BEVEZETÉS
1-ES TÍPUSÚ CUKORBETEGSÉG ÉS EGYPONTOS NUKLEOTID POLIMORFIZMUSOK KÖZÖTTI
Az 1-es típusú cukorbetegség (T1DM) a hasnyálmirigy ß-sejtjeinek szelektív
ÖSSZEFÜGGÉSEK VIZSGÁLATA
pusztulását okozó autoimmun folyamat következménye. A ß-sejtek károsodásához vezet
a
helyileg
kialakuló
gyulladásos
folyamat,
melynek
pontos
pathomechanizmusa nem ismert.
Dr. Krikovszky Dóra
Állatkísérletek és in vitro szigetsejteken végzett vizsgálatok szerint a ß-sejt pusztuláshoz vezeto inulitis kialakulásában elsosorban az I. osztályú citokinek (IFN?, IL-2, TNFß és IL-12), az I. osztályú citokinek elválasztását serkento IL-12
Doktori (Ph.D.) Értekezés
és IL-18, illetve a makrofágok által termelt proinflammatorikus citokinek (IL-1a, IL-1ß,
Témavezeto: Prof. Dr. Madácsy László egyetemi taná r
TNFa
és
IL-6)
vesznek
részt.
A
destruktív
insulitis
kialakulásában/fenntartásában szerepet játszó citokinek és egyéb - gyulladásos reakciókra ható fehérjék - génjein olyan egypontos nukleotid polimorfizmusok (single nucleotid polymorphism. SNP) helyezkedhetnek el, amik a kódolt fehérje
Készült a Semmelweis Egyetem Doktori Iskola „A krónikus betegségek gyermekkori prevenciója” címu program keretében
mennyiségi, vagy minoségi változásán keresztül befolyásolhatják a T1DM kialakulását. A TNFa termelnek, mint a
-308
-308
A allélt hordozó sejtek 20-40% -kal több TNFa-t
GG genotípusúak. Több tanulmány talált összefüggést a TNFa
-238
gén G
az I.sz. Gyermekklinika MTA Kutatólaboratóriumában
bár a polimorfizmus TNFa elválasztásban betöltött szerepe vitatott. Az IL-1ß 3954 T allél hordozása nagyobb mennyiségu IL-1ß elválasztással jár együtt. A TNFß
Programvezeto: Prof. Dr. Tulassay Tivadar egyetemi tanár
A polimorfizmus és autoimmun -, illetve gyulladásos betegségek között,
252
G allél hordozása a nagyobb mennyiségu TNFß elválasztás mellett a
TNFa termelés mértékét is növeli. Az IL-6 -174 G allélt hordozó sejtek in vitro és in vivo is nagyobb mennyiségu IL-6-t választanak el. Az IL-18 gén
-607
CC és
-137
GG homozigótaság emelkedett IL-18 mRNS szinttel jár
együtt. A Heat shock protein (HSP) 72 jelentos védelmet jelent a ß-sejtek pusztulását
Budapest, 2004
okozó oxigén -, és nitrogén-szabadgyökök fokozott képzodésével szemben. A HSP72 1267 GG homozigótákban csökkent mennyiségu HSP72-t mértek.
1
2
A T1DM kialakulásában vírusfertozések szerepét is feltételezik, a toll-like receptor
CÉLKITUZÉSEK
(TLR) 4 a mikroorganizmusok felismerésében játszik fontos szerepet és a proinflammatorikus citokinek elválasztását serkenti. A TLR-4
896
G allélt
1) Citokinek és más, gyulladásos folyamatban szerepet játszó fehérjék genetikai
hordozókban alacsonyabb keringo gyulladásos citokin koncentrációkat mértek.
polimorfizmusa és a gyermekkorban kialakuló T1DM közötti kapcsolat
A D-vitamin immunszuppresszív hatásárt a D-vitamin receptoron (VDR) keresztül
vizsgálata. A vizsgált polimorfizmusok:
fejti ki, melynek FokI, BsmI, TaqI, ApaI és TruI hasító enzimmel kimutatható SNPTNFa promoter régió G-308 A - és G-238 A polimorfizmusa
a ismert.
