Vliv bakteriální infekce a laboratorních parametrů na vznik a průběh krvácení u pacientů s portální hypertenzí při jaterní cirhóze

Interní gastroenterologická klinika, Lékařská fakulta Masarykova univerzita Brno Přednosta prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.

Vliv bakteriální infekce a laboratorních parametrů na vznik a průběh krvácení u pacientů s portální hypertenzí při jaterní cirhóze

MUDr. Libuše Husová

Brno 2007

OBSAH Seznam použitých zkratek…………..…………………………………………………………4 1. Úvod…………………………………………………………………………………………8 2. Jaterní cirhóza……………………………………………………………………………...9 2.1. Definice……………………………………………………………………………….…...9 2.2. Patofyziologie……………………………………………………………………………..9 2.3. Klasifikace cirhózy………………………………………………………………………10 2.4. Klinický obraz a laboratorní nálezy……………………………………………………...13 2.5. Diagnostika………………………………………………………………………………19 2.6. Prognóza………………………………………………………………………………….20 2.7. Léčba……………………………………………………………………………………..22 2.7.1. Obecná opatření………………………………………………………………...23 2.7.2. Léčba komplikací………………………………………………………………24 3. Krvácení z varixů při jaterní cirhóze……………………………………………………27 3.1. Definice…………………………………………………………………………………..28 3.2. Patofyziologie……………………………………………………………………………29 3.3. Klinické příznaky a diagnostika……………………………………….…………….…...32 3.4. Prognóza………………………………………………………………………………….34 3.5. Léčba……………………………………………………………………………………..34 3.5.1. Péče o základní životní funkce.………………………………………………..35 3.5.2. Zástava krvácení……………………………………………………………….37 3.5.2.1. Farmakologická………………………………………………………37 3.5.2.2. Endoskopická………………………………………………………...41 3.5.2.3. Radiologická…………………………………………………………44 3.5.2.4. Chirurgická…………………………………………………………..46 3.5.3. Terapie základní choroby………………………………………………………48 3.6. Primární profylaxe……………………………………………………………………….50 3.7. Sekundární profylaxe…………………………………………………………………….52 4. Jaterní cirhóza a infekce…………………………………………………………………54 EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST 5. Vliv bakteriální infekce a laboratorních parametrů na vznik a průběh krvácení u pacientů s portální hypertenzí při jaterní cirhóze………………………………………...59 5.1. Cíl………………………………………………………………………………………...59

2

5.2. Soubor a metodika……………………………………………………………………….59 5.3. Výsledky…………………………………………………………………………………63 5.4. Diskuse…………………………………………………………………………………...90 5.5. Závěr……………………………………………………………………………………..97 6. Závěry pro praxi………………………………………………………………………….98 7. Literatura……………………………………………………………………………….100

3

SEZNAM POUŽITÝCH ZKRATEK AAA – protilátky proti aktinu AAT – alfa-1-antitrypsin ABRI - Adjusted blood requirement index – index hodnotící potřebu krevních transfuzí AFP – alfafetoprotein ALP – alkalická fosfatáza ALT – alanin aminotransferáza AMA – protilátky proti mitochondriím ANA – protilátky proti buněčným jádrům ANCA – protilátky proti cytoplasmě neutrofilů Anti HCV – protilátky proti viru hepatitidy C Anti HCV – protilátky proti viru hepatitidy C Anti SLA – protilátky proti solubilním antigenům Anti-LKM – protilátky proti jaterním a ledvinovým mikrosomům Anti-LP – protilátky proti jaterním a pankreatickým antigenům ASMA – protilátky proti hladkému svalu AST – asparát aminotransferáza BMI – body mass index CB – celková bílkovina CO2 – oxid uhličitý CRP – C – reaktivní protein CT - počítačová tomografie CT – výpočetní tomografie CVVH – kontinuální veno venózní hemodiafiltrace DDV – dolní dutá žíla ECM - molekuly extracelulární matrix EEG – elektroencefalografie ECH – Escherichia coli haemolyticum (ECH) ELFO – elektroforéza ELISA – Enzyme –linked immunosorbent assay ERCP – endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie FGF - fibroblastický růstový faktor FSC - fat – storing cells

4

G+ - grampozitivní bakterie G− - gramnegativní bakterie GIT – gastrointestinální trakt GMT – gamaglutamyl transferáza GOV - gastroezofageální varixy Hb – hemoglobin HBsAg – povrchový (surface) antigen viru hepatitidy B HBV – virus hepatitidy B HBV DNA – DNA viru hepatitidy B HCC – heparocelulární karcinom Hct – hematokrit HCV RNA – RNA viru hepatitidy C HDV – virus hepatitidy D HIV – virus lidského imunodeficitu HRS – hepatorenální syndrom HVPG - hepatovenózní tlakový gradient (hepatovenous pressure gradient) ChP – Child-Pughova klasifikace tíže jaterního onemocnění i.v. – intravenózní podání IGV – izolované žaludeční varixy IL – interleukin INR – International Normalized Ratio JIP – jednotka intenzivní péče Leu – leukocyty MCT/LCT – Medium Chain triglycerides/Long Chain triglycerides MELD - The Model for End-Stage Liver Disease MODS – víceorgánový dysfunkční syndrom MRC – magnetická resonanční cholangiografie MRI - magnetická rezonance Na – natrium NCT – number connecting test PAS – Periodic Acid Schiff p.o. – per orální podání PBC – primární biliární cirhóza PCR – polymerázová řetězová reakce 5

PCT – prokalcitonin PDGF - destičkový růstový faktor PET - pozitronová emisní tomografie PLT – trombocyty PSC – primární sklerotizující cholangoitida PSS – portosystémové spojky PT – protrombinový čas RES – retikuloendotelový systém SAAG – albuminový gradient sérum – ascites SBP – spontánní bakteriální peritonitida TF – tepová frekvence TGF alfa - transformující růstový faktor alfa TGF beta - transformující růstový faktor beta TIPS – transjugulární intrahepatální portosystémová spojka TK – krevní tlak TNF alfa - tumor nekrotizující faktor alfa VLI – valin, leucin, isoleucin

6

Poděkování Tato práce by nikdy nevznikla bez úzké kooperace všech spolupracovníků Interní gastroenterologické kliniky v Brně. Na tomto místě bych chtěla poděkovat přednostovi kliniky Prof. MUDr. Petru Dítěti, DrSc., za zasvěcení do tajů gastroenterologie a získání zájmu pro vědeckou práci a Prof. MUDr. Janu Latovi, CSc. za odborné vedení při zpracování této práce a za získání zájmu o akutní medicínu. Dále chci vyjádřit poděkování MUDr. Janě Juránkové za cenné rady stran mikrobiologických nálezů a jejich zpracování, Mgr. Daně Králové za statistické zhodnocení této práce. Děkuji všem svým spolupracovníkům, lékařům i sestrám, kteří se podíleli na péči o naše pacienty. V neposlední řadě děkuji svému manželovi Petrovi za vytvoření optimálních podmínek pro mou práci a za cenné připomínky. Děkuji svým synům Petrovi a Martinovi, za to jací jsou.

7

1. ÚVOD Krvácení do gastrointestinálního traktu je závažný stav s vysokou mortalitou. Vyžaduje rychle a správně provedenou diagnostiku a rychlý a účinný terapeutický zásah. Základem léčby je péče o základní životní funkce, zástava krvácení - farmakologická, endoskopická, radiologická eventuálně chirurgická a terapie základní choroby a vyvolávající příčiny krvácení. Úspěšná péče o tyto pacienty vyžaduje mezioborovou spolupráci lékařů (1,2). Incidence krvácení do horní části trávicí trubice je vyšší 48-200/100 000 obyvatel (3,4), než incidence krvácení do dolní části trávicí trubice 20-27/100 000 obyvatel (4). Incidence vzrůstá s věkem, 40 % pacientů je starších 60 let, kdežto třicetiletých je 6-12 % (3,5). Krvácení do horní části trávicí trubice zahrnuje krvácení z jícnu, žaludku a gastroduodena po ligamentum Treitzi, krvácením do dolní části trávicí trubice je označováno krvácení distálně od ligamentum Treitzi (4). Nejčastějším zdrojem krvácení do horní části trávicí trubice jsou: peptické ulcerace gastroduodena (aftózní gastropatie/bulbitis 25 %, ulcerace duodena 25 %, ulcerace žaludku 20 %), ostatní příčiny (refluxní esofagitida 8 %, jícnové varixy 8 % a jiné příčiny jako například nádory, syndrom Mallory-Weiss, slizniční krvácení při koagulopatiích, hemangiomy, cévní dysplazie a další) jsou méně časté, ale mohou být ve svém průběhu závažnější (1,3). I přes řádné vyšetření zůstává asi u 10 % krvácení zdroj neobjasněn (1). Mortalita pro krvácení do trávicí trubice je zhruba 5-10 % (3,6,7,8). Ve věku 60 a více let je 3-4 × vyšší než u mladších (3,5,9). Nejvyšší letalita, kolem 30-50 % je u krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů. Krvácení z vředu žaludku má vyšší letalitu než z vředu duodena. Krvácení do dolní části trávicí trubice se ve srovnání s krvácením do horní části trávicí trubice vyskytuje méně často, je příčinou přibližně 20-30 % všech krvácení do gastrointestinálního traktu a má většinou méně závažný průběh (4,6,10). Krvácení z jícnových varixů je nejdramatičtější a nejzávažnější komplikací portální hypertenze, její příčinou je v našich podmínkách nejčastěji jaterní cirhóza. Jícnové varixy se vyskytují u jedné až dvou třetin nemocných s jaterní cirhózou. Varikózní krvácení vzniká u 30 % kompenzovaných cirhotiků a až u 60 % dekompenzovaných pacientů s jaterní cirhózou. Asi 30 % nemocných krvácí do 2 let po zjištění jícnových varixů (11). Zásadním faktorem ruptury varixů je výše portálního tlaku, stanovená tzv. hepatovenózním tlakovým gradientem (hepatovenous pressure gradient - HVPG), ale na vlastním vzniku krvácení se podílí i řada jiných faktorů (velikost a síla stěny varixu, tíže jaterního onemocnění) (12). Jedním z možných faktorů, které vedou ke vzniku akutního varikózního krvácení je přítomnost bakteriální 8

infekce. Endotoxiny uvolněné při bakteriální infekci pravděpodobně vedou ke zvýšení portálního tlaku a zároveň k poruše agregace trombocytů a tak se předpokládá, že se mohou podílet na bezprostředním vzniku varikózního krvácení a ovlivňovat jeho průběh. Léčba antibiotiky se stává součástí léčebného algoritmu, ale není jasné jaká a jakou formou podaná antibiotika jsou nejúčinnější. V doporučeních konsensuálních konferencí není doposud shoda nejen ve výběru antibiotika, ale ani ve způsobu jeho podání (intravenózní nebo perorální) (12).

2. JATERNÍ CIRHÓZA 2.1. Definice Cirhóza je morfologicky definována jako difúzní proces se zánětem, fibrózou a tvorbou uzlů, vznikající jako důsledek hepatocelulární nekrózy. I když příčin, které ji vyvolávají je mnoho, konečný výsledek je stejný. Jaterní cirhóza je tedy chronické jaterní onemocnění charakterizované difúzní destrukcí a regenerací jaterních parenchymových buněk, u něhož difúzní zmnožení pojivové tkáně vede k dezorganizaci lobulární a vaskulární architektoniky jater (13,14,15). Cirhózu můžeme definovat jako konečné stadium fibrózy jaterního parenchymu vyúsťující do uzlové přestavby jater s následnou poruchou jejich funkce. Nedostatkem současné definice je, že cirhóza je podle ní nezvratným stavem, ačkoliv hojné důkazy dnes ukazují, že ústup, reverzibilita fibrózy je možná (16).

2.2. Patofyziologie Fibróza a cirhóza představují následky odpovědi (v podstatě hojivého procesu) na chronické poškození jater různé etiologie. K chronickému postižení jater vedou: virové, autoimunní, cholestatické, metabolické a léky či toxiny podmíněné onemocnění. Fyziologicky jsou procesy jaterní fibrogeneze a fibrinolýzy vyrovnané. K poruše této homeostázy dojde při chronické stimulaci fibrogeneze s následnou zvýšenou tvorbou vaziva. Chronické zánětlivě nekrotické změny aktivují Kupfferovy buňky, které vylučují řadu cytokinů, stimulujících hvězdicovité buňky. Ty se pak transformují na myofibroblasty, produkující molekuly extracelulární matrix (ECM), což vede ke zmnožení vaziva. Hlavními cytokiny jsou: transformující růstový faktor beta - TGF beta, transformující růstový faktor alfa – TGF alfa, tumor nekrotizující faktor alfa – TNF alfa, fibroblastický růstový faktor – FGF a destičkový 9

růstový faktor – PDGF. Existuje ale celá řada dalších, které se účastní předzánětlivé, zánětlivé a pozánětlivé fáze fibrogeneze. Jsou to IL-1, IL–6 a IL-8, které jsou zodpovědné za lymfocytární zánětlivou reakci a za akumulaci leukocytů v játrech a poškození tkáně proteolytickými enzymy. V poslední době se předpokládá možnost patologické fibrogeneze bez předcházejících zánětlivých změn, zejména u alkoholem podmíněné fibrózy. Mezi nezánětlivé mediátory fibrogeneze patří například acetaldehyd, volné kyslíkové radikály. Procesu fibrogeneze, případně fibrinolýzy se účastní heterogenní skupina buněk. Klíčovými jsou hvězdicovité (stelátové buňky, lipocyty, perisinusoidální lipocyty, fat – storing cells – FSC, vitamin A – storing cells, portální fibroblasty, Itovy buňky), transformující se v místě zánětlivé reakce na myofibroblasty. Ty produkují ECM, což vede ke zmnožení vaziva v játrech se všemi dalšími důsledky. Proces jaterní fibrogeneze je multifaktoriální a účastní se na něm parenchymové, ale i neparenchymové buňky (16). Možnost jater jak reagovat na nekrózu jsou omezené, podstatné je zhroucení struktury jaterních lalůčků, tvorba difúzních fibrózních sept a nový růst jaterních buněk v uzlech. Díky tomu, bez ohledu na etiologii, je konečný histologický obraz stejný. Fibróza provází hepatocelulární nekrózu. Fokální nekróza vede k fokální fibróze. Na smrt buněk navazuje tvorba uzlů, které narušují jaterní strukturu, a rozvíjí se úplná cirhóza. Sinusoidy zůstávají na okrajích regenerativních uzlů, v oblasti můstků mezi portou a centrální žilou. Portální krev je vedena mimo fungující jaterní tkáň, což vede k cévní nedostatečnosti v centru uzlíků a pokračování rozvoje změn jaterní tkáně i poté co byla příčina eliminována. Patologická vazivová hmota se ukládá v Disseho prostoru, kde pak brání metabolické výměně s jaterními buňkami. Kolem nekrotických jaterních buněk se organizují nové fibroblasty a novotvořené žlučové kanálky. Fibróza (kolagen) progreduje z reverzibilního do ireverzibilního stadia, kdy jsou dotvořena nebuněčná permanentní septa. Za zlomový okamžik fibrogeneze je považována stimulace a následná transformace hvězdicových buněk v místě zánětlivěnekrotické reakce (ale také mimo ni) na myofibroblasty, produkující v nadměrné míře ECM (13,14,15,16).

2.3. Klasifikace cirhózy V České republice umírá ročně na jaterní cirhózu 20,3 ze 100 000 obyvatel a do konečného stádia dospěje asi 1 500 až 2000 nemocných (16). Cirhózu lze klasifikovat dle morfologie nebo dle etiologie. Dle morfologicko anatomických změn rozeznáváme tři typy cirhózy: mikronodulární, makronodulární a smíšený 10

typ. Mikronodulární cirhóza je charakteristická silnými, pravidelnými septy, malými regenerujícími uzly (maximálního průměru 3 mm) s malými rozdíly ve velikosti a s postižením každého lalůčku. Makronodulární cirhóza je charakterizována septy a uzly obvykle většími než u předchozího typu (více jak 3 mm) a normálními lalůčky uvnitř větších uzlů. Makronodulární cirhóza je často pozdním stadiem mikronodulární formy. Smíšený typ je kompromisním termínem, kde jsou přítomny změny jak mikronodulární, tak makronodulární. (13,14). Jaterní cirhóza je onemocnění různé etiologie (tabulka číslo 1), s výraznou geografickou závislostí. Při jejím vzniku se uplatňují vlivy metabolické, genetické, toxické, způsob výživy, riziko různých infekcí včetně parazitárních, spoluúčastní se výrazně i sociální prostředí, způsob života, úroveň hygieny. Ve střední Evropě jsou dominující dvě hlavní příčiny jaterní cirhózy: akutní virové hepatitidy a chronický abúzus alkoholu (13). Odhaduje se, že celosvětově je alkohol příčinou 50 % všech jaterních cirhóz, pochopitelně s výraznými geografickými rozdíly (16). Virové hepatitidy B, C a D mohou být příčinou jaterní cirhózy. Akutní virová hepatitida B přechází do chronického stavu nejčastěji u novorozenců infikovaných vertikálně od matky (více než v 90 %), v dospělosti v 5-10 %. Na následky chronické infekce virem hepatitidy B, jaterní cirhózu a hepatocelulární karcinom, umírá 15-25 % chronicky infikovaných osob. U virové hepatitidy C je pravděpodobnost přechodu infekce do chronicity velmi vysoká 70-90 %. Přechod do jaterní cirhózy je však procesem velmi zdlouhavým, který je ovlivňován mnoha faktory (věkem, abúzem alkoholu atd.), k rozvoji terminálních stadií choroby je potřeba většinou několik desetiletí, 10 až 20 let. Infekce virem hepatitidy D – simultánní infekce HBV a HDV nevede častěji k chronickému vývoji. U chronických vironosičů HbsAg, superinfekce virem hepatitidy D, výrazně zhoršuje průběh a až v 90 % vede k progredující chronické hepatitidě s následným rozvojem jaterní cirhózy (15). Alkohol a jeho vliv na játra byl znám již ve Starém Řecku a Indii. Asi u 20-30 % těžkých pijáků se vyvine jaterní cirhóza, té předchází fibróza. Patogeneze alkoholických jaterních poškození není stále jasná, a to i přes to, že představují více než jednu třetinu všech jaterních chorob. Většina alkoholiků má hepatomegalii v důsledku steatózy, ale jen u 20-35 % z nich vznikne fibróza nebo cirhóza. Nekroptické nálezy prokazují jaterní cirhózu jen u 18 % alkoholiků a biopticky je cirhóza potvrzena u 15–30 % alkoholiků. Vznik jaterní cirhózy koreluje s množstvím a délkou konzumace alkoholu. Relativní riziko vzniku jaterní cirhózy u mužů je při konzumaci 40-60 g alkoholu denně šestkrát vyšší než při konzumaci 20 g (15).

11

Dnes se považuje 60 g alkoholu denně pro muže a 30 g pro ženy za dávku, která po 10-15 letech vede ke vzniku jaterní cirhózy (16).

Virové hepatitidy Alkohol Metabolické poruchy

Virová hepatitida B,C a D Hemochromatóza Wilsonova choroba Deficit alfa1- antitrypsinu Glykogenóza typu 4 Galaktosemie Kongenitální tyrozinóza Hereditární intolerance fruktózy Abetalipoproteinemie Porfyrie Cystická fibróza

Onemocnění s chronickou cholestázou

Intrahepatální cholestáza -Primární biliární cirhóza -Primární sklerotizující cholangoitida -Onemocnění biliárního systému v dětství: -Bylerova choroba, syndrom -Alagilleův syndrom -Cholestáza vyvolaná toxiny, léky, hormony -Caroliho syndrom -Sekundární sklerotizující cholangoitida Extrahepatální chronické obstrukce -iatrogenní postižení žlučových cest -trauma, kameny , tumory, striktury, atrézie -chronická pozánětlivá stenóza

Blokáda jaterního žilního odtoku

Venookluzivní choroba Buddův-Chiariho syndrom Pravostranná srdeční dekompenzace Konstriktivní perikarditida

Autoimunní hepatitida Toxické postižení Kryptogenní (10%) Jiné

Nejčastěji polékové Nealkoholická steatohepatitida Sarkoidóza Hypervitaminóza A

Tabulka číslo 1: Etiologie jaterní cirhózy Příčinou jaterní cirhózy mohou být rovněž autoimunní hepatitidy. Jedná se o zánětlivé onemocnění jater neznámé etiologie s typickými autoimunními fenomény. Častěji postihují

12

ženy než muže a jejich diagnóza je na základě typického serologického nálezu s pozitivitou autoprotilátek: protilátky proti buněčným jádrům (ANA), protilátky proti mitochondriím (AMA), protilátky proti jaterním a ledvinovým mikrosomům 1. typu (LKM–1), protilátky proti aktinu (AAA), protilátky proti cytoplasmě neutrofilů (ANCA), protilátky proti hladkému svalu (ASMA), protilátky proti jaterním a pankreatickým antigenům (LP) a další. Podle převažujícího typu autoprotilátek se autoimunní hepatitida dělí na I. typ s pozitivitou ANA, ASMA, AAA, ANCA, AMA, II. typ s převažující pozitivitou LKM a III. typ s převažující pozitivitou SLA (17). Z metabolických chorob nejčastěji k jaterní cirhóze vede Wilsonova choroba a hereditární hemochromatóza. Wilsonova choroba je autosomálně recesivně dědičná choroba metabolismu mědi, která vede ke kumulaci mědi v různých orgánech především v mozku a játrech. Při postižení jater může vést k rozvoji jaterní cirhózy. Hereditární hemochromatóza je rovněž autosomálně recesivně dědičná choroba metabolismu železa, která vede k patologickému ukládání železa v parenchymových orgánech a to především v játrech a slinivce a jejím konečným důsledkem může být vznik jaterní cirhózy se všemi jejími důsledky (14). Ostatní onemocnění vedoucí ke vzniku jaterní cirhózy jsou uvedeny v tabulce číslo 1.

2.4. Klinický obraz a laboratorní nálezy Klinický obraz jaterní cirhózy je velmi pestrý, od bezpříznakového stavu až k obrazu jaterního selhání. V klinické praxi lze cirhózu rozdělit na kompenzovanou (latentní, subklinickou) cirhózu a dekompenzovanou (pokročilou) cirhózu. Důsledkem jaterní cirhózy jsou, kromě dalších rysů charakteristických pro konkrétní etiologickou příčinu, dva dominantní jevy: hepatocelulární selhání a portální hypertenze. V klinických příznacích dominují projevy portální hypertenze. Při rozvoji portální hypertenze dochází k vasodilataci ve splanchniku, venostáze v portálním řečišti, rozvoji portosystémových kolaterál a hyperkinetické cirkulaci ve splanchnickém i systémovém řečišti, zvýšené aktivitě sympatiku a renin-angiotenzin-aldosteronového systému, alteraci renální perfuze a renální funkce s rozvojem hepatorenálního syndromu (HRS), tvorbě ascitu, krvácení z varixů a vývoji jaterní encefalopatie. Při jaterní cirhóze se příznaky hepatocelulární insuficience rozvíjí velmi pozvolna. Progredující žloutenka naznačuje pokračující destrukci jaterních buněk a je projevem hepatocelulárního selhání. Projevy hepatocelulární insuficience se výrazněji uplatňují až v pokročilých fázích chronického jaterního onemocnění a kromě rychlosti rozvoje se v principu neliší od projevů selhání akutního. Klinicky jsou u hepatocelulárního selhání 13

zprvu přítomny úvodní stadia jaterní encefalopatie, následuje porucha vědomí, neklid, nesrozumitelný slovní projev, nekoordinované pohyby, agresivita, flapping tremor, foetor hepaticus a svalové záškuby. Později se objevuje rigidita, spasticita, bloudivé pohyby očních bulbů, poruchy dechu či až dechová zástava, hypotenze, oběhové selhání a srdeční arytmie. Přítomny jsou rovněž projevy jaterního selhání jako ikterus a krvácivé projevy (15,17,18). Kompenzovaná jaterní cirhóza může být diagnostikována při běžném klinickém vyšetření (13,14). 20-30 % jaterních cirhóz probíhá dlouhodobě asymptomaticky a zejména u starších nemocných je cirhóza odhalena až při vyšetření či dokonce jako překvapení na pitevním stole (15). K podezření na cirhózu mohou vést subfebrilie, váhový úbytek, nechutenství, pavoučkové névy, palmární erytém, Dupuytrénova kontraktura nebo neodůvodněná epistaxe či otoky dolních končetin. K časným příznakům patří také pocit plného žaludku a dyspeptické příznaky. Cennými příznaky jsou pak tuhá zvětšená játra a splenomegalie (15,16,17). Dekompenzovaná jaterní cirhóza se projevuje příznaky, které vedou nemocného k vyhledání lékařské pomoci. Projevuje se celkovými příznaky: slabostí, atrofií a hubnutím. Často nacházíme prořídlé ochlupení a atrofii gonád, četné pavoučkové névy, palmární erytém, bíle nehty, caput medusae (rozšířené větší žíly v abdominální oblasti). Mohou se objevit paličkovité prsty, purpura, hematomy, epistaxe. Subfebrilie až febrilie, které jsou protrahované jsou důsledkem nejčastěji gram-negativní bakteriémie čí rozvoje spontánní bakteriální peritonitidy (SBP), pokračující nekrotizací jaterních buněk nebo přidruženého hepatocelulárního karcinomu (HCC). Klinicky dochází v mnoha případech k rozvoji jaterní encefalopatie, s výskytem příznaků jako je flapping tremor a foetor hepaticus. Klinický obraz jaterní encefalopatie je velmi variabilní a projevuje se škálou neuropsychických symptomů, které se dělí do čtyř klinických stadií (tabulka číslo 2).

Stupeň

Klinický obraz

I.

Mírná zmatenost, euforie či deprese, snížená pozornost, zpomalené myšlení, zvýšená dráždivost, porucha spánkového režimu Spavost, letargie, výrazná porucha schopnosti řešit mentální úlohy, zjevné změny osobnosti, neadekvátní chování, přechodná desorientace Somnolence, neschopnost řešit mentální úlohy, desorientace místem i časem, značná zmatenost, amnézie, nesrozumitelná řeč kóma

II. III. IV.

Tabulka číslo 2: Klinická stadia jaterní encefalopatie

14

U nemocných dochází k rozvoji ascitu a objevují se otoky nohou a stav se může komplikovat hematemezou či melenou v důsledku krvácení z varixů. Menší množství ascitu způsobí většinou jen nespecifické dyspeptické potíže, případně meteorizmus. Později se přidává tlak v břiše, větší množství vede k dušnosti a pohybovým potížím. U pacientu s ascitem může dojít k jeho komplikacím, nejzávažnější je vznik SBP, jejíž vznik vede k náhlému zhoršení stavu u pacientů s jaterní cirhózou. Mezi klinické příznaky SBP patří subfebrilie až febrilie, únavnost, schvácenost, bolesti břicha, zhoršení encefalopatie, progrese onemocnění. U nemocných s tenzním ascitem bývá častá umbilikální hernie, může dojít k jejímu uskřinutí a vzácně k ruptuře. Poměrně zřídka se vyskytuje tzv. hepatální hydrothorax (14,15,16,18,20,21,22). HRS je v mnoha případech konečným a fatálním stavem jaterní cirhózy. K poškození ledvin u cirhotiků dochází již v prvních fázích choroby, i když bez klinických příznaků. Prvním klinickým příznakem je vznik ascitu viz výše. Pokud ascites přestane reagovat na léčbu (stane se refrakterním) a v této fázi prokážeme funkční poškození ledvin vždy. HRS, který je definován jako funkční selhání ledvin (tj. ledviny jsou morfologicky intaktní, zdravé), které doprovází jaterní onemocnění s portální hypertenzí. Podstatou syndromu je extrémní vasokonstrikce renálních tepen, která vzniká jako reakce na systémovou vazodilataci a hypotenzi. Důsledkem je vzestup dusíkatých látek, rozvrat vodního a elektrolytového hospodářství a ve většině případů i smrt. HRS se vyskytuje výhradně u nemocných s ascitem. Klinicky se muže HRS vyvinout velmi rychle a vést k akutnímu renálnímu selhání a smrti v průběhu týdnů - typ I (rychle progredující). Kreatinin v séru dosáhne hodnot kolem 221 µmol/l v průběhu 2 týdnů. Typ II – pomalu progredující má prognózu podstatně lepší, sérový kreatinin se zvyšuje pozvolna a obvykle nepřesáhne hodnoty 180 µmol/l. Přežití u pacientů s HRS II. typu je bez transplantace 6-9 měsíců (18). Stav je často komplikován akutním krvácením do gastrointestinálního traktu v důsledku portální hypertenze. U nemocného často diagnostikujeme jícnové a žaludeční varixy či portální gastropatii eventuálně kolopatii (viz dále) (15,18). V neposledním případě může dojít u jaterní cirhózy k rozvoji jaterního kóma s rozvojem mozkového edému (14,15,18). K potvrzení diagnózy jaterní cirhózy potřebujeme klinické vyšetření, laboratorní vyšetření, ultrazvuk či vyšetření jater počítačovou tomografií (CT). Biochemický nález může být zcela normální nebo vykazuje jen lehce zvýšené sérové transaminázy. Diagnózu potvrdíme jaterní biopsií (15,16). Hlavní příznaky a objektivní nálezy u pacientů s jaterní cirhózou jsou uvedeny v tabulce číslo 3. 15

Obecné

Gastrointestinální

Hematologické

Endokrinní

Renální Kardiální

Plicní

Neurologické

Muskuloskeletární

Jiné

slabost, malátnost,únava nechutenství, úbytek hmotnosti subfebrilie až febrilie foetor hepaticus subikterus až ikterus (kůže, sliznice) krvácení do gastrointestinálního traktu (z varixů jícnu, žaludku, duodena a rekta, při gastropatii a kolopatii při portální hypertenzi, z peptické vředové léze) meteorismus, flatulence, průjmy, obstipace hepatomegalie splenomegalie ascites (spontánní bakteriální peritonitida) caput medusae anémie (z deficitu folátů a železa, posthemoragická anemie, hemolytická anemie u Zieveho syndrom, v důsledku hypersplenismu) trombocytopenie, koagulopatie (petechie, hematomy, sufuze) leukopenie diseminovaná intravaskulární koagulopatie hypogonadismus: - muži-ztráta libida, atrofie varlat, impotence - ženy-dysmenorhea, ztráta sekundárních pohlavních znaků, neplodnost příznaky ze zvýšení estrognů (pavoučkové névy, palmární erytém, gynekomastie, ztráta sekundárního ochlupení) sekundární hypoparathyreóza sekundární hyperaldosteronismus hepatorenální syndrom renální tubulární acidóza hypercirkulační stav primární plicní hypertenze hyperventilace hydrothorax hepatopulmonální syndrom (dušnost, paličkovité prsty, hypoxemie) jaterní encefalopatie (porucha vědomí, intelektu, chování) periferní neuropatie (flapping tremor, nystagmus, ataxie,změny řeči, hyper-nebo hyporeflexie) úbytek svalové hmoty dupuytranova kontraktura osteodystrofie otoky, anasarka pupeční kýla změny na nehtech, xantomy,vyhlazený jazyk hyperpigmentace, hemosiderosa

Tabulka číslo 3: Příznaky a objektivní nálezy u pacientů s jaterní cirhózou

16

V laboratorním vyšetření nalezneme: normocytární nebo makrocytární, normochromní anemii, u pacientů po krvácení je přítomna hypochromní anemie. U Zieveho syndromu je příčinou anémie hemolýza. V důsledku hypersplenismu jsou sníženy počty leukocytů a trombocytů. Rovněž leukocytóza však může být součástí obrazu jaterní cirhózy. V játrech se syntetizuje řada koagulačních faktorů: fibrinogen (faktor I), protrombin (faktor II), dále faktory V, VII, IX a XI. V praxi vystačíme se stanovením Quickova tromboplastinového času. Jeho hodnota je vyjádřena v procentech (norma 70-100 %) nebo standardizovanou hodnotou INR (International Normalized Ratio) s normou 0,8–1,2. Známkou jaterní nedostatečnosti a selhání je pokles antitrombinu III, inhibitoru koagulační kaskády. Jaterní selhání může být provázeno syndromem diseminované intravaskulární koagulopatie se zvýšenou hladinou Ddimerů, poklesem fibrinogenu a trombocytopenií. V biochemických nálezech je zvýšená hladina bilirubinu, snížená hladina albuminu, prealbuminu a zvýšený gamaglobulin. Jaterní cirhóza se projeví poklesem alfa-globulinů (hlavně alfa-2), mírným poklesem beta-globulinů a výrazným vzestupem gama-globulinů při vyšetření elektroforézy (ELFO) sérových bílkovin. Alkalická fosfatáza v séru je obvykle zvýšená i na dvojnásobek normálních hodnot a někdy nalezneme velmi vysoké hodnoty, zvláště při alkoholické cirhóze. Sérové transaminázy mohou, ale nemusí být zvýšené. Hlavními

testy

aktivity

jaterní

cirhózy

jsou

alaninaminotrasferáza

(ALT)

a

asparátaminotransferáza (AST), ke stanovení cholestázy užíváme gamaglutamyltransferázu (GMT) a alkalickou fosfatázu (ALP). Dalšími ukazateli jaterní nedostatečnosti je snížená hladina cholinesterázy a zvýšený amoniak v krvi. V moči je výrazně zvýšen urobilinogen a při ikteru je přítomen bilirubin. (13,14,15,16). Stanovení autoprotilátek (ANA, ASMA, anti LKM, anti SLA, ANCA, AMA, anti LP a dalších) má význam diferenciálně diagnostický pro určení etiologie jaterní cirhózy a stanovení diagnózy autoimunitních hepatitid, primární biliární cirhózy (PBC) a primární sklerotizující hepatitidy (PSC). Vyšetření alfa-1-fetoproteinu (AFP) v séru nemocných s jaterní cirhózou má pak význam k odhalení HCC. Pro průkaz chronické virové hepatitidy je důležitý průkaz virových antigenů HBsAg, průkaz protilátek anti-HCV metodou ELISA. K průkazu virémie prostřednictvím detekce nukleové kyseliny viru (HBV DNA, resp. HCV RNA) se používá metoda polymerázové řetězové reakce (PCR). Alfa-1-antitrypsin (AAT), je protein akutní fáze a jeho hodnota v séru bývá snížená při vrozeném deficitu alfa-1-antitrypsinu. Ceruloplasmin a měď jsou v séru obvykle výrazně 17

sníženy a koncentrace mědi v játrech a v moči je výrazně zvýšena u Wilsonovy choroby. U hemochromatózy je pak vysoká hladina železa v séru a játrech, rovněž jsou vysoké hodnoty sérové saturace železa a feritinu. Pro stanovení diagnózy Wilsonovy choroby, deficitu alfa-1 antitrypsinu či hereditární hemochromatózy má význam genetické vyšetření (14,15,16). Jaterní biopsie je definitivním potvrzením diagnózy jaterní cirhózy. Histologie, i když ne vždy, může být užitečná při stanovení: diagnózy, odhadu příčiny cirhózy, stadia vývoje a aktivity a v neposlední řadě odhalení případných komplikací (HCC). Prokázaná cirhóza je nálezem trvalým (14,15,16). Pro diagnózu cirhózy z jaterní biopsie existují dva typy kritérií: základní a pomocná. Mezi základní kritéria patří přítomnost uzlů a přítomnost fibrózy. Mezi pomocná kritéria patří fragmentace tkáně, strukturální změny a změny hepatocytů. Mezi strukturální změny patří abnormální orientace retikulinových vláken, změny venul, abnormality portálních polí a přítomnost porto-centrálních vazivových sept. Mezi změny hepatocytů patří nález regenerace, pleomorfie a dysplazie. Regenerace hepatocytů je morfologicky charakterizována ztluštěním jaterních trámců – v trámcích jsou patrny nejméně dvě

řady

buněk,

regenerující

hepatocyty

neobsahují

lipofuscin.

Pleomorfie

je

charakterizována velikosti jader a cytoplasmy. Dysplazie hepatocytů není u cirhózy nálezem pravidelným, její přítomnost může však svědčit pro vyšší riziko HCC. Biopsie může přispět k odhalení příčiny jaterní cirhózy na základě charakteristického histologického obrazu. Mikronodulární cirhóza je charakteristická při alkoholické příčině, nepravidelné uzly pak bývají u biliární příčiny. Ztráta duktulů je typickým nálezem pro PBC, PSC, rekanalizované či uzavřené cévy mohou svědčit pro vaskulární příčinu cirhózy. Přítomnost steatohepatitidy je charakteristická pro alkoholickou a toxonutritivní příčinu cirhózy. Pro cirhózu na podkladě chronické hepatitidy B svědčí přítomnost HBsAg-antigenu v cytoplasmě hepatocytů. Přítomnost patologických pigmentů je charakteristická pro hereditární hemochromatózu (depozita železa), Wilsonovu choroby (depozita mědi), deficit AAT (depozita AAT ve formě PAS pozitivních globulí) (16). K pomocným vyšetřením u jaterní cirhózy patří ultrasonogarfie, počítačová tomografie (CT), magnetická rezonance (MRI), digitální substrakční angiografie, pozitronová emisní tomografie (PET). Metody slouží zejména k diagnostice ložiskových jaterních procesů a jejich léčbě, endoskopická retrográdní cholangiopankreatogarafie (ERCP), případně magnetická rezonanční cholangiografie (MRC) je indikována při cholestáze extrahepatálního původu (15,16).

