1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epoetin alfa HEXAL 4.000 IE/0,4 ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing bevat 10.000 IE epoëtine alfa* wat overeenkomt met 84,0 microgram per ml. 1 voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 4.000 internationale eenheden (IE) wat overeenkomt met 33,6 microgram epoëtine alfa * met behulp van recombinant-DNA- technologie geproduceerd in een CHO-cellijn Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit (injectievloeistof) Heldere kleurloze oplossing 4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van symptomatische anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen (CRF) bij volwassenen en kinderen: -
Behandeling van anemie gerelateerd aan chronisch nierfalen bij kinderen en volwassenen die gedialyseerd worden en bij volwassenen die peritoneale dialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
-
Behandeling van ernstige anemie van renale oorsprong wat met klinische symptomen gepaard gaat, bij volwassenen met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd (zie rubriek 4.4).
Behandeling van anemie en vermindering van de noodzaak voor transfusie bij volwassenen die voor vaste tumoren, maligne lymfomen of multipele myeloma chemotherapie ondergaan en waarbij een verhoogd risico van een transfusie aanwezig is. Dit wordt aan de hand van de algemene toestand van de patiënt (bv. cardiovasculaire toestand, reeds bestaande anemie bij aanvang van de chemotherapie) beoordeeld. Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt voor het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed van patiënten die een predonatieprogramma volgen. Het gebruik ervan voor deze indicatie moet worden afgewogen tegen het gerapporteerde risico van trombo-embolische voorvallen. De behandeling mag alleen worden gegeven aan patiënten zonder ijzertekort en met een matige anemie (hemoglobine (Hb) 10-13 g/dl (6,2-8,1 mmol/l)), als bloedbesparende procedures niet beschikbaar of niet toereikend en wanneer voor de geplande grote operatie een grote hoeveelheid bloed nodig is (4 of meer eenheden bloed voor vrouwen en 5 of meer eenheden voor mannen). Epoetin alfa HEXAL kan worden gebruikt om bij volwassen patiënten, die geen ijzertekort hebben, de blootstelling aan allogene bloedtransfusies te verminderen voorafgaand aan een grote electieve orthopedische ingreep, waarbij het risico van transfusiecomplicaties naar verwachting hoog is. Het gebruik moet worden beperkt tot patiënten met een matige anemie (bv. Hb 10-13 g/dl of 6,2-8,1 mmol/l) bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld en bij wie het te verwachten bloedverlies 900 tot 1800 ml bedraagt.
56
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Epoetin alfa HEXAL mag uitsluitend plaatsvinden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de patiënten met de hierboven vermelde indicaties. Dosering Behandeling van symptomatische anemie bij volwassenen en kinderen met chronisch nierfalen: Bij patiënten met chronisch nierfalen moet dit geneesmiddel intraveneus worden toegediend (zie rubriek 4.4). De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; het is noodzakelijk dat een arts per individuele patiënt het klinische verloop en de conditie beoordeelt. De beoogde hemoglobineconcentratie ligt bij volwassenen tussen 10 en 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) en bij kinderen tussen de 9,5 en 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden. Als de hemoglobinespiegel sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als de aanhoudende hemoglobinespiegel hoger wordt dan 12 g/dl (7,5 mmol/l), dan moet de dosis epoëtine alfa met 25% worden verlaagd. Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis. Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen soms individuele hemoglobinewaarden voor een patiënt worden waargenomen die hoger of lager zijn dan de gewenste hemoglobinespiegel. Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van anemie en de symptomen van anemie te bereiken. De ijzerstatus moet voorafgaand aan en tijdens de behandeling worden gecontroleerd en indien noodzakelijk moet ijzersuppletie plaatsvinden. Bovendien moeten andere oorzaken van anemie, zoals een tekort aan vitamine B12 of folaat, worden uitgesloten voordat de therapie met epoëtine alfa wordt gestart. Als er geen reactie op de therapie met epoëtine alfa optreedt, kan dit de volgende oorzaken hebben: een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12; aluminiumintoxicatie; intercurrente infecties; inflammatoire of traumatische episodes; occult bloedverlies; hemolyse en beenmergfibrose met willekeurige oorzaak. Volwassen patiënten die dialyse ondergaan: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld: Correctiefase: 50 IE/kg 3 maal per week via de intraveneuze route. Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden. Bij elke stap moet de stijging of daling van de dosis 3 maal per week 25 IE/kg zijn. Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). De aanbevolen totale wekelijkse dosis ligt tussen 75 en 300 IE/kg, via de intraveneuze route toegediend in doses van driemaal per week 25-100 IE/kg. De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6 g/dl of < 3,75 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig kunnen hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 8 g/dl of > 5 mmol/l). Kinderen die hemodialyse ondergaan: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld:
57
Correctiefase: 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route. Wanneer een dosisaanpassing noodzakelijk is, moet dit in stappen van 3 maal per week 25 IE/kg plaatsvinden met een interval van minimaal 4 weken totdat het gewenste doel is bereikt. Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 9,5 en 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Gewoonlijk is bij kinderen lichter dan 30 kg een hogere onderhoudsdosis noodzakelijk dan bij kinderen zwaarder dan 30 kg en bij volwassenen. In klinisch onderzoek werden na 6 maanden behandeling de volgende onderhoudsdoseringen waargenomen: Gewicht (kg) < 10 10-30 > 30
Dosis (IE/kg 3x per week toegediend) Mediaan Gebruikelijke onderhoudsdosis 100 75-150 75 60-150 33 30-100