a)
Genetikai faktorok azonban nem csak a T1DM -, de a betegség során fellépo
b) IL-1ß exon 5 C3954 T polimorfizmusa
szövodmények kialakulásában is fontos szerepet játszanak. Számos tanulmány
c)
igazolta a gyulladásos markerek kardiovaszkuláris betegségek kialakulásában
d) IL-6 promoter régió C-174 G polimorfizmusa
betöltött szerepét. A gyulladásos folyamatok kialakulását, illetve fenntartását
e)
IL-18 promoter régió G-137 C - és C-607 A polimorfizmusa
elosegíto
f)
HSP72 G1267 C polimorfizmusa
fehérjék
polimorfizmusait
tehát
a
T1DM
során
kialakuló
TNFß intron 1 A 252 G polimorfizmusa
kardiovaszkuláris betegségek (így a magas vérnyomás) hátterében is érdemes
g) TLR4 A 896 G polimorfizmusa
vizsgálni.
h) VDR FokI, BsmI, TaqI, ApaI, TruI hasító enzimmel kimutatható
A G (guanozin-trifoszfát-köto) fehérjék az intracelluláris jelátviteli folyamatok
polimorfizmusai
fontos résztvevoi. A G-fehérje ß3 alegységének génjén található 825T allél jelenléte a G fehérje fokozott aktivitását eredményezi és a magas vérnyomás kialakulására hajlamosító tényezonek bizonyult.
2) A gyulladásos folyamatokban és a vérnyomás szabályozásában szerepet játszó fehérjék genetikai polimorfizmusa és a T1DM-ben szenvedo gyermekek 24 órás vérnyomás monitorozás (ABPM) során nyert értékek közötti kapcsolat vizsgálata. A vizsgált polimorfizmusok:
a)
az 1) pontban felsorolt polimorfizmusok
b) Gbéta3 C825 T polimorfizmusa
3
4
MÓDSZEREK
EREDMÉNYEK, MEGBESZÉLÉS
Vizsgált populáció
1) A
A vizsgálatba háromszázhuszonhat, a klinikán kezelt és T1DM-ban szenvedo
T1DM-
ben
szenvedo
gyermekek
és
a
kontroll
csoport
allélgyakoriságainak összehasonlítása:
gyermeket vontunk be. A gyermekek klinikai adatait Microsoft Access adatbázis felhasználásával dolgoztuk fel. Mivel a fejlodésre, illetve vérnyomásra jellemzo
a)
A kontroll csoporthoz képest cukorbetegek között szignifikánsan -308
A allél. A G-238A polimorfizmus nem mutatott
normál értékek a gyermekek életkorától függnek, ezen vizsgálati eredményeket
gyakoribb volt a TNFa
standard deviációs pontértékkel (standard deviation score – SDS) jellemeztük A z
lényeges eltérést a két populáció között. -308
SNP és vérnyomás értékek közötti összefüggés vizsgálatához 126 gyermek ABPM
Több tanulmány leírta a TNFa
A allél gyakoribb elofordulását T1DM -ben
eredménye állt rendelkezésre.
szenvedo betegeknél, azonban vitatott, hogy ez az összefüggés az allél HLA -
A genetikai vizsgálatokhoz kontroll csoportként egészséges magyar véradók
DR3-mal való kapcsolt öröklodésének tulajdonítható, vagy attól független.
eredményeit használtuk fel (saját mérések, illetve az irodalom alapján).
HLA -meghatározásra a PhD munkám keretében nem volt lehetoség, így a vitatott kérdésben állást foglalni nem tudok.
Genetikai vizsgálatok A vérminták fehérvérsejtjeibol a DNS-t Miller módszerével vontuk ki. A TNFa,
b) Az IL-1ß
IL-1ß, TNFß, IL-6, HSP72, TLR, D-vitamin receptor és Gbéta3 polimorfizmusokat
3954
T allél szignifikánsan gyakrabban fordult elo a T1DM
csoportban.
polimeráz láncreakció (PCR) - restrikciós fragment hosszúság polimorfizmus
Az IL-1ß fontos szerepet játszik a T1DM kialakulásában. Elso ízben vizsgáltuk
(RFLP) módszerrel vizsgáltuk. Az IL-18 polimorfizmusait multiplex Touch Down
a polimorfizmus T1DM-re gyakorolt hatását viszonylag nagy esetszámú
PCR technikával analizáltuk.
