adenokarcinomu v USA v r. 1990 stoupla 3x ve srovnání s r. 1978. Mortalita se zvyšuje v posledních 25 letech, např. v Nizozemí 3x ve srovnání let 1970 a 1994. Odhaduje se, že přibližně 75 % adenokarcinomů jícnu pochází z BJ, který je delší než 2 - 3 cm a zbylých 25 % z BJ s krátkým segmentem.34
BJ nemá vlastní typickou symptomatologii, nutno na možnost jeho výskytu vůbec pomyslet!
3. Dlouhý Barrettův segment - změny v úseku delším než 3 cm nad linií Z, tedy „klasický“ BJ.
Diagnóza BJ je závislá na endoskopickém vyšetření s biopsií abnormálního epitelu. Někdy je jasně viditelný přechod mezi dlaždicovým a Barrettovým epitelem a zkušený endoskopista má údajně tento rozdíl poznat, což je obvykle nesnadné u krátkého segmentu BJ. Jakékoliv podezření na BJ vyžaduje odběry biopsií.32 Histologicky jsou zjišťovány různé typy cylindrického epitelu. V BJ bývá pozorována dysplazie cylindrického epitelu, tj. strukturální a cytologické nepravidelnosti. Přítomnost dysplazie zvyšuje riziko vzniku adenokarcinomu, proto je BJ zahrnován mezi prekancerózy.35
4. Maligní degenerace; dysplazie je markerem pro maligní změny v Barrettově epitelu. Stupeň dysplazie je endoskopicky nerozlišitelný. Dysplazie je klasifikována histologicky na nízký nebo vysoký stupeň.
V endoskopické diagnostice BJ je někdy používáno vitální barvení (Lugolův roztok, methylénová modř, toluidinová modř, indigo karmín),8) které zvýrazní změny při přítomnosti metaplastického epitelu. Za zlatý standard pro diagnózu BJ je považována endoskopie kombinovaná s biopsií.8,10,12,13 BJ je klasifikován následovně: 1. Ultrakrátký Barrettův segment, který nelze prakticky dle makroskopické extenze rozlišit. Cylindrický epitel přiléhá k dlaždicovému. Prevalence intestinální metaplazie v gastroezofageální junkci je 9,5 % u bělochů a 11 % u černochů.25 2. Krátký Barrettův segment - změny v úseku do 3 cm nad linií Z, cirkumferentní nebo v jazycích. Makroskopická prevalence v USA (u bělochů) je 16,6 %.25 Komplikace BJ, jako ulcerace, striktury, vysoký stupeň dysplazie a adenokarcinom se u krátkého segmentu nevyskytují často.14
Není shoda v léčbě pacientů s BJ,2,3, 16,18,27 nejčastěji je doporučována terapie vysokými dávkami inhibitorů protonové pumpy (PPI). Při těchto dávkách (více než 40 mg omeprazolu) dochází, dle některých studií, k parciální regresi metaplazie.26 Ale ani při této léčbě nebylo prokázáno snížení rizika vzniku karcinomu.9,21 Dlouhodobá léčba BJ (6 let) 20 mg omeprazolu na den není příčinou regrese v délce segmentu BJ, ale vede u více než poloviny nemocných k částečné reepitelizaci ve formě dlaždicového epitelu.10,12 Chirurgická léčba je alternativou konzervativní medikamentózní léčby. Je při ní zapotřebí vzít v úvahu věk, biologický stav a zaměstnání nemocného. Metodou první volby při chirurgické léčbě je laparoskopická plastika. Není prokázáno snížení progrese BJ, i po operaci musí být pacient dispenzarizován.35 Ani konzervativní ani chirurgická léčba neeliminuje Barrettův epitel (co do délky, stupně dysplazie a rozvoje adenokarcinomu). Z tzv. „experimentální“ endoskopické léčby je užívána: endoskopická mukosektomie,19 argon plasma koagulace, termální léčba při užití laseru, který destruuje povrchový epitel (ablací nebo koagulací) nebo léčba pomocí multipolární elektrokoagulace; 28 v kombinaci s antirefluxní léčbou byla prokázána i restaurace dlaždicového epitelu.4,29 Ale pod nově vyvinutým
4
dlaždicovým epitelem může perzistovat intestinální metaplazie.8 Jinou formou laserové léčby je fotodynamická léčba založená na akumulaci exogenně podaného nebo endogenně produkovaného fotosenzitivního porfyrinu. Při použití laseru dochází k fotochemické reakci, jejímž výsledkem je destrukce Barrettova epitelu. Jako teoreticky nejúčinnější léčba BJ se jeví včasná a dlouhodobá terapie RCHJ, která předchází komplikacím, a tím i vzniku BJ. Časná detekce adenokarcinomu při endoskopickém sledování u známého BJ zlepšuje přežívání.13 Nejčastěji je doporučován následující protokol pro sledování: odběr 4 bioptických vzorků, z každého kvadrantu po jednom, dále odběr v každých 2 cm v průběhu viditelné Barrettovy sliznice, vždy s dalším vzorkem z abnormálně vyhlížející oblasti sliznice.35 Takto doporučované odběry jsou pochopitelně velmi obtížné, vzhledem k následnému krvácení, probíhajícím peristaltickým vlnám i obtížnému odběru tangenciálních biopsií. Není lepší test k identifikaci rizikových pacientů se známým BJ, než endoskopie s biopsiemi a histologickým vyšetřením zkušeným patologem. Dispenzarizace je nutná jako prevence rozvoje adenokarcinomu. Každý sledovaný pacient by měl mít vypracován individuální program, kde by byl vzat v úvahu jeho věk, pohlaví, kouření, požívání alkoholu, doba trvání potíží, délka Barrettova epitelu a stupeň dysplazie. Přístup při sledování a léčbě různých forem BJ se poněkud liší:24 A. BJ bez dysplazie medikamentózní antisekreční léčba musí být dostatečně intenzivní a trvalá. Endoskopická kontrola po dvou letech. Endoskopické sledování je doporučováno každé
2 - 3 roky,2,3,16,17,18,27 protože dysplazie vysokého stupně nebo adenokarcinom se nerozvinou do dvou let po zjištění, že se jedná o BJ.15 B. BJ s nepřesně definovaným stupněm dysplazie nutno zopakovat endoskopické vyšetření po 8 - 12 týdnech intenzivní supresivní léčby (např. 40 mg omeprazolu/den). C. BJ s nízkým stupněm dysplazie antirefluxní léčba (ať konzervativní nebo chirurgická) a endoskopické kontroly po 6 - 12 měsících. D. BJ s vysokým stupněm dysplazie kontrola nálezu druhým patologem. Dále pak jsou dvě možnosti, buď 1. každých 3 - 6 měsíců mnohočetné endoskopické biopsie (k rozlišení vysokého stupně dysplazie od časného adenokarcinomu),22 nebo 2. ezofagektomie, nebo slizniční ablace u rizikového pacienta.35 I v tomto případě jsou před výkonem prováděny četné endoskopické biopsie.6 Ale není možné uvažovat takto paušálně, protože ezofagektomie je závažný výkon, a je nutný individuální přístup (komorbidita, histologický nález a zvážení alternativní léčby).32,35 SOUHRN BJ je komplikací dlouhotrvající RCHJ. BJ je prekancerózou s vysokým rizikem rozvoje adenokarcinomu. Incidence jícnového adenokarcinomu stoupá. Neoplastická transformace Barrettovy sliznice je sice důležitou, ale poměrně vzácnou komplikací RCHJ. Není známa exaktní patofyziologie, proto není možná prevence. BJ nemá vlastní symptomatologii a je nutno na tuto diagnózu vůbec pomyslet. Diagnóza je stanovena histologickým vyšetřením bioptických vzorků z terminálního jícnu. BJ je definován
jako náhrada čili metaplazie dlaždicového epitelu sliznice jícnu epitelem cylindrickým, který má alespoň v některých úsecích intestinální charakter. Jako teoreticky nejúčinnější léčba BJ se jeví včasná a dlouhodobá léčba RCHJ, která předchází komplikacím, a tím i vzniku BJ. Antirefluxní léčba nemá výrazný vliv na vymizení Barrettova epitelu. Není lepší test k identifikaci rizikových pacientů se známým BJ, než endoskopie s biopsiemi a histologickým vyšetřením zkušeným patologem. Dispenzarizace je nutná jako prevence rozvoje adenokarcinomu. LITERATURA 1. Barrett, NR. Chronic peptic ulcer of the oesophagus and „oesophagitis“. Br J Surg. 1950, 38, 175 - 182. 2. Beck, IT. Guidelines of the previous consensus conference and recent developments. Can J Gastroenterol. 1997, 11 (suppl B), 21B - 27B. 3. Beck, IT., Champion, MC., Lemire, S. et al. The Second Canadian Consensus Conference on the Management of Patients with Gastroesophageal Reflux Disease. Can J Gastroenterol. 1997, 11 (suppl B), 7B - 20B. 4. Berenson, MM., Johnson, TD., Markowitz, NR., Buchi, KN., Samowitz, TS. Restoration of squamous mucosa after ablation of Barrett’s epithelium. Gastroenterology. 1993, 104, 1686 - 1691. 5. Byrne, JP., Atwood, SE. Duodenogastric reflux and cancer. Hepatogastroenterol. 1999, 46, 25, 74 - 85. 6. Cameron, AJ., Carpenter, HA. Barrett’s oesophagus, high grade dysplasia and early adenocarcinoma. Comparison of endoscopic biopsy and surgical pathology findings. Gut. 1996, 38, S1, T92. 7. Canto, MI. Vital staining and Barrett’s esophagus.
