Egyetemi doktori (PhD) értekezés
ÚJ DIAGNOSZTIKUS ÉS TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEK ÉRÚJDONKÉPZŐDÉSSEL JÁRÓ SZEMÉSZETI KÓRKÉPEKBEN
Dr. Récsán Zsuzsa II. sz. Szemészeti Klinika
Program: Ischaemiás keringési betegségek élettana és klinikuma Programvezető: Dr. Juhász-Nagy Sándor Ér- és Szívsebészeti Klinika Témavezető: dr. Karlinger Kinga Radiológiai Klinika
Semmelweis Egyetem Budapest 2002
1
TARTALOMJEGYZÉK 1
BEVEZETÉS ............................................................................................................. 5
2
IRODALMI ÁTTEKINTÉS ...................................................................................... 9 2.1
A mágneses rezonancia vizsgálat (MR) szerepe az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában .......................................................... 9
2.2
A mágneses rezonancia vizsgálat alapja ............................................................ 9
2.3
Az MR szemészeti alkalmazása ....................................................................... 11
2.4
Az
MR
és
az
ultrahang
vizsgálat
szemészeti
alkalmazhatóságának
összehasonlítása, a melanoma malignum uveae kimutathatósága, szöveti tulajdonságok, jeladás....................................................................................... 14 2.5
Az uvealis melanoma malignum scleralis, extrascleralis terjedésének kimutathatósága echográfiával és MR vizsgálattal........................................... 19
2.6
Váltás a 3. stádiumú retinopathia praematurorum (ROP) kezelésében............ 21
2.7
Epidemiológia .................................................................................................. 21
2.8
A ROP tünettana: az akut szak lefutása, az I. zóna jelentősége ....................... 22
2.9
A ROP a szem egész életre szóló betegsége .................................................... 26
2.9.1
Myopia ..................................................................................................... 26
2.9.2
Amblyopia, strabismus............................................................................. 27
2.9.3
Színlátás ................................................................................................... 28
2.9.4
Késői komplikációk: retina leválás, cataracta, glaucoma ........................ 29
2.10
Multifaktorialis betegség.............................................................................. 29
2.11
Kétszemes betegség...................................................................................... 30
2.12
Az akut szak súlyos szövődményeinek megelőzése egyszerűbb, mint azok kezelése .................................................................................................... 30
2.12.1
Részleges retina leválás az akut szakban (4A: extramacularis, 4B: a maculát is érintő retina leválás)................................................................ 30
2.12.2 2.13
Teljes retina leválás az akut szakban (5. stádium) ................................... 31 A megelőzés műtéti lehetőségei: cryopexia, lézer koaguláció..................... 32
2.13.1
A cryopexia, lézer koaguláció indikációja ............................................... 32
2.13.2
A Cryo-ROP Study tanulságai ................................................................ 33
2.13.3
A lézer koagulációra való áttérés: technikai feltételek, komplikációk..... 35
3
CÉLKITŰZÉSEK .................................................................................................... 39
4
BETEGEK ÉS VIZSGÁLATI MÓDSZEREK........................................................ 40
2
4.1
A mágneses rezonancia vizsgálat szerepe az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének megítélésében ........................................................ 40
4.1.1
A betegek kiválasztása, előkészítése, a vizsgálat indikációja .................. 40
4.1.2 A mágneses rezonancia vizsgálat paraméterei, a sclera infiltráció, orbitalis terjedés diagnosztikus kritériumai............................................................ 40 4.1.3 4.2
Betegek..................................................................................................... 41
Váltás a 3. stádiumú küszöb ROP kezelésében................................................ 43
4.2.1
Technikai paraméterek ............................................................................. 43
4.2.2
A műtét indikációja .................................................................................. 43
4.2.3
A betegek műtéti előkészítése, érzéstelenítés, a betegek követése .......... 44
4.2.4
Betegek..................................................................................................... 44
4.2.5
A betegek kiválasztása ............................................................................. 44
4.3
Refrakció és látásélesség a küszöb állapotú retinopathia praematurorum lézer kezelését követően. ........................................................................................... 45
4.3.1
Orthoptikai gondozás ............................................................................... 45
4.3.2
Betegek..................................................................................................... 45
4.4
Az I. zónában kialakult 3. stádiumú ROP lézer koagulációja küszöb előtti és küszöb állapotban ............................................................................................. 46
4.4.1
Technikai paraméterek, a betegek műtéti előkészítése, érzéstelenítés, követéses vizsgálatok: megegyeznek a korábban leírtakkal (Beteg és módszer c. rész, 4.2.1.2 és 4.2.3 fejezetek). ............................................. 46
4.4.2
A műtét indikációja .................................................................................. 46
4.4.3
A betegek kiválasztása ............................................................................. 46
4.4.4
Betegek..................................................................................................... 46
4.5
Statisztikai analízis........................................................................................... 47
4.5.1
Az MR érzékenységének, specifikusságának vizsgálata az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában ............. 47
4.5.2
A retinopathia praematurorum miatt kezelt betegek adatainak értékelése, elemzése ................................................................................................... 48
5
EREDMÉNYEK ...................................................................................................... 50 5.1
A mágneses rezonancia vizsgálat helyének meghatározása az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában ..................... 50
5.2
A cryopexiáról a lézer koagulációra való áttérés tapasztalatai a strukturális eredmények tükrében........................................................................................ 57 3
5.2.1
A kedvező/ kedvezőtlen kimenetel aránya, a hátsó póluson kialakuló enyhe eltérések megjelenése a cryopexia ill. lézer koagulációt követően 57
5.2.2
Kedvező/ kedvezőtlen kimenetel aránya, enyhe eltérések megjelenése a hátsó póluson cryopexia ill. lézer koagulációt követően a születési súly függvényében ........................................................................................... 58
5.2.3
Kedvező/ kedvezőtlen kimenetel aránya, enyhe eltérések megjelenése a hátsó póluson cryopexia ill. lézer koagulációt követően a retinopathia zónájának ill. a kezelés kiterjedésének függvényében ............................. 60
5.3
Refrakció és látásélesség a 3. stádiumú küszöb állapotú ROP lézer kezelését követően............................................................................................................ 63
5.3.1
Egyéves korban elvégzett vizsgálatok...................................................... 63
5.3.2
Három éves korban végzett vizsgálatok................................................... 66
5.4
Az I. zónában kialakult ROP 3. stádiumú küszöb előtti és küszöb állapotban történt lézer kezelése......................................................................................... 67
6
MEGBESZÉLÉS...................................................................................................... 69 6.1
A mágneses rezonancia vizsgálat szerepe az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában ........................................................ 69
6.2
Váltás a 3. stádiumú küszöb ROP kezelésében: áttérés a cryopexiáról a lézer koagulációra...................................................................................................... 72
6.3
Refrakció és látásélesség a küszöb állapotú ROP lézer kezelését követően .... 77
6.4
Az I. zónában kialakult 3. stádiumú ROP küszöb előtti és küszöb állapotban történt lézer kezelése......................................................................................... 80
7
KÖVETKEZTETÉSEK ........................................................................................... 85
8
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS.................................................................................. 87
9
IRODALOM ............................................................................................................ 88
10
ÖSSZEFOGLALÁS........................................................................................... 113
11
SUMMARY ....................................................................................................... 115
4
1
BEVEZETÉS Értekezésemben két egymástól távolálló kórképpel, nevezetesen az uvealis malignus
melanoma scleralis, extrascleralis terjedésének diagnosztikus és a 3. stádiumú retinopathia praematurorum terápiás kérdéseivel foglalkozom. E két kórkép egy disszertációban való tárgyalását, a diagnosztikus probléma megközelítésének (mágneses rezonancia vizsgálat, MR), ill. az új terápiás eszköz (indirekt binocularis szemtükörhöz kapcsolt lézer) alkalmazásának elvi alapjait a pathogenesisükben megjelenő közös elem, a kóros érújdonképződés teszi lehetővé. A kóros érújdonképződés számos szemészeti betegségben játszik fontos szerepet, csak a leggyakoribb kórképeket említve: retinopathia diabetica, subretinalis érújdonképződéssel járó senilis macula degeneratio, retinalis vénaág ill. törzs elzáródás, retinopathia praematurorum, rosszindulatú daganatos betegségek (melanoma uveae, retinoblastoma) [151]. A Semmelweis Egyetem II. sz. Szemészeti Klinikáján az érújdonképződéssel járó kórképek, ezen belül a retinopathia praematurorum (ROP) vizsgálatának és kezelésének évtizedes hagyományai vannak [104-109,196-198]. Bár a génterápia eszközeit felhasználó módszerek számos problémát vetnek fel, a kóros érújdonképződés folyamatának gátlása a daganatok, vagy, ahogy ezt hazai szerzők munkája is alátámasztja, az ischaemiás retinopathiák kezelésének új eszköze lehet [29,79,112, 151,211,239]. Az angiogenesis kaszkádszerű történések sorozata, melyben számos molekula (I. és II. táblázat) és sejt (pl. lymphoid sejtek) vesz részt. A folyamatot hemodinamikai tényezők (pl. az érfalra ható nyíró erők, nyomás) is befolyásolják. A folyamat bonyolultságát jelezheti, hogy pl. jelenlegi tudásunk szerint a legerősebb érszűkítő ágensként számon tartott endothelin-1-nek mitogen hatása is van, s ily módon szerepet játszhat az érújdonképződésben [114]. A kaszkádot úgy tűnik, hogy legjobban a daganatok esetében tárták fel [63,73,162]. A daganatok növekedése, az áttétképződés egyrészt indukálja az angiogenesist, másrészt függ az érújdonképződés folyamatától. Ha a tumor átmérője kisebb, mint 0,5 mm, a tápanyagokat, oxigént még képes diffúzió útján felvenni.
5
Proangiogenikus faktorok VEGF (vascular endothelial growth factor, vascular permeabilty factor) PGF (placental growth factor) FGF-b (basic fibroblast growth factor, FGF-2)
segíti az endothel sejtek túlélését, mitogen hatású, fokozza a permeabilitást az endothel sejtekre gyengén mitogen hatású segíti az endothel sejtek túlélését, endothel sejtekre mitogen hatású, angiogenesist indukál, serkenti a VEGF receptor-2 expresszióját FGF-a (acidic fibroblast growth factor, endothel sejtekre mitogén hatású, angiogenesist indukál FGF-1) FGF-3 (fibroblast growth factor) endothel sejtekre mitogén hatású, angiogenesist indukál FGF-4 (fibroblast growth factor) endothel sejtekre mitogén hatású, angiogenesist indukál TGF-α (transforming growth factor-α) endothel sejtekre mitogén hatású, angiogenesist indukál, VEGF expressziót indukál EGF (epidermal growth factor) endothel sejtekre gyengén mitogen hatású, VEGF expressziót indukál HGF/SF (hepatocyte growth factor/ endothel sejtekre mitogén hatású, angiogenesist indukál scatter factor) IGF (insulin-like grpwth factor) angiogenesist indukál TGF-β (transforming growth factor-β) in vivo angiogenesist indukál, VEGF expressziót indukál in vivo angiogenesist indukál, VEGF expressziót TNF-α (tumor necrosis factor-α) indukál, az endothel sejtek osztódását kis koncentrációban serkent, nagy koncentrációban gátolja PDGF (platelet derived growth factor) endothel sejtekre, fibroblastokra mitogen hatású, motilitásukat fokozza, in vivo angiogenesist indukál GCSF (granulocyte colony stimulating in vivo angiogenesist indukál, endothel sejtekre kis factor) mértékben mitogen hatású, motilitásukat mérsékelten fokozza, IL-8 (interleukin 8) in vivo feltételezhető indirekt módon angiogenesist indukál Pleiotropin angiogenesist serkent TP / PD-ECGF (timidin foszforiláz / in vivo angiogenetikus hatás platelet derived endothelial cell growth factor) Angiogenin in vivo angiogenesist indukál Proliferin in vivo angiogenesist indukál egérben PGE-1, PGE-2 (prosztaglandin E) Adenozin, tejsav Antiangiogenikus faktorok endogen protein inhibitor család (TSP-1) interferon α, β, χ (IFN) 16 kD fragment prolaktin angiostatin endostatin VEGF inhibitor vasostatin antitrombin III I. táblázat: Az angiogenesist serkentő és gátló anyagok [63,192,218]
6
Extracelluláris mátrix proteinek és proteolítikus enzimek (a lamina basalis proteolízise, az endothel sejtek migrációjának lehetővé tétele): vitronektin, urokináz plazminogen aktivátor (u-Pa), szöveti típusú („tissue type”) plasminogén aktivátor (t-Pa), metalloproteinázok Endothel sejt strukturális és felszíni adhéziós molekulák (endothel sejtek egymás ill. más sejtekkel való kapcsolata): Integrinek, szelektinek,immunglobulin szupergén család,kadherinek II. táblázat: Az angiogenesist befolyásoló egyéb anyagok [28,63,218]
További 0,5 mm növekedés már maga után vonja az endothel sejtek proliferációját, a neoangiogenesist. A daganatokban a kóros érújdonképződés akkor indul meg, amikor a proangiogenikus és antiangiogenikus anyagok közötti egyensúly megbomlik. A tumor sejtek fokozott mértékben expresszálnak egy vagy több, az angiogenesist serkentő anyagot. Ezek a molekulák lehetővé teszik, hogy az extracellularis mátrixból angiogenikus anyagok szabaduljanak fel. Ugyanezen anyagok a tumor környezetébe macrophagokat vonzanak, melyek maguk is proangiogenikus anyagokat termelnek. Mindezen folyamatok egymással összekapcsolódhatnak, egymás angiogenikus hatását felerősíthetik [79]. Az egyik legerősebb külső inger, amely a tumorokban a proangiogenikus anyagok fokozott mértékű termelődéséhez vezet, a hypoxia. A hypoxia nemcsak az angiogenikus kaszkád beindulásáért ma leginkább felelőssé tett VEGF gén transzkripcióját indukálja, hanem fokozza más angiogenikus faktorok, pl. angiogenin, PD-ECGF, IL-8 termelődését is (III. táblázat). Az angigenesis folyamata nincs teljesen feltárva. Minél jobb megértése a diagnosztikus eszközök (pl. képalkotó eljárások) bővítésében és a terápiás problémák megoldásában egyaránt fontos. HYPOXIA ↓ intra és extracellularisan adenozin halmozódik fel ↓ adenozin – adenozin specifikus A2 receptor kötődés ↓ adenil-cikláz aktivitás ↑ ↓
VEGF ↓ A VEGF kötődik az endothel sejten lévő nagy affinitású receptorához (KDR receptor) ↓ a KDR receptor autofoszforilációja ↓ foszfolipáz Cγ foszforiláció ↓
foszfatidil inozitol 4,5 bifoszfát → diacil glicerol (DAG) + insitol trifoszfát (IP3) ↓ protein kinázA aktiválódása ProteinkinázC (PKC) aktivációja és transzlokációja ↓ PKC α és β aktivációja és transzlokációja β izoforma ↓ vazopermeabilitás, endothel sejt proliferáció VEGF expresszió ↑ fokozódik III. táblázat: A hypoxia által indukált érképződés egyik lehetséges útja [4,236]
7
A retinopathia praematurorum a gyermekkori vakság vezető okai közé tartozik. Normális körülmények között a retina ereinek precursorai, a mesenchymalis orsó sejtek a 16. gesztációs héten jelennek meg a papillán. A sejtek kötényszerűen terítik be a fejlődő retinát, az ora serratat kb. a 29. gesztációs hétre érik el. A csőképződés azonban később fejeződik be. Az ebből a hálózatból kialakuló érett erek a retina felszínén a sclera síkjával párhuzamosan a 36. gesztációs hétre jutnak el nasalisan az ora serrataig, temporalisan a folyamat a 40. gesztációs hét végére fejeződik be. Hasonló érési folyamat zajlik le a retina síkjára merőlegesen is a fovea területében, a papilla körül és a külső retinalis plexusban. Koraszülöttekben, éppen az idő előtti születés miatt a retina normális ereződése még nem fejeződött be, a periférián avascularis zóna marad. ROP lényege, hogy az erezett retina és a nem erezett periféria határán a fejlődő retina ereiből kóros érújdonképződés indul meg. Feltételezik, hogy az avascularis területben kóros érújdonképződést serkentő anyagok képződhetnek. Mind a cryopexia, mind a lézer koaguláció célja, hogy ezen avascularis terület roncsolásával, hegesítésével megszüntesse a neovascularisatiót indukáló anyagok termelődését, ezáltal megállítsa a kóros érképződés folyamatát [160]. Korábban úgy gondolták, s erre vonatkozóan Magyarországon is folytak kutatások, hogy a szabad gyökök lennének az érújdonképződés triggerei [92]. A ma leginkább elfogadott elmélet szerint az ischaemiás eredetű szemészeti kórképekben a neovascularisatio kialakulásában a vascularis endothelialis növekedési faktornak igen fontos szerepe van (l. III.táblázat) [3]. Az anyaméhen belül fejlődő retinában a VEGF tónusosan expresszálódik. Feltételezik, hogy befolyásolja az erek normális fejlődését ill. regresszióját. A születés után, a ROP első fázisában, amikor a koraszülött az inkubátorban oxigén kezelésben részesül, a relatív hyperoxiának kitett szemben megszakad a VEGF expresszióját serkentő stimulus, a fiziológiás hypoxia. A VEGF expressziója csökken („downregulation”). Érszűkület, érelzáródás alakul ki, az erek fejlődése megáll. Ahogy a retina fejlődik metabolikus igénye nő, hypoxia alakul ki. Ugyanakkor a koraszülött általános állapota már lehetővé teszi az oxigén adás csökkentését, vagy elhagyását. A VEGF ismét nagy mennyiségben kezd termelődni („upregulation”), beindul az érújdonképződés. Ha a VEGF magas szintje nem változik, a ROP progrediál. Ha a szintje csökken, a ROP regrediál [2]. Beavatkozás nélkül a retinopathia progressziója részleges vagy teljes retina leváláshoz, következményesen súlyos látáskárosodáshoz, vaksághoz vezet.
8
2
IRODALMI ÁTTEKINTÉS
2.1 A mágneses rezonancia vizsgálat (MR) szerepe az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában A klinika ultrahang laboratóriumának munkájában 1988 óta veszek részt. Az uvealis daganatok, elsősorban a melanoma malignum scleralis, extrascleralis terjedésének diagnosztikus problémájával 1994 óta foglalkozom. Ekkor egy klinikai tévedés tanulsága kapcsán olyan módszer szükségessé merült fel, amely az intraocularis terimék differenciálásában, kiterjedésük meghatározásában segítséget nyújthat [71]. Az irodalom átnézése során kiderült, hogy a daganatok orbitalis terjedésének mind az echográfiai, mind a mágneses rezonanciás képalkotás során nyert tünetei jól ismertek. A sclera infiltráció problémájával azonban csak igen kevés közlemény foglalkozott [14,23,87,193]. Emiatt fordult figyelmem – törekedve a látott elváltozás minél pontosabb leírására – a daganat terjedését noninvazív módon vizsgáló echográfia és mágneses rezonanciás képalkotás diagnosztikus értékének vizsgálata felé.
2.2 A mágneses rezonancia vizsgálat alapja A mágneses rezonancia vizsgálat (MR) alapja, hogy a páratlan számú protont tartalmazó atomoknak spinje van és mágneses térben, mint kis mágnesek a térerőnek megfelelően észak-dél és dél észak irányban beállnak. Külső mágneses térerő hatására az alacsonyabb energia állapot miatt parallel helyzetben egy kicsit mindig több proton található, mint antiparellel irányban. Ez a különbség, mely függ a térerőtől, nagyon kicsi, de mérhető. A jelenséget longitudinális vagy rácsmagnetizációként írják le. Ugyanakkor az egyes protonok pörgése, a precessziós mozgás, a spin iránya nem esik pontosan egybe a külső mágneses tér által meghatározott tengellyel, azzal szöget zár be. Mivel a protonok egymáshoz képest nincsenek fázisban, mozgásuk rendezetlen, a haránt irányú komponensek egymást kioltják. A vizsgálat során a transversalis komponenst úgy tudjuk mérhetővé tenni, ha a protonokat az adott mágneses térben a rájuk jellemző pörgési frekvenciának megfelelően gerjesztjük. Az impulzusszerűen alkalmazott, az eredeti mágneses tengellyel szöget bezáró (pl. spin echó szekvencia esetén 90o), rezonáns radiofrekvenciás elektromágneses sugárzás hatására a protonok kitérnek és fázisba rendeződnek. A radiofrekvenciás hullám megszűnte után a protonok az instabil, magas energiaszintű állapotból visszatérnek a külső mágneses tér ill. a 9
környezetük által meghatározott alacsonyabb energiaszintű állapotba. Azaz megszűnik a fázisba rendezett precessziós mozgásuk, transversalis vektoraik ismét kioltják egymást és visszaállnak a külső mágneses térnek megfelelő longitudinalis tengelybe. A visszarendeződés közben mérhető energiát bocsátanak ki, relaxálnak. A longitudinalis mágnesesség újraépülése a T1 (spin-rács) relaxáció, a transversalis mágnesesség elvesztése a T2 (spin-spin) relaxáció. A kétféle relaxáció egymástól függetlenül zajlik, a transversalis relaxáció gyorsabb folyamat, mint a longitudinalis [118,119,199]. Az orvosi gyakorlatban a mágneses magrezonanciás képalkotás a hidrogén atommag (proton) vizsgálatára épül. Az emberi szervezetben a hidrogén koncentrációja magas, 63%. Más páratlan nukleonszámú elemmel (pl. szén, foszfor) összehasonlítva magnetizálhatósági tulajdonságai a legerősebbek [118]. Az alkalmazott homogén külső mágneses térerő 0,5 – 2 T (a Föld mágneses térereje: 2x10-5T). Jelenlegi tudásunk szerint ekkora térerőnek az emberi szövetekre nézve nincs károsító hatása. Mennél nagyobb a külső mágneses térerő, annál nagyobb a precessziós mozgás frekvenciája. Ez azt jelenti, hogy egy adott térfogatban homogen mágneses térben meghatározott hullámhosszú radiofrekvenciás sugárzásra van szükség. Az impulzusokat radiofrekvenciás antenna (testtekercs) adja le, a kibocsátott jeleket vevőkészülék fogja fel (legtöbbször ugyanaz az antenna szolgál adóként, majd átkapcsolás után vevőként). Mivel homogen mágneses térben a protonok ugyanazon a hullámhosszon adják le elektromágneses energiájukat, az egyes protonok által kibocsátott jelet csak úgy tudjuk megkülönböztetni, ha a külső mágneses teret egy gradiens mentén inhomogenné tesszük (külső gradiens tekercs beiktatása) [118]. A jelintenzitást alapvetően befolyásolja a repetíciós idő (TR) és az echó idő (TE). A TR az ismétlődő radiofrekvenciás impulzusok között eltelő időintervallumot jelenti. Egyben azt is mutatja, hogy mennyi időt hagyunk a longitudinális vektor (T1 relaxáció) felépüléséhez. Ha rövid időt hagyunk, akkor a mérés időpontjában a rövid T1 idejű szövetek jelintenzitása lesz erős. Ha hosszú időt hagyunk, akkor a különböző T1 idejű szövetek közötti különbségek elmosódnak, mert a relaxáció során a protonok többsége „rács” által kényszerítve, hosszanti irányba visszarendeződött. Az echó idő a transversalis vektor csökkenéséhez, azaz a fázisvesztéshez hagyott időt mutatja. Azt az időpontot jelenti, amikor a jel mérése történik. Ha rövid a rendelkezésre álló echó idő, akkor a különböző T2 relaxációs idejű szövetek között még nem mutatkozhat különbség. Ha hosszú a TE, akkor a leghosszabb T2 relaxációs idejű szövet a legerősebb, a legrövidebb T2 relaxációs idejű szövet pedig a leggyengébb jelet fogja adni. 10
A T1 súlyozott képalkotás azt jelenti, hogy a szöveteknek elsősorban a T1 relaxációs tulajdonságai kerülnek előtérbe, a T2 relaxációs tulajdonságok kevéssé hangsúlyozottak. Ezt úgy lehet elérni, hogy a TR és a TE rövid. A T2 szerint súlyozott képalkotás során mindezeknek az ellenkezője történik, a TR és a TE hosszú (kastler73,76). A proton denzitású, kiegyensúlyozott (PD) képalkotásnál sem a T1 sem a T2 relaxációs különbségek nem érvényesülnek, a TR hosszú, a TE rövid. Adott térfogatban a kapott jel a protonok számától, denzitásától függ.
2.3 Az MR szemészeti alkalmazása Az orvosi gyakorlatban az MR-t a 80-as évek óta használják. Magyarországon az első mágneses rezonanciás képalkotásra alkalmas készülék 1987-ben kezdett működni, ebben a témában az első disszertációt 1991-ben védték meg [117]. Szemben a már hagyományosnak tekinthető CT vizsgálattal, ahol az orbita csontos falai, valamint tartalma a jól kontúrozó hypodens zsírszövet miatt jól ábrázolhatók [7,89], a mágneses rezonanciás képalkotás elsősorban lágyrészek vizsgálatára alkalmas [116]. Az MR szemészeti alkalmazása a későbbiekben ismertetett okok miatt eléggé háttérben van. Az elmúlt években megjelent közleményekben a szemészeti tárgyú MR vizsgálatok során 1,5T-ás készülékeket használtak [102,132,135,175]. Az orbita képleteinek vizsgálatánál a jeleket orbita tekercs segítségével detektálták. (Az orbita tekercs, mint vevőkészülék így közelebb kerül a jelet kibocsátó, egyébként elég kis méretű teriméhez. ennek köszönhetően javul a felvétel, nő a felbontás. [118]). A mágneses rezonanciás képalkotás során az egységnyi térfogatelemben (voxel, volume element) megjelenő jelintenzitás egységnyi felületre (pixel, picture element) való vetületét kapjuk kezünkbe a felvételekkel. A voxelben megjelenő jelintenzitás függ a benne lévő protonok számától, kötöttségi állapotától, környezeti viszonyaitól (pl. hőmérséklet). A pixelben a jelintenzitás összegzett vetületként jelenik meg. Az egyes képelemek a sorokból és oszlopokból alkotott mátrixkép elemei, pl. a szemészeti gyakorlatban 256 * 256, 256 * 192. A voxelt a pixel nagysága és a szeletvastagság határozza meg. De megadhatjuk úgy is, mint a szeletvastagság * vizsgálati látótér / mátrix hányadost. Ebből azt a következtetést vonhatjuk le, hogy adott vizsgálati látótérben (FOV, field of view) minél kisebb a szeletvastagság ill. minél nagyobb a képelemek száma (mátrix) annál jobb a térbeli felbontás. Ez azonban nem jelenti egyben az adott területben kialakult lézió jobb kimutathatóságát, mert a nagyobb felbontás következtében romlik a jel/zaj arány. Az orbitalis, intraocularis képletek 11
vizsgálatakor célszerű kis szeletvastagságot választani 1-3 mm, a FOV általában 14-19 cm, s ugyanakkor a jel/zaj arány javítása érdekében több mérést (NEX, number of excitation: 2-3) beiktatni [135]. Ez utóbbi azonban a vizsgálati időt megnyújtja. A szemészeti diagnosztikában igen gyakran a spin echó szekvenciát használják, mely az egymást követő radiofrekvenciás impulzusok ill. a mérések között eltelő idő változtatásával T1, T2 ill. proton denzitás szerint súlyozott képalkotást tesz lehetővé. A IV. táblázatban azt tüntettem fel, hogy milyen az egyes orbitalis, intraocularis képletek jeladása T1 ill. T2 ill. proton denzitással. T1 súlyozás
T2 súlyozás
Proton denzitás
Csont
nagyon gyenge
nagyon gyenge
nagyon gyenge
Cornea, sclera
gyenge
gyenge
gyenge
Uvea
közepes
erős
közepes
Lencse
gyenge
gyenge
gyenge
Üvegtest
gyenge
nagyon erős
közepes
Izom
közepes
gyenge
gyenge
Zsír
erős
gyenge
közepes
N. opticus
gyenge
kissé erős
közepes
IV. táblázat: Az ép orbita képleteinek jeladási tulajdonságai [116,199]. A szövetek közötti jelintenzitásbeli különbségeket, azaz a felvételeken megjelenő kontrasztosságot számos tényező befolyásolja (V. táblázat). Proton sűrűség Longitudinalis relaxációs idő (T1) Transversalis relaxációs idő (T2) Kémiai eltolódás (rezonancia frekvencia) Mágnesezhetőség (susceptibilitás) Áramlási, perfúziós, molekuláris mozgások V. táblázat: A szöveti kontrasztviszonyokat befolyásoló tényezők [118] Minél nagyobb a proton denzitás, minél rövidebb a T1 relaxációs idő ill. minél hosszabb a
T2
relaxációs
idő,
annál
erősebb
a
jelintenzitás.
Fokozható
a
jelintenzitás
kontrasztanyagokkal is. T1 súlyozású képalkotásnál paramágneses tulajdonságú földfémet, 12
gadoliniumot használnak. A paramágnesesség azt jelenti, hogy az adott anyag párosítatlan, szabad elektronokat tartalmaz, s mint dipólus erősíti a külső mágneses teret, ezáltal a T1 relaxációs időt lerövidíti. A gadoliniumot a szemészeti célú MR vizsgálatok alkalmával ma már rutinszerűen alkalmazzák [174]. A szemészeti célú mágneses rezonancia vizsgálatok során fontos kívánalom lehet az orbitalis zsírszövet erős jeladásának elnyomása, hogy ezáltal a gyengébb jeladású terimék is ábrázolhatóakká váljanak: pl daganatok extrascleralis terjedése. Többféle zsírelnyomásos technika létezik, a legalapvetőbbeket a VI. táblázatban mutattuk be. Pulzus szekvencia •
STIR (short time inversion recovery) A víz és zsír protonjainak (H atom) eltérő precessziós frekvenciáján alapuló technikák
•
Subtractiós eljárás (pl. Dixon-féle módszer)
•
Zsírszaturációs módszer
•
Zsírkioltás gradiens echóval VI. táblázat: Zsírelnyomásos („fat suppression”) technikák Az MR képek értékelésekor zavaró lehet, hibás diagnózis felállításához vezethetnek
különböző műtermékek (VII. táblázat). Ezeket itt külön nem tárgyalom, az általunk leggyakrabban észlelt műtermékekre (mozgási, kémiai eltolódás, susceptibiltási artefactum) a későbbiekben mutatok példát (l. lejjebb: 1,4, 5. ábra). Mozgási artefactum Fém artefactum Susceptibilitási artefactum Áramlási artefactum Kémiai eltolódás artefactum („chemical shift”) Behajtogatási (aliasing) artefactum Csonkolásos artefactum Statikus elektromosság okozta artefactum Keresztezett gerjesztés Ki- vagy beégéses artefactum („burn out”) VII. táblázat: Műtermékek a mágneses rezonancia vizsgálat során
13
2.4 Az MR és az ultrahang vizsgálat szemészeti alkalmazhatóságának összehasonlítása, a melanoma malignum uveae kimutathatósága, szöveti tulajdonságok, jeladás A szemészetben az MR-t elsősorban neuroophthalmologiai problémák megoldásában használják, mert míg a szemészeti ultrahang készülékekkel (10 MHz-es fej) a bulbus mögött az orbitának csak az elülső fele vizsgálható, MR-rel az egész orbita, valamint a retro és paraorbitalis tér egyaránt betekinthető. Bulbaris folyamatok megítélésében az MR szerepe erősen korlátozott a kellően érzékeny és specifikus ultrahang vizsgálat mellett. A bulbus esetében az elkülönítő diagnosztikához szükséges nagyítás és felbontás az MR felbontóképességének határait súrolhatja. A 1,5-2 mm-nél laposabb teriméket az ultrahang vizsgálathoz hasonlóan a mágneses magrezonancia módszerével ki lehet ugyan mutatni, de minőségüket nem lehet meghatározni [30]. A terimék felderítésében fontosnak tartják az orbita tekercs, a kontrasztanyag és a zsírszövet erős jeladásának elnyomására irányuló („fat suppression”) technikák alkalmazását [13,16,18,174,208,222]. Az MR szemészeti alkalmazását továbbá az is jelentősen behatárolja, hogy a vizsgálat nehezen hozzáférhető, drága. Időtartama hosszú (25-40 perc), mely az idős betegeket megterheli. Az akaratlan szemmozgások artefactumok megjelenéséhez vezethetnek. Bizonyos esetekben használata kontraindikált, így pl. ha a betegnek pacemakere, vagy bármilyen mágnesezhető fémprotézise, fémidegentestje van [153]. A felvételek értékelésekor fontos a szemészetben is jártas radiológus és a vizsgálatot kérő szemorvos szoros együttműködése. chorioidea carcinoma metastasis chorioidea haemangioma senilis macula degeneratio (pseudotumor maculae lutea) osteoma subretinalis, subchoriodealis vérzés üvegtestbe luxálódott lencse intraocularis idegentest scleritis posterior cerclage szalag, szilikon plomb Coats betegség echinococcus cysta
VIII. táblázat: Uvealis melanomát utánzó elváltozások az ultrahang vizsgálat során 14
B-képes jellemzők Alak Retina leválás Üvegtesti vérzés Belső szerkezet
bikonvex (dómszerű), gomba diffúz jellegű (lapos, irregularis felszín) gyakori ritka homogén
Megjegyzés Gomba formájú, ha a tumor a Bruch membránt áttöri serosus jellegű Inhomogen, ha a tumor belsejében vérzés, necrosis keletkezik,. A tumor elfoglalta a chorioidea helyét. Ha a tumor az ekvátor előtt helyezkedik el, nem észlelhető. (Nemcsak melanoma esetén figyelhető meg.) A tumor belseje felé haladva a nagyfokú hangelnyelődés, vagy a nagyméretű gomba alakú tumoroknál a feji rész tágult ereinek viszonylag erősebb echoreflektivitása okozza. A tumorszövet erős hangelnyelő tulajdonságából adódik.