T1DM gyermek populáción. Feltételezésünk szerint az IL-1ß
3954
T allélt
hordozó gyermekek a szigetsejteket ért káros hatásokra nagyobb mennyiségu Statisztikai módszerek
IL-1ß-t elválasztva segítik elo a ß-sejteket károsító autoimmun folyamat
Vizsgáltuk a genotípusok megoszlásoknál a Hardy-Weinberg kritériumok meglétét. 2
elindítását és/vagy fenntartását
Két populáció közötti allélgyakoriság összehasonlítását ? próbával végeztük el. A
.
SNP-k
c)
és
folyamatos
változók
közti
kapcsolatot
kétmintás
t-teszttel,
egyszempontos ANOVA -val, Mann-Whitney, illetve Kruskal-Wallis teszttel
A TNFß
252
G allél T1DM betegekben szignifikánsan gyakrabban
fordult elo. A
illetve Spearman-féle korreláció vizsgálattal végeztük. Az SNP-k vérnyomás SDS-
elválasztással jár, de a TNFa elv álasztást is fokozza. Mindkét citokin a
re
gyulladásos folyamat kialakulását segíti elo, így hozzájárulhat a cukorbetegség
gyakorolt
független
hatásának
kimutatásához
többszörös
regressziót
alkalmaztunk. A statisztikai számításokat Statistica 6.0 szoftverrel végeztük el.
5
TNFß
252
vizsgáltuk. Két folyamatos változó közötti kapcsolat elemzését Pearson-féle-,
G
allél
jelenléte
nemcsak
nagyobb
mennyiségu
TNFß
kialakulásához. A TNFß génje az MHC régióban található. Vitatott, hogy
6
direkt módon, vagy - egyéb HLA -génekkel való - kapcsolt öröklodés miatt hajlamosíthat T1DM-ra.
g) A TLR-4
896
G allél prevalenciája nem mutatott lényeges eltérést a két
csoport között. -174
d) Az IL-6 C
G polimorfizmus a T1DM-vel nem, de annak kialakulási
idejével (életkor) összefüggést mutatott. A
-174
Az irodalomban diabeteses betegeknél nem történt még TLR-4 vizsgálat.
G allél jelenléte esetén a
T1DM idosebb korban alakult ki.
h) A VDR vizsgált polimorfizmusai közül a ’b’+’a’+’u’ (BsmI, ApaI, és
A T1DM kialakulásában szerepet játszó fehérjék polimorfizmusai a kódolt
TruI hasító enzimmel vizsgálható) allélek együttes jelenléte lányokban
fehérje elválasztására gyakorolt hatás révén a ß-sejtek pusztulásához vezeto
összefüggést mutatott a T1DM kialakulásával .
autoimmun folyamat lefolyásának idejét is befolyásolhatják. Az IL-6 összetett
A D-vitamin immunrendszerben és cukorbetegségben betöltött szerepérol
feladatot lát el az immunfolyamatokban. Feltételezésünk szerint az IL-6 anti-
egyre több adat áll rendelkezésre . Elso ízben vizsgáltuk az összes ismert VDR
inflammatios hatásai - bár megállítani nem tudják - lassíthatják a szigetsejtek
gén polimorfizmus cukorbetegséggel való kapcsolatát. Az általunk talált nemi
pusztulását és így késleltethetik a T1DM kialakulását.
különbség - a genetikai hajlamot tekintve - meglepo, hiszen a cukorbetegek közel fele fiú, fele lány, a két nem között a betegség prevalenciájában nem
e)
-607
Az IL-18
CA heterozigótaság összefüggést mutatott a T1DM -137
kialakulásával, míg a G
mutatkozik különbség.
C polimorfizmus tekintetében a két vizsgált
csoport között nem volt lényeges eltérés.
2) A vizsgált polimorfizmusok és az ABPM során nyert értékek összefüggése:
A közepes szintu IL-18 termelo képességgel járó heterozigóta genotípus egyéb expressziós, szabályozási eltérésekkel mutathat kapcsolt öröklodést, melyek hozzájárulhatnak a T1DM kialakulásához.
a)
A
TNFa
A HSP72
G-308 A
regió
polimorfizmusa
szignifikáns
összefüggést mutatott a gyermekek ABPM eredményeivel. A TNFa
f)
promoter
1267
G allél szignifikánsan gyakoribb volt a T1DM
csoportban.