5
Gastrointest. Endoscopy, 49, 1999, 3, S12 - S16. 8. Castell, DO. Barrett’s esophagus: continuing questions and controversy. Gastrointest Endoscopy. 1999, 49, 3, S5 - S8. 9. Castell, DO, Katzka, DA. Barrett’s esophagus: continuing questions and controversy. Gastrointest Endoscopy. 1999, 49, 3, (Part 2), S5 - S8. 10. Cooper, BT. et al. Continuous treatment with omeprazole 20 mg daily for up to 6 years in Barrett’s oesophagus. Aliment Pharmacol Ther. 1998, 12, 893 - 897. 11. DeMeester, TR., Peters, JH., Bremner, CG., Chandrasoma, P. Biology of gastroesophageal reflux disease. Annu Rev Med. 1999, 50, 469 - 506. 12. Dent, J., Brun, J., Fendrick, AM. et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management - the Genval Workshop Report. Gut. 1998, 44, (suppl 2), S1 - S16. 13. DeVault, KR., Castell, DO. Update Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease. Amer J Gastroenterol. 1999, 94, 6, 1434 - 1442. 14. Donahue, D., Navab, F. Significance of Short-Segment Barrett’s Esophagus. J Clin Gastroenterol. 1997, 25, 480 - 484. 15. Falk, GW. Reflux Disease and Barrett’s Esophagus. Endoscopy. 1999, 31, 1, S9 - S16. 16. Falk, GW., Richter, JE. Reflux Disease and Barrett’s Esophagus. Endoscopy. 1996, 28, 13 - 21. 17. Falk, GW. Endoscopic surveillance of Barrett’s esophagus: risk stratification and cancer risk. Gastrointest Endoscopy. 1999, 49, 3, S29 - S34. 18. Fennerty, MB. Perspectives on endoscopic eradication of Barrett’s esophagus. Gastrointest Endoscopy. 1999, 49, 3, S24 - S28. 19. Fleischer De Wang, GQ., Dawsey, SM., Tio, TL., Kidwell, JA., Zhoe, B. Endoscopic therapy for esophageal dysplasia and early esophageal cancer in Linxian, China.
Implications for the United States. Gastrointest Endoscopy. 1997, 45, AB68. 20. Grade, A., Pulliam, G., Johnson, C. et al. Reduced chemoreceptor sensitivity in patients with Barrett’s esophagus may be related to age and not to the presence of Barrett’s epithelium. Am J Gastroenterol. 1997, 92, 2040 - 2043. 21. Lambert, R. Current practice and future perspectives in the management of gastrooesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 1997, 11, 651 - 662. 22. Levine, DS., Haggitt, RC., Blount, PL., Rabinovitch, PS., Rusch, VW., Reid, BJ. An endoscopic biopsy protocol can differentiate high-grade dysplasia from early adenocarcinoma in Barrett’s esophagus. Gastroenterology. 1993, 105, 40 - 50. 23. Menke-Pluymers, MB., Hop, WC., Dees, J., van Blankenstein, M., Tilanus, HW. Risk factors for the development of an adenocarcinoma in columnar-lined (Barrett) esophagus. The
Rotterdam Esophageal Tumor Study Group. Cancer. 1993, 72, 1155 - 1158. 24. Morales, TG., Sampliner, RE. Barrett’s Esophagus. Arch Intern Med. 1999, 159, 1411 - 1416. 25. Nandurkar, S., Talley, NJ. Barrett’s Esophagus: The Long and Short of It Amer J Gastroenterol. 1999, 94, 1, 30 - 40. 26. Peters, FTM., Ganesh, S., Kuipers, EJ. et al. Endoscopic regression of Barrett’s oesophagus during omeprazole treatment: a randomised double blind study. Gut. 1999, 45, 4, 489 - 494. 27. Provenzale, D., Kemp, JA., Arora, S., Wong, JB. A guide for surveillance of patients with Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol. 1994, 89, 670 - 680. 28. Sampliner, RE. Barrett’s esophagus: electrocoagulation. Gastrointest Endoscopy. 1999, 49, 3, S17 - S19. 29. Sampliner, RE., Hixson, LJ., Fennerty, B., Garewal, HS. Regression of Barrett’s esophagus by laser ablation in an anacid environment. Dig Dis Sci. 1993, 38, 365 - 368.
6
30. Sharma, P., Sampliner, RE. Barrett’s esophagus. Curr Opinion Gastroenterol. 1998, 14, 345 - 349. 31. Tytgat, GN. Barrett’s esophagus: It is all that bad?. Can J Gastroenterol. 1999, 13, 5, 385 - 388. 32. Van Den Boogert, J., Van Hillegersberg, R., De Bruin, RWF., Tilanus, HW., Siersema, PD. Barrett’s Oesophagus: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Scand J Gastroenterol. 1998, 33, 449 - 453. 33. Wetscher, GJ., Schwelberger, H., Unger, A. et al. Reflux-induced Apoptosis of the Esophageal Mucosa Is Inhibited in Barrett’s Epithelium. Am J Surg. 1998, 176, 569 - 573. 34. Wright, TA., Gray, MR., Morris, AI., Gilmore, IT., Ellis, A., Smart, HL. et al. Cost effectiveness of detecting Barrett’s cancer. Gut. 1996, 39, 574 - 579. 35. Závěry Pracovní skupiny České gastroenterologické společnosti pro problematiku refluxní choroby jícnu (v tisku).
Barrettův jícen z pohledu patologa doc. MUDr. Václav Mandys, CSc.
Hlavův I. patologicko-anatomický ústav 1. LF UK a VFN, Praha Ústav experimentální medicíny AV ČR, Praha Barrettův jícen je v současné době většinou definován přítomností metaplastického cylindrického epitelu intestinálního typu v distálním úseku jícnu, a to bez ohledu na rozsah uvedených změn.1,2,3 Z této definice vyplývá, že diagnózu Barrettova jícnu je možné stanovit pouze na základě mikroskopického vyšetření sliznice, která byla jednoznačně odebrána z jícnu.4 Mikroskopické určení přítomnosti cylindrického epitelu intestinálního typu ve vyšetřovaných bioptických vzorcích (Obrázek 1) není pro zkušeného patologa problémem. Navíc k přesnějšímu určení typu cylindrického epitelu je možné použít některé speciální histologické metody. Nejčastěji se uplatňuje barvení alciánovou modří, která specificky obarví hlen v pohárkových buňkách, tj. elementech, jejichž přítomnost je pro mikroskopickou diagnózu Barrettova jícnu rozhodující.5,6,7 (Obrázek 2).