Choriodea excavatio
kivájulás az érhártyában a tumor alapján
Akusztikus üreg
echószegény terület alapján, gyakori
Orbitalis árnyékolás
A tumor mögött az orbitalis zsírszövet echószegényebbnek látszik A terime egyes részeinek gyors, Egyértelműen csak színkódolt Doppler ultrahang pulzáló mozgása vagy color velocity imaging vizsgálat bizonyítja.
Vascularisaltság A-képes jellemzők Felszíni echó
Belső reflektivitás: Vascularisaltság
a
tumor
Magas
A daganat által maga előtt tolt retina adja. Ha retina leválás is van: a retina lemezes echóforrásként jelenik meg, de a tömör felszín simasága miatt is erősen reflektív. Közepes, vagy annál alacsonyabb tömött, homogén sejtdús szerkezet következtében a belső visszhangok (5-60%), hangelnyelődés nagyfokú Meredek kappa szög A terimén belül az egyes l. B-képes jellemzők között echótüskék gyors mozgása
IX. táblázat: A melanoma malignum echográfiai jellemzői [23,152]. A sclera infiltráció és az orbitális terjedés tüneteit alább részleteztem a szövegben.
Az MR-hez viszonyítva az ultrahang készülék és vizsgálat lényegesen olcsóbb, könnyebben
hozzáférhető,
ma
már
rutinszerűen
alkalmazott
eljárás
nemcsak
a
diagnosztikában, hanem a daganat konzervatív kezelését követő kimenetel megítélésében is [10,52]. A felnőttkori intraocularis daganatok echográfiai ill. ultrahang biomikroszkópos tünettana, a differenciál diagnosztika nehézségei hazai szerzők műveiből is jól ismertek [11,12,51,70,124,152,154,155,217](VIII-IX. táblázat). A legtöbb tanulmányban a melanoma mágneses magrezonanciával nyert jeladását a daganatban lévő melanin paramagnetikus tulajdonságával hozzák összefüggésbe, mivel a melanin a sejtekben nagy affinitással köt meg szabad fémionokat (vas réz, mangán, cink) [61]. A melanin felerősíti a protonok relaxációját, ennek következtében mind a T1, mind T2 relaxációs idők rövidek. [85]. Típusos esetben a melanoma a központi idegrendszerben, a 15
szemben a környező szövetekhez viszonyítva a T1 súlyozású felvételeken erős, a T2 súlyozású képeken közepes vagy gyenge jeladású (l. Eredmények, 4. ábra) [175]. Ezt a megfigyelést támasztaná alá az is, hogy az amelanotikus melanomák jeladása megváltozik, a relaxációs idők megrövidülése nem annyira kifejezett, a daganat T1-ben közepes jeladásúvá válhat [171,184]. Mások szerint a melanoma jellegzetes képéért a daganat glucose-fruktóz anyagcseréje és az ehhez kapcsolódó víztartalom a felelős [150, 231]. A látott kép alapján az uvealis melanomák esetén tapasztalt hyperintensiv jeladást T1ben, ill. iso- vagy hypointensiv megjelenést T2-ben korábban pathognomikusnak tartották. Mára már bebizonyosodott, hogy hasonló jelet adhat 2-9 napos subretinalis vagy subchorioidealis vérzés, retinalis gliosis, subretinalis fibrosis, carcinoma metastasis (X. táblázat) [136,137,138,173,237]. T1
T2
Melanoma
hyper
iso/hypo
Metastasis
iso/hyper
hypo/iso
Haemangioma
iso/hyper
iso
Osteoma
hyper
hypo
Acut vérzés
iso
hypo
Subacut vérzés
hyper
hypo/iso
Krónikus vérzés
iso
hypo
X: táblázat: Uvealis tumorok, intraocularis vérzés jeladási tulajdonságai az üvegtesthez viszonyítva. A subretinalis, subchorioidealis vérzés differenciál diagnosztikájában segít a követés, mert a hemoglobin bomlási folyamatának megfelelően: az első 48 órában a haematoma iso/hypointensiv T1-ben, hyperintensiv T2-ben, a 2. és 9. nap között jeladása az uvealis melanomára emlékeztet, a 9. nap után mind a T1, mind a T2 szerint súlyozott felvételeken erős jeladású [136]. A carcinoma metastasisok mindkét relaxációs ideje megnyúlt, így T1-ben az üvegtesthez viszonyítva azzal azonos vagy mérsékelten erősebb, T2-ben gyengébb jeladásúak. A típusostól eltérő jeladást a metastasisban kialakuló vérzéssel, necrosissal, a benne termelődő exsudatummal magyarázzák [210]. A COMS szerint a mágneses magrezonancia módszerének a melanomák chorioidea haemangiomától való elkülönítésében
16
lehet jelentősége [224]. A haemangiomák típusosan mindkét szekvenciában erős jeladásúak (1. ábra) Azt is kimutatták, hogy magának az uvealis melanomának a jeladása is eltérhet a típusostól. Részben szöveti tényezőkkel (vérzés, necrosis a tumor területében, a tumor melanin tartalma, szöveti típusa), részben a vizsgálatnál használt térerősséggel ill. szekvenciával hozták összefüggésbe, hogy bizonyos esetekben mind a T1, mind a T2 súlyozott felvételeken a melanoma erős jeladású ill. a tumor területében a jeladás inhomogén [14, 135]. Mindezen megállapítások a látott kép kvalitatív jellegű értékelése alapján születtek. Vannak, akik éppen a kvalitatív jellegű értékelésben látják a diagnosztikus tévedések forrását, hiszen az intraocularis tumorok közül a melanoma az egyetlen, amely jelentősen megrövidíti mind a T1, mind a T2 relaxációs időt. Figyelembe véve a tumor T1 képeken tapasztalt jenintenzitását, a képeket –2 - +2 tartományban mozogva kvantitatív módon értékelték. Vékony szelet technikát és 5 cm átmérőjű tekercset alkalmazva a módszert megfelelőnek találták a tumor pigmenttartalmának előrejelzésében, s ezáltal a diagnosztikus tévedések száma csökkent [132]. A képek értékelését bonyolítja a viszonyítás kérdése. A jeladási tulajdonságok nem abszolút értékűek. Intraocularis képletek jeladását általában az üvegtest jeladásához szokták hasonlítani. A visceralis területeken feltételezett melanomák környezetükhöz viszonyított jeladása éppen fordítottja az uvealis melanomákénak [176]. S éppen emiatt visceralis területen szerzett tapasztalatokra alapozva megtévesztőek lehetnek az intraocularis terimék.
17
a 1.a A papilla mellett felül elhelyezkedő, környezetétől alig elütő, őzbarna színű terime echográfiával 3 mm prominentiájú, bikonvex alakú, erős belső reflektivitású (nyíl), 1.b a terimének megfelelően szektorszerű látótér kiesés. 1.a
1.b 1.c Fluoreszcein angiográfia során a terime már az artériás fázis előtt és alatt festékszivárgást mutat, amely a 10 perces felvételen (1d) még intenzívebbé vált.
1.c
1.d
1.e 1.f 1.g 1e-g A spin echó szekvenciával készült felvételek (l. Módszer c. fejezet) megerősítették a diagnózist: axialis síkú T1 (1e), T2 (1f) súlyozott, valamint gadolinium adását (1g) követő felvételeken a terime (nyíl) jeladása az üvegtesthez viszonyítva T1ben közepes, T2-ben erős, a kontrasztanyagot erősen halmozza. (A képletek elmosódott kontúrja szemmozgásból eredő artefactum. Különösen a T2 felvételen figyelhető meg jól a kémiai eltolódás jelensége, 1f ábrán az orbitában elhelyezett fehér nyilak) 1. ábra: Haemangioma chorioideae (45 éves nőbetegünk esete) A rendszeres követéses vizsgálatok (ultrahang) során a terime nem mutatott növekedést az elmúlt 5 évben. 18
A legtöbb esetben egy tapasztalt szemész az uvealis melanomát gondos tükrözéssel (direkt és indirekt szemtükrözés, réslámpa biomikroszkópos módszerek – hármas tükör, Volk lencse vizsgálatok), fluoreszcein angiográfiával, ultrahang vizsgálattal megbízhatóan képes diagnosztizálni. Észak-Amerikában végzett, szövettani vizsgálatokat is magába foglaló prospektív tanulmányban (COMS, The Collaborative Ocular Melanoma Study) a diagnosztikus pontosság 99,7% volt [224,226,227]. Mivel a non-invazív módszerek közül az echográfia a daganatok differenciál diagnosztikájában érzékeny, pontos módszer, és mert a mágneses rezonancia vizsgálat alapján a daganat szöveti differenciálása nagyfokú óvatosságot igényel, ezért ez utóbbi módszert csak a diagnosztikus algoritmus végére tehetjük, csak erősen válogatott, kétséges esetekben érdemes alkalmazni [135].
2.5 Az uvealis melanoma malignum scleralis, extrascleralis terjedésének kimutathatósága echográfiával és MR vizsgálattal Bár felnőttkorban a melanoma malignum uveae a szem leggyakoribb primer tumora, a szemorvos viszonylag ritkán találkozik vele. Fejlett országokban készült felmérések szerint évente 1 millió lakos között 6-7 új beteg jelenik meg [17,195,207]. (A Nemzeti Rákregiszter 2001. évi adatai között 21 szövettanilag igazolt, chorioideából, vagy a corpus ciliaréból kiinduló malignus melanoma szerepel [78].) A prognózist számos tényező befolyásolhatja (XI.táblázat). Az uvealis melanomában szenvedő beteg számára kedvezőtlen prognózist jelent, ha •
a szövettani vizsgálat során [15,72,140,144,188]: a tumor területében epitheloid sejteket, vagy ezzel összefüggésben álló cytológiai jeleket találnak,
a tumor érmintázatában hurkokat, hálózatot,
keresztkötéseket tartalmazó párhuzamos lefutású erek figyelhetők meg, lymphocyta infiltrációt észlelnek, a tumor mitotikus aktivitása magas •
a beteg életkora meghaladja az 56 évet. (a diabetes mellitus tovább rontja a prognózist) [77,225]
•
a beteg férfi [72]
•
a daganat kiterjedése meghaladja a 10 mm-t [226]
•
a daganat az ekvátortól perifériásan helyezkedik el, eléri a corpus ciliaret, vagy infiltrálja azt [225,226]
•
a tumor eléri a sclera felszínét, minél mélyebben infiltrálja azt, a tumor infiltrálja a n. opticust, orbitalis terjedés áll fenn [31,36,206]. Bár extrascleralis terjedést kis méretű tumorok esetében is leírtak, az orbitalis propagatio nagyobb tumoroknál sokkal valószínűbb. Ha tumor átmérője meghaladja a 10 mm –t, az esetek 18%-ában találtak extensiót [206,214]
XI. táblázat: Az uvealis melanoma prognosztikai jelei.
19
Nemcsak a prognózis megítélésében, hanem a bulbus megtartó, a látást konzerváló kezelési módok tervezésében, a terápia hatékonyságának követésében, az esetleges progresszió, recidíva kimutatásában is fontos lehet a tumor propagatiojának detektálása. A sclera infiltráció és az orbitális terjedés kimutathatóságáról egyaránt olvashatunk olyan esetismertetést, melyben leírják, hogy a szövettanilag igazolt propagatio echográfiával detektálható volt, míg mágneses rezonancia vizsgálattal nem, vagy fordítva [102,149,184]. Vannak tanulmányok, melyben az ultrahang és a mágneses rezonancia vizsgálatot a sclera infiltráció ill. az extraocularis terjedés megítélésében egyformán érzékeny eljárásnak tartják [174]. Mások a tumor terjedésének kimutatására az MR-t érzékenyebb módszernek találták, mint az ultrahang vizsgálatot [102]. Született olyan tanulmány is, melyben leírták, az ultrahang vizsgálat nem alkalmas a sclera tumoros infiltációjának detektálására [202]. Az ultrahang vizsgálat során a sclera infiltráció, extraoculáris terjedés megítélése nehézséget okozhat, ha a daganat izom tapadásra vetül, egy vortex véna vagy a papilla körül helyezkedik el, vagy irradiatio utáni állapotról van szó [149]. Az ultrahang vizsgálat alkalmával a sclera infiltratio jellegzetes tünetei jól ismertek: B-képen a hátsó fal irreguláris kimélyülése, elvékonyodása [23], A-képen a tumor alapján a hátsó falra merőlegesen bocsátott ultrahang nyaláb fűrészfogszerű visszaverődési képe [193]. A tünetek megjelenítése pl. a daganat perifériás lokalizációja miatt nem mindig lehetséges, az elváltozást műtermék is utánozhatja. A chorioidea excavatio detektálása alapján nem mondható ki a sclera beszűrtsége. Szövettani vizsgálatokkal igazolták, hogy a chorioidea excavatio csak annyit jelent, hogy a daganat az alapján teljesen elfoglalta a chorioideának megfelelő területet [87]. A sclera infiltráció MR jelei kevéssé feltártak [14]. Az orbitalis terjedés ultrahang és mágneses rezonanciával nyert jelei jól ismertek. Az ultrahang vizsgálat során az orbitalis melanoma echószegény volta miatt jól elkülönül a környező zsírszövettől. Az echográfia ismert nehézsége, hogy a tendon alacsonyabb reflektivitása
egészséges
szemekben
is
a
sclera
elvékonyodását,
a
folytonosság
megszakadásának látszatát keltheti. Ez nem tekinthető feltétlenül az ultrahang módszer hibájának. [152]. Az MR felvételeken extraocularis terjedésre utalhat az orbitalis zsírszövetnél erősebb jeladású, kontrasztanyagot halmozó terime. Az MR alkalmával tumor
20
extrascleralis terjedésének biztonságosabb kimutatásához az orbitális zsírszövet erős jeladását elnyomó, ún. fat suppression technikákat javasolják [135,171,174,175,184,222].
2.6 Váltás a 3. stádiumú retinopathia praematurorum (ROP) kezelésében A hátsó szegment betegségeit kezelő munkacsoport tagjaként a ROP szűrésével, kezelésével 1989 óta foglalkozom. Ismert, hogy alig jelentek meg a Cryo-ROP Study első eredményeiről szóló a közlemények, a nyugati fejlett országokban már megindult az argon ill. dióda lézer koagulációra való átállás [42,43,103,110,129,141,142]. Klinikánkon, más hazai egyetemi szemklinikákhoz hasonlóan, 1994 végén – 1995 elején nyílt lehetőség a terápia váltásra [8]. Ekkor kaptam lehetőséget arra, hogy a ROP kezelésében cryopexia helyett indirekt binocularis szemtükörhöz kapcsolt lézer (először argon, később dióda) készüléket kezdjek alkalmazni. A szemfenék indirekt binokuláris szemtükörhöz kapcsolt argon illetve dióda lézer koagulációját nagyobb beteg csoporton jómagam végeztem először klinikánkon [185]. Ezért számomra fontos volt a cryopexia és a lézer koaguláció terápiás értékének megítélése. Az I. zóna betegség esetén azért tettem javaslatot a kezelés indikációjának módosítására, egyrészt mert az irodalomból ismert volt az ebben a zónában zajló retinopathiák rapid, a II. zónától eltérő lefutása, rossz prognózisa, másrészt mert klinikánk ROP ambulanciáján számos, elkésett, a koaguláció szempontjából előrehaladott, az I. zónában zajló retinopathiás esettel találkoztunk, harmadrészt mert hasonló próbálkozásokról már voltak közlemények [25,68,69,163].
2.7 Epidemiológia A nyugat-európai, észak-amerikai országokban az 1940-es években észlelt, döntően az oxigén kezelés hiányosságaiból adódó első nagy betegséghalmozódást a 80-as években újabb epidémia követte. Ez utóbbi betegséghullámot a kis súlyú, rövid gesztációs korra született koraszülöttek életben maradásának magasabb arányával magyarázták. A neonatológiai intenzív betegellátás, az oxigén terápia fejlődése, a surfactant anyagok széles körű bevezetése, a prenatalis szteroid kezelés alkalmazása révén az ezredfordulóra a ROP incidenciája ismét csökkenő tendenciát mutat. [81,194,201,223].
21
Ugyanez a közepes nemzeti összjövedelmű országokról, s így hazánkról sem mondható el [80,65]. Hazánkban a koraszülöttség aránya 8-10% körül mozog. Amíg a fejlett országokban a szemfenéki koagulációt igénylő koraszülöttek születési súlya 1250 – 1500 gramm alatt van, addig hazánkban a 90-es években is jelentek meg közlemények arról, hogy csaknem 2000 gramm születési súlyú koraszülöttek kezelése is szükséges volt [100,101,125,143]. Ugyanakkor 1997 –ben új törvény írta elő a 24. gesztációs héttől a koraszülöttek életben tartását. (A retina perifériája ekkor még nagyobbrészt avascularis, az ereződés kb. az I. zóna határáig terjed.) Mivel így a legnagyobb kockázati csoportba tartozók száma megnő, a ROP kezelési stratégiájának újragondolását vetették fel [126].
2.8 A ROP tünettana: az akut szak lefutása, az I. zóna jelentősége Az akut szak stádiumait az 1984-es nemzetközi klasszifikáció írja le [94,228]. A CryoROP Study (Multicenter Trial of Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity) felmérései szerint, az I-II. stádiumban az esetek 90%-ában, míg a III. stádiumban az érintett szemek mindössze 25%-ában regrediál spontán a retinopathia. Minél éretlenebb a koraszülött, azaz minél nagyobb az avascularis terület, annál nagyobb a valószínűsége a küszöb retinopathia kialakulásának (2. ábra). A tisztán I. zónában tartó ereződés
22
2. ábra: A küszöb retinopathia. Bármely zónában 5 órányi összefüggő, vagy 8 órányi nem összefüggő extraretinalis proliferáció, plusz tünetekkel (a hátsó póluson a vénák teltekké, az artériák kanyargós lefutásúakká válnak). Az I. zóna egy kör, melynek a középpontja a látóidegfő, sugara a macula és a papilla közötti távolság kétszerese. A II. zóna egy gyűrű alakú terület, melynek középpontja szintén a papilla, perifériás határának sugara a papilla és a nasalis periféria közötti távolságnak felel meg, centrális határa az I. zóna körkerülete. A III. zóna egy olyan perifériás sáv, melynek középpontja a macula, külső kerületének sugara a macula - ora serrata távolság, centrális határát a II. zóna perifériás határa adja. In: Cryo-ROP Study: Multicenter trial for retinopathy of prematurity. Preliminary results Arch Ophthalmol 106:471-479, 1988
3.a
3.b
3.c
3. ábra: Ereződés az I. zónában (4a), az átmeneti zóna (4b), ereződés a II. zónában (4c). (In: Kivlin JD, Biglan AW, Gordon AR, Dobson V, Hardy RA, Palmer EA, Tung B, Gilbert W, Spencer R, Cheng KP, Buckley E, for the Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity (Cryo-ROP) Cooperative Group: Early retinal vessel development and iris vessel dilatation as factors in retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 114: 150-4, 1996) Az I. zónában talált eltéréseket két csoportra osztották: valódi, „tisztán” I. zóna betegség és ún. átmeneti I. zóna betegség. A kizárólag az I. zónában zajló elváltozások igen ritkák. Az átmeneti I. zóna azt jelenti, hogy az ereződés ill. a kóros eltérések egy része átnyúlik a II. zónába. A Cryo-ROP Study adatai szerint a 4-6. posztnatalis héten az erek végződését kizárólag az I. zónában az esetek mindössze 1%-ában, az átmeneti zónában a vizsgált szemek 5%-ában figyelték meg. Az esetek döntő többségében az erek végződése a II. zónában volt (43%). Az összes, randomizációban résztvett küszöb retinopathiás szemre vonatkoztatva az I.zóna küszöb retinopathia („tisztán” I. zóna ill. „átmeneti” I. zóna együtt) 27%-ban fordult elő [3 hó, kivl
23
54%-ban, az átmeneti zóna esetén 25%-ban, a II. zónában megfigyelt ereződés 8%-ban progrediált küszöb retinopathiába (3. ábra) [122]. Ha az ereződés a 4-6. posznatalis ill. a 34-35. posztkoncepcionalis héten még csak az I. zónában tart, a küszöb stádium kialakulásának valószínűsége kilencszer nagyobb, mint a tanulmányba bevont populáció egészében. Ugyanez az átmeneti zónára vonatkoztatva hatszor, a II. zónára vonatkoztatva kétszer nagyobb valószínűséget jelent. Ha ugyanezen terminusban egyidejűleg tágult erek voltak láthatóak az irisben, a küszöb retinopathia a tisztán I. zóna esetén 94%-ban, az átmeneti zóna szemekben 62%-ban, a II. zónában lévő ereződésnél 29%ban alakult ki. Mindezt sem a születési súly, sem a születéskor leírt gesztációs kor, sem a faj nem befolyásolja [122]. Ha a retinopathia elérte a küszöb stádiumot, akkor kezelés nélkül az I. zónában 94%ban, a II. zónában 48%-ban figyeltek meg súlyos stádiumokba való progressziót [42]. Ha a II. zónában nincsenek plusz jelek, vagy a retinopathia a III. zónában indul, a kedvezőtlen kimenetel aránya kevesebb, mint 1% [45]. Mennél centrálisabb ill. mennél kiterjedtebb az extraretinális proliferáció, ha plusz tünetek észlelhetők (3+ stádium), annál gyakoribb a kedvezőtlen kimenetel [45]. A küszöb retinopathia (2. ábra) kialakulása általában a normális születési terminus körüli időszakban a legvalószínűbb [50,178]. Minél lassabb a retinopathia lefutása, annál kevésbé valószínű a küszöb retinopathia megjelenése. Minden egyes hét, amely eltelt a ROP megjelenésétől a küszöb előtti állapot kialakulásáig 23%-kal csökkenti a küszöb retinopathiába való átmenet esélyét. Kezelés nélkül a küszöb retinopathiát elérő stádiumot követően a kimenetel 47,4%-ban kedvezőtlen. Küszöb retinopathia kialakulásának esélyét jelentősen befolyásolja az alacsony születési súly és gesztációs kor születéskor, a fehérbőrűség, az ikerszülés, a kórházon kívül történt szülés [200]. A 3. stádiumból a 4. stádiumba való átmenet már lassabb. Az üvegtest hirtelen borússá válása, az irisben megjelenő tágult erek, s a következményesen nehezen táguló pupilla előre jelezhetik a progressziót. A ROP önmagát szabályozó folyamat, hogy milyen stádiumban áll meg a neovascularisatio, változó. A heges stádium jellegét (retinalis maradvány tünetek: pl a macula elhúzottsága, redőképződés, vagy vitreoretinalis betegség: részleges/ teljes retina leválás, következményes cornea decompensatio, cataracta, glaucoma - „retrolentalis 24
fibroplasia”, 5. stádium) az határozza meg, hogy a retinopathia korábban mennyire haladt előre [203]. A heges stádium tüneteit, mely az elülső és a hátsó szegmentumot egyaránt érinthetik, az 1987-ben megjelent klasszifikáció részletezi, ezzel kapcsolatban magyar szerzők is leírták megfigyeléseiket [93,166,167,229] Ha kialakult a küszöb retinopathia, akkor a prognózist elsősorban lokális, szemészeti tényezők határozzák meg [42,43]. A retinopathia progressziójának ütemét jelentős mértékben befolyásolja, hogy melyik zóna érintett. Mennél centrálisabb a folyamat, annál rapidabb a lefutás. Az átmenetek az első három stádiumban a leggyorsabbak [203]. Minél gyorsabb a küszöb stádiumba való progresszió, minél centrálisabb, minél kiterjedtebb a küszöb retinopathia, annál nagyobb a kedvezőtlen macularis kimenetel valószínűsége [200]. Az I. zónában a küszöb előtti stádiumok progressziója sokkal gyorsabb, mint a II. vagy a III. zónában [203]. Az I. zónában a 2. stádium igen rövid lehet, vagy akár hiányozhat, s az erezett – nem erezett területek határán lapos érújdonképződéses háló alakulhat ki [25]. Leírták az I. zóna retinopathiák igen gyors, rapid formáját, amikor a nagyon kis születési súlyú (1000 gramm alatti), 26-28 gesztációs hétre született csecsemőkben már a 3-5. posztnatalis héten kiterjedt extraretinalis proliferációt tapasztaltak [99,157]. Mindezek alapján javasolták az alacsony születési súlyú koraszülöttek szemészeti szűrésének korai – 2-3. posztnatalis héttől – elkezdését [157]. A rapid lefutásra való tekintettel szükségesnek tartják a szoros ellenőrzést mindaddig, amíg az erek a III. zónát el nem érik, vagy a küszöb retinopathia kialakulásának esélye meg nem szűnik [66,86,204]
25
2.9 A ROP a szem egész életre szóló betegsége 2.9.1
Myopia A retinopathia praematurorumnak alapvető jellemzői közé tartozik, hogy a szem egész
életre szóló betegsége [221]. Hazánkban is jól ismert, hogy még azokban a koraszülöttekben is, akiknek az akut stádiumokban nem volt szükségük kezelésre, kialakulhat később myopia, következményes amblyopia és strabismus [98,127,165]. (Bár nem lehet mindig egyértelműen meghatározni, hogy a myopia a gyengén látás oka vagy következménye [38]). Koraszülöttekben a myopia részben lehet egy természetes, átmeneti állapot, részben következménye lehet az idő előtti méhen kívüli fejlődésnek (myopia praematurorum, MOP) és kapcsolódhat mindezek mellett a ROP-hoz ill. befolyásolhatja, hogy történt-e és milyen jellegű kezelés [64,130]. Ebben a fejezetben azokat az eredményeket igyekeztem bemutatni, amelyek a nem a koagulált koraszülöttekről szólnak. A Cryo-ROP Studynak a ROP természetes lefutásáról szóló közleményeiben a vizsgált koraszülötteknek 20%-a volt myopiás [177]. Koraszülöttekben a refrakciós hibák időbeli változása más, mint a normális terminusra születettekben: a myopia mértéke 3 és 12 hónapos kor között fokozódik, később stagnál.[183]. (A myopia mértékét nagyfokúnak ítélték, ha a szférikus ekvivalens –5,0 D vagy annál nagyobb volt. Az astigmiát 3,0 D felett vették figyelembe. Anisometropiáról akkor beszéltek, ha a szférikus ekvivalens a két szem között legalább 2,0 D különbséget mutatott.) Ugyanezen statisztikai analízisek szerint a myopia előrejelzésében a születési súlynak és a retinopathia súlyosságának ill. a következnényes heges stádiumoknak van szerepük. A myopia ill. a nagyfokú myopia előfordulása a kórházon kívül születettekben ill. ikerszülés esetén kismértékben nagyobb. A nem és a faj nem befolyásolja a myopia megjelenését. Minél alacsonyabb a születési súly, a gesztációs kor születéskor, annál gyakoribb a myopia, ezen belül a nagyfokú moypia előfordulása. A 750 grammnál kisebb születési súlyúakban a nagyfokú myopia majdnem háromszor gyakoribb, mint az 1000-1250 gramm születési súlyúakban (31-37% vs 12-16%). Minden 100 grammnyi eltérés a születési súlyban 10-10%ban növeli a myopia kialakulásának esélyét 3 és 12 hónapos kor között [177,183].
26
Ha a koraszülöttekben kialakult ROP, a későbbiekben a myopia ill. a nagyfokú rövidlátás annál gyakoribb, mennél súlyosabb [53]. Minden egyes súlyossági fokozat a rövidlátás kialakulásának esélyét 50-60%-kal, a nagyfokú myopia megjelenésének esélyét 100-170%-kal fokozza [177]. A fénytörési hibák megjelenésében egy, a myopia irányába történő eltolódás figyelhető meg: ha a koraszülöttben nem alakult ki ROP, vagy a retinopathia csak enyhe stádiumot (1) ért el, akkor a fénytörés legtöbbször hypermetropiás. Míg a súlyosabb stádiumok (2-3, plusz tünetekkel) esetén a szemek többnyire rövidlátók [183]. Macularis heterotopia fennállásakor a rövidlátás sokkal gyakoribb, mintha a hátsó pólus ép lenne. Még gyakoribbá válik az előfordulás, ha a ROP-os koraszülött születési súlya alacsony (≤ 750 gramm: 35,7%; 1000-1250 gramm:9,7%) [74,183]. A ROP-hoz társuló myopia kialakulásában számos tényező játszhat szerepet. A koraszülöttek myopiájának paraméterei a szem elülső szegmentumának megrekedt fejlődését tükrözik. Abban egyetértés mutatkozik, hogy a sekélyebb csarnoknak és a nagyobb törőerőt képviselő, vaskosabb lencsének fontos szerepe lehet. Vannak tanulmányok, melyekben leírták a szaruhártya viszonylag nagyobb törőerejét [75,76], és a fénytörési hiba dioptriája alapján várt tengelyhosszhoz képest a rövidebb tengelyhosszt [67]. Mások nem találtak statisztikai összefüggést a szaruhártya törőereje és a myopia között, a tengelyhossz a mérések alapján megnyúlt volt [33]. Azt is megfigyelték, hogy a neonatalis periódusban a tengelyhossz fordítottan arányos a ROP stádiumának súlyosságával [131].
2.9.2
Amblyopia, strabismus A cryopexia bevezetésével a vakságot okozó szövődmények a koraszülötteknek csak
igen kis hányadát fenyegetik. Ugyanakkor a binokuláris látás abnormális fejlődésének, az amblyopia kialakulásának veszélye nagy. A megelőzésnek igen nagy szerepe van: Az amblyopia időben elkezdett kezelésével macularis heterotopia vagy redő esetén is elérhető jó látás [62]. Ha az alacsony születési súly mellett retinopathia is kifejlődik, a gyenge visus, myopia, strabismus aránya megduplázódhat [53,145]. A neonatológiai paramétereket vizsgálva, a gyenge látás kialakulásában az 1500 gramm alatti születési súlyúakban elsősorban a perinatalis tényezők, míg a nagyobb születési súlyúakban a prenatalis okok a meghatározóak [40]. Akikben semmilyen szemészeti elváltozást, agyi károsodást nem tudtak 27
kimutatni, azoknak a koraszülötteknek a látása ugyanúgy fejlődik, mint az időre született csecsemőké [59,169]. Ha az alacsony születési súlyú koraszülött látásélessége egyéves korban normális határok között mozog, a látásélesség 5,5 éves korban is ezen határon belül várható, de bizonyos fokú eltéréssel. Ha a koraszülöttnek gyenge volt a látása egyéves korban, ez az állapot 5,5 korára sem változik [57]. A Cryo-ROP Study adatai szerint az első életévben a vizsgált alacsony születési súlyú koraszülöttek körében a strabismus prevalenciája 14,7% volt [20]. Megállapították, hogy mennél centrálisabb ill. mennél súlyosabb stádiumú a retinopathia, annál valószínűbb a strabismus kialakulása. Egyéves korban a kancsalság esélye tizenegyszer gyakoribb azokban, akik 3 hónapos korukban kancsalok voltak. A strabismus megjelenése és a születési súly, a gesztációs kor, a nem, a faj, valamint a születés körülményei között nem találtak korrelációt. Három hónapos korban végzett vizsgálatok alapján a kedvezőtlen strukturális kimenetel, az anisometropia, az abnormális fixáció, a neurológiai fejlődésben való elmaradottság azok a praméterek, amelyek előrejelzik, hogy a kisded egyéves korában is várhatóan kancsal lesz. Ugyanakkor jelentős mértékű spontán javulást figyeltek meg: Azok a 3 hónapos korukban kancsal gyerekek, akiket 12 hónapos korukban is lehetett vizsgálni, mindössze 36,8% volt kancsal.
2.9.3
Színlátás Az
időre
született
populációval
összevetve
a
koraszülöttek
gyengébb
kontrasztérzékenységét és a kék-sárga színtévesztés gyakori előfordulását már korábban leírták [1,59]. A Cryo-ROP Study felmérése szerint a tritanopia 200-szor gyakoribb koraszülöttekben, mint az átlagos felnőtt populációban. A vörös-zöld színtévesztés előfordulásában nincs különbség. A kék-sárga színtévesztés és a születési súly, gesztációs kor, a nem, az intenzív osztályon eltöltött idő (feltételezett fototoxicitás), az akut szakban a retinopathia súlyossága, hogy történt-e cryopexia vagy sem, a látóideg atrófiája, a retinopathia heges stádiumának maradvány tünetei között nem találtak statisztikailag szignifikáns összefüggést. A gyengén látók között a tritanopia szignifikánsan gyakoribb volt, de ezt nem ok-okozati tényezőnek, hanem társ problémának ítélték. A tritanopia hátterében retinális tényezőket
feltételeztek,
igazolni
azonban
nem
tudták.
Mivel
a
vizsgálatok
pszedoizokromatikus táblákkal történtek, a későbbi kutatásokhoz érzékenyebb módszert javasoltak [56].