De beschikbare klinische gegevens duiden erop dat pediatrische patiënten bij wie de hemoglobinewaarde aanvankelijk erg laag is (< 6,8 g/dl of < 4,25 mmol/l) een hogere onderhoudsdosis nodig hebben dan diegenen bij wie de initiële anemie minder ernstig is (Hb > 6,8 g/dl of > 4,25 mmol/l). Volwassen patiënten die peritoneale dialyse ondergaan: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld: Correctiefase: Aanvangsdosis van 50 IE/kg tweemaal per week via de intraveneuze route. Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Onderhoudsdosis tweemaal per week tussen de 25 en 50 IE/kg verdeeld over 2 gelijke injecties. Volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd: De behandeling is in twee fasen onderverdeeld: Correctiefase: Aanvangsdosis van 3 maal per week 50 IE/kg via de intraveneuze route, indien nodig gevolgd door een dosisverhoging in stapjes van 25 IE/kg (3 maal per week) totdat het gewenste doel is bereikt (dit moet in stappen van minimaal vier weken plaatsvinden). Onderhoudsfase: Dosisaanpassing om de hemoglobinewaarden op het gewenste niveau te houden: Hb tussen 10 en 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Onderhoudsdosis 3 maal per week tussen de 17 en 33 IE/kg. De maximale dosis mag niet groter zijn dan 3 maal per week 200 IE/kg via de intraveneuze route. Behandeling van patiënten met door chemotherapie geïnduceerde anemie: Epoëtine alfa dient subcutaan te worden toegediend aan patiënten met anemie (bijv. hemoglobineconcentratie ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Symptomen van anemie en de hieruit voortvloeiende gevolgen kunnen variëren met leeftijd, geslacht en totale ziektelast; een arts dient het klinische verloop en de toestand van de individuele patiënt te beoordelen. Vanwege de variabiliteit tussen patiënten kunnen in een enkel geval bij een patiënt individuele hemoglobinewaarden boven of onder het gewenste niveau worden waargenomen. De variabiliteit in hemoglobinewaarden moet worden gecompenseerd door dosisaanpassingen, waarbij wordt uitgegaan 58
van een hemoglobinedoelbereik van 10 g/dl (6,2 mmol/l) tot 12 g/dl (7,5 mmol/l). Een aanhoudende hemoglobinespiegel hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) dient te worden vermeden; hieronder worden richtlijnen beschreven voor de juiste dosisaanpassingen wanneer de gemeten hemoglobinewaarden hoger zijn dan 12 g/dl (7,5 mmol/l). Patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd om te verzekeren dat de laagste goedgekeurde dosis epoëtine alfa wordt gebruikt om een adequate beheersing van de symptomen van anemie te bereiken. Therapie met epoëtine alfa moet tot een maand na het einde van de chemotherapie worden gecontinueerd. De aanvangsdosis bestaat uit het 3 maal per week subcutaan toedienen van 150 IE/kg. Epoëtine alfa mag ook met een aanvangsdosis van 450 IE/kg eenmaal per week subcutaan worden toegediend. Als de hemoglobinewaarde met minimaal 1 g/dl (>0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling na 4 weken behandeling is gestegen met ≥ 40.000 cellen/µl ten opzichte van de uitgangssituatie, moet de dosis op 150 IE/kg 3 maal per week of 450 IE/kg een maal per week worden gehandhaafd. Als de stijging van de hemoglobinewaarde < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) bedraagt en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen/µl ten opzichte van de uitgangswaarde, verhoog de dosis dan tot 3 maal per week 300 IE/kg. Als na nog eens 4 weken behandeling met 3 maal per week 300 IE/kg de hemoglobinewaarde met ≥ 1 g/dl (>0,62 mmol/l) is gestegen of als de reticulocytentelling is gestegen met ≥ 40.000 cellen/µl, moet de dosis op 3 maal per week 300 IE/kg worden gehandhaafd. Als de stijging in de hemoglobinewaarde echter < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) is en als de reticulocytentelling is gestegen met < 40.000 cellen/µl ten opzichte van de uitgangswaarde, is een reactie op de therapie met epoëtine alfa onwaarschijnlijk en moet de behandeling worden gestaakt.
59
Het aanbevolen doseringsregime wordt in het volgende diagram beschreven: 3 x per week 150 IE/kg of eenmaal per week 450 IE/kg gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/µl of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
Doelwaarde Hb (ong. 12 g/dl)
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/µl en Hb-stijging < 1 g/dl
300 IE/kg 3 x per week gedurende 4 weken
Stijging van de reticulocytentelling met ≥ 40.000/µl of Hb-stijging ≥ 1 g/dl
Stijging van de reticulocytentelling met < 40.000/µl en Hb-stijging < 1 g/dl
Therapie staken Dosisaanpassing om de hemoglobinespiegel tussen 10 en 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) te houden: Als de hemoglobinewaarde sneller stijgt dan met 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand of als deze waarde hoger is dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) moet de dosis met ongeveer 25 tot 50% worden verlaagd. Als de hemoglobinewaarde hoger wordt dan 13 g/dl (8,1 mmol/l), staak dan de therapie tot deze waarde daalt tot onder de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en start dan weer met epoëtine alfa met een 25% lagere dosis dan de vorige dosis. Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma: Epoetin alfa HEXAL moet via de intraveneuze route worden toegediend. Ten tijde van het doneren van het bloed moet Epoetin alfa HEXAL worden toegediend na voltooiing van de bloeddonatieprocedure. Licht anemische patiënten (hematocriet van 33-39%) voor wie vooraf deponeren van ≥ 4 eenheden bloed noodzakelijk is, moeten gedurende 3 weken voorafgaand aan de operatie tweemaal per week met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld met een dosis van 600 IE/kg lichaamsgewicht. Alle patiënten die met Epoetin alfa HEXAL worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. dagelijks 200 mg oraal essentiële ijzer). Er moet zo vroeg mogelijk met ijzersupplementen worden gestart, zelfs verscheidene weken voorafgaand aan
60
het initiëren van het vooraf doneren van het autologe bloed, om voorafgaand aan starten met de Epoetin alfa HEXAL-therapie een hoge ijzeropslag te bereiken. Behandeling van volwassen patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland: De subcutane toedieningsweg moet worden gebruikt. De aanbevolen dosis is 600 IE/kg epoëtine alfa, die eenmaal per week gedurende drie weken voorafgaand aan de ingreep (dag 21, 14 en 7) en op de dag van de ingreep (dag 0) wordt gegeven. Als de preoperatieve voorbereidingsperiode om medische redenen moet worden ingekort tot minder dan drie weken voorafgaand aan de ingreep, moet gedurende 10 opeenvolgende dagen voorafgaand aan de ingreep, op de dag van de ingreep en gedurende vier dagen onmiddellijk na de ingreep dagelijks 300 IE/kg epoëtine alfa worden gegeven. Als de hemoglobinewaarde bij bloedonderzoek tijdens de preoperatieve periode 15 g/dl (9,38 mmol/l) of hoger is, moet de toediening van epoëtine alfa worden gestopt en mogen geen verdere doses meer worden gegeven. Men dient ervoor te zorgen dat men zeker weet dat de patiënt bij het begin van de behandeling geen ijzertekort heeft. Alle patiënten die met epoëtine alfa worden behandeld, moeten tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa voldoende ijzersuppletie ontvangen (bv. orale ijzersubstitutie van 200 mg Fe2+ per dag). Om voldoende ijzervoorraad te bereiken moet de ijzersuppletie vóór aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden gestart. Wijze van toediening Epoetin alfa HEXAL is een steriel, maar niet geconserveerd product en is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Dien de vereiste hoeveelheid toe. Dit geneesmiddel mag niet via een intraveneuze infusie worden toegediend, of met andere geneesmiddelen worden gemengd. 1.
