perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
TESIS
PENGARUH METHYLCOBALAMINE TERHADAP ICAM DAN HsCRP PADA PASIEN PENYAKIT GINJAL KRONIS STADIUM V DI RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA
Oleh TOPAN BINAWAN S501102065
PROGRAM PASCA SARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA commit to user 2015 i
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
TESIS
PENGARUH METHYLCOBALAMINE TERHADAP ICAM DAN HsCRP PADA PASIEN PENYAKIT GINJAL KRONIS STADIUM V DI RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA
Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Spesialis Penyakit Dalam Dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta
OLEH: TOPAN BINAWAN S501102065
PEMBIMBING: Prof Dr. dr. H.M BAMBANG PURWANTO, Sp.PD-KGH, FINASIM Dr. dr. H. SUGIARTO, Sp.PD, KEMD, FINASIM Drs. SUMARDI, MM
PROGRAM PASCA SARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA 2015 commit to user
ii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
PERNYATAAN
Nama : Topan Binawan NIM : S501102065
Menyatakan
dengan
sesungguhnya
bahwa
thesis
berjudul
Pengaruh
Methylcobalamin terhadap ICAM dan HsCRP pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V di RSUD dr. Moewardi Surakarta Hal-hal yang bukan karya saya dalam tesis tersebut diberi tanda citasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka. Apabila di kemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya dari tesis tersebut.
Surakarta,
Juli 2015
Yang membuat pernyataan
Topan Binawan
commit to user
iii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Telah diuji dan diseminarkan pada hari selasa, 04 Agustus 2015 di Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Moewardi Surakarta, penelitian tugas akhir yang berjudul:
PENGARUH METHYLCOBALAMINE TERHADAP ICAM DAN CRP PADA PASIEN PENYAKIT GINJAL KRONIS STADIUM V DI RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA
Ketua Program Studi PPDS I Ilmu Penyakit Dalam FK UNS / RSUD Dr. Moewardi Surakarta
Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD-KGH, FINASIM NIP. 194807191976091001
Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS / RSUD Dr. Moewardi Surakarta
Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD-KGH, FINASIM NIP. 194807191976091001 commit to user
iv
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
PENGESAHAN
Telah disetujui dan disahkan oleh pembimbing tesis Program Pendidikan Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta,hasil penelitian yang berjudul
PENGARUH METHYLCOBALAMINE TERHADAP ICAM DAN HsCRP PADA PASIEN PENYAKIT GINJAL KRONIS STADIUM V DI RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA
Untuk memenuhi persyaratan memperoleh gelar Spesialis Penyakit Dalam Dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta
Surakarta, Juli 2015 Pembimbing Tesis Pembimbing 1
Prof. Dr. dr. HM Bambang Purwanto, Sp.PD-KGH, FINASIM NIP. 194807191976091001 Pembimbing 2
Dr. dr. H. Sugiarto, Sp.PD, KEMD, FINASIM NIP. 196205221989011001
Pembimbing / Konsultan Statistik
Drs. Sumardi, MM NIP. 19629081987021004 commit to user
v
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Telah diuji pada Hari selasa Tanggal 04 Agustus 2015
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua
: Dr. Hari Wujoso, dr, SpF, MM
Anggota
: 1. Prof. Dr. Muchsin Doewes,dr.SU,AIFO,MARS 2. Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr, SpPD-KGH, FINASIM 3. Dr. Sugiarto, dr, SpPD,KEMD, FINASIM 4. Drs.Sumardi,MM
commit to user
vi
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
MOTTO
Dengan menyebut Asma ALLAH Yang Maha Pengasih dan Penyayang Kupersembahkan kepada :
Almamater Orang tua, istri dan anakku tercinta yang selama ini telah memberikan support dan doa yang tiada henti-hentinya
“Dan kami pasti akan menguji kalian dengan sedikit ketakutan, kelaparan, kekurangan harta, jiwa, dan buah-buahan. Dan sampaikanlah kabar gembira kepada orang-orang yang sabar. (Yaitu) orang-orang yang apabila ditimpa musibah, mereka mengucapkan: “Inna lillaahi wa innaa ilaihi raaji’uun” (sungguh, kami adalah milik Allah dan kepada-Nya kami kembali), Mereka itulah yang mendapat keberkatan yang sempurna dan rahmat dari Tuhan mereka dan mereka itulah orang-orang yang mendapat petunjuk.” (QS. Al-Baqarah (2) : 155-157). Tidak Ada Daya Dan Upaya Kecuali Dengan Pertolongan Allah SWT