28
2.9.4
Késői komplikációk: retina leválás, cataracta, glaucoma A fiatal felnőttekben vagy esetleg már gyermekkorban megjelenő ideghártya leválás –
akár rhegmatogen, akár tractios jellegű – az ismert ritka szövődmények közé tartozik. A prenatalisan és a posztnatalisan erezett területek határán a shunt maradványok ill. szervült fibrovascularis szövet húzó hatása következtében rhegmatogen retina leválás alakulhat ki. A lyukképződésben
szerepe
lehet
még
az
abnormális
vitreoretinalis
felszínnek,
a
következményes degeneratív elváltozásoknak, a myopiának [62,115,134,146,147]. A nemzetközi adatokkal összhangban, saját tapasztalataink is azt mutatták, hogy a rhegmatogen leválások kezelése jobb prognózisú, mint a tractios ablatioké [62,187]. Regrediált ROP-os szemekben a retina felszínén a membránképződés a perifériás érelváltozásokhoz kapcsolódóan már az újszülött korban megfigyelhető. Az elektron mikroszkópos vizsgálatok azt mutatták, hogy a membránok gliasejtekből származnak, s jellegzetes érési folyamatot mutatnak. Amikor egy membrán elválik a retina felszínéről, új képződik alatta. Egy idő után a retinát többszörös membránok boríthatják, az ideghártyán általában az érárkádokon, vagy a középperiférián tapadnak. A membránok feszesek, bennük lyukak keletkezhetnek, melyek a retinában kialakult lyukak gyanúját kelthetik. A membránok zsugorodása tractios retina leváláshoz vezethet [134] A pigmentepitheliumban bekövetkező változások miatt a látás felnőtt korban tovább romolhat. A súlyos, heges stádiumokat (retrolentalis fibroplasia) microphthalmus, cornea decompensatio, cataracta, zárt zugú vagy érújdonképződéses glaucoma kísérheti [93,121,220].
2.10 Multifaktorialis betegség A ROP kialakulásában számos tényező játszik szerepet: születési súly, gesztációs kor születéskor, oxigén kezelés, vércsere, transfusio, intrauterin vagy peri-, posztnatális fertőzés, ikerszületés, genetikai tényezők (Norrie szindróma: Xp 11.4) stb. Abban egyetértés mutatkozik, hogy az alacsony születési súlynak ill. gesztációs kornak és az oxigén kezelésnek alapvető jelentősége van. A Cryo-ROP Study adatai szerint mennél kisebb a születési súly, mennél alacsonyabb volt a gesztációs kor, a retinopathia annál nagyobb százalékban fordul elő. Az 1250 grammnál kisebb születési súlyú, 28-31. hétre világrajött koraszülöttek 65,8%-
29
ában, az 1000 gramm alattiakban (28. hét előtt születettek) 81,6%-ában fejlődött ki a ROP valamilyen stádiumban [163]. Az oxigén kezelést illetően mind az alkalmazott koncentrációt ill. annak ingadozását a kezelés során, valamint a kezelés időtartamát egyaránt fontos tényezőnek tartják. Az erre irányuló multicentrikus randomizált tanulmány még nem zárult le [215].
2.11 Kétszemes betegség A Cryo-ROP Study felmérése szerint a 32. és 42. posztkoncepcionális hét között ugyanazon betegek szemeit vizsgálva megállapították, hogy a retinopathia lokalizációja, súlyossága, kiterjedése, a plusz tünetek megjelenése – bár voltak aszimmetrikus esetek – nagy hasonlóságot mutatnak. (A gesztációs kort az utolsó menstruációs peridustól számítják. Az időre születés a 40. gesztációs hetet jelenti. A posztkoncepcionális kor a posztmenstruációs (gesztációs) és a posztnatalis kor együttesen [163].) Az akut szakban a társszem hasonló viselkedését elsősorban szisztémás hatásokkal (koraszülöttség, környezeti hatások) hozzák összefüggésbe [179]. Ugyancsak, a cryopexiára adott választ is elsősorban a koraszülött egészségi állapota határozza meg [21]. Míg egyéves korban a két szem heges stádiumában mutatkozó különbségeket lokális tényezőkkel magyarázzák [179].
2.12 Az akut szak súlyos szövődményeinek megelőzése egyszerűbb, mint azok kezelése Az aktív fibrovaszkuláris proliferáció súlyos következményeit (retinalis redőképződés, retina leválás, retrolentalis fibroplasia) sokkal egyszerűbb megelőzni, mint kezelni [34,62,115,120,233,234].
Az
előrehaladott
stádiumokban
a
kiterjedt
szemészeti
próbálkozások, a vitreoretinalis sebészi beavatkozások (amelyek amúgy is gyenge funkcionális eredményt adnak l. lejjebb) késleltethetik a koraszülött neurológiai fejlettségének felmérését, a fejlesztés, a megfelelő rehabilitáció elkezdését [111].
2.12.1 Részleges retina leválás az akut szakban (4A: extramacularis, 4B: a maculát is érintő retina leválás) A körülírt serosus vagy tractiós jellegű ideghártya leválások kimenetele elsősorban attól függ, hogy a leválás döntően milyen jellegű, mekkora kiterjedésű (perifériás vagy 30
centrális, ha centrális, érinti-e a maculát), mennyi ideje áll fenn. Súlyos esetekben a maculában redő képződhet, a retina teljes egészében leválhat. Enyhébb esetekben kevésbé súlyos maradványtünetek (pl. macula ectopia) figyelhető meg [229]. A Cryo-ROP Study adatai szerint, bár a cryoterápia jelentősen csökkenti a retina leválás esélyét, ha kialakult az ablatio, a kezelt/ nem kezelt szemek funkciója nem különbözik egymástól. A betegség természetes lefolyását tanulmányozva megállapították, hogy az eredmények igen rosszak, ha a leválás 3 hónapnál hosszabb ideje áll fenn és 3 szegmentumnál nagyobb területet érint (a retinát 34 szegmentumra osztották fel) [82]. A részleges retina leválás során üvegtesti és preretinalis membránok képződnek. A vizsgált esetek csaknem felében a leválás progrediált, kedvezőtlen anatómia eredmény alakult ki, a látásélesség gyenge volt [83]. A részleges retina leválások műtéti kezelésének időzítése és módja nem tisztázott. Négy A és 4B stádiumban egyaránt jól ismert módszer a sclera bedomborítás. A 4A stádiumban végzett műtétek eredménye azért ítélhető meg nehezen, mert ebben a stádiumban még viszonylag gyakori a retina spontán visszafekvése. Ismert, hogy a körülírt serosus jellegű leválások spontán visszafekvési hajlama jó. Ha a leválásban megjelenik a tractiós komponens, a folyamat továbbhalad, súlyos maradványtünetek, teljes retina leválás alakulhat ki [69]. Ugyanakkor 4B stádiumban hiába sikerül a retinát visszafektetni, a látás gyenge, a retina heges elváltozásai ill. amblyopia miatt [159]. Mindezeket figyelembe véve az elmúlt években egyes szerzők a 4A stádium még aktív szakában elvégzett sclera bedomborításos műtét, vagy lencse megtartó pars plana vitrectomia mellett foglaltak állást [26,95].
2.12.2 Teljes retina leválás az akut szakban (5. stádium) Az elmúlt évtizedben megjelent közleményekben arról számoltak be, hogy kezdetben hiába ad jó eredményt a vitrectomia, gyakori a retina újbóli leválása. Az anatómiai gyógyulást nehezíti, hogy a proliferatív folyamat szakaszosan zajlik. Az érett, rostdús membránokba ismételt sejtproliferáció történhet, a már lefejtett membrán helyén új képződhet, s ez az ideghártya újbóli leválásához, secunder szakadások keletkezéséhez vezethet [134,168] A retina sikeres visszafektetése esetén is csak igen kis százalékban alakult ki használható látás (tömeg, esetleg tárgylátás [96,205]. A Cryo-ROP Study anyagában az 5. stádium miatt lensectomia – vitrectomián átesett (72 szem) ill. nem operált szemek (56 szem) funkcióját hasonlították össze. Igen gyenge eredmény mutatkozott: Függetlenül attól, hogy történt-e vitrectomia vagy sem, a vizsgált szemek közül egyetlen egynek volt foltlátása, a többi
31
tárgylátás nélküli, vagy teljesen fényérzés nélküli, vak szem volt [180]. A nemzetközi adatokkal összhangban, saját tapasztalataink azt mutatták, hogy bár a műtét esélyt nyújt valamilyen (többnyire igen gyenge) látás kialakulásához, a műtét indikációjának felállításakor erkölcsi-etikai kérdés, hogy az egyébként is sérült koraszülöttön érdemes-e ezt a heroikus beavatkozást elvégezni [186]. A változás itt is – hasonlóan a sclera bedomborítás indikációjának módosításához - a műtéti beavatkozás koraibb időzítése felé mutat. Ötös stádium esetén is elérhető forma felismerés, ha a vitrectomiát teljesen nyitott tölcséres leválás esetén végzik el [148]. Az elmúlt években Trese az előzőekben említett tanulmányoknál jobb eredményekről számolt be, amelyet elsősorban korábban, átlagosan 4,5 hónapos korban (előző tanulmányok: 9 hó – egyéves kor) végzett műtéteknek tulajdonított [234].
2.13 A megelőzés műtéti lehetőségei: cryopexia, lézer koaguláció 2.13.1 A cryopexia, lézer koaguláció indikációja A cryo- ill. lézer koaguláció célja, hogy az avascularis terület hegesítésével meggátoljuk a kóros érújdonképződést indukáló anyagok termelődését. Bár a 90-es években, mire a CryoROP Study befejeződött, terápiaváltás következett be, eredményei ma is összehasonlítási alapul szolgálnak. A lézer koaguláció indikációjának felállításakor a Cryo-ROP Study ajánlásait veszik figyelembe. A kezelés indikációjaként azt a stádiumot adták meg, melynek elérése esetén a későbbiekben a retina leválás valószínűsége 50%. Ez az állapot a hármas stádiumú küszöb retinopathia volt (3. ábra): 5 órányi összefüggő, vagy 8 órányi nem összefüggő extraretinalis proliferáció bármely zónában, plusz tünetekkel (a hátsó póluson a vénák teltekké, az artériák kanyargós lefutásúakká válnak). Ugyanakkor meghatározták a küszöb előtti állapotot is: az I. zónában bármely, a küszöb állapotnál enyhébb stádium; a II. zónában 2. stádium plusz tünetek, vagy III. stádium plusz tünetek nélkül, vagy a küszöb állapotban meghatározottnál kisebb kiterjedésű III. stádium [41,163 ,228]. Strukturális szempontból kedvezőtlen kimenetelűnek tekintették azt, ha macularis redő, a hátsó pólust érintő retina leválás (4B stádium), vagy retrolentalis fibroplasia alakult ki [41,42].
32
2.13.2 A Cryo-ROP Study tanulságai 2.13.2.1 Strukturális eredmények Az Egyesült Államokban 1986. január 1 – 1987 november 30. zajló randomizált tanulmányban 23 szemészeti központ vett részt. Ebben a periódusban a szemészeti központok által ellátott 77 kórházban 9751 1250 gramm vagy ennél kisebb születési súlyú koraszülöttet regisztráltak. A koraszülöttek több, mint felét a további vizsgálatokból kizárták, mert vagy hiányosak voltak az adataik, vagy a 25. gesztációs hétnél előbb születtek, vagy a születéstől számítva 28 napon belül meghaltak. A ROP előfordulására ill. korai stádiumainak lefutására irányuló tanulmányba végül 4099 koraszülött került [163]. A vizsgálatba bevont populáció 6%-ában fordult elő küszöb retinopathia (291 koraszülött). A tanulmányban ezt a stádiumot elérő koraszülött egyik szemét random cryopexiának vetették alá, a másik szemét nem kezelték. Ha a retinopathia aszimmetrikus volt a koraszülöttben, a beteget randomizálták, történjen-e kezelés az érintett szemen [41,163]. Strukturális szempontból kedvezőtlen kimenetelűnek tekintették azt, ha macularis redő, a hátsó pólust érintő retina leválás (4B stádium), vagy retrolentalis fibroplasia alakult ki [41,42]. A randomizáció után 3 hónappal az eredmények egyértelművé tették a cryopexia hatékony voltát [41,42]. Az egyéves korban tapasztalt kedvezőtlen kimenetel aránya 25,7% volt. Az I. zóna továbbra is igen rossz prognózisú maradt, bár a kezelés eredményeképpen a kedvezőtlen esetek aránya csökkent (75%). A II. zónában a súlyos szövődmények kialakulását 22%-ban figyelték meg [43]. Részletesen leírták a cryo kezelés után észlelt szövődményeket: conjunctivalis haematoma (11,7%), conjunctiva laceratio (5,3%), üvegtesti ill. retinalis vérzés (22,3%). Késői szövődményként mindössze 6 kezelt szemben (3,6%) tapasztaltak retina szakadást. Macularis heterotopia 29,8%-ban, pigmentzavar a maculában 19%-ban fordult elő [43]. A 3,5 ill. 5,5 éves korban történt vizsgálatok megerősítették a cryopexia hatékonyságát. Kimutatták, hogy a kedvező hatás független a születési súlytól, a nemtől, fajtól, hogy ikerszülés történt-e, vagy a szülés kórházon belül vagy kívül történt. Ugyanakkor a kedvező hatás az I. zónában kialakult küszöb ROP esetén kevésbé érvényesült, mint a II.
33
zóna esetén [44]. A randomizáció után 5,5 évvel a kezelt csoportban szignifikánsan több volt az ép szem. A kezeletlen csoportban lényegesen gyakoribb volt a glaucoma. A macularis pigment zavart illetően a két csoport között nem volt statisztikai különbség, bár a kezeletlen csoport több, mint egyharmadában ez nem volt megítélhető [46].
2.13.2.2 Funkcionális eredmények Egyéves korban a kezelt szemek 35%-ában, a nem kezelt szemek 56,3%-ában a látásélesség 0,1-nél gyengébb volt. A kezelt szemekben gyakoribb volt a –6,0 D vagy ennél nagyobb fokú myopia (kezelt szem: 33,3%, kontroll szem: 22,7%) [43]. Megállapították, hogy az esetek jelentős részében (83,9%) a szemfenéki kép jól jelzi a várható visust. A kedvezőtlen kimenetelű esetek 90%-ában a szem vak, vagy közel vak volt. A kedvező kimenetelű esetek 87%-ában a látásélesség a normális határok között mozgott. A struktúra és a funkció közötti eltéréseket részben retinális elváltozásokkal (pigmentzavar a maculában, macularis ectopia, redő), részben a látópálya nem retinális részének betegségével ill. a vizsgálati módszer hibájával magyarázták [82]. Megállapították, hogy macularis ectopia ill. redő esetén a várható visust nem lehet megjósolni [190]. Már a 3,5 évvel a randomizáció utáni vizsgálatokról szóló tanulmány előrevetítette, hogy a cryopexia kedvező hatása a látásélességet illetően – ellentétben a strukturális eredményekkel – nem teljesen egyértelmű [44]. A randomizáció után 5,5 évvel kimutatták, hogy bár a kezelt szemek között szignifikánsan kevesebb volt a fényérzés nélküli (kezelt: 31,5%, nem kezelt:48%), a 0,5-nél jobb látás a nem kezelt szemekben volt gyakrabban tapasztalható (kezelt:13%, nem kezelt:17%). A jobb látásélességet illetően a kezelt/ nem kezelt szemek között nem volt szignifikáns különbség [46]. A hazai tapasztalatok a CryoROP Study felmérését megelőzve hasonlóak voltak [101]. A 10 éves korban végzett vizsgálatok ezen eredményeket csak részben támasztották alá [48]. Ez utóbbi felmérés megerősítette a cryopexia kedvező hatását a látás megőrzését illetően. Az a korábbi megfigyelés azonban, hogy a nem kezelt, látó ROP-os szemekben gyakoribb lenne a normális látásélesség, mint a küszöb ROP miatt kezeltekben, nem igazolódott. A kezelt és nem kezelt volt küszöb retinopathiás szemekben a jó látás egyforma arányban fordult elő. Ugyanakkor ezen kezelt/nem kezelt szemek látásélességét összehasonlították olyan szemek visusával, amelyekben egyáltalán nem fejlődött ki ROP. (A 34
különböző csoportokba tartozó koraszülöttek ugyanazon populációhoz tartoztak.) A különbség lényegesnek mutatkozott. Ebből arra következtettek, hogy a súlyos stádiumot elérő ROP-os szemekben a gyengébb látás független a kezeléstől, a betegség természetéből adódik. A kontrasztérzékenységgel kapcsolatban végzett vizsgálatok is hasonló eredménnyel végződtek [47] A cryopexiát követő látótér defektus már korábbi tanulmányokból ismert volt [128,181]. A Cryo-ROP Study-ban 5 és fél éves korban elvégzett íves perimetria vizsgálat alapján megállapították, hogy a kezelés után a látótér 10%-kal (6,4°) szűkebbé vált, mint a nem kezelt, volt küszöb ROP-os (kontroll), látó szemekben. Egyben javasolták, hogy ez a 10%-nyi csökkenés ne befolyásolja döntésünket, elvégezzük-e a kezelést a 3. stádiumú küszöb retinopathia esetén vagy sem, hiszen koaguláció nélkül a vakság veszélye igen nagy (50%). Ugyanakkor a tény, hogy a cryopexia befolyásolja a látóteret, óvatosságra int a küszöb előtti stádiumú retinopathiák kezelését illetően [182]. A 10 éves korban Goldman periméterrel történt mérések szerint a volt küszöb ROP-os kezelt és kontroll szemek látótere közötti 710%-os különbség változatlan maradt. Összevetve azonban e szemek látóterét az ugyanezen koraszülött populáció nem retinopathiás szemeinek látóterével, kiderült, hogy a kezeléstől függetlenül a volt küszöb ROP-os szemek látótere lényegesen szűkebb. Ebből arra következtettek – a hasonlóan visus és a kontrasztérzékenység vizsgálatában kapott eredményekhez -, hogy a perifériás ablatiónak nincs jelentős szerepe a látótérszűkület kialakulásában, ez elsősorban a betegség természetéből adódik [48].
2.13.3 A lézer koagulációra való áttérés: technikai feltételek, komplikációk A retinopathia praematurorum a fejlődő retinális érhálózat proliferatív megbetegedése. Számos hasonlóságot mutat az érújdonképződéssel járó ischaemiás érbetegségekhez (diabetes mellitus, vénás törzs, illetve ág elzáródás, sarló sejtes retinopathia stb.): az erezett - nem erezett periféria határán, az avascularis zónához szorosan kapcsolódva neovascularisatio indul meg. A proliferatív retinopathiák terápiájában a cryopexiát a lézer koaguláció váltotta fel. Kézenfekvő volt, hogy a retinopathia praematurorumban is érdemes lenne megpróbálkozni az érmentes retina lézer kezelésével. Az avascularis területnek akár a cryo-, akár a lézer
35
kezelését vizsgáljuk, a hatás kettős: 1. chorioretinalis adhesiot hozunk létre, 2. csökkentjük, esetleg megszüntetjük a kóros érújdonképződést elindító "vasogen faktor" termelődését [160]. Az indirekt binokuláris szemtükörhöz kapcsolt lézer alkalmazásáról az 1980-as évek közepén számoltak be [219]. Hazánkban ez a technikai lehetőség 1994-95-ben vált hozzáférhetővé. Az első eredményeket azonban nehéz értékelni (5 csecsemő 8 szemének kezelése, kiegészítő cryopexiával) [8].Az első közlemények argon lézerrel szerzett tapasztalatokról számoltak be [110,129,141]. Azóta az elmúlt évtizedben a dióda lézerről lényegesen több közlemény jelent meg. Ezt leginkább az magyarázhatja, hogy a dióda lézer szemben az argonnal - olcsóbb, hűtést nem igényel, az eszköz súlya kisebb, könnyen szállítható, a kezelés akár a perinatalis intenzív centrumban (PIC) is elvégezhető [103,142]. Mindkét lézerfajta esetén elsősorban a melanin az a kromofór anyag, amely az energiát elnyeli. Megállapították, hogy a dióda lézer a retina belső rétegeiben a melanint ill. az egyéb kromofórokat (flavoproteinek, glutation peroxidáz, citokrómok, fotoaktív enzim rendszer) kevésbé aktiválja. Az argon lézer (488 /510 nm) a retina valamennyi rétegét – a pigmentepitheliumtól a lamina limitans internáig - hegesíti. Dióda lézer (810 nm) esetében döntően a retina külső rétegeiben, legkifejezettebben a pigment epitheliumban és a choriocapillaris rétegben találtak elváltozásokat. Mivel a belső retinalis rétegekben alig mutatkozik károsodás, a lamina limitans ép marad, nem következik be a sejtek töredezése, pigment szóródás [19]. A lézer kezelés során a corneától a chorioideáig a szem bármely szövete sérülhet, ha a fókuszálás, idő/energia értékek megválasztása nem volt megfelelő (XII. táblázat). Mindkét lézerfajta kapcsán a legtöbb említést cataracta képződésről tették [84]. Argon lézer esetén ezt a szövődményt leggyakrabban tunica vasculosa lentis jelenlétekor figyelték meg, de a meglévő lencsehomályok, a rövidebb hullámhossz, a túlzott energia, kis koagulum alkalmazásakor is leírták [ 35,60,172]. A lencsét körülvevő érhálózatban (hemoglobin), vagy az irisben elnyelődő lézer energia a lencse tokjában égési sérülést okozhat. Dióda lézer esetén a sekély csarnok lehet az egyik hajlamosító tényező [24].
36
Cornea homály
[24]
Irido-cornealis összenövés
[24]
Hyphaema
[209]
Átmeneti lencsehomály, cataracta
[24,35,54,60,84, 172]
Üvegtesti vérzés
[110]
Szakadás a retinában
[25]
Retinalis pigmenthám leválás
[158]
Bruch membrán repedés
[103]
XII. táblázat: A lézer koagulációt követő komplikációk Szemben a lézer koagulációval, a cryopexia hátrányai közé tartozik, hogy a beavatkozás fájdalmas, s emiatt bizonyos centrumokban csak altatásban végeznek cryopexiát (XII. táblázat). Ugyanakkor, ha a koraszülött általános állapota nem engedi meg az altatást, a retinopathia progressziójával a szövődménymentes gyógyulás valószínűsége egyre kisebb. A módszer nehézkes, a kivitelezés a műtőhöz kötött. A kezelés a szemgolyó valamennyi burkát érinti, az effektus nehezebben dozírozható - az ebből adódó szövődmények jól ismertek: a kezelés utáni szemhéj és kötőhártya duzzanat, suffusio, a sáncot érő koaguláció esetén üvegtesti és retinalis vérzések, excesszív fagyasztás után spontán oldódó serosus retina leválás (amely feltételezhetően szerepet játszik a macularis pigmentepitheliopathia kialakulásában), illetve műtétet igénylő rhegmatogen ablatio [42,88,232]. Felléphetnek kozmetikai problémát okozó egyéb késői szövődmények, pl. szűkebb szemrés, ptosis, pillaszőrök hiánya [47].
Sebészi trauma Diszkomfort A beavatkozás időtartama Nyugtalan csecsemő∗ Hordozható Reakció
Cryopexia
Argon lézer
Dióda lézer
erős nagy rövid
Enyhe Mérsékelt Hosszabb
enyhe mérsékelt hosszabb
a kezelés elvégezhető nem
a kezelés kivitelezhetetlen elvileg hordozható (nehéz) a koagulumok elhelyezése precíz
a kezelés kivitelezhetetlen
a koagulumok elhelyezése nehezebb nem zavaró
könnyen hordozható a koagulumok elhelyezése precíz
Tunica vasculosa Zavaró nem zavaró lentis Mérsékelt nem zavaró Zavaró mérsékelten zavarhat üvegtesti vérzés XIII. táblázat: A cryopexia és a lézer koaguláció kivitelezésének összehasonlítása
37
*Klinikánkon a lézer kezelés 1998 óta altatásban történik. A cryopexia és a lézer kezelés gyakorlati problémáit a XIII. táblázatban foglaltam össze [37,91,103,110,123].
38
3
CÉLKITŰZÉSEK
Jelen dolgozatom célkitűzései a következők voltak: 1. Az uvealis eredetű malignus melanoma scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában a mágneses rezonancia vizsgálat (MR) szerepének tanulmányozása. 2. A retinopathia praematurorum (ROP) kezelésében a cryopexiáról a lézer koagulációra való áttéréssel járó előnyök és hátrányok vizsgálata a morfológiai eredmények tükrében. 3. A refrakció és a látásélesség vizsgálata 3. stádiumú küszöb ROP lézer kezelését követően. 4. Az I. zónában kialakult 3. stádiumú retinopathia küszöb előtti ill. küszöb állapotban történő kezelése utáni strukturális eredmények vizsgálata
39
4
BETEGEK ÉS VIZSGÁLATI MÓDSZEREK
4.1 A mágneses rezonancia vizsgálat szerepe az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének megítélésében 4.1.1
A betegek kiválasztása, előkészítése, a vizsgálat indikációja 1994. és 2000. között egymás utáni sorrendben, 12 uvealis melanomában szenvedő
beteget vizsgáltunk a mágneses rezonancia módszerével. Az orbita MR vizsgálat indikációja az esetleges extraocularis tumor keresése volt. A vizsgálatban résztvevő betegek előzetesen, megfelelő tájékoztatást követően beleegyező nyilatkozatot írtak alá. Klinikai diagnózist a szemészeti vizsgálatok (anamnézis, visus, szemnyomás, réslámpa, hátsó szegment biomikroszkópos vizsgálat, ultrahang, fluoreszcein angiográfia) alapján állítottuk fel. Az ultrahang vizsgálatot A- és B-képes, nem standardizált készülékkel, 10 MHz-es fejjel végeztük (1994 – 1997: Erbe Sonomed, Tübingen, Németország; 1998-tól UltraScan Imaging System, Alcon Laboratories, Fort Worth, Texas, USA). A terime méreteit ultrahangos módszerrel határoztuk meg. Az ultrahang vizsgálat során sclera infiltrációt feltételeztünk, ha a B-képen a tumor alapján a hátsó falban az orbita felé irreguláris csipkézettséget észleltünk, vagy ha az A-képen a hátsó falra merőlegesen bocsátott ultrahang nyaláb fűrészfogszerű visszaverődést mutatott [23,193]. Az orbitalis terjedés lehetősége akkor vetődött fel, ha B-képen a hátsó fal folytonossága megszakadni látszott ill. ha retrobulbarisan a környező szöveteknél alacsonyabb reflektivitású körülírt területet figyeltünk meg [23].
4.1.2
A mágneses rezonancia vizsgálat paraméterei, a sclera infiltráció, orbitalis terjedés diagnosztikus kritériumai Az MR vizsgálat orbita tekercs alkalmazásával, 0,5 T-ás készülékkel (Elscynt Gyrex
V-EP, Haifa, Izrael) történt. A vizsgálat paraméterei a következők voltak, mátrix: 256 x 256, FOV (field of view): 15 cm x 15 cm / 15 cm x 19 cm, szelet vastagság: 3 mm, intersection gap: 0/10%. Az intraocularis terime ill. a scleralis infiltráció kimutatásához spin echó szekvenciákat alkalmaztunk. A kontrasztanyag beadása előtt axialis és a n. opticusra döntött sagittalis síkú T1 súlyozású (TR, repetíciós idő: 300-500 ms, TE, echó idő: 18-25 ms, excitáció: 2), valamint csak az axialis síkban T2 súlyozott és proton denzitású képeket 40
készítettünk. Ez utóbbiaknál ugyanazon vizsgálat alatt a repetíciós idő 2000-2500 ms volt, korai (20-30 ms) és késői (100-120 ms) echó idők mérésével. A kontraszanyag iv. 0,1 mmol / testsúly kg gadopentetate dimeglumine (Magnevist, Schering AG, Berlin, Németország) volt. Az orbitalis terjedés keresésekor ún. zsír elnyomásos technikát alkalmaztunk, a STIR (short T1 inversion recovery) szekvencia paraméterei: 4000 ms/102 ms/90 ms/ 160 ms/4 (TR, TE, TI, TA, excitációk). Az akaratlan szemmozgásokból adódó artefactumok kiküszöbölése érdekében a betegeket kértük, hogy zárt szemrés mellett középállásban próbáljanak egy képzeletbeli pontra nézni. Az MR alkalmával a sclera infiltráció gyanúja akkor vetődött fel, ha az egyébként minden szekvenciában gyenge jeladású, sötét csíkként megjelenő sclera elvékonyodott, vagy a szomszédos sclera részekhez képest jeladása fokozódott, vagy ha benne kontrasztanyag adása után körülírt halmozás volt megfigyelhető. A tumor orbitalis terjedését tételeztük fel a sclera csíkjának megszakadása ill. az orbitalis zsírszövettől eltérő jeladású terület észlelésekor. Az MR vizsgálatok során a scleralis, extrascleralis terjedés diagnózisát két orvos (Karlinger Kinga, Récsán Zsuzsa) egymástól függetlenül állította fel. (Kezdetben a vizsgálatoknál is, a későbbiekben a kiértékelésnél voltam jelen. Ezután függetlenített diagnosztizálással dolgoztunk.)
4.1.3
Betegek A betegek adatait a XIV. táblázatban foglaltam össze. Az ultrahang mérések alapján a
tumor legnagyobb magassága 4,6 – 11,9 mm között változott. A húrátmérő nagysága minden esetben meghaladta a 10 mm-t, 3 szemben a tumor olyan szélesen terült el a hátsó falon, hogy a húrátmérőt nem lehetett meghatározni. A tumor az esetek felében az ekvátortól centrálisan helyezkedett el, 3 szemben a hátsó pólust foglalta magába, egy szemben juxtapapillarisan domborodott az üvegtesti térbe. Az ekvátortól perifériásan lévő tumorok közül 3 a corpus ciliaret is infiltrálta. egy betegünkben (No. 3) a daganat a m. obliquus inferior tapadásának megfelelően helyezkedett el. A 7. és a 8. beteg secunder glaucoma, körkörös retina leválás miatt már a klinikánkon történt első vizsgálat alkalmával fényérzés nélküli volt. A 9. betegben tumort masszív üvegtesti vérzés takarta. Valamennyi betegünknél enucleatiot ill. a 7. esetünkben exenteratiot végeztünk. A műtét előtt valamennyi betegünk részletes, esetleges metastasis keresésére irányuló teljes test kivizsgáláson esett át, mely a vizelet és a vér
41
meghatározott laboratóriumi vizsgálatán kívül magába foglalta a hasi-kismedencei ultrahang, mellkas CT, koponya CT vagy MR, csontszcintigráfia vizsgálatokat. N o.
Kor, nem, szem
1. 82 éves, férfi, jobb 2. 68 éves, férfi, bal 3. 54 éves, nő, jobb
Lokalizáció Orbitalis terjedés Prominenti Sclera infiltratio (ekvátor előtt / a/ UH MR Szövet- UH MR Szövetmögött) húrátmérő
(ultrahang alapján, mm) ekvátor előtt, 6,0 / 16,9 nasalisan felül Juxta9,1 / 12 papillaris ekvátor előtt, 8,1 / 15,5 temporalisan alul Hátsó pólus 4,6 / 11,5
tan
tan
+
+
+
-
-
-
+
+
+
-
-
-
+
+
-
+
+
-
4. 52 éves, nő, bal 5. 80 éves, ekvátor előtt, 11,4 / nem + + + + + nő, job temporalisan mérhető felül 6. 16 éves, Hátsó pólus 8,3 / 15,6 + + + nő, jobb 7. 29 éves, Hátsó pólus 11,5 / nem + + + + + + nő, bal mérhető 8. 55 éves, ekvátor 11,0 / 10,5 + + férfi, bal mögött, temporalisan alul 9. 40 éves ekvátor előtt, 6,5 / 10,1 + + férfi, bal felül 10 57 éves Ekvátor 7,9 / 14,6 + + + . nő, bal előtt, temporalisan felül 11 87 éves, ekvátor előtt, 11,9 / nem + + + + + . nő, bal temporalisan mérhető alul 12 60 éves, ekvátor 8,0 / 11,0 + . nő, bal mögött, temporalisan alul XIV. táblázat: Az MR szerepe az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában: a betegek adatai a vizsgálat sorrendjében, az ultrahang (UH), MR és a szövettani vizsgálatok eredménye a sclera infiltrációra és az orbitalis terjedésre vonatkozóan (plusz jel: a diagnózis szerint az adott esetben volt sclera infiltráció vagy orbitalis terjedés, mínusz jel: a diagnózis kizárta a scleralis vagy extrascleralis terjedést)
42
4.2 Váltás a 3. stádiumú küszöb ROP kezelésében 4.2.1
Technikai paraméterek
4.2.1.1 Cryopexia A fagyasztást Keeler-féle készülékkel, kis méretű, teflon bevonatú fejjel végeztük (-70 °C). Az effektust indirekt binokuláris szemtükörrel ellenőriztük. Az eszközt addig tartottuk a bulbuson, amíg a szemfenéken az elfehéredő koagulum meg nem jelent (3-5 sec). A sánctól perifériásan az avascularis területet összeérő, de egymásba nem folyó, az avascularis zóna szélességétől függően kvadránsonként 6-10 koagulummal fedtük. A beavatkozást az I. zóna esetek kivételével transconjunctivalisan végeztük. Egy beteg mindkét szemének 2 kvadránsnyi transconjunctivalis kezelése kb. 15-20 percig tartott. Ha a cryopexiát transscleralisan (I. zóna retinopathia) alkalmaztuk, a beavatkozás egyetlen szem esetén kb. 30 percet vett igénybe. A kötőhártyát a limbustól 4-5 mm-re kvadránsonként fejtettük fel az egyenes izmok között. Műtét után a csecsemő antibiotikus szemcseppet kapott, duzzadt szemhéjait mélyhűtőből kivett száraz gézlappal hűtöttük. A betegek előkészítését, az érzéstelenítés módját ugyanezen fejezet 2.3. pontjában ismertetem.
4.2.1.2 Lézer koaguláció A lézer koaguláció paraméterei a következők voltak: Hullámhossz: 1995 és 1998 között argon kék 488 nm, 1998 után 810 nm-es dióda lézer, időtartam: 0,10 – 0,20s, energia: 0,15 – 0,30 W (enyhén fehér koagulumok), fedés: fél-egy koagulumnyi távolságban, az avascularis retinában végig a sánctól a periféria felé, az avascularis zóna kiterjedésétől függően 600-2500 koagulum. A két szem kezelése együttesen 30 – 60 percet vett igénybe. A műtét után nem alkalmaztunk szemcseppet.