2.
Intraveneuze injectie: gedurende minimaal een tot vijf minuten, afhankelijk van de totale dosis. Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, kan tijdens een dialysesessie via een geschikte veneuze poort in de dialyselijn een bolusinjectie worden gegeven. Het is ook mogelijk om de injectie aan het einde van de dialysesessie te geven via de slang van de fistelnaald, gevolgd door 10 ml isotone fysiologische zoutoplossing om de slang door te spoelen en er zeker van te zijn dat het product voldoende in de bloedcirculatie is geïnjecteerd. Een tragere injectie verdient de voorkeur bij patiënten die met 'griepachtige' symptomen op de behandeling reageren. Subcutane injectie: een maximaal volume van 1 ml per injectieplaats mag gewoonlijk niet worden overschreden. In geval van grotere volumes moet voor de injectie meer dan één injectieplaats worden gekozen. De injecties worden in de dijen of in de buikwand toegediend.
4.3
Contra-indicaties
-
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
-
Patiënten die na behandeling met een erytropoëtine Pure Red Cell Aplasia (PRCA) ontwikkelen, mogen geen Epoetin alfa HEXAL of een andere erytropoëtine ontvangen (zie rubriek 4.4-Pure Red Cell Aplasia).
-
Ongecontroleerde hypertensie.
-
Patiënten bij wie om welke reden dan ook geen adequate antitrombotische profylaxe kan plaatsvinden.
Het gebruik van epoëtine alfa voor de indicatie "het vergroten van de opbrengst van autoloog bloed" is gecontra-indiceerd bij patiënten 61
-
die in de maand voorafgaand aan de behandeling een myocardinfarct of beroerte hebben gehad, met niet-stabiele angina pectoris, met een verhoogde kans op diepveneuze trombose, zoals een ziektegeschiedenis met veneuze trombo-embolische ziekte.
Het gebruik van epoëtine alfa bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie vooraf geen voorraad autoloog bloed werd verzameld, is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige aandoening van de kransslagaders, de perifere arteriën, de arteria carotis of de bloedvaten van de hersenen. Hieronder vallen ook patiënten die recentelijk een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident hebben doorgemaakt. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen Bij alle patiënten die epoëtine alfa ontvangen, moet de bloeddruk nauwkeurig worden bewaakt en indien nodig behandeld. Epoëtine alfa moet met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt bij een onbehandelde of niet goed behandelde hypertensie of bij een hypertensie die slecht onder controle is. Het instellen of verhogen van een antihypertensieve behandeling kan nodig zijn. Als de bloeddruk niet kan worden gereguleerd, moet de behandeling met epoëtine alfa worden gestaakt. Bij patiënten met epilepsie en chronisch leverfalen moet epoëtine alfa met de benodigde voorzichtigheid worden gebruikt. Bij patiënten met chronisch nierfalen of kanker die epoëtine alfa gebruiken, moet regelmatig de hemoglobinespiegel worden gemeten, totdat een stabiel niveau is bereikt. Daarna dient de hemoglobinespiegel periodiek te worden gecontroleerd. Bij alle patiënten moet de hemoglobinespiegel nauwgezet worden gevolgd vanwege een potentieel verhoogde kans op trombo-embolische voorvallen en fatale afloop wanneer patiënten worden behandeld bij hemoglobinespiegels boven de streefwaarde voor de betreffende indicatie. Tijdens de behandeling met epoëtine alfa kan er een matige, dosisafhankelijke stijging van het aantal trombocyten binnen het normale bereik optreden. Deze verhoging neemt tijdens de verdere behandeling weer af. Het verdient aanbeveling de trombocytentelling gedurende de eerste 8 weken van de therapie regelmatig te controleren. Alle andere oorzaken van anemie (ijzerdeficiëntie, hemolyse, bloedverlies, vitamine B12- of folaattekort) moeten worden overwogen en behandeld voordat met de behandeling met epoëtine alfa wordt gestart. In de meeste gevallen gaat een daling van de ferritinewaarde in serum gepaard met een stijging van het packed-cell volume. Om een optimale respons op epoëtine alfa te verzekeren, moet de ijzervoorraad voldoende zijn: ijzersuppletie, bv. 200-300 mg Fe2+/dag oraal (100-200 mg Fe2+/dag voor kinderen) wordt aanbevolen bij patiënten met chronisch nierfalen bij wie de ferritinewaarden in serum lager zijn dan 100 ng/ml orale ijzersubstitutie van 200-300 mg Fe2+/dag wordt aanbevolen voor alle kankerpatiënten bij wie de transferrinesaturatie lager is dan 20%. Al deze extra anemiefactoren moeten zorgvuldig worden overwogen bij de beslissing om de dosis epoëtine alfa bij kankerpatiënten te verhogen. In de perioperatieve setting moeten altijd goede praktijken voor bloedmanagement worden gevolgd. Om de traceerbaarheid van erytropoëse-stimulerende middelen (ESA's) te verbeteren, dient de handelsnaam van het toegediende ESA duidelijk worden vastgelegd (of vermeld) in het patiëntdossier.