18

2.5. Diagnostika Jaterní cirhóza je konečným stadiem mnoha chorob jater (tabulka číslo 1). Na její vznik musíme myslet při diagnostice těchto chorob, ale i u ostatních nemocných vzhledem k tomu, že až 30 % onemocnění probíhá asymptomaticky. Kombinací klinického a laboratorního nálezu (viz výše) můžeme diagnostikovat jaterní cirhózu s vysokou pravděpodobností, ale jistou diagnózu získáme až na základě histologického vyšetření (15,16). Ascites je ve velmi malém množství (100 ml) diagnostikován sonograficky. Fyzikálním vyšetřením lze sledovat zvětšený obvod břicha, poklepem se ascites zjistí při množství 15003000 ml, typická undulance je přítomna až u množství přesahujícím 10 litrů. Při nálezu granulocytů v ascitu > 250 buněk/mm3 (méně přesný je počet leukocytů > 400/mm3) a/nebo pozitivní kultivační nález ascitické tekutiny je splněna diagnostika SBP. Každý nově vzniklý ascites by měl být vyšetřen diagnostickou punkcí. Základním vyšetřením je koncentrace bílkoviny v ascitu: u transudátu, který je typický pro cirhózu, je hodnota < 25g/l, u exudátu, typického pro zánětlivou etiologii či malignitu, je > 25g/l. Přesnějším vyšetřením, které vypovídá o tom, zda je ascites spojen s onemocněním jater s portální hypertenzí, je stanovení albuminového gradientu sérum – ascites (SAAG). SAAG se vypočte odečtením koncentrace albuminu v ascitu od koncentrace albuminu v séru. Hodnota rovná či větší než 11 g/l svědčí pro portální hypertenzi. Pro portální hypertenzi svědčí i hodnota triglyceridů pod 1 g/l ascitu (15,17,22). K diagnostice jaterní encefalopatie užíváme psychomotorické testy (schopnost podepsat se, namalovat například pěticípou hvězdu). Objektivně lze jaterní encefalopatii hodnotit Number Conecting testem (NCT) – test spojování čísel, parametrem je čas potřebný k jeho vyhotovení (tabulka číslo 4).

Věk (roky) 20 - 30 31 – 40 41 – 50 51 – 60 61 a více

Čas zhotovení NCT (s) 30 33 40 45 46

Směrodatná odchylka (s) 7 9 10 9 12

Tabulka číslo 4 : Normy NCT pro jednotlivé věkové skupiny

19

Pro jaterní encefalopatii jsou typické změny na EEG (zpomalení základní frekvence, trifázické vlny). MRI může diagnostikovat změny v basálních gangliích, ale jejich podstata ani význam nejsou objasněny. CT je vhodné jednak v diferenciální diagnostice a dále u pacientů v kómatu a k diagnostice mozkového edému (18,23,24). V diagnostice HRS je základním krokem vyloučení jiné možnosti selhání ledvin, tj. organického poškození. Nejdůležitější je vyloučení hypovolemie při hemorrhagickém a septickém šoku, protože jsou účinně terapeuticky ovlivnitelné. Proto je nutné provést ultrazvukové vyšetření ledvin, vyšetření moče a sedimentu, stanovení odpadů v moči včetně sledování odpadů bílkovin a podle potřeby bakteriologické a imunologické vyšetření. Pro funkční poškození ledvin bývá typický nízký odpad sodíku do moči (< 10 mmol/l) při nízké koncentraci v séru (< 130 mmol/l) a nízká diuréza (< 500 ml/den). Diagnostická kritéria jsou uvedená v tabulce číslo 5 (18,25).

Hlavní kritéria: 1. Chronické či akutní jaterní onemocnění s alterací jaterních funkcí a s portální hypertenzí. 2. Nízká glomerulární filtrace indikovaná sérovým kreatininem > 135 µmol/l či kreatininovou clearence < 40 ml/min. 3. Nepřítomnost šoku, probíhající bakteriální infekce a předchozí léčby nefrotoxickými léky. 4. Nedojde k trvalému zlepšení renálních funkcí po doplnění intravaskulárního objemu 1,5 l fyziologického roztoku (lépe koloidu) 5. Proteinurie < 500 mg/den. Nejsou ultrazvukové známky organického onemocnění ledvin a močového traktu Doplňková kritéria (nejsou podmínkou diagnózy) 1. Diuréza < 500 ml/den 2. Natriuréza < 10 mmol/l 3. Osmolalita moči > osmolalita séra 4. Erytrocyturie < 50 v jednom zorném poli při velkém zvětšení 5. Natremie < 130 mmol/l Tabulka číslo 5: Diagnostická kritéria HRS podle International ascites Club Diagnostice varikózní krvácení je věnována samostatná kapitola.

2.6. Prognóza Obvykle se věří, že cirhóza je ireverzibilní, ale fibróza může regredovat, jak se dá pozorovat u léčené hemochromatózy či Wilsonovy choroby. Cirhóza nemusí být progresivní

20

chorobou. Spolu s léčbou může být pozorována i regrese. Se zavedením transplantace jater, jako léčebné metody se zdůraznila potřeba přesné prognózy, aby zákrok mohl být uveden ve správnou dobu (14). Prognóza jaterní cirhózy závisí na její etiologii (15). Dobře spolupracující nemocný s kompenzovanou jaterní cirhózou, který dodržuje režimová opatření a léčbu, může bez problémů přežívat i desetiletí. Pokud je možná kauzální léčba a je zahájena včas, je prognóza příznivá (Wilsonova choroba, hemochromatóza, chronická virová hepatitida). Ale i v současné době patří jaterní cirhóza mezi onemocnění, která zkracují život. Prognostickou cenu u nemocných s jaterní cirhózou má objevení se ascitu, snížení hladiny albuminu, zvýšení hladiny bilirubinu, prodloužení protrombinového času či přítomnost encefalopatie a HRS. Existuje řada schémat, která se pokoušejí stanovit tíží jaterního onemocnění. Historicky prvním Childova – Turcottova kriteria (z roku 1964) umožnila na základě stanovení sérového albuminu, bilirubinu, ascitu, encefalopatie a nutrice dělení nemocných do tří skupin (13,15,19). Obecně nejpoužívanější jsou Childova-Pughova (ChP) kritéria, kde stav výživy je nahrazen protrombinovým časem (tabulka číslo 6) (15,19,20).

Klinické a biochemické nálezy encefalopatie ascites bilirubin µmol/l bilirubin u PBC albumin g/l protrombinový čas INR (prodl. o sekundy) (odpovídá R)

1 není není < 34 < 68 > 35 < 1,6 1–3 < 1,2

Bodové hodnocení 2 1.-2. stupně malý 34-51 68-170 28-35 1,6-2,0 4-6 1,2-1,6

3 3.-4. stupně velký -refrakterní > 51 > 170 < 28 >2,0 >6 > 1,6

* Skóre vyjádření v bodech: A = 5–6 bodů, B = 7–9 bodů, C = 10–15 bodů. Tabulka číslo 6: Childova-Pughova klasifikace tíže jaterní cirhózy Nicméně zejména pro kritické stavy v hepatologii s uvažovanou léčbou TIPS nebo jaterní transplantací se ujala klasifikace MELD (The Model for End-Stage Liver Disease), zohledňující sérovou hladinu kreatininu jako důležitého prediktoru přežívání nemocných s jaterní cirhózou (16). Výpočet MELD - skóre: 0,957 × Loge (kreatinin mg/dl) + 0,378 × Loge (bilirubin mg/dl) + 1,120 × Loge (INR) + 0,643 Nepříznivá je prognóza, jež se pojí s prodloužením protrombinového času, výrazným ascitem, krvácením do GIT, pokročilým věkem, vysokou denní spotřebou alkoholu, vysokým

21

sérovým bilirubinem a alkalickou fosfatázou, nízkou hladinou albuminu a špatným stavem výživy (14). Z hlediska prognózy jsou důležité tyto skutečnosti: 1. Etiologie. Nemocní s alkoholickým postižením, pokud abstinují, reagují lépe než nemocní s „kryptogenní“ cirhózou. 2. Vyvolávající faktor. Pokud dekompenzace navazuje na krvácení, infekci nebo konzumaci alkoholu, prognóza je lepší než u spontánní dekompenzace, protože je možné odstranit vyvolávající faktor. 3. Odpověď na léčbu. Pokud se stav nemocného nezačne zlepšovat do 1 měsíce od zahájení nemocniční léčby, vyhlídky jsou nepříznivé. 4. Ikterus, který přetrvává je závažným příznakem. 5. Neurologické komplikace. Význam encefalopatie závisí na klinických okolnostech. Pokud se vyvine v rámci hepatocelulárního selhání, znamená špatnou prognózu. Je-li encefalopatie chronická, spojená s kolaterální portosystémovou cirkulací, reaguje na léčbu obvykle dobře a prognóza je lepší. Jaterní encefalopatie je spojena se zkrácením doby přežití. Neuropatie je rovněž nepříznivým prognostickým ukazatelem. 6. Ascites prognózu jednoznačně zhoršuje. 7. Velikost jater. Velká játra značí lepší prognózu než malá, neboť lze očekávat,že obsahují více funkčních buněk. 8. Portální žilní tlak. Má vliv na vznik krvácení z varixů, které zhoršuje prognózu jaterní cirhózy. 9. Krvácení z jícnových varixů. Pokud je spojeno i se špatnou funkcí jaterních buněk zhoršuje prognózu nemocných. 10. Biochemické nálezy. Hladina albuminu v séru pod 25 g/l, hyponatremie (< 120 mmol/l) bez diuretické léčby jsou nepříznivým ukazatel. Hodnota sérových transamináz nemá žádnou výpovědní hodnotu. 11. Hypotenze (systolický tlak < 100mmHg) je pro prognózu závažná. 12. Histologické změny, hodnotící rozsah nekróz a zánětlivou infiltraci mohou vést k posouzení prognózy jaterní cirhózy. (14).

2.7. Léčba Fibróza je podle posledních výzkumů potenciálně reverzibilní stav a intenzivně se hledají léčebné možnosti. Od léků s antifibrotickým účinkem se žádá, aby byly dobře tolerovány při dlouhodobém podávání, aby měly specifický účinek na jaterní tkáň a aby měly 22

minimum nežádoucích účinků. Antifibrotickou terapii můžeme dělit do několika skupin. Do první skupiny, která potlačuje základní onemocnění můžeme zařadit léky využívané k léčbě povirových hepatitid (interferon alfa, lamivudin, ribavirin, adefovir-dipivoxil a další). Druhou skupinu tvoří látky potlačujícící zánět a imunitní odpověď (kortikoidy, anti-TNF-alfa, ursodeoxycholová kyselina). Třetí skupinu tvoří léky s inhibičním účinkem na aktivitu hvězdicovitých buněk. Jsou to zejména antioxidancia (vitamíny C, E, selen, silymarin, glutathion, koenzym Q 10 a další), dále některé cytokiny jako interferon gama nebo hepatocytární růstový faktor (HFG). Čtvrtou skupinu tvoří látky stimulující apoptózu hvězdicovitých buněk a do páté skupiny, pak patří látky podporující degradaci matrix (antagonisté TGF-beta a další). Některé z těchto léků jsou již zavedeny do klinické praxe, jiné jsou ve stadiu výzkumu (16). V případech, kdy je známá příčina jaterní cirhózy, je nutná léčba specifická (kauzální) (Wilsonova choroba, hemochromatóza, povirové chronické hepatitidy). U jaterní cirhózy bez ohledu na etiologii jsou v léčbě společná obecná opatření a léčba komplikací.

2.7.1. Obecná opatření Obecná opatření při dobře kompenzované cirhóze jsou zaměřena na dodržování vyvážené diety, vyloučení alkoholu a hepatotoxických látek, detekci portální hypertenze s retencí tekutin a encefalopatie, časnou diagnostiku hepatocelulárního selhání, včasné rozpoznání HCC (14). Výživa U pacientů s jaterní cirhózou je důležitá dieta s 1,0-1,2 g bílkovin na kilogram tělesné váhy při kompenzované jaterní cirhóze. U nemocných se špatným stavem výživy a u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou, pak dávka 1,6 g/kg/den, výhodnější jsou pak rozvětvené aminokyseliny VLI. Glukózu podáváme v dávce do 5 g/kg/den. Pokud došlo k vytvoření ascitu nebo anasarky přistoupíme k restrikci sodíku. Denní dávka tuků je pak 1-2 g/kg/den a nejvýhodnější jsou tukové emulze typu MCT/LCT. Pokud je zachován příjem perorální preferujeme p.o. příjem s doplňkovou parenterální nebo enterální výživou. Enterální výživa je fyziologičtější, proto ji upřednostňujeme před parenterální výživou (16,20). Energetické nároky jsou podobné jako u zdravých jedinců (105-145 kJ/kg/den), u malnutričních jedinců, pak 145–170 kJ/kg/den. Je nutné dbát na zachování denní dávky vitamínů a stopových prvků. U nemocných s cholestázou je nutná substituce liposolubilních vitamínů A, D, E, K. Velmi důležitý je zákaz užívání veškerých alkoholických nápojů a hepatotoxických léků (15,18).

23

2.7.2. Léčba komplikací jaterní cirhózy V důsledku portální hypertenze, pak může dojít ke tvorbě ascitu a vzniku spontánní bakteriální peritonitidy (SBP), jaterní encefalopatii, rozvoji HRS a ke krvácení z jícnových varixů. Při rozvinutí se komplikací portální hypertenze je nutná léčba těchto komplikací (14). A. Léčba ascitu Při terapii ascitu je doporučován klid na lůžku, neboť horizontální poloha vede k aktivaci systému renin – angiotensin - aldosteronu a aktivaci sympatického nervového systému, tj. ke zvýšené retenci sodíku a vody. Horizontální poloha navíc zlepšuje venózní návrat z dolních končetin a příznivě působí na srdeční a renální funkce (18,22). V terapii ascitu

je

nezbytné

vyhýbat

se

potencionálně

nefrotoxické

medikaci

(především

aminoglykosidovým antibiotikům a nesteroidním antiflogistikům). Rozvoj portální hypertenze s ascitem, pak vyžaduje restrikci sodíku (omezení příjmu soli na 5–7,5 g/den), příjem sodíku by neměl v žádném případě převyšovat jeho výdej. Výraznější omezení tekutin není nutné, povoluje se denní příjem 1500 ml. Pokud je přítomna hyponatremie pod 120 mmol/l, měl by být omezen příjem tekutin na méně než 1 litr za den. Diuretika v dostatečné dávce při respektování kontraindikací patří k základní léčbě ascitu. Lékem volby je spironolakton v denní dávce 200 mg/den, maximálně až 400 mg/den, pokud není terapeutiký efekt, pak v kombinaci s furosemidem do celkové dávky až 160 mg/den. Furosemid samotný by neměl být podáván. Současné podání albuminu spolu s diuretiky zlepší odpověď na tuto léčbu a je prevencí jeho opětovného vzniku. Dávkování diuretik a jejich podání by se mělo řídit odpady sodíku v moči a cílem této léčby je dosáhnout vyššího vylučování sodíku, než příjmu. Je-li odpad sodíku bez diuretické léčby vyšší než 30 mmol/l, lze podat samotný spironolakton. Při odpadech 10-30 mmol/l, je nutné obě diuretika kombinovat. Je-li odpad nižší než 10 mmol/l, diuretika budou patrně bez efektu a v terapii je vhodnější paracentéza. Současná aplikace albuminu při provedení paracentézy snižuje možnost klinické a subklinické hypovolemie a tím snižuje možnost zhoršení jaterních a renálních funkcí. Albumin je doporučován v minimální dávce 6–8 g na litr vypuštěného ascitu. Alternativou je podání terlipresinu, který zabrání hypovolemii vazokonstrikcí ve splanchnické oblasti. Stále je tolerována paracentéza bez náhrady plazmaexpanderů, pokud množství vypuštěné tekutiny nepřesáhne 5 litrů. Jednoznačně je doporučováno vypuštění velkého množství ascitu tzv. velkoobjemová nebo totální paracentéza. Po provedení paracentézy je nutné zavedení diuretické terapie. Pokud musíme provádět paracentézu více jak jedenkrát za 2 týdny musíme uvažovat o dalších léčebných přístupech tj. koncentrace a

24

reinfuze ascitu, peritoneovenózní spojky a portosystémové spojky. Ascites se nejčastěji koncentruje suchou ultrafiltrací dialyzačním přístrojem a návrat koncentrovaného ascitu je nejbezpečnější intraperitoneálně, tato metoda je vhodná u nemocných s opakovanými paracentézami při nízké koncentraci bílkovin v ascitu. Peritoneovenózní spojka je spojení břišní dutiny podkožní kanylou s horní dutou žilou, pro komplikace (bakteriální infekce, obstrukce stentu) se prakticky neprovádí. Z portosystémových spojek je nejčastěji používána nechirurgická spojka TIPS, z chirurgických výkonů je možný, ale méně užívaný distální splenorenální zkrat. Refrakterní ascites je mnohdy vzhledem k délce přežití považován za indikaci k transplantaci (18,21). Při nálezu granulocytů v ascitu > 250 buněk/mm3 (méně přesné je počet leukocytů > 400 buněk/mm3) nebo pozitivním kultivačním nálezu ascitické tekutiny je splněna diagnostika SBP a je nutná terapie antibiotiky. Doporučovaným antibiotikem v léčbě SBP je cefotaxim v jednotlivé dávce 2 g á 8–12 hodin po dobu 5 dnů, alternativně je možné použít chinolony a v současné době je doporučována antibiotická terapie v kombinaci s i.v. albuminem. U pacientů po prodělané SBP je doporučováno podávat norfloxacin v jedné denní dávce 400 mg dlouhodobě (respektive do doby transplantace) (18,21,22,23). B. Léčba encefalopatie U pacientů s jaterní encefalopatií je třeba odstranit vyvolávající příčiny (zvýšený příjem živočišných bílkovin, léky, alkohol, krvácení do gastrointestinálního traktu, infekci, portosystémový zkrat aj.) a zavést opatření, která by vedla ke snížení amoniaku v krvi (optimalizace příjmu bílkovin). Součástí léčby jaterní encefalopatie je podávání nestravitelných disacharidů (laktulóza, lactitol) s cílem dosažení 3 stolic denně, optimalizace příjmu bílkovin s minimální denní dávkou 1g/kg tělesné hmotnosti a podle potřeby je možno zvýšit příjem rostlinných bílkovin či podávat směsi nenasycených mastných kyselin. Pokud nejsou nestravitelné disacharidázy tolerovány je možné ovlivnění střevní mikroflóry podáním nevstřebatelných

antibiotik

(rifaximin,

neomycin,

metronidazol)

v perorální

formě.

Preferovaným antibiotikem je v současné době rifaximin 3 × 400 mg p.o. nebo metronidazol 2 × 250-500 mg p.o., neomycin je pro své toxické účinky užíván v současné době minimálně. Léčbu jaterní encefalopatie zahajujeme u všech nemocných s jasnými projevy a preventivně u pacientů s krvácením do gastrointestinálního traktu, u nemocných s minimálními projevy jaterní encefalopatie a preventivně u pacientů se SBP či jinými příznaky infekčních komplikací (18,24). U pacientů s jaterním kómatem, kdy je přítomen mozkový edém je standardně podáván 20% manitol i.v. v dávce až 400 ml/den, při kontraindikacích lze použít Thiopental v bolusu 250–500 mg a následnou kontinuální infuzí až 250 mg/hodinu. U 25

pacientů s porušenými renálními hodnotami je pak metodou volby kontinuální venovenózní hemodiafiltrace (CVVH). Výsledky všech těchto metod jsou však neuspokojivé (18). C. Léčba hepatorenálního syndromu Velmi důležitá v léčbě HRS je prevence, tedy vyvarování se preparátů, které mohou poškodit funkci ledvin a řádně léčit případné infekční komplikace. I když nemocní s cirhózou mají v séru nízkou hodnotu sodíku, neměl by být sodík substituován. Hodnoty do 120 mmol/l jsou obvykle dobře snášeny, při hodnotách nižších je vhodná restrikce příjmu tekutin do 1000 ml/den. Nepříznivý vliv mohou mít i podávaná diuretika, proto při vzestupu kreatininu je vhodné je vysadit a raději provádět opakované paracentézy. V léčbě je rovněž nutné doplnění intravaskulárního oběhu při vzniku komplikací. Nejvhodnější plazmaexpanzí je úprava hypoalbuminemie. U HRS I. typu je vhodná úprava vnitřního prostředí za hospitalizace nemocného a podání širokospektrých antibiotik. Léčba je založena na vazokonstrikci splanchnického řečiště a expanzi plazmatického objemu. Základem je tedy podání terlipresinu v dávce 0,5–2 mg po 4-6 hodinách spolu s albuminem (100-200 ml 20%/den) i.v. Délka léčby není stanovena, většina prací uvádí 15-ti denní podání, ale léčba může trvat i déle. Použití dialyzačních metod je kontroverzní, většinou nevede ke zlepšení prognózy pacienta. Proto by tyto metody měly být indikovány jen v případě těžké hyperkalémie, metabolické acidózy či hyperhydratace s plicním edémem, kdy není odpověď na medikamentózní léčbu. Vždy by měla být zvážena transplantace jater. Pacienti s HRS I. typu, kteří jsou před transplantací léčeni vazokonstriktory mají po transplantaci stejnou prognózu jako pacienti bez HRS. Léčba HRS II. typu je většinou zaměřena na léčbu refrakterního ascitu (titrace dávky diuretik, velkoobjemová paracentéza se substitucí albuminu) viz výše. V případě neúspěchu je možné provedení TIPS. Stejně tak je možné se pokusit o léčbu vazokonstriktory. Vždy je nutné zvážit u těchto nemocných transplantaci jater (18,25). D. Léčba akutního krvácení je popsána v další části této práce. U pacientů se selháním hepatocelulárním je nutné správně načasovat dobu transplantace. Pokud ta není možná a dojde k rozvoji jaterního selhání, pak se obecná opatření neliší od léčby akutního jaterního selhání a léčby encefalopatie (léčba mozkového edému, zachování perfuze ledvin, prevence či důsledná terapie infekce, léčba koagulopatie a úprava poruch vodní a elektrolytové rovnováhy) (18). Načasování a správná indikace jaterní transplantace u nemocných s jaterní cirhózou je jistě významnou součástí léčby o tyto nemocné stejně jako časná diagnostika a léčba HCC. Transplantace jater je rutinní metodou léčby pokročilé jaterní cirhózy různé etiologie. Cílem indikačního procesu transplantace jater je určit nemocné s jaterním onemocněním, kterým 26

transplantace jater může zásadním způsobem pomoci, ale kteří současně netrpí takovou chorobou, která by úspěch transplantace ohrožovala. Indikace transplantace jater pro jaterní cirhózu různé etiologie jsou již dobře vypracována a kriteria „end-stage liver disease“ („závěrečná fáze jaterního onemocnění, vylučující spontánní zhojení či dlouhodobě úspěšnou konzervativní terapii, nikoliv terminální stav“) jsou všeobecně akceptována. Mnohá centra indikují transplantaci ještě v relativně dobrém stavu nemocného, u kterého se z důvodu jaterního onemocnění nepředpokládá délka života delší než rok. Obecně lze indikace rozdělit do tří skupin: 1. nemocní s jaterním selháním akutním či chronickým, 2. nemocní s vrozenou metabolickou chorobou, 3. nemocní s nádorem jater. Transplantace jater jako metoda léčby chronického jaterního selhání by měla být indikována uvážlivě a vysloveně elektivně. V praxi by tedy k transplantaci měli být doporučováni nemocní na vrcholu funkční třídy ChP B. Jde o nemocné, u kterých se může vyskytnou závažná komplikace, která vážně ohrozí jejich život a tito nemocní se mohou stát předmětem úvah o „urgentním“ transplantačním řešení. Ve většině případů se jedná o těžkou dekompenzaci onemocnění způsobenou krvácením z varixů, interkurentním infekčním onemocněním nebo jatrogeně neadekvátní diuretickou terapií, kdy pak nemocný není k urgentní transplantaci indikován. Za kontraindikace transplantace se považuje: přílišná pokročilost jaterního onemocnění, aktivní toxikomanie, rozsáhlé jaterní nebo jakékoliv mimojaterní maligní onemocnění, sepse nebo aktivní infekce, multiorgánové selhání nebo selhání jednoho životně důležitého orgánu (plíce, srdce) a závažné psychosociální poruchy (16,18).

3. KRVÁCENÍ Z VARIXŮ PŘI JATERNÍ CIRHÓZE První varikózní krvácení bylo při sekčním nálezu popsáno v roce 1840 (26), ale spojitost mezi varixy, krvácením a jaterním onemocnění byla popsána až v roce 1900 (27). Akutní krvácení do horní části gastrointestinálního traktu je jednou z nejzávažnější komplikací portální hypertenze, její nejčastější příčinou je jaterní cirhóza. Varikózní krvácení se vyskytuje u 30-60 % pacientů s cirhózou; u kompenzovaných nemocných ve 30 %, u dekompenzovaných v 60 %, přičemž 30 % pacientů krvácí do 2 let od průkazu jícnových varixů. Ke spontánní zástavě krvácení dochází asi ve 40-60 % případů. Opakovaná krvácení mají menší mortalitu než první epizoda krvácení (28,29,30,31,32). Varikózní krvácení tvoří jen 5–15 % všech gastrointestinálních krvácení, ale 50 % krvácení těžkých. V klasifikaci odhadu rizika krvácení z gastrointestinálního traktu již samotná přítomnost jaterního onemocnění a portální gastropatie bez nálezu varixů řadí pacienta do rizika středního a 27

dekompensované jaterní onemocnění i samotné krvácení varikózní značí již riziko vysoké (33). Časná recidiva krvácení vzniká u 40-60 % pacientů do 6. týdne po epizodě krvácení a signifikantně zhoršuje mortalitu (3,29,34,35). Mortalita během 6 týdnů od vzniku krvácení je popisována kolem 30-50 % a je závislá na tíží choroby (31). Příčina smrti je multifaktoriální – nemocní většinou neumírají na vykrvácení, ale spíše na jeho komplikace a jaterní selhání. Nejen výskyt krvácení, ale i jeho mortalita koreluje s ChP klasifikací. Mortalita pacientů s akutním varikózním krvácením je u pacientů s jaterní cirhózou ChP A 5 % do 1 roku od vzniku krvácení, kdežto u pacientů s ChP C je více jak 50 %. Především nemocní nad 65 let jsou v důsledku poklesu hemoglobinu ohroženi ischémií myokardu a vznikem akutního infarktu myokardu (36,37,38).

3.1. Definice Varikózní krvácení je definováno jako krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů v době provádění endoskopie nebo přítomnost velkých jícnových nebo žaludečních varixů s krví v jícnu nebo žaludku a žádným jiným zdrojem krvácení nebo přítomnost varixů s bílými fibrinovými čepičkami na místech ruptury varixu. Podle definice v Bavenu II-III je akutní krvácení označováno jako krvácení v průběhu 48 hodin od přijetí pro hematemezu nebo melenu (čas 0). Každé další krvácení vznikající po 48 hodinách od času 0 je označováno jako recidiva krvácení. Recidiva krvácení je definována jako vznik nové hematemezy nebo meleny po 24 a více hodinách od přijetí u pacienta se stabilizací stavu po 24 hodin (vitálních funkcí, hematokritu (Hct)/hemoglobinu (Hb) (30,39). Selhání léčby znamená, že krvácení pokračuje nebo v krátké době recidivuje. Pokud pokračuje, nedaří se stabilizace nemocného, anebo jen za cenu trvalé substituce krevních ztrát (18). Baveno IV pak definovala čas akutního krvácení na 120 hodin (5 dní) (26). Baveno II- III definovala klinicky významné krvácení objevením se klinicky významných znaků, mezi něž patří podání 2 nebo více transfuzních jednotek krve do 24 hodin od přijetí (času 0), spolu se systolickým tlakem krevním (TK) menším než 100 mm Hg nebo posturální změnou více než 20 mm Hg a/nebo tepovou frekvenci (TF) vyšší než 100/minutu v čase přijetí (30,39). Baveno II-III definovalo selhání zástavy krvácení na dva časové úseky (1. do 6 hodin od vzniku krvácení (času 0), 2. po 6 hodinách). Pro definici selhání zástavy krvácení do 6 hodin od přijetí byla stanovena tato kritéria: a) podání 4 a více krevních transfuzí a b) neschopnost zvýšit systolický TK o 20 mm Hg nebo na 70 mm Hg a více a/nebo c) neschopnost snížit TF o 20 pulsů/minutu od původní TF. Pro definici selhání zástavy krvácení 28

po 6 hodinách od času 0 byla pak stanovena tato kritéria: a) hematemeza, b) snížení TK o více než 20 mm Hg za 6 hodin a/nebo c) zvýšení TF o více než 20 pulzů/minutu, d) potřeba 2 a více transfúzních jednotek ke zvýšení Hct na 27 % nebo Hb na 90g/l (30). Jako časná mortalita je označováno úmrtí na akutní varikózní krvácení do 6 týdnů od vzniku krvácení (30,39). Na konferenci Baveno IV v roce 2005, která se zabývala portální hypertenzí a jejími důsledky vznikly další definice a kriteria hodnocení selhání zástavy krvácení. Čas pro epizodu akutního krvácení byl stanoven na 120 hodin (5dní). Pro příznaky selhání zástavy krvácení byla stanovena tato kriteria: a) čerstvá hematemeza, která vznikne za 2 hodiny nebo později od zahájení farmakoterapie nebo endoskopické léčby, u pacientů s nasogastrickou sondou 100 ml čerstvé krve v sondě, b) pokles Hb o 30 g/l (Hct o 9 %), když není podána transfuze, c) smrt, d) ABRI (Adjusted blood requirement index – index hodnotící potřebu krevních transfuzí) je menší nebo roven 0,75. Objevení se alespoň jednoho uvedeného kriteria znamená selhání zástavy krvácení. jednotky krevní transfuze ABRI = [(konečný Hct − úvodní Hct) + 0,01] Měření Hct (Hb) v prvních 2 dnech bylo doporučeno po 6 hodinách, od 3.-5. dne po 12 hodinách. Cílem podání krevních náhrad je udržení Hct nad 24 % a Hb nad 80g/l (40). Z uvedeného vyplývá, že ani definice selhání zástavy krvácení a recidivy krvácení není zcela jednotná a během posledních let prodělaly značný vývoj. Stanovení kriterií je pro posouzení vzniku a vývoje krvácení nutné, je doporučeno užívat jak kriteria Baveno II-III, tak kriteria selhání zástavy krvácení, která byla stanovena v roce 2005 Baveno IV (40).

3.2. Patofyziologie vzniku krvácení Jedním z nejzávažnějších důsledků portální hypertenze je nahromadění krve, dilatace cév a zvýšení tlaku v žaludečním a jícnovém žilním systému. Zvětšují se především hluboké vnitřní žíly pod lamina propria a muscularis mucosae, obvykle nejdříve v tzv. perforační zóně distálního jícnu, ale i v žaludku a dolní části gastrointestinálního traktu. Tvorba varixů je dynamickým dějem, abnormální tlak a průtok v žíle vede k rozšiřování průměru novotvořené cévy, čímž stoupá napětí ve stěně varixu a dochází k zvětšování varikozit a k narušení normální struktury cévní stěny (18,30). Ke krvácení většinou dochází až při významném zvýšení portálního tlaku. Stupeň portální hypertenze obvykle stanovujeme změřením 29

hepatovenozního tlakového gradientu (HVPG - hepatic venous pressure gradient ), který vypočítáme odečtením volného tlaku v jaterní žíle od tlaku v zaklínění (18). Zvýší-li se HVPG nad 10 mm Hg, objeví se varixy (18). HVPG nad 12 mm Hg je rozhodující pro rupturu varixu a vznik akutního varikózního krvácení, ale není přímá úměra mezi výškou HVPG a rizikem vzniku akutního krvácení (18,41,42). Padesát procent nemocných s nově diagnostikovanou jaterní cirhózou má při prvním endoskopickém vyšetření diagnostikovány varixy a jejich počet se zvyšuje přibližně o 6 % každý rok (43). Na druhou stranu je ovšem portální přetlak do jisté míry kompenzačním mechanizmem, protože vyšší portosystémový gradient umožňuje lepší perfuzi jater (18). Na vzniku ruptury a následného krvácení mají zásadní vliv tři faktory: HVPG, velikost a síla stěny varixu a tíže jaterního postižení hodnocené ChP klasifikací (3,30,44). Za spouštěcí mechanizmus byl pokládán reflux kyseliny do jícnu, s následnou erozí povrchu varixu, která pokud je dostatečně hluboká, může vyvolat krvácení. Tato teorie nebyla prokázána. Polio a Grossmann prokázali, že čím větší je velikost varixu a čím tenčí je jeho stěna, tím větší je riziko vzniku ruptury varixu a jeho krvácení (45). Snížení HVPG pod 12 mm Hg brání vzniku krvácení a současně zmenšuje i velikost varixů (46). Vlastní tlak ve varixech je přitom o něco nižší nežli portální tlak (47). To je vysvětlitelné počtem a rezistencí kolaterál, které mohou tento tlak modifikovat. Velikost varixu je přitom závislá na intravarikózním tlaku a pacienti s varixy většími nežli 5 mm v průměru mají vyšší riziko krvácení (44). Malé varixy ovšem nezaručují dobrou prognózu. Ve 14-28 % mají krvácející pacienti varixy malé (44). Za vlastní spouštěcí mechanizmus se nyní považuje stupeň tenze stěny varixu. Ta je přímo úměrná transmurálnímu varikóznímu tlaku (rozdíl mezi varikózním a jícnovým luminárním tlakem) a poloměru varixu a nepřímo úměrná tloušťce stěny varixu podle Laplaceova zákona, tj. čím větší varix a tlak v něm a čím tenčí jeho stěna, tím větší pravděpodobnost vzniku krvácení (29,48,49,50). Endoskopický průkaz „červených skvrn“ a „bradavek“ jsou důležitou predispozicí ke vzniku akutního varikózního krvácení (51). U pacientů s HVPG nad 16 mm Hg je prokázána vyšší mortalita. Bezprostřední příčiny vyvolávající krvácení nejsou i přes tyto znalosti zcela jasné. Příčinou vzniku krvácení může být náhlý vzestup portálního tlaku o 200-400 %. Všeobecně se uznává, že při portální hypertenzi nad 12 mm Hg není přímá souvislost mezi výší portálního tlaku a rizikem krvácení (3,18,28,29,30,52). Zvýšení portálního tlaku vyvolá každé jídlo v průměru o 30 %. Z uvedeného vyplývá, že zvýšení portosystémového gradientu nemůže být jedinou příčinou vzniku varikózního krvácení (53). Již samotné zvýšení intravaskulárního objemu, typické pro pacienty s jaterní cirhózou, se výrazně podílí na zvýšení portálního tlaku a snížení intravaskulárního objemu 30

spironolaktonem i u nemocných bez ascitu varikózní tlak sníží. Přítomnost ascitu potom intravarikózní tlak dále zvyšuje a paracentéza je naopak schopna jej snížit (54). Na vzniku krvácení se podílí i tíže jaterního onemocnění. Nemocní s pokročilým jaterním onemocněním, klasifikovaným ChP C, mají vyšší riziko vzniku krvácení v důsledku portální hypertenze než pacienti s tíží onemocnění klasifikovanou ChP A (30). Předpokládá se, že velmi důležitou roli na bezprostřední vznik akutního krvácení však hrají i faktory zcela nezávislé, z nichž největší význam má bakteriální infekce (tabulka číslo 7) (55). Infekce u pacientů s jaterní cirhózou je přítomna často již před vznikem akutního krvácení a je spojována nejen s ním, ale i se selháním zástavy krvácení a se vznikem recidivy krvácení (52,55,56). Přítomnost infekce může být rozhodující pro zvýšení portálního tlaku, který předchází vznik varikózního krvácení (55).