Obrázek 1 Barrettův jícen. Specializovaný cylindrický epitel (intestinální metaplasie) tvořící sliznici distálního úseku jícnu. Hematoxylin a eosin. 63x
Klíčový moment pro správné rozpoznání Barrettova jícnu tedy představuje endoskopický odběr vzorků.8 Zdánlivě jednoduchý požadavek, že vzorky sliznice musí pocházet jednoznačně z jícnu, může být v některých případech komplikován potížemi s přesným určením gastroesofageálního přechodu. Anatomický přechod žaludku do jícnu se nemusí vždy shodovat s tzv. Z linií, tj. hranicí mezi dlaždicovým epitelem jícnu a cylindrickým epitelem žaludečním.6 Situaci může komplikovat i okolnost, že značná část nemocných s Barrettovým jícnem má zároveň hiátovou hernii.9,10 Navíc ani přesné určení struktury, označované jako žaludeční kardie, nemusí být tak jednoznačné, jak bývá uváděno v klasických histologických pracích. Kardie je tradičně popisována jako nejproximálnější oblast žaludku, bezprostředně navazující na jícen, oddělující dlaždicový epitel jícnu od sliznice žaludečního fundu. Za normálních podmínek jsou ve sliznici kardie přítomny světlé žlázky tvořené buňkami produkujícími hlen, tedy žlázky obdobného typu jako v antrální oblasti. Hlavní funkcí tohoto typu sliznice je „pufrování“ žaludečního obsahu, který může pronikat zpět do jícnu. Tuto ideální představu poněkud narušila práce Oberga a spolupracovníků,4 kteří zjistili sliznici se žlázkami odpovídajícími kardii v gastroesofageální oblasti pouze u 73,7 % nemocných s refluxní chorobou jícnu, u 26,3 % nemocných byla v této oblasti sliznice se žlázkami korporálními. Uvedené zjištění vedlo k úvahám, zda „klasická“ sliznice žaludeční kardie se žlázkami
7
produkujícími hlen není sama o sobě metaplastická. Navíc není dosud zcela objasněna otázka, do jaké míry může epitel typu žaludeční kardie zasahovat do terminálního úseku jícnu a do jaké míry je tento nález patologický. V této souvislosti jsou připomínány i staré nálezy Haywardovy,11 který již v roce 1961 popsal v terminálních 1 - 2 cm jícnu sliznici stejného charakteru jako je v kardii. Uvedené nejasnosti jsou zřejmě jedním z hlavních důvodů, proč nález sliznice charakteru žaludeční kardie v terminálním jícnu neopravňuje k diagnóze Barrettova jícnu12 a proč rozhodujícím kritériem pro tuto diagnózu je nález intestinální metaplasie, tedy změna jednoznačně patologická.5 Názory na rozsah změn odpovídajících Barrettovu jícnu se rovněž v průběhu posledních let měnily a i tato problematika je v současné době intenzivně diskutována. Původní kritérium, že Barrettův jícen je možné diagnostikovat tehdy, jestliže úseky cylindrického epitelu přesahují terminální 3 cm jícnu, se změnilo v tom smyslu, že k diagnóze Barrettova jícnu je postačující nález intestinální metaplasie kdekoliv v terminálním jícnu. Pokud je rozsah změn do 3 cm nad žaludkem, označuje se stav jako krátký segment Barrettova jícnu.3,6,12,13 Intestinální metaplasie v oblasti gastroesofageálního přechodu je někdy označována jako „ultrakrátký“ segment Barrettova jícnu. Uvedené změny ve sliznici terminálního jícnu jsou poměrně často kombinovány se zánětlivými změnami, popřípadě i s intestinální metaplasií v kardii.
Obrázek 2 Pohárkové buňky v metaplastické sliznici Barrettova jícnu. Alciánová modř. 32x, 160x
Obrázek 3 Těžká dysplasie v Barrettově jícnu. Výrazné strukturální a cytologické nepravidelnosti v metaplastické sliznici. Hematoxylin a eosin. 32x, 160x
Význam této koincidence nebyl dosud zcela jednoznačně určen. Zatímco někteří navrhují zahrnout všechny případy Barrettova jícnu, intestinální metaplasie v gastroesofageální junkci a v proximálním úseku žaludku do jedné skupiny označované jako „specializovaný cylindrický epitel v oblasti gastroesofageálního spojení“,14 shoduje se většina odborníků v názoru, že z klinického hlediska je důležité odlišení
intestinální metaplasie ve sliznici jícnu od intestinální metaplasie v kardii, nebo i v linii gastroesofageálního přechodu.3,7,15,16 Jako hlavní důvod, proč by se tyto procesy měly odlišovat, je uváděna skutečnost, že v Barrettově jícnu zřejmě častěji vzniká adenokarcinom, kdežto souvislost intestinální metaplasie v kardii se vznikem karcinomu nebyla dosud jednoznačněji prokázána, i když je někdy zmiňována.1
8
Klinický význam Barrettova jícnu spočívá v komplikacích, které jsou představovány jednak slizničními erozemi nebo hlubšími peptickými ulceracemi v terminálním jícnu s následným jizvením a případným vznikem striktury, jednak nádorovou transformací metaplastického cylindrického epitelu, která vede ke vzniku adenokarcinomu.4,17,18 Podle dnešních představ je nádorová transformace epitelu vícestupňovým procesem, jehož podkladem je poškození DNA doprovázené významnými poruchami buněčných regulací. Následkem těchto buněčných alterací jsou především změny proliferace a diferenciace buněk. Studie proliferační aktivity cylindrického epitelu Barrettova jícnu pomocí imunohistochemické detekce proteinů zúčastněných v buněčné proliferaci (Ki-67, PCNA, cyklin D1) prokázala, že proliferace buněk se zvyšuje se stupněm strukturálních a cytologických nepravidelností.19,20,21,22 Iniciální morfologické změny související s nádorovou transformací buněk jsou označovány termínem dysplasie. V Barrettově jícnu je nález dysplasie považován za varovný signál pro vznik adenokarcinomu. Nálezy z opakovaných biopsií z Barrettova jícnu prokázaly, že existuje posloupnost: lehká dysplasie - těžká dysplasie - karcinom. Lehká dysplasie (low-grade) je charakterizována mírnými nepravidelnostmi architektoniky žlázových struktur tvořených cylindrickým epitelem a mírnými cytologickými nepravidelnostmi. Pro těžkou dysplasii (high grade) jsou příznačné výrazné nepravidelnosti architektoniky žlázových struktur a výrazné cytologické nepravidelnosti (Obrázek 3). Epitelové buňky ztrácejí polaritu, jejich jádra jsou větší, mají hrubší chromatinovou kresbu, jsou polymorfnější a jejich lokalizace v buňkách je značně variabilní. Jsou přítomna větší a nápadnější jadérka. Buňky vykazují zvýšenou basofilii
cytoplasmy, výrazně je redukována tvorba hlenu, epitel s těžkou dysplasií vykazuje i větší počet mitóz.17,18 Ložiska dysplastického epitelu mají nejčastěji plošný charakter. Vzácněji mohou tato ložiska prominovat do lumen jícnu jako polypózní léze. Odlišení této tzv. polypoidní dysplasie od adenomu může být v některých případech obtížné až nemožné.23 Od těžké dysplasie existují plynulé přechody k tzv. carcinoma in situ, tj. změnám, které cytologicky prakticky odpovídají karcinomu, nicméně bez známek infiltrativního růstu. Vzhledem k tomu, že jednoznačné odlišení těžké dysplasie od carcinoma in situ je v mnoha případech nemožné a že může docházet k nejasnostem v používání termínů carcinoma in situ a intramukózní karcinom, je v současné době doporučováno termín carcinoma in situ nepoužívat a všechny tyto změny zahrnovat do skupiny těžké dysplasie.18 Správná interpretace dysplastických změn specializovaného cylindrického epitelu je mimořádně obtížná. To se projevuje poměrně značnou variabilitou diagnostických závěrů od různých patologů.17,24 Přitom nález