62
Pure Red Cell Aplasia (PRCA) In zeer zeldzame gevallen is na maanden tot jaren subcutane behandeling met erytropoëtine antilichaam-gemedieerde PRCA gemeld. Bij patiënten bij wie de werkzaamheid plotseling afneemt, gedefinieerd als een daling in de hemoglobinewaarde (1 tot 2 g/dl of 0,62 tot 1,25 mmol/l per maand) waardoor de noodzaak voor transfusies toeneemt, moet een reticulocytentelling worden verkregen en moeten typische oorzaken voor het dalen van de werkzaamheid worden onderzocht (bv. een tekort aan ijzer, folaat of vitamine B12, aluminiumintoxicatie, infectie of ontsteking, bloedverlies en hemolyse). Als de voor anemie gecorrigeerde reticulocytentelling (dat wil zeggen de reticulocyten-'index') laag is (< 20.000/mm3 of < 20.000/microliter of < 0,5%), als het aantal trombocyten en witte bloedcellen normaal is, en als er geen andere oorzaak is gevonden voor het verlies van het effect, moet worden bepaald of er anti-erytropoëtine-antilichamen aanwezig zijn en moet een beenmergonderzoek worden overwogen voor diagnose van PRCA. Als anti-erytropoëtine, antilichaam-gemedieerde PRCA wordt vermoed, moet de therapie met Epoetin alfa HEXAL onmiddellijk worden gestaakt. Vanwege het risico van een kruisreactie mag niet met een andere erytropoëtische therapie worden gestart. Indien geïndiceerd moet de juiste therapie, zoals een bloedtransfusie, aan de patiënt worden gegeven. Een paradoxale afname van hemoglobine en de ontwikkeling van ernstige anemie, gepaard gaand met lage aantallen reticulocyten, zijn redenen om de behandeling met epoëtine te staken en te testen op anti-erytropoëtine-antilichamen. Er zijn gevallen gemeld bij patiënten met hepatitis C die werden behandeld met interferon en ribavirine en die gelijktijdig epoëtinen gebruikten. Epoëtinen zijn niet toegelaten voor de behandeling van anemie in verband met hepatitis C. Patiënten met chronisch nierfalen Er zijn onvoldoende immunogeniciteitsgegevens voor subcutaan gebruik van Epoetin alfa HEXAL bij patiënten met een verhoogd risico van door antilichamen geïnduceerde PRCA (patiënten met renale anemie) beschikbaar. Daarom moet dit geneesmiddel bij patiënten met renale anemie intraveneus worden toegediend. Bij patiënten met chronisch nierfalen dient de snelheid van hemoglobinetoename ongeveer 1 g/dl (0,62 mmol/l) per maand te bedragen en om het risico van een nog verder verhoogde bloeddruk tot een minimum te beperken, mag de toenamesnelheid niet hoger worden dan 2 g/dl (1,25 mmol/l) per maand. Bij patiënten met chronisch nierfalen mag het op peil houden van de hemoglobinespiegel niet leiden tot het overschrijden van de bovengrens van de doelwaarde voor de hemoglobineconcentratie, zoals in rubriek 4.2 wordt aangegeven. Tijdens klinische onderzoeken is een verhoogd risico op overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen waargenomen wanneer erytropoëse-stimulerende middelen werden toegediend om hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) te bereiken. Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken is geen significant voordeel aangetoond dat kan worden toegeschreven aan de toediening van epoëtinen wanneer de hemoglobineconcentratie meer wordt verhoogd dan nodig is om de symptomen van anemie te beheersen en bloedtransfusie te voorkomen. Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, is shunttrombose opgetreden, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties van de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysmata, enz.). Een vroege shuntrevisie en profylaxe voor trombose, bijvoorbeeld door toediening van acetylsalicylzuur, wordt bij deze patiënten aanbevolen. In geïsoleerde gevallen is hyperkaliëmie waargenomen. Correctie voor anemie kan leiden tot een verhoogde eetlust, en dus tot een verhoogde kalium- en eiwitinname. De dialysevoorschriften kunnen periodiek worden aangepast om de waarden voor ureum, creatinine en kalium binnen het gewenste bereik te houden. Bij patiënten met chronisch nierfalen moeten de elektrolyten in serum worden gecontroleerd. Als een verhoogde (of stijgende) kaliumspiegel in serum wordt ontdekt, dan moet worden overwogen de toediening van epoëtine alfa te staken totdat de hyperkaliëmie is gecorrigeerd. 63
Een stijging van de heparinedosis tijdens hemodialyse is tijdens de duur van de behandeling met epoëtine alfa vaak nodig als gevolg van het gestegen packed-cell volume. Occlusie van het dialysesysteem is mogelijk als de heparinisatie niet optimaal is. Op basis van de tot op heden beschikbare gegevens versnelt correctie van de anemie met epoëtine alfa bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie die nog niet worden gedialyseerd, de snelheid van de progressie van de nierinsufficiëntie niet. Volwassen kankerpatiënten met symptomatische anemie die chemotherapie krijgen Erytropoëtinen zijn groeifactoren die primair de rode bloedcelproductie stimuleren. Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen. Zoals ook bij andere groeifactoren het geval is, bestaat er ook bij het gebruik van epoëtinen de bezorgdheid dat ze de groei van tumoren kunnen bevorderen. Tijdens meerdere gecontroleerde onderzoeken is niet aangetoond dat epoëtinen de totale overleving verbeteren of het risico op tumorprogressie verlagen bij patiënten met anemie die gepaard gaat met kanker. Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken zijn de volgende effecten van het gebruik van epoëtine alfa en andere ESA's aangetoond: -
verminderde locoregionale controle bij patiënten met gevorderde hoofd- en halskanker die bestralingstherapie ondergaan, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie hoger dan 14 g/dl (8,7 mmol/l),
-
kortere totale overleving en hogere sterfte toegeschreven aan ziekteprogressie na 4 maanden bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die chemotherapie krijgen, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie tussen 12 en 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),
-
verhoogd risico op overlijden, indien toegediend met als doel een hemoglobineconcentratie 12 g/dl (7,5 mmol/l) bij patiënten met een actieve maligne aandoening die noch chemotherapie noch bestralingstherapie krijgen; erytropoëse-stimulerende middelen zijn niet geïndiceerd voor gebruik bij deze patiëntenpopulatie.