Bakteriální infekce

endotoxin

Produkce endotelinu

Kontrakce hvězdicových buněk

Produkty cyklooxygenázy

Tromboxan A

Syntéza oxidu dusného

prostacyklin

Zvýšená produkce NO

Zvýšení intrahepatální rezistence

Snížená agregace trombocytů

Zvýšení portálního tlaku

Snížení primární hemostázy

Krvácení z varixů

Tabulka číslo 7: Vliv infekce na varikózní krvácení (Goulis, Lancet, 1999)

31

Přítomnost invazivních diagnostických nebo terapeutických výkonů, zvýšená bakteriální střevní translokace, útlum retikuloendoteliárního systému způsobený hypovolémií či defektem komplementu jsou faktory, které mohou predisponovat krvácející cirhotiky k bakteriémii. Na druhé straně během bakteriální infekce dochází k uvolňování endotoxinu do systémové cirkulace. U pacientů s jaterní cirhózou je schopnost retikuloendoteliárního systému odstraňovat endotoxiny z cirkulace snížena a tyto stimulují generalizovanou intravaskulární aktivaci mediátorů zánětu (52,55). Endotoxin je polysacharid, jeho vysoká koncentrace v systémové cirkulaci je způsobena zvýšenou bakteriální střevní translokací a oslabením retikuloendotelového systému a existencí portosystémových spojek (57). U pacientů s velkými varixy, vysokým transmurálním varikózním tlakem pak díky uvolnění endotoxinu do systémové cirkulace (během bakteriální infekce) dochází k dalšímu zvýšení portálního tlaku. Endotoxin indukuje produkci endotelinu a dalších vazoaktivních produktů cyklooxygenázy (tromboxan A2, prostaglandin 2α), které způsobí kontrakci jaterních hvězdicovitých buněk a tím dochází ke zvýšení intrahepatální portální rezistence a v důsledku toho ke zvýšení varikózního tlaku (55,58). Kromě toho, endotoxinem indukovaný kysličník dusný a prostacyklin a prostacyklin indukovaný endotelinem mohou vést k inhibici agregace trombocytů a tím k poškození primární hemostázy. Kombinace těchto dvou faktorů (zvýšení varikózního tlaku a porucha primární hemostázy) vede ke „startu“ vzniku krvácení z varixů. Proto není krvácení do gastrointestinálního traktu vzácné u vážných bakteriálních infekcí a bakteriální infekce je jednou z předpokládaných bezprostředních příčin vzniku krvácení (52,55) (tabulka číslo 7).

3.3. Klinické příznaky a diagnostika Krvácení do horní části gastrointestinálního traktu se nejčastěji manifestuje jako melena v 65 %, u 20 % je současný výskyt meleny a hematemezy. Enteroragií se manifestuje asi 15 % krvácení z oblasti gastroduodena (1,3). Menší krvácení nealteruje stav nemocného. Při objemově větším krvácení a náhlé ztrátě jsou přítomny cirkulační poruchy. Příznaky anemického syndromu jsou vyjádřeny slabostí, malátností, pocitem na omdlení, závratí, mžitky před očima, žízní, oligurií, dušností a tachykardií. U prudkého krvácení se rozvíjí obraz hemoragického šoku - hypotenze, snížení systolicko-diastolické amplitudy, známky centralizace oběhu tj. pocení, závrať, chladná akra, tachykardie, oligurie až anurie, poruchy vědomí (1,3,6). Ztráty do 500 ml krve u nemocných bez předchozí hypovolemie a dehydratace mohou probíhat téměř asymptomaticky,

32

nenápadným příznakem je vzestup tepové frekvence, pokles tlaku nemusí být přítomen (6). Ztráty přesahující 500 ml a více vedou k projevům hypovolemického šoku. Při ztrátách nad 2500 ml hovoříme o exsangvinační ztrátě (7,59). Důležitá je přesná diagnostika a popis zdroje krvácení. Jícnové varixy dělíme na varixy signifikantní (velké nad 5 mm, vinuté, s rizikovými známkami: rudé skvrny, vzhled „jelita“) a nesignifikantní varixy (malé pod 5 mm, přímé, bez rizikových známek), dřívější podrobnější dělení na více typů (stupňů) varixů se neukázalo být důležitým ani z hlediska potřeb klinika, ani výzkumníka. Pro žaludeční varixy je nejvhodnější klasifikace podle Sarina (tabulka číslo 8) (20).

Gastroesofageální varixy (GOV) společné s jícnovými varixy typ (GOV1) – varixy pokračující dolů z jícnu na junkci a malé zakřivení v délce 2-5 cm, jsou víceméně přímé a obvykle malé typ (GOV2) – přesahující z jícnu z junkce do fundu, jsou dlouhé a vinuté

Izolované žaludeční varixy (IGV) bez přítomnosti jícnových varixů typ (IGV1) – lokalizované ve fundu a směřující přímo ke kardii, zpravidla jsou rozsáhlé typ (IGV2) – varixy lokalizován= „ektopicky“ kdekoliv jinde v žaludku a duodenu

Tabulka číslo 8: Klasifikace žaludečních varixů podle Sarina Pro diagnostiku varixů je nutné provedení endoskopie, která by měla být standardním vyšetřením u pacientů s jaterní cirhózou (18,40). Neexistuje však terapie, která by vedla k zábraně vzniku varixů (40). Úvodní vyšetření pacienta se skládá z posouzení závažnosti krvácení, krátké anamnézy a fyzikálního vyšetření. Po stabilizaci krevního oběhu provádíme endoskopické vyšetření (gastroskopii) (6). Vyšetřujeme pokud možno urgentně, co nejrychleji po přijetí (do 12 hodin), především u pacientů se signifikantním krvácením (3,40). Výhodou endoskopie je nejen diagnostika, ale především možný okamžitý terapeutický výkon sloužící k zástavě krvácení (1,3,6). Diagnóza krvácení z varixů je stanovena endoskopicky, ale aktivní krvácení v době endoskopie není zachyceno až v 70 %. Diagnóza varikózního krvácení je jistá, pokud při endoskopii nalezneme: krev vytékající z varixu nebo krev vytékající z jícnu a varixy jícnu nebo krev v kardii a varixy kardie nebo krev v žaludku a varixy a žádný další zdroj nebo varixy a znamení „bílé bradavky“ (fibrinové čepičky na místech ruptury) (18). Překvapivě velké množství nemocných v našich podmínkách je diagnostikováno až post mortem, nemocní umírají v důsledku perakutního hemoragického šoku (18).

33

3.4. Prognóza Pro stanovení prognózy akutního varikózního krvácení je důležitá: ChP klasifikace, nález aktivního krvácení při endoskopii, výše HVPG, přítomnost infekce, renální selhání, určení tíže krvácení, přítomnost trombózy porty nebo HCC a zvýšená hladina ALT (40). Až v 60 % se může krvácení spontánně zastavit, ale bez léčby je vysoká recidiva: 30-40 % nemocných znovu krvácí do 3 dnů a 60 % do týdne. Mortalita dosahuje do 6 týdnů 30-50 %, u většiny studií spíše kolem 40 %. Příčina smrti je multifaktoriální – nemocní většinou nezmírají na vykrvácení, ale spíše na jeho komplikace a jaterní selhání. Nejen výskyt krvácení, ale i jeho mortalita koreluje s ChP klasifikací (36,37). Mortalita u ChP A je 5 %, ChP B 25 % a 50 % u ChP C (60,61,62,63,64). Hladina sérového kreatininu je dle výsledků několika studií důležitým ukazatelem přežití (65). Především nemocní nad 65 let jsou v důsledku poklesu Hb ohroženi ischemií myokardu a vznikem akutního infarktu myokardu (36,37). Přítomnost aktivního krvácení v době provedení endoskopie má nejistý význam pro mortalitu pacienta s varikózním krvácením. Zatímco Cardin a kolegové (66) potvrzují jeho vliv na mortalitu, Balanzo a spolupracovníci tento ukazatel vyvracejí (67). Aktivní krvácení v čase endoskopie, však podle některých studií má význam pro vznik recidivy krvácení (68). Vzhledem k vysoké mortalitě, která do značné míry závisí i na terapeutických znalostech a dovednostech ošetřujícícho personálu, je někdy doporučováno zřízení specializovaných tzv. „Gastrointestinal Bleeding Units“. V našich podmínkách je toto otázkou budoucnosti, jednoznačně je však nutná hospitalizace těchto nemocných na jednotkách intenzivní péče, vzhledem k charakteru léčby spíše interních než chirurgických. Optimální je jednotka intenzivní péče specializovaných gastroenterologických pracovišť.

3.5. Léčba Komplexní péče o nemocné s akutním krvácením do horního zažívacího traktu je založena na týmové spolupráci internisty - intenzivisty, endoskopisty, intervenčního radiologa a chirurga. Jen dobře fungující spolupráce může vést ke zdárnému výsledku péče o tyto nemocné. Cílem komplexní terapie je resuscitace oběhu, odhalení zdroje krvácení, zástava krvácení a léčba základního onemocnění. Terapie krvácení do horní části trávicí trubice spočívá v těchto postupech: 1. Péče o základní životní funkce

34

2. Zástava krvácení a) farmakologická, b) endoskopická,c) rentgenologická , d) chirurgická 3. Terapie základní choroby a vyvolávající příčiny

3.5.1. Péče o základní životní funkce Péče o základní vitální funkce zahrnuje léčbu a prevenci hypovolemického šoku a jejím cílem je resuscitace krevního oběhu. V každém případě je u pacienta s akutním krvácení nutné zajištění intravenózního přístupu periferní či lépe centrální kanylou (u pacientů s těžkým krvácením vždy centrální kanylou) (30,39). Cílem resuscitace oběhu je zachovat isovolémii, aby nedošlo ke zvýšení portálního venózního tlaku a tím k pokračování či recidivě krvácení (69). Základem je doplnění intravaskulárního objemu náhradními roztoky koloidního i krystaloidního typu k zajištění optimálního krevního průtoku životně důležitými orgány. Krystaloidy se doporučují jako náhrada objemu v prvních fázích léčby šoku, po infúzi přibližně 1 litru krystaloidů by mělo následovat podání koloidů. Transfúze plné krve k doplnění objemu je na místě máme-li stejnoskupinovou krev u nemocných v hemoragickém šoku. V extrémních případech krevních ztrát lze použít i 0 Rh negativní krev bez křížového pokusu a podání derivátu náhradního objemu pomocí přetlakové manžety. Vhodné je i použití erytrocytární masy pro dosažení přijatelných hladin Hb. Podávání stejnoskupinové krve přetlakovou manžetou bylo doporučeno do stabilizace oběhu (systolický tlak více 100 torrů) a při stabilizovaném oběhu bylo doporučováno její podávání do zvýšení Hb na 100 g/l, u pacientů nad 60 let na 110 g/l (7,8,48). Ale dle doporučení konference zabývající se léčbou portální hypertenze Baveno IV je v současné době doporučeno doplnění krevních expanderů se zachováním hemodynamické stability a udržováním hladin hemoglobinu přibližně kolem 80 g/l a to v závislosti na dalších faktorech jako jsou věk a přidružená onemocnění (40). Zvýšení leukocytů nad 8 500/mm3 je špatným prognostickým znamením a u těchto nemocných lze očekávat těžší průběh (70). Hodnota centrálního žilního tlaku by se měla pohybovat mezi 2-5 cm H2O, hematokrit v rozmezí 25-30 %. Při výrazné hypovolemii (systolický tlak pod 90 mm Hg, tachykardie nad 120/min a známkách periferní hypoperfuze) je vhodné podání kyslíku (7,8,48). Při nedostatečné presorické odpovědi je nutné podat infúzně katecholaminy. Při poruchách vědomí je vhodné pacienta zaintubovat. Pokud dojde k aspiraci, je vhodné u zaintubovaného pacienta provedení urgentní bronchoskopie k odstranění aspirovaného obsahu (59). Důležitou roli v terapii varikózního krvácení hraje antibiotická profylaktická terapie prostřednictvím širokospektrých antibiotik. Meta – analýzy ukazují, že

35

antibiotická profylaxe, podaná u pacientů přijatých pro akutní varikózní krvácení, snižuje počet pacientů vykazujících známky infekce a prodlužuje jejich přežití (71). V současné době je doporučována terapie norfloxacinem po dobu 5-7 dní v dávce 2 × 400 mg (72). I když je antibiotická terapie základem léčby pacientů s varikózním krvácením, není jednoty ve způsobu podání a výběru antibiotika (39,40). U pacientů s rozvojem encefalopatie je základem léčby podání laktulózy/lactitolu. Neexistují studie, které by potvrdily preventivní podání laktulózy/lactitolu pro rozvoj encefalopatie (40). Parenterální příjem u velkého krvácení, nemocných v šoku a s poruchou vědomí je plně indikován (1). Balónková sonda – mechanická zástava varikózního krvácení Zavedení balonkové sondy může být život zachraňujícím výkonem, ale při chybném užití může mít řadu komplikací a obecně se od jejího používání ustupuje. Pokud je zaváděna mělo by to být zkušeným personálem na jednotkách intenzivní péče. K zástavě akutního krvácení po jejím zavedení dochází v průměru v 90 %, ale 50 % pacientů má po vytažení sondy recidivu krvácení (39,73). Je vhodná v podmínkách, kde nelze provést urgentní endoskopii nebo při neúspěšné endoskopické terapii. Umožní získat čas ke stabilizaci pacienta, mechanickou zástavou krvácení a možnost opakování terapeutické endoskopie. Nijak však neovlivňuje riziko opakovaného krvácení po uvolnění tlaku sondy a má vysoké procento nežádoucích účinků (kolem 24 %). K nejzávažnějším komplikacím patří ulcerace jícnu s možnou perforací a plicní aspiraci u více než 15–20 % krvácejících (39,73). Lintonova-Nachlasova sonda (1 hruškovitý balónek) je výhodná u subkardiálních varixů. Dvoubalónková Sengstaken - Blakemorova (trojcestná) sonda je úspěšná u jícnových varixů a je v praxi dostupnější. Optimální je čtyřcestná Minesotská sonda, která je modifikací dvoubalónkové a má navíc možnost odsátí obsahu nad jícnovým balónkem, což sníží možnost aspirace,

a

manometry

na

vývodech

z obou

balónků

k přesnému

měření

tlaků

(3,6,8,29,74,75,76). Sengstaken – Blakemorova sonda se většinou zavádí nazogastricky, při neúspěchu lze i ústy. Nejprve se vzduchem naplní žaludeční balónek doporučeným množstvím (150-200 ml), poté se tahem fixuje (200-500 g) a naplní se jícnový balónek 100 ml (optimální je měřit tlak v balónku, který musí převýšit tlak krve ve varixech, většinou dosahuje 20-40 mm Hg). V praxi je často limitující pocit tlaku za sternem (3,6,8). V případě jednobalonkové sondy, která není v našich podmínkách téměř dostupná, se balón insufluje vzduchem jen z části (600 ml), za rentgenologické kontroly se zatáhne do distálního jícnu a poté se doplní zbytek vzduchu. Tah bývá kolem 1000 g. Tato sonda je výhodná u krvácení ze subkardiálních varixů. U pacientů nespolupracujících nebo s poruchou 36

vědomí je nutné před zavedením balónkové sondy pacienta zaintubovat. Doba ponechání balónkové sondy je velmi diskutována a udávána v rozmezí maximálně 24-48 hodin, obecně lze ponechat její zavedení po co nejkratší nezbytně nutnou dobu (6,48,77). Některé studie uvádí horní hranici jen 12 hodin (maximum 24 hodin) a doporučují vypouštět jícnový balonek a uvolňovat tah žaludečního každých 4-6 hodina na 30 minut (49). Obecně lze říci, že balónová tamponáda je vyhrazena pro léčbu masivního, nezvladatelného, život ohrožujícího krvácení, kde selhaly ostatní formy léčby, jako přemosťující metoda do poskytnutí definitivní léčby maximálně po dobu 24 hodin (30,39,40). Užití tamponády u krvácení ze žaludečních varixů je možné s vyloučením krvácejících varixů IGV2, k zástavě krvácení, pak dochází tlakem ne jícnového, ale žaludečního balónku v případě užití Sengstaken – Blakemorovy sondy (78,79).

3.5.2 Zástava krvácení 3.5.2.1 farmakologickou cestou Při krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů při portální hypertenzi je farmakologická terapie účinnější než u krvácení nevarikózního, vzhledem k možnému farmakologickému ovlivnění portální hypertenze. Farmakoterapeuticky lze portální hypertenzi v některých případech ovlivnit poměrně úspěšně, čehož se využívá v léčbě akutního varikózního krvácení. V současnosti je naší snahou ovlivnit množství krve, které prochází játry a případně vzniklými kolaterálami. I za fyziologických podmínek je toto množství poměrně velké (nalačno kolem 700 ml a postprandiálně až 1500 ml/min, tj. asi 20 % srdečního výdeje). U pacientů s cirhózou je toto množství navíc zvýšeno splanchnickou vasodilatací a hyperkinetickou cirkulací. Medikamentózně je možné krvácení ovlivnit více způsoby: vyvoláním vazokonstrikce ve splanchnické oblasti či zvýšením kapacity splanchnických žil snížit portální průtok, dále pak dilatací intrahepatálních cév či portosystémových kolaterál, které vedou ke snížení vaskulární rezistence. Méně často se využívá možnosti snížit plasmatický objem či normalizovat zvýšený srdeční výdej. Při léčbě akutního krvácení se používají krátkodobě působící preparáty vyžadující intravenózní podání, v primární a sekundární prevenci potom dlouhodobě působící léky s podáním perorálním (30,39). V medikamentózní léčbě akutního varikózního krvácení se užívají léky způsobující vazokonstrikci ve splanchnické oblasti. Tímto mechanizmem dochází ke snížení

37

splanchnického průtoku, následně i portálního průtoku a tím i ke snížení portálního tlaku. Tímto mechanizmem dochází i ke snížení tlaku a průtoku v jícnových varixech. Pokud se podaří

vyvoláním

vazokonstrikce

ve

splanchnické

oblasti

či

zvýšením

kapacity

splanchnických žil snížit portální průtok, dojde ke snížení portálního tlaku i tlaku ve varixech a krvácení se zastaví. Největší výhodou farmakologické léčby portální hypertenze je její snadnost a dostupnost. Může být použita okamžitě a kdekoliv bez potřeby složitého vybavení a na rozdíl od endoskopické léčby není závislá na schopnosti či dovednostech lékaře. Bylo prokázáno, že je stejně účinná jako léčba endoskopická, ovšem optimální je kombinace obou metod. Vazokonstrikční látky dle výsledků jednotlivých studií se podílí na zástavě krvácení ve 45-80 % akutních krvácení. Prvními vazokonstriktory užitými v této indikaci byly hormony vasopresin a somatostatin, nyní se užívají i jejich syntetická analoga terlipresin a oktreotid (18,30,39). Farmakoterapie musí být zahájena časně a může být podána i u pacientů pouze s podezřením na varikózní krvácení, zvláště v případě, kdy není dostupná časná endoskopie (39). Vazopresin Vazopresin, hormon zadního laloku hypofýzy, má krátký poločas rozpadu a působí jako neselektivní vazokonstriktor v cévním řečišti. Byl prvním účinným vazokonstriktorem užitým v léčbě při portální hypertenzi (80,81,82). Vazopresin vede ke snížení portálního tlaku, ale také k periferní, koronární a mesenterické vasokonstrikci. Z toho vyplývají i četné nežádoucí účinky na koronární, periferní a mesenterické řečiště. Tudíž jeho zásadní nevýhodou je ischémie téměř všech orgánů, především myokardu (80). V žádné studii s vazopresinem nebylo prokázáno zlepšení přežívání nemocných. Použití společně s nitroglycerinem snižuje výskyt nežádoucích účinků (83) a podporuje jeho terapeutický efekt, ale není účinnější nežli jiné terapeutické možnosti (80). Studie srovnávající v terapii akutního krvácení samostatný vazopresin a vazopresin v kombinaci s nitroglycerinem prokázali rozdíl ve snížení selhání zástavy krvácení při terapii vasopresin a nitroglycerin, ale neprokázaly rozdíl v mortalitě mezi oběma skupinami (80,84,85). V Evropě se v této indikaci neužívá, na rozdíl od USA, kde v kombinaci s nitráty je stále alternativní možností léčby. Terlipresin Terlipresin

je

N–triglycyl–7–lyzin–vasoresin,

syntetický

analog

vazopresinu,

syntetizovaný v laboratořích Československé akademie věd v Praze v roce 1964, byl u nás uveden do distribuce pod názvem Remestyp. Bohužel, v zemi svého vzniku nedoznal velkého uznání. Byl doporučován v dávce zcela nedostatečné a proto byl považován za lék neúčinný. Ve světě se stal pod názvem Glypressin účinnou terapeutickou možností léčby varikózního 38

krvácení. Působí vazokonstrikci především splanchnického řečiště s následným snížením portálního tlaku a průtoku v portosystémových kolaterálách. Studie srovnávající účinek terlipresinu s placebem prokázaly signifikantní snížení selhání zástavy krvácení a také nižší mortalitu ve skupině léčené terlipresinem (86,87,88). Terlipresin signifikantně snižuje selhání zástavy krvácení v porovnání s vazopresinem (86,89,90) a je stejně účinný jako kombinace vazopresinu a nitroglycerinu (91,92). Terlipresin je v zástavě akutního krvácení stejně účinný jako použití balónkové tamponády (93,94), jako vazopresin (95,96), somatostatin (96) či oktreotid (97). V porovnání s vazopresinem má minimum nežádoucích účinků a delší poločas rozpadu (3–4 hodiny), takže nevyžaduje kontinuální podání (30). Terlipresin v dávce 1 mg po 4 hodinách je dostatečně účinný ke snížení tlaku v jaterních žilách i intravarikózně. Má však vedlejší účinky na koronární řečiště, které jsou menší než u vazopresinu, ale přesto vyžadují opatrnost u pacientů nad 65 let, hypertoniků a pacientů s ischemickou chorobou srdeční (30). Terlipresin jako jediný z vasokonstrikčních látek vede ke snížení mortality (43). Somatostatin a jeho syntetická analoga Somatostatin – hormon produkovaný především v hypotalamu a v gastrointestinálním traktu – byl poprvé izolován v roce 1973 a poté i syntetizován. Jeho hlavní funkcí je regulace růstového hormonu. Vedle toho také způsobuje selektivní vazokonstrikci splanchniku a snižuje portální tlak a průtok krve portálním řečištěm (98). Tento hormon tlumí motilitu a snižuje žaludeční, pankreatickou a biliární sekreci a vede k inhibici sekrece řady hormonů (glukagon, inzulin) (98). Díky svým účinkům vede ke snížení selhání zástavy krvácení (99). Pro krátký poločas rozpadu 2 minuty je nutné jen podání v i.v. infuzi. Somatostatin v infuzi 250-500 ug/hod je účinný ve snížení průtoku portální oblastí. Nemá vedlejší účinky, ale může vyvolat hypoglykémii inhibicí pankreatické sekrece (98,99). U somatostatinu byl v porovnání s balónkovou tamponádou zjištěn stejný účinek v zástavě akutního krvácení (100,101,102). Ve srovnání s vazopresinem má somatostatin méně nežádoucích účinků a snižuje selhání zástavy krvácení (82,103,104,105,106,107,108). Existují však některé studie, které prokazují lepší účinek vazopresinu v zástavě krvácení a některé dokonce neprokazují rozdíly somatostatinu oproti placebu v léčbě akutního varikózního krvácení (109,110,111). Mnoho studií se zajímalo o porovnání somatostatinu nebo jeho analog a skleroterapie v zástavě akutního varikózního krvácení a neprokázalo žádný rozdíl v selhání zástavy krvácení, recidivě krvácení či mortalitě (112,113,114,115). Je známo víc než 20 syntetických somatosatinových analogů. Jeho syntetický analog oktreotid (Sandostatin) má delší poločas rozpadu (90-120 minut) a farmakologické působení 8-12 hodin, což umožní 39

podání v 8 hodinových intervalech. V randomizovaných studiích prokázal oktreotid aplikovaný subkutánně 0,1 mg po 8 hodinách po dobu 5 dnů vyšší účinnost proti placebu. Jeho účinnost nebyla prokázána ve všech studiích. Vzhledem k této skutečnosti a vysoké ceně není jeho podání standardní. Konsensuální konference Baveno III (2000) považovala terlipresin a somatostatin za prakticky srovnatelné, pokud jde o účinek a o vedlejší účinky. Lébu akutního varikózního krvácení vazopresinem a oktreotidem preferovala výrazná menšina odborníků (1,3,6,29,48,68,72,75,76,77,116,117,118,119). Z pokusů na zvířeti je znám účinek lanreotidu, vapreotid byl u lidí účinnější než placebo a zlepšil i efektivitu endoskopické léčby (120). V některých studiích nebyl prokázán žádný rozdíl mezi somatostatinem (octreotidem) oproti placebu v léčbě akutního krvácení (121,122). Konsensuální konference Baveno IV (2005) doporučila: vazokonstrikční látky u pacientů s akutním varikózním krvácením a doporučila jejich podání ještě před provedením endoskopického vyšetření. Užití vazokonstrikčních látek (terlipresin, somatostatin, vapreotid, octreotid) je indikováno u těchto pacientů po dobu 2-5 dnů (40,123,124,125). Nitráty Ke snížení prokrvení ve splanchnické oblasti lze užít i nitráty intravenózně podané, pro současné snížení systémového tlaku mají však omezené užití, nelze je použít u nemocných s nestabilním oběhem, vhodné je jejich užití v kombinaci s vazopresinem či terlipresinem (39,40,126). Podání vitamínu K má smysl jen u snížené koncentrace protrombinového komplexu. Rovněž je na místě substituce antitrombinu III při jeho nízkých hodnotách. Podání antifibrinolytik intravenózně nebo per orálně je doporučováno, jelikož nelze vyloučit spoluúčast zvýšené lokální fibrinolýzy. Henry a O´Connell provedli meta analýzu z 6 randomizovaných, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií u 1267 pacientů s krvácením do horní části trávicí trubice. Léčba acidum tranexamicum vedla ve 20-30 % ke snížení recidivy krvácení, potřeba chirurgické intervence byla o 20-30 % nižší a mortalita se snížila o 40 % proti skupině léčené placebem. Ve skupině léčených byl však vysoký výskyt komplikací, více jak o 1/3 než u skupiny užívající placebo (cévní mozkové příhody, plicní embolie, trombóza žil, tromboflebitis). Proto je podání acidum tramexamicum rovněž diskutabilní a ne všemi doporučované (74). V léčbě krvácení do horní části trávicí trubice lze užít antihemoragika, hemostatika etamsylatum. Jde o nespecifické hemostyptikum s účinkem na kapilární krvácení. Mechanizmus účinku není přesně znám, předpokládá se ovlivnění adheze destiček na kapilární stěnu (74,76). 40

3.5.2.2. Endoskopická zástava krvácení Ovlivnění krvácení jícnových varixů je stále významným problémem, avšak zavedení sklerotizace jícnových varixů endoskopickou cestou na počátku 80. let významně ovlivnilo osud lidí, kteří tímto krvácením trpí. Endoskopickou terapii lze rozdělit do 4 skupin dle situace, která je řešena: 1. terapie akutně krvácejících varixů, 2. terapie recentního krvácení, které bylo jednoznačně z jícnových varixů, avšak v době vyšetření ustalo, 3. léčba varixů, které v minulosti krvácely (sekundární prevence), 4. léčba středních a velkých varixů, které nekrvácely, ale je kontraindikována nebo netolerována farmakologická léčba betablokátory (primární prevence). Endoskopie by měla být provedena v zásadě vždy k potvrzení zdroje krvácení, a k provedení endoskopické léčby v případě krvácejících varixů. V literatuře požadované kritérium hemodynamické stability k provedení endoskopie u akutního krvácení vyžaduje objasnění. Pokud je stav nemocného kritický, nemocný je arteficiálně ventilován a krevní oběh je udržován pomocí katecholaminů a přetlakových infuzí, i tehdy může endoskopický výkon být proveden a může vést k zásadním rozhodnutím. Základní nezbytností je přímá spolupráce zkušeného endoskopisty s intenzivistou, anasteziologem, adekvátní sedace a relaxace, monitorování, šetrná intubace jícnu endoskopem, omezení výkonu na dobu co nejkratší, dle vývoje celkového stavu a velikosti možného prospěchu z terapeutického endoskopického výkonu. Naproti tomu dlouho trvající endoskopie nezajištěného nemocného v původně relativně dobrém stavu může mít katastrofální důsledky včetně bezprostředního úmrtí na aspiraci, arytmii apod. Pokud je při diagnostické endoskopii prokázáno varikózní krvácení, je indikována okamžitá endoskopická léčba, při krvácení z jícnových varixů, pak ligace, při krvácení z varixů žaludku pak aplikace tkáňových lepidel (N-butyl-cyanoacrylát). Skleroterapie je sice metodou druhé volby, ale závisí na zkušenostech endoskopisty, pro jakou léčbu se rozhodne a je doporučena tam, kde je ligace technicky obtížná (18,40). Endoskopickou léčbu je nutné použít společně s farmakoterapií, která endoskopii předchází (40). V endoskopickém stavění varikózního krvácení lze využít metod injekčních a mechanických. Nejjednodušší, dostupná a nejlevnější je metoda injekční, kdy injektorem zavedeným bioptickým kanálem endoskopu zavedeme do krvácejícího zdroje a okolí látku, která trombotizuje cévy a koaguluje okolní tkáň. Z injekčních sklerotizačních metod užíváme

41

k terapii krvácejících varixů nejčastěji dva způsoby aplikace intravarikózní a paravarikózní aplikaci sklerotizační látky. Cílem je dosažení trombotické obliterace, fibrotizace a poté vymizení varixů. Který ze způsobů aplikace je nejvýhodnější není přesně známo, snad nejvýhodnější je oba způsoby aplikace kombinovat během jednoho sezení. Sklerotizovat se začíná nad junkční zónou a postupuje se směrem orálním přičemž se aplikují bolusy 1-2 ml do celkového množství 10-20 ml. V některých případech může být dávka i vyšší. Metoda sklerotizace varixů je zatížena rizikem místních slizničních komplikací, slizniční vředy, které mohou vést ke stenóze jícnu. Další závažnou komplikací je vznik pleurálního výpotku či pneumonie a zvláště závažnou komplikací, nikoliv častou, je vznik mediastinitidy (74,75,127,128,129). Studie, které se zabývají srovnáním skleroterapie s ostatními metodami zástavy akutního varikózního krvácení jsou velmi rozdílné neboť jsou závislé na sklerotizační látce a způsobu aplikace (130,131,132). Pokud byly srovnávány metody skleroterapie a balónové tamponády byla zjištěna účinnější zástava krvácení (95–100 %) u pacientů léčených skleroterapií (130,131). Při srovnání skleroterapie a chirurgické intervence (transakce jícnu, portosystémové shunty) v zástavě akutního varikózního krvácení je signifikantně vyšší výskyt encefalopatie u pacientů léčených chirurgickým shuntem, u pacientů léčených skleroterapií je statisticky vyšší výskyt recidivy krvácení a nebyl u obou skupin rozdíl v mortalitě. U pacientů léčených chirurgicky byl zaznamenán nižší výskyt selhání zástavy krvácení, ale pouze u jedné studie byl statisticky významný (133,134,135,136). Skleroterapie u žaludečních varixů je účinná v 70–80 % (78,137). Avšak aktivní krvácení z IGV bylo zastaveno pouze u 26 % pacientů (138). Recidiva krvácení ze žaludečních varixů vznikla přibližně v 60–90 % (78,137,138). K zástavě krvácení z varixů žaludku jsou pro lepší účinnost užívána tkáňová lepidla

(N-butyl-2-cyanoakrylát,

polyen-acetylglukosamin

gel,

fibrinová

lepidla).

Nekrotizační látky (1-2% polidokanol, 5% etanol, absolutní alkohol a sodiumtetradecylsulfát) jsou užívány pro zástavu krvácení z jícnových varixů (74,75,127,128,129,139,140). Tkáňová lepidla vedou k vyplnění varixu a následnému zániku. Využívají se k zástavě krvácení z objemných varixů a výhodná jsou zvláště u žaludečních varixů. Užití butyl-cyanoykrylátu jako tkáňového lepidla zavedl v roce 1985 Soehendra (140). Zatímco při použití konvenčního sklerotizačního roztoku je výskyt časné recidivy krvácení 25-40 % a časná mortalita 18 %. Soehendra uvádí při použití tkáňových lepidel recidivu krvácení 10-13 % a mortalitu v 6 % případů krvácení z jícnových varixů (141). Ramond a kolegové použily cyanoakrylát v léčbě žaludečních varixů u 27 pacientů a dokumentovali úspěšnou zástavu krvácení u 90 % léčených, ale 50 % recidivu krvácení u těchto nemocných (139). Rychle tuhnoucí lepidlo může zničit injektor i endoskop zatuhnutím lepidla v lumen endoskopu při nesprávné 42

manipulaci. Použití lepidla je vhodné k okluzi (tzn. k akutnímu stavění krvácení), ale ne k eradikaci neboť nevyvolává fibrózu a nevede tak k eradikaci varixu. Je však nutné upozornit na riziko časté recidivy krvácení a vysoký výskyt komplikací. Mezi nejčastější komplikace patří ulcerace, ale mohou se vyskytnout fatální komplikace jako embolizace plicní a embolizace mozkové. Tkáňová lepidla vedou k zástavě krvácení v 90 % případů, je prokázán signifikantně vyšší výskyt komplikací a větší riziko poškození přístroje, ale nižší výskyt recidivy krvácení (138,139). Proto se zdá, že tkáňová lepidla mají velmi dobré uplatnění především v obliteraci velkých, žaludečních varixů (142,143). Randomizované studie, které hodnotily terapii akutně krvácejících gastrických varixů prostřednictvím ligace oproti tkáňovému cyanoakrylátovému lepidlu poukázaly na účinnější zástavu krvácení, nižší recidivu krvácení, snížení potřeby užitých transfuzí a snížení mortality u skupiny léčené tkáňovým lepidlem. Rovněž prokázaly i nižší výskyt komplikací (144). O skleroterapii použitím trombinu (dvousložkové fibrinové lepidlo) existují zatím jen malé studie, jak v léčbě jícnových, tak žaludečních varixů (29,77,142,143,145). Endoskopická injekce trombinu při krvácení z žaludečních varixů byla v literatuře dokumentována u 11 pacientů krvácejících z varixů (IGV1–9 pacientů, GOV 1–2 pacienti). Krvácení bylo zastaveno u všech pacientů, varixy byly eradikovány v průměru po dvou sezeních a recidiva krvácení vznikla pouze u jednoho pacienta (146). Mechanické stavění krvácejících jícnových varixů prostřednictvím ligace je metodou první volby. První zprávy o ligaci jícnových varixů se objevily ke konci 80.let a ihned upozornily na výhody oproti sklerotizaci varixů (147,148,149). Lo a spolupracovníci prokázali i účinnější zástavu u ligace 94 % oproti skleroterapii 80 % (150). Mezi výhody patří: menší mortalita nemocných po krvácení, menší výskyt komplikací, menší frekvence opakujících se krvácení, vyšší procento eradikace při menším počtu endoskopických výkonů. Technika provedení ligace spočívá v tom, že na konec endoskopu se nasazuje cylindr, na který se navléká napjatý gumový prstenec. Po nasátí varixu do cylindru se drátem prstenec uvolní a varix se stranguluje. Takto ošetřený varix v průběhu 3 dnů trombotizuje, odloučí se a vzniká plochý slizniční defekt. Tyto defekty se pak hojí jizvou. Ligace má stejná pravidla jako sklerotizace, to znamená, že se začíná provádět v oblasti kardioesofageálního přechodu a jednotlivé kroužky jsou nasazovány orálním směrem. V průběhu jednoho sezení je aplikováno průměrně 5–6 kroužků, jsou však popsány případy s aplikací 14 a více kroužků při jednom sezení (151,152). V posledních letech několik výrobců vyvinulo multiaplikátory umožňující nasazení 4-10 gumiček při jednom zavedení. To umožní endoskopický výkon urychlit (75,77). Výhodou ligace před sklerotizací je méně komplikací, nevýhodou horší orientace při 43

špatné přehlednosti v krvácejícím terénu a technicky obtížnější provedení. Nevýhodou sklerotizace je vyšší procento komplikací jak místních, tak celkových (ulcerace, stenózy v místě aplikace, pleurální výpotek, febrilie, mediastinitida a další). Obě metody jak skleroterapie, tak ligaci lze při eradikaci varixů v různých sezeních kombinovat (3,10,29). Meta – anylýzy ukazují, že ligace je lepší metodou než skleroterapie v zástavě krvácení z jícnových varixů, vede k dokonalejší (účinnější) úvodní zástavě krvácení, nižšímu výskytu recidivy krvácení, nižší mortalitě i k výskytu menšího počtu komplikací. Ligace není vhodná pro zástavu krvácení ze žaludečních varixů, vzhledem k anatomickým poměrům může být pro tyto pacienty i nebezpečná (nebezpečí perforace) (147). V poslední době jsou popisovány zkušenosti s nasazením umělohmotné kličky, označené jako endoloop, která je odejmutelná ze zařízení, kterým je zavedena do jícnu. Metoda endoloopu je vhodná při ošetřování především velkých žaludečních varixů (153). V léčbě krvácení, které samo ustalo, postupujeme obdobným způsobem, opět s cílem varixy eradikovat, metodou první volby je opět ligace. V sekundární prevenci varixů, po zástavě akutního krvácení, pokračujeme obvykle ve dvou týdenních intervalech, a to až do úplné eradikace varixů (30,39,40). Endoskopické ošetření varixů má extrémní význam v ovlivnění mortality při akutním krvácení. Eradikace varixů vede jednoznačně ke snížení nebezpečí recidivy krvácení z varixů, avšak terapie portální hypertenze, která je vlastní příčinou varixů, je terapií komplexní a endoskopická terapie je jen součástí mozaiky dalších terapeutických postupů. Selhání farmakologické terapie a endoskopické terapie v léčbě akutního varikózního krvácení je indikací k druhému endoskopickému ošetření nebo v současné době ke zvážení provedení TIPS (40).