4.2.2 A műtét indikációja Ebben a tanulmányban mind a cryopexia, mind a lézer koaguláció indikációját a CryoROP Study által meghatározott küszöb retinopathia adta, azaz legalább 5 órányi összefüggő vagy 8 órányi szakaszt kitevő, nem összefüggő 3. stádiumú retinopathia [41,94,228]. Az I zónában kialakult retinopathiát körkörösen, a II. zónabelieket körkörösen vagy csak a két temporalis kvadránsban kezeltük. A III. zónában nem végeztünk kezelést. A zónák határait a Cryo-ROP Study leírásának megfelelően értelmeztük azzal a kiegészítéssel, hogy I. zónához tartozónak írtuk le azokat a retinopathiákat is, amelyek részben az I. zónában, részben a II. 43
zóna centrális részében zajlottak – „átmeneti zóna” (l. irodalmi áttekintés 3. és 4. ábra) [41,122].
4.2.3
A betegek műtéti előkészítése, érzéstelenítés, a betegek követése
A kezelés előtt koraszülött szülőit, vagy a törvényes képviselőjét tájékoztattuk, majd írásbeli beleegyező nyilatkozatot kértünk. A műtét indikációjának felállítását követően a kezelést 72 órán belül (általában másnap) elvégeztük. A pupilla tágítást 0.5% tropicamidum és 2.5% phenilephrine keverékével végeztük. A szemrést csecsemő szemhéj terpesztővel tártuk fel, a szemgolyót Blaskovics/Graefe-féle izom horoggal gördítettük a megfelelő irányba, szükség szerint a szemgolyót enyhén bedomborítottuk. A koaguláció ideje alatt mindig jelen volt neonatológus. A cryopexiát (1991-1994) II. zóna esetén helyi érzéstelenítésben (Humacain szemcsepp), transconjuntivalisan, I. zóna esetén altatásban, kötőhártya felfejtéssel, transscleralisan végeztük. A lézer koagulációt1995-1998 között a neonatológusnak a koraszülött állapotáról alkotott véleménye alapján helyi érzéstelenítésben (szemcsepp) vagy narkózisban végeztük, 1998 óta ezek a beavatkozások altatásban (Dormicum) történnek. Az első kontroll vizsgálat a koaguláció utáni 7. napon történt. A kezelésből kimaradt területeket, ahol az érújdonképződés nem regrediált, vagy azonnal, vagy másnap koaguláltuk. A kezelt koraszülötteket legalább 6 hónapos korukig követtük klinikánk ROP ambulanciáján.
4.2.4
Betegek Klinikánkról 4 budapesti kórházban végzünk szűrővizsgálatot. Részben ezekbe a
kórházakba, részben ROP ambulanciánkra 8 budapesti, illetve vidéki kórházból utaltak be csecsemőt kezelés céljából. ROP ambulanciánkon évente 180-220 beteget vizsgálunk meg. (RZs: 1989 óta ROP ambulancia, rendszeres szűrő vizsgálatok: 1989-92 Semmelweis OTE I.sz Női Klinika, 1993-2000 Schöpf-Mérey Kórház, Koraszülött Osztály)
4.2.5
A betegek kiválasztása Klinikánk ROP ambulanciáján 1990 és 1994 között eltelt időszakban 146 koraszülött
288 szemén alkalmaztunk cryopexiát. 1995 – 1998-ban 114 koraszülött 222 szemén végeztünk lézer koagulációt. Ezen adatok nem tartalmazzák azon koraszülöttek adatait, akiknek a születési súlya 1500 grammnál nagyobb volt (cryopexiás csoport: 19 beteg, lézer 44
koaguláció:5 beteg), ill. akik a kezelést követő 6 hónapon belül meghaltak (cryopexia: 4 beteg, lézer koaguláció: 2 beteg (XV. táblázat) Kezelt
Születési súly
Gesztációs kor Gesztációs kor a
szem/beteg
születéskor
kezeléskor
Cryopexia
288 / 146
1158 ± 426
32,5 ± 1,9
37,4 ± 5,3
Lézer koaguláció
222 / 114
1062 ± 315
31 ± 2,5
37,9 ± 2,3
XV. táblázat: A cryopexiáról a lézer koagulációra való áttérés tapasztalatai a strukturális eredmények tükrében. A betegek adatai
4.3 Refrakció
és
látásélesség
a
küszöb
állapotú
retinopathia
praematurorum lézer kezelését követően. 4.3.1
Orthoptikai gondozás Egyéves korban takarásos próbával szűrést végeztünk, fennáll-e kancsalság. Az
amblyopiát a fixáció vizsgálatával és monokularis takarási próbával vizsgáltuk. A skiaszkópia 3 egymás utáni napon alkalmazott összesen 5x1 csepp 0,5%-os Atropinnal elért cycloplegiában történt. Szükség szerint takarást, +3,0D feletti ill. –1,0 - -1,5D alatti fénytörés esetén szemüveget rendeltünk. Amblyopia esetén direkt facialis occlusiot alkalmaztunk. A vizsgálatokat eleinte 6 hét – 3 havonta, majd félévente ismételtük. Három éves korban a távoli látásélességet a legjobb korrekció mellett fekete-fehér képekkel, kezekkel vizsgáltuk.
4.3.2
Betegek
Tanulmányunkban az 1995. és 2000 között 3. stádiumú küszöb retinopathia miatt lézer koaguláción átesett és orthoptikai gondozáson megjelent betegek adatait retrospektív módon dolgoztam fel (N= 39 beteg, 72 szem, születési súly, gramm: 1092 ± 322, 700 – 2100; gesztációs kor születéskor, hét: 28 ± 2,1, 24 – 33). A statisztikai vizsgálatba azon betegek adatai kerültek, akiknél a lézer koaguláció indikációja a Cryo-ROP Study-ban leírtaknak megfelelt és a szem állapota a kezelés után kedvező kimenetelű volt [Cryo-ROP Study prelim,3hó]. A szemfenéki kép leírását és a skiaszkópiát 2 orvos végezte egymástól függetlenül (szemfenék leírása: RZs, skiaszkópia: dr. Szamosi A, dr. Karkó C).
45
4.4 Az I. zónában kialakult 3. stádiumú ROP lézer koagulációja küszöb előtti és küszöb állapotban 4.4.1
Technikai paraméterek, a betegek műtéti előkészítése, érzéstelenítés, követéses vizsgálatok: megegyeznek a korábban leírtakkal (Beteg és módszer c. rész, 4.2.1.2 és 4.2.3 fejezetek).
4.4.2 A műtét indikációja I. zóna retinopathiát akkor állapítottunk meg, ha a tünetek részben vagy teljesen az I. zónában voltak megfigyelhetők („tisztán” I. zóna ill. „átmeneti” I. zóna betegség). A küszöb állapot a Cryo-ROP Study által leírt definíciónak felelt meg (l. fentebb). A küszöb előtti állapotot a következőképpen határoztuk meg: (1) a retina erei tágultak vagy torz lefutásúak, (2) egy – négy órányi szakaszon kialakult érújdonképződés, (3) az extraretinális proliferáció kiterjedése kisebb, mint az ún. küszöb állapotban. Akár küszöb előtti, akár küszöb stádiumú retinopathiát észleltünk, a lézer kezelést 3 napon belül elvégeztük, az altatás miatt általában a vizsgálat után másnap. A koraszülöttek mindkét szemét ugyanabban a stádiumban kezeltük, azaz I. zónában kialakult vagy küszöb előtti, vagy küszöb retinopathiás állapotban.
4.4.3
A betegek kiválasztása Ambulanciánkon az I. zónában kialakult retinopathia első alkalommal észlelt stádiuma
határozta meg, hogy a beteg a küszöb előtti, vagy a küszöb retinopathiás csoportba került. A diagnózist két orvos egymástól függetlenül állította fel. Ha I. zónában kialakult retinopathiát találtunk, de extraretinalis proliferációt még nem észleltünk, a beteg a továbbiakban jelöltként szerepelt a küszöb előtti csoportba való felvételre.
4.4.4
Betegek Az I. zónában kialakult ROP miatt 1995 - 2001 között eltelt időszakban 55 beteg 106
szemét koaguláltuk. Csak azon a betegeknek az adatait értékeltem, akik születési súlya kisebb volt, mint 1250 gramm és az oxigén kezelésük a kezelés időpontjáig befejeződött. Öt beteg adatait azért nem dolgoztam fel, mert születési súlyuk 1250 – 1500 gramm volt. Két beteg
46
meghalt szepszisben ill. cor pulmonale miatt. További 4 beteg a koagulációt követően kiegészítő oxigén kezelésre szorult. Az ő adataik szintén nem kerültek feldolgozásra. Azon betegek adatai sem kerültek be az analízisbe, akiknek a rossz általános állapota miatt a kezelés nem volt lehetséges a diagnózis felállítását követően 3 napon belül (2 beteg). Az első vizsgálat alkalmával 6 csecsemő 12 szemében (6/55 beteg, 11%) súlyosan előrehaladott 3. stádiumú retinopathiát találtunk. Kilenc szemben masszív körkörös proliferáció volt megfigyelhető az I. zónában. Három szemben üvegtesti vérzés volt. Ezen betegek adatai szintén nem kerültek feldolgozásra. A statisztikai vizsgálatba bekerült 36 beteg 71 szemének adatait a XVI. táblázatban foglaltam össze. Egy beteg meghalt szepszisben ill. cor pulmonale miatt. További 4 beteg a koagulációt követően kiegészítő oxigén kezelésre szorult. Az ő adataik szintén nem kerültek feldolgozásra. A statisztikai vizsgálatba bekerült 36 beteg 71 szemének adatait a XVI. táblázatban foglaltam össze.
Küszöb előtti
Betegek száma
Születési súly (gramm) 961 ± 177
Gesztációs kor születéskor (hét) 26.9 ± 1.5
Gesztációs kor kezeléskor (hét) 35.3 ± 1.4
15 21 36
871 ± 150 919 ± 164
26.5 ± 1.3 26.7 ± 1.4
37.2 ± 1.1 36.3 ± 1.3
Posztnatalis Oxigén kor kezelés kezeléskor időtartama (hét) (nap) 8.4 ± 2.0 40.7 ± 17.25
ROP Küszöb ROP Összes beteg
10.1 ± 1.8 9.4 ± 1.9
41.6 ± 17.2 41.2 ± 16.8
XVI. Táblázat: Az I. zónában kialakult ROP 3. stádiumú küszöb előtti és küszöb állapotban történt lézer kezelése. A betegek adatai.
4.5 Statisztikai analízis Az adatok feldolgozása retrospektív módon, az ambuláns lapokon szereplő feljegyzések alapján történt. Az adatokat szemekre vonatkoztatva, külön-külön értékeltem. (A ROP-os adatok elemzésekor a nem randomizált, nemzetközi tanulmányok általános gyakorlatát követve vontam be egy beteg mindkét szemét a statisztikai analízisbe.)
4.5.1
Az MR érzékenységének, specifikusságának vizsgálata az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában A statisztikai tesztekkel az MR vizsgálat érzékenységét, megbízhatóságát vizsgáltam
az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedését illetően. Szenzitivitás: valóban 47
pozitív esetek / (valóban pozitív esetek + álnegatív esetek). Specificitás: valóban negatív esetek / (valóban negatív esetek + álpozitív esetek). pozitív prediktív érték: valóban pozitív esetek / (valóban pozitív esetek + álpozitív esetek). Negatív prediktív érték: valóban negatív esetek / (valóban negatív esetek + álnegatív esetek).
4.5.2
A retinopathia praematurorum miatt kezelt betegek adatainak értékelése, elemzése A statisztikai analízist a GraphPad Prism 3.0 és az SPSS for Windows 10.0 programok
segítségével végeztem. A betegek mindkét szemén az eredményeket külön-külön elemeztem. A korrelációt akkor tekintettem 95 %-os konfidencia intervallumban szignifikánsnak, ha a p< 0.05 volt. A statisztikai analízisekhez nem paraméteres teszteket használtam. Az egyes csoportok átlaga közötti különbséget Mann-Whitney, ill. Wilcoxon teszttel vizsgáltam. A leíró
statisztikai
elemzést
követően
a
kategorikus
paraméterek
közötti
esetleges
összefüggéseket khí négyzet, ill. Fisher egzakt teszttel vizsgáltam. A refrakciós hibák elemzésekor multifaktoriális variancia analízist használtam [55,90,139,212]. A strukturális eredmények leírásakor a kedvező és kedvezőtlen kimenetel terminust a Cryo-ROP Study-ban leírtaknak megfelelően alkalmaztam [8]. A kedvező kimenetelű csoportba azok a szemek kerültek, amelyekben a perifériás hegek mellett a hátsó pólus ép volt, vagy enyhe komplikáció volt bennük megfigyelhető (a temporalis retina árkád elhúzottsága, macularis heterotopia, 4A stádium, extramacularis redő). Kedvezőtlen kimenetelűnek tekintettem, ha macularis redő, a hátsó pólust érintő retina leválás (4B stádium), vagy retrolentalis fibroplasia alakult ki. A kedvező kimenetelű esetekben tovább vizsgáltam a macula luteában kialakult enyhe elváltozásokat: a temporalis érárkád elhúzottsága, macularis heterotopia, pigmentzavar [167,229]. A funkcionális eredmények értékelésekor, ha az astigmia mértéke nagyobb volt, mint 1,0 D, az abszolút értékben kisebb dioptria értékkel számoltam a statisztikai vizsgálatokban. A fénytörési értékek elemzésekor az egyéves ill. három éves korban elvégzett skiaszkópia adatait vettem figyelembe. A refrakció és a születési súly, gesztációs kor születéskor, a koaguláció kiterjedése, a hátsó pólus enyhe eltérései közötti korreláció vizsgálatakor a
48
refrakció, mint kategórikus paraméter leírásához 2 csoportot képeztem. Az egyik csoportban a -4,0D-nál kisebb rövidlátás, emmetropia , hypermetropia, a másik csoportban a -4,0D vagy ennél nagyobb fokú rövidlátó szemek szerepeltek. Plusz 3D-nál nagyobb fokú hypermetropia nem fordult elő betegeink között, így a -4,0D-nál gyengébb fénytörésű csoport normális variánsnak tekinthető. A statisztikai tesztekkel a következő kérdésekre kerestem választ: •
A terápia váltással kapcsolatban:
Mutatkozik-e különbség a két terápiás csoport
között a kedvező/ kedvezőtlen kimenetelt és a hátsó póluson megjelenő enyhe komplikációkat illetően összességében , valamint a születési súlyt, zónákat, a kezelés kiterjedését figyelembe véve? Ugyanezen paraméterek közötti esetleges korrelációkat a cryopexiás és lézer koagulációs csoportban külön-külön is megvizsgáltam. •
Van- e kapcsolat az egyéves korban skiaszkópiával megállapított, -4,0 D-nál nagyobb fokú myopia megjelenése és a születési súly, a kezelés kiterjedése, a retinopathia zónája, a hátsó póluson észlelt eltérés között? Három éves korban történt vizsgálatok alapján van-e kapcsolat a látásélesség és a fénytörés, valamint a hátsó póluson észlelt szövődmények között?
•
Várható-e kedvezőbb strukturális eredmény a küszöb előtti stádiumú retinopathia kezelését követően?
49
5
EREDMÉNYEK
5.1 A mágneses rezonancia vizsgálat helyének meghatározása az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában A szövettani vizsgálat valamennyi esetben megerősítette az uvealis melanoma diagnózisát. Orsó sejtes melanoma az enucleált szemek 50%-ában (6/12 szem), epitheloid sejtes melanoma 17%-ban (2/12 szem), kevert sejtes melanoma 33%-ban (4/12 szem) fordult elő. A mágneses rezonanciával vizsgált intaocularis daganatok az uvealis melanomára jellemző típusos jeladást mutatták. Valamennyi szemben az üvegtesthez viszonyítva a T1 súlyozású felvételeken erősebb, a T2 súlyozásúakon gyengébb jeladásúak voltak (4. ábra). Kontrasztanyag (gadopentetate dimeglumine, Magnevist) adását követően valamennyi esetben az uvealis melanoma jeladása felerősödött. A szövettani vizsgálatokkal egybevetve, a sclera infiltráció ill. extrascleralis terjedés MR alapján történt leírását mint helytálló, vagy nem helytálló, ill. álpozitív/álnegatív leletként értékeltem (XVII. táblázat). A szövettani vizsgálat 8 szemben tárt fel sclera infiltrációt, az ultrahang vizsgálat alapján 67%-ban (8/12 szem), az MR szerint 82,5%-ban (10/12 szem) volt a klinikai diagnózis helytálló, azaz valóban pozitív vagy valóban negatív (5. ábra). A szövettani lelet alapján a klinikai diagnózis: Helytálló nem helytálló pozitív negatív álpozitív álnegativ MRI Sclera infiltratio Orbitalis terjedés
8 3
2 8
2 1
0 0
Ultrahang Sclera infiltratio 7 1 3 1 Orbitalis terjedés 1 8 1 2 XVII. táblázat: Az MR szerepe az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában. A klinikai diagnózis és a szövettani lelet összehasonlítása
50
4a ábra
4a ábra, ultrahang, B-kép: a temporalis alsó kvadránsban dóm alakú terime, belső szerkezete inhomogén, temporalisan lefelé serosus retina leválás (fehér nyíl). A chorioidea excavált ( fekete nyíl). A terime egy része rávetül a m. obl. inf-ra, ebben a területben a sclera folytonossága megszakadni látszik. A-kép: a tumor alapjára merőlegesen bocsátott ultrahang nyaláb a hátsó falról merőlegesen verődik vissza, a tumor belsejéből a közepesnél alacsonyabb reflektivitású visszhangok nyerhetők.
4b 4c 4d 4.b-d: Az axiális síkú T1 súlyozású felvételeken (4.a) a tumor (T) az üvegtesthez viszonyítva erősebb, T2 felvételeken (4.b) gyengébb jeladású, ez utóbbi a felvételeken a serosus retina leválás (L) nem ábrázolódik; a protondenzitású képen (4.c) a közepes jelintenzitású üvegtesthez képest a tumor erős jeladású
4e ábra 4f ábra 4g ábra 4e-f ábra: sagittalis síkú T1 súlyozott felvételek, 6b: natív, 6c: kontrasztanyag adása után: A döntően a terime alsó részében kontraszthalmozás, ugyanitt a sclera sötét csíkja megszakadni látszik, kontrasztanyag kilépése vetődik fel (nyíl) 4g ábra: orsósejtes melanoma, magas oszlási aktivitás, változó pigment tartalom, helyenként necrosis. Sclera infiltráció, orbitalis terjedés nem mutatható ki. 4. ábra: 54 éves nőbeteg, XIV. táblázat, 3. beteg
51
5a ábra
5b
5a. Ultrahang, B-kép: A hátsó póluson csaknem gömb alakú, az orbita felé öblösödő, echoszegény terime. Serosus retina leválás a hátsó póluson és az alsó kvadránsokban. A-kép: Két magas echótüskét követően (a szemhéjak felől haladva az első tüske a levált retinát, a második a tumor felszínt jelzi) a terime belső visszhangjai végig alacsonyak. A hátsó falra merőlegesen bocsátott echónyaláb visszaverődése meredeken emelkedő, magas. Az ultrahang kép alapján nem lehetett pontosan meghatározni a daganat terjedését, a B-scan alapján felvetődött a sclera infiltráció gyanúja (sclera ectasia esete, nyíl) Prominencia: 8,1 mm; Húrátmérő: 13,6 mm (Megjegyzés: 3 évvel az enucleatio után vált érthetővé, hogy ebben az esetben egy ritka jelenséggel – a daganat növekedése miatt kialakult sclera ectasiáról van szó [32].
5c
5d
5b-d. Fluoreszcein angiográfia: Az artériás ill. korai vénás szakban ún. kettős keringés. A korai vénás fázistól eleinte foltos, majd a késői felvételen diffúz festékszivárgás a daganat területében. A daganat széli részein a korai felvételeken pontszerű festékszivárgás Axialis síkú T1 (5e) súlyozott felvételen a terime jeladása hyperintensiv, míg T2 (5f) súlyozással hypointensiv. A terime az orbita felé kiöblösödik, alapján a sclera csíkja elvékonyodottnak látszik, de folytonossága végig megtartott. A felvételek értékelhetőségét a kémiai eltolódás jelensége korlátozza (nyilak) 52
korlátozza (nyilak). 5e
5f
5g ábra: T1 súlyozású felvételen a terime az üvegtesthez viszonyítva erős jeladású (T: tumor, L: serosus retina leválás). 5h ábra: Gadolinium kontrasztanyag adását követően a tumor területében nagyfokú dúsítás. A sclera a terime alapján elvékonyodott (nyíl). 5g ábra
5h ábra
5i ábra, szövettan: melanoma malignum uveae. A sclera belső harmada infiltrált, két kisebb véna fala mentén a tumorsejtek a sclerát mélyebben is infiltrálták (nyíl), ezen terület mentén néhány pigmentált sejt a sclera külső oldalán is megjelent. A n. opticus ép volt.
5i ábra
5. ábra: 16 éves nőbeteg, XIV. táblázat 6. beteg
53
Az extrascleralis terjedés 5 szemben igazolódott. Az ultrahang diagnózis 75%-ban (9/12 szem), az MR lelet 92%-ban (11/12 szem) volt helytálló. A 7. betegünkben az orbitalis terjedés ultrahang vizsgálattal egyértelműen látható volt, az MR során csak zsírelnyomásos technikával (STIR szekvencia) volt detektálható (6. ábra). A preekvatorialis, corpus ciliare feletti áttöréseket, melyek réslámpával jól láthatóak voltak, ultrahanggal nem sikerült kimutatni (táblázat, 5. és 10. beteg). Ugyanezen esetekben a T1 súlyozású felvételeken közvetlenül az intraocularis tumor massza felett, kis területben, a sclera sötét csíkja által elválasztva, az intraocularis szövetszaporulathoz hasonló, erős jeladás volt megfigyelhető, mely kontrasztanyag adása után tovább fokozódott (7. ábra). Az ultrahang ill. az MR alapján külön-külön sem a sclera infiltráció, sem az orbitalis terjedés feltételezése a 3. betegünkben nem volt helytálló. A tumor a m. obl. inf. tapadására vetült, itt az ultrahang a sclera folytonosságának megszakadását mutatta. Az MR vizsgálat során a sagittalis síkokban készült felvételeken az alsó ferde izom tapadásának megfelelően a bulbus kerekdedsége megszűnt, a sclera gyenge jeladású sávja elkeskenyedett, megszakadt. Ugyanebben a területben kontrasztanyag adását követően extrabulbarisan is fokozott jeladást figyeltünk meg. Az enucleatio közben orbitalis terjedésre utaló jel nem volt látható. A szövettani vizsgálat során a sclerát tumormentesnek találták, az extraocularis terjedés nem igazolódott (4. ábra). Az MR érzékenységére, specifikusságára, a prediktív értékekre vonatkozó statisztikai számítások eredményeit az XVIII. táblázatban foglaltam össze. A felvételeket értékelő orvosok véleménye között nem volt eltérés (interobservatiós variáció: 0). MR Sclera infiltratio
Szenzitivitás 100 % (8/8)
Specificitás 50 %( 2/4)
Pozitív prediktív érték 80 % (8/10)
Negatív prediktiv érték 100 % (2/2)
Orbitalis terjedés 100 % (3/3) 89 % (8/9) 75 % (3/4) 100 %(8/8) XVIII. táblázat: A mágneses rezonancia vizsgálatra vonatkozó statisztikai tesztek eredménye.
54
6a ábra, ultrahang, B-kép: A hátsó póluson a n. opticustól temporalisan és lefelé gomba alakú tömött szövet. A terime felszínéről minden irányba merev lemez húzódik előre. Alapján a sclera folytonossága megszakad, itt az orbitalis zsírszövetnél alacsonyabb reflektivitású sáv figyelhető meg (nyíl). Akép: a terime belsejéből nyert visszhangok alacsonyak, alap felé csökkenőek, helyenként irregulárisak. 6a
6b ábra, STIR (short time inversion recovery) szekvenciával készült sagittalis felvétel: a hátsó fal mögött tumorra utaló képlet (fekete nyíl). Előzetes kontrasztanyag adása miatt a 0 kereszteződés a széli zónában nem jött létre (fehér nyíl)
6b
6 c ábra, szövettan: chorioideából kiinduló orsósejtes melanoma, a sclera infiltrációjával, orbitalis terjedéssel, a daganat a n. opticust nem infiltrálja.
6c
6. ábra: 29 éves nőbeteg, XIV. táblázat, 7. beteg
55
7a ábra, ultrahang B-kép: temporalisan felül, a periférián, a c. ciliareig terjedő gomba alakú terime, Aképen szerkezete irregularis
7a ábra
Sagittalis síkú T1 felvételek, 7b ábra: natív, a lencse felett, azt enyhén diszlokálva erős jeladású, frígiai sapkaszerű terime, alapján a sclera elvékonyodik, 7c ábra: kontrasztanyag adását követően a terimében és felette a sclerán kívül halmozás (nyíl) 7b
7d
7c
7e
7d-e ábra, szövettan: A corpus ciliaret és a chorioideát egyaránt érintő melanoma malignum. A daganat erekbe tört, beszűrte a sclerát (nyíl), helyenként megemelve a conjunctivát (nyíl).
7. ábra: 80 éves nőbeteg, XIV. táblázat, 5. beteg 56
5.2 A cryopexiáról a lézer koagulációra való áttérés tapasztalatai a strukturális eredmények tükrében. Az összehasonlíthatóság azon alapszik, hogy a két kezelési csoport között a születési súlyokat, valamint a gesztációs korokat illetően nem találtam szignifikáns különbséget. (Mann-Whitney teszt: születési súly, p= 0,7263; gesztációs kor születéskor, p= 0,8727)
5.2.1
A kedvező/ kedvezőtlen kimenetel aránya, a hátsó póluson kialakuló enyhe eltérések megjelenése a cryopexia ill. lézer koagulációt követően A 146 beteg 288 szemén végzett cryopexia után a gyógyulás 63%-ban (180/288 szem)
volt szövődménymentes, a kezelés ellenére 11%-ban (32/288 szem) alakult ki kedvezőtlen eredmény, ezekben a szemekben 5. stádium alakult ki. A hátsó póluson észlelt – a Cryo-ROP Study által a kedvező kimenetelű esetek közé sorolt - elváltozásokat (26%, 76/288 szem) a XIX. táblázatban tüntettem fel: a leggyakoribb komplikáció (17%, 48/288 szem) a macula pigmentepitheliopathiája volt, amely további 9 szemben (2%, 9/288 szem) a macula ectopiájával is szövődött. Végül is a temporalis érárkád megtöretése, elhúzottsága, vagy a macula heterotopiája a kezelt szemek 10%-ában (28/288 szem) fordult elő (XIX. táblázat). Enyhe szövődmény (szem/ összes szem) Megtöretés a temporalis érárkádon, macula ectopia Macularis pigmentepitheliopathia Macularis pigmetepitheliopathia és ectopia
Cryopexia
Lézer koaguláció
7% (19/288)
13% (30/222)
17% (48/288)
0
3% (9/288)
0
XIX. táblázat: A cryopexia után észlelt enyhe – a Cryo-ROP Study szerint még kedvező kimenetelűnek számító – szövődmények a hátsó póluson. Macula ectopia, cryopexia/ lézerkoaguláció, Fisher teszt: p=0,88, odds arány=0,9385, 0,5388 -1,635; relatív rizikó= 0,9468, 0,5869 -1,527 Az argon ill. dióda lézerrel történt kezelés eredményeit nem vizsgáltam külön. A 114 beteg 222 szemén alkalmazott lézer koaguláció után az esetek 95%ban alakult ki kedvező szemfenéki kép (211/222 szem). A hátsó póluson enyhe szövődményt, mely a lézer koagulációt követően kizárólag a temporalis érárkád megtöretését, temporal felé való elhúzottságát vagy a macula ectopiáját jelentette, 13%-ban (30/222 szem) észleltünk.
57
Cryopexia*/ lézer koaguláció kedvezőtlen kimenetel
p* 0,001
Relatív rizikó Odds arány 0,222 0,125 (0,130-0,377) (0,050-0,311) HP enyhe komplikáció 0,001 2,088 2,547 (1,426-3,058) (1,592-4,077) XX.táblázat: A cryopexia és a lézer koaguláció statisztikai összehasonlítása Fisher
egzakt teszttel. (HP: hátsó pólus) A kétféle terápiás lehetőség statisztikai módszerrel történő összehasonlításának eredményeit a XX. táblázatban foglaltam össze.
5.2.2
Kedvező/ kedvezőtlen kimenetel aránya, enyhe eltérések megjelenése a hátsó póluson cryopexia ill. lézer koagulációt követően a születési súly függvényében Cryopexiát követően az anatómiai eredményt a születési súly függvényében, valamint
a 3x3 mezős khí négyzet próba eredményét a XXI. táblázatban tüntettem fel. Születési súly (g) / Kimenetel
Cryopexia (szem) Kedvező kimenetel
Kedvezőtlen kimenetel
Hátsó póluson enyhe komplikáció 11 9 <800 801 - 1250 104 41 1251 - 1500 65 26 Összes 180 76 XXI. táblázat. A cryopexia után kialakult eredmények a
Összes
Ép hátsó pólus, perifériás hegek
11 31 11 156 10 101 32 288 különböző születési súlyú
csoportokban (146 beteg, 288 szem). Minél kisebb a születési súly, annál gyakoribb a kedvezőtlen kimenetel, p = 0,0001 (Khí négyzet = 23,23, szabadságfok = 4 ) Ebben a csoportban a kezelt koraszülöttek 11%-ának (16/146 beteg, 31/288 szem) születési súlya 800 gramm alatt volt. A kezelés ellenére a 800 gramm alatti születési súllyal világra jött koraszülöttek alig több, mint 1/3-ának (35%, 11/31 szem) ép volt a szemfeneke a perifériás hegek kivételével, kedvezőtlen strukturális eredményt hasonló arányban figyeltünk meg (35%, 11/31 szem). A nagyobb súlyúakban a kezelt szemek 2/3-ában volt ép a szemfenék (801 – 1250 gr: 66,6%, 104/156 szem; 1250-1500 gr: 64%,
58
65/101), a hátsó póluson az esetek 26%-ában (801 – 1250 gr: 41/156 szem; 1250-1500 gr: 26/101) találtunk enyhe, a Cryo-ROP Study által még kedvező kimenetelűnek minősített eltérést. A lézer koagulációs csoportban a betegek 22%-a az igen alacsony (<800 gramm) születési súlyú csoportba tartozott (XXII. táblázat). A kedvezőtlen kimenetel aránya ebben a csoportban volt a legmagasabb (10%, 5/50 szem), a másik két súlycsoportban 5% alatt maradt (801-1250gr: 4%, 4/101 szem; 1251-1500 gr: 3%, 2/71 szem). A hátsó póluson észlelt enyhe eltéréseket illetően a legtöbb szövődményt az igen kis születési súlyú csoportban találtam (<800 gr: 20%, 10/49 szem; 801-1250gr: 10%, 10/101 szem; 1251-1500 gr: 14%, 10/71 szem). Születési súly (g) / Kimenetel
Lézer koaguláció (szem) Kedvező kimenetel
Kedvezőtlen kimenetel
Összes
Ép hátsó pólus, perifériás hegek
Hátsó póluson enyhe komplikáció 35 10 5 50 <800 801 - 1250 87 10 4 101 1251 - 1500 59 10 2 71 Összes 181 30 11 222 XXII. táblázat: A lézer koaguláció után kialakult eredmények a különböző születési súlyú csoportokban (114 beteg, 222 szem). Khí négyzet teszt: a születési súly nem befolyásolja a strukturális eredményt, p=0,132 (Khí négyzet=7,074, szabadságfok=4)
A születési súly függvényében a két csoportban kialakult strukturális eredmények statisztikai összehasonlítását a XXIII. táblázatban összegeztem. Cryopexia*/ lézer koaguláció 800 gr alatti szül.súly, kedvezőtlen kimenetel 800 gr alatti szül.súly, hátsó póluson enyhe komplikáció
p* 0,008
800 gr feletti szül.súly, kedvezőtlen kimenetel 800 gr feletti szül.súly, hátsó póluson enyhe komplikáció
0,066
0,019
0,0001
Relatív rizikó 3,548 (1,362-9,246) 2,475 (1,260 – 4,863)
Odds arány 4,595 (1,519-16,13) 4,278 (1,386 – 13,21)
2,342 (0.9651 - 5.685) 2,356 (1,490 – 3,727)
2,462 (0.972 - 6.233) 2,894 (1,676 – 4,998)
59
XXIII. táblázat: A cryopexia ill. a lézer koaguláció után kialakult anatómiai eredmény összehasonlítáa a születési súly függvényében.
5.2.3
Kedvező/ kedvezőtlen kimenetel aránya, enyhe eltérések megjelenése a hátsó póluson cryopexia ill. lézer koagulációt követően a retinopathia zónájának ill. a kezelés kiterjedésének függvényében A cryopexiát az esetek 18%-ában (51/288 szem) az I. zónában kialakult retinopathia
miatt végeztük (XXIII. táblázat). Az I. zónában az esetek 43%-a (22/51 szem), a II. zónában 4%-a (10/237 szem) végződött kedvezőtlen anatómiai eredménnyel. A csak a temporalis kvadránsokban kialakult retinopathia esetén egyetlen szemben sem volt a kimenetel kedvezőtlen. A hátsó póluson a temporalis kvadránsokban történt kezelések után harmadannyi (12%, 12/101 szem) enyhe komplikáció alakult ki, mint az ugyancsak a II. zónában, de körkörösen végzett kezelést követően (36%, 49/136 szem). Hasonló arány mutatkozott, ha az I. ill. a II zónában körkörösen végzett kezeléseket hasonlítottam össze a II. zónában csak a temporalis kvadránsokban alkalmazott kezelések eredményével: körkörös koagulációt követően csaknem háromszor több szemben alakult ki a hátsó póluson enyhe szövődmény (I. zóna és körkörösen kezelt II. zóna: 34%, 64/187 szem; temporalis kvadránsokban kezelt II. zóna: 12%, 12/101 szem). A Fisher egzakt teszt eredményeit a XXIV, XXV. táblázatban foglaltam össze.