těžké dysplasie v Barrettově jícnu může mít pro nemocného závažné následky. Z tohoto důvodu je doporučováno ve všech případech, kdy je diagnostikována těžká dysplasie, tzv. druhé čtení histologických preparátů zkušeným patologem, superspecializovaným v gastroenterologické problematice.18 Vzhledem k uvedeným problémům diagnostiky dysplastických změn v Barrettově jícnu jsou v současné době hledány další možnosti posouzení stupně neoplastické transformace cylindrického epitelu. K nejvíce sledovaným markerům patří protein p53, jehož exprese se významně zvyšuje v dysplastickém epitelu a zejména v karcinomech.21,25,26 Alterace genu p53 není však pro dysplastické změny a karcinom v Barrettově jícnu specifická, ale vyskytuje se i u řady dalších nádorů v jiných primárních lokalizacích. Zvýšená exprese proteinu p53 tedy většinou odráží pouze skutečnost, že došlo k mutaci příslušného genu, jejímž následkem je produkce mutovaného, tedy nefunkčního proteinu. Nejzávažnější komplikací Barrettova jícnu je bezesporu adenokarcinom, i když jeho incidence není
Obrázek 4 Diferencovaný tubulární adenokarcinom v Barrettově jícnu, prorůstající do submukózy. Hematoxylin a eosin. 32x, 160x
9
pravděpodobně tak vysoká, jak bylo uváděno ještě před několika lety.27,28 Převážná většina adenokarcinomů vznikajících na podkladě Barrettova jícnu je lokalizována v distálním jícnu, přibližně 50 % z nich prorůstá i do oblasti kardie. Makroskopický vzhled nádorů je dosti variabilní a odpovídá vzhledu karcinomů v jiných úsecích trávicí trubice. Existují tedy formy polypózní, exulcerované (miskovité), difuzní stenózující, výjimečně může být karcinom multifokální. Velikost nádorů je rovněž značně variabilní - od několika mm po 8 až 10 cm v průměru. Mikroskopická stavba nádorů odpovídá nejčastěji tubulárnímu karcinomu (Obrázek 4), vzácněji se vyskytují karcinomy solidní, popřípadě silně hlenotvorné disociované karcinomy z buněk tvaru pečetního prstene. Některé nádory mohou mít v různých úsecích různou histologickou stavbu. Bioptické vyšetření endoskopicky odebraných vzorků umožňuje pouze stanovení diagnózy karcinomu, určení jeho histologického typu a stupně diferenciace v odebraných vzorcích. Z prognostického hlediska je však mimořádně důležitá přesná znalost rozsahu šíření nádoru do stěny jícnu (hloubky invaze), zjištění angioinvaze a stavu lymfatických uzlin. Toto hodnocení progrese nádoru (tzv. staging) je možné pouze v resekovaných nádorech. Velkým problémem adenokarcinomů vznikajících na podkladě Barrettova jícnu zůstává jejich pozdní detekce. Ve 45 - 80 % resekovaných karcinomů je přítomna invaze do tunica muscularis propria, nebo dokonce až do adventicie. Angioinvaze bývá zjišťována v cca 50 % nádorů, metastázy v lymfatických uzlinách jsou přítomny u 30 až 70 % nemocných. Těmto údajům odpovídá i velmi špatná prognóza karcinomů vznikajících v Barrettově jícnu, méně než 15 % nemocných přežívá pět let.17
LITERATURA 1. Morales, TG., Sampliner, RE. Barrett’s esophagus. Current opinion in Gastroenterology. 1997, 13, 343 - 348. 2. Sharma, P., Morales,TG., Bhattacharyya, A., Garewal, HS., Sampliner, RE. Dysplasia in short-segment Barrett’s esophagus: A prospective 3-year follow-up. Am J Gastroenterol. 1997, 92, 2012 - 2016. 3. Sampliner, R.E.: Practice guidelines on the diagnosis, surveillance, and therapy of Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol. 1998, 93, 1028 - 1032. 4. Oberg, S., Clark, GWB., DeMeester, TR. Barrett’s esophagus. Update of patophysiology and management. Hepato-Gastroenterology. 1998, 45, 1348 - 1356. 5. Weinstein, WM., Ippoliti, AF. The diagnosis of Barrett’s esophagus:goblets, goblets, goblets. Gastrointest Endoscopy. 1996, 44, 91 - 95. 6. Donahue, D., Navab, F. Significance of short-segment Barrett’s esophagus. J Clin Gastroenterol. 1997, 25, 480 - 484. 7. Sharma, P., Sampliner, RE. Barrett’s esophagus. Current opinion in Gastroenterology. 1998, 14, 345 - 349. 8. Tytgat, GNJ. Endoscopic features of the columnar-lined esophagus. Gastroenterology Clinics of North America. 1997, 26, 507 - 517. 9. Sampliner, RE. Endoscopic evaluation of Barrett’s esophagus. The Gastroenterologist. 1994, 2, 184 - 187. 10. Cameron, AJ. Barrett’s esophagus: prevalence and size of hiatal hernia. Am J Gastroenterol. 1999, 94, 2054 - 2059. 11. Hayward, J. The lower end of the esophagus. Thorax 1961, 16, 36 - 41. 12. Nandurkar, S., Talley, NJ., Martin, CJ., Ng, THK., Adams, S. Short-segment Barrett’s esophagus: prevalence, diagnosis and associations. Gut. 1997, 40, 710 - 715.
13. Dias Pereira, A., Suspiro, A., Chaves, P., Saraiva, A., Glória, L., Mendes de Almeida, JC., Letiao, CN., Soares J., Mira FC. Short segments of Barrett’s epithelium and intestinal metaplasia in normal appearing oesophagogastric junctions: the same or two different entities? Gut. 1998, 42, 659 - 662 14. Bak, YT., Jung, GM., Yeon, Kim, JS., Byun, KS., Kim, JH., Kim, JG., Lee, CH., Kim, HK., Won, NH.: Validity of the specialized columnar epithelium as a diagnostic criterion of the short segment Barrett’s esophagus. Korean J Intern Med. 1998, 13, 99 - 103. 15. Nandurkar, S., Talley, NJ. Barrett’s esophagus: the long and the short segment of it. Am J Gastroenterol. 1999, 94, 30 - 40. 16. Ormsby, AH., Goldblum, JR., Rice, TW., Richter, JE., Falk, GW., Vaezi, MF., Gramlich, TL. Cytokeratin subsets can reliably distinguish Barrett’s esophagus from intestinal metaplasia of the stomach. Hum Pathol. 1999, 30, 288 - 294. 17. Antonioli, DA., Wang, HH. Morphology of Barrett’s esophagus and Barrett’s-associated dysplasia and adenocarcinoma. Gastroenterology Clinics of North America. 1997, 26, 495 - 506. 18. van den Boogert, J., van Hillegersberg, R., de Bruin, RWF., Tilanus, HW., Siersema, PD. Barrett’s esophagus: patophysiology, diagnosis, and management. Scand J Gastroenterol. 1998, 33, 449 - 453. 19. Peters, FT., Ganesh, S., Kuipers, EJ., de Jager-Krikken, A., Karrenbeld, A., Harms, G., Sluiter, WJ., Koudstaal, WJ., Klinkenberg, Knol, EC., Lamers, CB., Kleibeuker, JH. Epithelial cell proliferative activity of Barrett’s esophagus: methodology and correlation with traditional cancer risk markers. Dig Dis Sci. 1998, 43, 1501 - 1506. 20. van Lieshout, EM., Jansen, JB., Peters, WH. Biomarkers in
10
Barrett’s esophagus (review). Int J Oncol. 1998, 13, 855 - 864. 21. Werner, M., Mueler, J., Walch, A., Hofler, H. The molecular pathology of Barrett’s esophagus. Histol Histopathol. 1999, 14, 553 - 559. 22. Soslow, RA., Remotti, H., Baergen, RN., Altorki, NK. Suppression of apoptosis does not foster neoplastic growth in Barrett’s esophagus. Mod Pathol. 1999, 12, 239 - 250. 23. Thurberg, BL., Duray, PH., Odze, RD. Polypoid dysplasia in Barrett’s esophagus: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular study of five cases. Hum Pathol. 1999, 30, 745 - 752. 24. Alikhan, M., Rex, D., Khan, A., Rahmani, E., Cummings, O., Ulbright, TM. Variable pathologic interpretation of collumnar lined esophagus by general pathologists in comunity practice. Gastrointes Endosc. 1999, 50, 23 - 26. 25. Gimenez, A., Minguela, A., Parrilla, P., Bermejo, J., Perez, D., Molina, J., Garcia, AM., Ortiz, MA., Alvarez, R., de Haro, LM.: Flow cytometric DNA analysis and p53 protein expression show a good correlation with histologic findings in patients with Barrett’s esophagus. Cancer. 1998, 83, 641 - 651. 26. Khan, S., Do, KA., Kuhnert, P., Pillay, SP., Papadimos, D., Conrad, R., Jass, JR. Diagnostic value of p53 immunohistochemistry in Barrett’s esophagus: an endoscopic study. Pathology. 1998, 30, 136 - 140. 27. Heatley, RV., Guillou, PG. Barrett’s esophagus - a ray of hope. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1997, 9, 873 - 875. 28. O’Connor, JB., Falk, GW., Richter, JE. The incidence of adenocarcinoma and dysplasia in Barrett’s esophagus: report on the Cleveland Clinic Barrett’s Esophagus Registry. Am J Gastroenterol. 1999, 94, 2037 - 2042.