3.5.2.3. Radiologická zástava krvácení Pokud nezvládneme krvácení z jícnových varixů opakovanou skleroterapií nebo ligací a

současnou

intenzivní

farmakologickou

léčbou

je

na

místě

spolupráce

s

intervenčními radiology a zavedení transjugulární intrahepatální portosystémové spojky nebo jiná radiologická intervence. Optimální metodou záchranné léčby by bylo okamžitě snížit tlak v portální žíle pod 12 mm Hg portosystémového gradientu, uzavřít krvácející cévu a při tom minimálně zatížit nemocného. Zatím nejvíce se k tomu blíží právě TIPS. Provedení TIPS u krvácení z varixů jícnu zvažujeme při selhání zástavy krvácení před již druhou endoskopií a po neúspěšné druhé endoskopii, velký prospěch znamená TIPS pro nemocné

44

s krvácením ze žaludečních varixů a z portální gastropatie, kde endoskopické metody často selhávají. TIPS je suverénní metodou jen u nemocných s intrahepatální portální hypertenzí. Přes véna jugularis intervenční radiolog provede katetrizaci pravé jaterní žíly, po následném zobrazení portální žíly kontrastní látkou, následuje punkce portální žíly punkční jehlou a po předchozí dilataci jaterního parenchymu zavedení stentu po vodiči, který spojuje většinou pravou jaterní žílu s vénou portae. Zavedení TIPS je indikováno u akutního krvácení z jícnových varixů v případě druhého neúspěšného endoskopického zásahu a neúspěšné intenzivní farmakoterapii, při této metodě je možná i radiologická metoda k zástavě krvácejících varixů, kdy po dosažení katetrem krvácejících varixů lze tyto varixy uzavřít obliterací sklerotizační látkou - směsí akrylátového lepidla a lipiodolu. TIPS je indikován při recidivujícím akutním krvácení při selhání sekundární profylaxe. Správná indikace a provedení TIPS zastaví krvácení v 74-91 % případů (40,48,74,141,154). Významné konsensuální konference v minulosti vymezily užití TIPS v sekundární prevenci krvácení pro nemocné se selháním léčby, kteří nejsou kandidáty chirurgického řešení. U takto vybraných nemocných s recidivujícím krvácením je také velmi těžké nabídnout jinou terapeutickou možnost. Je jisté, že TIPS nepředstavuje metodu první volby, ale má své užití v selhání zástavy krvácení a při recidivě krvácení (selže-li endoskopická a farmakologická terapie) (40). Studie zabývající se zástavou neztišitelného varikózního krvácení prostřednictvím TIPS, popisují zástavu krvácení u více než 90 % těchto pacientů a přežití u 51-71 % (jde o pacienty s těžkým jaterním postižením) (155,156). TIPS lze užít jako metodu pro zástavu jak krvácení z jícnových, tak ze žaludečních varixů (157,158). Protože je TIPS indikován jako záchranné opatření při selhání ostatní dosavadní léčby, měli by všichni tito nemocní být vyhodnoceni, zda jsou eventuálními kandidáty transplantační léčby a v pozitivních případech by jakákoliv další léčba měla být koordinována s transplantačním centrem. Pokud je ChP skóre nad 11 a jsou přítomny další rizikové faktory (vysoké hodnoty ALT, encefalopatie přítomná před TIPS, významný icterus) je mortalita v období několika týdnů po zavedení TIPS až 90 % a jeho zavádění není na místě (18). Kontraindikace zavedení TIPS jsou jednak technické, kdy TIPS nelze zavést, a jednak klinické, kdy zavedení zkratu již nemůže zlepšit osud

nemocného

nebo jej

ohrožuje

oběhovým selháním. Nejčastější technickou

kontraindikací je chronická trombóza portální žíly, relativní kontraindikací je i polycystická nemoc jater, hepatom, obstrukce jaterních žil a v některých případech i extrémní obezita. Z klinických kontraindikací je nejčastějším problémem posouzení, zda snížení portální hypertenze ještě příznivě ovlivní vývoj klinického stavu, protože tento výkon nemůže vyřešit 45

podstatu nemoci. Problematickými pacienty jsou nemocní s ChP nad 11, nevhodným kandidátem je nemocný s icterem, renální insuficiencí a nutností arteficiální ventilace. Relativní kontraindikací TIPS jsou i nemocní s koagulopatií (protrombinový čas nad 5 INR), trombocytopenií pod 20 a s plicní hypertenzí. Jednoznačnými kontraindikacemi TIPS je srdeční selhání a sepse (18). Hlavní limitací TIPS jako metody je tendence k uzávěru zkratu, lze ji předejít pravidelným sledováním jeho funkce, indikací angioplastik a použitím moderních materiálů (18). Další radiologickou metodou eradikace varixů je transhepatální obliterace varixů. Jde o metodu, při které radiolog z interkostálního nebo transjugulárního přístupu pronikne do portální žíly a následně do žaludečních i jícnových varixů. Zde pak provede obliteraci obvykle cyanoakrylátovým lepidlem (155,156). Další novou metodou intervenční radiologie je Ballon Occluded Retrograde Transvenous Obliteration, kdy radiolog využívá skutečnosti, že při varixech žaludku je vytvořena spojka mezi nimi a levou ledvinnou žilou. Spojku je možné nasondovat přes femorální žílu a proniknout do oblasti varixů a ty opět uzavřít lepidlem (141). Tato metoda byla poprvé užita v Japonsku a byla popsána u 60 pacientů. U všech pacientů došlo k zástavě krvácení, recidiva krvácení vznikla u 10 % nemocných, ale dosud chybí dostatek dat pro praktické užití této metody k zástavě krvácení z varixů (159). TIPS ani ostatní radiologické metody nejsou metodou první volby (48). Původně byla intervenční radiologie vyhrazena pro pacienty s vysokým rizikem operace, nyní je však indikována i u pacientů chirurgicky schopných. Provedení terapeutické intervenční angiografie umožňuje snížit frekvenci urgentních chirurgických zákroků, které jsou zatíženy vysokou mortalitou a odložit chirurgický zákrok až na dobu po stabilizaci nemocného. Metody terapeutické intervenční radiologie mají jednoznačně přednost před akutním chirurgickým zákrokem u starých a vysoce rizikových pacientů, kdy krvácení nelze zvládnout endoskopicky a konzervativně. Intervenční radiologický zákrok však vyžaduje k dosažení dobrého výsledku zkušeného radiologa (160).

3.5.2.4. Chirurgická zástava krvácení Chirurgická intervence u pacientů s akutním krvácením (chirurgické portosystémové spojky, transekce jícnu s nebo bez devascularizace varixů) vede k zástavě krvácení, ale má velmi vysokou mortalitu okolo 80 % (161). Akutní chirurgický zákrok se provádí málokdy, byť je v literatuře popisována mnohaletá zkušenost s velmi úspěšným zavedením portokavální

46

spojky u všech nemocných přijatých s akutním krvácením z jícnových varixů (162). K chirurgické léčbě krvácejících varixů se využívá dvou metod: 1. spojení portálního řečiště se systémovým, tedy portosystémové spojky, 2. přerušení venózních spojek k varixům, tedy azygoportální dekonexe (18). Portosystémové spojky (PSS) jsou uměle vytvořené zkraty mezi portálním a systémovým řečištěm, nejčastěji dolní dutou žilou (DDV). PSS neřeší samotné onemocnění, ale odstraňují portální hypertenzi. Dělíme je na: 1. spojky centrální (totální) a 2. spojky periferní (selektivní) (18). Centrální typ spojek je ten, který spojuje DDV s některou žilou z portálního řečiště a to buď přímo portální nebo mesenterickou vénu. Průtokové poměry v portálním řečišti jsou pak změněny, neboť převážná část krve z portálního řečiště odtéká přímo do DDV. Vzhledem k tomu, že pokles portálního tlaku je po našití těchto spojek rychlý a významný, a také proto, že technické provedení centrálních zkratů není příliš složité, byly tyto spojky v minulosti doporučovány pro akutní zástavu varikózního krvácení. Ale vzhledem k vysoké letalitě bylo od centrálních chirurgických spojek pro léčbu akutního krvácení upuštěno, ani jejich užití v elektivní léčbě však pro snížení perfuze jater s následným možným jaterním selháním a s rozvojem významné encefalopatie není v současné době metodou první volby. Periferní spojky odvádějí do DDV jen část portální krve. Jde nejčastěji o spojky lienální žíly s renální (distální splenorenální zkrat Warrenův nebo proximální Lintonův). Tyto selektivní spojky nemají nepříznivé důsledky jako je tomu u spojek centrálních a proto jsou v chirurgické léčbě preferovány. Totální PSS mají řadu typů a modifikací. End to side (koncem ke straně), kdy po protětí portální žíly, uzávěru centrálního pahýlu se našije periferní část portální žíly koncem ke straně DDV. Tato spojka patří k nejstarším chirurgickým PSS a v současné době se provádí jen zcela vyjímečně. Side to side (stranou ke straně) PSS je spojení portální žíly s DDV stranou ke straně a je podobná spojce předchozí svým rychlým poklesem tlaku v portálním řečišti a velmi spolehlivým efektem v zástavě krvácení, ale bohužel i nežádoucími účinky (rozvoj jaterního selhání, encefalopatie). Mezokavální PSS je spojení mezi mezenterickou žilou a DDV. Tvoří přechod mezi spojkou totální a selektivní spojkou. Její výhodou je možnost použití při trombóze portální žíly a tato spojka má mnoho technických modifikací. Za zmínku stojí spojka end to side. Provádí se tak, že se protne DDV nad bifurkací a našije se koncem do stany mesenterické žíly. Tím vznikne značný přetlak v dolních končetinách. Aby se předešlo této komplikaci provádí se u této spojky propojení mezi DDV a mezenterickou žilou pomocí žilního štěpu (vena jugularis interna) nebo umělého štěpu. To proto, že způsob side to side bývá technicky neproveditelný pro vzdálenost obou struktur. Nevýhodou je možný vznik trombózy štěpu, ale výhodou je jeho dostupnost a volitelný průsvit, kterým se do jisté míry dá regulovat tlakový gradient, 47

tento způsob provedení se nazývá H–spojka. Splenorenální PSS proximální (Linton) se provádí po splenectomii, našitím centrální části lienální žíly koncem na stranu renální artérie. Distální PSS (Warren) se provádí při zachované slezině, kdy lienální žíla se uvolňuje z lůžka slinivky v dostatečné délce, protíná se před vústěním do mezenterické žíly a našívá se koncem ke straně renální artérie. Warrenův zkrat je typickým představitelem selektivní spojky a je nejvýhodnější spojkou z hlediska svojí funkce, minimálně je komplikována encefalopatií a není překážkou v pozdější transplantaci. Nevýhodou je její technická náročnost. Indikace spojkových operací u akutního krvácení je velmi diskutabilní, obecně platí, že spojkové operace by měly být výkony plánovanými a vyhraněny nemocným, kteří mají v anamnéze dvě ataky varikózního krvácení u pacientů s ChP A (18). Devaskularizace (azygoportální dekonexe) kardie, žaludku a distálního jícnu vede k dobré zástavě krvácení, ale recidiva krvácení vzniká u více než 40 % pacientů a mortalita je velmi vysoká kolem 50 %. V principu se jedná o přerušení azygoportálních zkratů, tvořících esofageální varixy a přítoků k těmto varixům (18). Tato metoda neovlivňuje portální hypertenzi tj. nesnižuje tlak v portálním řečišti. Její význam spočívá v zástavě krvácení a prevenci recidivy krvácení. I tento způsob má mnoho modifikací, za nejradikálnější se považuje azygoportální dekonexe dle Sugiury. Spočívá v transsekci a devaskularizaci jícnu, splenectomii a přerušení všech přímých venózních spojek vedoucích krev do stěny jícnu, případně žaludku. Je to výkon závažný a technicky náročný, výkon dvoudobý a dvoukomorový (torakotomie a laparotomie). Devaskularizační výkony mají i dnes své opodstatnění, jsou spolehlivé v zástavě akutního krvácení a mají dlouhodobý efekt. Jejich nesporný význam je v případech, kdy selhala opakovaná endoskopická léčba a farmakoterapie byla neúčinná u pacienta s tíží jaterního onemocnění ChP A. Nevýhodou je ztížení či dokonce znemožnění pozdější transplantace (18). Terapie PSS akutního krvácení ze žaludečních varixů byla dokumentována u šesti pacientů (ChP A, ChP B), zástava krvácení byla dobrá, ale dva pacienti zemřeli v pooperačním období (163). U pacientů s akutním varikózním krvácením připadá v úvahu transplantace jater v tom případě, pokud jde o pacienty na waiting listu a pokud u nich byla neúspěšná farmakologická, endoskopická a radiologická léčba a pokud je k dispozici vhodný dárce. Ale neexistuje dostatek studií (40).

3.5.3. Terapie základní choroby

48

Všechny předchozí léčené zásahy vedou k zvládnutí akutního stavu, ale významně neovlivní základní chorobu, která vede ke vzniku portální hypertenze a je komplikována krvácením. Jedinou kauzální léčbou jaterní cirhózy je bezesporu transplantace jater, která řeší nejen komplikace portální hypertenze, ale i základní chorobu. Je však nesporné, že transplantace jater přináší i řadu nevýhod, ať už je to zvýšené operační riziko s nutností doživotní aplikace imunosupresiv, či hrozbu rejekce transplantátu. Je pochopitelné, že transplantace jater je indikována pouze tam, kde hrozí bezprostředně selhání jater nebo jiné fatální důsledky a kde se jedná o poslední šanci nemocného (18). Terapie jaterní cirhózy viz. kapitola 2.7. Algoritmus postupu při akutním varikózním krvácení je uveden v tabulce číslo 9. Krvácení do horní části gastrointestinálního traktu- ? varixy ?

-resuscitace oběhu, orgánová podpora, korekce koagulopatie/trombocytopenie -zvážení intubace -antibiotická profylaxe, screening sepse -medikamentozní terapie ke snížení portálního tlaku (terlipresin +/- nitráty)

Urgentní gastroskopie Jícnové varixy – ligace /sklerotizace

-

Žaludeční varixy – tkáňové lepidlo

Selhání zástavy krvácení: tamponáda, zvážení TIPS 2. endoskopie (jen u jícnových varixů) při selhání a u žaludečních varixů pak TIPS/chirurgický shunt

Zástava krvácení: sekundární profylaxe - endoskopická eradikace - betablokátory - zvážit transplantaci

Zástava krvácení: sekundární profylaxe - betablokátory - zvážit transplantaci - zvážit TIPS/chirurgickou spojku

Tabulka číslo 9: Algoritmus postupu při akutním varikózním krvácení

49

3.6. Primární profylaxe akutního varikózního krvácení 30–50 % pacientů s portální hypertenzí krvácí z varixů a okolo 50 % zemře na epizodu krvácení, proto je prevence vzniku varixů a krvácení z nich základním požadavkem léčby. Z toho vyplývá, že akutní krvácení z varixů zvyšuje riziko mortality a tak primární profylaxe vzniku krvácení je prvořadým terapeutickým cílem. Incidence vzniku prvního krvácení se sníží, když snížíme HVPG pod 12 mm Hg nebo o 20 % dané hodnoty (39,164). Základem k terapii je stanovení přítomnosti varixů, proto každý pacient s jaterní cirhózou by měl být vyšetřen endoskopicky s následným algoritmem dalšího postupu dle tabulky číslo 10 (30).

Diagnóza cirhózy

gastroskopie

Bez varixů

Opakovat endoskopii za 3 – 4 roky

Malé varixy

Opakovat endoskopii za rok

Velké varixy

Terapie betablokátory, při netoleranci nebo kontraindikaci - ligace

Tabulka číslo 10: Algoritmus postupu diagnostiky varixů u pacientů s jaterní cirhózou a primární prevence Farmakoterapie V primární prevenci krvácení z varixů (pacienti, kteří nekrváceli) je indikována léčba neselektivními betablokátory (propranolol, nadolol, timolol) u středních a velkých varixů. U pacientů s malými varixy neexistuje dostatek studií, které by potvrdily užitek léčby neselektivními betablokátory vedoucí k regresi varixů a snížení rizika vzniku krvácení. Pacienti s malými varixy a rudými skvrnami nebo ChP C mají však zvýšené riziko krvácení a mohou mít benefit z léčby neselektivními betablokátory. Neexistuje však léčba, která by zabránila vzniku varixů (40). Meta - analýzy prokazují, že betablokátory snižují riziko vzniku krvácení, ale nemají vliv na mortalitu (165). Neselektivní betablokátory snižují portální tlak redukcí portálního žilního toku následkem poklesu srdečního výdeje (blokáda srdečních β-1

50

receptorů) a splanchnické vazokonstrikce (blokáda vazodilatačních β-2 adrenoreceptorů ve splanchnické oblasti (18). Propranolol je účinný v primární profylaxi akutního varikózního krvácení, vede ke snížení portosystémového gradientu, ke snížení průtoku krve v.v. azygos, a také ke snížení varikózního tlaku (30). Účinnost terapie lze kontrolovat měřením HVPG (jde o invazivní metodu), tato netoda není vhodná pro rutinní sledování. Nejvhodnějším, byť stále diskutovaným ukazatelem dostatečné dávky betablokátorů je měření tepové frekvence, která by se měla snížit o 20–25 %, oproti hodnotám před léčbou. Postupy uváděné v literatuře jsou doporučovány pro propranolol, který se u nás v nepoužívá. Dávka u nás používaného metipranolu (Trimepranol) je doporučována 3 × 10 mg, s postupným zvyšováním dávky až k dosažení adekvátního zpomalení pulsové frekvence tolerované nemocným. Vzhledem k obavě před krátkodobým účinkem metipranolu je někdy preferován atenolol (Tenormin), který působí převážně na beta 1 receptory a beta 2 receptory blokuje až při vyšší dávce. Nitráty (isosorbit mononitrát) vedou rovněž ke snížení portálního tlaku s následným snížením varikózního tlaku srovnatelně (bez statisticky významného rozdílu) s propranololem, ale mají více nežádoucích účinků (166,167) a studie ukazují, že pokud jsou užity samostatně nejsou účinnější než placebo (168). Proto nejsou doporučovány v monoterapii, ale jen v kombinované terapii s betablokátory u pacientů starších 50 let (169). Kombinace nadololu a isosorbit mononitrátu vedla ke snížení frekvence vzniku akutního krvácení, ale nebyl signifikantní rozdíl v mortalitě oproti monoterapii (170). Endoskopická terapie Endoskopická léčba v prevenci prvního varikózního krvácení je doporučována v případě intolerance betablokátorů nebo jejich kontraindikace (30,40). Skleroterapie není doporučována jako endoskopická metoda první volby, tou je naopak ligace. To vyplývá z mnoha studií, které se zabývaly užitím skleroterapie v primární prevenci krvácení z varixů a jejichž výsledky byly velmi rozporuplné. Prokázaly snížení vzniku krvácení (171), tak i mortality (172,173), některé prokázaly vyšší riziko vzniku krvácení (174). Sarin se spolupracovníky prokázali snížení vzniku prvního krvácení u pacientů léčených ligací varixů, ale neprokázali vliv na mortalitu (175). Další studie s kombinovanou léčbou propranololem a ligací varixů jako prevence vzniku prvního krvácení potvrdila nižší výskyt vzniku krvácení, ale bez vlivu na mortalitu (176). Prevence první epizody krvácení ligací je více efektivní než léčba neselektivními betablokátory, ale neovlivňuje přežití. Dlouhodobý efekt ligace je nejistý, protože dochází

51

k novotvorbě varixů. Ligace je doporučována u pacientů se středními a velkými varixy, u kterých je kontraindikace léčby betablokátory nebo tato léčba není tolerována (40). Radiologická a chirurgická léčba Chirurgická terapie prostřednictvím portokaválního shuntu versus pacienti bez léčby v primární prevenci varikózního krvácení byla srovnávána v několika studiích (177,178,179). Meta - analýzy prokazují signifikantní význam v zástavě krvácení, ale se signifikantně vyšším rizikem encefalopatie a mortality u nemocných léčených PSS (43). Z tohoto důvodu se zavedení chirurgické PSS, tak i TIPS v primární prevenci nepoužívá.

3.7. Sekundární profylaxe akutního varikózního krvácení Pacienti, kteří přežily akutní krvácení z varixů mají riziko recidivy krvácení vyšší než 80 % v následujících dvou letech (180). Prevence recidivy akutního krvácení (sekundární profylaxe) pacientů po akutním varikózním krvácení má začít co nejdříve po epizodě krvácení, nejlépe do 6 dní od krvácející epizody. A začátek sekundární prevence má být zaznamenán v dokumentaci nemocného (40). Farmakoterapie Neselektivní betablokátory (propranolol) snižují průtok krve portálním řečištěm, proto mohou být účinné v prevenci varikózního krvácení (60) a meta – analýzy ukázaly jejich účinnost v sekundární prevenci varikózního krvácení (181). V 9 randomizovaných studiích (755 pacientů) srovnávajících propranolol nebo nadolol (neselektivní betablokátory) s neléčenými pacienty, byla u léčených pacientů ve 4 studiích signifikantně nižší recidiva krvácení a u 8 studií i nižší mortalita (60,61,62,63,64,182,183,184,185). Losartan není stejně účinný jako propranolol a není v sekundární prevenci varikózního krvácení doporučován (126). Přidání nitrátů k betablokátorům v sekundární prevenci varikózního krvácení může mít dobrý efekt především u pacientů nad 50 let věku, ale nemá vliv na mortalitu v následujících dvou letech života nemocného (186). Endoskopická léčba U pacientů, u kterých nebyla prováděna primární profylaxe krvácení by měly být podány betablokátory a prováděna pravidelná ligace do eradikace varixů. U pacientů, u kterých primární profylaxe před epizodou krvácení byla prováděna je třeba, k této terapii připojit ještě ligaci. U pacientů, u kterých je léčba betablokátory kontraindikována nebo

52

netolerována je pak jedinou léčbou v sekundární prevenci eradikace varixů prostřednictvím ligace (40). Tisícstojedenáct pacientů bylo randomizováno v 8 studiích srovnávajících skleroterapii proti neléčeným pacientům v sekundární prevenci (185,187,188,189,190,191,192,193). Ve dvou studiích (191,192) byla signifikantně nižší recidiva krvácení a v jedné studii byla prokázána i nižší mortalita (190) u pacientů léčených skleroterapií. Ve studiích zabývajících se srovnáním skleroterapie s léčbou betablokátory v sekundární prevenci akutního varikózního krvácení byla ve dvou studiích (193,194) signifikantně nižší recidiva krvácení u pacientů léčených skleroterapií ve třech studiích nebylo snížení recidivy krvácení signifikantně významné (195,196). Ve studiích srovnávajících v sekundární prevenci skleroterapii a kombinaci skleroterapie

s betablokátory

nebyly

nalezeny

statisticky

významné

rozdíly

(43).

Signifikantně nižší recidiva krvácení, nižší mortalita i méně komplikací byla prokázána v sekundární prevenci prostřednictvím ligace oproti skleroterapii (138,150,197). Selže-li sekundární prevence (endoskopická, farmakologická) a dochází k recidivě krvácení je indikace ke zvážení TIPS nebo chirurgické spojky (40). Radiologická a chirurgická terapie U pacientů, u kterých došlo ke vzniku recidivy varikózního krvácení (selhání farmakologické a endoskopické terapie) je indikován TIPS (pacienti s ChP B/C) nebo chirurgická spojka (pacienti s ChP A/B). TIPS může být přemostěním k transplantaci, kterou je vhodné zvážit u pacientů s ChP B/C (40). V randomizovaných studiích pro léčbu sekundární prevence akutního varikózního krvácení, kde byly zařazení pacienti s těžkou poruchou syntetické funkce jater (ChP 7-12), vedl TIPS oproti ligaci ke snížení recidivy krvácení, ale ne ke snížení mortality v následujících 2 letech (198). V jiných studiích nebyl však rozdíl mezi TIPS a ligací ani v recidivě akutního varikózního krvácení ani v mortalitě a u pacientů s TIPS byla delší doba hospitalizace a u 71 % byla dysfunkce TIPS do 3 let (199). Meta – anylýzy srovnávající TIPS s endoskopickou léčbou prokázaly, že pacienti léčení TIPS měli nižší recidivu krvácení a vyšší riziko vzniku encefalopatie, ale nebyl žádný rozdíl v mortalitě těchto pacientů (200). Chirurgická portokavální spojka může být neselektivní (totální) nebo selektivní (periferní). Neselektivní odvádí portální krev do systémové cirkulace a snižuje průtok krve játry. Selektivní drénuje varixy do systémové cirkulace, ale neovlivňuje průtok krve játry. Čtyři studie, které srovnávaly neselektivní portokavální shunt s pacienty neléčenými v prevenci vzniku recidivy krvácení prokázaly signifikantně nižší recidivu krvácení u kéčených PSS (200,201,202,203), mortalita byla signifikantně nižší u třech studií u pacientů s 53

PSS (20,201,203). V šesti studiích zabývajících se srovnáním neselektivního a selektivního PSS u 336 pacientů nebyl rozdíl ve vzniku recidivy krvácení, ani v encefalopatii (204,205,206,207,208,209),

a

v pěti

z těchto

studií

nebyl

rozdíl

ani

v mortalitě

(204,205,206,207,208), jen poslední studie prokázala signifikantně nižší mortalitu u pacientů s neselektivní PSS (209). Distální splenorenální shunt byl srovnán se skleroterapií v sekundární prevenci krvácení ve čtyřech randomizovaných studií (210,211,212,213). Chirurgický shunt vedl k signifikantně nižší recidivě krvácení u dvou z těchto studií (210,213), u třech studií byla vyšší encefalopatie (210,212,213). A v mortalitě nebyl signifikantní rozdíl v žádné z těchto studií. Ve studii srovnávající TIPS a chirurgickou spojku v sekundární prevenci krvácení byla u pacientů s TIPS vyšší recidiva krvácení, počet podaných transfuzí, opakované hospitalizace i revize shuntu (164). Sekundární profylaxe a žaludeční varixy Žaludeční varixy bývají nalezeny u 20 % pacientů s portální hypertenzí při první endoskopii (primární). Během prvních dvou let při eradikaci jícnových varixů vzniknou žaludeční (sekundární) varixy u dalších 10 % pacientů (30). Pacienti, kteří krvácí z IGV mají vyšší riziko smrti ve srovnání s pacienty, kteří krvácejí z GOV (78). V sekundární prevenci jsou pacienti po krvácení z IGV1 a GOV2 indikováni k terapii: N – butyl – cyanoakrylát a betablokátory. Pacienti s GOV1 mohou být léčeni N – butylcyanoakrylátem nebo ligací a betablokátory, u pacientů po krvácení z portální gastropatie jsou indikovány betablokátory. Pacienti, u kterých jsou betablokátory kontraindikovány nebo netolerovány jsou indikování k TIPS nebo chirurgické intervenci (40).

4. JATERNÍ CIRHÓZA A INFEKCE Pacienti s jaterní cirhózou vykazují výrazně vyšší výskyt bakteriální infekce (20-40 %) oproti pacientům přijatým z jiných důvodů (5-7 %) (22,214,215,216,217,218). Bakteriální infekce je považována za těžkou komplikaci cirhózy. K nejčastějším infekčním komplikacím patří SBP, infekce močového traktu, respirační infekce, bakteriémie (214). Infekce močového traktu se u pacientů s jaterní cirhózou vyskytuje ve 12–29 %, je nejčastěji způsobena G− bakteriemi (Escherichia coli, Klebsiella), SBP se vyskytuje u této skupiny pacientů v 7–23 % a jejím původcem jsou buď G− bakterie nebo aerobní G+ koky. Respirační infekce se vyskytují v 6–10 % a primární bakteriémie ve 4–11 % (214,215,216,217). Vysoký výskyt bakteriální infekce u pacientů s jaterní cirhózou je podmíněn několika faktory: útlumem

54

retikuloendotelového systému, zvýšením bakteriální střevní translokace, poruchou humorální i buněčné imunity a narůstajícím počtem invazivních diagnostických a terapeutických výkonů (218,219). Bakteriální infekce u pacientů s varikózním krvácením v důsledku portální hypertenze vznikne u 20 % těchto nemocných do 48 hodin od přijetí (216) a její výskyt narůstá na 35–66 % během následujících dvou týdnů (55,56,216,220). U pacientů hospitalizovaných z jiných důvodů je výskyt přítomnosti infekce při přijetí popisován v 5–7 % (22,215,216,217,221). U 20-30 % pacientů s jaterní cirhózou dochází po přijetí do nemocnice k rozvoji nosokomiální infekce, což znamená významně vyšší výskyt nosokomiálních infekcí než v celé populaci hospitalizovaných osob (218). Kromě toho, že u pacientů s krvácením z varixů je prokazatelně vyšší výskyt bakteriální infekce, mají pacienti s bakteriální infekcí a krvácením 5–6 násobně vyšší riziko mortality během hospitalizace (221,222). Existují randomizované studie, které se zabývají srovnáním preventivního použití antibiotik u pacientů s varikózním krvácením ve srovnání s nemocnými bez profylaxe antibiotiky

(220,223,224,225,226,227).

V antibiotické

profylaxy

byly

použity

fluorochinolony (222,223,224) samostatně nebo v kombinaci s amoxycilinem a kyselinou klavulanovou (223,224) nebo v kombinaci s nevstřebatelnými antibiotiky (220). Skupina s preventivním podáním antibiotické terapie byla spojena se signifikantně nižším výskytem infekce, bakteriémie a se signifikantně vyšším přežitím pacientů (220,222,223,224,225,226). Studie s 864 pacienty, které se zabývaly efektem antibiotické profylaxe u varikózního krvácení ve srovnání s placebem nebo neléčenými pacienty, zjistily, že tato léčba je efektivní a snižuje počet zemřelých i výskyt bakteriální infekce a je dobře tolerována (228). Přítomnost bakteriální infekce může zvyšovat pravděpodobnost vzniku recidivy krvácení a jaterní encefalopatie, tyto stavy pak krátkodobě zhoršují prognózu těchto nemocných. Protože bakteriální infekce je spojena s vysokou morbiditou a mortalitou a může negativně dlouhodobě zhoršovat prognózu krvácejících cirhotiků, z tohoto důvodu může být antibiotická profylaxe užitečná neboť brání těmto komplikacím (228). V 8 studiích s 864 pacienty bylo prokázáno, že antibiotická profylaxe u krvácejících cirhotiků vede ke snížení bakteriémie, pneumonie, SBP, močové infekce. Tři studie s 424 pacienty hodnotily vliv bakteriální infekce na mortalitu a prokázaly nižší mortalitu u skupiny s antibiotickou profylaxí, ale bez statisticky významného rozdílu (220,222,224). Studie Ronaldova a Selbyho potvrdily statisticky významné snížení výskytu bakteriální infekce u pacientů s antibiotickou profylaxí, ale neprokázaly vliv na mortalitu krvácejících cirhotiků (229,230). Selektivní střevní dekontaminace má být doporučena jako metoda prevence bakteriální infekce krvácejících cirhotiků. Selektivní střevní dekontaminace se zakládá na inhibici G55

střevní flory se zachováním ostatní bakteriální flóry, především anaerobní (217). Zachování anaerobních bakterií je důležité k udržení odolnosti střeva proti střevní kolonizaci, přerůstání a mimostřevnímu šíření patogenních bakterií (222). Retikuloendotelový systém (RES) je hlavním mechanizmem obrany proti bakteriální infekci. V játrech je asi 90 % tohoto ochranného systému, jeho součástí jsou Kupfferovy buňky a endoteliální buňky jaterních sinusoidů. Mechanizmus útlumu fagocytární aktivity RES při cirhóze není zcela objasněn, předpokládá se vliv portální hypertenze se vznikem kolaterálního oběhu. Tím dochází k vyřazení fagocytární aktivity RES v sinusoidech, uvažuje se také o přítomnosti vnitřního defektu buněk RES. Dalšími faktory, které mohou ovlivnit RES jsou alkoholismus, malnutrice, hypovolémie (218,219). U pacientů s jaterní cirhózou je snížená opsoninová aktivita séra, která vzniká důsledkem snížené produkce komplementu a fibronektinu, tedy látek které stimulují fagocytózu mikroorganizmů (218,219). U cirhotických pacientů byl prokázán útlum nespecifické humorální imunity, ale i buněčné imunity. Byla prokázána snížená proliferace a aktivace T lymfocytů. Poškození buněčné imunity je pravděpodobně důsledkem malnutrice a nedostatku vitamínů a mastných kyselin. Vysoké procento cirhotiků vykazuje snížení počtu a poruchu funkce neutrofilních leukocytů a tím snížení jejich fagocytární schopnosti a v důsledku toho pak dochází ke snížení likvidace mikroorganizmů (218,219). Významnou roli vzniku infekce u cirhotiků hraje zvýšená bakteriální translokace střevní stěnou (v důsledku portální hypertenze). Pro tuto hypotézu svědčí skutečnost, že původcem bakteriální infekce je nejčastěji aerobní střevní flóra – gramnegativní bakterie, především Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter a Proteus. Grampozitivní bakterie jsou původcem infekce méně jak v jedné čtvrtině (Enterococcus, Streptococcus pneumonie či jiné streptokoky). V současné době však vzrůstá výskyt bakteriální infekce způsobené grampozitivními koky v souvislosti s nárůstem instrumentálních výkonů, zaváděním žilních a močových katetrů a nárůstem opakovaných hospitalizací u pacientů s jaterní cirhózou (55,71,72,214,231). Játra jsou hlavním orgánem v likvidaci bakterií, inaktivaci bakteriálních produktů a produkci mediátorů zánětu. Na druhé straně dochází díky sepsi k poškození jater a narušení jejich funkce (218). U pacientů s těžkým jaterním poškozením je vysoké riziko nosokomiálních infekcí, neboť tito nemocní jsou často a dlouho hospitalizováni a jejich stav vyžaduje provádění diagnostických a terapeutických invazivních výkonů. U nosokomiálních infekcí je nejčastějším etiologickým agens SBP Staphylococcus aureus (32 %) (214). 56

Ohroženou skupinou vznikem bakteriální infekce jsou pacienti s imunosupresivní terapií po transplantacích jater (232,233). Infekce se však s největší pravděpodobností podílí nejen na vzniku krvácení, ale také zhoršuje i jeho průběh a prognózu. Pokud jsou krvácející nemocní léčeni antibiotiky, výskyt bakteriální infekce je u nich signifikantně nižší nežli u pacientů bez této léčby (55). Metaanalýza studií zabývajících se podáním antibiotik při krvácení z jícnových varixů prokázala, že antibiotická profylaxe zvýši počet nemocných, kteří nemají infekční komplikace a zlepší jejich krátkodobé přežití (71). Akutní varikózní krvácení má velmi vysokou nemocniční mortalitu 20–50 % (35,234). Endoskopická a vazokonstrikční léčba tuto mortalitu snižují a bakteriální infekce naopak mortalitu těchto nemocných zvyšuje (235). Meta-analýzy prokazují, že antibiotická profylaxe snižuje mortalitu o 6,5 % a incidenci bakteriální infekce o 26 %. Malé rozdíly jsou při použití rozdílných antibiotik (236). Antibiotická léčba je tudíž doplňkem komplexní terapie krvácení z jícnových varixů a obvykle je doporučováno 5-7 denní profylaktické podávání. Shoda však není ve výběru antibiotika. Obvykle je podáván norfloxacin či cefotaxim, obě antibiotika jsou patrně stejně účinná (34). V některých studiích byl podáván amoxicilin v kombinaci s kyselinou klavulanovou (Augmentin), ciprofloxacin, samotný či v kombinaci s Augmentinem, ofloxacin opět v kombinaci s Augmentinem (231). Studie, které porovnávaly různá antibiotika neprokázaly rozdíl mezi jednotlivými antibiotickými režimy v mortalitě ani ve výskytu bakteriální infekce (237,238,239). Antibiotická profylaxe může dle některých metaanalýz snížit výskyt infekcí respiračního traktu a celkovou mortalitu u pacientů kriticky nemocných s jaterním selháním v intenzivní péči. Incidence pneumonie se u kriticky nemocných vyskytuje v 7-40 % i více. U pacientů léčených umělou plicní ventilací v 50 % (240,241). Jen málo parametrů umožňuje kontrolovat průběh terapie u těžkých zánětů nebo rozlišit akutní bakteriální infekci od jiných typů zánětu. Počet leukocytů v periferní krvi, jejich diferenciální rozpočet, sedimentace erytrocytů a horečka jsou nespecifické indikátory zánětu. Novou informací o zánětlivé aktivitě je prokalcitonin (PCT) (232,233,242,243). PCT je diagnostický parametr, který je selektivně indukován bakteriálním zánětem, v sepsi a při víceorgánovém dysfunkčním syndromu (MODS). Naopak není výrazně zvyšován virovým onemocněním, autoimunitními nemocemi, tumory či operačním traumatem. Chronické nebakteriální záněty a alergická reakce nevedou k produkci PCT. Z toho vyplývá, že PCT

57

slouží k diferenciální diagnóze bakteriální infekce od ostatních typů zánětu. Lokální bakteriální infekce ani opouzdřené abscesy nevedou k indukci PCT (218,232,233). PCT se zvyšuje u bakteriálních, parazitárních a kvasinkových infekcí. Při zvýšení jde vždy o systémovou reakci na infekci. Ke zvyšování PCT dochází i u pacientů imunosuprimovaných, u kterých dochází k rozvoji zánětu infekční etiologie se systémovými projevy. Zvýšení plasmatických hladin PCT je přímo úměrné zánětlivé reakci. Hladiny jsou ovlivňovány rozsahem infikované tkáně a stupněm systémové reakce (218,232,233,244,245). PCT umožňuje u pacientů odlišení infekční a neinfekční etiologie zánětu se systémovými projevy. Vzhledem k tomu, že u pacientů s jaterní cirhózou je vyšší výskyt bakteriální infekce a ta zhoršuje poškození jater a tím i prognózu těchto nemocných, je časné stanovení přítomnosti bakteriální infekce u těchto nemocných velmi důležité. Za sepse mají játra významnou úlohu v procesech obrany organizmu, ale zároveň dochází k poškození jejich funkce. Tato skutečnost vede k nepříznivé prognóze pacientů s jaterním selháním a sepsí. Hospitalizace těchto nemocných je spojena s vysokou mortalitou. PCT je možné využít ke stanovení přítomnosti bakteriální infekce. Při patologických hodnotách PCT potvrzujících přítomnost bakteriální infekce se urychlí zavedení antibiotické terapie, která pokud je účinná vede k ústupu bakteriální infekce a tím dochází k menšímu poškození již tak velmi devastovaného organizmu. Vzhledem ke krátkému poločasu rozpadu PCT je možné jeho denní monitorování a dle jeho hladin posouzení účinnosti antibiotické terapie (218,219). Chybí však dostatek studií pro PCT jako indikátoru infekce u těžkých jaterních lézí. Antibiotická terapie patří mezi standardní terapii varikózního krvácení. Výběr a dávka, stejně jako způsob podání nejsou přesně stanoveny. V doporučeních konsensuálních konferencí není doposud shoda nejen ve výběru antibiotika, ale ani ve způsobu jeho podání (intravenózní × perorální).