Cryopexia (szem) Kedvező kimenetel Ép hátsó pólus, perifériás hegek I. zóna
14
Kedvezőtlen kimenetel
Összes
22
51
10
136
0
101
Hátsó póluson enyhe komplikáció 15
II. zóna, körkörös 77 49 kezelés II. zóna, temporalis 89 12 kezelés Összes 180 76 XXIII. táblázat: A cryopexia után kialakult eredmények a
32 288 különböző zónákban ill. a
különböző kiterjedésű kezeléseket követően. (146 beteg, 288 szem), a Fisher egzakt teszt alapjául szolgáló kontingencia táblázat.
60
Zóna p* Kedvezőtlen kimenetel, I. zóna* / II. zóna
0,0001
Cryopexia Relatív rizikó Odds arány (95%-os konfidencia (95%-os konfidencia intervallum) intervallum) 0,168 0,05 (0,108 – 0,249) (0,025 – 0,134)
Hátsó póluson enyhe komplikáció, 0,009 0,394 0,343 I. zóna */ II. zóna (0,201-0,778) (0,156 – 0,752) XXIV. táblázat: A különböző zónákban cryopexia után kialakult eredmények vizsgálata Fisher egzakt teszttel. (146 beteg, 288 szem) Koaguláció kiterjedése p*
Cryopexia Relatív rizikó Odds arány (95%-os konfidencia (95%-os konfidencia intervallum) intervallum)
Hátsó póluson enyhe komplikáció, 0,0001 a kezelés kiterjedése: körkörös*/ temporalis
0,600 (0,504 – 0,714)
0,096 (0,096 – 0,379)
Kedvezőtlen kimenetel, I. zóna* / II. zóna körkörös
0,272 (0,182 – 0,407)
0,104 (0,044-0,244)
0,0001
Hátsó póluson enyhe komplikáció, 0,216 0,790 0,593 I. zóna* / II. zóna körkörös 0.528 - 1.181 0.263 - 1.338 XXV. táblázat: A cryopexia után kialakult eredmények vizsgálata a kezelés kiterjedésének függvényében Fisher egzakt teszttel. (146 beteg, 288 szem). Megjegyzés: A csak a temporalis kvadránsokban történt kezeléseket követően nem fordult elő kedvezőtlen strukturális kimenetel. A lézer koagulációt követően a kezelt szemek 13%-ában (29/222) I. zóna retinopathiát írtunk le (XXVI. táblázat). A kedvezőtlen kimenetel aránya ebben a csoportban volt a legmagasabb (21%, 6/29 szem), a körkörös koagulációt igénylő II. zónabeli retinopathia esetén ez az arány 4% (5/120) volt. A II. zónában kialakult, csak a temporalis kvadránsokban szükségessé váló kezelést követően valamennyi szemben a retinopathia regrediált, enyhe szövődmény a hátsó póluson 15%-ban (11/73) fordult elő. A hátsó póluson kialakult enyhe komplikáció arányát illetően - bár ez az érték az I. zónabeli retinopathiáknál a legmagasabb (24%, 7/29 szem) – a körkörös vagy a csak temporalis kvadránsokban kezelést igénylő esetek között nem találtam különbséget (I. és II. zóna, körkörös kezelés: 12%, 19/149 szem; Fisher egzakt teszt: XXVII – XXVIII.táblázat).
61
Lézer koaguláció Kedvező kimenetel Ép hátsó pólus, perifériás hegek
Kedvezőtlen kimenetel
Hátsó póluson enyhe komplikáció 7 12
Összes
I. zóna 16 6 II. zóna, körkörös 103 5 kezelés II. zóna, 62 11 0 temporalis kezelés Összes 181 30 11 XXVI. táblázat: A lézer koaguláció után kialakult eredmények a különböző
29 120 73 222 zónákban
ill. a különböző kiterjedésű koagulációt követően. (114 beteg, 222 szem). A Fisher egzakt teszt alapjául szolgáló kontingencia táblázat. Zóna p* kedvezőtlen kimenetel, I. zóna*/ II. zóna,
0,0009
Hátsó póluson enyhe komplikáció, I. zóna* / II. zóna
0,0275
Lézer koaguláció Relatív rizikó Odds arány (95%-os konfidencia (95%-os konfidencia intervallum) intervallum) 0,814 0,102 (0,675 - 0,982) (0,028 - 0,360) 0,792 (0,601 - 1,044)
0,318 (0,118 - 0,857)
XXVII. táblázat: A különböző zónákban lézer koaguláció után kialakult eredmények vizsgálata Fisher egzakt teszttel. (114 beteg, 222 szem) Koaguláció kiterjedése p*
Lézer koaguláció Relatív rizikó Odds arány (95%-os konfidencia (95%-os konfidencia intervallum) intervallum)
Hátsó póluson enyhe komplikáció, a kezelés kiterjedése: körkörös*/ temporalis
0,8371
1,015 (0,902 - 1,142)
1,111 (0,497 - 2,482)
kedvezőtlen kimenetel, I. zóna*/ II. zóna, körkörös
0,0076
0,827 (0,684 - 1,000)
0,166 (0,046 - 0,592)
Hátsó póluson enyhe komplikáció, I. zóna* / II. zóna körkörös
0,0189
0,776 0,588 - 1,25
0,266 0,091 - 0,777
62
XXVIII. táblázat: Lézer koaguláció után kialakult eredmények vizsgálata a kezelés kiterjedésének függvényében Fisher egzakt teszttel (114 beteg, 222 szem). Megjegyzés: A csak a temporalis kvadránsokban történt kezeléseket követően nem fordult elő kedvezőtlen strukturális kimenetel. A lokális tényezők (a ROP zónája, a kezelés kiterjedése) függvényében a két kezelési csoport strukturális eredményeinek statisztikai összevetését a XXIX. táblázatban mutattam be. Cryopexia* / lézer koaguláció I. zóna, kedvezőtlen kimenetel
p* 0,053
Relatív rizikó 2,085 (0,956-4,545)
Odds arány 2,908 (1,012-8,359)
I. zóna, enyhe kompl. a hátsó póluson
0,027
2,500 (1,129 – 5,535)
4,107 (1,292 – 13,06)
II. zóna, kimenetel
0,43
1,629 (0.5661 - 4.686)
1,656 (0.556 - 4.932)
II. zóna enyhe kompl. a hátsó póluson
0,0002
2,197 (1,416 – 3,407)
2,636 (1,558 – 4,460)
körkörös kezelés, kedvezőtlen kimenetel
0,008
kedvezőtlen
2,318 (1.209 - 4.442)
2,590 (1.257 - 5.335 )
körkörös kezelés, enyhe 0.0001 2,999 4,405 kompl. a hátsó póluson (1.897 - 4.741) (2.465 - 7.870) A teszt nem végezhető el. Mindkét kezelési móddal a Kezelés a temporalis temporalis kvadránsok koagulációja után csak kedvező kvadránsokban, kedvezőtlen kimenetel kimenetel fordult elő Kezelés a temporalis 0,651 0,788 0,760 kvadránsokban, enyhe kompl. (0.368 - 1.688) (0.315 - 1.833) a hátsó póluson XXIX. táblázat: A cryopexia és a lézer koaguláció után kialakult strukturális eredmények összehasonlítása a retinopathia zónája és a kezelés kiterjedése függvényében.
5.3 Refrakció és látásélesség a 3. stádiumú küszöb állapotú ROP lézer kezelését követően 5.3.1
Egyéves korban elvégzett vizsgálatok Vizsgálataim 39 beteg 72 szemére terjedtek ki . A retinopathia 5 szemben spontán
regrediált, egy szemben 5-ös stádium alakult ki. A betegek 18 %-ának (7/39 beteg) születési
63
súlya 800 gramm, ill. 56 %-nak (22/39 beteg) 1000 gramm alatt volt. A betegek 36 %-a (14/39) a 28. gesztációs hétre vagy az előtt született. A lézer kezelést az esetek 19,5 %-ában (14/72 szem) az I. zónában, 29%-ában (21/72 szem) a II. zónában körkörösen, 51,5%-ában temporalisan kialakult retinopathia miatt végeztünk. Az egyéves korban történt skiaszkópia azt mutatta, hogy a kezelt szemek 32%-a (23/72 szem) emmetropiás vagy kis mértékben (≤ +3,0 D) hypermetropiás volt (XXX. táblázat). Mínusz 4,0 D ill. ennél nagyobb fokú rövidlátást 53 %-ban (38/72 szem), -6,0 D vagy ennél nagyobb fokú myopiát 31%-ban (22/72 szem) észleltünk. Ez utóbbiaknak a fele (11/22 szem, 50%; az összeshez viszonyítva: 15%, 11/72 szem) –10,0 D vagy annál erősebb myopia volt. Egy dioptriánál nagyobb fokú astigmia 4 szemben fordult elő. Három dioptriánál nagyobb fokú anisometropiát 5 betegben találtunk. Egy betegünkben a kezelt szem emmetropiás, míg a nem kezelt szem –11,0D rövidlátó volt. Egyéves kor 39 beteg/ 72 szem Egyszemes feldolgozás Születési súly (gramm)
Összes 39/72 6 beteg
Myopia 25/48 2 beteg
Emmetropia 9/15 3 beteg
Hypermetropia 5/9 1 beteg
1092 ± 322 1043 ± 263 1176 ± 446 (700 – 2100) (700 – 2100) (700-2110) Gesztációs kor 28 ± 2,1 (24 – 27,7 ± 2,0 28 ± 1,7 születéskor (hét) 33) (24-33) (26 -32) Fénytörés, átlag ± SD 0 -3,8 ± 4,7 -6,2 ± 3,9 (+3,0 - -17) (-1,0 - -17) XXX. táblázat: Az egyéves korban vizsgált betegek fénytörési adatai
Születési 1250 g
súly, alatt felett
Fénytörés < -4,0 D -4,0 D ≤ 22 35 12 3
Gesztációs kor, 28. előtt hét után
17 17
9 29
Lézer koaguláció kiterjedése
12 22
21 17
29 5 eredmények
17 21 a küszöb
Hátsó pólus XXXI.
1154 ±372 (750-1830) 28,8 ± 1,8 (25-32) 1,6 ± 0,7 (1,0 – 3,0)
körkörös temporalis
ép nem ép táblázat: Funkcionális
állapotú
retinopathia
praematurorum lézer kezelését követően. Egyéves korban végzett skiaszkópia, Kontingencia táblázatok, N = 72 szem
64
Az 1250 gramm vagy annál kisebb születési súlyúak több, mint fele (61%, 35/57 szem) egyik, vagy mindkét szeme –4,0 D ill. erősebb mértékben volt rövidlátó (XXXI. táblázat). Az igen kis születési súlyú (800 g ≤) koraszülöttek 69 %-a (9/13 szem) volt –4,0 D vagy annál erősebben myopiás. A myopiás fénytörés inkább a 28. gesztációs hét után születettekben fordult elő (29/72 szem, 40%). A lézer koaguláció kiterjedését illetően, a körkörösen (21/72 szem, 29%) és a csak a két temporalis kvadránsban (17/72 szem, 24%) kezelt szemekben a -4,0D≤ myopia közel azonos arányú volt. A hátsó póluson a kezelt szemek 26%-ában találtunk eltérést: elhúzottság a papilla értölcsérén („dragged” papilla), klinikailag számottevő megtöretés a temporalis érárkádon, macularis ectopia. p
Születési súly
odds arány
0,954
0,980 (0,495 -1,940) Gesztációs kor születéskor 0,268 0,485 (0,135 - 1,743) Lézer koaguláció kiterjedése 0,126 2,571 (0,767 - 8,619) Enyhe eltérések a hátsó póluson 0,001 8,661 (2,515 - 29,833) XXXII: táblázat: Refrakció egyéves korban. A -4,0D≤ myopia és a születési súly, gesztációs kor születéskor, a lézer koaguláció kiterjedése, a hátsó póluson talált enyhe eltérések közötti összefüggés vizsgálata multifaktoriális variancia analízissel ( konstans, p=0,865, odds=1,203) A multifaktoriális variancia analízis p értékeit XXXII. táblázatban foglaltam össze. (Bináris logisztikus regresszió, függő (y) változó: -4,0D≤ myopia/ <-4,0D myopia, független (x) változók: születési súly: 1250 gramm≤/ <1250 gramm, gesztációs kor születéskor: 28. hét≤ / <28. hét, lézer koaguláció kiterjedése: körkörös/ temporalis kvadránsokban, hátsó póluson enyhe eltérés: van/ nincs) Ott, ahol a hátsó pólus nem volt ép, a -4,0D≤ myopia négyszer gyakoribb volt, mint az egyéb fénytörési értékek. Az I. zónában a hátsó pólus csaknem kétszer gyakrabban volt érintett (XXXIII. táblázat).
65
Zóna
Hátsó pólus Ép
Nem ép
I.
5
9
II.
41
17
XXXIII.
táblázat:
Funkcionális
eredmények
a
küszöb
állapotú
retinopathia
praematurorum lézer kezelését követően. A szemfenék állapota egyéves korban, N = 72 szem (39 beteg). A hátsó pólus enyhe szövődményeinek gyakorisága, I. zóna, p= 0,02, odds: 4,341, 1,268 – 14,87; relatív rizikó: 2,193, 1,254 – 3,835
5.3.2
Három éves korban végzett vizsgálatok A fent bemutatott eseteink közül 19 beteg 36 szemét tudtuk vizsgálni 3 éves korban
(36/72 szem, 50%). Egyik betegünk bal szemében kezelés nem történt, a retinopathia spontán regrediált (Az egyéves korban végzett vizsgálatok eredményeiben leírt nagyfokú anisometropia esete). A másik betegünk jobb szemében a kezelés ellenére 5-ös stádium alakult ki, a bal szem visusa agyi károsodás miatt nem volt vizsgálható. Ezen szemek adatai nem kerültek be a statisztikai feldolgozásba. A vizsgált szemek fele (18/36, 50%) -4,0 D≤ myopiás volt. Mínusz 10,0 D vagy ennél nagyobb fokú myopiát 3 szemben (3/36, 8%) találtunk. A rövidlátó fénytörés átlaga –6,0 D ± 3,6D (-0,5D-15,0D) volt. Az egyéves ill. három éves korban mért rövidlátás összehasonlításakor a Wilcoxon teszt p értéke 0,39 volt. Fénytörés (D) / visus Emmetropia +0,5 – +3,0 -0,25 - -3,75 -4,0 – 9,75 -10,0 ≤ N (szem): 36 XXXIV.
táblázat:
Visus nem vehető fel∗ 1
0,8 ≤
0,7 – 0,1
7 6
1
10
2
11** Funkcionális
15*** eredmények a
3 3 3 10 küszöb állapotú
retinopathia
praematurorum lézer kezelését követően. A 3 éves korban elvégzett látásélesség vizsgálat eredményei (19 beteg, 36 szem). ∗ Agyi károsodás miatt 6 beteg látásélessége nem volt vizsgálható.
66
** Egy betegünk jobb szemében a kezelés ellenére 5-ös stádium alakult ki, a bal szem visusa agyi károsodás miatt nem volt vizsgálható. *** Egy betegünk bal szemében a retinopathia spontán regrediált. A látásélességet 13 beteg 25 szemében tudtuk vizsgálni (XXXIV. táblázat). Strabismus miatt 5 beteg szorult occlusiós kezelésre. A szemek 60%-ában (15/25) a látásélesség a legjobb korrekció mellett 0,8 vagy annál jobb volt, 0,1-nél gyengébb visus nem fordult elő. A -4,0D≤ myopiás szemek 75%-ában (6/8 szem), az egyéb fénytörésű szemekben 24%-ban (4/17) találtunk 0,8-nél gyengébb látást. Erre vonatkozóan a Fisher egzakt teszt p értéke 0,028 (relatív rizikó:3,06, konfidencia intervallum 95%: 0,89 – 10,46, odds arány:9,75, 1,38 – 68,82). A hátsó pólus a 0,8≤ visusú szemek 93%-ában (14/15) ép volt. Ugyanakkor a 0,8-nél gyengébb látású szemek 60%-ában (6/10) a hátsó pólus érintett volt. A Fisher egzakt tesztben p=0,006 (konfidencia intervallum:95%, relatív rizikó:0,428; 0,04-0,52, odds arány:0,04; 0,004-0,52).
5.4 Az I. zónában kialakult ROP 3. stádiumú küszöb előtti és küszöb állapotban történt lézer kezelése A statisztikai feldolgozásba 36 beteg 71 szemének adatai kerültek. Egyetlen szem kivételével, ahol a kezelés során átmeneti paralimbalis cornea oedema alakult ki, a követési idő alatt sem akut, sem késői iatrogén komplikációt nem tapasztaltunk. Macularis pigmentepitheliopathiát egyetlen szemben sem észleltünk. A küszöb előtti retinopathiás csoportban 15 koraszülött mindkét szemét koaguláltuk (42%, 15/36 beteg). Egy szemben macularis redő alakult ki. A maradék 29 szem kedvezően gyógyult, semmilyen macularis komplikációt nem találtunk (96%, 29/30 szem). Egy szemben a nasalis felső kvadránsban 4A stádium alakult ki. A 18 hónapig tartó megfigyelésünk alatt a retina leválás nem fokozódott. Hármas stádiumú küszöb retinopathia miatt 21 beteg 41 szemét lézereztük (58%, 21/36 beteg). A kimenetel 33 szemben volt kedvező (80%, 33/41). Közülük 6 szemben a
67
temporalis érárkád klinikailag jelentős elhúzottsága volt megfigyelhető. A kezelés ellenére 7 szemben a betegség progrediált, 5. stádium alakult ki, egy másik szemben redő jött létre maculában. A XXXV. táblázatban az I. zónában kialakult érújdonképződés kiterjedése és a strukturális kimenetelre vonatkozó eredményeket mutattam be. A küszöb előtti retinopathiás csoportban 96,6%-ban, a küszöb retinopathiás csoportban 80,5%-ban értünk el kedvező strukturális eredményt (p=0,069). A temporalis érárkád megtöretését, elhúzottságát vagy klinikailag jól látható macula ectopiát csak a küszöb retinopathiás csoportban tapasztaltunk 14,6%, 6/41 szem, p= 0,0257) Retinopathia (Kezelt szem/ betegek) Kedvező kimenetel
Küszöb előtti (30/15 )
Küszöb (41/21 )
29*
33
Fisher teszt p érték relatív rizikó odds arány 0,069*
7,03 (0,82 – 59,6)
1,2 (1,02-1,42)
6 0,026† 0,07 0,82 Elhúzottság a 0† (0,004-1,13) (0,69-0,96) temporalis érárkádon XXXV. táblázat: Az I. zónában kialakult ROP 3. stádiumú küszöb előtti és küszöb állapotban történt lézer kezelése. Strukturális eredmények. (36 beteg, 71 szem) Megjegyzés: a Mann-Whitney teszt alapján a küszöb előtti ill. küszöb ROP-os csoport összehasonlítható volt. (konfidencia intervallum: 95%, születési súly, p= 0,5310; gesztációs kor születéskor, p=0,3099)
68
6
MEGBESZÉLÉS
6.1 A mágneses rezonancia vizsgálat szerepe az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában Tanulmányunkban az MR szerepét vizsgáltam az uvealis melanomák scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában. Egy bizonyos méreten túl a daganat növekedése a saját érújdonképződéses folyamatától függ. Általánosságban elmondható, hogy mennél nagyobb a daganat, annál valószínűbb extraocularis terjedése. (Ez persze nem jelenti azt, hogy kis méretű daganat nem adhat orbitalis áttétet.) A sclerán való áttörést vezetheti a sclerán áthaladó, már korábban meglévő ér (pl. vortex véna), vagy ideg (pl. n. opticus), vagy a daganat maga direkt usuralja a sclerát. Bár az ultrahang olcsó, könnyen hozzáférhető, érzékeny eljárás az intraocularis szövetszaporulat differenciál diagnosztikájában, a tumor kiterjedésének megítélése bizonyos esetekben nehézséget okozhat. Mivel tanulmányunk ideje alatt az ultrahang vizsgálatokat két különböző készülékkel, nem standardizált módon végeztük, a módszer érzékenységének statisztikai tesztelése, az MR-rel történő összehasonlítása nem lehetséges. MR-rel a sclera infiltráció problémáját csak néhány esetben tanulmányozták [14]. A sclera típusosan valamennyi szekvenciában hypointensiv. Ez a jeladási tulajdonság azonban megváltozik, ha a sclerát tumor infiltrálja. A sclera sötét csíkjának elkeskenyedése utalhat a tumoros infiltrációra. Ezt a következő megfontolásokkal kívánom alátámasztani: 1. Ha a sclerát nálánál nagyobb víztartalmú anyag infiltrálja, az adott területben meg fog változni a vizsgálat alapjául szolgáló protonok sűrűsége, motilitása. Az egyébként ép sclerahoz viszonyítva a tumorosan beszűrt területben a T1 relaxációs idő rövidebbé, a T2 relaxációs idő hosszabbá válik. (Ez azt jelenti, hogy mind T1-gyel, mind T2-vel megnő a tumor által infiltrált területek jelintenzitása.) 2. A relaxációs idők megváltozásában a tumor vascularisaltsága is szerepet játszhat. A kapillárisokban a lassú véráram erős jeladású.
69
3. A kontrasztanyag éppen úgy tovább erősíti a jeladást a sclera tumorral infiltrált területében, mint az intraocularis masszában. (A normális, ép sclera kontrasztanyag adását követően nem halmoz) Az MR során 3 mm-es szeletvastagságot alkalmaztunk. A 3 mm-es szelet térfogat eleme hordozza az egészen kicsiny struktúráknak azt a jelintenzitásbeli információját, ami domináns benne, ha a szomszédos képletek, szövetek szignálintenzitása ettől erősen elütő. A kötőszövet, ín (sclera), csont, levegő minden szekvenciában gyenge jeladású. Az MR felvételeken az 1 mm-es sclera sötét csíkja, annak elvékonyodása, kimélyülése minden szekvenciában jól látható volt. A tumor kiterjedésének meghatározásában kritikus rész az izomtapadások területe, ahol a sclera az egészséges szemben normálisan is vékonyabb. Az izomtapadás felett, a sclera intraocularis területében kontrasztanyagból adódó jelerősödés (volumen átlagolódási effektus, „volume averaging”) álpozitív módon az infiltráció gyanúját keltheti. Az eredmények azt mutatják, az MR a sclera infiltráció kimutatásában érzékeny (100%), de alacsony specifitású (50%) módszer. Figyelemre méltó a negatív prediktív érték (100%): ha nem találunk sclera infiltrációra utaló tünetet, akkor a sclera nagy valószínűséggel nem érintett. Az extrascleralis terjedés MR tünetei jól ismertek [137,174,184]. A nemzetközi adatokkal egyezően tanulmányunkban a kontrasztanyag használata, a fat suppression technika alkalmazása növelte a diagnosztikus pontosságot, megkönnyítette ill. lehetővé tette az extraocularis terjedés kimutatását [16,174,208]. A zsírelnyomásos technikák hátulütője, hogy megnyújtják a vizsgálati időt, nagyobb a mozgási ill. egyéb artefactumok keletkezésének lehetősége. A STIR szekvencia jól alkalmazható lenne, de csak a gadolinium kontrasztanyag adása előtt érdemes a méréseket végezni. Gadolinium alkalmazását követően előfordulhat, hogy a zsírszövet és a kórosan halmozó terime jele egyformán kioltódik, ill. műtermék keletkezhet.(Más zsírelnyomási technikákra pl. FatSep, a leírt készülékkel a vizsgálat időpontjában nem volt lehetőségünk) Az MR igen érzékenynek (100%) és eléggé specifikusnak (89%) mutatkozott az orbitális terjedés megítélésekor. A negatív prediktív érték (100%) alapján feltételezhető, hogyha MR-rel (fat suppression technikák, kontrasztanyag alkalmazását beleértve), nem 70
mutatható ki extraocularis terjedés, akkor nagy valószínűséggel az extrabulbaris orbita tumormentes. A szövettanilag is igazolt extraocularis terjedést az MR nemcsak a hátsó pólus mögött, hanem az ekvátor előtti részeken is detektálta. A corpus ciliare felett található kis propagatiót a sclera sötét csíkja jól elhatárolta a tumor intraocularis részétől. A képek értékelését néhány esetünkben műtermékek (mozgási, kémiai eltolódás, susceptibilitási) zavarták. A leggyakoribb probléma az akaratlan szemmozgásokból eredő mozgási artefactum volt, melynek következtében a képletek kontúrja elmosódottá, szellemképessé vált. A mozgási artefactumok keletkezése összefüggésben áll a mérési idővel. Ezért javasolják, hogy lehetőleg rövid TR és TE időket alkalmazzanak a vizsgálat során, valamint a képelemek számát csökkentsék. A szemmozgásokból adódó mozgási műtermékek kiküszöbölése érdekében célszerű a beteget megkérni, hogy csukott szemmel próbáljon egy elképzelt pontot fixálni. A szemészeti célú vizsgálatok tervezésekor érdemes megfontolni, hogy a klinikai kép, az echográfia (hagyományos szemészeti ultrahang, doppler technikák), fluoreszcein angiográfia alapján a melanoma malignum igen nagy valószínűségű diagnózisa, a terime lokalizációja már ismert. Ugyanakkor tudott, hogy az intraocularis terimék MR-rel történő szöveti differenciálása nagyfokú óvatosságot igényel. Egyrészt, mert subretinalis képletek (tumor, vérzés) utánozhatják a melanoma jeladását és a melanoma jeladása is lehet eltérő a típusostól. Másrészt problémát jelenthet a terime jeladásának a környező szövetekhez – szemészeti vonatkozásban elsősorban az üvegtesthez való viszonyítása. Nagyméretű melanoma esetén, vagy az azt kísérő üvegtesti vérzés miatt az üvegtest szerkezete, következményesen jeladása is megváltozhat. Ezért a mágneses rezonancia vizsgálatot (síkot, szekvenciát) érdemes célirányosan úgy tervezni, hogy az elsősorban a tumor terjedésére irányuljon, s ezáltal a vizsgálat időtartamát amennyire lehetséges, rövidítsük. Egy esetünkben mind az ultrahanggal, mind az MR-rel tévesen feltételeztünk sclera infiltratiót és extrascleralis terjedést. A tumor az alsó ferde izom tapadására vetült. Az MR felvételeken ebben a területben a sclera folytonosságának megszakadását, valamint extraocularisan halmozást figyeltünk meg. Feltétezzük, hogy a helytelen diagnózis felállításához műtermék (pl. volumen átlagolódási effektus, susceptibilitási, kémiai eltolódás, vagy más szemmozgásból adódó artefactum) vezetett. A susceptibilitás a szövet mágnesezhetőségét jelenti. Az anyagnak az a tulajdonsága, amely megmutatja, hogy 71
mágneses térbe kerülve mennyire magnetizálódik. Eltérő mágnesezhetőségű szövetek (pl. víz – levegő) határzónájában jelentős susceptibilitás – indukált belső mágnesesség jön létre, melynek hatására a gerjesztett spinek gyorsan elvesztik fázisukat. Emiatt a készített felvételeken jelmentes zóna, következményesen látszólagos térfogat növekedés figyelhető meg. A susceptibilitást paramágneses anyagok (pl. melanin) fokozhatják. A kémiai eltolódás jelensége a frekvencia grádiens mentén jelentkezik, oka a különböző szövetekben lévő protonok eltérő precessziós frekvenciája. Esetünkben coronalis síkú felvételek készítése, subtractiós (kivonásos) zsírelnyomásos technika alkalmazása segítséget nyújthatott volna a sclera infiltrációt utánzó műtermékek kizárásában, extrascleralis terjedésre utaló feltételezett kontraszthalmozás pontosításában. További lehetőségként számba jönne a térbeli felbontás paramétereinek javítása. A szeletvastagság csökkentése, a pixelek számának növelése azonban a jel/zaj arány romlásához, a vizsgálati idő megnyúlásához vezethet. Felszíni tekerccsel a nagyobb térerő alkalmazása szintén javítaná a felbontást. Ugyanakkor az általunk is használt 0,5 T térerő előnye, hogy a kémiai eltolódás jelensége ritkább. Nyilvánvaló, hogy az optimális paraméterek megtalálása nem könnyű és számos, nem orvosi tényező is befolyásolja.
6.2 Váltás a 3. stádiumú küszöb ROP kezelésében: áttérés a cryopexiáról a lézer koagulációra Mára már a tudományos alapkutatások is megerősítik azt a feltételezést, hogy koraszülöttekben a szemfenéken az idő előtti világrajövetel miatt erezetlen területben érújdonképződést serkentő anyagok (pl. VEGF) termelődnek [58]. Mind a cryopexia, mind a lézer koaguláció célja, hogy az avascularis terület hegesítésével meggátolja a kóros érképződést indukáló anyagok termelődését. A cryopexia hazánkban is hatékony eljárásnak bizonyult a ROP súlyos szövődményeinek megelőzésében [99,100,107,113]. Ugyanakkor napjainkban a lézer koaguláció egyre inkább átveszi a cryopexia szerepét [8]. Disszertációmban a retinopathia praematurorum kezelésének 10 évet átfogó eredményeit elemeztem. A terápia váltás problémáját két oldalról közelítettem meg. 1. Vizsgáltam, hogy a nemzetközi adatokkal összevetve milyen eredményeket értünk el a cryopexiával ill. a lézer koagulációval. 2. A két terápiás csoport között mutatkozó statisztikai különbségek elemzése
72
A lézer kezelés indikációjának felállításakor a Cryo-ROP Study ajánlásait veszik figyelembe. Egyes szerzők közleményében a Cryo-ROP Study-ban leírt kritériumoknak megfelelően végzett kezelés után valamennyi szemben visszafejlődött a retinopathia [133]. Mások változó arányban (0 – 15%) írják le a betegség progresszióját. A strukturális eredményeket illetően a lézer koaguláció előnyösebbnek ígérkezik a cryopexiánál. Elsősorban dióda lézerrel szerzett tapasztalatok alapján úgy tartják, hogy a II. zónabeli retinopathiák kezelésében a cryopexia, illetve a lézer koaguláció egyformán jó, az I. zóna esetében pedig mindenképp hatékonyabb (XIII. táblázat). A hátsó pólus még enyhe, normális kategóriaként leírt, de a jó látást egyértelműen befolyásoló macula ectopia, a retina temporalis érárkádjának elhúzottsága cryopexia után gyakoribb, mint lézer koaguláció után [156].Akik a dióda és argon lézer koagulációt hasonlították össze, a két módszert egyenértékűnek találták [McNamara1992, hammer1995]. Tanulmány
Cryopexia
Argon lézer
Dióda lézer
kedvező kimenetel % (kezelt szemek száma) McNamara és mtsai, 1991 [141] McNamara és mtsai, 1992* [142] Iverson és mtsai, 1991* [110] Hunter és Repka, 1992* [103] Laser ROP Study Group, 1994 [230] Hammer és mtsai, 1995 [91] Noonan és Clarck, 1996 [158]
75 (12) 81 (53) 83 (6) 93 (15) 76 (65)
Pearce és mtsai, 1998 [164]
69 (64)
88 (36) 68 (64)
94 (16) 85 (63) 100 (6) 94 (18) 95 (67) 86 (30) 95 (59) argon lézer: 23 beteg, dióda lézer: 9 beteg 93 (59)
XXXVI. táblázat: A cryopexia és a lézer koaguláció eredményeinek összehasonlítása. *: randomizált, prospektív tanulmány Összességében mind a cryopexiás, mind a lézer koagulációs eredményeink a nemzetközi statisztikákban leírtakhoz hasonlóak (l. XXXVI. táblázat, és Cryo-ROP Study adatai [42]). A két kezelési mód összehasonlításakor a lézer koagulációval lényegesen jobb eredményeket értünk el, mint a cryopexiával. Függetlenül a születési súlytól, a ROP zónájától, a kezelés kiterjedésétől lézer koaguláció után szignifikánsan alacsonyabb volt a kedvezőtlen esetek aránya és a hátsó pólus enyhe szövődményeinek kialakulása. A kedvező anatómiai eredmény takarhat olyan enyhe, a cryopexiával összefüggésbe hozható elváltozásokat a maculában, melyek megakadályozhatják a jó látás kialakulását [46]. 73
A hátsó póluson talált, a Cryo-ROP Study által a kedvező kimenetelű esetek közé sorolt enyhe szövődmények aránya a felére csökkent a lézer koagulációt követően. Lézer koaguláció után egyetlen szemben sem fordult elő macularis pigmentepitheliopathia. Mindez megerősíteni látszik azt a feltételezést, hogy a macularis pigmentepitheliopathia iatrogen ártalom az excesszív cryopexiát követően [221]. Ismert, hogy cryopexia után lényegesen gyakrabban fordul elő macula ectopia, mint lézer koagulációt követően [156]. A hegesedéssel gyógyuló proliferatív szövet hátsó pólusra gyakorolt húzó hatása következtében a temporalis érárkádon megtöretés, elhúzottság, macularis heterotopia, redő alakulhat ki. (Vannak szerzők, akik a „dragged papilla” elnevezést éppen az ereket érő húzó hatás miatt nem tartják szerencsésnek [167]). Ezek az elváltozások átmenetet képeznek a majdnem ép struktúrától az igen súlyos károsodásig. A Cryo-ROP Study az enyhe elváltozások fokozatait nem határozta meg [190]. Emiatt az enyhe megtöretést és a szemfenéki kép alapján egyértelmű macula ectopiát ugyanabban a kategóriában vizsgáltam. Ez nyilvánvalóan a valódi heterotopia túlbecslése, de az átmenet meghatározása igen nehéz lenne. Meg kell jegyeznem, hogy az általam talált arányok a Cryo-ROP Study-ban leírtaknak kevesebb, mint a fele (10-13% vs 29,8%) [43]. Feltételezhető, hogy – szemben a lézer koagulációs eredményekkel - cryopexia után csak a klinikailag is jól látható macula ectopia került leírásra, s ezért a két kezelési csoportban nem mutatkozott szignifikáns különbség a macual ectopiát illetően. A lézer koaguláció kedvezőbb hatása az alacsony születési súlyúakban (kedvezőtlen kimenetel, hátsó pólus komplikációi), az I. és a II. zónában kialakult ROP kezelésekor (hátsó pólus komplikációi) ill. a körkörös koagulációt igénylő, centrális retinopathiák esetén (kedvezőtlen kimenetel, hátsó pólus komplikációi)
elért eredményekben szintén
megmutatkozott. A lézer koagulációval elért kedvezőbb eredmények magyarázata többrétű lehet: 1. Annak ellenére, hogy a két kezelési csoport a főbb statisztikai jellemzőket (születési súly, gesztációs kor születéskor) illetően nem mutatott különbséget, retrospektív tanulmányról lévén szó, egyéb tényezők, mint pl. neonatológiai paraméterek befolyásolhatták az eredményt. 2. A lézer koaguláció valóban jobb terápiás lehetőség, mint a cryopexia.