commit to user
vii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
KATA PENGANTAR
Puji syukur Alhamdulillahirabbil'alamin penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT atas segala limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayahNya sehingga penyusunan tesis yang berjudul “Pengaruh Methylcobalamin Terhadap ICAM dan HsCRP Pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis Stadium V di RSUD dr.Moewardi Surakarta ” ini dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk memenuhi sebagian persyaratan dalam menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I bidang Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tulus dan penghargaan yang tinggi kepada: 1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S, selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan Pasca Sarjana Program Studi Magister Kedokteran Keluarga minat utama Biomedik. 2. Endang Agustinar,dr, Mkes, sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi beserta seluruh jajaran staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan untuk menjalani program pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam. 3. Prof. Dr. Hartono, dr, Msi selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam. 4. Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD-KGH, FINASIM, selaku Kepala Bagian Penyakit Dalam dan Ketua Program Studi PPDS I Ilmu Penyakit Dalam dan selaku pembimbing I yang telah memberikan ide, membimbing dan memberi pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan ijin dan bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud. 5. Dr. dr. H. Sugiarto, Sp.PD, KEMD, FINASIM selaku pembimbing II yang commit to user telah memberikan ide, membimbing dan memberi pengarahan dalam
viii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
penyusunan tesis ini, serta memberikan ijin dan bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud. 6. Drs. Sumardi, MM, selaku pembimbing statistik yang telah sabar membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis. 7. Seluruh staf pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD Dr Moewardi Surakarta. Almarhum Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI, FINASIM; Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR, FINASIM; Prof. Dr. Djoko Hardiman, dr. SpPD-KEMD, FINASIM; Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD-KGH, FINASIM; Suradi Maryono, dr. SpPD-KHOM, FINASIM; Sumarmi Soewoto, dr. SpPD-KGER, FINASIM; Tatar Sumandjar, dr. SpPD-KPTI, FINASIM; Tantoro Harmono, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Tri Yuli Pramana, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; P. Kusnanto, dr. SpPDKGEH, FINASIM; Dr. Sugiarto, dr. SpPD, KEMD,FINASIM; Supriyanto Kartodarsono, dr. SpPD-KEMD, FINASIM; Supriyanto Muktiatmojo, dr. SpPD, FINASIM; Dhani Redhono, dr, SpPD-KPTI, FINASIM; Wachid Putranto, dr. SpPD, FINASIM; Arifin, dr. SpPD, FINASIM; Fatichati B, dr. SpPD; Agung Susanto, dr. SpPD; Arief Nurudin, dr. SpPD; Agus Joko Susanto, dr. SpPD; Yulyani W, dr. SpPD; Sri Marwanta, dr. SpPD, MKes; Aritantri, dr. SpPD,MSc; Bayu Basuki Wijaya, dr. SpPD, MKes; Eva Niamuzisilawati, dr. SpPD, MKes; Evi Nurhayatun, dr. SpPD. Mkes, R. Satrio, dr. SpPD. Mkes, Ratih Tri Kusuma, dr.Sp.PD, Yudhi Hajianto, dr.Sp.PD,Mkes, Diding HP,dr. Msi, Sp.PD, Mkes yang telah memberi dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa menyelesaikan penyusunan tesis ini. 8. Seluruh Staf dan Karyawan Bagian Penyakit Dalam RS dr. Moewardi Surakarta, yang telah memberikan bantuan kepada penulis dalam penelitian ini.
commit to user
ix
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
9. Seluruh teman sejawat Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan dukungan dan bantuan kepada penulis baik dalam penelitian ini maupun selama menjalani pendidikan. 10. Istri, anak, orang tua, mertua, dan saudara yang telah memberikan dorongan baik moril maupun meteriil selama menjalani pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam. 11. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu yang telah membantu atas terlaksananya penelitian ini.
Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat mengharapkan saran dan kritik dalam rangka perbaikan penulisan penelitian tesis ini. Surakarta, Juli 2015
Penyusun
commit to user
x
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Topan Binawan, 2015.Pengaruh Methylcobalamin terhadap ICAM dan HsCRP pada pasien Penyakit Ginjal Kronik Stadium V di RSUD dr.Moewardi Surakarta. TESIS.PembimbingI :Prof.Dr.dr.H.M.Bambang Purwanto Sp.PD, KGH, FINASIM. Pembimbing 2: Dr.dr.H.Sugiarto,Sp.PD, KEMD, FINASIM. Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta ABSTRAK Latar Belakang Methylcobalamin adalah metabolit aktif dari cyanocobalamin. Methylcobalamin sangat penting untuk sintesis DNA selular, menurunkan homocystein, co-faktor untuk sintesis methyonin, berperan dalam metabolisme asam folat. Sehingga, pemberian methylcobalamin diharapkan bisa menurunkan kejadian aterosklerosis pada gagal ginjal kronik stadium V yang ditandai dengan penurunan ICAM dan HsCRP. Tujuan Penelitian Penelitian ini bertujuan membuktikan dan mengetahui pengaruh pemberian methylcobalamin terhadap kadar ICAM dan HsCRP pada pasien penyakit ginjal kronik stadium V di RSUD dr.Moewardi Surakarta. Metode Penelitian Penelitian ini adalah eksperimental Randomized Control Trial. Subjek penelitian yang mengikuti hingga selesai 30 pasien Penyakit Ginjal Kronik Stadium V (15 methylobalamin ;15 placebo). Kadar ICAM dan HsCRP serum menggunakan ELISA. Analisis statistik menggunakan mann whitney test, t test, wilcoxon, dengan signifikansi p<0.05. Hasil Penelitian Pada kelompok kontrol dan perlakuan sesudah perlakuan didapatkan variabel ICAM 320,86 + 151,45 ng/ml pada kelompok kontrol dan 215,55 + 102,23 ng/ml pada perlakuan, t=2,232, P=0,034.Sedangkan variabel HsCRP 4,32 + 4,27 mg/l pada kelompok kontrol dan 1,80 + 0,88 mg/l pada perlakuan,t=2,241, P=0,033. Perbandingan ICAM dan HsCRP sebelum dan sesudah perlakuan pada kelompok perlakuan didapatkan variabel ICAM sebelum 291,25 + 105,36 ng/ml dan sesudah 215,55 + 102,22 ng/ml, t=4,319,P=0,001. Sedangkan variabel HsCRP sebelum 6,75 + 4,32 mg/l dan sesudah 1,80 + 0,88 mg/l, t=4,691, P=0,001. Perbandingan delta-ICAM dan delta HsCRP pada kelompok kontrol dan perlakuan.Delta-ICAM pada kontrol 20,61 + 118,91ng/ml dan perlakuan 75,70 + 67,88 ng/ml, Z= -2,758, P=0,005. Sedangkan delta HsCRP pada kontrol -0,48 + 5,83 mg/l dan perlakuan 4,95 + 4,09 mg/l, t=-2,957, P=0,006. Kesimpulan Pemberian methylcobalamin menurunkan kadar ICAM dan HsCRP pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V yang menjalani hemodialisis secara bermakna. commit to user Kata kunci: Methylcobalamin,ICAM,HsCRP,Penyakit Ginjal Kronis stadium V
xi
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Topan Binawan, Effect of Methylcobalamin on ICAM and HsCRP to patient with chronic kidney disease stage V in RSUD dr. Moewardi Surakarta. THESIS. Adviser I : Prof.Dr.dr.H.Bambang Purwanto, SpPD,KGH,FINASIM. Adviser II : Dr.dr.H.Sugiarto,Sp.PD, KEMD, FINASIM. Study Program of Family Medicine, Post Graduate School Program, Sebelas Maret University of Surakarta. ABSTRACT Background Methylcobalamin is active metabolic of cyanocobalamin. Methylcobalamin is most important for cellular DNA synthesize to diminish homocysteine, co-factor of methyonin synthesize. It has a role of folic acid metabolism. There for, giving Methylcobalamin will reduce atherosclerosis accident on patient with chronic kidney disease stage V. it will be shown with reduction of ICAM and HsCRP Objectives This study aims to prove and determine the effect of methylcobalamin on the levels of ICAM and HsCRP in patient with chronic kidney disease stage V Methods This study was a randomized double-blind experimental Control Trial. Subjects completed the study were followed up 30 patients with chronic kidney disease stage V (15 methylobalamin ;15 placebo). ICAM and HsCRP levels in serum using ELISA. Statistical analysis using the Mann Whitney test, t test, Wilcoxon, with significance p <0.05. Results After treatment on control group and treatment group, ICAM variable calculated at 320,86 + 151,45 ng/ml at control group and 215,55 + 102,23 ng/ml at treatment group, t=2,232, P=0,034. While HsCRP variable 4,32 + 4,27 mg/l at control group and 1,80 + 0,88 mg/l at treatment group, t=2,241, P=0,033. Comparison of ICAM and HsCRP before and after treatment on treatment group resulted on ICAM variable before at 291,25 + 105,36 ng/ml and after at 215,55 + 102,22 ng/ml, t=4,319,P=0,001. While HsCRP variable at 6,75 + 4,32 mg/l before and 1,80 + 0,88 mg/l, t=4,691, P=0,001. Comparison of delta-ICAM on control and treatment group resulted at 20,61 + 118,91 ng/ml on control group and 75,70 + 67,88 ng/ml on treatment group, Z = 2,758, P = 0,005. While delta HsCRP at -0,48 + 5,83 mg/l on control group and 4,95 +4,09 mg/l at treatment group, t = -2,957, P=0,006. Conclusion Methylcobalamin supplementation reduce the levels of ICAM and HsCRP in patient with chronic kidney disease stage V with adequate hemodialysis. commit to userchronic kidney disease stage V Keywords: Methylcobalamin,ICAM,HsCRP,
xii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ...................................................................................
i
PERNYATAAN ...........................................................................................
iii
PENGESAHAN ...........................................................................................
iv
MOTTO .......................................................................................................
vii
KATA PENGANTAR .................................................................................
viii
ABSTRAK ...................................................................................................
xi
DAFTAR ISI................................................................................................
xiii
DAFTAR TABEL ......................................................................................
xv
DAFTAR GAMBAR ..................................................................................
xvi
DAFTAR SINGKATAN...............................................................................
xvii
BAB I PENDAHULUAN ...........................................................................
1
A. Latar Belakang .............................................................................
1
B. Rumusan Masalah .........................................................................
3
C. Tujuan Penelitian ..........................................................................
3
D. Manfaat Penelitian .......................................................................
3
BAB II LANDASAN TEORI ....................................................................
4
A.Tinjauan Pustaka ...............................................................................
4
1. Penyakit Ginjal Kronis ...................................................................
4
a. Morbiditas dan Mortalitas Penyakit kardiovaskuler pada PGK….... 5 b. Resiko Kardiovaskuler pada Penyakit Ginjal Kronis ...............
7
c. Inflamasi pada Pasien PGK .......................................................
10
d. Program Terapi PGK ................................................................
11
2. Methylcobalamin ...........................................................................
13
3.. Homocystein......................................................................... .........
15
B. Originalitas Penelitian......................................................................
17
C. Kerangka Berpikir............................................................................
20
D. Hipotesis Penelitian ........................................................................
22
BAB III METODE PENELITIAN .......................................................... commit to user A. Jenis Penelitian ..............................................................................