58

EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST 5. VLIV BAKTERIÁLNÍ INFEKCE A LABORATORNÍCH PARAMETRŮ PACIENTŮ

NA

VZNIK

S PORTÁLNÍ

A

PRŮBĚH

HYPERTENZÍ

KRVÁCENÍ PŘI

U

JATERNÍ

CIRHÓZE 5.1. Cíl práce Cílem naší práce bylo zjistit, zda nemocní s jaterní cirhózou, kteří krvácejí v důsledku portální hypertenze, mají častěji přítomnost infekce v porovnání s cirhotiky, kteří jsou přijati k hospitalizaci z jiného důvodu a zhodnotit zda přítomnost bakteriální infekce se podílí na vzniku varikózního krvácení. V našem souboru nemocných jsme zhodnotili vliv řady hematologických a biochemických parametrů na vznik krvácení z jícnových varixů. Dalším úkolem bylo zjistit vliv bakteriologických, hematologických a biochemických nálezů na vznik recidivy krvácení a jejich vliv na mortalitu krvácejících pacientů a porovnat účinnost perorálního

a intravenózního podání antibiotik jako součásti léčby akutního varikózního krvácení. Dále jsme porovnali vývoj bakteriologických, biochemických a hematologických parametrů mazi 1. a 5. dnem léčby.

5.2. Soubor a metodika Do souboru 53 krvácejících nemocných byli zařazeni nemocní přijatí na Interní gastroenterologickou kliniku Fakultní nemocnice Brno s diagnózou akutního krvácení z jícnových varixů při jaterní cirhóze v době od 1. 5. 2001 do 30. 11. 2005. Čas akutního krvácení byl stanoven na 48 hodin od času 0. Čas 0 byl definován jako čas přijetí pacienta pro hematemezu nebo melenu nebo čas objevení se hematemezy nebo meleny u hospitalizovaných pacientů. Recidiva krvácení byla definována objevením se hematemezy nebo meleny po 24 a více hodinách od času 0, kdy po dobu 24 hodin byl pacient bez klinicky signifikantního krvácení, tedy se stabilizací vitálních funkcí a hematokritu respektive hemoglobinu. Kritéria pro klinicky signifikantní krvácení byla definována: a/ nutností podání 2 a více krevních jednotek během 24 hodin od času 0, společně s b/ systolickým TK < 100

59

mm Hg nebo c/ posturální hypotenzí s poklesem systolického tlaku o 20 mm Hg a více a/nebo tepovou frekvenci > 100/minutu v čase 0. Časná mortalita byla definována jako smrt, která vznikne do 6 týdnů od času 0. Akutní krvácení bylo diagnostikováno na základě objevení se hematemezy či meleny nebo obého a varikózní krvácení bylo hodnoceno při akutní endoskopii dle klasifikace Baveno II (tabulka číslo 11). Do souboru nebyli zařazeni nemocní, kteří měli v anamnéze varikózní krvácení v posledních třech měsících před přijetím. Kontrolní soubor tvořilo 62 nemocných, kteří byli v téže době přijati na Interní gastroenterologickou kliniku Fakultní nemocnice Brno s primární diagnózou jaterní cirhóza, ale důvodem hospitalizace nebylo akutní krvácení. Nejčastěji byli přijati pro zhoršení ascitu (n 30), zhoršení celkového klinického stavu či biochemických hodnot (n 22), vyšetření před zavedením transjugulární intrahepatální portosystémové spojky (n 10).

Tabulka číslo 11 – Diagnóza krvácení

• Diagnóza byla stanovena, pokud při endoskopii bylo nalezeno: -Krev vytékající z varixu -Krev vytékající z jícnu + varixy jícnu -Krev v kardii + varixy kardie -Krev v žaludku + varixy + žádný další zdroj -Varixy + „znamení bílé bradavky“ (fibrinové čepičky na místech ruptury)

Jaterní cirhóza u všech nemocných byla diagnostikována na základě biopsie či kombinace klinických a biochemických známek. Přehled obou souborů je uveden v tabulce číslo 12 a 13; nelišily se pohlavím ani věkem, ale rozdíl byl nalezen v ChP klasifikaci, kdy u

60

skupiny krvácejících cirhotiků byl mnohem častěji zastoupen ChP C u 27 nemocných (51 %) a u pacientů bez krvácení byl ChP C u 18 cirhotiků (29,1 %), p=0,009.

Tabulka číslo 12 - Základní charakteristika pacientů

Celkem hodnoceno 115 pacientů

Krvácení; N = 53

46,1%

Kontrola; N = 62

53,9%

Tabulka číslo 13 - Základní charakteristika pacientů Pohlaví Muži 32 (60,4%) 44 (71,0%) 76 (66,1%)

Krvácející Kontrola Celkem

0%

Věk Ženy 21 (39,6%) 18 (29,0%) 39 (33,9%)

p = 0,244 Podíl pacientů (%) 20% 40% 60% 80% 100%

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Krvácející 53 55,9 (12,9) 54,0 52,4-59,5 34,0-89,0

Kontrola 62 55,4 (10,6) 54,5 52,7-58,1 34,0-83,0

Celkem 115 55,6 (11,7) 54,0 53,5-57,8 34,0-89,0 p = 0,802

Krvácející

60

Kontrola

průměr SE 95% IS

59

ženy

58

ChildChild-Pough Krvácející Kontrola Celkem

A 5 (9,4%) 18 (29,0%) 23 (20,0%)

B 21 (39,6%) 26 (41,9%) 47 (40,9%)

p = 0,009

Podíl pacientů (%)

0%

20%

40%

60%

C 27 (51,0%) 18 (29,1%) 45 (39,1%)

80%

100%

Věk (roky)

muži

57 56 55 54 53 52

Krvácející

Kontrola

Krvácející Kontrola

A

B

C

61

Krvácející

nemocní

byli

přijati

na

jednotku

intenzivní

péče

(JIP)

Interní

gastroenterologické kliniky Fakultní nemocnice Brno. Ihned po přijetí (před endoskopickým vyšetřením) byl aplikován 1 mg terlipresinu i.v. a byly odebrány vzorky k biochemickému, hematologickému a bakteriologickému vyšetření. Hematologické, biochemické a bakteriologické vyšetření bylo prováděno dle standardní metodiky. Nejdéle do 3 hodin od přijetí na JIP byli nemocní vyšetřeni endoskopicky a byla provedena ligace nebo sklerotizace varixů. Po dobu 5 dnů byl podáván terlipresin v dávce 1 mg každé 4 hodiny i.v. a nemocní byli léčeni dle doporučeného postupu České hepatologické společnosti (korekce vnitřního prostředí a krevních ztrát, doplňková či totální parenterální výživa, laktulosa). Po dobu 5 dnů byla podávána antibiotika - dle

výsledku randomizace 27 nemocných bylo léčeno norfloxacinem (Nolicin) perorálně či sondou v dávce 400 mg dvakrát denně a 26 nemocných ampicilin/sulbactamem (Unasyn) i.v. v dávce 1,5 g dvakrát denně. U obou typů léčby nebyl nalezen rozdíl v rozložení pacientů dle ChP klasifikace (tabulka číslo 14). V případě recidivy krvácení byla provedena opakovaná ligace nebo sklerotizace varixů.

Tabulka číslo 14 - Skupina krvácejících – základní charakteristika Typ léčby pacientů Unasyn; N = 26

Nolicin; N = 27

49,1%

50,9%

ChildChild-Pough podle typu léčby A 2 (7,7%) 3 (11,1%) 5 (9,4%)

Unasyn Nolicin Celkem

B 8 (30,8%) 13 (48,2%) 21 (39,6%)

C 16 (61,5%) 11 (40,7%) 27 (51,0%) p = 0,314

Podíl pacientů (%)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Unasyn Nolicin

A

B

C

Norfloxacin byl zvolen na základě doporučení konsensuální konference International Ascites Club (22), intravenózní antibiotikum na základě doporučení konsensuální konference Baveno III (246) ke zhodnocení účinnosti perorálně a intravenózně podaného antibiotika. 62

Bakteriologické vyšetření zahrnovalo: hemokulturu aerobní a anaerobní, perianální stěr, vyšetření moče, výtěr z krku a vyšetření ascitu. Mikrobiologické vzorky byly kultivovány aerobně, očkovány na krevní agar s čárou Staphylococcus aureus a McConkeyho agar pro záchyt G- bakterií. Hemokultury byly kultivovány v automatickém systému Bact/Alert, jak aerobně, tak i anaerobně. Pozitivní vzorky byly vyočkovány na krevní agar s čárou Staphylococcus aureus a na McConkeyho agar, kultivovány při teplotě 37˚ C za zvýšené tenze CO2. Anaerobní hemokultury byly vyočkovány na VL agar a kultivovány v anaerobní atmosféře. Z pozitivních bakteriologických nálezů byly jako patologické hodnoceny pouze ty kmeny, které jsou signifikantními patogeny a v množství více jak 105/ml. Z hematologických hodnot byly hodnoceny leukocyty (leu), hematokrit (Hct), trombocyty (PLT) a protrombinový čas (PT). Z biochemických vyšetření byly hodnoceny tyto parametry v séru: urea, kreatinin, natrium (Na), bilirubin, celková bílkovin (CB), albumin, Creaktivní protein (CRP), prokalcitonin (PCT). Pro hodnocení rozdílů mezi skupinou krvácejících pacientů a kontrolní skupinou byl u spojitých parametrů (věk, biochemické a hematologické parametry) použit dvouvýběrový ttest, u kategoriálních parametrů (pohlaví, ChP klasifikace, bakteriální infekce) byl použit Fischerův test. Pro hodnocení vztahu recidivy nebo úmrtí a ChP klasifikace byl použit M-L Chi-square test. Změna biochemických a hematologických parametrů mezi 1. a 5. dnem léčby u krvácejících nemocných byla hodnocena párovým t-testem. Veškeré testy statistických hypotéz byly provedeny na 5% hladině významnosti. Výsledky byly zpracovány programem Statistica. StatSoft, Inc. (2005). STATISTICA (data analysis software systém), version 7.1. www. StatSoft.com.

5.3. Výsledky Ve skupině krvácejících nemocných byl alespoň jeden pozitivní bakteriologický nález u 31 nemocných (59,9 %), 10 (19,2 %) mělo dva a více pozitivních vzorků. V kontrolní skupině byl alespoň jeden pozitivní nález u 38 nemocných (62,3 %), dva a více u 13 (21,3 %). Přítomnost infekce v obou skupinách byla velmi podobná a nebyl mezi těmito skupinami nalezen statisticky významný rozdíl. V celé skupině nemocných s jaterní cirhózou byl alespoň jeden patogen nalezen u úctyhodných 61,1 % pacientů (tabulka číslo 15).

63

Tabulka číslo 15 - bakteriální infekce celkem

Přítomnost bakteriální inf. celkem (min. jedna infekce G+/GG+/G-/plísně) negativní

pozitivní

Krvácející (N = 52)

21 (40,4%)

31 (59,9%)

Kontrola (N = 61)

23 (37,7%)

38 (62,3%)

Přítomnost bakteriální inf. celkem (min. dvě infekce G+/GG+/G-/plísně) negativní 42 (80,8%) 48 (78,7%)

Krvácející (N = 52) Kontrola (N = 61)

pozitivní 10 (19,2%) 13 (21,3%)

p = 0,847

p = 0,819 Podíl pacientů (%)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0%

Krvácejí cí

Krvácejí cí

Kontrola

Kontrola

negativní

pozitivní

20%

40%

60%

negativní

80%

100%

pozitivní

V přítomnosti bakteriální infekce v hemokultu, moči, krku, stolici a ascitu nebyl nalezen žádný statisticky významný rozdíl mezi skupinou krvácejících pacientů proti skupině nekrvácejících nemocných s jaterní cirhózou. Rovněž nebyl rozdíl v etiologii infekčního agens G+ bakterií, G− bakterií či plísní u obou skupin v moči, krku, stolici a ascitu. V bakteriologických nálezech v moči je zajímavé vyšší procento pozitivních nálezů u kontrolní skupiny (44,6 %), než u krvácejících cirhotiků (33,3 %). G− bakterie byly převládající příčinou uroinfekce jak u krvácejících pacientů (70,6 %), tak u nekrvácejících cirhotiků (76,0 %), tyto výsledky však nebyly statisticky významné (tabulka číslo 16). Přítomnost G+ bakterií v hemokultu byla vyšší u skupiny krvácejících pacientů (33,3 %) proti kontrolní skupině (0,00 %), ale častější příčinou infekce byla G- bakteriální flóra, jak ve skupině krvácejících (66,7 %), tak ve skupině nekrvácejících (100 %) (tabulka číslo 17). Tyto rozdíly nebyly statisticky významné.

64

Tabulka číslo 16 - Bakteriální infekce - moč Přítomnost bakteriální infekce

Krvácející (N = 51) Kontrola (N = 56)

negativní 34 (66,7%) 31 (55,4%)

Typ infekce

pozitivní 17 (33,3%) 25 (44,6%)

Krvácející (N = 17) 6 (35,3%) 12 (70,6%) 1 (5,9%)

Přítomnost G+ Přítomnost GPřítomnost plísní

p = 0,243

Kontrola (N = 25) 10 (40,0%) 19 (76,0%) 1 (4,0%)

Podíl pacientů (%)

Podíl pacientů (%)

20%

40%

60%

80%

100%

G+

0%

0%

Krvácející

20%

40%

60%

80% 100%

Krvácející p = 0,760

Kontrola

Kontrola

Podíl pacientů (%)

pozitivní

0%

G-

negativní

20%

40%

60%

80% 100%

Krvácející

p = 0,698

Kontrola Podíl pacientů (%)

Plísně

0%

20%

40%

60%

80% 100%

Krvácející

p = 0,778

Kontrola

ano

ne

Tabulka číslo 17 - Bakteriální infekce - hemokult Přítomnost bakteriální infekce

Krvácející (N = 51) Kontrola (N = 54)

negativní 48 (94,1%) 50 (92,6%)

Typ infekce

pozitivní 3 (5,9%) 4 (7,4%)

40%

60%

80%

0 (0,0%) 4 (100,0%) 0 (0,0%)

20%

40%

60%

80% 100%

100%

G+

20%

1 (33,3%) 2 (66,7%) 0 (0,0%)

Podíl pacientů (%) 0%

0%

Kontrola (N = 4)

Přítomnost G+ Přítomnost GPřítomnost plísní

p = 1,000

Podíl pacientů (%)

Krvácející (N = 3)

Krvácející

Krvácející

p = 0,268

Kontrola

Kontrola Podíl pacientů (%)

pozitivní

0%

G-

negativní

20%

40%

60%

80% 100%

Krvácející

p = 0,268 Kontrola

Plísně

0%

20%

Podíl pacientů (%) 40% 60% 80% 100%

Krvácející p = 1,000

Kontrola

ano

ne

V mikrobiologických nálezech krku převládl pozitivní nález u krvácející skupiny (24,5 %) proti kontrolní skupině (18,5 %) a převládající agens byl v obou skupinách nález G− bakterií, u krvácejících cirhotiků 91,7 % a u kontrolní skupiny 80 %, rovněž bez statistické významnosti (tabulka číslo 18).

65

Tabulka číslo 18 - Bakteriální infekce - krk Přítomnost bakteriální infekce negativní 37 (75,5%) 44 (81,5%)

Krvácející (N = 49) Kontrola (N = 54)

Typ infekce

pozitivní 12 (24,5%) 10 (18,5%)

Přítomnost G+ Přítomnost GPřítomnost plísní

Krvácející (N = 12) 3 (25,0%) 11 (91,7%) 1 (8,3%)

p = 0,481

Kontrola (N = 10) 2 (20,0%) 8 (80,0%) 2 (20,0%)

Podíl pacientů (%)

Podíl pacientů (%)

20%

40%

60%

80%

100%

G+

0%

0%

Krvácející

20%

40%

60%

80% 100%

Krvácející p = 0,783

Kontrola Kontrola Podíl pacientů (%)

0%

negativní

G-

pozitivní

20%

40%

60%

80% 100%

Krvácející

p = 0,435

Kontrola Podíl pacientů (%)

Plísně

0%

20%

40%

60%

80% 100%

Krvácející

p = 0,435

Kontrola

ano

ne

Ve stolici byl vyšší výskyt bakteriálního agens u kontrolní skupiny (35,2 %) proti krvácející skupině (30,6 %) a i zde byly G− bakterie převládající příčinou infekce, u krvácejících 86,7 % proti 73,7 % v kontrolní skupině, rovněž bez statistické významnosti (tabulka číslo 19).

Tabulka číslo 19 - Bakteriální infekce - stolice Přítomnost bakteriální infekce

Krvácející (N = 49) Kontrola (N = 54)

negativní 34 (69,4%) 35 (64,8%)

Typ infekce

pozitivní 15 (30,6%) 19 (35,2%)

Přítomnost G+ Přítomnost GPřítomnost plísní

Krvácející (N = 15) 3 (20,0%) 13 (86,7%) 1 (6,7%)

p = 0,678

Podíl pacientů (%)

0%

G+

Podíl pacientů (%)

Kontrola (N = 19) 4 (21,1%) 14 (73,7%) 1 (5,2%)

20%

40%

60%

80% 100%

Krvácející p = 0,938

Kontrola 0%

20%

40%

60%

80%

100% Podíl pacientů (%)

Krvácející 0%

G-

Kontrola

20%

40%

60%

80% 100%

Krvácející

p = 0,359

Kontrola

pozitivní Podíl pacientů (%)

0%

Plísně

negativní

20%

40%

60%

80% 100%

Krvácející

p = 0,855

Kontrola

ano

ne

66

U ascitu byl vyšší výskyt pozitivního bakteriologického nálezu u krvácejících 28,6 % proti 19 % pozitivním nálezům nekrvácejících cirhotiků. U vyšetření ascitu byl podíl G+ bakterií u krvácejících 50 % a u kontrolní skupiny dokonce 75 % (tabulka číslo 20). Příčinou infekce u obou vyšetřovaných skupin byla nejčastěji G− bakteriální flóra jak v moči, hemokultu, krku i stolici. V ascitu byl překvapivý převládající nález G+ bakteriální flóry u kontrolní skupiny. U všech mikrobiologických vyšetření byl nález plísňového agens nevýznamný, vyskytl se v nálezech v krku, moči a stolici. Zcela chyběl v bakteriologickém vyšetření ascitu a hemokultu. Porovnání bakteriálních nálezů krvácejících a kontrolní skupiny je uvedeno v tabulce číslo 16-20.

Tabulka číslo 20 - Bakteriální infekce - ascites Přítomnost bakteriální infekce

Krvácející (N = 14) Kontrola (N = 21)

negativní 10 (71,4%) 17 (81,0%)

Typ infekce

pozitivní 4 (28,6%) 4 (19,0%)

Přítomnost G+ Přítomnost GPřítomnost plísní

Krvácející (N = 4) 2 (50,0%) 2 (50,0%) 0 (0,0%)

p = 0,685

Kontrola (N = 4) 3 (75,0%) 1 (25,0%) 0 (0,0%)

Podíl pacientů (%) 0%

20%

40%

60%

80%

100%

G+

Podíl pacientů (%) Krvácejí cí

p = 0,493 Kontrola

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Podíl pacientů (%)

Krvácejí cí 0%

G-

Kontrola

20%

40%

60%

80%

100%

Krvácejí cí

p = 0,493

Kontrola

negativní

pozitivní Podíl pacientů (%)

Plísně

0%

20%

40%

60%

80%

Krvácejí cí

100%

p = 1,000

Kontrola

ano

ne

Ve skupině krvácejících byly v hemokulturách nalezeny Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Corynebacterium speciaes, Streptococcus alfa hemolyticus. Pseudomonas aeruginosa. V kontrolní skupině byly izolovány Escherichia coli haemolyticum, Serratia marcescens, G-nefermentující bakterie. Z patologických nálezů v krku byla kultivována Escherichia coli, Escherichia coli haemolyticum, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter faecalis, skupina Enterobacter - Klebsiella., Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus agalactiaea. V ascitu byl u krvácejících nemocných nalezen Escherichia coli, Streptococcus aureus, u kontrolní skupiny pak Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. V moči byla nejčastější příčinou infekce jak u krvácejících, tak u kontrolní skupiny Escherichia coli,

67

Escherichia coli hemolyticum, skupina Enterobacter- Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa. V perianálním stěru byla hodnocena jako patologická přítomnost Eschericia coli haemolyticum (ECH) diskutováno dále. Při hodnocení hematologických parametrů jsme zjistili tyto výsledky. Krvácející nemocní měli v porovnání s kontrolní skupinou signifikantně nižší hodnotu hematokritu (p<0,001) a signifikantně vyšší hodnotu leukocytů (p<0,001). Hodnoty trombocytů byly v kontrolní skupině vyšší proti krvácejícím, ale statistická významnost rozdílu je jen blízká hladině významnosti (p=0,065). U hodnot PT byly vyšší hodnoty u krvácejících cirhotiků proti nekrvácejícím, ale mezi oběma skupinami nebyl nalezen statisticky významný rozdíl (tabulka číslo 21,22).

Tabulka číslo 21 - Hematologické parametry Trombocyty (x109/l)

Hematokrit Krvácející 53 0,26 (0,07) 0,27 0,24-0,28 0,10-0,40

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Kontrola 62 0,35 (0,06) 0,34 0,33-0,37 0,21-0,48

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Krvácející 53 115,3 (75,3) 96,0 94,6-136,0 20-375

Kontrola 62 148,8 (110,8) 105,5 120,7-177,0 26-457

p < 0,001

0,36

průměr SE 95% IS

180

9

0,34

Hematokrit

p = 0,065

190

Trombocyty (x10 /l)

0,38

0,32 0,30 0,28 0,26 0,24

průměr SE 95% IS

170 160 150 140 130 120 110 100

0,22

90

Krvácející

Kontrola

Krvácející

Kontrola

68

Tabulka číslo 22 - Hematologické parametry Leukocyty (x109/l)

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Krvácející 53 11,0 (6,0) 10,6 9,3-12,6 3,3-31,8

PT (INR)

Kontrola 62 7,6 (4,5) 6,5 6,4-8,7 2,4-25,8

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Krvácející 53 1,70 (0,58) 1,52 1,54-1,86 0,96-3,74

p < 0,001

12

1,8

11

1,7

10

1,6

9

1,5

8

1,4

7

1,3

6

průměr SE 95% IS

1,9

INR

9

Leukocyty (x10 /l)

p = 0,098

průměr SE 95% IS

13

Kontrola 62 1,49 (0,74) 1,33 1,30-1,68 0,89-6,00

1,2

Krvácející

Kontrola

Krvácející

Kontrola

V hodnocení biochemických parametrů byly zaznamenány tyto výsledky. U krvácejících cirhotiků byla signifikantně vyšší hladinu urey (p<0,001). Hodnoty CB i albuminu byly v kontrolní skupině pacientů mnohem vyšší proti krvácejícím pacientům a dosáhly hladiny statistické významnosti p<0,001. Ostatní hematologické (PT) a biochemické (kreatinin, Na, bilirubin, PCT a CRP) parametry se mezi oběma skupinami výrazně nelišily (tabulka číslo 23-26). Porovnání všech hematologických a biochemických nálezů krvácejících nemocných a kontrolní skupiny je uvedeno v tabulce číslo 21-26.

69

Tabulka číslo 23 - Biochemické parametry CB

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Urea (mmol /l) (mmol/l)

Krvácející

Kontrola

53 60,5 (11,8) 57,9 57,2-63,7 41-94

62 70,7 (9,8) 71,6 68,2-73,2 41-92

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Krvácející 53 12,9 (7,8) 10,6 10,8-15,1 3,3-40,4

Kontrola 62 7,1 (6,9) 5,1 5,3-8,8 0,6-43,4

p < 0,001

74 72

p < 0,001

průměr SE 95% IS

16

průměr SE 95% IS

14

70

Urea (mmol/l)

CB

68 66 64 62

12 10 8

60 6 58 56

4

Krvácející

Kontrola

Krvácející

Kontrola

Tabulka číslo 24 - Biochemické parametry Kreatinin (µ (µmol/l)

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Krvácející 53 121,6 (75,0) 92,0 100,9-142,3 46-436

Na (mmol /l) (mmol/l)

Kontrola 62 107,4 (60,8) 87,5 91,9-122,8 53-406

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Krvácející 53 136,4 (7,1) 137,0 134,5-138,4 119-154

Kontrola 62 135,7 (6,9) 138,0 134,0-137,5 112-144

p = 0,263

průměr SE 95% IS

150 140

průměr SE 95% IS

139,0 138,5 138,0

130

Natrium (mmol/l)

Kreatinin (µmol/l)

p = 0,589

120 110 100

137,5 137,0 136,5 136,0 135,5 135,0 134,5

90

134,0

80

133,5

Krvácející

Kontrola

Krvácející

Kontrola

70

Tabulka číslo 25 - Biochemické parametry Bilirubin (µ (µmol/l)

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Krvácející 53 69,8 (84,6) 42,9 46,4-93,1 5,9-495,3

Albumin (g/l)

Kontrola 62 68,7 (87,5) 37,8 46,5-90,9 6,0-549,1

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Krvácející 53 26,6 (5,8) 27,4 25,0-28,2 15,2-41,0

Kontrola 62 30,6 (6,5) 31,2 28,9-32,2 18,0-44,7

p = 0,949

p < 0,001

průměr SE 95% IS

100

33 32

90

průměr SE 95% IS

Albumin (g/l)

Bilirubin (µmol/l)

31 80 70 60

30 29 28 27 26

50 25 40

24

Krvácející

Krvácející

Kontrola

Kontrola

Tabulka číslo 26 - Biochemické parametry CRP (mg/l)

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Krvácející 52 22,0 (39,0) 5,7 11,2-32,9 0-181

PCT Kontrola 62 17,4 (28,5) 6,9 10,2-24,7 0-130

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Krvácející 34 1,76 (6,12) 0,25 -0,37-3,89 0,02-35,6

Kontrola 54 0,28 (0,23) 0,20 0,21-0,34 0,08-0,87

p = 0,078

průměr SE 95% IS

34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8

průměr SE 95% IS

4,5 4,0 3,5 3,0 2,5

PCT

CRP (mg/l)

p = 0,470

2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 -0,5 -1,0

Krvácející

Kontrola

Krvácející

Kontrola

71

Mortalita krvácejících nemocných byla 39,6 % (zemřelo 21 nemocných) a recidiva krvácení vznikla celkem u 16 pacientů (30,2 %). Třetí den prodělo recidivu 5 pacientů (31,25 %) a nejvíce pacientů (11) prodělalo recidivu krvácení v 5. dnu od přijetí (68,75 %). Z pacientů, kteří prodělali recidivu krvácení zemřelo 6 (37,5 %) a z celkového počtu 21 mrtvých bylo procentuální zastoupení recidivujících a zároveň zemřelých, krvácejících cirhotiků 28,6 % (6/15, 28,6 %/71,4 %). Příčinou smrti byl nejčastěji hepatorenální syndrom u 7 nemocných (33,3 %), v 5 případech hemoragický šok (23,8 %), ve 3 případech bylo příčinou jaterní selhání (14,3 %) a stejným poměrem byl příčinou smrti infarkt myokardu (14,3 %), ve dvou případech byla příčinou smrti plicní embolie (9,5 %) a poslední úmrtí vzniklo jako následek srdečního selhání u pacienta s kardiomyopatií (4,8 %). Z uvedeného vyplývá, že na následky vykrácení zemřelo pouze 5 (23,8 %) nemocných a převážná část 16 (76,2 %) zemřela na jiné komplikace tohoto závažného stavu. Smrt pacientů nastala mezi 3. a 32.

dnem

od

vzniku

krvácení.

Mezi

nemocnými

léčenými

norfloxacinem

a

ampicilinem/sulbactamem nebyl rozdíl v mortalitě ani vzniku recidivy krvácení (tabulka číslo 27).

Tabulka číslo 27 – recidiva a mortalita v závislosti na léčbě Recidiva a úmrtí podle typu léčby Unasyn Nolicin Celkem

Recidiva 7 (26,9%) 9 (33,3%) 16 (30,2%)

Úmrtí 11 (42,3%) 10 (37,0%) 21 (39,6%)

p = 0,611

p = 0,782

100%

Úmrtí

Podíl pacientů (%)

Podíl pacientů (%)

Recidiva

80% 60% 40% 20% 0%

100% 80% 60% 40% 20% 0%

Unasyn

Nolicin

Recidiva / úmrtí

Unasyn

Nolicin

Bez recidivy / žijící

72

U pacientů s recidivou krvácení a ani u zemřelých nemocných nebyl nalezen rozdíl v ChP klasifikaci. Recidivu krvácení prodělalo nejvíce pacientů ChP B 9 (56,3 %) a nejméně došlo k recidivě krvácení u pacientů ChP A 2 (12,5 %). Nejvíce zemřelo pacientů ChP C 13 (61,9 %) a nejméně pacientů ze skupiny ChP A 2 (9,5 %) (tabulka číslo 28).

Tabulka číslo 28 - recidiva a úmrtí v závislosti na Child Pough klasifikaci

Recidiva A 2 (12,5%) 3 (8,1%)

Recidiva Bez recidivy

Úmrtí

B 9 (56,3%) 12 (32,4%)

C 5 (31,2%) 22 (59,5%)

A 2 (9,5%) 3 (9,4%)

Úmrtí Žijící

B 6 (28,6%) 15 (46,9%)

C 13 (61,9%) 14 (43,7%)

p = 0,163

p = 0,382 Podíl pacientů (%)

Podíl pacientů (%)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0%

Recidiva

Úmrtí

Bez re cidivy

Žijící

A

B

C

20%

40%

A

60%

B

80%

100%

C

V recidivě a v mortalitě nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v přítomnosti pozitivního bakteriologického nálezu v moči, hemokultu, krku, stolici a ani ascitu. I když u recidivujících byl častější pozitivní bakteriologický nález v moči, krku a stolici proti skupině bez recidivy krvácení, ale opačný poměr byl zaznamenán při vyšetření ascitu a hemokultu. Zatímco u zemřelých byl častější pozitivní nález v krku a ascitu proti přeživším, ale u vyšetření moče, stolice a hemokultu byl častější nález bakteriální infekce u přeživších proti zemřelým (tabulka číslo 29-33).

73

Tabulka číslo 29 - Recidiva a úmrtí v závislosti na bakteriální infekci - moč Recidiva

Úmrtí

negativní 8 (53,3%) 26 (72,2%)

Recidiva Bez recidivy

pozitivní 7 (46,7%) 10 (27,8%)

negativní 15 (71,4%) 19 (63,3%)

Úmrtí Žijící

pozitivní 6 (28,6%) 11 (36,7%)

p = 0,211

p = 0,763

Podíl pacientů (%)

0%

20%

40%

60%

Podíl pacientů (%)

80%

100%

Recidiva

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Úmrtí

Bez reci divy

Žijící

negativní

pozitivní

negativní

pozitivní

Tabulka číslo 30 - Recidiva a úmrtí v závislosti na bakteriální infekci - krk Recidiva

Úmrtí

negativní 11 (68,8%) 26 (78,8%)

Recidiva Bez recidivy

pozitivní 5 (31,2%) 7 (21,2%)

negativní 13 (68,4%) 24 (80,0%)

Úmrtí Žijící

pozitivní 6 (31,6%) 6 (20,0%)

p = 0,492

p = 0,498

Podíl pacientů (%)

0%

20%

40%

60%

Podíl pacientů (%)

80%

100%

0%

Recidiva

Úmrtí

Bez re cidivy

Žijící

negativní

pozitivní

20%

40%

negativní

60%

80%

100%

pozitivní

74

Tabulka číslo 31 - Recidiva a úmrtí v závislosti na bakteriální infekci - stolice Recidiva

Úmrtí

negativní 9 (60,0%) 25 (73,5%)

Recidiva Bez recidivy

pozitivní 6 (40,0%) 9 (26,5%)

negativní 14 (73,7%) 20 (66,7%)

Úmrtí Žijící

pozitivní 5 (26,3%) 10 (33,3%)

p = 0,502

p = 0,754

Podíl pacientů (%)

0%

20%

40%

60%

Podíl pacientů (%)

80%

100%

Recidiva

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Úmrtí

Bez re cidivy

Žijící

negativní

pozitivní

pozitivní

negativní

Tabulka číslo 32 - Recidiva a úmrtí v závislosti na bakteriální infekci - ascites Recidiva negativní 2 (100,0%) 8 (66,7%)

Recidiva Bez recidivy

Úmrtí pozitivní 0 (0,0%) 7 (33,3%)

negativní 3 (50,0%) 7 (87,5%)

Úmrtí Žijící

pozitivní 3 (50,0%) 1 (12,5%)

p = 1,000

p = 0,245

Podíl pacientů (%)

Podíl pacientů (%)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0%

Recidiva

Úmrtí

Bez re cidivy

Žijící

negativní

pozitivní

20%

40%

negativní

60%

80%

100%

pozitivní

75

Tabulka číslo 33 - Recidiva a úmrtí v závislosti na bakteriální infekci - hemokult Recidiva

Úmrtí

negativní 16 (100,0%) 32 (91,4%)

Recidiva Bez recidivy

pozitivní 0 (0,0%) 3 (8,6%)

negativní 19 (95,0%) 29 (93,6%)

Úmrtí Žijící

p = 0,543

P=1,000

Podíl pacientů (%)

0%

20%

40%

60%

pozitivní 1 (5,0%) 2 (6,4%)

Podíl pacientů (%)

80%

100%

Recidiva

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Úmrtí

Bez recidivy

Žijící

negativní

pozitivní

negativní

pozitivní

Při srovnání pacientů s recidivou krvácení a přítomností alespoň jedné infekce proti pacientům bez recidivy krvácení stejně jako u přítomnosti dvou a více infekcí u těchto nemocných nebyl rovněž nalezen statisticky významný rozdíl. Tyto výsledky byly zaznamenány i co se týče srovnání zemřelých a přeživších v přítomnosti jedné nebo dvou a více infekcí. I když i zde častější nález alespoň jedné bakteriální infekce měli pacienti s recidivou krvácení (75 %) oproti pacientům bez recidivy (52,8 %) a také u pacientů, kteří zemřeli byla prokázána bakteriální infekce častěji (61,9 %) proti přeživším (58,1 %) (tabulka číslo 34,35).