Chirurgické taktiky u kolitid Crohnova typu as. MUDr. Zuzana Šerclová prof. MUDr. František Antoš, CSc. Chirurgická klinika FN Bulovka, IPVZ, Praha přednosta prof. MUDr. František Antoš, CSc. V roce 1932 bylo Crohnem, Ginzburgem a Oppenheimerem popsáno nespecifické zánětlivé onemocnění terminálního ilea. V roce 1951 oddělil Marshak dle RTG známek granulomatózní postižení tlustého střeva od typické ulcerózní kolitidy. Patologický nález Crohnovské kolitidy byl literálně zpracován v roce 1959 Morsonem a Lockhart-Mummerym.1,2 Historie písemnictví o kolitidě Crohnova typu je tedy poměrně krátká. Dle našich zkušeností a zahraničních retrospektivních studií se však frekvence výskytu tohoto typu kolitidy v posledních letech zvyšuje, a proto je problematika jejího terapeutického řešení stále aktuálnější. Obecně se udává izolované postižení tlustého střeva Crohnovou nemocí v posledních letech až ve 30 %.8 Ve velké epidemiologické stockholmské studii, zachycující pacienty z let 1955 - 1989, byl zaznamenán nárůst kolitidy ze 14 % na 32 %.4 Lukáš (M.) udává ve své sestavě pacientů s Crohnovou nemocí dokonce 46 % nemocných se samostatným kolonickým nálezem.3 V chirurgických sestavách dominuje ileokolická forma, která je nejčastěji indikována k operačnímu řešení, proto narůstající počty nemocných s kolitidou nejsou na první pohled patrné. Na našem pracovišti jsme v letech 1994 - 1999 ošetřili celkem 255 pacientů s Crohnovou chorobou. 38 (14,9 %) z nich bylo operováno pro kolitidu. V letech 1994 - 1995 se však jednalo pouze o 6 (9 %) nemocných, v letech 1998 - 1999 již o 22 (20 %) nemocných.
U 30 % pacientů s Crohnovou kolitidou bývá tlusté střevo postiženo segmentálně. Jedná se o izolovaný zánět vzestupného, příčného či sestupného tračníku, případně esovité kličky nebo o kombinaci postižení jednotlivých oblastí. Inflamace céka je z hlediska klasifikace obtížně hodnotitelná, protože terminální ileitida bývá spojena s ulceracemi v céku, nebo naopak kolitida v céku plynule přechází v zánětlivé změny v terminálním ileu. Segmentální zánět je typičtější pro vyšší věkové kategorie nemocných. K nespecifickému zánětu v celém tlustém střevu se všemi důsledky dochází asi v 70 % případů.8 Právě tato forma onemocnění je dle stockholmské studie v posledních letech častější a je charakteristická pro skupinu mladých nemocných.4 Výše uvedené typy onemocnění mohou či nemusí být provázeny zánětlivými změnami v rektu. V naší sestavě trpělo proktitidou 14 pacientů (36,8 %). Kolitida je spojena s perianální manifestací choroby častěji než Crohnova nemoc tenkého střeva. Též u 18 našich nemocných (47 %) jsme zaznamenali obtížně zvládnutelné Crohnovské perianální postižení (abscesy, píštěle, ulcerace, infiltrace...). Klinické projevy Crohnovy kolitidy se podobají ulcerózní kolitidě. Pacienti trpí průjmy s hlenem a krví a kolikovitými bolestmi břicha. Častá je dehydratace s iontovou dysbalancí a metabolickými důsledky. Během nemoci, podobně jako u postižení tenkého střeva, dochází k fistulacím, volným či krytým perforacím. V 16 % je tlusté střevo zánětem stenozováno.10
11
Dle Fazia si průběh choroby vyžádá operační řešení v 50 % do 5 let a v 70 % do 10 let od začátku onemocnění.10 Indikací k akutní chirurgické intervenci jsou perakutní zánětlivé komplikace, toxická kolitida či megakolon, perforace, peritonitida a hemorrhagie. Důvodem k elektivní operaci jsou komplikace ve smyslu fistulace, tvorby chronických abscesových ložisek, striktury, některé extraintestinální manifestace, malignita či suspekce z malignizace, selhání konzervativní terapie, nutriční problémy a růstová případně sexuální retardace. Operační taktika Crohnovy kolitidy je mnohem komplikovanější než u kolitidy ulcerózní či u familiární adenomatózní polypózy, což souvisí s charakterem onemocnění postihujícím celou stěnu střevní včetně serózy a s možností šíření zánětu na další části střeva a do okolních struktur. Historicky nejstarším operačním řešením jsou prostá derivační stomie a bypassové operace, tzv „Bergova operace“,2 jichž se již prakticky neužívá. Za racionální chirurgické postupy jsou dnes považovány resekční výkony různého rozsahu, od segmentálních resekcí až po proktokolektomii. Kontinuita střeva je po resekci obnovována ileokolickou, kolokolickou či koloanální anastomózou. Další možností je slepé uzavření rekta (Hartmannova operace) s trvalou či dočasnou ileostomií. 1. LIMITOVANÉ RESEKCE jsou standardně prováděné při Crohnově chorobě tenkého střeva. Jejich účelem je uchování absorpční
plochy střeva i po často opakovaných resekčních výkonech tak, aby tato byla dostatečná pro výživu pacientů. Nutriční význam tlustého střeva, zvláště jeho pravé poloviny, spočívá v reabsorpci vody a elektrolytů a ve zpomalení střevní pasáže. Z těchto důvodů se místo klasických resekčních výkonů rozšiřuje v indikovaných případech provádění limitovaných či segmentálních resekcí i na kolitidu s postižením pouze jednotlivých segmentů tračníku. Tyto operace jsou výhodné zejména u pacientů starších a u nemocných po předchozích resekčních výkonech na tenkém střevě. U mladých pacientů se jejich užití zpravidla neuplatní pro extenzivní postižení tračníku a výraznou incidenci recidiv proximálně od anastomózy.2,5,8 2. KOLEKTOMIE S ILEOREKTOANASTOMÓZOU je indikována v případě kolitidy celého tračníku či multisegmentálního zánětu bez přítomnosti rektální a perianální formy onemocnění. Výkon je racionální u pacientů s dobrou funkcí análních svěračů a compliance rekta. I tak dochází do 10 let k rekurenci onemocnění v 50 - 80 %,7 do té doby je však kvalita života nemocných velmi dobrá.