74
Az alacsony születési súlyúakban (<800 gr) lézer koaguláció után lénygesen ritkább volt a kedvezőtlen kimenetel és a hátsó pólus enyhe komplikációja. A nagyobb születési súlyúakban a hátsó pólus enyhe szövődményeinek gyakoriságában mutatkozott különbség. A retinopathia praematurorum természetes lefutásáról jól ismert, hogy mennél kisebb a koraszülött születési súlya, azaz mennél éretlenebb a retina erezettsége, illetve mennél centrálisabban indul el a kóros érújdonképződés, a vakság veszélye annál nagyobb [45,69,203]. Statisztikai vizsgálataim azt mutatták, hogy a cryopexia után kialakuló anatómiai eredményt a születési súly jelentős mértékben befolyásolta, míg a lézer koagulációval az alacsony születési súlyúakban ugyanolyan kedvező eredmény volt elérhető, mint a nagyobb születési súlyúakban. A nemzetközi irodalomban sem a cryopexia, sem a lézer koaguláció eredményei nem függtek a születési súlytól [43,103]. Ez alátámasztja azt a feltételezésemet, hogy a gyengébb cryopexiás eredményekben a neonatológiai ellátásnak fontos szerepe lehetett. A lézer koaguláció után kialakult kedvezőbb eredmény kialakulását vonatkozóan nem végeztem külön statisztikai vizsgálatokat -
- bár erre
a neonatológiai ellátásban
bekövetkezett fejlődés, pl. a surfactant anyagok alkalmazása nagy valószínűséggel jelentős mértékben befolyásolta. A surfactant profilaxisról kimutatták, hogy javítja a kis súlyú koraszülöttek túlélési esélyeit, csökkenti a ROP súlyosságát [170,189]. Az I. zónában kialakult küszöb retinopathia cryopexiás ill. lézer koagulációs eredményei hasonlóak a nemzetközi irodalomban leírtakhoz [25,43,235]. Bár az I. zónában kialakult küszöb ROP lézer koagulációjával jobb eredményt értünk el, mint a cryopexiával, a kedvezőtlen kimenetelre vonatkozó szignifikancia határértéken mozog.
Az odds arány
azonban arra utal, hogy cryopexiát követően majdnem háromszor gyakrabban várható kedvezőtlen kimenetel, mintha lézer koaguláció történt volna. Az is fontos tény, hogy az I. zónában cryopexia után szignifikánsan gyakrabban fordult elő a hátsó póluson enyhe szövődmény, mint lézer koagulációt követően.
A II. zónában a kedvezőtlen kimenetelt
illetően nem, a hátsó pólusi enyhe szövődmények megjelenésére vonatkozóan a két kezelési mód között jelentős különbségek mutatkoztak. A kezelési módtól függetlenül az I. zónában kialakult retinopathia továbbra is a legrosszabb prognózisú maradt. A nemzetközi irodalomban találtakkal összhangban, akár 75
cryopexia, akár lézer koaguláció történt, a II. zónához viszonyítva az I. zónában szignifikánsan gyakoribb volt a
kedvezőtlen kimenetel és a hátsó póluson az enyhe
szövődmények kialakulása [43,74,156]. A „valódi”, kizárólag az I. zónában zajló retinopathia ritka elváltozás [egyévesa]. A tanulmányban leírt magasabb arányokat az általunk használt, Cryo-ROP Study-ban meghatározott definíció magyarázza [122]. Eszerint tágabb értelemben I. zóna ROP-nak számít az is, ha az érelváltozásoknak csak egy része zajlik az I. zónában, más része átnyúlik a II. zónába. Ahogy ezt a statisztikai vizsgálatok mind a cryopexiás, mind a lézer koagulációs csoportban alátámasztották, az „átmeneti” I. zónában szignifikánsan gyakoribb volt a strukturális eltérés, mint a II. zónában zajló, körkörös kezelést igénylő retinopathiák esetében. A kezelés kiterjedését illetően is jelentős különbségek mutatkoztak a két csoport között. A körkörös cryopexiát követően lényegesen magasabb volt a kedvezőtlen kimenetelű esetek aránya, valamint a hátsó pólus szövődményeinek gyakorisága. Külön-külön vizsgálva a két kezelési módot, a körkörös kezelést igénylő retinopathiák kimenetele szignifikánsan rosszabb volt, mint azoké, melyekben csak a temporalis kvadránsokat kellett kezelni. A cryopexiával ellentétben azonban, a lézer koaguláció kiterjedése nem befolyásolta szignifikáns mértékben a hátsó póluson kialakuló strukturális eredményt. Szemben a cryopexiával, a lézer kezelés során a koagulumok precíz elhelyezése könnyebb. Különösen jelentőssé válik ez a körkörös kezelést igénylő, hátsó retinopathiák esetén, ahol a sánc centrális volta miatt az avascularis terület egy része cryopexia alkalmazásakor csak a kötőhártyazsák felfejtése révén érhető el. Közvetlen a sánc mögötti területek gondos kezelését a betegség regressziója szempontjából tartják fontosnak. Ha a koaguláció a sáncot is érinti, enyhébb esetben retinalis – preretinalis, súlyos esetben üvegtesti vérzés alakulhat ki. A kiterjedt cryopexia proliferatív faktorokat stimulálhat, amelyek növelik a kedvezőtlen eredmény kialakulásának esélyét [9,91]. A cryopexia vitathatatlan előnye, hogy egy 10 éves, több centrumban végzett átfogó tanulmány tapasztalatai állnak rendelkezésünkre. A tanulmány egyértelműen bebizonyította a cryopexia hatékony voltát a 3. stádiumú küszöb retinopathia kezelésében: A kedvezőtlen anatómiai kimenetel (a maculában illetve a hátsó póluson redőképződés, maculát is érintő részleges vagy teljes retina leválás) esélye az egyharmadára csökkenthető. Ugyanakkor az 76
elmúlt 10 évben a ROP kezelésében a lézer koaguláció bevezetésével jelentős változás következett be. Ez a váltás más vazoproliferatív betegségek esetén már korábban bekövetkezett. Éppen ezért nem meglepő, hogy a lézer koagulációt a ROP kezelésében is előnyösebbnek tartják, mint a cryopexiát. A cryopexiát és a lézer kezelést prospektív, randomizált
tanulmányban történő
összehasonlításakor megállapították, hogy mind a strukturális, mind a funkcionális kimenetel szempontjából a lézer koaguláció lényegesen kedvezőbb[39,156]. Nem elhanyagolhatóak a költségek sem. Az Egyesült Államokban a küszöb ROP lézer ill. cryopexiás kezelésének összehasonlításakor vizsgálták, hogy figyelembe véve az inflációt milyen a befektetett költség és az elért minőség aránya. Megállapították, hogy ugyanazon minőség eléréséhez – szemben a lézer koagulációval -
a cryopexia alkalmazásakor csaknem háromszor annyi pénz volt
szükséges [22]. Mindezek mellett nyilvánvaló azonban, hogy a cryopexia nem veszítette el létjogosultságát, ha a törőközegek borússága miatt a fundus nehezen ítélhető meg, ha az indirekt szemtükörhöz kapcsolt lézer készülék nem áll a rendelkezésünkre, vagy alkalmazásában nincs elegendő gyakorlatunk [27].
6.3 Refrakció és látásélesség a küszöb állapotú ROP lézer kezelését követően Az 1990-es évek elején – közepén a retrospektív tanulmányok arra utaltak, hogy lézer koaguláció után kisebb a myopia gyakorisága, a látásélesség jobb [123,130,164]. A myopia mértéke lézer koagulációt követően egyéves korban stabilizálódik, míg cryopexia után tovább fokozódik [123]. Mások azt találták, hogy önmagában a cryopexia vagy a lézer koaguláció nem befolyásolja a látást. Sokkal inkább meghatározó, hogy a kezelést követően milyen lett a hátsó pólus struktúrája [161]. A cryopexia és a lézer koaguláció prospektív, randomizált tanulmányban történt összehasonlításakor az a tendencia mutatkozott, hogy lézer koaguláció után jobb látásélesség alakult ki, a myopia mértéke kisebb volt, mint a cryopexiát követően [37,39,238]. A jobb látásélesség
kialakulásában
fontos
szerepet
tulajdonítanak
a
temporalis
érárkád
77
elhúzottságának, a macula ectopiájának. Függetlenül a kezelés módjától, minél kifejezettebb kifejezettebb volt az elhúzottság, annál gyakoribb volt a gyengébb látás. Ugyancsak a kezelési módtól függetlenül a myopia ocularis paraméterei (keratometria, cornea vastagság, csarnok mélység, lencsevastagság, üvegtest hosszúság, bulbaris tengelyhossz) közül egyedül a megvastagodott lencsét találták jelentős tényezőnek [39]. A ROP természetes lefutásának tanulmányozásából ismert, hogy a 32. gesztációs hét előtt születettekben ill. az 1250 grammnál kisebb születési súlyúakban a myopia és főként – 4,0D - -6,0D≤ rövidlátás lényegesen gyakoribb, minden 100 grammnyi csökkenés a születési súlyban az első életévben 10 – 10 %-kal növeli a myopia kialakulásának lehetőségét [75,98,169,177,183,240]. Tanulmányomban a lézer koaguláció után kialakult, egyéves és három éves korban mért refrakciót vizsgáltam, különös tekintettel a -4,0D≤ myopiára. A -4,0D határt részben a nemzetközi irodalomban használt csoportosítás, részben pedig azon megfontolás alapján választottam, hogy a -4,0Dnál alacsonyabb mértékű myopia a normális szem gyakori variánsának tekinthető (216). Plusz 3D-nál nagyobb fokú hypermetropia nem fordult elő betegeink között, így a -4,0D-nál gyengébb fénytörésű csoport normális variánsnak tekinthető. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a betegek több, mint felének egyik vagy mindkét szeme –4,0D≤ rövidlátó volt. A vizsgált paraméterek közül (születési súly, gesztációs kor születéskor, a koaguláció kiterjedése, a hátsó pólus enyhe komplikációi) egyedül a hátsó pólus macula ectopiára utaló elváltozása adott szignifikáns korrelációt a –4,0D≤ rövidlátás gyakoriságával. A statisztikai eredmények talán leginkább azzal magyarázhatók, hogy egyrészt itt nem a betegség természetes lefutásának vizsgálatáról van szó; másrészt a ROP súlyos, kezelést igénylő stádiumaihoz vezető körülmények, s így a ROP-hoz társuló myopia kialakulásának lehetősége, a nagyobb születési súlyúakban ugyanúgy jelen vannak, mint az alacsonyabb születési súlyúakban. Az okokat kereshetjük magában a lézer kezelésben. Ez azért nem látszik valószínűnek, mert beteganyagunkban a kezelés kiterjedése nem befolyásolta a –4,0D≤ myopia gyakoriságát. A neonatológiai paramétereket nem kívántam részletesen vizsgálni.
78
Ugyanakkor tény, hogy a vizsgált periódusban klinikánkon, de más hazai centrumban is [126,143] 1500- 2000 gramm vagy esetleg nagyobb születési súlyú babákon is szükséges volt lézer koagulációt végezni. Végezetül pedig számba kell venni azt a lehetőséget is, hogy ugyanezen statisztikai számításokat – elsősorban a születési súlyra vonatkozó p érték miatt nagyobb beteganyagon érdemes lenne megismételni.. A nemzetközi adatokkal összhangban, a hátsó pólus érintettsége szignifikáns mértékben befolyásolta a –4,0 D≤ myopia előfordulását [183]. A hátsó póluson talált eltérés (elhúzottság a papilla értölcsérén, klinikailag számottevő megtöretés a temporalis érárkádon, macularis ectopia) esetén hétszer nagyobb volt annak az esélye, hogy a szem –4,0D≤ myopiás lett. Szintén összhangban a nemzetközi eredményekkel, a retinopathia hatékony, regresszióhoz vezető lézer koagulációja ellenére az I. zónában lényegesen gyakoribb volt a macularis heterotopia [74,156]. Az egyéves korban vizsgált betegeknek mindössze fele jelent meg a 3 éves kori vizsgálatokon. Ismert, hogy szemben a cryopexiával, lézer koagulációval kezelt koraszülöttekben a myopia 3 hó – 1 éves kor között fokozódik, ezután stagnál [123]. A nemzetközi adatokkal összhangban, betegeinkben az egyéves és a három éves korban skiaszkópia során mért myopia mértéke lényegesen nem tért el egymástól. Agyi károsodás miatt a betegek csaknem egyharmadában nem volt lehetséges a látásélesség vizsgálata. Valamennyi vizsgálható beteg visusa 0,1 vagy ennél jobb volt. A –4,0 D-nál nagyobb fokban rövidlátó, lézerkezelt koraszülöttekben megfigyelték, hogy visusuk ritkán volt jobb 0,4-nél [38]. Betegeink között a legjobb korrekció mellett a -4,0D≤ myopiás szemekben szignifikánsan gyakoribb volt a 0,8 vagy ennél gyengébb látásélesség. Ebben a csoportban a gyengébb látás esélye kilencszer nagyobb volt, mint a kis mértékben rövidlátó, vagy emmetropiás, vagy enyhén hypermetropiás csoportban. A gyenge látás részben kancsalságból, vagy anisometropiából eredő amblyopia mechanizmusával, részben a hátsó pólus érintettségével magyarázható. A koraszülöttek vizsgálata nem könnyű feladat. A gyermek látási magatartása, szemészeti jelei, excentrikus fejtartása macula ectopiánál, közelrehajolás, félszemes kukucskálás azonban sokat elárulhatnak. Nyilvánvaló, hogy a jó látás kialakulásához számos
79
nem szemészeti feltétel szükséges. Különösen vonatkozik ez a neurológiailag gyakran sérült koraszülöttekre. Bár tanulmányomban statisztikai szempontból kis betegcsoportot vizsgáltam, tendenciaként elmondható, hogy a hátsó pólus még enyhének minősített érintettsége esetén is a közepes és nagyfokú rövidlátás, valamint a gyengébb látás gyakorisága megemelkedik.
6.4 Az I. zónában kialakult 3. stádiumú ROP küszöb előtti és küszöb állapotban történt lézer kezelése Az I. zónában kialakult retinopathiáról jól ismert, hogy rossz prognózisú, ritka betegség. Jelentőségét az adja, hogy a neonatológiai ellátás fejlődésével egyre több igen kis születési súlyú, 800 gramm alatti koraszülött marad életben. Magyarországon a WHO ajánlásának megfelelően 1997 óta törvény írja elő a koraszülöttek életben tartását már a 24. gesztációs héttől, szemben a korábbi 28. gesztációs hét korhatárral. A 22-26. hétre születettekben a retina ereződése az I. zónában tart. Amikor a Cryo-ROP Study első, 3 hónapos eredményei megjelentek, a cryopexia az I. zónában kialakult 3. stádiumú küszöb retinopathia kezelésében 22%-ban volt hatásos [42,43]. A lézer koaguláció bevezetésével az eredmények sokat javultak, az I. zónában kialakult retinopathia kezelésében a lézer koaguláció hatékonyabb, mint a cryopexia [25,91]. Ugyanakkor azonban az I. és a II. zóna között továbbra is jelentős különbségek mutatkoznak. A II. zónában a kedvező kimenetel aránya 90-98%, az I. zónában 82-88% [5,25,91,54,235]. Az I. zónában megfigyelt retinopathia kezelésével különböző szerzők 64 – 100%-ban értek el regressziót (XXXVII. táblázat). Az elért eredményeket többek között befolyásolta a kezelés során alkalmazott góctávolság nagysága, valamint a választott indikáció. A laza góctávolságú kezelés vezetett a leggyengébb eredményhez [6]. Mivel a terápia váltás még mindig nem hozta meg a kívánt eredményeket, kézenfekvőnek látszott a kezelés indikációjának megváltoztatása. Az I. zónában kialakult ROP kezelésének indikációját illetően a vélemények ellentmondásosak. Figyelembe véve, hogy az I. zónában kialakult ROP rossz prognózisú, rapid lefutású, Fleming és mtsai korai stádiumban (még a proliferáció megindulása előtt) végezték a kezelést és valamennyi esetükben regressziót értek el [68]. Capone és mtsai ezt a szemléletet konzervatívnak,
80
óvatoskodónak találták, mivel munkacsoportjuknak a küszöb állapotban történő kezeléssel 83%-ban
sikerült
kedvező
eredményt
elérniük.
Ugyanakkor
a
lézer
koaguláció
szövődményeként retina szakadásról számoltak be [27]. Vander és mtsai prospektív, randomizált tanulmányukban kimutatták, hogy a kezelés időpontjától függetlenül az I. zónában kialakult retinopathiának rossz a prognózisa. A küszöb előtti állapotban való kezelést nem találták előnyösebbnek: a küszöb előtti állapotban való kezeléssel az esetek 16%-ában, a küszöb retinopathiás csoportban 18%-ban alakult ki súlyos stádium [235]. Kezelt szem 18 2
Beavatkozás
McNamara és mtsai 1991 [141] McNamara és mtsai1992 [142] Landers és mtsai 1992 [129] Fleming és mtsai*† 1992 [68] Hunter és Repka 1993 [103] Capone és mtsai* 1993 [25] Bársony és Sényi 1994 [8] Hammer és mtsai 1995 [91]
1 3 3 10 4 30 3 7
Noonan és Clark*† 1996 [158]
14
Vander és mtsai** 1997 [235] Pearce és mtsai 1998 [164]
19†/ 17* 4
argon lézer dióda lézer argon lézer dióda lézer dióda lézer dióda lézer argon lézer argon vagy dióda lézer argon vagy dióda lézer dióda lézer argon vagy dióda lézer dióda lézer dióda lézer dióda lézer dióda lézer
Tanulmány Cryo-ROP Study 1990 [42] Iverson és mtsai 1991 [110]
Brooks és mtsai 1999 [21] DeJonge és mtsai 2000 [54] Banach és mtsai‡ 2000 [6] Axer-Sieger és mtsai* 2000 [5]
55 4 22 48
cryopexia argon lézer
Eredmények Kedvező % 22 a tanulmány nem elemzi 100 33 33 100 75 83 66 71 85 84† /82* 50 87 100 63 85
XXXVII. táblázat, Az I. zónában kialakult ROP lézer kezelésének eredményei a nemzetközi irodalomban †: a kezelés küszöb előtti állapotban történt *:”hátsó” zóna betegség (az I. zónában vagy részben a II. zónába benyúló, vagy a II. zónában centrálisan zajló retinopathia) **: prospektív, randomizált tanulmány: küszöb előtti / küszöb állapotban történt kezelés vizsgálata ‡:
prospektív,
randomizált
tanulmány:
konfluáló
vagy
laza
lézernyomok
alkalmazásának vizsgálata
81
Tanulmányomban az I. zónában kialakult retinopathia korai ill. küszöb állapotban történő kezelését hasonlítottam össze. A küszöb előtti állapotban végzendő kezelés indikációja eltért a korábbi tanulmányokban leírtaktól [68,235]. A küszöb előtti csoportban mindkét szemben kifejlődött extraretinalis proliferáció. A kezelést akkor végeztük, ha 1-4 órányi szakaszon 3. stádiumú betegséget találtunk plusz tünetekkel (a retina erei teltek, torz lefutásúak voltak). A küszöb előtti állapotban való kezelés felvet néhány kérdést: 1. Szükséges-e a koaguláció? Hiszen a küszöb előtti állapot függetlenül attól, hogy van-e a proliferáció, vagy nincs, spontán visszafejlődhet. (De képes-e az I. zónában elkezdődött érújdonképződés valóban regrediálni? Erre nézve nincs igazán bizonyíték, a betegség természetes lefutása kevéssé ismert [69,163,200,203,235].) 2. Okozunk-e egyébként elkerülhető komplikációt? Mi a lézer kezelést biztonságos módszernek találtuk. Egyetlen egy szemben figyeltünk meg komplikációt, amikor a lézer kezelés közben átmenetileg paralimbalis cornea oedema alakult ki. A követési idő során késői szövődményt egyetlen esetben sem észleltünk. Ismeretes ugyanakkor, hogy a lézer kezelés nem veszélytelen. Cataracta jöhet létre, a retinában szakadás alakulhat ki. A későbbiekben a kezelés következtében, hegesedés miatt látótérszűkület tapasztalható. Annak ellenére, hogy összevetve mások eredményeivel (XXXVII. táblázat), a küszöb előtti állapotban való kezeléssel jó eredményeket értünk el, a különbség a két csoport között statisztikailag nem volt szignifikáns. Ha azonban kedvező kimenetelűnek csak azokat az eseteket tekintettem, amelyekben a hátsó pólus ép volt, a két kezelési csoport között a különbség lényegesnek mutatkozott. A hátsó, centrális területekben megfigyelt ROP lézer kezelését követően még kevés adat áll rendelkezésünkre a funkciót illetően. A küszöb állapotban való koaguláció után az I. zóna retinopathiák esetén lényegesen több szemben figyeltek meg macula ectopiát, mint a II. zóna retinopathiák kapcsán [74]. Ugyanakkor ismert, hogy a macula ectopia előfordulásakor gyakoribb a rövidlátás és a gyengébblátás [156,183]. Tanulmányom legfőbb korlátja, hogy nem randomizált és az összehasonlítás nem ugyanazon betegben történt. Egy beteg mindkét szemén a kezelést ugyanazon indikáció alapján végeztük el. A ROP kialakulását és progresszióját számos tényező befolyásolja. A 82
klinikára érkező betegeket 8 különböző fővárosi ill. vidéki kórházból utalták be. Ez egyben azt is jelenti, hogy a lézer kezelés nem a perinatalis intenzív centrumokban történt. A koraszülöttek szállításához speciális eszközök szükségesek. A szállítás időpontját a baba általános egészségi állapota mellett a mentőszolgálatra nehezedő túlterhelés is befolyásolta. A lézer kezelés előtt valamennyi betegünk legalább 2 hétig kiegészítő oxigén kezelésben részesült. A tanulmányból kizártam az 1250 grammnál nagyobb születési súlyú koraszülötteket. De a tény, hogy nagyobb születési súlyú babákban is előfordult I. zónában kialakult retinopathia, hangsúlyozza, a ROP komoly interdiszciplináris probléma. Mindezen tényezők együttesen vezethettek ahhoz, hogy ambulanciánkon az első alkalommal az enyhe stádiumtól az igen előrehaladott formákig egyaránt találkoztunk retinopathiával és ez meghatározta egyben a kezelés időpontját is. A kis súlyú koraszülöttekben elért eredményeket a terápia váltás ellenére sem tekintik ideálisnak. Mivel az intenzív centrumokban alkalmazott fényerő csökkentése nem befolyásolta a ROP kialakulását, s ugyanígy nem tudták kimutatni az igen óvatos oxigén kezelés jó hatását sem a súlyos stádiumok megjelenését illetően, ismét felvetődött a szemfenéki koaguláció indikációjának módosítása [191,215]. Ez azért is látszik indokoltnak, mert eredetileg a retinopathia küszöb állapotát úgy határozták meg, hogy ebben a stádiumban beavatkozás nélkül a retina leválás esélye 50% [163]. A II. zóna esetén ez a meghatározás bevált, de az I. zónában kezelés nélkül a folyamat 94%-ban kedvezőtlen kimenetellel végződik. Az Egyesült Államokban 2001-ben felhívást tettek közzé, melyben egy újabb, több centrumban végzendő, prospektív, randomizált tanulmányt indítanának el. Cél a küszöb előtti állapotban való kezelés hatásának vizsgálata a statisztikai elemzések alapján súlyosan veszélyeztetettnek ítélt koraszülöttekben [86]. A II. zónában zajló, a CryoROP Study-ban leírt, jól ismert betegség kezelési stratégiájának módosítását nem tartják indokoltnak. S felhívták a figyelmet arra, hogy ezen esetekben a küszöb előtti állapotban való kezelésből adódó jobb eredmények a betegség spontán regressziós hajlamából fakadnak [47]. Figyelembe véve az I. zóna betegség gyors progresszióját, a II. zónában tapasztaltaktól eltérő lefutását, rossz prognózisát, úgy gondolom, már akkor érdemes a kezelésről dönteni, amikor az extraretinális proliferáció elkezdődik, kis kiterjedésű. Ezt különösen akkor tartom
83
meggondolandónak, amikor a koraszülöttség mellett más tényezők is befolyásolják a ROP kialakulását és progresszióját.
84
7
KÖVETKEZTETÉSEK Az értekezés leglényegesebb megállapításai az alábbiakban összegezhetők: •
A mágneses rezonancia vizsgálat válogatott, problémás esetekben értékes kiegészítője lehet az echográfiának az uvealis melanomák diagnosztikájában, különösen a daganat körülhatárolásában. A sclera infiltráció kimutatásában érzékeny, de alacsony specifitású módszernek bizonyult. Ugyanakkor, ha MR-rel nem találunk sclera infiltrációra utaló tünetet, akkor a sclera nagy valószínűséggel nem érintett. Az izom tapadások területe azért rejthet magában diagnosztikus csapdát, mert műtermékek (legvalószínűbben volumen átlagolódási effektus) keletkezése miatt álpozitív jelerősödés léphet fel. Az orbitális terjedés megítélésekor az MR igen érzékenynek és eléggé specifikusnak mutatkozott. Eredményeim alapján feltételezhető, hogyha MRrel (felszíni tekercs, fat suppression technikák, kontrasztanyag alkalmazását beleértve), nem mutatható ki extraocularis terjedés, akkor nagy valószínűséggel az orbita a bulbus kivételével tumormentes.
•
A retinopathia praematurorum kezelésekor mind a cryopexiás, mind a lézer koagulációs eredményeink a nemzetközi statisztikákban leírtakhoz hasonlóak. Ugyanakkor a lézer koagulációval lényegesen jobb eredményeket értünk el, mint a cryopexiával. Ez nemcsak az adatok összességében való megítélésében, hanem az alacsony születési súlyúakban, vagy az I. zónában kialakult ROP kezelésekor ill. a körkörös koagulációt igénylő, centrális retinopathiák esetén elért eredményekben egyaránt megmutatkozott.
•
Szemben a cryopexiával, a lézer kezelés után elért eredményeinket a születési súly nem befolyásolta: az alacsony születési súlyúakban ugyanolyan jó eredményeket lehetett elérni, mint a nagyobb születési súlyúakban. Ennek okát azonban elsősorban a hazai neonatológiai ellátás fejlődésében látom. A terápia váltás ellenére az I. zóna betegség továbbra is a legrosszabb kimenetelű csoport maradt.
•
A hátsó póluson talált enyhe szövődmények aránya a felére csökkent a lézer koagulációt követően. Lézer koaguláció után egyetlen szemben sem fordult elő
85
macularis pigmentepitheliopathia, a macularis ectopia aránya két kezelési csoportban nagyjából azonos arányban fordult elő. Szemben a cryopexiával, a lézer koaguláció kiterjedése nem befolyásolta szignifikáns mértékben a strukturális eredményt. Mindez megerősíteni látszik azt a feltételezést, hogy az excesszív cryopexiát követően a macularis pigmentepitheliopathia, mint a leggyakoribb komplikáció a hátsó póluson, iatrogen ártalom. •
A 3. stádiumú küszöb ROP lézer koagulációját követő funkcionális eredményeket illetően tendenciaként elmondható, hogy a hátsó pólus még enyhének minősített érintettsége esetén is a közepes és nagyfokú rövidlátás, valamint az ehhez társuló gyengébb látás gyakorisága magasabb, mint az ép hátsó pólusú szemekben.
•
Az első zónában kialakult 3. stádiumú ROP küszöb előtti ill. küszöb állapotban történő kezelése statisztikailag szignifikáns mértékben nem befolyásolja a kedvező/ kedvezőtlen kimenetel arányait. Ugyanakkor a hátsó póluson fellépő enyhe eltéréseket illetően a két csoport között jelentős különbségek mutatkoznak.
86
8
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Ezúton szeretném megköszönni programvezetőmnek, dr. Juhász-Nagy Sándor professzor úrnak, hogy PhD munkámhoz lehetőséget adott, bízott bennem és biztatott, témavezetőmnek, dr. Karlinger Kinga tanárnőnek, hogy PhD munkámat elindította, mindvégig segítette, miközben időnként szeretettel próbált fázisba rendezni, intézetvezető igazgatómnak, dr. Salacz György professzor úrnak,hogy érdeklődésemet a hátsó szegment betegségei, köztük a retinopathia praematurorum iránt felkeltette; lehetőséget adott a klinikum valamennyi területén a tudományos munkához szükséges tapasztalat megszerzéséhez; tudományos munkámat támogatta. Szeretném kifejezni köszönetem mindazon kollégámnak, akik munkám során emberként is mellettem álltak. Köszönöm dr. Fodor Magdolna adjunktusnőnek, hogy ultrahang diagnosztikát tanulhattam tőle, munkámat barátian követte, hasznos tanácsokat adott, dr. Zalatnai Attila tanár úrnak a szövettani vizsgálatokat, dr. Kékesi Violetta tudományos főmunkatársnak, hogy tengernyi munkája közepette is mindig tudott szakítani időt a fokozatszerzési eljárás közben adódó problémáim megoldására. Köszönettel tartozom a ROP munkacsoport tagjainak (dr. Gombos Katalin, dr. Jablonszky Éva, dr. Sebestyén Margit, dr. Vámos Rita, dr. Véli Margit), valamint dr. Szamosi Annának és dr. Karkó Cecíliának az orthoptikai vizsgálatokban nyújtott segítségükért, Igen hálás vagyok dr. Jantsits Gabriella könyvtárosnak, az irodalom összeállításához adott segítségéért, és mindenek előtt köszönet illeti családomat, hogy szeretettel vettek körül, türelemmel nézték el nekem az időt, amit tőlük vontam el, köszönöm a segítséget, amely nélkül ez a munka nem jöhetett volna létre.