76

Tabulka číslo 34 - Bakteriální infekce celkem - přítomnost alespoň jedné bakteriální infekce Recidiva

Úmrtí

negativní 4 (25,0%) 17 (47,2%)

Recidiva Bez recidivy

pozitivní 12 (75,0%) 19 (52,8%)

Úmrtí Žijící

negativní

pozitivní

8 (38,1%) 13 (41,9%)

13 (61,9%) 18 (58,1%)

p = 0,220

p = 1,000

Podíl pacientů (%)

0%

20%

40%

60%

Podíl pacientů (%)

80%

100%

Recidiva

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Úmrtí

Bez re cidivy

Žijící

negativní

pozitivní

negativní

pozitivní

Tabulka číslo 35 - Bakteriální infekce celkem - přítomnost dvou a více typů bakteriální infekce Recidiva

Úmrtí

Recidiva

negativní 13 (81,3%)

pozitivní 3 (18,7%)

Bez recidivy

29 (80,6%)

7 (19,4%)

Úmrtí Žijící

negativní

pozitivní

18 (85,7%) 24 (77,4%)

3 (14,3%) 7 (22,6%)

p = 0,7210

p = 1,000

Podíl pacientů (%)

0%

20%

40%

60%

80%

Podíl pacientů (%)

100% 0%

20%

40%

60%

80%

100%

Recidiva Úmrtí Bez re cidivy Žijící

negativní

pozitivní

negativní

pozitivní

V recidivě krvácení nebyl nalezen statisticky významný rozdíl proti pacientům bez recidivy krvácení a to jak v hematologických, tak v biochemických parametrech (tabulka číslo 3641).

77

Tabulka číslo 36 - Recidiva v závislosti na hematologických a biochemických parametrech Trombocyty (x109/l)

Hematokrit Recidiva 16 0,25 (0,05) 0,25 0,22-0,28 0,14-0,35

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Bez recidivy 37 0,27 (0,07) 0,27 0,25-0,29 0,10-0,40

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Recidiva 16 127,6 (76,8) 105,5 86,7-168,5 41-375

Bez recidivy 37 110,0 (75,0) 85,0 85,0-135,0 20-302

p = 0,290

0,30 0,29

p = 0,441

180

průměr SE 95% IS

160 9

Trombocyty (x10 /l)

0,28

Hematokrit

průměr SE 95% IS

170

0,27 0,26 0,25 0,24 0,23

150 140 130 120 110 100

0,22

90

0,21

80

Recidiva

Bez recidivy

Recidiva

Bez recidivy

Tabulka číslo 37 - Recidiva v závislosti na hematologických a biochemických parametrech PT (INR) Recidiva 16 1,51 (0,40) 1,39 1,30-1,72 1,18-2,73

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Urea (mmol /l) (mmol/l) Bez recidivy 37 1,78 (0,64) 1,67 1,57-1,99 0,96-3,74

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Recidiva 16 13,6 (10,4) 10,1 8,1-19,1 4,1-40,4

Bez recidivy 37 12,6 (6,5) 11,5 10,5-14,8 3,3-28,1

p = 0,131

2,1 2,0

p = 0,690

průměr SE 95% IS

20

1,9

16

Urea (mmol/l)

1,8

INR

průměr SE 95% IS

18

1,7 1,6 1,5

14 12 10

1,4 1,3

8

1,2

Re cidiva

Bez recidivy

6

Recidiva

Bez recidivy

78

Tabulka číslo 38 - Recidiva v závislosti na hematologických a biochemických parametrech Kreatinin (µ (µmol/l) Recidiva 16 114,0 (64,6) 97,0 79,6-148,4 58-331

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Na (mmol /l) (mmol/l)

Bez recidivy 37 124,9 (79,6) 92,0 98,3-151,4 46-436

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Recidiva 16 137,4 (5,3) 138,5 134,5-140,2 123-144

p = 0,632

160 150

p = 0,533

141

průměr SE 95% IS

průměr SE 95% IS

140

140

139

130

Na (mmol/l)

Kreatinin (µmol/l)

Bez recidivy 37 136,0 (7,8) 137,0 133,4-138,6 119-154

120 110 100

138 137 136

90

135

80

134

70

133

Recidiv a

Bez recidivy

Recidiv a

Bez recidivy

Tabulka číslo 39 - Recidiva v závislosti na hematologických a biochemických parametrech Bilirubin (µ (µmol/l) Recidiva 16 42,4 (41,3) 30,0 20,3-64,4 5,9-159,9

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Albumin (g/l)

Bez recidivy 37 81,6 (95,6) 48,9 49,7-113,5 9,7-495,3

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Recidiva 16 26,7 (6,0) 25,0 23,5-29,9 20-40

p = 0,122

120

p = 0,903

31

průměr SE 95% IS

průměr SE 95% IS

30 29

80

Albumin (g/l)

Bilirubin (µmol/l)

100

Bez recidivy 37 26,5 (5,8) 27,8 24,6-28,5 15,2-41

60 40

28 27 26 25

20

24

0

23

Recidiv a

Bez recidivy

Recidiva

Bez recidivy

79

Tabulka číslo 40 - Recidiva v závislosti na hematologických a biochemických parametrech CRP (mg/l)

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Recidiva 16 20,1 (46,1) 4,8 -4,5-44,6 0-181

PCT Bez recidivy 36 22,9 (36,1) 6,5 10,7-35,1 0-173

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Recidiva 12 0,80 (1,58) 0,20 -0,21-1,81 0,08-5,67

Bez recidivy 22 2,28 (7,53) 0,26 -1,05-5,62 0,02-35,60

p = 0,810

50

p = 0,507

6

průměr SE 95% IS

40

průměr SE 95% IS

5

3

PCT

CRP (mg/l)

4 30 20

2 1

10

0 0

-1

-10

-2

Re cidiva

Bez recidivy

Recidiva

Bez recidivy

Tabulka číslo 41 - Recidiva v závislosti na hematologických a biochemických parametrech Leukocyty (x109/l)

CB

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Recidiva 16 59,7 (11,9) 57,5 53,4-66,1 43-84

Bez recidivy 37 60,8 (11,9) 58,3 56,8-64,8 41-94

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Recidiva 16 10,5 (4,0) 10,4 8,3-12,6 4,5-16,8

p = 0,760

68

p = 0,683

průměr SE 95% IS

66

14 13 9

Leukocyty (x10 /l)

64

CB

62 60 58 56

Bez recidivy 37 11,2 (6,7) 10,6 9,0-13,5 3,3-31,8

průměr SE 95% IS

12 11 10 9

54 52

8

Recidiva

Bez recidivy

Re cidiva

Bez recidivy

80

Při hodnocení zemřelých proti přeživším krvácejícím pacientům nebyl nalezen v hematologických parametrech statisticky významný rozdíl. Z biochemických parametrů byly statisticky významně vyšší hodnoty albuminu u přeživších krvácejících cirhotiků proti zemřelým (p=0,046). Na hranici statistické významnosti byly rozdíly v hodnotách kreatininu a bilirubinu, nižší hodnoty bilirubinu (p=0,065) i kreatininu (p=0,061) u přeživších krvácejících cirhotiků proti zemřelým (tabulka číslo 42-47). Tabulka číslo 42 - Úmrtí v závislosti na hematologických a parametrech Trombocyty (x109/l)

Hematokrit

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Úmrtí 21 0,26 (0,07) 0,27 0,23-0,29 0,10-0,36

Žijící 32 0,26 (0,06) 0,25 0,24-0,29 0,14-0,40

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Úmrtí 21 106,0 (65,8) 96,0 76,0-135,9 39-267

Žijící 32 121,4 (81,3) 95,0 92,1-150,7 20-375

p = 0,880

160

průměr SE 95% IS

0,30

150

Trombocyty (x10 /l)

0,29

průměr SE 95% IS

140

9

0,28

Hematokrit

p = 0,469

0,27 0,26 0,25 0,24

130 120 110 100 90 80

0,23

70

0,22

Úmrtí

Úmrtí

Žijící

Žijící

Tabulka číslo 43 - Úmrtí v závislosti na hematologických a biochemických parametrech PT (INR)

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Úmrtí 21 1,86 (0,70) 1,72 1,54-2,18 0,96-3,74

Urea (mmol /l) (mmol/l) Žijící 32 1,59 (0,47) 1,45 1,42-1,76 1,09-2,77

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Úmrtí 21 13,8 (7,3) 11,5 10,4-17,1 4,1-28,9

Žijící 32 12,4 (8,2) 10,2 9,4-15,3 3,3-40,4

p = 0,096

2,3

18

průměr SE 95% IS

2,2 2,1

průměr SE 95% IS

17 16

Urea (mmol/l)

2,0 1,9

INR

p = 0,533

1,8 1,7 1,6

15 14 13 12

1,5

11

1,4

10

1,3

9

Úmrtí

Žijící

Úmrtí

Žijící

81

Tabulka číslo 44 - Úmrtí v závislosti na hematologických a biochemických parametrech Kreatinin (µ (µmol/l)

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Úmrtí 21 145,3 (91,1) 125,0 103,8-186,8 58-436

Na (mmol /l) (mmol/l)

Žijící 32 106,0 (58,6) 89,0 84,9-127,2 46-331

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Úmrtí 21 135,5 (7,5) 137,0 132,1-138,9 119-145

Žijící 32 137,0 (7,0) 137,0 134,5-139,5 123-154

p = 0,061

200

p = 0,458

140

průměr SE 95% IS

180

139

průměr SE 95% IS

Na (mmol/l)

Kreatinin (µmol/l)

138 160 140 120

137 136 135 134 133

100 132 80

131

Úmrtí

Žijící

Úmrtí

Žijící

Tabulka číslo 45 - Úmrtí v závislosti na hematologických a biochemických parametrech Bilirubin (µ (µmol/l)

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Úmrtí 21 96,2 (117,6) 56,4 42,7-149,7 9,7-495,3

Albumin (g/l)

Žijící 32 52,4 (47,8) 41,0 35,2-69,6 5,9-192,8

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Úmrtí 21 24,6 (6,6) 23,0 21,6-27,6 15,2-40

Žijící 32 27,9 (4,9) 27,8 26,1-29,6 20-41

p = 0,065

160

p = 0,046

30

průměr SE 95% IS

140

29

průměr SE 95% IS

Albumin (g/l)

Bilirubin (µmol/l)

28 120 100 80 60

27 26 25 24 23

40

22

20

21

Úmrtí

Žijící

Úmrtí

Žijící

82

Tabulka číslo 46 - Úmrtí v závislosti na hematologických a biochemických parametrech Leukocyty (x109/l)

CB

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Úmrtí 21 57,2 (12,5) 53,0 51,6-62,9 41-94

Žijící 32 62,6 (11,0) 59,6 58,6-66,6 46,5-85

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Úmrtí 21 12,1 (6,0) 10,9 9,3-14,8 3,3-30,9

Žijící 32 10,3 (6,0) 10,5 8,1-12,4 3,6-31,8

p = 0,106

68 66

16

průměr SE 95% IS

průměr SE 95% IS

15

9

Leukocyty (x10 /l)

64 62

CB

p = 0,292

60 58 56

14 13 12 11 10

54

9

52

8

50

7

Úmrtí

Žijící

Úmrtí

Žijící

Tabulka číslo 47 - Úmrtí v závislosti na hematologických a biochemických parametrech CRP (mg/l)

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Úmrtí 21 24,8 (43,3) 5,4 5,1-44,6 0-173

PCT Žijící 31 20,1 (36,4) 7,0 6,8-33,5 0-181

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

Úmrtí 13 3,63 (9,71) 0,25 -2,24-9,49 0,02-35,60

Žijící 21 0,60 (1,22) 0,24 0,05-1,16 0,08-5,67

p = 0,674

50

p = 0,165

10

průměr SE 95% IS

45 40

6

35 30

PCT

CRP (mg/l)

průměr SE 95% IS

8

25 20 15

4 2 0

10 -2

5 0

-4

Úmrtí

Žijící

Úmrtí

Žijící

83

Při srovnání výsledků hematologie, biochemie a mikrobiologie v průběhu hospitalizace nemocných (1. a 5. den) jsme dosáhli následujících výsledků. V hematologických vyšetřeních došlo ke statisticky významnému snížení PT (p=0,016). Nebyly zaznamenány změny mezi 1. a 5. den při vyšetření hematokritu, trombocytů a leukocytů. Srovnání mezi 1. a 5. dnem u krvácejících nemocných v hematologických výsledcích je uvedeno v tabulce číslo (48-49).

Tabulka číslo 48 - Změna hematologických parametrů během léčby Leukocyty (x109/l)

Protrombinový čas (INR) 1.den 53 1,70 (0,58) 1,52 1,54-1,86 0,96-3,74

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

5.den 39 1,47 (0,32) 1,38 1,37-1,57 1,03-2,56

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

1.den 53 11,0 (6,0) 10,6 9,3-12,6 3,3-31,8

p = 0,016

1,9

13

9

1,6 1,5

průměr SE 95% IS

12

Leukocyty (x10 /l)

1,7

INR

p = 0,074

průměr SE 95% IS

1,8

5.den 39 9,5 (5,6) 8,0 7,7-11,3 2,0-30,0

1,4

11 10 9 8

1,3

7

1.den

5.den

1.den

5.den

Tabulka číslo 49 - Změna hematologických parametrů během léčby Trombocyty (x109/l)

Hematokrit

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

1.den 53 0,26 (0,07) 0,27 0,24-0,28 0,10-0,40

5.den 39 0,28 (0,04) 0,28 0,27-0,30 0,19-0,42

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

1.den 53 115,3 (75,3) 96,0 94,6-136,0 20-375

5.den 39 103,7 (49,8) 102,0 87,6-119,9 18,9-250

p = 0,171

průměr SE 95% IS

130

Hematokrit

9

0,29

140

průměr SE 95% IS

Trombocyty (x10 /l)

0,30

p = 0,102

0,28 0,27 0,26 0,25

120 110 100 90

0,24

80

1.den

5.den

1.den

5.den

84

Při hodnocení biochemických parametrů v 1. a 5. dnu od přijetí byl zaznamenán statisticky významný pokles hodnot urey (p=0,001) a albuminu (p=0,017). V hodnocení ostatních biochemických parametrů (kreatinin, Na, bilirubin, CB, CRP, PCT) nedošlo od 1. do 5. dne k statisticky významným změnám (tabulka číslo 50-53). Tabulka číslo 50 - Změna biochemických parametrů během léčby CB

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

1.den 53 60,5 (11,8) 57,9 57,2-63,7 41-94

Urea (mmol/l) 5.den 39 60,1 (9,8) 59,0 56,9-63,3 39-88

1.den 53 12,9 (7,8) 10,6 10,8-15,1 3,3-40,4

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

5.den 39 9,4 (6,8) 6,5 7,2-11,5 3,1-34,1

p = 0,269 p = 0,001

65

16

průměr SE 95% IS

64

14

Urea (mmol/l)

63

CB

62 61 60 59

průměr SE 95% IS

15

13 12 11 10 9

58

8

57

7 6

56

1.den

1.den

5.den

5.den

Tabulka číslo 51-Změna biochemických parametrů během léčby Kreatinin (µ (µmol/l)

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

1.den 53 121,6 (75,0) 92,0 100,9-142,3 46-436

Na (mmol /l) (mmol/l)

5.den 39 99,4 (52,4) 83,0 82,4-116,4 32-302

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

1.den 53 136,4 (7,1) 137,0 134,5-138,4 119-154

5.den 39 134,9 (8,1) 137,0 132,3-137,5 115-147

p = 0,193

150

139

průměr SE 95% IS

140

průměr SE 95% IS

138

130

137

Na (mmol/l)

Kreatinin (µmol/l)

p = 0,144

120 110

136 135

100

134

90

133

80

132

1.den

5.den

1.den

5.den

85

Tabulka číslo 52 - Změna biochemických parametrů během léčby Bilirubin (µ (µmol/l)

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

1.den 53 69,8 (84,6) 42,9 46,4-93,1 5,9-495,3

Albumin (g/l)

5.den 39 56,4 (69,1) 30,4 34,0-78,8 4,5-380

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

1.den 53 26,6 (5,8) 27,4 25,0-28,2 15,2-41,0

5.den 39 25,7 (5,3) 26,0 23,9-27,4 14,0-38,0

p = 0,900

100

p = 0,017

28,5

průměr SE 95% IS

90

průměr SE 95% IS

28,0

Albumin (g/l)

Bilirubin (µmol/l)

27,5 80 70 60 50

27,0 26,5 26,0 25,5 25,0 24,5

40

24,0

30

23,5

1.den

5.den

1.den

5.den

Tabulka číslo 53 - Změna biochemických parametrů během léčby CRP (mg/l)

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

1.den 52 22,0 (39,0) 5,7 11,2-32,9 0-181

PCT 5.den 38 28,9 (34,1) 13,0 17,7-40,1 0-125

N Průměr (SD) Medián 95% IS Min-max

1.den 34 1,76 (6,12) 0,25 -0,37-3,89 0,02-35,6

5.den 25 0,99 (1,74) 0,38 0,28-1,71 0,08-7,40

p = 0,590

45 40

p = 0,725

4,5

průměr SE 95% IS

3,5 3,0

35

2,5 30

PCT

CRP (mg/l)

průměr SE 95% IS

4,0

25

2,0 1,5 1,0

20

0,5 0,0

15

-0,5 10

-1,0

1.den

5.den

1.den

5.den

Během léčby mezi 1. a 5. dnem jsme neprokázali statisticky významný rozdíl v poklesu bakteriální infekce (tabulka číslo 54).

86

Tabulka číslo 54 - Bakteriální infekce celkem 1. a 5. den léčby

Přítomnost bakteriální inf. celkem (min. jedna infekce G+/GG+/G-/plísně) negativní 26 (46,2%) 17 (37,8%)

1.den (N = 52) 5.den (N = 45)

pozitivní 28 (53,8%) 28 (62,2%)

Přítomnost bakteriální inf. celkem (min. dvě infekce G+/GG+/G-/plísně) negativní 42 (80,8%) 34 (75,6%)

1.den (N = 52) 5.den (N = 45)

pozitivní 10 (19,2%) 11 (24,4%)

p = 0,406

p = 0,536

Podíl pacientů (%)

0%

20%

40%

60%

Podíl pacientů (%)

80%

100%

0%

1.den

1.den

5.den

5.den

negativní

20%

40%

60%

80%

negativní

pozitivní

100%

pozitivní

V přítomnosti bakteriální infekce v moči, hemokultu, krku, stolici a ascitu nebyl nalezen statisticky významný rozdíl mezi 1. a 5. dnem léčby bez rozdílu antibiotické terapie (tabulka číslo 55-59). Významný rozdíl byl nalezen v etiologickém agens moče, kdy po zavedené terapii výrazně vzrostl podíl plísňové močové infekce (p=0,011) a došlo k poklesu (i když ne statisticky významnému) močové infekce způsobené G− bakteriálním agens (p=0,057) (tabulka číslo 55). Tabulka číslo 55 - Bakteriální infekce – moč 1. a 5. den léčby Přítomnost bakteriální infekce negativní 34 (66,7%) 19 (61,3%)

1.den (N = 51) 5.den (N = 31)

Typ infekce

pozitivní 17 (33,3%) 12 (38,7%)

1.den (N = 17) 6 (35,3%) 12 (70,6%) 1 (5,9%)

Přítomnost G+ Přítomnost GPřítomnost plísní

p = 0,621

5.den (N = 12) 4 (33,3%) 4 (33,3%) 6 (50,0%)

Podíl pacientů (%)

G+

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1.den p = 0,912

5.den

Podíl pacientů (%)

Podíl pacientů (%)

0%

20%

40%

60%

80%

0%

100%

G-

1.den

20%

40%

60%

80%

100%

1.den p = 0,057

5.den

5.den

Podíl pacientů (%)

negativní

pozitivní

Plísně

0%

20%

40%

60%

80%

1.den

100% p = 0,011

5.den

ano

ne

87

Tabulka číslo 56 - Bakteriální infekce – ascites 1. a 5. den léčby Přítomnost bakteriální infekce negativní 10 (71,4%) 8 (100,0%)

1.den (N = 14) 5.den (N = 8)

Typ infekce

pozitivní 4 (28,6%) 0 (0,0%)

1.den (N = 4) 2 (50,0%) 2 (50,0%) 0 (0,0%)

Přítomnost G+ Přítomnost GPřítomnost plísní

p = 0,685

5.den (N = 0)

G+

Podíl pacientů (%) 0%

20%

40%

0%

20%

40%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1.de n 5.de n

Podíl pacientů (%) Podíl pacientů (%) 20%

40%

60%

80%

100%

G-

0% 1.de n

60%

80%

100%

1.de n 5.de n

5.de n

negativní

pozitivní

Plísně

Podíl pacientů (%) 60%

80%

100%

1.de n 5.de n

ano

ne

Tabulka číslo 57 - Bakteriální infekce – hemokult 1. a 5. den léčby Přítomnost bakteriální infekce negativní 48 (94,1%) 38 (97,4%)

1.den (N = 51) 5.den (N = 39)

Typ infekce

pozitivní 3 (5,9%) 1 (2,6%)

1.den (N = 3) 1 (33,3%) 2 (66,7%) 0 (0,0%)

Přítomnost G+ Přítomnost GPřítomnost plísní

p = 0,455

5.den (N = 1) 1 (100,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Podíl pacientů (%)

G+

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1.den

p = 0,231 5.den

Podíl pacientů (%) Podíl pacientů (%)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

G-

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1.den

p = 0,231 5.den

1.den

Podíl pacientů (%)

5.den

negativní

pozitivní

Plísně

0%

20%

40%

60%

80%

1.den

100%

p = 1,000

5.den

ano

ne

88

Tabulka číslo 58 - Bakteriální infekce – krk 1. a 5. den léčby Přítomnost bakteriální infekce negativní 37 (75,5%) 19 (55,9%)

1.den (N = 49) 5.den (N = 34)

Typ infekce

pozitivní 12 (24,5%) 15 (44,1%)

1.den (N = 12) 3 (25,0%) 11 (91,7%) 1 (8,3%)

Přítomnost G+ Přítomnost GPřítomnost plísní

p = 0,065

5.den (N = 15) 2 (13,3%) 11 (73,3%) 3 (20,0%)

Podíl pacientů (%)

G+

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1.de n

p = 0,444 5.de n

Podíl pacientů (%) Podíl pacientů (%) 0%

20%

40%

60%

80%

100%

G-

0% 1.de n

20%

40%

60%

80%

100%

1.de n

p = 0,233 5.de n

5.de n

Podíl pacientů (%)

negativní

pozitivní

Plísně

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1.de n

p = 0,403

5.de n

ano

ne

Tabulka číslo 59-Bakteriální infekce – stolice 1. a 5. den léčby Přítomnost bakteriální infekce negativní 34 (69,4%) 20 (58,8%)

1.den (N = 49) 5.den (N = 34)

Typ infekce

pozitivní 15 (30,6%) 14 (41,2%)

1.den (N = 15) 3 (20,0%) 13 (86,7%) 1 (6,7%)

Přítomnost G+ Přítomnost GPřítomnost plísní

p = 0,322

5.den (N = 14) 4 (28,6%) 9 (64,3%) 3 (27,3%)

Podíl pacientů (%)

G+

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1.den p = 0,593

5.den Podíl pacientů (%) Podíl pacientů (%)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

G-

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1.den p = 0,170

5.den

1.den 5.den

Podíl pacientů (%)

negativní

pozitivní

Plísně

0%

20%

40%

60%

80%

1.den

100% p = 0,148

5.den

ano

ne

89

5.4. Diskuse V našem souboru jsme vyšetřili celkem 115 nemocných z toho 53 krvácejících cirhotiků a 62 pacientů s jaterní cirhózou a bez krvácení. U skupiny s varikózním krvácením jsme zjistili vyšší podíl pacientů s ChP C klasifikací (p=0,009), tabulka číslo 13. Tyto výsledky jsou v souladu s literárními údaji, neboť akutní krvácení je závislé na tíži jaterního onemocnění (ovšem ne jenom – viz. patofyziologie vzniku krvácení), proto častěji postihuje nemocné s těžším jaterním postižením (ChP C). V recentních studiích jsou zastoupeni pacienti s akutním krvácením a ChP C od 44-75 %, v našem souboru 51 % (3,30,44,55,56,224,247). V našem souboru jsme nalezli přítomnost infekce ve vysokém procentu v obou skupinách nemocných s jaterní cirhózou, tedy jak u pacientů s varikózním krvácením, tak i při jeho absenci. U všech vyšetřených pacientů s jaterní cirhózou jsme zjistili vysoký výskyt bakteriální infekce 61,1 % (u pacientů s akutním krvácením 59,9 % a u nekrvácejících 62,3 %), tabulka číslo 15. A potvrdili jsme tedy vysoký výskyt infekce u pacientů s jaterní cirhózou, v našem souboru však vyšší proti literárním údajům (pacienti s jaterní cirhózou 2040 %, pacienti přijati z jiného důvodu 5-7 %, pacienti s krvácením v důsledku jaterní cirhózy 35-66 %). Nepotvrdili jsme však vyšší výskyt infekce u pacientů s akutním krvácením proti nekrvácejícím cirhotikům a tak naše výsledky nemohou potvrdit teorii bakteriální infekce jako bezprostřední příčiny vzniku akutního varikózního krvácení. Tato data svědčí o vysokém počtu pozitivních bakteriologických nálezů u nemocných s cirhózou přijatých do nemocnice, což potvrzuje významnost infekce u těchto pacientů a nutnost adekvátní terapie směřující ke snížení bakteriální infekce u pacientů s jaterní cirhózou. Výsledky poukazují na fakt, že vznik akutního krvácení je závislý od mnoha ukazatelů a bezprostřední příčina vyvolávající vznik krvácení není přesně známá. Bakteriální infekce se díky vlivu na zvýšení intravarikózního tlaku a vlivu na primární hemostázu (viz kapitola 3.2) může podílet, jako jedna z více příčin, na vzniku akutního varikózního krvácení. Proto důsledná profylaxe vzniku infekce a její eradikace se zdá být základem léčby pacientů s jaterní cirhózou a jednou z možných cest, jak zabránit vzniku varikózního krvácení (22,55,56,214,215,216,217,218,220,221). O častějším výskytu infekce ve skupině krvácejících by mohlo svědčit i statisticky významné zvýšení leukocytů (p<0,001) - markery infekce CRP a prokalcitonin, který je považován za nejspecifičtější parametr v průkazu infekční etiologie sepse (248), se však v obou skupinách od sebe nelišily (tabulka číslo 22,26). Stejně tak nebyl rozdíl v přítomnosti infekce u obou skupin (tabulka číslo 16-20). Vzestup leukocytů byl již v literatuře popsán jako možný prognostický ukazatel vzniku krvácení z horního gastrointestinálního traktu (22). Vzhledem

90

k tomu, že v naší skupině nebyl prokázán vyšší výskyt bakteriální infekce u krvácejících nemocných proti skupině nekrvácejících cirhotiků, lze statisticky významné zvýšení leukocytů u této skupiny považovat za prognostický ukazatel vzniku akutního krvácení a nikoliv za ukazatel přítomnosti bakteriální infekce.

I u našeho souboru stejně jako v literatuře byla nejčastější infekcí močová infekce 39,3 %, jak u krvácejících 33,3 %, tak u nekrvácejících cirhotiků 44,6 %, její výskyt byl však vyšší ve srovnání s literárními údaji (12-29 %). Nejčastější příčinou močové infekce byla Escherichia coli (tabulka číslo 16). Druhým nejčastějším pozitivním bakteriologickým nálezem byla přítomnost signifikantního patogenu ve stolici 33 % (30,6 % u krvácejících proti 35,2 % nekrvácejících (tabulka číslo 19). Perianální stěry jsou obrazem kolonizace tlustého střeva bakteriemi. Střevo je osídleno velkým množstvím bakterií, nejčastěji se jedná o enterobakterie, enterokoky, koaguláza negativní stafylokoky, anaeroby, kvasinky. Normální mikrobiální flóra trávicího traktu má řadu fyziologických funkcí – je bariérou proti patogenům popřípadě potenciálním patogenům, stimuluje střevní imunitní systém, produkuje vitamíny a produkty, které mají pozitivní vliv na prokrvení střevní mukózy a peristaltiku, snižuje možnost střevní translokace (250). Patologická kolonizace může tyto funkce porušit a nejzávažnějším důsledkem tohoto stavu je zvýšená možnost vzniku infekce. V našem souboru byly ve stolici většinou izolovány enterobakterie, nejčastěji Escherichia coli. Překvapivý však byl vysoký záchyt Escherichia coli haemolyticum (ECH), tyto kmeny vyvolaly úplnou hemolýzu na krevním agaru. Za tuto hemolýzu je zodpovědný hemolyzin - exotoxin, který zvyšuje virulenci bakterií a účinkuje na cytoplasmatické membrány eukaryotických buněk. Jedná se o protein, který působí rozpad erytrocytů různých živočišných druhů a jeho přítomnost lze v podmínkách in vitro snadno prokazovat např. kultivací bakterií na krevním agaru. Cytolytické toxiny nejen porušují buněčné membrány, ale uvolňují z buněk řadu mediátorů i dalších aktivních látek, které pak iniciují záněty a další změny (například srážení krve). Ve skupině krvácejících bylo ECH ve stolici zachyceno 9x, z toho 7 pacientů mělo i infekci mimostřevní, nejčastěji močovou (5 ×), sepsi (5 ×), ve 3 případech šlo o současnou močovou infekci a sepsi, u 5 nemocných byla kolonizace dutiny ústní. Ve skupině kontrol bylo ECH ve stolici zachyceno 9 ×. Mimostřevní nález byl u 4 nemocných (4 × močová infekce); u 3 pacientů byla prokázána kolonizace dutiny ústní. Velice častý záchyt infekce ECH se zdá důležitý a měl by být předmětem dalších studií. Dalším častým pozitivním bakteriologickým nálezem u námi vyšetřených cirhotiků byl pozitivní nález ascitu 22,9 % (krvácející 28,6 %, nekrvácející 19 %) stejně jako údaje 91

z literatury 7-23 %. Příčinou, pak byl nejčastěji Staphylococcus aureus a Escherichia coli i tyto nálezy podporují údaje z literatury (tabulka číslo 20). Poměrně vysoký výskyt G+ bakteriálního agens v ascitu lze vysvětlit narůstajícími invazivními vyšetřeními (opakované punkce ascitu, zavádění permanentních žilních a močových katetrů) u těchto nemocných (214,215,216,217). Běžná flóra v krku byla u nekrvácejících cirhotiků prokázána v 81,5 %, kdežto u krvácejících v 75,5 %. To znamená, že u pacientů s krvácením byly častěji nalezeny patogeny ve 24,5 % proti 18,5 % u kontrolní skupiny. Tento rozdíl však nebyl statisticky významný (tabulka číslo 18). Nejčastěji šlo o bakterie z čeledi Enterobacteriacae, které se fyziologicky nacházejí ve střevě. Jsou potenciálními patogeny, jejich patogenní vliv se může projevit při mimostřevní lokalizaci. V dutině ústní se setkáváme s kolonizací těmito bakteriemi při ztrátě ochranného vlivu běžné flóry dutiny ústní. Patologicky kolonizující bakterie se do oběhu mohou dostat přestupem přes stěnu střevní (bakteriální translokací), která je u nemocných s cirhózou zvýšena (249), což může vést k častějšímu výskytu infekcí. Nejčastější příčinou infekce (moč, krk, stolice, hemokult) v obou skupinách jak krvácejících, tak nekrvácejících nemocných byla G− bakteriální flóra (tabulka číslo 16-19). I tyto výsledky podporují pravděpodobnost podílu bakteriální střevní translokace na vzniku infekce u pacientů s jaterní cirhózou a portální hypertenzí (55,71,72,214,231). Infekce se však s největší pravděpodobností podílí nejen na vzniku krvácení, ale také zhoršuje i jeho průběh a prognózu. Pokud jsou krvácející nemocní léčeni antibiotiky, výskyt bakteriální infekce je u nich signifikantně nižší nežli u pacientů bez této léčby (52). Metaanalýza studií podání antibiotik při krvácení z jícnových varixů prokázala, že antibiotická profylaxe zvýši počet nemocných, kteří nemají infekční komplikace a zlepší jejich krátkodobé přežití (71). Antibiotická léčba je tudíž doplňkem komplexní terapie krvácení z jícnových varixů a obvykle je doporučováno pěti až sedmidenní profylaktické podávání. Shoda však není ve výběru antibiotika. Obvykle je podáván norfloxacin či cefotaxim, obě antibiotika jsou patrně stejně účinná (34). V některých studiích byl podáván amoxicilin v kombinaci s kyselinou klavulanovou (Augmentin), ciprofloxacin, samotný či v kombinaci s Augmentinem, ofloxacin opět v kombinaci s Augmentinem (231). Diskutován není jen výběr preparátu, ale i způsob jeho podání. Intravenózní podání je obecně účinnější, u těchto nemocných však patrně hraje důležitou roli střevní translokace. Z tohoto pohledu by bylo vhodnější podání perorální. V doporučeních konsensuálních konferencí není doposud shoda. V závěrech konference věnované portální hypertenzi Baveno III je konstatováno, že antibiotická profylaxe je 92

nezbytná, ale k rozhodnutí jaké antibiotikum podat a jakou formou jsou vyžadovány závěry více randomizovaných studií (246). V našem souboru jsme 27 krvácejícím podávali perorálně norfloxacin, 26 intravenózně kombinaci ampicilin/sulbactam. Norfloxacin jsme zvolili na základě závěrů konsensuální konference SBP, intravenózní podání potom na základě konsensuální konference Baveno III. Dle literatury obvykle podávaný amoxicilin v kombinaci s kyselinou klavulanovou (Augmentin) je hepatotoxický, a poměrně často způsobuje akutní poškození jater (251, 252). Proto jsme pro intravenózní podání zvolili kombinované beta-laktamové antibiotikum obsahující ampicilin a sulbactam – Unasyn. Sulbactam je sulfon kyseliny penicilinové. Samotný má jen nízkou antibakteriální aktivitu, rozšiřuje však spektrum ampicilinu inhibicí některých beta-laktamáz. Spektrum účinku odpovídá amoxicilinu v kombinaci s kyselinou klavulanovou, ale jeho hepatotoxicita popsána nebyla. Během léčby však nedošlo k poklesu bakteriální infekce mezi 1. a 5. dnem (53,8 % proti 62,2 %), tento rozdíl nebyl statisticky významný (tabulka číslo 54). Při antibiotické terapii došlo v moči k poklesu infekce způsobené G- bakteriemi (p=0,057), ale užití antibiotik vedlo u oslabených, malnutričních jedinců k nárůstu plísňové infekce (p=0,011) (tabulka číslo 55). V ostatních případech (hemokult, stolice, krk, ascites) nebyl nalezen rozdíl mezi 1. a 5. dnem léčby. Tyto výsledky vedou k zamyšlení nad správným výběrem antibiotické terapie a nárůst kvasinkvé infekce v moči po podání antibiotické terapie vede k zamyšlení, zda v terapii antibakteriální není vhodná kombinace s antimykotiky.