-308
A allél jelenléte alacsonyabb szisztolés és diasztolés vérnyomás
értékekkel járt együtt, mint a
-308
GG genotípus. Ez az összefüggés független
volt a gyermekek életkorától, betegségük tartamától, HbA1C - és BMI SDS
A HSP72 jelentos szerepet játszik a szabadgyökök elleni védelemben. Az
értékeitol.
általunk talált összefüggést magyarázhatja, hogy a - kisebb mértéku HSP72
hipertóniában (HT) magasabb TNFa szinteket mértek. Az ellentmondásra
elválasztással járó szigetsejtek
ellen
1267
GG genotípus esetén a ß-sejtek védtelenebbek a
irányuló
gyulladásos
eredmény
azért
meglepo,
mert
korábbi
tanulmányok
magyarázatul szolgálhat a TNFa vaszkuláris endotélre kifejtett kettos hatása:
szemben.
mind vazokonstriktor -, mind vasodilatátor anyagok elválasztását fokozhatja.
Vizsgálatunkban azonban a Hardy-Weinberg kritériumok sem a beteg, sem a
Az elválasztott vazoaktív anyagok szintézise nagyrészt az endotéliális sejtek
kontroll populációban nem teljesültek, így az általunk talált összefüggés
épségétol függ. Feltevésünk szerint a felnott HT-ban szenvedo betegeknél leírt
fennálásának igazolásához további vizsgálatok szükségesek
endotéliális diszfunkció esetén a TNFa vazodilatációt elosegíto hatása csökken
7
folyamatokkal
Az
8
és a vazokonstrikcióhoz vezeto hatás lesz dönto. Bár endotél sejt funkciót nem
ÖSSZEFOGLALÁS
vizsgáltunk, feltételezzük, hogy az általunk vizsgált cukorbeteg gyermekeknél (sem veseszövodmény, sem retinopátia nem volt jelen) még nem károsodtak az endotél sejtek. Ebben az esetben az érfalban - a TNFa
-308
A T1DM kialakulásában a genetikai hajlam és a környezeti hatások egyaránt
A allélt hordozókban
szerepet játszanak. Munkánkban a T1DM pathomechanizmusából kiindulva olyan
- helyileg termelodo nagyobb mennyiségu TNFa vazodilatációs hatását ki
SNP-kat vizsgáltunk, melyek a gyulladásos citokinek és más fehérjék génjein
tudja fejteni.
elhelyezkedve a gén által kódolt fehérje mennyiségi, vagy minoségi változását
A többi vizsgált gyulladásos citokin SNP nem mutatott összefüggést a
okozzák és így - feltételezésünk szerint - szerepet játszhatnak a T1DM
gyermekek ABPM eredményeivel.
kialakulásában. Összefüggést mutattunk ki a TNFa G-308 A, IL-1ß, TNFß, IL-18 C607
825
b) A Gbéta3 C
T SNP nem függött össze a gyermekek ABPM
eredményeivel.
A, illetve HSP72 polimorfizmus és a gyermekkori T1DM között. Cukorbetegek
között azon allélek prevalenciája volt nagyobb, melyek proinflammatorikus, illetve csökkent anti-inflammatorikus hatással bírnak, elosegíthetik tehát a T1DM -hez
825
Több szerzo talált összefüggést a Gß3 C
T SNP és a HT között. Munkánkban
vezeto gyulladásos folyamat kialakulását, illetve fenntartását.
a vérnyomást, mint egy folyamatos változót vizsgáltuk, szemben a
A munkánkban kimutatott összefüggések adatot szolgáltathatnak a T1DM-re való
tanulmányokkal, ahol HT-ban szenvedo és - nem szenvedo csoportok
genetikai hajlamot hordozó SNP-k feltérképezéséhez, ezen keresztül pedig a T1DM
allélgyakoriságait
vevo
pathomechanizmusának pontosabb megértését, a betegségre való hajlam korai
cukorbeteg gyermek között a HT-ás és normál vérnyomású csoport
kimutatását és a rendelkezésre álló prevenciós lehetoségek mielobbi megkezdését
összehasonlítását
segíthetik elo.