Gezien het bovenstaande verdient in sommige klinische situaties een bloedtransfusie de voorkeur voor de behandeling van anemie bij patiënten met kanker. Het besluit om recombinant erytropoëtine toe te dienen moet per patiënt en met diens medewerking worden gebaseerd op een beoordeling van de voordelen en de risico's, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de specifieke klinische context. Tot de factoren die bij deze beoordeling moeten worden overwogen behoren het type en het stadium van de tumor, de ernst van de anemie, de levensverwachting, de omgeving waarin de patiënt wordt behandeld en de voorkeur van de patiënt (zie rubriek 5.1). Bij kankerpatiënten die chemotherapie krijgen, moet bij de beoordeling of behandeling met epoëtine alfa de aangewezen weg is (of de patiënt een verhoogd risico op een bloedtransfusie heeft) rekening worden gehouden met een vertraging van 2 tot 3 weken tussen de toediening van epoëtine alfa en het verschijnen van door erytropoëtine geïnduceerde rode bloedcellen. Om het risico van trombotische voorvallen zo klein mogelijk te houden, mogen de hemoglobinespiegel en de snelheid waarmee deze toeneemt de hemoglobinelimieten die worden vermeld in rubriek 4.2 niet overschrijden. Omdat een verhoogde incidentie van trombotische vasculaire voorvallen (TVV's) is waargenomen bij kankerpatiënten die erytropoëse stimulerende middelen krijgen (zie rubriek 4.8), moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen tegen het voordeel dat uit de behandeling (met epoëtine alfa) kan worden gehaald, met name bij kankerpatiënten met een verhoogd risico op trombotische vasculaire voorvallen, zoals bij patiënten met obesitas en patiënten bij wie TVV's in de ziektegeschiedenis voorkomen (bv. diepveneuze trombose of longembolie). Er is een onderzoek opgezet (het BESTonderzoek) onder vrouwen met metastaserende borstkanker om te bepalen of behandeling met epoëtine alfa, wanneer deze werd voortgezet na correctie van de anemie, de behandelresultaten
64
verbetert. In dat onderzoek was de incidentie van fatale trombo-embolische voorvallen bij de patiënten die epoëtine alfa kregen hoger dan bij de patiënten die placebo kregen (zie rubriek 5.1). Volwassen operatiepatiënten in een autoloog predonatieprogramma Alle bijzondere waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die samenhangen met autologe predonatieprogramma's, met name routinematige volumevervanging, moeten in acht worden genomen. Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moet de oorzaak van de anemie indien mogelijk voorafgaand aan de aanvang van de behandeling met epoëtine alfa worden vastgesteld en behandeld. Trombotische voorvallen kunnen in deze populatie een risico zijn en deze mogelijkheid moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling voor deze groep patiënten kan opleveren. Patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland, moeten een adequate antitrombotische profylaxe krijgen, omdat zich bij operatiepatiënten trombotische en vasculaire voorvallen kunnen voordoen, met name bij patiënten met een onderliggende hart- en vaatziekte. Daarnaast moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen bij patiënten met een predispositie voor de ontwikkeling van diepveneuze trombose (DVT). Bovendien kan bij patiënten die op uitgangsniveau een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), de mogelijkheid dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico van postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen niet worden uitgesloten. Daarom mag epoëtine alfa niet worden gebruikt bij patiënten bij wie de hemoglobinewaarde op uitgangsniveau > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) was. Hulpstoffen: Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per voorgevulde spuit, dat wil zeggen dat het in essentie 'natriumvrij' is. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen aanwijzingen dat behandeling met epoëtine alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen verandert. Echter, omdat ciclosporine aan rode bloedcellen bindt, is er wel een potentieel voor een interactie. Daarom moeten de bloedwaarden van ciclosporine worden bewaakt als epoëtine alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt toegediend, en moet de dosis ciclosporine worden aangepast wanneer de hematocrietwaarde stijgt. Er zijn geen aanwijzingen voor een interactie tussen epoëtine alfa en granulocyte-colony-stimulating factor (G-CSF) of granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor (GM-CSF) met betrekking tot hematologische differentiatie of proliferatie van door biopsie verkregen tumor-monsters in vitro. 4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken met epoëtine alfa bij zwangere vrouwen verricht. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Daaruit voortvloeiend: -
Bij patiënten met chronisch nierfalen mag Epoetin alfa HEXAL alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt, indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus.
-
Bij zwangere of lacterende operatiepatiënten die participeren in een predonatieprogramma met autoloog bloed wordt het gebruik van epoëtine alfa niet aanbevolen.