23
xiii
23
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
B. Tempat Penelitian ..........................................................................
23
C. Populasi Sampel ............................................................................
23
D. Sampel dan Cara Pemilihan Sampel .............................................
23
E. Besar Sampel .................................................................................
24
F. Identifikasi Variabel .....................................................................
25
G. Definisi Operasional .....................................................................
26
H. Cara Kerja .....................................................................................
27
I. Desain Analisis Statistik ..................................................................
28
J. Alur Penelitian .................................................................................
29
BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ..........................
30
A. Hasil Penelitian ................................................................................
30
B. Pembahasan ......................................................................................
42
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN .....................................................
46
A. Kesimpulan .......................................................................................
46
B. Saran ..................................................................................................
46
DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................
47
LAMPIRAN.................................................................................................
51
commit to user
xiv
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Kriteria PGK ........................................................................................ 4 Tabel 2. Klasifikasi
PGK
atas
dasar
derajat
penyakit
dan
rencana
penatalaksanaannya.. ............................................................................ 5 Tabel 3. Daftar penelitian sebelumnya mengenai pengukuran ICAM dan CRP PGK ...................................................................................................... 18 Tabel 4. Definisi Operasional. ............................................................................ 26 Tabel 5.
Perbandingan Jenis Kelamin Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan 31
Tabel 6.
Perbandingan Umur Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan ............ 32
Tabel 7.
Perbandingan Variabel Karakteristik Klinis Awal pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan ............................................................................... .33
Tabel 8.
Perbandingan Variabel ICAM dan HSCRP pada Kelompok Kontrol dan Perlakuan di Kondisi Sebelum Perlakuan ...................................................... 35
Tabel 9.
Perbandingan ICAM dan HSCRP Kelompok Kontrol dan Perlakuan pada Kondisi Sesudah Perlakuan ........................................................................... 36
Tabel 10. Perbandingan ICAM dan HSCRP Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Kontrol ......................................................................................... 37 Tabel 11. Perbandingan ICAM dan HSCRP Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Perlakuan...................................................................................... 38 Tabel 12. Perbandingan Delta-ICAM dan Delta-HSCRP pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan...................................................................................... 39
commit to user
xv
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1
Mortalitas
penyakit
kardiovaskuler
pada
populasi
umum
dibandingkan pasien PGK stadium terminal yang menjalani dialisis 6 Gambar 2
Faktor resiko kardiovaskuler tradisional dan non tradisional (terkait uremia) pada
PGK ........................................................................ 7
Gambar 3
Faktor resiko aterosklerosis pada uremia ......................................... 8
Gambar 4
Peranan Uremia pada disfungsi endotel. ......................................... 9
Gambar 5
Gambaran proses terjadinya aterosklerosis. ..................................... 10
Gambar 6
Algoritme program terapi PGK ....................................................... 11
Gambar 7
Peran methylcobalamin terhadap sel saraf.. ..................................... 14
Gambar 8
Molekul homocystein ....................................................................... 15
Gambar 9
Metabolisme homocystein. .............................................................. 16
Gambar 10 Kerangka berpikir ........................................................................... 20 Gambar 11
Alur penelitian................................................................................. 29
Gambar 12 Perbandingan Kadar ICAM Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan pada Kondisi Sebelum dan Sesudah Perlakuan ............. 37 Gambar 13 Perbandingan Kadar HsCRP Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan pada Kondisi Sebelum dan Sesudah Perlakuan ............. 37 Gambar 14 Perbandingan Kadar ICAM Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Kontrol maupun Kelompok Perlakuan........................... 39 Gambar 15 Perbandingan Kadar HsCRP Sebelum dan Sesudah Perlakkuan pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan.................................. 40 Gambar 16 Perbandingan Variabel Perubahan (Delta) pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan ................................................................ 41
commit to user
xvi
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR SINGKATAN CKD
: Chronic Kidney Disease
CN-B12
: Cyanocobalamine
ICAM
: Inter Celluler Adhesion Molecule
CRP
: C-reactive protein
DNA
: Deoxyribo Nucleic Acid
Hcy
: Homocysistein
Hhcy
: Hiperhomocysistein
HD
: Hemodialisis
KDOQI
: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
LFG
: Laju Filtrasi Glomerulus
NADPH
: Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NO
: Nitric Oxide
PGK
: Penyakit Ginjal Kronis
PKV
: Penyakit Kardiovaskular
ROS
: Reactive Oxygen Species
SAH
: S-adenosyl homosistein
SAM
: S-adenosyl metionin
TGF-β
: Transforming growth factor-ß
VCAM – 1
: Vascular Cell Adhesion Molecule 1
TB
: Tinggi Badan
BB
: Berat Badan
TDS
: Tekanan darah sistolik
TDD
: Tekanan darah diastolik
BMI
: Body Mass Index
LDL
: Low Density Lipoprotein
HDL
: High Density Lipoprotein
TG
: Trigliserid
commit to user
xvii
1 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
BAB I PENDAHULUAN
A.