hasonlították
nem
össze.
végeztük
el,
A
vizsgálatunkban
mivel
a
részt
statisztikai
próbák
értékelhetoségéhez kevés volt a magas vérnyomásban szenvedo beteg. Az
A T1DM késoi szövodményei jelentos szerepet játszanak a cukorbetegek
irodalomban leírt összefüggések tehát nem mondanak ellent vizsgálataink
halálozásában. A szövodmények hátterében az anyagcserezavar súlyosságán és
eredményeinek.
fennállási idején kívül azonban genetikai faktorok szerepét is feltételezik. A hajlamosító gének megismerése lehetoséget teremtene a késoi szövodmények szempontjából fokozottan veszélyeztetett T1DM betegek szövodménymentes állapotban történo szurésére, elosegítve ezzel a szorosabb követést, a prevenciót és az idoben megkezdett kezelést. Eredményeinkben az ABPM értékek és a TNFa G308
A
polimorfizmusa
között
összefüggést
szövodménymentes
T1DM
gyermekekpopuláción mutattuk ki. A betegség során fellépo érendotél károsodás mértékétol függoen azonban ez az összefüggés jelentosen módosulhat.
9
10
AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁBAN MEGJELENT KÖZLEMÉNYEK 1. Krikovszky D, Vásárhelyi B, Treszl A, Körner A, Tordai A, Tulassay T, Madácsy L. Genetic polymorphism of interleukin-1ß is associated with risk of type 1 diabetes mellitus in children. Eur J Pediatr 2002;161:507-8. (IF:1,223) 2. Gyorffy B, Vásárhelyi B, Krikovszky D, Madácsy L, Tordai A, Tulassay T, Szabó A. Gender-specific association of vitamin D receptor polymorphism combinations with type 1 diabetes mellitus. Eur J Endocrinol 2002;147:803-8. (IF:2,56) 3. Krikovszky D, Vásárhelyi B, Tóth-Heyn P, Körnerl A, Tulassay T, Madácsy L. Association between G-308A polymorphism of the tumor necrosis factor-a gene and 24-hour ambulatory blood pressure values in type 1 diabetic adolescents. Clin Genet 2002;62:474-7. (IF:2,237) EGYÉB KÖZLEMÉNYEK 1. Krikovszky D, Luczay A, Körner A, Madácsy L.Gyermekkori diabeteses ketoacidosis - Orvosi Hetilap 2000;141:173-7. 2. Szalai Cs, Kozma TG, Nagy A, Bojszkó Á, Krikovszky D, Szabó T, Falus A. Polymorphism in the gene regulatory region of MCP-1 is associated with asthma susceptibility and severity. J Allergy Clin Immunol 2001;108:375-81. (IF:5,506) 3. Kozma GT, Falus A, Bojszko A, Krikovszky D, Szabo T, Nagy A, Szalai C. Lack of association between atopic eczema/dermatitis syndrome and polymorphisms in the promoter region of RANTES and regulatory region of MCP1. Allergy 2002;57:160-3. (IF:3,666) 4. Nagy A, Kozma GT, Bojszkó Á, Krikovszky D, Falus A, Szalai Cs. No association between asthma or allergy and the CCR5Delta 32 mutation. Arch Dis Child 2002; 86:426-7. (IF:2,095) 5. Deák B, Dobos M, Kocsis I, Krikovszky D, Tordai A, Madácsy L, Tulassay T, Vásárhelyi B. HbA1c levels and erythrocyte transport functions in complication-free type 1 diabetic children and adolescents. Acta Diabetol 2003;40:9-13. (IF:0,647 (2002)) 6. Madácsy L, Barkai L, Sánta A, Krikovszky D. Altered distribution of the debrisoquine oxidative phenotypes in children with Type 1 diabetes mellitus. Horm Res 2004;61:176-9. (IF:1,231 (2002))
11