Kolektomie bez obnovení kontinuity střeva s vyřazeným pahýlem rekta a terminální ileostomií je výkon, dočasný při fulminantním či komplikovaném zánětu tračníku, má však své místo i při současném onemocnění rekta a perianální inflamaci. Pahýl rekta je možné lokálně konzervativně ošetřovat (kortikoidy, salicyláty...) a kontinuitu střeva případně i obnovit. Perianální fistuly, fissury a ulcerace se mnohdy výrazně zklidní či dokonce spontánně dočasně vyhojí. Výhodou této operace, i bez obnovení kontinuity, je plné zachování presakrálních a perivezikálních nervových plexů, které - při proktektomii inflamovaného rekta a perirektálních tkání - mohou být snadno poškozeny, a tím alterovány sexuální a mikční funkce. Rektum však musí být pravidelně kontrolováno, protože přes vcelku dobrý stav, je pacient ohrožen důsledky chronické inflamace (malignizace, amyloidóza, aktinomykóza...). 3. PROKTEKTOMIE ČI PROKTOKOLEKTOMIE je výkon s nejnižším rizikem vzniku recidivy Crohnovy choroby vůbec (10 - 25 %).7,8 Je indikován při totálním zánětlivém postižení tračníku i rekta, při torpidní perianální formě nemoci a pochopitelně při projevech malignizace. Poměrně řídká možnost rekurence onemocnění je však vykoupena definitivní ileostomií, možností poškození pánevních struktur a zpravidla dlouhodobým hojením perineální rány. 4. RESTORATIVNÍ PROKTOKOLEKTOMIE S POUCHANÁLNÍ ANASTOMÓZOU V posledních letech bylo publikováno několik prací s nepočetnými sestavami pacientů s Crohnovou chorobou, kteří prodělali restorativní proktokolektomii s pouchanální anastomózou.6,9 Tento typ výkonu
12
byl dosud pro Crohnovu chorobu kontraindikován. Historicky starší - Kockův pouch byl Kockem původně konstruován pro nemocné s ulcerózní kolitidou i Crohnovou chorobou.7 V Kockově sestavě byla provedena kontinentní ileostomie u 49 pacientů s Crohnovou chorobou. Tito pacienti však měli dvojnásobný počet perioperačních komplikací než početnější skupina s ulcerózní kolitidou. 17 z nich mělo recidivu onemocnění: 6 v ileu nad pouchem, 5 v pouchi a 6 v obou lokalizacích. Přesto u 37 pacientů zůstala kontinentní ileostomie funkční, pouze 3 pacienti museli nosit stomické pomůcky. Pro vyšší frekvenci peroperačních komplikací Kock ilestomické pouche u Crohnovy choroby dále již neprováděl. Nejdiskutovanější v dnešní době je práce Panisova,6 která se týká sestavy 31 pacienta s Crohnovou kolitidou bez postižení anoperineálního a bez onemocnění tenkého střeva. U těchto nemocných byla provedena restorativní proktokolektomie a pouchanální anastomóza se srovnatelnými výsledky se skupinou nemocných s ulcerózní kolitidou. Tato práce je však napadána z důvodů zejména histopatologických nepřesností. V sestavě Clevelandské kliniky byla u 59 pacientů s ileopouchanální proktoktokolektomií retrospektivně zjištěna Crohnova choroba. 39 % nemocných muselo být v průběhu 10ti let reoperováno, i když pouze 29 % pro selhání funkce pouche.10 V naší sestavě je 5 nemocných s akcidentálně založeným pouchem při Crohnově chorobě, 3 pouche bylo nutné z těchto důvodů exstirpovat, 2 nemocní jsou bez obtíží, dokonce netrpí ani pouchitidou. Na všech chirurgických pracovištích zabývajících se nespecifickými střevními záněty existuje zkušenost s ileálními pouchi
při Crohnově kolitidě zjištěné až pooperačně (5 - 10 % restorativních proktokolektomií), což souvisí s obtížnou předoperační diagnostikou a s možností postupného vývoje choroby. Podobná je problematika indeterminované kolitidy. Je však nutné si uvědomit, že vzhledem k obecně vysokému riziku recidiv a charakteru Crohnovy nemoci nelze výsledky operací s operacemi při ulcerózní kolitidě srovnávat. Je docela možné, že chirurgické metody s konstrukcí pouchů naleznou v chirurgii Crohnovy choroby v budoucnosti své uplatnění, ovšem za předpokladu vymezení striktních indikací k nim. Chirurgická terapie Crohnovy kolitidy je speciálním problémem kolorektální chirurgie. Některé postupy (limitované resekce, subtotální kolektomie...) jsou stejně jako konzervativní terapie, s ohledem na vysokou frekvenci recidivy onemocnění, spíše paliativní a chorobu trvale neřeší. Umožňují však, jsou-li správně indikovány, řadu let trvající vysokou kvalitu života chronicky nemocných. Jiné výkony jsou život zachraňující.
Rozhodnutí o typu operace je však nutné provádět vždy s ohledem na průběh onemocnění, předchozí chirurgickou intervenci, na celkový stav a věk nemocného. Důležité jsou též osobní preference pacientů, zvláště v otázce definitivních stomií. Spolupráce s gastroenterologem a trvalá monitorace nemocných je u této vleklé choroby nezbytná. LITERATURA 1. Corman, ML. Crohn’s disease and indeterminate colitis. In: Corman, ML. Colon and rectal Surgery. 4th Ed. Phliladelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1998, 1193 - 1263. 2. Fazio, VW., Aufses, AH. Evolution of Surgery for Crohn’s Disease: A Century of Progress. Disease. Dis Colon Rectum. 1999, 42 (8), 979 - 988. 3. Lukáš, M. Klinika ulcerózní kolitidy a Crohnovy nemoci. In: Lukáš at al. Idiopatické střevní záněty. Vyd. I. Praha: Galén, 1998, 99 - 132. 4. Lapidus, A., Bernell, O., Hellers, G., Lofberg, R. Clinical Course of Colorectal Crohn’s Disease:
13
A 35-Year Follow up Study of 507 Patients. Gastroenterol. 1998, 114 (6), 1151 - 1160. 5. Murray, JJ. Controversies in Crohn’s disease. Baillier. Clin Gastroenterol. 1998, 12 (1), 133 - 156. 6. Panis, Z., Poupard, B., Nemeth, J., Lavergne, A., Hauteeuille, P., Valleur, P. Ileal pouch-anal anastomosis for Crohn’s disease. Lancet. 1996, 347, 215 - 219. 7. Phillips, RKS. Ileal pouch-anal anastomosis for Crohn’s disease. Gut. 1998, 43, 303 - 308. 8. Rothenberger, DA. Crohn’s colitis. In: Wexner, SD., Vernava III., AM. Clinical decision making in colorectal surgery. 1st Ed. New York: Igaku-Shoin Medical Publishers, 1995, 265 - 276. 9. Sagar, P., Dozois, R., Wolff, B. Long-term results of ileal pouchanal anastomosis in patients with Crohn’s disease. Dis Colon Rectum. 1996, 39, 893 - 898. 10. Strong, SA., Fazio, VW. The Surgical management of Crohn’s disease. V tisku 11. Wolff, GB. Crohn’s colitis. In: Fazio, VW. Current therapy in colon and rectal surgery. 1st Ed. Philadelphia: B.C. Decker Publisher, 1990, 1995 - 1998.
Farmakokinetika glukokortikosteroidů v léčbě nespecifických střevních zánětů as. MUDr. Vladimír Zbořil, CSc.
III. interní-gastroenterologická klinika Masarykovy univerzity, Brno Fakultní nemocnice Bohunice Znalost farmakokinetiky je podstatná pro správný výběr typu glukokortikosteroidu (GCS) a časové hodnocení efektivity léčby. Zájemcům o podrobnosti této problematiky lze doporučit práci Derendorfa a kol.,1 která definuje tzv. PK-PD model efektivity versus čas. Lze jej definovat následujícím způsobem: Farmakokinetika (koncentrace x čas) + farmakodynamika (efekt x koncentrace) = PK-PD (efekt x čas) Derendorf a kol. studovali farmakodynamiku po intravenózním podání methylprednisolonu, dexamethazonu a triamcinolon acetátu a jejich fosfátových esterů v dávkách 20, 50 a 80 mg ve srovnání s perorální aplikací prednisolonu a methylprednisolonu. Výsledkem studie byl integrovaný farmakokineticko-farmakodynamický model kalkulující volnou sérovou koncentraci, tkáňovou koncentraci a jejich maxima, jakož i eliminační poločas. Z praktického hlediska je vhodné znát základní farmakokinetické údaje o nejpoužívanějších GCS v léčbě nespecifických střevních zánětů (IBD), jak jsou podány v následujícím přehledu. Hydrokortizon (acetát, hemisukcinát) se při parenterální aplikaci váže ze 20 % na albumin a ze 70 % na vazebný globulin, zatímco pouze 10 % zůstává volných. Tato část je metabolizována na tetrahydrokortizon a eliminována.2 Při podání hydrokortizon etanolových nálevů se dle různých studií resorbuje mezi 50 - 90 % podané látky do systémové cirkulace a prochází výše uvedenou metabolickou cestou.3 Rozdíly v měřeních mohou být způsobeny různou mírou absorpce, závislou na stupni poškození sliznice