87
9
IRODALOM
1. Abramov I, Hainline I, Lemerise E, Brown AK: Changes in visual functions of children exposed as infants to prolonged illumination. J Am Optom Assoc 56:614-619, 1985 2. Aiello LP, Northrup JM, Keyt BA, Takagi H, Iwamato MA: Hypoxic regulation of vascular endothelial growth factor in retinal cells. Arch Ophthalmol 113: 1538-1544, 1995 3. Aiello LP: Vascular endothelial growth factor and the eye. Arch Ophthalmol 114:12521254, 1996 4. Aiello LP: Vascular endothelial growth factor.Invest Ophthalmol Vis Sci 38:1647-1652, 1997 5. Axer-Siegel R, Snir M, Cotlear D, Maayan A, Frilling R, Rosenblatt I, Weinberger D, Kremer I, Sirota L: Diode laser treatment of posterior retinopathy of prematurity. Br J Ophthalmol 84:1383-1386, 2000 6. Banach MJ, Ferrone PJ, Trese MT: A comparison of dense versus less dense diode laser photocoagulation patterns for threshold retinopathy of prematurity. Ophthalmology 107:324-328, 2000 7. Barta Miklós: Radiológiai képalkotó módszerek a szem és szemüreg kóros folyamataiban. Kandidátusi értekezés. Szombathely, 1994 8. Bársony V, Sényi K: A binocularis indirect argon laser ophthalmoscop használata a retinopathia prematurorum kezelésében. Szemészet 131:105-107, 1994 9. Benson WE: History of vitrectomy. in: Tasman/Jaeger: Duane’s Clinical ophthalmology on CD-ROM, 1999 edition, Lippincott-Raven 10.Berta A, Kolozsvári L, Rigó Gy, Damjanovich J, Alberth B:Intraocularis tumorok Ruthenium irradiatiójával szerzett tapasztalataink. Szemészet 128:16-17, 1991 11.Bertényi A: Intraocularis daganatok ultrahang vizsgálata. Szemészet 107: 208-213, 1970 12.Bertényi A: Intraocularis daganatok ultrahang diagnosztikája. Kandidátusi értekezés. Budapest, 1980 13.Bilaniuk LT, Schenk JF, Zimmerman RA, Hart HR, Foster TH, Edelstein WA, Goldberg HI, Grossman RI: Ocular and orbital lesions: surface coil MR imaging. Radiology 156: 669-674, 1985 14.Bloom PA, Ferris JD, Laidlaw DAH, Goddard PR: Magnetic Resonance Imaging: Diverse Appearances of Uveal Malignant Melanomas. Arch Ophthalmol 110:1105-1111, 1992
88
15.Blumenthal EZ, Pe'er J. Multifocal choroidal malignant melanoma: at least 3 melanomas in one eye. Arch Ophthalmol 117:255, 1999 16.Bond JB, Haik BG, Mihara F, Gupta KL: Magnetic resonance imaging of choroidal melanoma with and without gadolinium contrast enhancement. Ophthalmology 98:459466, 1990 17.Bornfeld N: Diagnose und Therapie maligner Melanome der Uvea (Aderhaut und Ziliarkörper). Ophthalmologe 89:61-78, 1992 18.Brab M, Adam G, Reim M, Günther RW: Differentialdiagnose intraokularer Tumore in der MRT unter Einsatz von Gadolinium DPTA. Fortschr Ophthalmol 88:53-58, 1991 19.Brancato R, Pratesi R, Leoni G, Trabucchi G, Vanni U: Histopathology of diode and argon laser lesions in rabbit retina. Invest Ophthalmol Vis Sci 30:1504-1510, 1989 20.Bremer DL, Palmer EA, Fellows RR, Baker JD, Hardy RJ, Tung B, Rogers GL, for the Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group: Stabismus in premature infants in the first year of life. Arch Ophthalmol 116:329-333, 1998 21.Brooks SE, Johnson M, Wallace DK, Paysse EA, Coats DK, Marcus DM: Treatment outcome in fellow eyes after laser photocoagulation for retinopathy of prematurity. Am J Ophthalmol 127:56-61, 1999 22.Brown GC, Brown MM, Sharma S, Tasman W, Brown HC: Cost-effectiveness of treatment for threshold retinopathy of prematurity. Pediatrics 104/4/e47, 1999 23.Byrne SF, Green RL: Ultrasound of the eye and orbit. Mosby Year Book, London, 1992 24.Campolattaro BW, Lueder GT: Cataract in infants treated with argon laser photocoagulation for threshold retinopathy of prematurity. Am J Ophthalmol 120:264-5, 1995 25.Capone A, Diaz-Rohena R, Sternberg P, Mandell B, Lambert M, Lopez PF: Diode-laser photocoagulation for zone 1 threshold retinopathy of prematurity. Am J Ophthalmol 116:444-450, 1993 26. Capone A, Trese MT: Lens-sparing vitreous surgery for tractional stage 4A retinopathy of prematurity retinal detachment. Ophthalmology 108:2068-2070, 2001 27. Capone A, Trese MT: Take good care of my baby: Evolving standars of care for retinopathy of prematurity. Guest editorial. Ophthalmology 109:831-833, 2002 28.Carmeliet P, Colle D: Molecular basis of angiogenesis. Ann NY Acad Sci 902:249-262, 2000 29.Carmeliet P: VEGF gene therapy: stimulating angiogenesis or angioma genesis? Nat Med 6:1102-1103, 2000 89
30.Chambers R.B., Davidorf F.H., McAdoo J.F, Chakeres D.W.: Magnetic Resonance Imaging of Uveal Melanomas. Arch. Ophthalmol. 105: 917-921, 1987 31.Char DH, Stone RD, Irvine AR: Diagnosis modalities in choroidal melanoma. Am J Ophthalmol 89:223-230 1980 32.ChimCham M, Pavlin CJ: Ultrasound detection of posterior scleral bowing in young patients. XVIII. SIDUO Kongresszus, Párizs, 2000 33.Choi MY, Park IK, Yu YS: Long term refractive outcome in eyes of preterm infants with and without retinopathy of prematurity: comparison of keratometric value, axial length, anterior chamber depth, and lens thickness. Br J Ophthalmol 84:138-143, 2000 34.Chow DR, Ferrone PJ, Trese MT: Refractive changes associated with scleral buckling and division in retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 116:1446-1448, 1998 35.Christiansen SP, Bradford JD: Cataract in infants treated with argon laser photocoagulation for threshold retinopathy of prematurity. Am J Ophthalmol 119:175-80, 1995 36.Coleman K, Baak JPA, van Diest P, Mullaney J, Farrel M, Fenton M: Prognostic factors following enucleation of 111 uveal melanomas. Br J Ophthalmol 77:688-692, 1993 37.Connolly BP, McNamara JA, Sharma S, Regillo CD, Tasman W: A comparison of laser photocoagulation with trans-scleral cryotherapy in the treatment of threshold retinopathy of prematurity. Ophthalmology 105:1628-1631, 1998 38.Connolly BP, McNamara A, Regillon CD, Tasman W, Sharma S: Visual outcomes after laser photocoagulation for threshold retinopathy of prematurity. Ophthalmology 106:17341738, 1999 39.Conolly BP, Ng EYJ, mcNamara A, regillo CD, Vander JF, Tasman W: A comparison of laser photocoagulation with cryotherapy for threshold retinopathy of prematurity at 10 years. Part 2. Refractive outcome. Ophthalmology 109:936-941, 2002 40.Crofts BJ, King R, Johnson A: The contribution of low birth weight to severe vision loss in a geographically defined population. Br J Ophthalmol 82:9-13, 1998 41.Cryo-ROP Study: Multicenter trial for retinopathy of prematurity. Preliminary results Arch Ophthalmol 106:471-479, 1988 42.Cryo-ROP Study: Multicenter trial for retinopathy of prematurity. Three-month outcome. Structure and function. Arch Ophthalmol 108:195-204, 1990 43.Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group: Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity. One-year outcome – structure and function. Arch Ophthalmol 108:1408-1416, 1990 90
44.Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group: Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity. 3½-year outcome – structure and function. Arch Ophthalmol 111:339-344, 1993 45.Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group: The natural ocular outcome of premature birth and retinopathy. Status at 1 year. Arch Ophthalmol 112:903912, 1994 46.Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group: Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity. Snellen visual acuity and structural outcome at 5½ years after randomization. Arch Ophthalmol 114:417-424, 1996 47.Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group: Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity. Ophthalmological outcomes at 10 years. Arch Ophthalmol 119:1110-1118, 2001 48.Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group: Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity. results of Goldman perimetry at the age of 10 years. Arch Ophthalmol 119:1120-1125, 2001 49.Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group: Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity. Contrast sensitivity at age 10 years in children who had threshold retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 119:1129-1133,2001 50.Czappán P, Véli M: A retrolentalis fibroplasia 20 év koraszülött betegein. Orvosi Hetilap 25:2569-2663, 1984 51.Csákány B, Tóth Jeanette: Melanoma malignum iridis vizsgálata – ultrhang biomikroszkópia és szövettan. szemészet, 136:133-137,1999 52.Damjanovich J, Berta A: A Ruthenium 106 izotóppal irradiált intraocularis daganatok kiegészítő lézer kezelésével nyert tapasztalataink. Szemészet 132:7-10, 1995 53.Darlow BA, Clemett RS, Horwood LJ, Mogridge N: Prospective study of New Zealand infants with birth weight less than 1500 g and screened for retinopathy of prematurity: visual outcomes at age 7-8 years. Br J Ophthalmol 81:935-940, 1997 54.DeJonge MH, Ferrone PJ, Trese MT: Diode laser ablation for threshold retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 118:365-367, 2000 55.Dinya E: Biometria az orvosi gyakorlatban. Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest, 2001 56.Dobson V, Quinn GE, Abramov I, Hardy RJ, Tung B, Siatkowski RM, Phelps DL: Color vision measured with pseudoisochromatic plates at 5-and-a-half years in eyes of children from the Cryo-ROP Study. Invest Ophthalmol Vis Sci 37:2467-2474, 1996
91
57.Dobson V, Quinn GE, Siatkowski RM, Baker DJ, Hardy RJ, Reynolds JD, Trese MT, Tung B, for the Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group: Agreement between grating acuity at age 1 year and Snellen acuity at age 5.5 years in preterm child. Invest Ophthalmol Vis Sci 40:496-503, 1999 58.Donahue ML, Phelps DL, Watkins RH: Retinal vascular endothelial growth factor (VEGF) mRNA expression is altered in relation to neovascularization in oxygen induced retinopathy. Curr Eye Res 15:175-184, 1996 59.Dowdeswell HJ, Slater AM, Broomhall J, Tripp J: Visual deficits in children born at less than 32 weeks’ gestation with and without major ocular ocular pathology and cerebral damage. Br. J Ophthalmol 79:447-452, 1995 60.Drack AV, BurkeJP, Pulido JS, Keech RV: transient punctate lenticular opacities as a complication of argon laser photoablation in an infant with retinopathy of prematurity. Am J Ophthalmol 115:583-4, 1992 61.Enochs SW, Hyslop W, Bennett H: Proton relaxation rates in synthetic melanin solutions: implications for mechanisms enhanced relaxtion in melanotic melanoma. Invest Radiol 24:794-804, 1989 62.Ferrone PJ, Trese MT, Williams GA, Cox MS: Good visual acuity in an adult population with marked posterior segment changes secondary to retinopathy of prematurity. Retina 18:335-338, 1998 63.Fidler IJ, Kerbel RS, Ellis LM: Biology of cancer: Angiogenesis in: Cancer: Principles and practice of oncology on CD-ROM, 9. fejezet, I.S Grupe Inc. 2000 64.Fielder AR, Quinn GE: Myopia of prematurity: nature, nurture, or disease? Editorial. Br J Ophthalmol 81:2-3, 1997 65.Fielder AR: The impact of very low birth weight on the visual pathway. Editorial. Br J Ophthalmol 82:1-4, 1998 66.Fierson WM, Palmer EA, Biglan AW, Flynn JT, Petersen RA, Phelps DL: Retinopathy of prematurity guidelines. Ophthalmology, 104:941, 1997 67.Fledelius HC: Preterm delivery and subsequent ocular development. A 7-10 year followup of children screened 1982-84 for ROP. Refraction. Acta Ophthalmol Scand 74:297-300, 1996 68.Fleming TN, Range PE, Charles ST: Diode laser photocoagulation for prethreshold, posterior retinopathy of prematurity. Am J Ophthalmol 114:589-592, 1992
92
69.Flynn JT, Bancalari E, Bachynski BN, Buckley EB, Bawol R, Goldberg R, Cassady J, Schiffman J, Feuer W, Gillings D, Sim E, Roberts J: Retinopathy of prematurity. Diagnosis, severity, and natural history. Ophthalmology 94:620-629, 1987 70.Fodor M, Récsán Zs: A pseudotumor maculae luteae differenciál diagnosztikája ultrahanggal. Szemészet 129:118-120, 1992 71.Fodor M, Récsán Zs, Zalatnai A, Karlinger K, Bajcsay A: A chorioidea carcinoma metastasisainak ultrahang diagnosztikájával nyert tapasztalataink. Szemészet 136:179185,1999 72.Folberg R, Mehaffey MG, Gardner LM, Meyer M, Rummelt V, Pe'er J: The microcirculation of choroidal and ciliary body melanomas. Eye 11:227-232, 1997. 73.Folkman J, Shing Y: Angiogenesis. J Biol Chem 267:10931-34, 1992 74.Foroozan R, Connolly BP, Tasman WS: Outcomes after laser therapy for threshold retinopathy of prematurity. Ophthalmology 108:1644-46, 2001 75.Gallo JE, Holmström G, Kugelberg U, Hedquist B, Lennerstrand G: Regressed retinopathy of prematurity and its sequelae in children aged 5-10 years. Br J Ophthalmol 75:527-531, 1991 76.Gallo JE, Fagerholm P: Low grade myopia in children with regressed retinopathy of prematurity. Acta Ophthalmol Copenh 71:519-23, 1993 77.Gamel JW, McCurdy JB, McLean IW. A comparison of prognostic covariates for uveal melanomas. Invest Ophthalmol Vis Sci 33:1919-1922, 1992 78. dr. Geskó Mihály, Nemzeti Rákregiszter, személyes közlés 79.Gibaldi M: Regulating angiogenesis: a new therapeutic strategy. J Clin Pharmacol 38:898903, 1998 80.Gilbert C, Rahi J, Eckstein M, O’Sullivan J, Foster A: Retinopathy of prematurity in middle-income countries. Lancet 350:12-14, 1997 81.Gilbert C: Retinopathy of prematurity – the “second lull”?. editorial. Br J Ophthalmol 85:1017-1021, 2001 82.Gilbert WS, Dobson V, Quin GE, Reynolds J, Tun B, Flynn JT: The correlation of visual function with posterior retinal structure in severe retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 110:625-631, 1992 83.Gilbert WS, Quinn GE, Dobson V, Reynolds J, Hardy RJ, Palmer EA, for the Multicenter Trial of Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group: Partial retinal detachment at 3 months after threshold retinopathy of prematurity. Long-term structural and functional outcome. Arch Ophthalmol 114:1085-1091, 1996 93
84.Gold RS: Cataracts associated with treatment for retinopathy of prematurity. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 34: 123-4, 1997 85.Gomori JM, Grossmann RI, Shields JA, Augsburger JJ? Joseph PM, DeSimone D: Ocular MR imaging and spectroscopy: an ex vivo study. Radiology 160: 201-205, 1986 86.Good WV, Hardy RJ, for the ETROP Multicenter Study Group: The Multicenter Study of Early Treatment for Retinopathy of Prematurity (ETROP). [editorial] Ophthalmology 108:1013-1014, 2001 87.van Gool CAM, Thijssen JM, Verbeek AM: B-mode echography of choroidal melanoma; echographic and histological aspects of choroidal excavation. International Ophthalmology 15: 327-334, 1991 88.Greven CN, Tasman W: Rhegmatogeneous retinal detachment following cryotherapy. Arch Ophthalmol 107: 1017-1018, 1989 89.Hajda M, Lányi F: A CT vizsgálat szerepe az orbita betegségek diagnosztikájában. In: Újabb eredmények a szemészetben 1989/2. Országos Szemészeti Intézet, Budapest, 44-65, 1989 90.Hajtman B: Bevezetés a biometriába. Semmelweis Orvostudományi Egyetem, Budapest, 1975 91.Hammer ME, Pusateri TJ, Hess JB, Sosa R, Stromquist C: Threshold retinopathy of prematurity. Transition from cryopexy to laser treatment. Retina 15:486-489, 1995 92.Hatvani I: A retinopathia praematurorum (retrolentalis fibroplasias) megelőzése és kezelése. Kandidátusi értekezés, Debrecen, 1984 93.Hatvani I, Alberth B: A ciliaris blokk glaucoma kezelésében szerzett tapasztalataink retrolentalis fibroplasiaban. Szemészet 123: 34-39, 1986 94.Hatvani I: A koraszülöttek retinopathiájának klinikai tünetei és osztályozása. Szemészet 122:183-187, 1987 95.Hinz BJ, deJuan E, Repka MX: Scleral buckling for active stage 4A retinopathy of prematurity. Ophthalmology 105:1827-1830, 1998 96.Hirose T, Katsumi O, Mehta M, Schepens CL: Vision in stage 5 retinopathy of prematurity after reattacment by open-sky vitrectomy. Arch Ophthalmol 111345-349, 1993 97.Hirschl KK, D’Amore PA: Pericytes in the microvasculature. Cardiovasc Res 32:687-698, 1996 98.Holmström G, el Azazi M, Kugelberg U: Ophthalmological long term follow up of preterm infeants: a population based, prospective study of the refraction and its development. Br J Ophthalmol 82:1265-1271, 1998 94
99.Horváth A, Kovács B, Szabó I: Szokatlan lefolyású retinopathia praematurorum. Szemészet 124:189-195, 1987 100.Horváth A, Szabó I, Kovács B: A retinopathia praematurorum (ROP) kryopexiás kezelési eredményei. Szemészet 127:189-195, 1990 101.Horváth A, Szabó I, Kovács B, Gaál J: Retinopathia prematurorum miatt gondozott koraszülöttek nyomonkövetéses vizsgálata. Szemészet 132:179-181, 1994 102.Hosten N, Bornfeld N, Wassmuth R, Lemke AJ, Sander B, Bechrakis NE, Felix R: Uveal Melanoma: Detection of Growth with MR Imaging and US. Radiology 202: 61-67, 1997 103.Hunter DG, Repka MX: Diode laser photocoagulation for threshold retinopathy of prematurity. Ophthalmology 100:238-244, 1993 104.Imre Gy: Lactic acid and neovascularization. Br J Ophthalomol 75:254, 1951 105.Imre Gy: The role of lactic acid in neovascularizations. Graefe’s Arch Klin Exp Ophthalomol 201: 263-266, 1977 106.Imre Gy, Bögi J, Salacz Gy: Carotis elzáródás okozta szembetegségek. Szemészet 123:65-70, 1986 107.Imre Gy, Salacz Gy, Radó G: Kryocoagulation bei der retinopathia praematurorum. Klin Mbl Augenheilk 191:371-373, 1987 108.Imre Gy: Az érújdonképződés patomechanizmusáról. Szemészet 128:7-11, 1991 109.Imre Gy, Csonka É: Angiogenic role of lactic acid in the mechanism of neovascularization. in: Angiogenesis: Key principles – science – technology – medicine. Bickhäuser Verl, Basel 1992, 395-399 p 110.Iverson DA, Trese MT, Orgel IK, Williams GA: Laser photocoagulation of retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 109:1342-1343, 1991 111.Jacobson L, Fernell E, Broberger U, Ek U, Gillberg C: Children with blindness due to retinopathy of prematurity: a population-based study. Perinatal data, neurological and ophthalmological outcome. Develop Med Child Neurol 40:155-159, 1998 112.Janovics Á, Fazekas K, Hatvani I, Tímár J: A neoangiogenezis szemészeti jelentősége és gátlásának új lehetőségei. Szemészet 137:187-194, 2000 113.Jobbágyi P, Götze P, Horváth I: retrolentalis fibroplasia kezelése transscleralis cryopexiával. Orvosi Hetilap 125:2847-2852, 1984 114.Juhász-Nagy S, Endothelin-Munkaközösség (Budapest): Endothelin-1 kórtani hatásai a szíven: intenzív koszorúér-szűkület és ritmusképzési zavar. Orvosi Hetilap 140:1395-1401, 1999
95
115.Kaiser RS, Trese MT, Williams, GA, Cox MS: Adult retinopathy of prematurity. Outcomes of rhegmatogenous retinal detachments and retinal tears. Ophthalmology 108:1647-1653, 2001 116.Karesh JW, Schnitzer DB, Chirico PA, Barrett CP: Advanced neuroimaging techniques for the demonstration of normal orbital, periorbital and intracranial anatomy. In: Duane’s Ophthalmology 1998 CD-ROM Edition, 1998 Lippincott-Raven Foundation of Clinical Ophthalmology 117.Karlinger K: A hypophysis- és hypothalamus-tájék Ct és MR vizsgálata. Kandidátusi értekezés, 1991, Budapest 118.Karlinger K: Mágneses rezonancia. Főiskolai jegyzet. Phare HU 94.05, 1999 119.Kastler B, Patay Z: MRI orvosoknak. Folia neuroradiologica, Vertebra alapítvány, Budapest, 1993 120.Katsumi O, Mehta MC, Matsui Y, Tetsuka H, Hirose T: Development of vision in retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 109:1394-1398, 1991 121.Kelly SP, Fielder AR: Microcornea associated with retinopathy of prematurity. Br J Ophthalmol 71:201-203, 1987 122.Kivlin JD, Biglan AW, Gordon AR, Dobson V, Hardy RA, Palmer EA, Tung B, Gilbert W, Spencer R, Cheng KP, Buckley E, for the Cryotherapy for Retinopthy of Prematurity (CRYO-ROP) Cooperative Group: Early retinal vessel development and iris vessel dilatation as factors in retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 114: 150-4, 1996 123.Knight-Nanan DM, O’Keefe M: Refractive outcome in eyes with retinopathy of prematurity treated with cryotherapy or diode laser: 3 year follow up. Br J Ophthalmol 80:998-1001, 1996 124.Kolozsvári L, Rigó Gy, Benkő K: Osteoma chorioideae. Szemészet 132:123-125, 1995 125.Kovács B: A ten year follow up of retinopathy of prematurity patients. In: Reibaldi A: Progress in retinopathy of prematurity. Kugler, Amsterdam, 15-9, 1997 126.Kovács B: A retinopathia prematurorum (ROP) kezeléséről. Szerkesztőségi közlemény. Szemészet 134:189, 1997 127.Kovács M, Molnár L: Adatok a koraszülöttek fénytöréséhez. Szemészet 122:188-191, 1985 128.Kremer I, Nissenkorn I, Lusky M, Yassur Y: Late visual field changes following cryotherapy for retinopathy of prematurity stage 3. Br J Ophthalmol 73:267-269, 1995 129.Landers MB, Toth CA, Sample C, Morse LS: Treatment of retinopathy of prematurity with argon laser photocoagulation. Arch Ophthalmol. 110:44-47, 1992 96
130.Laws F, Laws D, Clark D: Cryotherapy and laser treatment for acute retinopathy of prematurity: refractive outcomes, a longitudinal study. Br J Ophthalmol 81:12-15, 1997 131.Laws DE, Haslett R, Ashby D: Refractive development of the human eye. Eye 103:785-9, 1994 132.Lemke AJ, Hosten N, Bornfeld N, Bechrakis NE, Schüler A, Richter M, Strszczynski, Felix R: Uveal melanoma: Correlation of histopathologic an radiologic findings by using thin-section MR imaging with a surface coil. Radiology 210:775-783, 1999 133.Ling CS, Fleck BW, Wright E, Anderson C, Laing I: Diode laser treatment of retinopathy of prematurity: structural and functional outcome. Br J Ophthalmol 79:637-641, 1995 134.Machemer R: Late traction detachment in retinopathy of prematurity or ROP-like cases. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 231:389-394, 1993 135.Maffee MF: Uveal melanoma, choridal hemangioma, and simulating lesions: Role of MR imaging. in: The radiologic clinics of North America. Imaging in ophthalmology I. ed: Maffee MF, WB Saunders CO Philadelphia, 1998,1083-1099 p 136.Mafee MF, Linder B, Peyman GA, Langer BG, Choi KH, Capek V: Choroideal hematoma and effusion: Evaluation with MR Imaging. Radiology 168: 781-786, 1988 137.Maffee MF, Peyman GA, Peace JH, Cohen SB, Mitchel MW: Magnetic resonance imaging in the evaluation and differentiation of uveal melanoma. Ophthalmology 98:341348, 1987 138.Mafee MF, Peyman GA, Grisolano JE, Fletcher ME, Spigos DG, Wehrli FW, Rasouli F, Capek V: Malignant uveal melanoma and simulating lesions: MR imaging evaluation. Radiology 160: 773-780, 1986 139.Matthews DE, Farewell V: Using and understanding medical statistics. S. Karger, Basel, 1985 140.McLean IW, Keefe KS, Burnier MN. Uveal melanoma. Comparison of the prognostic value of fibrovascular loops, mean of the ten largest nucleoli, cell type, and tumor size. Ophthalmology 104:777, 1997 141.McNamara JA, Tasman W, Brown GC, Federman JL: Laser photocoagulation for stage 3+ retinopathy of prematurity. Ophthalmology 98:576-80, 1991 142.McNamara JA, Tasman W., Vander JF, Brown GC: Diode laser photocoagulation for retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 110:1714-1716, 1992 143.Medgyasszai O, Czvikovszky Gy, Hatvani I, Mészáros J: A gesztációs kor, a membrana pupillaris és a ROP összefüggése. Szemészet 127: 143-148, 1990
97
144.Mehaffey MG, Folberg R, Meyer M, et al. Relative importance of quantifying area and vascular patterns in uveal melanomas. Am J Ophthalmol 123:798-809, 1997 145.Mintz-Hittner HA, Prager TC, Kretzer FL: Visual acuity correlates with severity of retinopathy of prematurity in untreated infants weighing 750 g or less at birth. Arch Ophthalmol 110:1087-1091, 1992 146.Mintz-Hittner HA, Prager TC, Schweitzer FC, Kretzer FL: The pattern visual-evoked potential in former preterm infants with retinopathy of prematurity. Ophthalmology 101:27-34, 1994 147.Mintz-Hittner HA, Kretzer FL: Postnatal retinal vascularization in former preterm infants with retinopathy of prematurity. Ophthalmology 101:548-558, 1994 148.Mintz-Hittner HA, O’Malley RE, Kretzer FL: Long-term form identification vision after early,
closed,
lensectomy-vitrectomy
for
stage
5
retinopathy
of
prematurity.