65
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Epoetin alfa HEXAL heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8
Bijwerkingen
Algemeen Bij patiënten met kanker en met chronisch nierfalen bestaat de meest voorkomende bijwerking tijdens behandeling met epoëtine alfa uit een dosisafhankelijke verhoging van de bloeddruk of een verergering van een bestaande hypertensie. De bloeddruk dient te worden bewaakt, met name bij aanvang van de therapie (zie rubriek 4.4). Andere bijwerkingen die vaak werden waargenomen in klinische geneesmiddelenonderzoeken met epoëtine alfa zijn diepveneuze trombose, longembolie, epileptische aanvallen, diarree, misselijkheid, hoofdpijn, griepachtige ziekte, pyrexie, huiduitslag en braken. Griepachtige ziekte, gepaard gaand met hoofdpijn, artralgie, myalgie en pyrexie kunnen vooral bij de aanvang van de behandeling optreden. De frequenties kunnen afhankelijk van de indicatie variëren (zie onderstaande tabel). Ernstige bijwerkingen (ADR's) zijn veneuze en arteriële trombose en embolie (waaronder enkele gevallen met fatale afloop), zoals diepveneuze trombose, longembolie, arteriële trombose (waaronder myocardinfarct en myocardiale ischemie), retinale trombose en shunttrombose (ook in dialyseapparatuur). Daarnaast zijn CVA's (cerebrovasculaire accidenten), waaronder herseninfarct en hersenbloeding) en TIA's (transient ischaemic attacks) gemeld in klinische geneesmiddelenonderzoeken met epoëtine alfa. Er zijn aneurysmata gemeld. Er zijn overgevoeligheidsreacties, inclusief gevallen van huiduitslag, urticaria, anafylactische reactie en angioneurotisch oedeem gemeld. Er is hypertensieve crisis, met encefalopathie en epileptische aanvallen waarvoor onmiddellijke hulp van een arts en intensieve zorg nodig was, opgetreden, ook tijdens de behandelingvan patiënten die voorheen een normale of lage bloeddruk hadden met epoëtine alfa. Er moet zorgvuldig worden gelet op een plotselinge stekende migraine-achtige hoofdpijn als een mogelijk waarschuwingssignaal. Na maanden tot jaren behandeling met epoëtine alfa is in zeldzame gevallen (< 1/10.000 per patiëntjaar) antilichaam-gemedieerde PRCA (pure red cell aplasia) gemeld (zie rubriek 4.4). Het totale veiligheidsprofiel van epoëtine alfa is beoordeeld aan de hand van 142 proefpersonen met chronisch nierfalen en 765 proefpersonen met kanker die deelnamen aan placebogecontroleerde, dubbelblinde klinische onderzoeken ten behoeve van geneesmiddelenregistratie. De bijwerkingen die werden gemeld door ≥ 0,2% van de met epoëtine alfa behandelde proefpersonen in deze geneesmiddelenonderzoeken, in aanvullende klinische geneesmiddelenonderzoeken en op basis van postmarketing-ervaringen staan hieronder per orgaanklasse en frequentie vermeld. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (≥1/10); Vaak (≥1/100, <1/10); Soms (≥1/1.000, <1/100); Zelden (≥1/10.000, <1/1.000); Zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
66
Systeem/Orgaanklasse Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie Soms Frequentie niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Frequentie niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak Vaak
Soms Frequentie niet bekend
Oogaandoeningen Bloedvataandoeningen
Frequentie niet bekend Vaak Frequentie niet bekend
Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen
Vaak Frequentie niet bekend
Maagdarmstelselaandoeninge n
Zeer vaak Vaak Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak Frequentie niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak Vaak Soms Frequentie niet bekend
Congenitale, familiale en genetische aandoeningen
Frequentie niet bekend
67
Bijwerking Trombocytemie (patiënten met kanker) Anti-erytropoëtine-antilichaamgemedieerde pure red cell aplasia1 Trombocytemie (patiënten met chronisch nierfalen) Anafylactische reactie Overgevoeligheid Hoofdpijn (patiënten met kanker) Epileptische aanvallen (patiënten met chronisch nierfalen) Hoofdpijn (patiënten met chronisch nierfalen) Hersenbloeding2 Epileptische aanvallen (patiënten met kanker) Cerebrovasculair accident2 Hypertensieve encefalopathie Transient ischemic attacks (TIA's) Retinale trombose Diepveneuze trombose2 (patiënten met kanker) Hypertensie Diepveneuze trombose2 (patiënten met chronisch nierfalen) Arteriële trombose Hypertensieve crisis Longembolie2 (patiënten met kanker) Longembolie2 (patiënten met chronisch nierfalen) Misselijkheid Diarree (patiënten met kanker) Braken Diarree (patiënten met chronisch nierfalen) Huiduitslag Angioneurotisch oedeem Urticaria Artralgie (patiënten met chronisch nierfalen) Artralgie (patiënten met kanker) Myalgie (patiënten met kanker) Myalgie (patiënten met chronisch nierfalen) Porfyrie
Systeem/Orgaanklasse Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Frequentie Zeer vaak
Bijwerking Pyrexie (patiënten met kanker) Griepachtige ziekte (patiënten met chronisch nierfalen) Vaak Griepachtige ziekte (patiënten met kanker) Frequentie niet bekend Geneesmiddel-ongevoelig perifeer oedeem Pyrexie (patiënten met chronisch nierfalen) Reacties op de plaats van de injectie Frequentie niet bekend Positief voor anti-erytropoëtineOnderzoeken antistoffen1 Vaak Shunttrombose, waaronder in Letsels, intoxicaties en dialyse-apparatuur (patiënten verrichtingscomplicaties met chronisch nierfalen) 1 De frequenctie kan op basis van klinische geneesmiddelenonderzoeken niet worden bepaald 2 Met inbegrip van gevallen met fatale afloop. Patiënten met chronisch nierfalen Bij patiënten met chronisch nierfalen kunnen hemoglobinespiegels hoger dan 12 g/dl (7,5 mmol/l) gepaard gaan met een verhoogd risico van cardiovasculaire voorvallen, inclusief overlijden (zie rubriek 4.4). Er zijn shunttromboses opgetreden bij hemodialysepatiënten, met name bij patiënten met een neiging tot hypotensie of bij patiënten met complicaties van de arterioveneuze fistulae (bv. stenosen, aneurysmata, enz.) (zie rubriek 4.4). Patiënten met kanker Er is een verhoogde incidentie gemeld van trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die ESA's kregen, waaronder epoëtine alfa (zie rubriek 4.4). Operatiepatiënten Bij patiënten die voor een grote electieve orthopedische ingreep zijn ingepland en bij wie de hemoglobinewaarde op uitgangsniveau 10 tot 13 g/dl (6,2-8,1 mmol/l) was, lijkt de incidentie van trombotisch/vasculaire voorvallen (waarbij het in de meeste gevallen om DVT ging) bij de totale patiëntenpopulatie van de klinische onderzoeken tussen de groepen met verschillende doses epoëtine alfa en de placebogroep gelijk te zijn, hoewel de klinische ervaring beperkt is. Bovendien kan bij patiënten die op uitgangsniveau een hemoglobinewaarde hebben van > 13 g/dl (8,1 mmol/l) de mogelijkheid, dat behandeling met epoëtine alfa gepaard gaat met een verhoogd risico op postoperatieve trombotisch/vasculaire voorvallen, niet worden uitgesloten. 4.9
Overdosering
Het therapeutisch bereik van epoëtine alfa is groot. Een overdosis epoëtine alfa kan effecten hebben die in het verlengde liggen van de farmacologische werking van het hormoon (kritische stijging van de hemoglobine- of hematocrietspiegel). In geval van een excessief hoge hemoglobine- of hematocrietwaarde kan een flebotomie worden verricht. Indien nodig moet aanvullende ondersteunende zorg worden gegeven.