7. Krikovszky D és Madácsy L. Arilamin N-acetiltranszferáz2 polimorfizmus és nem specifikus gyulladásos bélbetegségek. Magy Belorv Arch 2004;57:59-67. ELOADÁSOK, POSZTEREK 1. Krikovszky D, Sebok J. Gyermekhalálozás Budapesten (1990-94) - TDK konferencia, 1996 - 1.díj 2. Krikovszky D, Sebok J. Medical and not medical causes of death of children in Budapest - XXI.International Academy of Pathology and 12th World Congress of Academic and Environmental Pathology, 1996 3. Krikovszky D, Luczay A, Körner A, Madácsy L. Diabeteses ketoacidosis eseteink elemzése - Gyermekdiabetológiai Tudományos Ülés, 1998 4. Krikovszky D, Luczay A, Körner A, Madácsy L. Gyermekkori diabeteses ketoacidosis - Magyar Gyermekorvosok Társasága 75. éves Jubileumi Nagygyúlése 1999 5. Tóth-Heyn P, Krikovszky D, Tóth J, Tory K, Süveges Zs, Körner A, Reusz Gy, Madácsy L. A szívfrekvencia variabilitás az autonóm neuropátia markere serdülokorú cukorbetegeken - A Magyar Hypertonia Társaság VIII. Kongresszusa és a X. ABPM szimpózium, 2000 6. Krikovszky D. Dyslipidaemia és multimetabolikus szindróma gyermekkori obesitasban - Bókay eloadás, 2001 7. Tóth-Heyn P, Krikovszky D, Tóth J, Tory K, Süveges Zs, Körner A, Reusz Gy, Madácsy L. Serdülokorú diabeteszesek szívfrekvencia variabilitása: összefüggés a vérnyomás diurnális változásával - Fiatal Diabetológusok V.Országos Találkozója és Továbbképzése, 2001 8. Krikovszky D, Madácsy L. TNF-? polymorphismus és 1-es típusú diabetes mellitus (poszter) - Magyar Gyermekorvosok Társasága 2001. évi Nagygyulése 9. Szalai Cs, Kozma G, Nagy A, Bojszkó Á, Krikovszky D, Szabó T, Falus A. Polimorfizmus az MCP-1 gén szabályozó régiójában befolyásolja az asztmára való hajlamot és az asztma súlyosságát. - A Magyar Immunológiai Társaság XXXI. Kongresszusa, 2001 10. Krikovszky D, Szalay Cs, Madácsy L. TNF? gén promoter régió 308-as polimorfizmusának vizsgálata 1-es típusú cukorbetegségben szenvedo gyermekeknél - Magyar Diabetes Társaság XVI. Kongresszusa, 2002
12
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS: 11. Krikovszky D, Vásárhelyi B, Arató A, Treszl A, Tulassay T, Madácsy L. A TNF-alfa gén promoter régiójának -238 és -308-as polimorfizmusa és az 1-es típusú cukorbetegséghez társult coeliakia közötti összefüggés vizsgálata (poszter) Ph.D. Tudományos Napok, 2002 12. Krikovszky D, Vásárhelyi B, Arató A, Treszl A, Tulassay T, Madácsy L. Tumor necrosis factor alpha gene G-308A and G-238A polymorphisms and risk of coeliac disease in Type 1 diabetic children (poszter) - The European Association for the Study of Diabetes 38th Annual Meeting, 2002 13. Krikovszky D, Vásárhelyi B, Arató A, Körner A, Treszl A, Tulassay T, Madácsy L. Az 1-es típusú cukorbetegségben kialakuló coeliakia és a TNFa két polymorfizmusa közötti összefüggés vizsgálata - Gyermekdiabeteses Szekció Tudományos Ülése, 2002
Köszönetemet szeretném kifejezni témavezetomnek, Madácsy László Professzor Úrnak, aki számos ötletet adott, segített eligazodni a valóban fontos és kevésbé jelentos kutatási területek tekintetében, aki felhívta a figyelmemet azokra a fórumokra, ahol eredményeimet bemutathattam, mindig bíztatott és bátorított, és aki rengeteg teendoje mellett is mindig szakított idot rám, ha szükségem volt rá. Köszönettel tartozom programvezetomnek, Tulassay Tivadar Professzor Úrnak, aki a gyermekklinikán létrehozta azt a szellemi muhelyt, ami a témaválasztáshoz, a kutatómunkák elvégzéséhez, a menet közben keletkezo problémák megoldásához és végül az eredmények értékeléséhez egyaránt nélkülözhetetlen segítséget nyújtott,