Porovnáním obou skupin jsme nenalezli rozdíly v přežití ani vzniku recidivy krvácení v závislosti na podaném antibiotiku (tabulka číslo 27). Při srovnání pacientů s recidivou krvácení a přítomností alespoň jedné infekce proti pacientům bez recidivy krvácení stejně jako u přítomnosti dvou a více infekcí u těchto nemocných nebyl nalezen statisticky významný rozdíl. Tyto výsledky byly zaznamenány i co se týče srovnání zemřelých a přeživších v přítomnosti jedné nebo dvou a více infekcí. I když i zde častější nález alespoň jedné bakteriální infekce měli pacienti s recidivou krvácení (75 %) oproti pacientům bez recidivy (52,8 %) a také u pacientů, kteří zemřeli byla prokázána bakteriální infekce častěji (61,9 %) proti přeživším (58,1 %) (tabulka číslo 34,35). Vzhledem k počtům nemocných, které je možno do těchto studií zařadit, je do budoucna nezbytné provádět studie multicentrické. K průkazu efektivity však budou třeba další randomizované studie. U krvácejících cirhotiků byla signifikantně vyšší hladina urey na rozdíl od nekrvácejících cirhotiků (p<0,001) (tabulka číslo 23). Hodnoty kreatininu byly vyšší u skupiny krvácejících, ale tento rozdíl nebyl statisticky významný (tabulka číslo 24). Tento nález by bylo možno zdůvodnit zvýšenou resorpcí bílkovin v důsledku přítomnosti krve 93

v gastrointestinálním taktu (GIT) a katabolismu endogenních bílkovin. V případě dobré funkce ledvin se vyšší nálož bílkovin projeví zvýšeným vylučováním urey močí, nikoliv její sérové hladiny. Navíc k vzestupu sérové hladiny urey, pokud je u krvácení do gastrointestinálního traktu popsána, dochází u nemocných s dobrou funkcí jater, u cirhotiků se zvyšuje amoniak (253). Tento nález nejspíše svědčí o výraznější poruše renálních funkcí u nemocných, kteří krvácejí - renální selhání obecně nalézáme u nemocných s jaterní cirhózou poměrně často (254), byť jeho přesná incidence známa není (255). Existují dvě možné interpretace tohoto nálezu. První, vysvětlující vyšší hladinu urey jako důsledek krvácení, respektive s ním souvisejícím hypovolemickým šokem a prerenální příčinou. Retrospektivní studie prokázaly, že až u 11 % cirhotiků hospitalizovaných s akutním krvácením do GIT se rozvine renální selhání (256). U našeho souboru nemocných byl však tento vysoce signifikantní rozdíl nalezen ihned po přijetí, hypovolemický šok nebyl dominantním nálezem a významný rozdíl byl jak v průměru hladin sérové urey, tak i v mediánu. Dovolujeme si tudíž nabídnout druhé vysvětlení vycházející z premisy, že vyšší hladina urey byla u krvácejících již před vznikem akutního krvácení. Jedním z důsledků portální hypertenze je porucha renální funkce vyúsťující v hepatorenální syndrom, který bývá mnohdy terminálním stavem u nemocných s jaterní cirhózou. HRS je definován jako funkční selhání ledvin (tj. ledviny jsou morfologicky intaktní, zdravé), které doprovází jaterní onemocnění s portální hypertenzí. HRS vzniká v důsledku hemodynamických změn při portální hypertenzi, především výrazné dilataci arteriálního řečiště ve splanchnické oblasti s důležitou rolí oxidu dusnatého (257). Na tuto relativní hypovolemii reaguje organismus snahou zvýšit cirkulující objem aktivací sympatiku, renin-angiotenzin-aldosteronového systému a adiuretinu-vasopresinu, což ovšem vede k intrarenální vazokonstrikci. Tato vazokonstrikce spolu s arteriální hypotenzí způsobí ischémii ledvin a následné selhání původně organicky intaktních ledvin s poklesem glomerulární filtrace (258). Vzestup portálního tlaku je tedy základním patogenetickým mechanismem vzniku HRS a u těchto nemocných bývají často nalézány i další známky vysokého portálního tlaku – jícnové či žaludeční varixy. Poškození funkce ledvin je tedy, stejně jako vznik jícnových varixů a jejich ruptura, přímým důsledkem vzestupu portálního tlaku. Ten se obvykle měří stanovením tzv. hepatovenozního tlakového gradientu (HVPG). Nemocní s HVPG vyšším nežli 12 mm Hg krvácejí podstatně častěji nežli s HVPG pod 12, zvýšení nad 16 mm Hg znamená i vyšší mortalitu těchto pacientů (259,260) a hodnota nad 20 mm Hg změřená po přijetí do nemocnice je signifikantním prognostickým ukazatelem mortality (261). Vztah HVPG a poškození renálních funkcí potvrzuje i zcela recentní studie, 94

která prokázala, že nemocní se spontánní bakteriální peritonitidou, u kterých došlo k renálnímu selhání s vysokou mortalitou, měli v okamžiku diagnózy infekce nejen vyšší hladinu urey, ale i vyšší HVPG (262). Vzestup hladiny dusíkatých látek u skupiny krvácejících nemocných v porovnání s kontrolní skupinou může tedy nepřímo svědčit o vyšším portálním tlaku u těchto nemocných. Hladina dusíkatých látek však doposud nebyla popsána jako možný ukazatel stupně portální hypertenze, potažmo možnosti vzniku krvácení. Z tohoto pohledu by zvýšení hladiny dusíkatých látek v séru mohlo být hodnoceno nejen jako vlastní ukazatel poruchy renálních funkcí, ale současně jako určitý ukazatel rizika možnosti vzniku krvácení; nelze předpokládat, že jejich hladina přímo s portálním tlakem koreluje, ale soudíme, že určitá spojitost by mohla být v budoucích studiích potvrzena. HVPG se většinou rutinně nestanovuje a tak se hledají jiné neinvazivní ukazatele, které by o vzestupu portálního tlaku mohly informovat. Nejlepším z řady klinických, laboratorních i doplerovských ukazatelů je snížení hladiny trombocytů (263,264,265), což se potvrdilo i ve studii zcela recentní (266). V našem souboru měli krvácející nemocní nižší hodnotu trombocytů v porovnání s kontrolami (p=0,065), a rozdíl byl blízký hodnotám statistické významnosti (tabulka číslo 21). Z toho vyplývá, že i nízké hodnoty trombocytů mohou být ukazatelem rizika vzniku a krvácení, ale rovněž i ukazatelem výše portální hypertenze a kromě toho jejich nízká hodnota může zhoršovat koagulační schopnosti organizmu a tím zhoršovat riziko vzniku a průběh krvácení. Zajímavá je dále signifikantně nižší hladina celkové bílkoviny u nemocných s krvácením v porovnání s kontrolami (p<0,001) a rovněž signifikantní snížení albuminu (p<0,001), tabulka číslo 23 a 25. Snížení hladiny celkové bílkoviny a albuminu může být důsledkem krevní ztráty, kdy po ztrátě plasmy dojde k přesunu krystaloidů a vody z intersticia do cévního řečiště s poklesem nejen hematokritu, ale i celkové bílkoviny (267). V našem souboru byly hodnoty hematokritu mnohem vyšší v kontrolní skupině proti krvácejícím cirhotikům (p<0,001), ale nebyl zaznamenán pokles hematokritu mezi 1. a 5. dnem léčby u skupiny s akutním krvácením (tabulka číslo 21,49). Dalším možným vysvětlením tohoto nálezu je výraznější malnutrice u krvácejících nemocných a vzhledem k odběrům, které byly prováděny ihned po přijetí se spíše přikláníme k této teorii. Je známo, že nemocní s jaterní cirhózou jsou obecně malnutriční (268), což se může podílet i na vzniku infekčních komplikací a byl popsán i negativní vliv malnutrice na přežití (269). U jaterních chorob vzniká specifický typ malnutrice spojený s poklesem svalové hmoty a viscerálního proteinu – tzv. proteinová malnutrice. Tento typ malnutrice je způsoben nedostatečným (méně než 0,5 g/kg/den) příjmem kvalitního proteinu při zachovaném příjmu energetických zdrojů, což je nejtypičtější u alkoholiků. Snížená funkce jater a portální přetlak, vyvolávající poruchy prokrvení střeva pak tuto poruchu výživy ještě potencují (269).

95

V diagnostice malnutrice u jaterních chorob obvykle selhávají klasická kriteria jako váhový úbytek a BMI (v důsledku přítomnosti otoků eventuálně ascitu). Podstatné pro rozpoznání tíže malnutrice je podrobnější antropometrické měření (především obvod paže) a laboratorní vyšetření (především celková bílkovina a dále albumin, prealbumin, transferin, cholesterol) (269). Náš nález signifikantně nižší hladiny celkové bílkoviny (p<0,001) a albuminu (p<0,001) u krvácejících nemocných v porovnání s cirhotiky se stejnou funkční schopností jater by tak mohl svědčit o jejich horším nutričním stavu. Souvislost nutričního stavu a krvácení bude třeba ještě podrobněji studovat. Pokud by byla potvrzena, mohlo by to mít důležitý výstup v akcentaci péče o nutriční stav nemocných s jaterní cirhózou a v důsledku by patrně bylo možno zlepšením nutrice předejít závažným komplikacím jaterní cirhózy. Celkově zemřelo 21 nemocných (39,6 %) a soubor nemocných zemřelých měl v porovnání s přeživšími horší funkční schopnost jater (vyšší hladinu bilirubinu p=0,065 a prodloužený protrombinový čas p=0,096, nižší albumin p=0,046). Nejen výskyt krvácení (36), ale i jeho mortalita tudíž koreluje s ChP klasifikací (mortalita pacientů ChP C je dle literatury až 70 %). Z 21 zemřelých našeho souboru bylo 13 ChP klasifikace C, což je 61,9 % (tabulka číslo 28). Nemocní, kteří zemřeli, měli při přijetí vyšší hladinu kreatininu (na hranici statistické významnosti) v porovnání s přežívajícími (p=0,061), což potvrzuje i prognostický význam poruchy renálních funkcí u těchto nemocných. Již dlouho je znám vztah retence dusíkatých látek a rizika recidivy krvácení (270) a je považován za důležitý prognostický ukazatel této recidivy (271). Renální selhání je i silným prediktorem mortality (256) a naše práce to potvrzuje. O zásadním vlivu poruchy renálních funkcí obecně na přežití nemocných s jaterní cirhózou svědčí i důležitost hodnoty kreatininu ve výpočtu u nás nepříliš používaného tzv. MELD – „model for end-stage liver disease“ – skóre (272), které je v predikci mortality cirhotiků přesnější nežli ChP klasifikace. Zemřelí pacienti měli při přijetí i nižší hodnotu albuminu proti přeživším (p=0,046) (tabulka číslo 45), což potvrzuje vliv malnutrice na mortalitu krvácejících cirhotiků (269). Během léčby došlo k poklesu hodnot albuminu (p=0,017) (tabulka číslo 52). Toto může svědčit o prohloubení tíže jaterního onemocnění a zhoršení jaterní funkce, jako reakce na závažnou komplikaci (krvácení) jaterního onemocnění (218). U pacientů s recidivou krvácení proti pacientům bez recidivy krvácení jsme nenalezli významných rozdílů v hematologických ani biochemických parametrech. Při srovnání vyšetřovaných parametrů mezi 1. a 5. dnem od vzniku krvácení jsme zjistili tyto rozdíly. Během léčby došlo ke statisticky významnému snížení urey (p=0,001) a PT (p=0,016), toto lze přičíst na vrub adekvátní terapie během hospitalizace, kdy dochází ke zlepšení hepatorenálního syndromu a zlepšení jaterní funkce (tabulaka íslo 48,50).

96

5.5. Závěr V našem souboru nemocných (jak krvácejících, tak nekrvácejících cirhotiků) byla prokázána bakteriální infekce přesahující literární údaje (61,1 %). Nepotvrdili jsme však vyšší výskyt infekce u pacientů s akutním krvácením proti nekrvácejícím cirhotikům a tak naše výsledky nemohou potvrdit teorii bakteriální infekce jako bezprostřední příčiny vzniku akutního varikózního krvácení. Vysoký výskyt G− bakteriální infekce a astá přítomnost G+ bakteriální infekce nutí k zamyšlení nad výběrem antibiotické profylaxe. Úvaha vede k teorii, že na vzniku G− infekce má podíl bakteriální střevní translokace, pak by bylo účelem léčby ovlivnit bakteriální střevní translokaci lokální léčbou či užitím probiotik a léčbu doplnit antibiotiky s účinkem na G+ bakterie. Nárůst plísňové infekce moče po užití širokospektrých antibiotik vede k úvaze o zvážení profylaktického užití antimykotik v této indikaci nebo nutnosti časné diagnostiky mykotické infekce s okamžitým zahájením cílené terapie. Neprokázali jsme rozdíl ve vlivu na mortalitu ani na vznik recidivy krvácení ve skupině nemocných léčených perorálně norfloxacinem v porovnání s intravenózním podáním kombinace

ampicilin/sulbactam.

Vzhledem

k pravděpodobné

důležitosti

bakteriální

translokace při vzniku infekce bude patrně optimální kombinace intravenózního a perorálního antibiotika. Otázkou dalších studií zůstává užití probiotik v ovlivnění bakteriální střevní translokace selektivní střevní dekontaminací. Neprokázali jsme vliv bakteriální infekce na vznik recidivy krvácení a ani na mortalitu krvácejících nemocných (bez rozdílu antibiotické terapie) i když jak ve skupině s recidivou, tak u zemřelých nemocných se bakteriální infekce vyskytla častěji. Je pravděpodobné, že při sledování početnějších skupin pacientů by tyto výsledky mohly dosáhnout statistické významnosti (tabulka číslo 34). Bakteriální infekce byla u nemocných s jaterní cirhózou přijatých k hospitalizaci prokázána ve vysokém procentu, přesahujícím literární údaje a proto se domníváme, že i z tohoto důvodu je profylaktická antibiotická terapie plně indikována (tabulka číslo 15). U krvácejících nemocných jsme prokázali zvýšení hladiny dusíkatých látek (tabulka číslo 23,24) v porovnání s cirhotiky, kteří nekrváceli. Tento nález nejspíše svědčí o výraznější poruše

renálních funkcí u nemocných, kteří krvácejí, ale mohl by svědčit i o výši portálního tlaku, který se na poruše renálních funkcí i vzniku krvácení výrazně podílí, nežli o přímé souvislosti vlastního renálního poškození se vznikem krvácení. Hladina dusíkatých látek by tak mohla být určitým ukazatelem stupně portální hypertenze a ukazatelem rizika vzniku krvácení. Diskutabilní zůstává nález nižší hladiny celkové bílkoviny a albuminu. Jednou z možných teorií je, že jsou odrazem malnutrice těchto nemocných (tabulka číslo 23,25). Je známo, že

97

cirhotici mají poruchy výživy, a tato malnutrice by se mohla negativně podílet přímo i na vzniku krvácení. Zlepšení nutričního stavu u nemocných s jaterní cirhózou by patrně mělo být jedním z terapeutických cílů s možným ovlivněním vzniku komplikací u pacientů s jaterní cirhózou a portální hypertenzí. Vzestup leukocytů byl již v literatuře popsán jako možný prognostický ukazatel vzniku krvácení z horního gastrointestinálního traktu a vzhledem k tomu, že i v naší skupině nebyl prokázán vyšší výskyt bakteriální infekce u krvácejících nemocných proti skupině nekrvácejících cirhotiků, lze statisticky významné zvýšení leukocytů u této skupiny považovat za prognostický ukazatel vzniku akutního krvácení. Prognostickým ukazatelem mortality byla výraznější porucha jaterní funkce (tabulka číslo 43,45) a opět porucha funkce ledvin (tabulka číslo 43,44) a malnutrice (tabulka číslo 45,46). Péče o zachování dobré funkce ledvin a snaha o úpravu nutričních parametrů proto musí být součástí komplexní léčby nejen krvácejících nemocných, ale všech pacientů s jaterní cirhózou ve snaze předcházet vzniku akutního varikózního krvácení. Nejen výskyt krvácení (36), ale i jeho mortalita tudíž koreluje s ChP klasifikací (mortalita pacientů CP C je dle literatury až 70 %). V našem souboru zemřelých bylo 61,9% pacientů ChP C (tabulka číslo 28). Úmrtnost krvácejících cirhotiků byla i přes veškerou terapii velmi vysoká a to jak u pacientů s primoatakou krvácení, tak s recidivou tohoto krvácení. A právě tato vysoká mortalita vede k zamyšlení nad správností a účinností terapie krvácejících cirhotiků.

6. ZÁVĚRY PRO PRAXI 1. Vysoký počet pozitivních bakteriologických nálezů u nemocných s cirhózou přijatých do nemocnice potvrzuje závažnost přítomnosti infekce u těchto pacientů a nutnost účinné antibakteriální terapie. 2. Zvýšení hladiny urey v séru (dle našich výsledků) by mohlo být hodnoceno nejen jako vlastní ukazatel poruchy renálních funkcí, ale současně jako určitý ukazatel rizika možnosti vzniku krvácení; nelze předpokládat, že jejich hladina přímo s portálním tlakem koreluje, ale soudíme, že určitá spojitost by mohla být v budoucích studiích potvrzena a hladina urey by mohla sloužit jako ukazatel výše portálního tlaku.. I v našem souboru byla hodnota urey statisticky významně vyšší u krvácející skupiny proti nekrvácejícím cirhotikům. 3. Na vznik krvácení mohou mít vliv nižší hodnoty trombocytů, které mohou být ukazatel výše portálního tlaku a vzhledem k ovlivnění koagulačních schopností organizmu mohou

98

ovlivňovat nejen vznik, ale i průběh krvácení. I v našem souboru byly trombocyty u krvácejících cirhotiků výrazně nižší než u nekrvácejících (na hranici statistické významnosti). 4. Zvýšení leukocytů u krvácející skupiny lze považovat za prognostický ukazatel vzniku akutního krvácení. Vzhledem k tomu, že v naší skupině nebyl prokázán vyšší výskyt bakteriální infekce u krvácejících nemocných proti skupině nekrvácejících cirhotiků, lze statisticky významné zvýšení leukocytů u této skupiny považovat za prognostický ukazatel vzniku akutního krvácení a nikoliv za ukazatel přítomnosti bakteriální infekce. 5. Je možný,i když diskutabilní vliv nutričního stavu na vznik varikózní krvácení pacientů s jaterní cirhózou. Tuto souvislost bude třeba ještě podrobněji studovat. Pokud by byla potvrzena, mohlo by toto mít důležitý výstup v akcentaci péče o nutriční stav nemocných s jaterní cirhózou a v důsledku by patrně bylo možno zlepšením nutrice předejít závažným komplikacím jaterní cirhózy. A také nízké hodnoty CB a albuminu by mohly sloužit jako ukazatel rizika vzniku akutního krvácení. I námi byla prokázaná nižší hladina CB i albuminu u krvácejících cirhotiků proti nekrvácejícím.

6. Hladina dusíkatých látek (vyšší hladina kreatininu u zemřelých, na hranici statistické významnosti a vyšší hladina urey bez statistické významnosti) má pravděpodobně vliv na mortalitu krvácejících nemocných. Lze uvažovat o jejich vlivu na zvýšení HVPG, viz předchozí diskuse. 7. Je možný vliv nutričního stavu na mortalitu pacientů s varikózním krvácením při jaterní cirhóze. Námi prokázané významně vyšší hodnoty albuminu a CB (na hranici statistické významnosti) u přeživších nemocných. Tuto souvislost bude třeba ještě podrobněji studovat. Pokud by byla potvrzena, mohlo by toto mít důležitý výstup v akcentaci péče o nutriční stav nemocných s jaterní cirhózou a v důsledku by patrně bylo možno zlepšením nutrice předejít závažným komplikacím jaterní cirhózy. 8. Nejen vznik krvácení, ale i jeho mortalita koreluje s ChP klasifikací. Vyšší zastoupení ChP C u skupiny krvácejících i ve skupině zemřelých.

99

7. LITERATURA 1. Jirásek V. Gastroenterologie, 437-519. In: Klener P. et al. Vnitřní lékařství, Galén, Univerzita Karlova v Praze, nakladatelství Karolinum, 1999, l. vydání, 949. 2. Sandel M. H. Nonvariceal upper GI bleeding: differences in outcome for patients admitted to internal medicine and gastrointestinal services. Am. J. Gastroenterol., 2000, 95, 2357-2362. 3. Zavoral M., Mařatka Z. Krvácení do trávicího ústrojí, 435-446. In: Mařatka Z. Gastroenterologie, Univerzita Karlova v Praze, nakladatelství Karolinum, 1999, Praha, 1. vydání, 490. 4. Gurlich R., Lukáš K. Krvácení z dolní části trávicí trubice. Praktický lékař, 2000, 80, 191-194. 5. Rockall T. A., Logan R. F. A., Devlin H. B. et al. Incidence of and mortality from acute upper gastrointestinal hemorrhage in the UK. British Medical Journal, 1995, 311, 222-226. 6. Dítě P., Wechsler J., Novotný I., Lata J., Hertlová M., Zbořil V., Hep A., Dolina J., Piskač P., Ševčík P. Gastroenterologická problematika v intenzivní medicíně, 122126. In: Ševčík P., Černý V., Vítovec J. et al. Intenzivní medicína, Galén, 2000, 1. vydání, Praha, 393. 7. Lichtenstein D. R., Berman M. D., Wolfe M. M. Approach to the patient with acute upper gastrointestinal hemorrhage, 99-129. In: Taylor M. B. Gastrointestinal emergencies, 2. vydání, 1997, Williams & Wilkins, USA, 1064. 8. Bracy W., Peterson W. L. Medical therapy of nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage, 151- 162. In: Taylor M. B. Gastrointestinal emergencies, 2. vydání, 1997, Williams & Wilkins, USA, 1064. 9. Zuccaro G. Jr. Management of the adult patient with acute lower gastrointestinal bleeding. Amer. J. Gastroenterol, 1998, 8, 1202-1208. 10. Dražná E., Kment M. Endoskopická terapie při krvácení do trávicího traktu, 116-138. In: Mařatka Z. et al. Aktuality v gastroenterologii, Praha, 1994, nakladatelství AZ Servis, 1. vydání, 295. 11. D´Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin. Liver Dis. 1999, 19, 475–505. 12. Bosch J., Abraldes J. G., Groszmann R. Current management of portal hypertension. J. Hepatol., 2003, 38, 554-568. 100

13. Brodanová M., Kordač V. Klinická hepatologie, 1993, Praha, Grada Avicenum, 1. vydání, 552. 14. Sherlocková S., Dooley J. Nemoci jater a žlučových cest, překlad 11. vydání, vydala Olga Čermáková, grafické a reklamní studio, Hradec Králové, 2004, 703. 15. Ehrmann J. a kolektiv. Icterus – diferenciální diagnostika, Grada Publishing a.s., 2003, Praha, 1. vydání, 276. 16. Ehrmann J., Jr., Schneidera P., Ehrmann J. Alkohol a játra, 1. vydání, Praha, Grada publishing, 2006, 168. 17. Horák J., Stříteský J. Chronické hepatitidy, Grada Publishing, 1999, Praha, 1. vydání, 173. 18. Lata J., Vaňásek T. et al. Kritické stavy v hepatologii, Grada Publishing, Praha, 2005.,1. vydání,168. 19. Pugh R. N., Murray – Lyon I. M., Dawson J. L. et al. Transection of the esophagus for bleeding esophageal varices. British Journal of Surgery, 1973, 60, 646-649. 20. Lochs H., Plauth M. Liver cirrhosis: rationale and modalities for nutritional support – the European Society of Parenteral and Enteral Nutrition consensus and beyond. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metabol. Care, 1999, 2, 345 21. http://www.ceska-hepatologie.cz/editor/genhtml.pl?loc=hepatologie&table=ascites 22. Rimola A., Garcia – Tsao G., Navasa M. et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. J. Hepatol., 2000, 32, 142153. 23. Soares–Weiser K., Paul M., Brezis M., Leibovici l. Antibiotic treatment for spontaneous bacterial peritonitis. BMJ, 2002, 324, 100-102. 24. http://www.ceska-hepatologie.cz/editor/genhtml.pl?loc=hepatologie&table=jaterni 25. http://www.ceskahepatologie.cz/editor/genhtml.pl?loc=hepatologie&table=hepatorenal 26. Power W. Contributions to pathology. MD Med. Surg. J., 1940, 306-318. 27. Preble R. B. Conclusions based on sixty cases of fatal gastrointestinal hemorrhage due to cirrhosis of the liver. Am. J. Med. Sci., 1900, 119, 263-268 28. Söderlund, C. Endoscopic sclerotherapy of esophageal varices. A clinical study. Acta Chir. Scand., 1985, 524, suppl., 1- 86. 29. Špičák J. Současný stav a možnosti endoskopické léčby krvácení z jícnových varixů. In: Zavoral M., Dítě P., Špičák J., Bureš J. et al.: Nové trendy v digestivní endoskopické diagnostice a léčbě, 1. vydání, Praha, Grada, 2000, 61-98. 101

30. Jalan R., Hayes P. C. UK guidelines on the management of variceal hemorrhage in cirrhotic patients. Gut, 2000, 46, s. 846-852. 31. Baker L., Smith C., Liebermann G. The natural history of esophageal varices. Am. J. Med., 1959, 26, 288-337. 32. Christensen E., Fauerholdt L., Schlichtong P. et al. Aspects of the natural history of gastrointestinal bleeding in cirrhosis and the effect of prednisone. Gastroenterology, 1981, 81, 944-952. 33. Terdiman J. P. Update on upper gastrointestinal bleeding. Postgrad. Med., 1998; 103, 43-64. 34. Berzigotti A., Garcia-Pagán J. C., Bosch J. Therapy of acute variceal bleeding. In: Arroyo V., Bosch J., Bruix J., Ginés P., Navasa M., Rodés J. Therapy in hepatology, Barcelona, Ars Medica 2001, 3-16. 35. Burroughs A., Dagher L. Treatment strategies for acute variceal bleeding, clinical management of portal hypertension and its complications. Postgraduate course. EASL, Prague, Czech republic, April 19, 2001, 38-57. 36. Mann N. S., Hillis A., Mann S. K., Buerk C. a., Prasad V. M. In cirrhotic patients variceal bleeding is more frequent in the evening and correlates with severity of liver disease. Hepatogastroenterology, 1999, 46, 391-394 37. Emenike E., Srivastava S., Amoateng-Adjepong Y., Al-Kharrat T., Zarich S., Manthous A. C. Myocardial infarction complicating gastrointestinal hemorrhage. Mayo Clin. Proc., 1999, 74, 235-241. 38. Benoit J. N., Womack W. A., Korthius E. J. et al. Chronic portal hypertension: effects on gastrointestinal blood flow distribution. Am. J. Physiol., 1986, 250, G535-G539. 39. Harry R. M. A., Wendon J. Management of variceal bleeding. Curr. Opin. Crit. Care, 2002, 8, 164-170. 40. De Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J. Hepatol., 2005, 43, 167-176. 41. Lebrec D., de Fleury P., Rueff B., et al. Portal hypertension, size of esophageal varices, and risk of gastrointestinal bleeding in alcoholic cirrhosis. Gastroenterology, 1980, 79, 1139–1144. 42. Garcia Tsao G., Groszmann R. J., Fischer R. L., et al. Portal pressure, presence of gastroesophageal varices and variceal bleeding. Hepatology, 1985, 5, 419–424.

102

43. D´Amico G., Pagliari L., Bosch J. The Treatment of portal hypertension: a metaanalytic review. Hepatology, 1995, 22, 332-354. 44. The North Italien Endoscopic Club for the Study and Treatment of Esophageal Varices: Predictors of first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices: a prospective, multicentr trial. N. Engl. J. Med., 1988, 319, 983-989. 45. Polio J., Groszmann R. J. Hemodynamic factors involved in the development and rupture of esophageal varices: a pathophysiologic approach to treatment. Semin. Liver Dis., 1986, 6, 318–331. 46. Grozsmann R. J., Bosch J., Grace N., Conn H. O., Garcia-Tsao G., Navasa M., Fischer R., Bermann R., Rofe S., Patrick M., Rodes J. Hemodynamic events in prospective randomized trial or propranolol vs. placebo in the prevention of the first variceal hemorrhage. Gastroenterology, 1990, 99, 1401-1407. 47. Rigau J., Bosch J., Bordas J. M., Navasa M., Mastai R., Kravetz D., Bruix J., Feu F., Rodes J. Endoscopic measurement of variceal pressure in cirrhosis: Correlating with portal pressure and variceal hemorrhage. Gastroenterology, 1989, 96, 837-880. 48. Lata, J. Důsledky portální hypertenze a jejich léčba. In: Lata J. et al. Portální hypertenze při jaterní cirhóze a její důsledky, 1. vydání, Plzeň, GAANZ CZ, 2000, 4156. 49. . Stanley A. J., Adrian J., Gates P. C. Portal hypertension and variceal hemorrhage. Lancet, 1997, 350 (9086), 1235–1239. 50. Palmer E. D., Brick I. B. Correlation between severity of esophageal varices in portal cirrhosis and then propensity toward hemorrhage. Gastroenterology, 1956, 30, 85–90. 51. Dagradi A. The natural history of esophageal varices in patients with alcoholic liver disease. Am. J. Gastroenterol., 1972, 57, 520–540. 52. Goulis J., Armonis A., Patch D., Sabin C., Greenslade L., Burroughs A. K. Bacterial infection is independently associated with failure control bleeding in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage. Hepatology, 1998, 27, 1207-1212. 53. McCornick P. A., Jenkis S. A., McIntyre N., Burroughs A. K. Why portal hypertensive varices bleed and bleed: a hypothesis. Gut, 1995, 36, 100-103. 54. Kravety D., Romero G., Argonz J., Guevara M., Suarez A., Abecasis R., Bildozola M., Valero J., Terg R. Total volume paracentesis decreases variceal pressure, size and variceal wall tension in cirrhotic patients. Hepatology, 1997, 25, 59-62.

103

55. Goulis J., Patch D., Burroughs A. K. Bacterial infection in the pathogenesis of variceal bleeding. Lancet, 1999, 353, 139-42. 56. Bernard B., Cadranel J. F., Valla D., et al. Prognostic significance of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients: a prospective study. Gastroenterology, 1995, 108, 1828–1834. 57. Guarner C., Soriano G., Tomas A. et al. Increased serum nitrate and nitrate levels in patients with cirrhosis: relationship to endotoxaemia. Hepatology, 1993, 18, 11391143. 58. Moller S., Gulberg V., Henriksen J. H., Gerbes A. L. Endothelin – 1 and endothelin – 3 in cirrhosis: relations to systemic and splanchnic hemodynamic. J. Hepatol., 1995, 23, 135-144. 59. Ševčík P., Husa P. Šok, sepse, multiorgánové selhání, 84-105. In: Ševčík P., Černý V., Vítovec J. Intenzivní medicína, Galén, 2000, 1. vydání, Praha, 393. 60. Lebrec D., Poynard T., Bernuau J., et al. A randomized controlled study of propranolol for prevention of recurrent gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis: a final report. Hepatology, 1984, 4, 355-358. 61. Burroughs A. K., Jenkins W. J., Sherlock S., et al. Controlled trial of propranolol for the prevention of recurrent variceal hemorrhage in patients with cirrhosis. N. Engl. J. Med., 1983, 309, 1539–1542. 62. Villeneuve J. P., Pomier – Layrargues G., Infante – Rivard C., et al. Propranolol for the prevention of recurrent variceal hemorrhage: a controlled trial. Hepatology, 1986, 6, 1239. 63. Colombo M., De Frade Tommasini M., Sangiovanni A., et al. Beta – blockade prevents recurrent gastrointestinal bleeding in well – compensated patients with alcoholic cirrhosis: A multicenter randomized controlled trial. Hepatology, 1989, 9, 433–438. 64. Garden O. J., Mills P. R., Birnie G. G., et al. Propranolol in the prevention of recurrent variceal hemorrhage in cirrhotic patients. A controlled trial. Gastroenterology, 1990, 98, 185–190. 65. Garden O. J., Motyl H., Gilmour W. L., et al. Prediction of outcome following acute variceal hemorrhage. Br. J. Surg., 1985, 72, 91–95. 66. Cardin F., Gori G., McCormick P. A., et al. A predictive model for very early rebleeding from varices. Gut, 1990, 31, A 1204 (abstract).

104

67. Balanzo J., Villanueva C., Espinos J., et al. Predictive value of the endoscopic signs in variceal bleeding. J. Hepatol., 1991, 13, (suppl. 2), 93 (abstract). 68. Siringo S., McCormick P. A., Mistry P., et al. Prognostic significance of the white nipple sign in variceal bleeding. Gastrointest. Endosc., 1991, 37, 51–55. 69. Vlavianos P., MacMathuna P., Williams R., et al. Splanchnic and systemic haemodynamic response to volume changes in patients with cirrhosis and portal hypertension. Clin. Sci., 1997, 96, 475-481. 70. Chalasani N., Patel K., Clark W. S., Wilcox C. M. The prevalence and significance of leukocytosis in upper gastrointestinal bleeding. Am. J. Med. Sci., 1998, 315, 233-236. 71. Bernard B., Grande J. D., Khac E. N., Amiot X., Opolon P., Poynard T. Antibiotic profylaxis for the prevention of bacterial infection in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: a meta-analysis. Hepatology, 1999, 29, 1655-1661. 72. Fernández J., Navasa M., Gómez J. et al. Bacterial infections in cirrhosis: Epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin profylaxis. Hepatology, 2002, 35, 140-148. 73. Panes J., Teres J., Bosch J. et al. Efficacy of balloon tamponade in treatment of bleeding gastric and esophageal varices. Results in 151 consecutive episode. Dig. Di. Sci., 1988, 33, 454–459. 74. Polio J., Groszmann R. J., Taylor M. B. Acute management of portal hypertensive hemorrhage from the upper gastrointestinal tract, 131-149. In: Taylor M. B. Gastrointestinal emergencies, 2. vydání, 1997, Williams & Wilkins, USA, 1064. 75. Sarin S.K., Lahoti D., Saxena S.P. et al. Prevalence, classification and natural history of gastric varices: long term follow up study in 568 patients with portal hypertension. Hepatology, 1992, 16, 1343-1349. 76. Gostout Ch. J. GI problems in the geriatric patient. Gastrointestinal bleeding in the elderly patient. Am. J. Gastroenterol., 2000, 95, 590-595. 77. Nidegger D., Ragot S., Berthelémy P. et al. Cirrhosis and bleeding: the need for early management. J. Hepatol., 2003, 39, 509-514. 78. Gimson A. E. S., Westaby D., Williams R. Endoscopic sclerotherapy in the management of gastric variceal hemorrhage. J. Hepatol., 1991, 13, 274–278. 79. Sarin S. K., Long – term follow – up of gastric variceal sclerotherapy: an eleven year experience. Gastrointest. Endosc., 1997, 46, 8–14.

105

80. Gimson A., Sestavy D., Nyugen K. E., et. al. A randomized trial of vasopressin and vasopressin plus nitroglycerin in the control of acute variceal hemorrhage. Hepatology, 1986, 6, 410–413. 81. Merigan T. C., Poltkin G. R., Davidson C. S. Effect of intravenously administered posterior pituitary extract on hemorrhage from bleeding esophageal varices. N. Engl. J. Med., 1962, 266, 134–135. 82. Jenkins S. A., Baxter J. N., Corbett W. A. et al. A prospective randomized controlled clinical trial comparing somatostatin and vasopressin in controlling acute variceal hemorrhage. Br. Med. J., 1985, 290, 275–278. 83. Groszmann R. J., Kravetz D., Bosch J. et al. Nitroglycerin improves the hemodynamic response to vasopressin in portal hypertension. Hepatology, 1982, 2, 757–762. 84. Tsai Y. T., Lay C. S., Lai K. H., et al. Controlled trial of vasopressin plus nitroglycerin vs. vasopressin alone in the treatment of bleeding esophageal varices. Hepatology, 1986, 6, 406–409. 85. Bosch J., Groszmann R. J., Garcia – Pagan J. C., et al. Association of transdermal nitroglycerin to vasopressin infusion in the treatment of variceal hemorrhage: a placebo – controlled clinical trial. Hepatology, 1989, 10, 962–968. 86. Freeman J. G., Obden M. D., Rekord C. O. Placebo – controlled trial of terlipressin (glypressin) in the management of the acute bleeding esophageal varices. Clin. Gastroenterol., 1989, 11, 57–60. 87. Söderlund C., Magnusson I., Torngren S., Lundell L. Terlipressin (triglycyl – lysine vasopressin) controls acute bleeding oesophageal varices. A double – blind, randomized, placebo – controlled trial. Scand J. Gastroenterol., 1990, 25, 625-631. 88. Levacher S., Blaire M., Paterson D., et al. Early administration of terlipressin plus transdermal nitroglycerin of active upper gastrointestinal hemorrhage in cirrhotic patients. J. Hepatol., 1994, 21, 46 (abstract). 89. Desant B., Florent C., Levy V. G. A randomized trial of triglycyl – lysine vasopressin versus lysine vasopressin in active cirrhotic variceal hemorrhage. In: Lebrec D., Blei A. T., eds. Vasopressin analogs end portal hypertension. Paris: John Libbey Eurotext, 1987, 155–157. 90. Chiu W. K., Sheen I. S., Liaw Y. R. A controlled study of glypressin versus vasopressin in the control of bleeding from esophageal varices. J. Gastroenterol Hepatol., 1990, 5, 49–53.

106

91. Lee Y. F., Tesy Y. T., Laid K. H. et al. A randomized controlled study of triglycyl – vasopressin and vasopressin plus nitroglycerin in the control of acute esophageal variceal hemorrhage. Chin. J. Gastroenterol, 1988, 5, 131–138. 92. D’Amico G., Traina M., Vizzini G., et al. Terlipressin or vasopressin plus transdermal nitroglycerin in a treatment strategy for digestive bleeding in cirrhosis. A randomized clinical trial. J. Hepatol., 1994, 20, 206–212. 93. Colin R., Giuki N., Czernichow P, et al. Prospective comparison of glypressin, tamponade and than association in the treatment of bleeding esophageal. In: Lebrec D., Blei A. T., eds. Vasopressin analogs and portal hypertension. Paris John Libbey Eurotext, 1987, 149–153. 94. Fort E., Sautereau D., Silvaine C., et. al. A randomized trial of terlipressin plus nitroglycerin vs. balloon tamponade in the control of acute variceal hemorrhage. Hepatology, 1990, 11, 678–681. 95. Silvain C., Carpentier S., Sautereau D., et al. Terlipressin plus transdermal nitroglycerin vs. octreotide in the control of acute bleeding from esophageal varices: a multicenter randomized trial. Hepatology, 1993, 18, 61–65. 96. Walker S., Kreichgauer H. P., Bode J. C. Terlipressin vs. somatostatin in bleeding esophageal varices: a controlled double blind study. Hepatology, 1992, 15, 1023– 1030. 97. Pedretti G. Octreotide vs terlipressin in acute variceal hemorrhage in liver cirrhosis. Clinical Investigator, 1994, 72, 653–659. 98. Bosch J., Kravetz D. Rodes J. Effects of somatostatin on hepatic and systemic hemodynamic in patients with cirrhosis of the liver. Comparison with vasopressin. Gastroenterology, 1981, 80, 518–525. 99. Burroughs A. K., McCormick P. A., Hughes M. D., Sprengers D., et al. Randomized, double – blind, placebo – controlled trial of somatostatin for variceal bleeding. Emergency control and prevention of early variceal rebleeding. Gastroenterology, 1999, 90, 1388–1395. 100.