68
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: overige middelen bij anemie, ATC code: B03XA01 Erytropoëtine is een glycoproteïne dat, als een mitosestimulerende factor en een differentiatiestimulerend hormoon, de vorming van erytrocyten uit precursoren in het stamcelcompartiment stimuleert. Het schijnbaar moleculair gewicht van erytropoëtine bedraagt 32.000 tot 40.000 dalton. De eiwitfractie van het molecuul draagt voor ongeveer 58% bij aan dit gewicht en bestaat uit 165 aminozuren. De vier koolhydraatketens zijn via drie N-glycoside- en één O-glycosidebinding aan het eiwit gebonden. Via gentechnologie verkregen epoëtine alfa is geglycosyleerd en is wat betreft aminozuur- en koolhydraatsamenstelling identiek aan het endogene humane erytropoëtine dat uit urine van anemische patiënten is geïsoleerd. Epoetin alfa HEXAL heeft de hoogst mogelijke zuiverheidsgraad die met de huidige beschikbare technieken kan worden bereikt. Er kunnen met name geen residuen van de cellijn, die tijdens de productie wordt gebruikt, worden aangetoond in de doseringen van het actieve bestanddeel, zoals die aan mensen worden toegediend. De biologische werkzaamheid van epoëtine alfa werd bij verschillende proefdiermodellen in vivo aangetoond (normale en anemische ratten, polycythemische muizen). Na toediening van epoëtine alfa namen het aantal erytrocyten, de Hb-waarden en de reticulocyten-aantallen toe, en steeg ook de snelheid waarmee 59Fe werd opgenomen. Na incubatie met epoëtine alfa werd in vitro een stijging van de opname van 3H-thymidine in de erytroïde kernhoudende cellen in de milt gevonden (miltcelculturen van muizen). Met behulp van celculturen van humane beenmergcellen kon worden aangetoond dat epoëtine alfa specifiek de erytropoëse stimuleert en geen invloed heeft op de leukopoëse. Er werd geen cytotoxische werking van epoëtine alfa op de beenmergcellen aangetoond. 721 kankerpatiënten die platinavrije chemotherapie ondergingen werden in drie placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen, 389 patiënten met hematologische maligniteiten (221 multipele myeloma, 144 non-hodgkinlymfomen, en 24 andere hematologische maligniteiten) en 332 met vaste tumoren (172 borst, 64 gynaecologisch, 23 long, 22 prostaat, 21 maag-darm en 30 andere tumortypen). In twee grote, open-label onderzoeken werden 2.697 kankerpatiënten (die platinavrije chemotherapie ondergingen) opgenomen, 1895 met vaste tumoren (683 borst, 260 long, 174 gynaecologisch, 300 maag-darm en 478 andere tumortypen) en 802 met hematologische maligniteiten. In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd bij 375 anemische patiënten met verscheidene niet-myeloïde maligniteiten die platinavrije chemotherapie ontvingen, werd een significante afname van de anemiegerelateerde complicaties waargenomen (zoals vermoeidheid, minder energie en een daling in activiteiten), gemeten met behulp van de volgende instrumenten en schalen: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) algemene schaal, FACT-An vermoeidheidsschaal, en Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). In twee andere, kleinere, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken kon op respectievelijk de EORTC-QLQ-C30 schaal of de CLAS geen significante verbetering van de kwaliteit-van-levenparameters worden aangetoond. Erytropoëtine is een groeifactor die primair de rode bloedcelproductie stimuleert. Erytropoëtinereceptoren kunnen op het oppervlak van een verscheidenheid aan tumorcellen tot expressie komen. De overleving en tumorprogressie zijn onderzocht in vijf grote gecontroleerde onderzoeken waaraan in totaal 2833 patiënten meededen. Vier van deze onderzoeken waren dubbelblind en placebogecontroleerd, één ervan was een open-label onderzoek. Voor de onderzoeken werden óf 69
patiënten geworven die werden behandeld met chemotherapie (twee onderzoeken), óf er werden patiëntpopulaties gebruikt waarvoor erytropoëse stimulerende middelen niet geïndiceerd zijn: anemie bij patiënten met kanker die geen chemotherapie kregen, en patiënten met hoofd- en halskanker die radiotherapie kregen. De nagestreefde hemoglobineconcentraties tijdens twee onderzoeken waren > 13 g/dl (8,1 mmol/l); tijdens de overige drie onderzoeken waren deze 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l). Tijdens het open-label onderzoek was er geen verschil in totale overleving tussen patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine en de controlegroep. Tijdens de vier placebogecontroleerde onderzoeken lagen de gevarenratio’s voor totale overleving tussen 1,25 en 2,47 in het voordeel van de controlegroep. Deze onderzoeken vertoonden een consistente, onverklaarde, statistisch significant hogere mortaliteit bij patiënten met anemie gepaard met verscheidene vaak voorkomende kankersoorten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen vergeleken met de controlegroep. De resultaten voor totale overleving tijdens de onderzoeken konden niet afdoende worden verklaard door verschillen in incidentie van trombose en verwante complicaties tussen patiënten die recombinant-humaan erytropoëtine kregen en patiënten uit de controlegroep. Er is ook een systematische analyse uitgevoerd onder meer dan 9.000 kankerpatiënten die meededen aan 57 klinische onderzoeken. Meta-analyse van de totale overlevingsdata gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,08 in het voordeel van de controlegroep (95% BI: 0,99, 1,18; 42 onderzoeken en 8.167 patiënten). Een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen (RR 1,67, 95% BI: 1,35, 2,06, 35 onderzoeken en 6.769 patiënten) werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met recombinant-humaan erytropoëtine. Er is een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen bij patiënten met kanker die worden behandeld met recombinant humaan erytropoëtine en een negatieve invloed op de totale overleving kan niet worden uitgesloten. De mate waarin deze resultaten van toepassing zijn op de toediening van recombinant-humaan erytropoëtine aan patiënten met kanker die worden behandeld met chemotherapie om hemoglobineconcentraties lager dan 13 g/dl (8,1 mmol/l) te bereiken, is onduidelijk, omdat weinig patiënten met deze kenmerken in de geanalyseerde gegevens waren opgenomen. Er is ook een gegevensanalyse op patiëntniveau uitgevoerd met meer dan 13.900 kankerpatiënten (chemo-, radio-, chemoradiotherapie of geen therapie) die deelnamen aan 53 gecontroleerde klinische onderzoeken met verscheidene epoëtinen. Meta-analyse van de totale overlevingsgegevens gaf een puntschatting van de gevarenratio van 1,06 in het voordeel van de controles (95% BI: 1,00, 1,12; 53 onderzoeken en 13.933 patiënten) en voor de kankerpatiënten die chemotherapie kregen bedroeg de gevarenratio voor de totale overleving 1,04 (95% BI: 0,97, 1,11; 38 onderzoeken en 10.441 patiënten). Meta-analyses gaven ook consistent een significant verhoogde relatieve kans op trombo-embolische voorvallen aan bij kankerpatiënten die recombinant-humaan erytropoiëtine kregen (zie rubriek 4.4). 