zánětem a samozřejmě také schopností pacientů udržet nálevy. Při použití rektální pěny 4 tento problém obtížnější objemové tolerance odpadá. Z praktického hlediska je důležité při léčbě povědomí o systémovém efektu lokálně podávaných hydrokortizonových nálevů, přičemž acetát pro obsah etanolu se více resorbuje než hemisukcinát. Hydrokortizon je GCS krátkodobý s biologickým poločasem 8 - 12 hodin. Prednison a prednisolon jsou v perorální formě nejčastěji používanými preparáty v léčbě IBD. Jejich resorpce po podání probíhá v proximální třetině až polovině tenkého střeva. Enterohepatálním oběhem pronikne do jater, kde se prednison aktivuje pomocí 11-beta-hydroxydehydrogenázy na prednisolon. Poté nastává v oběhu reverzibilní vazba této látky na albumin a transkortin (alfa-1-glykoprotein globulin specifický pro vazbu GCS). Vázaná frakce prednisolonu představuje 90 - 95 %, zatímco pouze 5 - 10 % látky zůstává volných v cirkulaci.5 Podmínkou tohoto stavu je ovšem normální hladina sérových bílkovin. Hypoalbuminémie je provázena snížením vazby GCS a naopak vzestupem jejich volné frakce, a tím také růstem nažádoucích účinků. Vazebná kapacita má nepochybně své hranice také u zdravých jedinců, takže podle některých autorů lze hovořit o dávkovací dependenci prednisolonové kinetiky.6,7 Pravděpodobně tento řetězec, závislý na dávce GCS, pokračuje i dále a ovlivňuje lipofilitu a receptorovou afinitu GCS 8, a tím i jeho subcelulární aktivitu. To by mohlo vysvětlovat jisté zklamání
14
nad klinickým testováním vysokých dávek GCS v léčbě IBD, které sice mají potenciálně vyšší aktivitu imunosupresivní a protizánětlivou, ale chybí podmínky pro jejich realizaci.9,10,11 Stručně řečeno, při vysokých dávkách GCS nejsme schopni spolehlivě odhadnout komplexní účinky podaného GCS ani nemůžeme mechanicky aplikovat Derenfeldův PK-PD model, což nás nutí k rezervovanému postoji k této léčbě. Pouze malá část prednisonu nebo prednisolonu odchází močí nezměněna. Prednison a prednisolon lze použít také v lokální nálevové formě, kde však nejeví žádné zvláštní známky výhod oproti hydrokortizonu,12 i když podle Mattse je tato léčba spojena s minimem systémových projevů GCS.13 Po resorpci 50 - 90 % látky probíhá metabolismus identicky jako při orálním podání. Prednison (prednisolon) jsou GCS střednědobé s biologickým poločasem 12 - 36 hodin. Methylprednisolon používaný především v injekční formě při zahájení léčby GCS a daleko méně ve formě orální či nálevové nemá zásadní farmakokinetické odlišnosti od prednisonu a prednisolonu,14,15 pouze jsou jeho hlavními jaterními katabolity 20-beta-hydroxymethylprednisolon a 20-beta-6-alfa-methylprednisolon. Přechody mezi methylprednisolon a prednisonem/ prednisolonem lze realizovat relativně malými dávkovacími úpravami, kde 1 mg methylprednisolonu = 1,05 mg prednisonu/prednisolonu. Prakticky tedy každých 20 mg methylprednisolonu znamená o 1 mg více prednisonu/
prednisolonu. U methylprednisolonu je dobře prostudována také jeho imunodynamika se zřetelem na T helper lymfocyty, tedy užší imunosupresivní účinky.16 Methylprednisolon sodný je určen k nitrožilní aplikaci. Injekce mají být podávány minimálně po dobu 30 minut, i když v těžkých stavech se připouští úvodní dávka do 250 mg během 5 minut. Ředění lze provádět do roztoků 0,45% nebo 0,9% NaCl a 5% glukózy. Připravený roztok je stabilní chemicky a fyzikálně po dobu 48 hodin. Po nitrožilním podání maximum sérových hladin je dosaženo za 25 minut. Methylprednisolon acetát je určen pro nitrosvalovou aplikaci (rovněž pro intrasynoviální nebo aplikace do měkkých tkání). Dosahuje maximálních sérových hladin za 7,3 ± l hodina po podání a poločas biologický činí 69,3 hodin. Methylprednisolon suleptanát lze aplikovat nitrožilně i nitrosvalově. Všechny typy methylprednisolonu patří ke střednědobým GCS. Jsou dialyzovatelné a není znám klinický syndrom jejich akutního předávkování. TOPICKÉ STEROIDY reprezentují v současné době budesonid, beclomethason dipropionát, fluticason propionát, tixocortol pivalat a prednisolon methylsulfobenzoat. Budesonid má mnohonásobně vyšší receptorovou vazebnou kapacitu než prednison a je kompletně absorbován po enterálním podání.17 Má vysokou lokální farmakodynamickou schopnost, dobrou tkáňovou vazbu a intestinální metabolickou stabilitu. Enterohepatálním oběhem se dostává do jater, kde probíhá tzv. first pass effect, při němž se 90 % orálně podaného budesonidu mění v inaktivní metabolity a pouze
10 % proniká do systémového oběhu. To je založeno na skutečnosti, že budesonid má dvě asymetrické acetátové skupiny 16-alfa a 17-alfa (budesonid sestává z 1:1 mixtury obou epimérů), které jsou vysoce stabilní pouze v extrahepatických tkáních.17,18 K hlavním metabolitům budesonidu patří 16-alfa-hydroxyprednisolon a 6-beta-hydroxybudesonid.17,19,20 Tyto metabolity mají méně než 1 % GCS aktivity budesonidu a nízkou afinitu k jeho receptorům. Tyto farmakokinetické vlastnosti jsou stejné při lokálním podání v nálevech nebo při orální aplikaci. Plazmatické koncentrace dosahují maxima kolem 2. hodiny po podání, za 4 - 6 hodin klesají na polovinu a do 12 hodin od podání jsou takřka nulové. Do 24 hodin se většina podané látky vyloučí do moči v podobě metabolitů. Především first pass effect je příčinou, že systémový účinek je u budesonidu pouze kolem 10 - 15%. Beclomethason dipropionát je halogenovaný GCS, který po účinné enterální či kolonické absorpci je transformován na vysoce aktivní beclomethason monopropionát. Jeho receptorová afinita a protizánětlivý efekt jsou výrazně vyšší než u prednisonu, ale systémový efekt menší, protože je rovněž rychle metabolizován v játrech na inaktivní metabolity. Přesto jeho systémový účinek je považován za o něco vyšší než u budesonidu - asi kolem 20 %, což se připisuje signifikantně vyšší hydrosolubilitě než jakou má budesonid.23,24 Fluticason dipropionát je méně hydrosolubilní než beclomethason dipropionát, vyniká rovněž first pass mechanismem v játrech. Na rozdíl od budesonidu je však nápadný nízkou enterální vstřebatelností, dovolující, aby po perorální aplikaci dosáhla účinná látka kolon.25,26 Tixokortol pivalát je derivát kortizolu bez glukokortikoidních a mineralokortikoidních
15
účinků s vnitřní aktivitou podobnou hydrokortizonu. Farmakokinetika tohoto topického GCS je charakterizována rychlou mimojaterní biotransformací v erytrocytech, která je však nestabilní. To může vést k volné, resp. neodhadnutelné míře vedlejších systémových účinků na jedné straně a vratkému, krátkodobému efektu lokálnímu na straně druhé. Používán je v podobě rektálních nálevů.27,28 Prednisolon methylsulfobenzoat je hydrosolubilní C-1 ester GCS s vysokou lokální tkáňovou koncentrací a minimální systémovou absorpcí, což vede k jeho malé plazmatické koncentraci a tedy i systémovému účinku. Je vhodný k lokální terapii ve formě rektálních nálevů.29 LÉKOVÉ INTERAKCE GCS K problematice farmakokinetiky GCS patří logicky také lékové interakce, jejichž přehled podává následující schéma: 1. látky indukující aktivitu jaterních enzymů (fenobarbital, fenytoin, rifampicin) zvyšují clearance GCS a tím mohou snížit účinnost zvolené dávky a vyžádat si její navýšení 2. ketokonazol, troleandomycin a erythromycin inhibují metabolismus GCS, snižují jejich clearance, a tím mohou zvýšit systémové účinky GCS včetně nežádoucích 3. kombinace GCS + kyselina acetylosalicylová vede při chronickém užívání acetylosalicylové kyseliny ke zvýšení její clearance. To může vést při současném podávání obou látek ke snížení koncentrací a účinnosti salicylátů a naopak po vysazení GCS k prudkému růstu hladin acetylosalicylové kyseliny až projevům její toxicity 4. GCS zvyšuje toxicitu saluretik, digoxinu