Ophthalmology 104:454-459, 1997 149.Murphy ML, Mieler WF, Williams DF: Echographic pseudoextension of uveal melanomas. Graefe Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 233: 399-406, 1995 150.Naeser P, Thuomas KA, Roberto A, Larsson BS: Changes in MR of malignant melanomas induced by glucose and fructose. Acta Radiologica 32: 206-209 1991 151.Neely KA, Gardner TW: Ocular neovascularization. Am J Pathol 153:665-670, 1998 152.Németh J: Szemészeti ultrahang diagnosztika és biometria. Nyctalus Orvosi Kiadó, Budapest, 1996 153. Németh J: Szemészetileg indikált radiológiai képalkotó eljárások minőségbiztosítási kritériumai. Szemészeti szakmai standardok. In: Újabb eredmények a szemészetben 1996. Országos Szemészeti Intézet, Budapest, 152-169, 1996. 154.Németh J, Csákány B, Pregun T, Süveges I: A szemgolyó elülső szegmentjének ultrahang biomikroszkópos vizsgálata. Szemészet, 133:29-33, 1996 155.Németh J, Sényi K, Harkányi Z, Kovács R, Morvay Z, Kovács E, Tóth J: A color Doppler-ultrahang szerepe a szemgolyó és az orbita daganatainak diagnosztikájában. Szemészet 132: 239-242, 1996 156.Ng EYJ, Connolly BP, McNamara A, Regillo CD, Vander JF, Tasman W: A comparison of laser photocoagulation with cryotherapy for threshold retinopathy of prematurity at 10 years. Part 1. Visual function and structural outcome. Ophthalmology 109:928-935, 2002 157.Nissenkorn I, Kremer I, Gilad E, Cohen S, Ben-Sira I: “Rush” type retinopathy of prematurity: report of three cases. Br. J Ophthalmol 71:559-562, 1987
98
158.Noonan CP, Clark DI: Trends in the management of stage 3 retinopathy of prematurity. Br J Ophthalmol 80:278-281, 1996 159. Noorily SW, Small K, deJuan E, Machemer R: Scleral buckling surgery for stage 4B retinopathy of prematurity. Ophthalmology 99:263-268, 1992 160.O’Keefe M, Burke J, Algawi K, Goggin M: Diode laser photocoagulation to the vascular retina for progressively advancing retinopathy of prematurity. Br J Ophthalmol 79:10121014, 1995 161.O’Keefe M, O’Reilly J, Lanigan B: Longer term visual outcome of eyes with retinopathy of prematurity treated with cryotherapy or diode laser. Br J Ophthalmol 82:1246-1248, 1998 162.Paku S: Current concept of tumor-induced angiogenesis. Pathol Res 4:62-75, 1998 163.Palmer EA, Flynn JT, Hardy RJ, Phelps DL, Phillips CL, Schaffer DB, Tung B, The Cryotherapy for the Retinopathy of Prematurity Group: Incidence and early course of retinopathy of prematurity. Ophthalmology 98:1628-1640, 1991 164.Pearce IA, Pennie FC, Gannon LM, Weindling AM, Clark DI: Three year visual outcome for treated stage 3 retinopathy of prematurity: cryotherapy versus laser. Br J Ophthalmol 82:1254-1259, 1998 165.Pelle Zs: Ezer gramm és annál kisebb születési súlyú koraszülöttek szemészeti elváltozásai (különös tekintettel a retinopathia praematurorumra). Orvosi Hetilap 129:1695-1698, 1988 166.Pelle Zs: Koraszülött retinopathiára utaló késői tünetek a szem elülső szegmentjében. Szemészet 125:155-162, 1988 167.Pelle Zs: Enyhe retinopathia praematurorum késői, “minor” tünetei a szemfenéken. Szemészet 126:32-38, 1989 168.Pelle Zs: Kandidátusi értekezés a retinopathia praematurorumról. Szeged, 1994 169.Pennefather PM, Tin W, Strong NP, Clarke MP, Dutton J, Cottrell DG: Refractive errors in children born before 32 weeks gestation Eye 11:736-743, 1997 170.Pennefather PM, Tin W, Clarke MP, Fritz S, Strong NP: Retinopathy of prematurity in a controlled trial of prophylactic surfactant treatment. Br J Ophthalmol 80:420-424, 1996 171.Peyster RG, Augsburger JJ, Shields JA, Hershey BL, Eagle RE, Haskin ME: Intraocular Tumors: Evaluation with MR Imaging. Radiology 168:773-779 1988 172.Pogrebniak AE, Bollin JP, Stewart MW: Argon laser induced cataract in an infant with retinopathy of prematurity. Am J Ophthalmol 117:261-262, 1994
99
173.de Potter P, Shields JA, Shields CL, Yanuzzi LA, Fisher YE, Rao VM: Unusual MRI findings in metastatic carcinoma to the choroid and optic nerve: a case report. International Ophthalmology 16: 39-44, 1992 174.de Potter P, Flanders AE, Shields JA, Shields CL, Gonzales CF, Rao VM: The role of fatsuppression technique and gadopentetatedimeglumine in magnetic resonance imaging evaluation of intraocular tumors and simulating lesions. Arch. Ophthalmol. 112: 340-348, 1994 175.De Potter P., Shields J.A., Shields C.L.: MRI of the Eye and the Orbit. J.B. Lippincott Co. Philadelphia, 1995 176.Premkumar A, Sanders L, Marincola F, Feuerstein I, Concepcion R, Schwartzentruber D: Visceral metastases from melanoma: Finding on MR imaging. AJR 158: 293-298 1992 177.Quinn GE, Dobson V, Repka MX, Reynolds GE, Kivlin J, Davis B, Buckley E, Flynn J, Palmer AE, for the Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group: Development of myopia in infants with birth weights less than 1251 grams. Ophthalmology 99:329-340, 1992 178.Quinn GE, Johnson G, Abbasi S: Onset of retinopathy of prematurity as related to postnatal and postconceptional age. Br J Ophthalmol 76: 284-288, 1992 179.Quinn GE, Dobson V, Biglan A, Evans J, Plotsky D, Hardy RJ, for the Cryotherapy for ROP Cooperative Group: Correlation of retinopathy of prematurity in fellow eyes in the Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Study. Arch Ophthalmol 113:469-473, 1995 180.Quinn GE, Dobson V, Barr CC, Davis BR, Palmer EA, Robertson J, Summers CG, Trese MT, Tung B, on behalf of the Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group: Visual acuity of eyes after vitrectomy for retinopathy of prematurity. Follow-up at 5½ years. Ophthalmology 103:595-600, 1996 181.Quinn GE, Miller DL, Evans JA, Tasman WE, McNamara JA, Schaffer DB: Measurement of Goldman visual fields in older children who received cryotherapy as infants for threshold retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 114:425-428, 1996 182.Quinn GE, Dobson V, Hardy RJ, Tung B, Phelps DL, Palmer EA, for the CRYORetinopathy of Prematurity Cooperative Group: Visual fields measured with double-arc perimetry in eyes with threshold retinopathy of prematurity from the Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Trial. Ophthalmology 103:1432-1437, 1996 183.Quinn GE, Dobson V, Kivlin J, Kaufman, LM, Repka MX, Reynolds JD, Gordon RA, Hardy RJ, Tung B, Stone RA, for the Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity
100
Cooperative Group: Prevalence of myopia between 3 months and 5½ years in preterm infants with and without retinopathy of prematurity. Ophthalmology 105:1292-1300, 1998 184.Raymond WR, Char DH, Norman D, Protzko E: Magnetic resonance imaging in the evaluation of uveal tumors. Am J Ophthalmol 111:633-641 1991 185.Récsán Zs, Salacz Gy: Tapasztalataink a retinopathia praematurorum kezelésében II: Argon lézer fotokoaguláció. Szemészet, 134:197-200, 1997 186.Récsán Zs, Salacz Gy, Sebestyén M: Ideghártya leválás koraszülöttekben: csecsemőkor. Szemészet,135:21-26, 1998 187.Récsán Zs, Salacz Gy: Ideghártya leválás volt koraszülöttekben: kamasz- és fiatal felnőttkor. Szemészet 135:29-33, 1998 188.Regan S, Judge HE, Gragoudas ES, Egan KM. Iris color as a prognostic factor in ocular melanoma. Arch Ophthalmol 117:811 1999 189.Repka MX, Hudal ML, Parsa CF, Tielsch JM: Calf lung surfactant extract prophylaxis and retinopathy of prematurity. Ophthalmology 99:531-6, 1992 190.Reynolds J, Dobson V, Quinn GE, Gilbert WS, Tung B, Robertson J, Flynn JT, for the Cryotherapy of Retinopathy of Prematurity Cooperative Group: Prediction of visual function in eyes with mild to moderate posterior pole residua of retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 111:1050-1056, 1993 191.Reynolds JD, Hardy RJ, Kennedy KA, Spencer R, van Heuven WAJ, Fielder A: Lack of efficacy of light reduction in preventing retinopathy of prematurity. N Eng J Med 338:1572-1576, 1998 192.Risau W: Mechanism of angiogenesis. Nature 386: 671-674, 1997 193.Rochels R.: Ultraschalldiagnostik in der Augenheilkunde, Druckerei Laub GmbH, ElztalDallau, Germany, 1986 194.Rowlands E, Ionides ACW, Chinn S, Mackinnon H, Davey CC: Reduced incidence of retinopathy of prematurity. Br J Ophthalmol 85:933-935, 2001 195.Sahel JA, Polans AS, Mehta MP, Auchter RM, Albert DM: Intraocular melanoma. in: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer: Principles and practice of oncology on CD-ROM, I.S Grupe Inc. 2000 196.Salacz Gy: A fluoreszcens angiográfia jelentősége a szemfenéki tumordiagnosztikában. In: Újabb eredmények a szemészetben 1983. Országos Szemészeti Intézet, Budapest, 90103, 1983. 197.Salacz Gy, Fodor M, Récsán Zs: Chorioidea haemangioma. Diagnosztikus nehézségek. Szemészet 128: 87-93, 1991 101
198.Salacz Gy: A retinán végzett laser-kezelések. Szemészeti szakmai standardok. In: Újabb eredmények a szemészetben 1996. Országos Szemészeti Intézet, Budapest, 76-104, 1996. 199. Sassani JW, Osbakken MD: Anatomic features of the eye disclosed with nuclear magnetic resonance imaging. Arch Ophtalmol 102:541-546, 1984 200.Schaffer DB, Palmer EA, Plotsky DF, Metz HS, Flynn JT, Tung B, Hardy JF: Prognostic factors in the natural course of retinopathy of prematurity. Ophthalmology 100:230-237, 1993 201.Schalij-Delfos NE, Cats BP: Retinopathy of prematurity: The continuing threat to vision in preterm infants. Dutch survey from 1986 to 1994. Acta Ophthalmol Scand 75:72-75, 1997 202.Schilling M, Schilling H, Lung E, Bornfeld N (Essen, Germany): Sensitivity of echography in detecting extraocular extension in malignant melanoma of the choroid. XVIII. SIDUO Kongresszus, Párizs, 2000 203.Schulenburg WE, Prendiville R, Ohri R: Natural history of retinopathy of prematurity. Br J Ophthatmol 7l:837-843, 1987 204.Screening examination of premature infants for retinopathy of prematurity. A joint statement of the American Academy of Pediatrics, the American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus, and the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology 104:888-889, 1997 205.Seaber J, Machemer R, Eliott D, Buckley EG, deJuan E, Martin DF: Long-term visual results of children after initially successful vitrectomy for stage V retinopathy of prematurity. Ophthalmology 102:199-204, 1995 206.Shammas HF, Blodi FC: Prognostic factors in choroidal and ciliary body melanomas. Arch Ophthalmol 95:63, 1977 207.Shields JA., Shields CL.: Intraocular tumors. WB Saunders Co. Philadelphia 1992 208.Simon J, Szumowski J, Totterman S, Kido D, Ekholm S, Wicks A, Plewes D: Fatsuppression MR imaging of the orbit. AJNR 9: 961-968, 1988 209.Simons BD, Wilson MC, Hertle RW, Schaefer DB: Bilateral hyphaemas and cataracts after diode laser retinal photoablation for retinopathy of prematurity. J Pedatr Ophthalmol Strabismus 35:185-187, 1998 210.Simons KB, Straatsma B, Foos RY: False positive diagnosis of choroidal melanoma by magnetic resonance imaging. Ann Ophthalmol 19: 457-460, 1987
102
211.Simons M, Bonow RO, Chronos NA, Cohen DJ, Giordano FJ, Hammond HK, Laham RJ, Li W, Pike M, Sellke FW, Stegman TJ, Udelson JE, Rosengart TK: Clinical trial in coronary angiogenesis: issues, problems, consensus. Circulation 102:e73, 2000 212.Spiegel MR: Statisztika. Elmélet és gyakorlat. Schaum-könyvek, Panem McGraw-Hill Inc – Panem Kft.Budapest,1995 213.Sternberg P, Lopez PF, Lambert M, Aaberg TM, Capone A: Controversies in the management of retinopathy of prematurity. Am J Ophthalmol 113:198-202, 1992 214.Starr HJ, Zimmerman LE. Extrascleral extension and orbital recurrence of a malignant melanoma of the choroid and ciliary body. Int Ophthalmol Clin 2:369, 1962 215.Supplemental Therapeutic Oxygen for Prethreshold Retinopathy of Prematurity (STOPROP), a randomized, controlled trial. I: Primary outcomes. Pediatrics 105:295-310, 2000 216. Süveges I (szerk): Szemészet.Medicina Könyvkiadó Rt. Budapest, 1998, 45.old. 217.Szabó Á, Nyíri S, Németh J, Gyenes A: melanoma malignum chorioideae echomorfológiája B-képes elemzések alapján. Szemészet 126:244-248, 1989 218.Tagaya M, delZoppo GJ: Embryogenesis and angiogenesis. in: Primer on cerebrovascular diseases. ed: Welch KMA, Reis DJ, Caplan LR, Sieslö BK, Weir B: Academic Press, New York, 1997, 5-8 p 219.Tamai M: Treatment of acute retinopathy by cryotherapy and photocoagulation in: McPherson AR, Hittner HM, Kretzer FL: Retinopathy of prematurity: Current concepts and controversies. Philadelphia, Pa: Decker Inc; l5l-159 pp. (1986). 220.Tasman W, Brown GC: Progressive visual loss in adults with retinopathy of prematurity (ROP). Graefe’ Arch Clin Exp Ophthalmol 227:309-311, 1989 221.Tasman W: Threshold retinopathy of prematurity revisited. Arch Ophthalmol 110:623624, 1992 222.Tien RD, Chu PK, Hesselink JR, Szumowski J: Intra- and paraorbital lesions: Value of fat-suppression MR imaging with paramagnetic contrast enhancement AJNR 12: 245-253 1991 223.Terry TL: Extreme prematurity and fibroblastic overgrowth of persistent vascular sheath behind each crystalline lens. I. Preliminary report. Am J Ophthalmol 25:203-4, 1942 224.The Collaborative Ocular Melanoma Study Group: COMS Report No. 1.: Accuracy of Diagnosis of Choroidal Melanomas in the Collaborative Ocular Melanoma Study. Arch Ophthalmol 108: 1268-1273, 1990 225.The Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Mortality in patients with small choroidal melanoma: COMS report No. 4. Arch Ophthalmol 115:886-893, 1997 103
226.The Collaborative Ocular Melanoma Study Group: COMS Report No 6. Am J Ophthalmol 125: 745-66, 1998 227.The Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) Randomized Trial of Preenucleation radiation of large choroidal melanoma I: Characteristics of patients enrolled and not enrolled COMS Report No 9. Am J Ophthalmol 125: 767-778, 1998 228.The Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity: An international classification of retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 102:1130-1138, 1984 229.The Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity: An international classification of the late stages of retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 105:906912, 1987 230.The Laser ROP Study Group: Laser therapy for retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 112: 154-6, 1994 231.Thuomas KA, Landau I, Kock E, Naeser P: Recurrence of malignant melanoma after irradiation diagnosed by glucose-fructose enhanced magnetic resonance imaging. Acta Ophthalmol Scand 74:330-333 1996 232.Trese MT, Slrokooiri FK: Letter to the editor. Retina 10:159, 1990 233.Trese MT: Scleral buckling for retinopathy of prematurity. Ophthalmology 101:23-26, 1994 234.Trese MT, Droste PJ: Long-term postoperative results of a consecutive series of stages 4 and 5 retinopathy of prematurity. Ophthalmology 105:992-997, 1998 235.Vander JF, Handa J, McNamara JA, Trese M, Spencer R, Repka MX, Rubsamen P, Li H, Morse LS, Tasman WS: Early treatment of posterior retinopathy of prematurity. Ophthalmology 104:1731-1736, 1997 236.Vinores SA, Kuchle M, Mahlow J, Chiu C, Green WR, Campochiaro PA: Blood-ocular barrier breakdown in eyes with ocular melanoma: a potential role for vascular endothelial growth factor / permeability factor. Am J Pathol 147:1289-1297, 1995 237.Weber AL, Mafee MF: Evaluation of the globe using computed tomography and magnetic resonance imaging. Isr J Med Sci 28:145-152 1992 238.White JE, Repka MX: Randomized comparison of diode laser photocoagulation versus cryotherapy for threshold retinopathy of prematurity: 3-year outcome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 34:83-87, 1997 239.del Zoppo GJ, Wagner S, Tagaya M: Trends and future developments in the pharmacological treatment of acute ischaemic stroke. Drugs 54:9-38, 1997
104
240.Zubcov AA, Kaiser P, Subklev R, Schlösser R, Stärk N: Refraktionsfehler und Strabismus bei Frühgeborenen. Ophthalmologie 93:341-344, 1996
105
X. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK 1. Az értekezéssel összefüggő publikációk 1.1 Közlemények 1. Récsán Zs, Vámos R, Salacz Gy: Laser treatment of zone I retinopathy of prematurity prethreshold and threshold stage 3 disease. J Pediatr Ophthalmol Strab 2002, közlésre elfogadva 2. Récsán Zs, Karlinger K, Fodor M, Zalatnai A, Papp M, Salacz Gy: MRI for the evaluation of the scleral invasion and extrascleral extension of uveal melanomas. Clinical Radiology 57:371-376, 2002 3. Récsán Zs, Karlinger K, Fodor M, Zalatnai A, Bajcsay A, Papp M: Az MRI mint kiegészítő eljárás az uvealis melanomák diagnosztikájában. Szemészet 136: 157-166 (1999) 4. Récsán Zs, Gombos K, Sebestyén M, Vámos R, Salacz G: Tapasztalataink a retinopathia praematurorum kezelésében I. Cryopexia. Szemészet 134:191-196 (1997) 5. Récsán Zs, Salacz G: Tapasztalataink a retinopathia praematurorum kezelésében II. Argon lézer fotokoaguláció. Szemészet 134:197-202 (1997) 6. Récsán Zs, Szamosi A, Karkó C, Vámos R, Sebestyén M, Fodor M: Refrakció és látáélesség 3.stádiumú küszöb retinopathia praematurorum lézer kezelését követően. Szemészet, 2002, közlésre elfogadva 7. Récsán Zs, Vámos R, Salacz Gy: Az I. zónában kialakult ROP lézer kezelése. Szemészet, 2002, közlésre elfogadva 1.2 In externo megjelent kongresszusi előadások, absztraktok 8. Karlinger K, Récsán Zs, Salacz Gy: Ultrasonography and magnetic resonance imaging in the diagnosis of uveal melanomas. in: Proceedings of the XIth Congress of the European Society of Ophthalmology, eds: Süveges I, Follmann P. Bologna, Monduzzi Editore, International Proceedings Division 1997, S.p.A:617-620 9. Récsán Zs, Karlinger K, Fodor M, Zalatnai A, Salacz Gy: MR imaging of scleral and extrascleral extension of uveal melanoma. In: Imaging in Ophthalmology.4th International Conference of Echoophthalmography ed: Németh J (CD-rom) Published by Nyctalus, Budapest, 2000 ISBNO 963 8563621
106
10. Récsán Zs, Vámos R, Salacz Gy: Advantages of laser coagulation over cryotherapy in the management of ROP. in: Proceedings of the XIth Congress of the European Society of Ophthalmology, eds: Süveges I, Follmann P. Bologna, Monduzzi Editore, International Proceedings Division 1997, S.p.A:1153-1156 11. Salacz Gy, Récsán Zs, Vámos R: Is laser coagulation is superior to cryopexy in the management of retinopathy of prematurity? in: Progress in retinopathy of prematurity. p:189. ed.: Reibaldi A, DiPietro M, Scuderi A, Malerba E. Kugler Publication. Amsterdam/New York 1997. 2. Egyéb közlemények, in externo megjelent kongresszusi előadások, absztraktok 1. Bajcsay A, Hajda M, Récsán Zs, Tóth J, Németh Gy: Szemészeti lokalizációjú lymphoid tumorok sugárterápiája hazánkban új módszerekkel. Magyar Belorvosi Archivum 48:37 (1. suppl.) (1995) 2. Bajcsay A, Récsán Zs, Bánfalvi T, Varjas G: Recidív vagy kiterjedten infiltráló szem körüli basaliomák sugárkezelése különböző sugárfajtákkal. Szemészet 133:15-21 (1996) 3. Bajcsay A, Kontra G, Hajda M, Tóth J, Récsán Zs, Horváth Á, Németh Gy: Szemészeti daganatok sugárkezelésével elért kezdeti eredményeink. Magyar Onkológia 41:312 (1997) 4. Bajcsay A, Récsán Zs, Salomváry B, Tóth J, Kontra G: Radiotherapy of conjunctival and orbital lymphomas. in: Proceedings of the XIth Congress of the European Society of Ophthalmology, eds: Süveges I, Follmann P. Bologna, Monduzzi Editore, International Proceedings Division 1997, S.p.A:1240-1244 5. Bajcsay A, Bánfalvi T, Hajda M, Récsán Zs, Tóth J, Kontra G, Horváth Á, Németh Gy: Szemészeti rosszindulatú daganatok külső sugárkezelése. Szemészet 137:139-148 (2000) 6. Bajcsay A, Bánfalvi T, Berta A, Hajda M, Németh Gy, Récsán Zs, Salacz Gy, Süveges I, Tóth J: A szem és adnexumainak rosszindulatú daganatai. Szemhéj. in: Kásler M (szerk): Az onkoterápia irányelvei. B+V (medical&technical) lap- és Könyvkiadó Kft., Budapest 2001 7. Bögi J, Dura E, Fiedler O, Hargitai J, Papp M, Récsán Zs: Gyakori problémák a pseudoexfoliatiós szemek kezelésében: szürkehályog-műtétek komplikációi, az argonlézeres trabeculoplastica hatásossága. Szemészet 136:149-156 (1999)
107
8. Dura E, Récsán Zs, Szamosi A, Salacz Gy: Tompa szemsérülés és következményei a szem elülső szegmentumában. Szemészet 135:87-94 (1998) 9. Dura E. Récsán Zs, Salacz Gy: Tompa szemsérülés és következményei a szem hátsó szegmentumában. Szemészet 135:95-104 (1998) 10. Fiedler O, Récsán Zs, Győry J, Bögi J: Hályogműtétet követően kialakult endophthalmitis kezelésében alkalmazott módszerek. Szemészet 136:167-174 (1999) 11. Fodor M, Récsán Zs: A pseudotumor maculae luteae differenciál diagnosztikája ultrahanggal Szemészet 129:118-120 (1992) 12. Fodor M, Récsán Zs, Zalatnay A, Karlinger K, Bajcsay A: A chorioidea carcinoma metastasisainak ultrahang diagnosztikájával nyert tapasztalataink. Szemészet 136:179186 (1999) 13. Fodor M, Récsán Zs, Zalatnai A, Salacz Gy: Scleral invasion and orbital extension of uveal metastatic cancer. In: Imaging in Ophthalmology.4th International Conference of Echoophthalmography ed.: Németh J (CD) Published by Nyctalus, Budapest, 2000 ISBNO 963 8563621 14. Győry J, Ferencz M, Récsán Zs: Kedvező kimenetelű posztoperatív endophthalmitis esete Szemészet 136: 175-178 (1999) 15. Pénzes LG, Fischer HD, Bergstrasser E, Récsán Zs, Iván L: Herbal antioxidants as cerebroprotective substances. Arch Pharmacol 354 (Suppl.1.):R 46 (1996) (absztrakt) 16. Récsán Zs, Fodor M, Salacz Gy: Az ultrahang követéses vizsgálat szerepe a bulbus megnyitó műtétek, perforáló sérülések után kialakult endophthalmitis kezelésében. Szemészet 130:147-150 (1993) 17. Récsán Zs, Fodor M, Soltész I, Musatics E, Farkas Á: Tuberkulotikus eredetű panophthalmitis esete. Szemészet 131:49-51 (1994) 18. Récsán Zs, Pagliuca G, Deans SG, Noble RC, Pénzes L, Piretti MV: The dietary effect of essential plant oils on the promotion of polyunsaturated fatty acids of the the retina during ageing. Proceedings of the 35th International Conference on the Biochemistry of Lipids, Aberdeen, Scotland (1994) 19. Récsán Zs, Piretti M V, Pénzes L, Noble R C: Effect of Essential Oils on the Lipids of the Ageing Rat Retinas: A Possible Therapeutic Use. (Absztrakt) Klin Mbl Augenheilk, 206:488 (1995) 20. Récsán Zs, Bajcsay A, Bánfalvi T: Irradiation in special cases of eyelid tumors. Opthalmos - Eine Publikation der Askin and Co. für die Ophthalmologie 6:34-35 (1995) 108
21. Récsán Zs, Pagliuca G, Pénzes L, Noble RC, Deans SG, Piretti MV: Beneficial effects of plant volatile oils on the retinal lipid during ageing. Proceedings of the Nutrition Society, 54,149A (1995) 22. Récsán Zs, Pagliuca G, Piretti MV, Pénzes L, Youdim KA, Noble RC, Deans SG: Effect of Essential Oils on the Lipids of the Ageing Rat Retinas: A Possible Therapeutic Use. Journal of Essential Oils Research 9: 53-56 (1997) 23. Récsán Zs, Salacz Gy: Argon laser photocoagulation in age-related macular degeneration. in: Proceedings of the XIth Congress of the European Society of Ophthalmology, eds: Süveges I, Follmann P. Bologna, Monduzzi Editore, International Proceedings Division 1997, S.p.A:801-804 24. Récsán Z, Salacz G, Vámos R: Early and late onset of of retinal detachment in retinopathy of prematurity. in: Progress in retinopathy of prematurity. p:151. ed.: Reibaldi A, DiPietro M, Scuderi A, Malerba E. Kugler Publication. Amsterdam/New York 1997. 25. Récsán Zs, Salacz G: Ideghártya leválás koraszülöttekben I. Csecsemőkor. Szemészet 135:21-28 (1998) 26. Récsán Zs, Sebestyén M, Salacz Gy: Ideghártya leválás koraszülöttekben II.:Kamasz és fiatal felnőttkor. Szemészet 136:29-34 (1998) 27. Récsán Zs: A retinopathia praematurorum lézer kezelése. in: Farkas Á (szerk): Mária utcai füzetek 2. Semmelweis Orvostudományi Egyetem II. sz. Szemészeti Klinika, Budapest, 1999, p 64-68 28. Récsán Zs: A subretinalis érújdonképződések lézer kezelése. in: Farkas Á (szerk): Mária utcai füzetek 2. Semmelweis Orvostudományi Egyetem II. sz. Szemészeti Klinika, Budapest, 1999, p 94-99 29. Salacz Gy, Fodor M, Récsán Zs: Chorioidea haemangioma - Diagnosztikus nehézségek. Szemészet 128: (1991) 30. Salacz Gy, Récsán Zs, Győry J: Hagyományos műtét vagy vitrectomia mint műtéti módszer a c1-3 stádiumú proliferatív vitreoretinopathiákban? Szemészet 129:63-65 (1992) 31. Salacz Gy, Győry J, Őri Zs, Récsán Zs: Szilikonolaj implantáció. Klinikai tapasztalatok 109 eset kapcsán. Szemészet 129:66-73 (1992) 32. Salacz Gy, Récsán Zs, Ferencz M: Pseudophakic retinal detachment. Acta Chirurgia Hungarica 335: 209- 215 (1995/1996)
109
33. Salacz Gy, Radó G, Récsán Zs, Győry J: Phacoemulsification and IOL implantation in vitrectomized eyes. Ophthalmology Text Book. Ed.: dr Amar Agarwal, Publisher Slack (megjelenés alatt) 34. Vámos R, Récsán Zs, Sebestyén M, Gombos K, Salacz Gy: A koraszülött retinopathiáról. in: Papp Z, Görbe É, Hajdú J: Perinatológus párbeszéd. Golden Book Budapest 2001, p459-467
110
XI. ÖSSZEFOGLALÁS Célkitűzések: Az uvealis eredetű malignus melanoma scleralis, extrascleralis terjedésének kimutatásában a mágneses rezonancia vizsgálat (MR) diagnosztikus értékének tanulmányozása. A 3. stádiumú küszöb ROP kezelésében a cryopexia (CP) és az argon ill. dióda lézer koaguláció (LK) hatékonyságának elemzése. Küszöb ROP miatt LK-n átesett betegek refrakciós hibáinak felmérése, a látásélesség vizsgálata. Az I. zónában kialakult 3. stádiumú retinopathia küszöb előtti ill. küszöb állapotban történő argon LK-ja utáni strukturális eredmények összehasonlítása. Betegek és módszer Nem-randomizált, megfigyelésen alapuló esetsorozat tanulmány 1991. és 2000. között. MR (orbita tekercs, zsírelnyomási technika, kontrasztanyag alkalmazása) 12 uvealis malignus melanomában szenvedő betegnél történt.A klinikai és a szövettani leleteket összehasonlítottam. Hármas stádiumú küszöb ROP miatt 146 beteg 288 szemén CP-t, 114 beteg 222 szemén LK-t végeztünk. Hármas stádiumú küszöb ROP miatt LK-n átesett 39 beteg 72 szemén végeztünk skiaszkópiát egyéves korban. Három éves korban 19 beteg 25 szemében tudtuk mérni a látásélességet. Az I. zónában kialakult küszöb előtti vagy küszöb ROP miatt 36 beteg 71 szemét kezeltük argon lézerrel. Eredmények: A szövettani lelet alapján, a sclera infiltráció kimutatásában az MR É-e 100%, SP-a 50% volt, az extrascleralis terjedést illetően az É 100%, a SP 89% volt. A CP ill. a LK után a kedvező kimenetel aránya 89% ill. 95% volt (p= 0,001). LK-val szignifikánsan jobb eredményeket értünk el a veszélyeztett koraszülöttekben (születési súly <800 gr, I. zóna, körkörös kezelés). A -4,0D≤ myopiás szemek 75%-ában a látásélesség 0,8-nél gyengébb volt. A 0,8-nél gyengébb látásélességű szemek 60%-ában a hátsó pólus érintett volt (p=0,006). A temporalis érárkád elhúzottságát illetően, a küszöb előtti és küszöb ROP csoport között a különbség szignifikáns volt (p=0.0257). Következtetések: Zsírelnyomási technika és kontrasztanyag alkalmazásával az MR értékes kiegészítő vizsgálatnak bizonyult a sclera infiltráció és az extrascleralis terjedés kimutatásában. LK-val kedvezőbb strukturális eredmények érhetők el, mint CP-val. A közepes ill. nagyfokú myopia, valamint a gyengébb látás sokkal gyakoribb azokban a szemekben, melyekben a hátsó pólus, akár csekély mértékben is érintett. Az I. zónában kialakult ROP küszöb előtti stádiumban való kezelésével kedvezőbbek az eredmények, mint a küszöb ROP koagulációjával.
111
New
diagnostic
and
therapeutic
approaches
in
ocular
diseases
with
neovascularization Aim: were to study the diagnostic value of MRI for the detection of scleral or extrascleral extension of uveal melanoma; to analyze the effectiveness of cryopexy (CP) and argon or diode laser photocoaculation (LC) for threshold stage 3 retinopathy of prematurity (ROP); to assess refractions, visual acuity (VA) in eyes underwent (LC) for threshold stage 3 ROP; to compare the anatomical results of zone 1 prethreshold and stage 3 threshold retinopathy following argon LC. Patients and Methods: It is a non-randomized, observational case-series from 1991 to 2001. Using fat suppression technique, contrast enhancement, surface coil MRI was performed on 12 adult patients with clinically suspected large uveal melanoma. The clinical and histopathological findings were compared. CP was applied on 288 eyes of 146 premature infants, 222 eyes of 114 babies received LC. At the age of one year cycloplegic refraction was performed on 72 eyes of 39 babies underwent laser coagulation for stage 3 threshold retinopathy. VA could be measured on 25 eyes of 19 children at the age of 3 years. 71 eyes of 36 baies underwent argon LC at either prethreshold or threshold ROP in zone I. Results: MRI allowed detection of scleral infiltration with a sensitivity (SE) of 100% and a specificity (SP) of 50%. For extrascleral extension, MRI had a SE of 100% and SP of 89%. Following CP or LC, favorable outcome was achieved in 85% or 95%, respectively (p= 0,001). Eyes of high-risk preterm infants (birth weight <800 gr, zone I disease, circular coagulation) treated with LC had significantly better results compared with eyes treated with CP. The frequency of -4,0D≤ myopia was twice in zone I as was in zone II (p=0,01). VA <0,8 was found in 75% of eyes with myopia -4,0D≤ (p=0,028). The posterior pole was complicated in 60% of eyes with VA <0,8 (p=0,006). As to the dragging of temporal vessels, the difference between the threshold and prethreshold groups was significant (p=0.0257). Conclusions: Using fat suppression technique and contrast enhancement, MRI proved to be a valuable ancillary method for the assessment of scleral infiltration and extrascleral extension. The structural outcomes of laser coagulation were significantly better compared with cryopexy. The frequency of moderate or high myopia and visual problems may be increased when the posterior pole is even in mild degree complicated. Statistically significant improvement was found for posterior pole outcomes between zone I prethreshold and threshold ROP eyes.
112
10 ÖSSZEFOGLALÁS
Bevezetés: A rosszindulatú daganatos betegségek (pl. melanoma malignum uveae) és a retinopathia praematurorum egymástól távolálló kórképek, patomechanizmusukat tekintve mégis összeköti őket egy elem, a kóros érújdonképződés. Célkitűzések: Az uvealis eredetű malignus melanoma scleralis, extrascleralis terjedésének
kimutatásában
a
mágneses
rezonancia
vizsgálat
(MR)
szerepének
tanulmányozása. A 3. stádiumú küszöb ROP kezelésében a cryopexia és az argon ill. dióda lézer koaguláció hatékonyságának elemzése. Küszöb ROP miatt lézer koaguláción átesett betegek refrakciós hibáinak felmérése egy és három éves korban , a látásélesség vizsgálata 3 éves korban. Az I. zónában kialakult 3. stádiumú retinopathia küszöb előtti ill. küszöb állapotban történő kezelése utáni strukturális eredmények összehasonlítása. Tervezés: nem-randomizált, megfigyelésen alapuló esetsorozat tanulmány 1991 és 2001 között. A követési idő legalább fél év volt. Betegek és módszer: Tizenkét uvealis malignus melanomában szenvedő beteg esett át mágneses rezonancia vizsgálaton (MR). Valamennyi betegnél enucleatiora vagy exenteratiora került sor. A klinikai és szövettani leleteket hasonlítottuk össze. Hármas stádiumú küszöb ROP miatt 146 beteg 288 szemén, lézer koagulációt 114 beteg 222 szemén végeztünk. A strukturális eredményt a különböző súlycsoportok és a retinopathia zónái szerint elemeztük. Hármas stádiumú küszöb ROP miatt lézer kezelésen átesett 39 beteg 72 szemén végeztünk skiaszkópiát egyéves korban. Három éves korban a a legjobb korrekció alkalmazásával 19 beteg 25 szemében tudtuk mérni a látásélességet. Első zónában kialakult küszöb előtti vagy küszöb ROP miatt 36 beteg 71 szemét kezeltük argon lézerrel. Eredmények: A szövettani lelet valamennyi esetünkben megerősítette az uvealis melanoma klinikai diagnózisát. A sclera infiltráció kimutatásában az MR érzékenysége 100%, specifitása 50% volt. MR-rel az extrascleralis terjedést 100%-os érzékenységgel és 89%-os specifitással sikerült detektálnunk. A kedvező kimenetel aránya a cryopexiát ill. a lézer koagulációt követően közel azonos arányú volt (89% vs 95%). Függetlenül a kezelési módtól
113
az I. zónában lényegesen gyakoribb volt a kedvezőtlen kimenetel (I. zóna / II. zóna II, cryopexia: .43% / 4%, p=0,0001 vs lézer: 21% / 4%, p=0,0009). Szemben a cryopexiával a lézer koaguláció utáni eredményeket a születési súly és a kezelés kiterjedése (körkörös vagy temporalisan 180°) nem befolyásolta.A lézer kezelés után a hátsó póluson ritkábban alakult ki enyhe szövődmény (macularis pigmnetepitheliopathia, elhúzottság atempoaralis érárkádon, macula ectopia), mint a cryopexiát követően (13% vs 31%). A kezelési módtól függetlenül az I. zónában lényegesen gyakrabban fordult elő a hátsó póluson enyhe szövődmény, mint a II. zónában (cryopexia, p=0,009; lézer, p=0,0275). A refrakciós értékeket illetően, a -4,0D≤ myopia négyszer gyakrabban fordult elő azokban a szemekben, melyekben a hátsó pólus enyhén érintett volt. Az I. zóna eseteiben a -4,0D≤ myopia kétszer gyakoribb volt, mint a II. zónabeliekben. Az egyéves és a három éves korban mért myopia értékei között nem volt szignifikáns eltérésa lézer koagulációt követően (p=0,39). A -4,0D≤ myopiás szemek 75%ában a látásélesség 0,8-nél gyengébb volt. A 0,8-nél gyengébb látásélességű szemek 60%ában a hátsó pólus érintett volt (p=0,006). A küszöb előtti ROP csoportban a kedvező kimenetel aránya 96%, a küszöb ROP csoportban 80% volt (p=0.069). A temporalis érárkád elhúzottságát illetően, a két csoport között a különbség szignifikáns volt (p=0.0257). Következtetések: Zsírelnyomási technikát és kontrasztanyag alkalmazásával az MR értékes kiegészítő vizsgálatnak bizonyult a sclera infiltráció és az extrascleralis terjedés kimutatásában. A kezelési módtól függetlenül az I. zóna esetek továbbra is a legrosszabb prognózisúak. A közepes és nagyfokú myopia és az ehhez társuló gyengébb látás sokkal gyakoribb azokban a szemekben, melyekben a hátsó pólus, ha csekély mértékben is, de érintett. Az I. zónában kialkult ROP küszöb előtti stádiumban való kezelésével jobb eredmények érhetők el, mint a küszöb ROP koagulációjával.
114
11 SUMMARY New diagnostic and therapeutic approaches in ocular diseases with neovascularization Introduction Aim was to study the diagnostic value of MRI for the detection of scleral infiltration and extrascleral extension of uveal melanoma; to analyze the effectiveness of cryopexy and argon or diode laser photocoaculation for threshold stage 3 retinopathy of prematurity (ROP); to assess refractions at the ages of one and three years, respectively; to establish visual outcomes at three-year age in eyes underwent lasercoagulation for threshold stge 3 ROP; to compare the anatomical results of zone 1 prethreshold and stage 3 threshold retinopathy following argon laser coagulation. Design: non-randomized, observational case-series from 1991 to 2001. Follow-up was at least 6 months. Patients and Methods: Twelwe consecutive adult patients with clinically suspected large uveal melanoma were examined by magnetic resonance imaging (MRI). All of the patients underwent enucleation or exenteration. The clinical and histopathological findings were compared. Cryopexy was performed on 288 eyes of 146 premature infants, 222 eyes of 114 babies received laser coagulation. The structural outcomes were analyzed for different birth weight subgroups and zones of ROP, respectively. At the age of one year cycloplegic refraction was performed on 72 eyes of 39 babies underwent laser coagulation for stage 3 threshold retinopathy. Visual acuity could be measured on 25 eyes of 19 children at the age of 3 years. Seventy-one eyes of 36 patients were argon laser treated at either prethreshold or threshold ROP in zone I. Results: The clinical diagnosis of uveal malignant melanoma was confirmed by histology in each case. MRI allowed detection of scleral infiltration with a sensitivity of 100% and a specificity of 50%. For extrascleral extension, MRI had a sensitivity of 100% and specificity of 89%. Favorable outcome occurred at nearly equal frequency after cryopexy or laser coagulation, respectively (89% vs 95%). Regardless of the treatment modalities, unfavorable outcome developed significantly more often following the coagulation of zone I retinopathy than of zone II disease (zone I / zone II, cryopexy: .43% / 4%, p=0,0001 vs laser:
115
21% / 4%, p=0,0009). Compared with cryopexy,the outcomes after laser coagulation were independent of birth weigth and kezelés kiterjedése (circular or 180° temporal application). Mild posterior pole disturbances (pigmentepitheliopathy of the macula, dragging of the temporal retinal vessels, macular ectopy) developed at lower rates in eyes treated with laser than with cryopexy (13% vs 31%). No macular pigmentepitheliopathy developed following laser coagulation. Regardless of the treatment modalities, the frequency of mild posterior pole disturbances was significantly higher in zone I than in zone II (cryopexy, p=0,009; laser, p=0,0275). As to the refractive values, the frequency of -4,0D≤ myopia was fourfold when the posterior pole was disturbed (p=0,0005). The frequency of -4,0D≤ myopia was twice in zone I as was in zone II (p=0,01).
Following lasercoagulation no significant difference was
observed between the values of myopia measured at the age of one and three years, respectively (p=0,39). At the age of three years the visual acuity was 0,8≤ in 60% of eyes, visual acuity <0,1 was not detected. Visual acuity <0,8 was found in 75% of eyes with myopia -4,0D≤ (p=0,028). The posterior pole was complicated in 60% of eyes with visual acuity <0,8 (p=0,006). The structural outcome was favourable in 96% and 80% of the prethreshold and threshold groups, respectively (p=0.069). As to the dragging of temporal vessels, the difference between the two groups was significant (p=0.0257). Conclusions: Using fat suppression technique and contrast enhancement, MRI proved to be a valuable ancillary method for the assessment of scleral infiltration and extrascleral extension. The zone I stage 3 threshold retinopathy has remained the group with the worst prognosis, regardless of treatment modalities. The frequency of moderate or high myopia and the associated visual problems may be increased when the posterior pole is even in mild degree complicated. As to the timing of the cogaulation, better structural outcome may be resulted when laser coagulation is applied for prethreshold ROP in zone I. Main outcome measures: sensitivity and specificity of MRI for the detection of scleral infiltration and extrascleral extension; frequency of favorable/ unfavorable outcomes/ mild posterior pole complications (dragging of the temporal vessels of the retina, macular heterotopia) following cryo- and laser coagulation for stage 3 threshold ROP, respectively; refractions, best-corrected visual acuities and frequency of mild posterior pole disturbances; frequency of favorable/ unfavorable outcomes/ mild posterior pole complications following laser coagulation for 1 prethreshold and stage 3 threshold ROP in zone I
116