5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Intraveneuze route Bepaling van epoëtine alfa na intraveneuze toediening van meerdere doses liet bij normale vrijwilligers een halfwaardetijd van ongeveer 4 uur zien en bij patiënten met nierfalen een ietwat langere halfwaardetijd, ongeveer 5 uur. Bij kinderen is een halfwaardetijd van ongeveer 6 uur gemeld. Subcutane route Na subcutane injectie zijn de serumwaarden van epoëtine alfa veel lager dan de waarden die na een intraveneuze injectie worden bereikt. De waarden stijgen langzaam en bereiken een piek tussen de 12 en 18 uur na toediening van de dosis. De piek ligt altijd aanzienlijk lager dan de piek die via de intraveneuze route wordt bereikt (ongeveer 1/20e van de waarde). Er vindt geen accumulatie plaats: de waarden blijven hetzelfde, of deze nu 24 uur na de eerste injectie of 24 uur na de laatste injectie worden vastgesteld. De halfwaardetijd is bij de subcutane route moeilijk te beoordelen en wordt geschat op ongeveer 24 uur. De biologische beschikbaarheid van subcutaan geïnjecteerde epoëtine alfa is veel lager dan die van het intraveneuze geneesmiddel: ongeveer 20%.
70
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In enkele preklinische toxicologische onderzoeken bij honden en ratten, maar niet bij apen, werd de behandeling met epoëtine alfa geassocieerd met subklinische beenmergfibrose (beenmergfibrose is een bekende complicatie van chronisch nierfalen bij de mens en mogelijk is er een verband met secundaire hyperparathyreoïdie of onbekende factoren. In een onderzoek waarin hemodialysepatiënten gedurende 3 jaar met epoëtine alfa werden behandeld was de incidentie van beenmergfibrose niet verhoogd in vergelijking met een vergelijkbare controlegroep van dialysepatiënten die niet met epoëtine alfa werden behandeld). In experimenteel onderzoek bij dieren is aangetoond dat epoëtine alfa het foetale lichaamsgewicht verlaagt, de ossificatie vertraagt en de foetale mortaliteit verhoogt wanneer het wordt toegediend in wekelijkse doses van ongeveer 20 maal de aanbevolen wekelijkse dosis voor de mens. Deze veranderingen worden geïnterpreteerd als secundair aan de gedaalde gewichtstoename van het moederlichaam. In mutageniciteitstesten in celkweken van bacteriën en zoogdieren en in in vivo micronucleustesten bij muizen werden met epoëtine alfa geen veranderingen waargenomen. Er zijn geen langetermijn carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd. In de literatuur zijn conflicterende rapporten over de vraag of erytropoëtinen een belangrijke rol spelen bij het bevorderen van woekering van tumoren. Deze rapporten zijn gebaseerd op de in vitro bevindingen met humane tumormonsters, maar de significantie ervan in de klinische situatie is onzeker. 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Natriumdihydrogeenfosfaat dihydraat Dinatriumfosfaat dihydraat Natriumchloride Glycine Polysorbaat 80 Water voor injecties Zoutzuur (voor aanpassing van de pH) Natriumhydroxide (voor aanpassing van de pH) 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3
Houdbaarheid
2 jaar 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Voor ambulant gebruik mag de patiënt Epoetin alfa HEXAL uit de koelkast halen en voor een periode van maximaal 3 dagen bij een temperatuur beneden 25°C bewaren.
71
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Voorgevulde spuiten (type-I-glas), met of zonder veiligheidsbescherming voor de naald, afgesloten met een zuigerstop (rubber met Teflon-laagje) verzegeld in een blisterverpakking. De spuiten bevatten 0,4 ml (4.000 IE) oplossing. Verpakkingen met 1 of 6 spuiten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Epoetin alfa HEXAL mag niet worden gebruikt als de oplossing troebel is of deeltjes bevat als de verzegeling is verbroken als de oplossing per ongeluk bevroren is. De voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik (zie rubriek 4.2). De voorgevulde spuit mag niet worden geschud. Op de spuiten zijn ringen aangebracht voor de maatverdeling, zodat eventueel ook gebruik van een deel van de spuit mogelijk is. Elke ring komt overeen met een volume van 0,1 ml. Neem niet meer dan één dosis Epoetin alfa HEXAL uit elke spuit en gooi de oplossing die u niet gebruikt vóór het injecteren weg. Gebruik van de voorgevulde spuit met veiligheidsbescherming voor de naald De veiligheidsbescherming voor de naald bedekt de naald na de injectie om letsel door naaldprikken te voorkomen. Dit heeft geen invloed op de normale werking van de spuit. Duw de plunjer langzaam en gelijkmatig omlaag, totdat de hele dosis is toegediend en de plunjer niet verder kan worden geduwd. Verwijder, terwijl u druk houdt op de plunjer, de spuit uit de patiënt. De veiligheidsbescherming van de naald zal de naald bedekken wanneer de plunjer wordt losgelaten. Gebruik van de voorgevulde spuit zonder veiligheidsbescherming voor de naald Dien de dosis toe volgens standaardprotocol. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Duitsland 8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/411/007 EU/1/07/411/008 EU/1/07/411/033 EU/1/07/411/034 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
28 augustus 2007
72
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu.
73