5. GCS může navodit myasthenickou krizi u nemocných léčených anticholinesterázovými přípravky (neostigmin, syntostigmin) 6. GCS může zvýšit účinnost a potenciální toxicitu sympatomimetik (např. salbutamolu) 7. GCS může zvýšit toxicitu oslabených vakcin a oslabit odpověď organismu na očkování 8. GCS může zhoršit glukózovou toleranci u nemocných kompenzovaných na perorálních antidiabeticích 9. GCS může nevyzpytatelně ovlivnit efektivitu antikoagulací léčby hepariny, pelentanem, warfarinem, a to jak snížením, tak růstem krevní srážlivosti 10. při současném podávání GCS a cyklosporinu byly popsány křečové stavy SOUHRN Farmakokinetika GCS je dnes studována na úrovni integrovaného farmakokineticko-farmakodynamického modelu. S výjimkou topických steroidů jsou podané GCS vázány v plazmě z 90 - 95 % na albumin (70 %) a specifický globulin, označovaný jako transkortin (20 %). Pouze 5 - 10 % je volných. Při hypoproteinémii se procento volné frakce zvyšuje, a tím se zvyšují vedlejší systémové účinky GCS. Při rektálním nálevovém podání netopických GCS se resorbuje mezi 50 - 90 % podaného množství a tedy i zde je součástí léčby systémový efekt GCS. U části topických steroidů se uplatňuje v různé míře first pass effect v játrech, který způsobuje, že z podaného množství budesonidu se dostane do systémového oběhu pouze asi 10 %, u beclomethason dipropionátu a fluticason propionátu až 20 %. U dalších topických steroidů se uplatňuje jiný mechanismus: u tixocortol pivatátu mimojaterní biotransformace, u prednisolon metalsulfobenzoatu minimální absorpce. Po jednorázové dávce
methylprednisolonu trvá útlum hypothalamo-hypofyzární osy 4 - 8 dnů. Ze systémových GCS patří hydrocortizon ke krátkodobým, prednison, prednisolon a methylprednisolon ke střednědobým. Důležitou součástí informací o farmakokinetice GCS jsou lékové interakce, zejména s fenytoinem, fenobarbitalem, rifampicinem, ketokonazolem, troleandomycinem, erythromycinem, kyselinou acetylosalicylovou a antikoagulačními léčivy. LITERATURA 1. Derendorf, H., Mollmann, HW., Hochhaus, G., Barth, J. Kinetic/dynamic interrelationships as a basis for rational therapy. In: Glucocorticoid Therapy in Chronic Inflammatory Bowel Diseasem - From Basis Principles to Rational Therapy. Edited by H.W.mollmann and B.May. International Falk Workshop Strasbourg, France, Sept 1993, 80 - 98. 2. Farmer, RG., Schumacher, OP. Treatment of ulcerative colitis with hydrocortisone absorption, adrenal supression and clinical response. Dis Colon Rectum. 1970, 13, 355 - 361. 3. Cann, PA., Holdsworht, CD. Systemic absorpiton from hydrocortisone foam enema in ulcerative colitis. Lancet. 1987, 22. 987 - 992. 4. Sommerville, KW., Langman, MJS., Kane, SP., Macgilchrist, AJ., Watkinson, G., Salmon, P. Effect of treatment on symptoms and quality of life in patients with ulcerative colitis: comparative trial of hydrocortison acetate foam and prednisolon-21-phosphate enemas. Br Med J. 1985, 291, 866. 5. Barth, J., Damoiseaux, M., Mollmann, H., Brandix, KH., Hochhaus, G., Derendorf, H. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of prednisolone after intravenous and oral administration. J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1992, 30, 317 - 324. 6. Tanner, A., Bochner, F., Caffin, J., Halliday, J., Powell, L. Dose-dependent prednisolone pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 1979, 24, 571 - 578. 7. Wald, JA., Law, RM., Ludwig, EA., Sloan, RR., Middleton, E., Jusko, WJ. Evaluation of dose-related pharmacokinetics and pharmacodynamics of prednisolon in man. J Pharmacokinet Biopharm. 1992, 20, 567 - 589. 8. Wuertzhwein, G., Rehder, S., Rohdewald, P. Lipophilicity and receptor affinity of glucocorticoids. Pharm Zt Wiss. 1992, 137, 161 - 166. 9. Rosenberg, W. High-dose methylprednisolone in treatment of active ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol. 1990, 12, 40 - 41. 10. Kristensen, M. High-dose prednisolone treatment in severe ulcerative colitis. Scan J Gastroenterol. 1974, 9, 177 - 183. 11. Kjeldsen, J. Treatment of ulcerative colitis with high doses of oral prednisolone. The rate of remission, the need for surgery and the effect of prolonging the treatment. Scan J Gastroenterol. 1993, 28, 821 - 826.
12. Lee, DAH., Taylor, M., James, VTH., Walker, G. Rectally administrated prednisolone evidence for a predominantly local action. Gut. 1980, 21, 215 - 218. 13. Matts, SGF., Wharton, BA., Kelleher, J., Walters, G. Adrenal cortical and pituitary function after intrarectal steroid therapy. Br Med J. 1963, 1, 24 - 26. 14. Derendorf, H., Mollmann, H., Krieg, M. Pharmacodynamics of methylprednisolone phosphate after single intravenous administration to healthy volunteers. Pharm Res. 1991, 8, 263 - 268. 15. Mollmann, H., Rohdewald, P., Barth, J., Verho, M., Derendorf, H. Pharmacokinetics and dose linearity testing of methylprednisolone phosphate. Biopharm Drugs Dispos. 1989, 10, 453 - 464. 16. Fisher, LE., Ludwig, EA., Jusko, WJ. Pharmacoimmunodynamics of methylprednisolone: trafficking of helper T lymphocytes. J Pharmacokinet Biopharm. 1992, 20, 319 - 331. 17. Ryrfeldr, A., Andersson, P., Edsbacker, S., Tonnesson, M., Davies, D., Pauwels, R. Pharmacokinetics and metabolism of budesonide: a selective glucocorticoid. Eur J Resp Dis. 1982, 63 (suppl 122), 86 - 95. 18. Brattsand, R. Overview of newer glucocorticosteroid preparations for inflammatory bowel disease. Can J Gastroenterol. 1990, 4, 407 - 414. 19. Edsbacker, S., Andersson, P., Lindberg, C., Paulson, J., Ryrfeldt, A., Thalen, A. Liver metabolism of budesonide in rat, mouse and man. Drug Metab Dispos. 1987, 15, 403 - 411. 20. Edsbacker, S., Jonsson, S., Lindberg, C., Ryrfeldt, A., Thalen, A. Metabolic pathways of topical glucocorticoid budesonide in man. Drug Metab Dispos. 1983, 6, 590 - 596. 21. Nyman-Pantelidis, M., Nilsson, A., G-Wagner, Z., Borga, O. Pharmacokinetics and retrograde colonic spread of budesonide enemas in patients with distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 1994, 8, 617 - 622. 22. Danielsson, A., Edsbacker, S., Lofberg, R. An effect and pharmacokinetics study of budesonide enema (Entocort). Scan J Gastroenterol. 1992, 27 (suppl 190), 60, Abstract No 96. 23. Levine, DS., Rubin, CE. Topical beclomethasone dipropionate enemas improve distal ulcerative colitis and idiopathic proctitis without systemic toxicity. Gastroenterology. 1995, 88, A 1473. 24. Halpern, Z., Sold, O., Baratz, M., Konikoff, F., Halak, A., Gilat, T. A controlled trial of beclomethasone versus betamethasone enemas in distal ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol. 1991, 13, 38 - 41. 25. Hawthorne, AB., Record, CO., Holdsworth, CD. Double blind trial of oral fluticasone propionate versus prednisolon in the treatment of active colitis. Gut. 1993, 34, 125 - 128. 26. Angus, P., Snook, JA., Reid, M., Jewell, DP. Oral fluticasone propionate in active distal ulcerative colitis. Gut. 1992, 33, 711 - 714. 27. Hanauer, SB., Kirsner, JB., Barrett, WE. The treatment of left sided colitis with tixocortol pivalate (TP). Gastroenterology. 1986, 90, A 1449. 28. Levinsson, RA. Intrarectal treatment of ulcerative colitis with tixocortol pivalate, a topical, nonsystemic antiinflammatory steroid, comparison with hydrocortison enema. Gastroenterology. 1986, 90, A 1520. 29. McIntyre, PB., Macrea, FA., Berghouse, L., English, J., Lennard-Jones, JE. Therapeutic benefits from a poorly absorbed prednisolone enema in distal colitis. Gut. 1985, 26, 822 - 824.
Nakladatel: AstraZeneca Czech Republic s.r.o., IBC Building, Pobřežní 3, 186 00 Praha 8 Vydavatel: S9 COMPANY s.r.o., Svatoslavova 19, 140 00 Praha 4 Redakce: MUDr. Darek Foit, AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Grafická úprava: Lenka H. Böhmová Tisk: Adéla - grafické studio, Plzeň, s.r.o. ISSN: 1211-5738 Náklad: 2 000 výtisků Neprodejný výtisk.