14. Gyorffy B, Vásárhelyi B, Krikovszky D, Madácsy L, Tordai A, Tulassay T, Szabó A. Vitamin D receptor polymorphisms: effect on development of type I diabetes in Hungarian children. (poszter) - ESPN Annual Meeting, 2002 15. Gyorffy B, Vásárhelyi B, Krikovszky D, Madácsy L, Tordai A, Tulassay T, Szabó A. Effect of Vitamin D receptor polymorphisms on the development of type I diabetes in Hungarian children, WHMA Konferencia, 2002
illetve aki a kutatómunkához szükséges tárgyi feltételeket mindvégig biztosította. Szeretnék köszönetet mondani Dr Körner Annának, aki a munkámhoz szükséges klinikai adatok összegyujtésében, értékelésében nyújtott segítséget, ötleteket adott és bíztatott. Köszönettel tartozom Dr Tóth-Heyn Péternek, aki a 24 órás vérnyomásmérés mind
16. Krikovszky D. A 2-es típusú diabetes mellitus genetikája. - Bókay eloadás, 2003
gyakorlati, mind elméleti oldalával megismertetett és a klinikai adatok
17. Krikovszky D, Vásárhelyi B, Körner A, Tulassay T, Madácsy L. Interleukin 1ß polymorfizmus és 1-es típusú cukorbetegség (poszter) - Magyar Gyermekorvosok Társaságának Kongresszusa, 2003, Szeged - 2.díj
Köszönetemet szeretném kifejezni a diabetes osztály és ambulancia dolgozóinak,
értékelésében segített.
elsosorban Négrádi Évának, Zeher Zsuzsannának és Szilvágyi Mártának, akik a munkámhoz szükséges klinikai adatokhoz való hozzáférést biztosították.
18. Arató A, Krikovszky D, Dezsõfi A, Veres G, Treszl A, Vásárhelyi B, Madácsy L. Tumor necrosis factor alpha gene G-308A and G-238A polymorphisms and risk of coeliac disease – ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) 36. Kongresszusa, 2003
Köszönetemet szeretném kifejezni Dr Vásárhelyi Barnának, aki közvetlen munkatársként a - kérdésfelvetéstol az adatok elemzéséig - pótolhatatlan segítséget nyújtott, mind elméleti, mind gyakorlati téren. O volt az, aki a kutatólabor
19. Krikovszky D. Gyermekkori 2-es típusú diabetes járvány? – Diabetesz szakmai nap, 2003
mindennapi munkáját megszervezte és irányította, a különbözo kutatási témák közti
20. Krikovszky D, Vásárhelyi B, Tóth-Heyn Péter, Körner A, Tulassay T, Madácsy L. Összefüggés a tumor nekrózis faktor a g én G-308A polimorfizmusa és 1-es típusú cukorbeteg gyermekek vérnyomásértékei között. (eloadás) – Magyar Diabétesz Társaság XVII. Kongresszusa, 2004, Tihany
megoldásában segített.
13
együttmuködéseket elosegítette és a mindennapok során felmerülo nehézségek
Köszönettel tartozom a vesekutató laboratóriumban dolgozó munkatársaknak és Ph.D. hallgatóknak: Héninger Erikának, aki a PCR módszer elsajátításában segített
14
és az IL-18 polimorfizmus vizsgálatokat elvégezte; Dr Fekete Andreának, aki a HSP72 vizsgálatot végezte; Dr Gyorffy Balázsnak, aki a VDR vizsgálatokat végezte és a statisztikai számításokban nyújtott segítséget; Dr Erdei Gábornak, aki a TLR-4 vizsgálatokat végezte; Dr Treszl Andrásnak és Dr Tory Kálmánnak, akik a statisztikai számításokban segítettek és Dr Vannay Ádámnak, aki technikai támogatást nyújtott. A PCR módszerrel kapcsolatos kérdéseimben segített Dr Szalai Csaba és Kovács Margit, akiknek ezúton szeretnék köszönetet mondani. Köszönettel tartozom még a DNS kivonás és a PCR elvégzésében nyújtott segítségért a laborban dolgozó asszisztenseknek, Bernáth Máriának és Czárán Istvánnénak, Áginak.
15