McKee R. A study of octreotide in oesophageal varices. Digestion, 1990, 45,

60–65. 101.

Jaramillo J. L., De la Mata M., Mino G, et al. Somatostatin versus Sengstaken

balloon tamponade for primary haemostasis of bleeding esophageal varices. J. Hepatol., 1991, 12, 100–105.

107

102.

Avgerinos A., Armonis A., Manolakopoulos S., et al. Endoscopic sclerotherapy

versus variceal ligation in the long – term management of patients with cirrhosis after variceal bleeding. A prospective randomized study. J. Hepatol., 1997, 26, 1034–1041. 103.

Kravatz D., Bosch J., Teres J., et al. Comparison of intravenous somatostatin

and vasopressin infusions in treatment of acute variceal hemorrhage. Hepatology, 1984, 4, 442–446. 104.

Bagarani M., Albertini V., Anza M., et al. Effect of somatostatin in controlling

bleeding from esophageal varices. Ital. J. Surg. Sci., 1987, 17, 21–26. 105.

Cardona C., Vida F., Balanzo J., et al. Eficacia terapeutica de la somatostatina

versus vasopressina mas nitroglycerina en la hemorragia activa por varices esofagogastrica. Gastroenterol. Hepatol., 1989, 12, 30–34. 106.

Hsia H. C., Lee F Y., Tsai Y. T., et al. Comparison of somatostatin and

vasopressin in the control acute esophageal varices hemorrhage. A randomized controlled study. Chin. Gastroenterol., 1990, 7, 71–78. 107.

Safari A., Klvilaakso E., Inberg M., et al. Comparison of somatostatin and

vasopressin in bleeding esophageal varices. Am. J. Gastroenterol, 1990, 85, 804–807. 108.

Rodriquez – Moreno F., Santolaria F., Glez – Reimers E., et al. A randomized

trial of somatostatin vs. vasopressin plus nitroglycerin in the treatment of acute variceal bleeding. J. Hepatol., 1991, 13, 162 (abstract). 109.

Villanueva C., Odtiž J., Milana J., et al. Somatostatin treatment and risk

stratification by continuous portal pressure monitoring during acute variceal bleeding. Gastroenterology, 2001, 121, 110–117. 110.

Imperiale T., Teran J., McCullough A. J. A Meta – analysis of somatostatin

versus vasopressin in the management of acute esophageal variceal hemorrhage. Gastroenterology, 1995, 109, 1289–1294. 111.

Gotzsche P., Gjorup I., Bonnen H., et al. Somatostatin vs placebo in bleeding

esophageal varices: randomized trial and meta – analysis. BMJ, 1995, 310, 1495– 1498. 112.

Di Febo G., Siringo S., Vacirca M., et al. Somatostatin and urgent

sclerotherapy in active esophageal variceal bleeding. Gastroenterology, 1990, 98, A 583 (abstract). 113.

Jenkins S. A., Copeland G., Kingsnorth A., et al. A prospective randomized

controlled trial comparing somatostatin (SMS) and injection sclerotherapy in the

108

control of acute variceal hemorrhage: an interim report. Gut, 1992, 33, F 221 (abstract). 114.

Shields R., Jenkins S. A. Baxter J. N., et al. A prospective randomized

controlled trial comparing the efficacy of somatostatin with injection sclerotherapy in the control of bleeding oesophageal varices. J. Hepatol., 1992, 16, s. 128–137. 115.

Planas R., Quer J. C., Boix J., et al. A prospective randomized trial comparing

somatostatin and sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding. Hepatology, 1994, 20, 370–375. 116.

Ioannou G. N., Doust J., Rockey D. C. Systemic review: terlipressin in acute

oesophageal variceal hemorrhage. Aliment. Pharmacol. Ther., 2003, 17, 53-64. 117.

Rees C. J., Hudsen M. R., Record C. O. Therapeutic modalities in portal

hypertension. Eur. J. Gastroenterol. and Hepatol., 1997, 9, 9-11. 118.

Pratt D. S., Epstein S. K. Update in nonpulmonary critical care. Advances in

critical care gastroenterology. Am. J. Resp. Crit. Care Med., 2000, 161, 1417-1420. 119.

Lata J. Medikamentózní léčba krvácení z jícnových varixů při portální

hypertenzi. Vnitřní lékařství, 1999, 45, 243-247. 120.

French club for the study of PHT. Early administration of vapreotide a new

somatostatin analogue, end endoscopic therapy for acute portal hypertensive bleeding patients with cirrhosis. A randomized trial. Hepatology, 1999, 30, 419 A (abstract). 121.

Valenzuela J. E., Schubert T., Fogel M. R., et al. A multicenter, randomized,

double – blind trial of somatostatin in the management of acute hemorrhage from esophageal varices. Hepatology, 1989, 10, 958-961. 122.

Burroughs A. K. Double blind randomized clinical trial of 5 day octreotide

versus placebo associated sclerotherapy for treatment failures. Hepatology, 1996, 24, 901 (abstract). 123.

Eriksson L., Kagedal B., Wahren J. Effect of captopril on hepatic venous

pressure and blood flow in patients with liver cirrhosis. Am. J. Med., 1984, 76, 66–70. 124.

Schneider A., Kalk J., Klein C. Effect of losartan, an angiotensin II receptor

antagonist, on portal pressure in cirrhosis. Hepatology, 1999, 29, 334–339. 125.

Schepke M., Werner E., Beicker E., et. al. Haemodynamic effects of the

angiotensin II receptor agonist, ibersartan, in patients with cirrhosis and portal hypertension. Gastroenterology, 2001, 121, 389–395.

109

126.

Gonzales – Abraldes J., Albillos A., Banares R., et al. Randomized comparison

of long term losartan versus propranolol in lowering portal pressure in cirrhosis. Gastroenterology, 2001, 121, 382–388. 127.

De Franchis R., Vitagliano P., Agape D. et al. Eradication of esophageal

varices by endoscopic sclerotherapy: how much is enough? Gastrointest. Endosc., 1988, 34, 395-399. 128.

Soehendra N., Grimm H., Nam V. Ch. Endoscopic obliteration of larger

oesophageal varices with bucrylate. Endoscopy, 1986, 18, 25-26. 129.

Bohnacker S., Mydeo A., Soehendra N. Variceal bleeding and portal

hypertension: still a therapeutic challenge? Endoscopy, 1991, 46, 8-14. 130.

Paquet K. J., Feusener H. Endoscopic sclerosis and esophageal balloon

tamponade in acute hemorrhage from esophagogastric varices. A prospective randomized trial. Hepatology, 1985, 5, 580–583. 131.

Moreto M., Zabal M., Černal M., et al. A randomized trial of tamponade or

sclerotherapy as immediate treatment for bleeding esophageal varices. Surg. Gynecol. Obstet., 1988, 167, 3314. 132.

Barsoum N. S., Boulous F. I., Ell – Robby A., et al. Tamponade and injection

sclerotherapy in the management of bleeding oesophageal varices. Bra. Surg., 1982, 69, 76–78. 133.

Cello J. P., Crass R., Trunkey D. D. Endoscopic sclerotherapy versus

esophageal transection in Child’s class C patients with variceal hemorrhage. Comparison with results of portocaval shunt. Preliminary report. Surgery, 1982, 91,. 333-338. 134.

Huizinga W. K. J., Angorn P. A., Baker W. W. Oesophageal transection versus

injection sclerotherapy in the management of bleeding oesophageal varices in patients at high risk. Surg. Gynecol. Obstet., 1985, 160, 539–546. 135.

Teres J., Baroni R., Bordas J. M., et al. Randomized trial of portocaval shunt,

stapling transection and endoscopic sclerotherapy in uncontrolled variceal bleeding. J. Hepatol., 1987, 4, 159–167. 136.

Burroughs A. K., Hamilton G., Philips A., et al. A comparison of sclerotherapy

with staple transection of the esophagus for the emergency control of bleeding from esophageal varices. N. Engl. J. Med., 1989, 321, 857–862. 137.

Trudeau W., Prindiville T. Endoscopic injection sclerosis in bleeding gastric

varices. Gastrointest. Endosc., 1986, 32, 264–268. 110

138.

Gimson A. E. S., Ramage J. K., Panos M. Z., et al. Randomized trial of

variceal banding ligation versus injection sclerotherapy for bleeding oesophageal varices. Lancet, 1993, 342, 391–394. 139.

Ramond M., Valla D., Mosnier J., et al. Successful endoscopic obliteration of

gastric varices with butyl cyanoacrylate. Hepatology, 1989, 10, 488–493. 140.

Soehendra N., Grimm H., Nam V., et al. N – Butyl – 2 cyanoacrylate: a

supplement to endoscopic sclerotherapy. Endoscopy, 1987, 19, 221–224. 141.

Hůlek P., Vaňásek T. Krvácení z varixů v žaludku a z portální gastropatie.

Bulletin HPB, 2000, 8, 38-40. 142.

See A., Florent C., Lamy P. et al. Cerebral infarsation following endoscopic

obliteration of esophageal varices using isobutyl – cyanoacrylate: report of 2 cases. Gastroenterol. Clin. Biol., 1998, 10, 8–9. 143.

Tsokos M., Bartel A., Schoel R. et al. Fatal pulmonary embolus after

endoscopic embolization of a „ down – hill“oesophageal varix. Dtch. Med. Wochenschr., 1998, 123, 691–695. 144.

Lo G. H., Lai K. H., Cheung J. S., et al. A prospective, randomized study of

butyl cyanoacrylate injection versus band ligation in the management of bleeding gastric varices. Hepatology, 2001, 33, 1060–1064. 145.

Kovacs T. O. G., Jensen D. M. Therapeutic endoscopy for nonvariceal upper

gastrointestinal bleeding, 181-198. Taylor M. B. Gastrointestinal emergencies, 2. vydání, 1997, Williams & Wilkins, USA, 1064. 146.

Williams S. G. J., Peters R. A., Westaby D. thrombin – an effective treatment

for gastric variceal hemorrhage. Gut, 1994, 35, 1287–1289. 147.

Laine L., Stein C., Sharma V. Randomized comparison of ligation versus

ligation

plus

sclerotherapy

in

patients

with

bleeding

esophageal

varices.

Gastroenterology, 1996, 110, 529-533. 148.

Lo G. H., Lai K. H., Cheng J. S. et al. Emergency banding ligation versus

sclerotherapy for the control of active bleeding from esophageal varices. Hepatology, 1997, 25, 1101-1104. 149.

Sung J. J. Y., Yeo Y. T., Suen R. et.al. Banding is superior to cyanoacrylate for

the treatment of esophageal variceal bleeding: a prospective, randomized study. Dig. Dis. Week, Abstr. Book, 1998, A 524.

111

150.

Lo G. H., Lai K. H., Cheng J. S., et al. A prospective, randomized trial of

sclerotherapy versus ligation in the management of bleeding esophageal varices. Hepatology, 1995, 22, 466–471. 151.

Drastich P., Špičák J. Současné postavení endoskopické ligace v léčbě

krvácejích jícnových varixů. Bulletin HPB, 1999, 7, 7–10. 152.

Steigmann G. V., Goff G. S. Endoscopic esophageal varix ligation: Preliminary

clinical experience. Gastrointest. Endosoc., 1988, 34, 113–117. 153.

Sung J. J. Y., Chung S. C. S. The use of a detachable mini – loop for the

treatment of esophageal varices. Gastroint. Endoscopy, 1998, 47, 178 – 181. 154.

Hůlek P., Krajina A. Transjugulární portosystémová spojka (TIPS) - indikace a

technika, 33-40. Portální hypertenze při jaterní cirhóze a její důsledky, GAAN CZ Plzeň, 2000, 99. 155.

Azoulay D., Castaing D., Majno P., et al. Salvage transjugular intrahepatic

portosystemic shunt for uncontrolled variceal bleeding in patients with decompensated cirrhosis. J. Hepatol., 2001, 35, 590–597. 156.

Bizollon T., Dumortier J., Jouisse C., et al. Transjugular intrahepatic

portosystemic shunt for refractery variceal bleeding. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2001, 13, 369-375. 157.

Kuradusange P., Rouseeau H., Vinel J. P., et al. Hemorrhage from ruptured

gastric varices: treatment with transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Gastroenterol. Clin. Biol., 1993, 17, 431–434. 158.

Stanley A. J., Jalan R., Ireland H. M., et al. A comparison between gastric and

oesophageal variceal treated with transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Aliment. Pharmacol. Ther., 1997, 11, 171–176. 159.

Kanagawa H., Mima S., Kouyama H., et al. Treatment of gastric fundal varices

by ballonoccluded retrograde transvenous obliteration. J. Gastroenterol. Hepatol., 1996, 11, 51–58. 160.

Porter D. H., Kim D. Angiographic intervention in upper gastrointestinal

bleeding, 163-180. Taylor M. B. Gastrointestinal emergencies, 2. vydání, 1997, Williams & Wilkins, USA, 1064. 161.

Jalan R., John T., Redhead T., et al. A comparison of emergency transjugular

intrahepatic portosystemic stent – shunt and esophageal transection in the management of uncontrolled variceal hemorrhage. Am. J. Gastroenterol., 1995, 90, 1932–1937.

112

162.

Orloff J., Orloff M. S., Rambotti M., et al. Three decades of experience with

emergency portocaval shunt for actually bleeding esophageal varices in 400 unselected patients with cirrhosis of the liver. J. Am. Coll. Surg., 1995, 179, 257–272. 163.

Thomas P. G., D’Cruz A. J., Kanagawa H., et al. Distal shunting for bleeding

gastric varices. Br. J. Surg., 1994, 81, 241–244. 164.

Merkel C., Bolognesi M., Sacerdoti D., et al. The haemodynamic response to

medical treatment of portal hypertension as a predictor of clinical effectiveness in the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Hepatology, 2000, 32, 930–934. 165.

Hayes P., Davies J., Lewis J. et al. Meta analysis of the value of propranolol in

the prevention of variceal hemorrhage. Lancet, 1990, 336, 153–156. 166.

Kavasa M., Chesta J., Bosch J., et al. Reduction of portal pressure by iso –

sorbite – 5 – mononitrate in patients with cirrhosis. Effects upon splanchnic and systemic Hemodynamic and liver function. Gastroenterology, 1989, 96, 1110-1118. 167.

Angelico M., Carli L., Piat C., et al. Isosorbit – 5 – mononitrate versus

propranolol in the prevention of first bleeding in cirrhosis. Gastroenterology, 1993, 104,1460–1465. 168.

Garcia – Pagan J., Villanueva C., Vila M., et al. Isosorbide mononitrate in the

prevention of first variceal bleeding in patients who cannot tolerate (beta) – blockers. Gastroenterology, 2001, 121, 908–914. 169.

Angelico M., Carli L., Piat C., et al. Effects of isosorbide – 5 – mononitrate

compared with propranolol on first bleeding and long – term surf oval in cirrhosis. Gastroenterology, 1997, 113, 1632–1639. 170.

Merkel C., Marin R., Enzo E., et al. Randomized trial of nadolol alone or with

isosorbite mononitrate for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. N. Engl. J. Med., 1996, 334, 1624–1629. 171.

Potzi R., Bauer P., Reichel W., et al. Prophylactic endoscopic sclerotherapy of

oesophageal varices in liver cirrhosis. A multicenter prospective controlled randomized trial in Vienna. Gut, 1989, 30, 873-879. 172.

Paquet K. J., Koussouris P. Is there an indication of prophylactic endoscopic

paravariceal injection sclerotherapy in patients with liver cirrhosis and portal hypertension? Endoscopy, 1986, 18, 32–35. 173.

Witzel L., Wolbergs E., Merki H. Prophylactic endoscopic sclerotherapy of

esophageal varices. A prospective controlled study. Lancet, 1985, 1, 773–775.

113

174.

Santangelo W. C., Dueno M. I., Estes B. L., et al. Prophylactic sclerotherapy of

large esophageal varices. N. Engl. J. Med., 1988, 318, 814–818. 175.

Sarin S. K., Guptan R. K. C., Jain a. K., et al. A randomized controlled trial of

endoscopic variceal band ligation for primary prophylaxis of variceal bleeding. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 1996, 8, 337–342. 176.

Sarin S. K., Lamba G. S., Kumar M., et al. Comparison of endoscopic ligation

and propranolol for the primary prevention of variceal bleeding. N. Engl. J. Med., 1999, 340, s. 988–993. 177.

Conn H. O. Lindenmuth W. I. X., May C. J., et al. Prophylactic portocaval

anastomosis in cirrhotic patients with esophageal varices. N. Engl. J. Med., 1965, 272, 1255–1263. 178.

Jackson F. C., Perrin E. B., Smith A. G., et al. A clinical investigation of the

portocaval shunt. Survival analysis of the prophylactic operation. Am. J. Surg., 1968, 115, 22-42. 179.

Resnick R. H., Chalmers T. C., Ishihara A. M., et al. A controlled trial of the

prophylactic portocaval shunt. A final report. Am. Int. Med., 1969, 70, 675-688. 180.

Graham D., Smith J. The course of patients after variceal hemorrhage.

Gastroenterology, 1981, 80, 800–809. 181.

Bernard B., Lebrec D., Mathurin P., et al. Beta – adrenergic in the prevention

of gastrointestinal rebleeding in patients with cirrhosis. Hepatology, 1997, 25, 63–70. 182.

Colman J., Jones P., Finch C., et al. Propranolol in the prevention of variceal

hemorrhage in alcoholic cirrhotic patients. Hepatology, 1990, 12, 851 (abstract) 183.

Gatta A., Merkem C., Sacerdoti D., et al. Nadolol for prevention of variceal

rebleeding in cirrhosis: a controlled clinical trial. Digestion, 1987, 37, 22–28. 184.

Sheen I. S., Chen T. Y., Liaw Y. F. Randomized controlled study of

propranolol for the prevention of recurrent esophageal varices bleeding in patients with cirrhosis. Liver, 1989, 9, 1-5. 185.

Rossi V., Cales P., Pascal B., et al. Prevention of recurrent – variceal bleeding

in alcoholic cirrhotic patients: a prospective controlled trial of propranolol and sclerotherapy. J. Hepatol., 1991, 12, 283–289. 186.

Gournay J., Masliah C., Martin T., et al. Isosorbide mononitrate and

propranolol compared eighth propranolol alone for the prevention of variceal bleeding. Hepatology, 2000, 31, 1239–1245.

114

187.

Söderlund C., Ihre T. Endoscopic sclerotherapy vs. conservative management

of bleeding esophageal varices. Acta Chir. Scand., 1986, 151, 449–456. 188.

The Copenhagen Esophageal Varices Sclerotherapy Project. Sclerotherapy

after first variceal hemorrhage in cirrhosis. A randomized multicenter trial. N. Engl. J. Med., 1984, 311, 1594–1600. 189.

Terblache J., Bornman P. C., Kahn D., et al. Failure of repeated injection

sclerotherapy to improve long term surfoval after oesophageal bleeding. A five –year prospective controlled clinical trial. Lancet, 1983, 2, 1328–1332. 190.

Westaby D., MacDougall R., William R. Improved survival following

sclerotherapy for esophageal varices: final analysis of a controlled trial. Hepatology, 1985, 5, 827–830. 191.

Korula J., Lalart L. A., Radvan G., et al. A prospective randomized controlled

trial of chronic esophageal variceal sclerotherapy. Hepatology, 1985, 5, 584–589. 192.

Gregory P. B. Prophylactic sclerotherapy for esophageal varices in men with

alcoholic liver disease. A randomized, single – blind, multicenter clinical trial. Ann. Intern. Med., 1991, 115, 73. 193.

Dasarathy S., Dwivedi M., Bhargava D. K., et al. A protective randomized trial

comparing repeated endoscopic sclerotherapy and propranolol in decompensated (Child class B and C) cirrhotic patients. Hepatology, 1992 16, 89–94. 194.

Liu J. D., Jeng Y. S., Chen P. H., et al. Endoscopic injection sclerotherapy and

propranolol in the prevention of recurrent variceal bleeding. Gastroenterology World Congress Abstract Book, GP 1181. 195.

Dollet J. M., Champigneulle B., Patris A., et al. Sclerotherapy endoscopique

contre propranolol apres hemorrage par rupture de varices oesophagennes chez le cirrhotique. Gastric. Enterol. Clin. Biol., 1988, 12, 234–237. 196.

Martin T., Tampignon A., Lavignolle A., et al. Prevention des recidives

hemorrhagiques chez des malades atteints de cirrhose. Resultáte dune etude controls comparant propranolol et sclerose endoscopique. Gastroenterol. Clin. Biol., 1991, 15, 833–837. 197.

Laine L. Ligation: Endoscopic treatment of choice for patients with bleeding

oesophageal varices. Hepatology, 1995, 22, 661–666. 198.

Narahara Y., Kanazawa H., Kawamata H., et. al. A randomized clinical trial

comparing transjugular intrahepatic shunt with endoscopic sclerotherapy in the long –

115

term management of patients with cirrhosis after recent variceal hemorrhage. Hepatol. Res., 2001, 21, 189–198. 199.

Helton W., Maves R., Wicks K., et al. Transjugular intrahepatic portosystemic

shunt vs. surgical shunt in good risk cirrhotic patients. Arch. Surg., 2001, 136, 17–20. 200.

Jackson F. C., Perrin E. B., Felix R. W., et al. A clinical investigation of the

portocaval shunt“survival analysis of the therapeutics operation. Ann. Surg., 1971, 174, 672-701. 201.

Resnick R. H., Iber F. L., Ishiara A., et al., The Boston Inter – Hospital Liver

Group. A controlled study of the therapeutic portocaval shunt. Gastroenterology, 1974, 67, 843-857. 202.

Rueff B., Pradi D., Sicot J., et al. A controlled study of therapeutic portocaval

shunt in alcoholic cirrhosis. Lancet, 1976, 2, 655–659 203.

Reynolds T. B., Donovan A. J., Mikkelsen W. P., et al. Results of a 12 year

randomized trial of portocaval shunt in patients with alcoholic liver disease and bleeding varices. Gastroenterology, 1981, 80, 1005-1011. 204.

Reichle F. A., Fahmy W. F., Golsorkhi M. Prospective comparative clinical

trial with distal splenorenal and mesocaval shunts. Am. J. Surg., 1979, 137, 13–21. 205.

Langer B., Taylor R., Mackenzie D. R. Further report of prospective

randomized trial comparing distal splenorenal shunt with end – to – side portocaval shunt. Gastroenterology, 1985, 88, 424–429. 206.

Millikan W. J., Warren W. D., Henderson J. M., et. al. The Emory prospective

randomized trial: selective versus non – selective shunt to control variceal bleeding. Ann. Surg., 1985, 201, 712–721. 207.

Harley H. A. J., Moergan T., Redeker A. G., et al. Results of a randomized trial

of end – to- side portocaval shunt and distal splenorenal shunt in alcoholic liver disease and variceal bleeding. Gastroenterology, 1986, 91, 802–809. 208.

Grace N. D., Conn H. O., Resnick R. H., et al. Distal splenorenal vs portal –

systemic shunts after hemorrhage from varices: a randomized controlled trial. Hepatology, 1988, 8, Id7S–R1. 209.

Fisher J. E., Bower R. H., Atanian S., et. al. Comparison of distal and proximal

splenorenal shunts. Ann. Surg., 1981, 194, 531–544. 210.

Rikkers L. F., Burnett D. A., Valentine G. D., et al. Shunt surgery versus

endoscopic sclerotherapy for long term treatment of variceal bleeding. Early results of a randomized trial. Ann. Surg., 1987, 206, 261–269. 116

211.

Teres J., Bordas J. M., Bravo D., et al. Sclerotherapy vs distal splenorenal

shunt in the elective treatment of variceal hemorrhage: a randomized controlled trial. Hepatology, 1987, 7, 430–436. 212.

Henderson J. M., Kutner M. H., Millikan W. J., et al. Endoscopic variceal

sclerosis compared with distal splenorenal shunt to prevent recurrent variceal bleeding in cirrhosis. A prospective randomized trial. Ann. Intern. Med., 1990, 112, 262–269. 213.

Spina G. P., Santambrogio R., Opocher E., et al. Distal splenorenal shunt

versus endoscopic sclerotherapy in the prevention of variceal rebleeding. First stage of a randomized, controlled trial. Ann. Surg., 1990, 211, 178–186. 214.

Campillo B. Nosocomial spontaneous bacterial peritonitis and bacteremia in

cirrhotic patients. Clin. Infect. Dis., 2002, 35, 1-10. 215.

Deschenes M., Villeneuve J. P. Risk factors for the development of bacterial

infections in hospitalized patients with cirrhosis. Am. J. Gastroenterol., 1999, 94, 2193-2197. 216.

Bleichner G., Boulanger R., Sguara P., et al. Frequency of infections in

cirrhotic patients presenting with acute gastrointestinal hemorrhage. Br. J. Surg., 1986, 73, 724–726. 217.

Navasa M., Rimola A, Rodes J., et al. Bacterial infections in liver disease.

Seminars in Liver Disease, 1997, 17, 323 – 333. 218.

Kienslichová E. Sepse u nemocných s jaterním selháním, Bulletin HPB,

10,2002, 2-3, 63-66. 219.

Thulstrup A. M. Population – based study of the risk and short-term prognosis

for bacteremia in patients with liver cirrhosis. Clin. Infect. Dis., 2000, 31, 1357- 61. 220.

Rimola A., Bory F., Teres J., et al. Oral, nonabsorbale antibiotics prevent

infection in cirrhotic with gastrointestinal hemorrhage. Hepatology, 1985, 5, 463–467. 221.

Guarner C., Soriano G. Spontaneous bacterial peritonitis. Seminars in Liver

Disease, 1997, 17, 203-217. 222.

Arroyo V., Navasa M., Rimola A. Spontaneous bacterial peritonitis in liver

cirrhosis: treatment and prophylaxis. Infection, 1994, 22, suppl. 3, 167-175. 223.

Soriano G., Guarner C., Tomas A., et al. Norfloxacin prevents bacterial

infections in cirrhotic with gastrointestinal hemorrhage. Gastroenterology, 1992, 103, 1267–1272.

117

224.

Blaise M., Paterton D., Trinchet J. C. P., et al. Systemic antibiotic therapy

prevents bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage. Hepatology, 1994, 20, 34–38. 225.

Pauwels A., Mostefa – Kara N., Debenes A., et al. Antimicrobial prophylaxis

after gastrointestinal hemorrhage for cirrhotic patients with a high risk of infection. Hepatology, 1996, 24, 802–806. 226.

Hsieh W. J., Lin H. C., Hwang S. J., et al. The effect of ciprofloxacin in the

prevention of bacterial infection in patients with cirrhosis after upper gastrointestinal bleeding. Am. J. Gastroenterol., 1998, 93, 962–966. 227.

Zacharof A. K., Petrogiannopoulos C., Flevaris C., et al. Ciprofloxacin

prevents bacterial infection in cirrhotic with gastrointestinal hemorrhage. J. Hepatol., 1997, 26, suppl. 1, 101 (abstract). 228.

Soares – Weiser K., Brezis M., Tur – Kaspa R. et al. Antibiotic prophylaxis for

cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding. The Cochrane Library, 2005, 4, 46. 229.

Ronaldo N., Gimson A., Philpott – Howard J., et al. Infections sequelae after

endoscopic sclerotherapy of oesophageal varices: role of antibiotic prophylaxis. J. Hepatol., 1993, 18,. 290–294 230.

Selby W. S., Norton I. D., Pokorny C. S., et al. Bacteriemia and bacterascites

after endoscopic sclerotherapy for bleeding esophageal varices and prevention by intravenous cefotaxime: a randomized trial. Gastrointestinal Endoscopy, 1994, 40, 680–684. 231.

Navasa, M., Fermández, J., Rodés, J. Prophylaxis of spontaneous bacterial

peritonitis. The problem of spontaneous bacterial peritonitis by quinolone-resistant bacteria. In: Arroyo, V., Bosch, J., Bruix, J., Ginés, P., Navasa, M., Rodés, J. Therapy in Hepatology. Barcelona, Ars Medica 2001, 65-71. 232.

Meisner M. PCT, Procalcitonin-a new, innovative infection parameter, 1996,

Berlin, Brahams-diagnostica, 80. 233.

Meisner M. Procalcitonin (PCT)- a new, innovative infection parameter.

Biochemical and clinical aspects, 2000, 3. vydání, Sttutgart, New York, Thieme, 195. 234.

Burroughs, A., K. General management of the cirrhotic patients with acute

variceal bleeding. In: De Franchis, R.: Portal hypertension III, proceedings of the third Baveno international consensus workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies, Blackwell Science Ltd., Oxford, 2001, 1. vydání, 135-142.

118

235.

Guarner C., Soriano G. Spontaneous bacterial peritonitis. Seminars in Liver

Disease, 1997, 17, 203-217. 236.

Soares – Weiser K., Brezis M., Tur – Kaspa R. et al. Antibiotic prophylaxis

reduces mortality and bacterial infection in cirrhosis and gastrointestinal bleeding, commentary. APC Journal Club, 2002, 137, 94 237.

Guldberg V., Deibert P., Ochs A., et al. Prevention of infections complications

after transjugular intrahepatic portosystemic shunt in cirrhotic patients with single dose of ceftriaxone. Hepato-Gastroenterology, 1999, 46, 1126 – 1130. 238.

Sabat M., Kolle L., Ortiz J., et al. Parenteral antibiotic prophylaxis of bacterial

infections does improve cost-efficacy of oral norfloxacin in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding. Am. J. Gastroenterol., 1998, 93, 2457 – 2462. 239.

Spanisch Group of the Study of bacterial Infections in Cirrhosis. Norfloxacin

versus ofloxacin in the prophylaxis of infection in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage. J. Hepatol., 1998, 28, suppl. 1, 80 240.

Liberati A., D Amico R., Pifferi S., Telaro E. Antibiotic prophylaxis in

intensive care units: meta – analysis versus clinical practice. Intensive Care Med., 2000, 26, 38-44. 241.

Stoutembeek C. P., Van Saene H. K. F., Miranda D., Zastara D. F. The effect

of selective decontamination of the digestive tract on colonization and infection rate in multiple trauma patients. Intensive Care Med., 10, 1984, 185-192. 242.

Průcha M., Zazula R., Hyánek J. Prokalcitonin – senzitivní a specifický

parametr těžkého bakteriálního zánětu. Anesteziologie a neodkladná péče, 2000, 13, 83-85. 243.

Zazula R., Průcha M., Spálený A., Jarešová M., Vítko Š. Prokalcitonin nejen

v diferenciální zánětlivé odpovědi organismu. Anesteziologie a neodkladná péče, 2002, 13, 86-91. 244.

Ferriere F. Procalcitonin, a new marker for bacterial infections. Ann. Biol.

Clin., 2000, 58, 49-59. 245.

Teres D., Rapoport J., Lemeshow S., Kim S., Akhras K. Effects of severity of

illness on resource use by survivors and non survivors of severe sepsis at intensive care unit admission. Crit. Care Med., 2002, 30, 2413-2419. 246.

De Franchis R. (editor) Portal Hypertension III. Proceedings of the third

Baveno international consensus workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies. Oxford, Blackwell Science, 2001. 119

247.

Vivas S., Rodriquez M., Palacio M. A. et al. Presence of bacterial infection in

bleeding cirrhotic patients is independently associated with early mortality and failure to control bleeding. Digestive Diseases and Sciences, 2001, 46, 2752- 2756. 248.

Průcha M., Herold I., Zazula R., Dubská L., Kavka B., Dostál M. Srovnání

prokalcitoninu, interleukinu-6 a C-reaktivního proteinu v diferenciální diagnostice pacientů JIP se syndromem sepse. Vnitř. Lék., 2003; 49, 541-547. 249.

Cirera I., Bauer T. M., Navasa M. et al. Bacterial translocation of enteric

organismus in patients with cirrhosis. J. Hepatol., 2001, 34, 32-37. 250.

Zbořil V. Fyziologie mikroflóry trávicího traktu. Vnitř. Lék., 2002, 48, 17-21.

251.

Rodriguez L. A. G., Stricker B. H., Zimmerman H. J. Risk of acute liver injury

associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acis. Arch. Intern. Med., 1996; 156, 1327–1332. 252.

Verhamme M., Ramboer C., Van De Bruane P., Inderadjaja N. Cholestatic

hepatitis due to an amoxycillin/clavulanic acid preparation. J. Hepatol., 1989, 9, 260– 264. 253.

Olde Damink S. W., Dejong C. H., Deutz N. E., Van Berlo C. L., Soeters P. B.

Upper gastrointestinal bleeding: an ammoniagenic and catabolic event due to the total absence of isoleucine in the hemoglobin molecule. Med. Hypothese, 1999; 52, 515-519.

254.

Moreau R., Lebrec D. Acute renal failure in patients with cirrhosis: perspectives in

the age of MELD. Hepatology, 2003; 37, 233-243.

255.

Arroyo V., Ginés P., Gerbes A.L. et al. Definition and diagnostic criteria of

refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology, 1996; 23, 164173. 256.

Cárdenas A., Ginès P., Uriz J. et al. Renal failure after upper gastrointestinal

bleeding in cirrhosis: Incidence, clinical course, predictive factors, and short-term prognosis. Hepatology, 2003, 34, 671-676. 257.

Kvasnička T. NO (oxid dusnatý) a jeho význam při regulaci vaskulární

homeostázy. Vnitř. Lék., 2003, 49, 291–296. 258.

Moore K.: The hepatorenal syndrome. Clin. Sci., 1997; 92, 433-43.

259.

Stanley A. J., Robinson I., Forrest E. H., Jones A. L., Hayes P. C. Haemodynamic

parameters predicting variceal hemorrhage and survival in alcoholic cirrhosis. QJM, 1998; 91, 19-25.

120

260.

Patch D., Armonis A., Sabin C., Christopoulou K., Greenslade L., McCormic

A., Dick R., Burroughs A. K. Single portal measurement predicts survival in cirrhotic patients with recent bleeding. Gut, 1999, 44, 264-269. 261.

Moitinho E., Escorsell A., Bandi J. C., Salmeron J. M., Garcia-Patan J. C.,

Rodes J. Prognostic value of early measurements of portal pressure in acute variceal bleeding. Gastroenterology, 1999, 117, 626-631. 262.

Ruiz-del-Arbol L., Urman J., Fernandez J. et al. Systemic, renal, and hepatic

hemodynamic derangement in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology, 2003, 38, 1210-1218. 263.

Pilette C., Oberti F., Aubé C. et al. Non-invasive diagnosis of esophageal varices

in chronic liver diseases. J. Hepatol., 1999, 31, 867-73. 264.

Chalasani N., Imperiale T. F., Ismail A. et al. Predictors of large esophageal

varices in patients with cirrhosis. Am. J. Gastroenterol., 1999, 94, 3285-91. 265.

Zaman A., Hapke R., Flora K., Rosen H. R., Benner K. Factors predicting the

presence of esophageal or gastric varices in patients with advanced liver disease. Am. J. Gastroenterol., 1999, 94, 3292-6. 266.

Zein O. C., Lindor K. D., Angulo P. Prevalence and predictors of esophageal

varices in patients with primary sclerosing cholangitis. Hepatology, 2004, 39, 204-210. 267.

Smeets H. J., Kievit J., Dulfer F. T. et al. Analysis of post-operative

hypalbuminaemia: a clinical study. Int. Surg., 1994, 79, 152-157. 268.

Donaghy A. Issues of malnutrition and bone disease in patients with cirrhosis. J.

Gastroent. Hepatol., 2002, 17, 462-466.

269.

Alberino F., Gatta A., Amodio P., Merkel C., Di Pascoli L., Boffo G., Caregaro

L. Nutrition and survival in patients with liver cirrhosis. Nutrition, 2001, 17, 445-450. 270.

D´Amico G., Pagliaro L., Morabito A. et al. Survival and prognostic indicators

in compensated and decompensated cirrhosis. Dig. Dis. Sci., 1986, 31, 468-475. 271.

Sanyal A. J. Clinics in Liver Disease. Portal hypertension, 2001, 5, 645-664.

272.

Kamath P. S., Wiesner R. H., Malinchoc M. et al. A model to predict survival

in candidates with end-stage liver disease. Hepatology, 2001, 33, 464-470.

121