Latar Belakang Penyakit Ginjal Kronik(PGK) merupakan penyakit yang banyak dijumpai di
Indonesia mencapai 32,6% dari populasi yang ada dengan berbagai macam risiko seperti hipertensi,diabetes,proteinuria(Purwanto ,2012). Angka kejadian PGK di RSUD Dr. Moewardi Surakarta, cenderung meningkat dari tahun ke tahun. Jumlah pasien PGK yang menjalani dialisa di Instalasi Ginjal Hipertensi RSUD Dr. Moewardi/Fakultas Kedokteran UNS tahun 2010 ( 2016 pasien), 2011 ( 2771 pasien), 2012(3380 pasien).Di Indonesia, dari data di beberapa bagian nefrologi, diperkirakan insiden PGK berkisar 100-150 per 1 juta penduduk dan prevalensi mencapai 200-250 kasus per juta penduduk.( Purwanto, 2012) Pasien PGK mempunyai faktor risiko yang klasik dan non klasik terhadap penyakit kardiovaskuler, akan tetapi mekanisme yang spesifik yang memudahkan terjadinya penyakit kardiovaskuler belum diketahui dengan pasti. Faktor utama yang mempengaruhi terjadinya proses penyakit kardiovaskuler adalah adanya inflamasi, dimana inflamasi berperan sangat penting dalam proses aterosklerosis (Stinghen dan Pecoits-Filho, 2007). Peningkatan inflamasi dan stres oksidatif merupakan faktor resiko tradisional yang penting untuk penyakit kardiovaskular(PKV) yang teridentifikasi pada pasien PGK(Kendrick, 2008). Dalam hal ini, inflamasi kronis dan stres oksidatif lebih ditekankan dan mekanisme sinergis keduanya merepresentasikan kontributor penting pada perkembangan dan progresi percepatan proses aterosklerosis yang dianggap menghubungkan PKV dan PGK(Cachofeiro, 2008). Hemodialisis merupakan salah satu terapi pengganti ginjal buatan dengan tujuan untuk eliminasi sisa-sisa produk metabolisme (protein) dan koreksi gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit antara kompartemen darah dan dialisat melalui selaput membran semipemiabel yang berperan sebagai ginjal commit to user buatan (Cohen, 2007).
2 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Penderita PGK dengan uremia terjadi peningkatan kadar atau sintesa IL-1β dan TNF-α. IL-1β akan merangsang endotel mengekspresikan ICAM-1. ICAM-1 akan berikatan dengan Leucocyte Functioning Antigen (LFA) sehingga monosit akan terikat pada permukaan endotel dan dimasukan ke subendotel (perdiapedesis) akibatnya monosit berubah menjadi makrofag. Makrofag akan memakan LDL (vLDL dan LDL yang telah diopsonifikasi oleh ROS), sehingga makrofag terus memakan LDL dan vLDL tersebut menjadi foam cell. Foam cell akan mengekspresikan growth factor dan sitokin yang lain sehingga membentuk plak aterosklerosis (Guntur,2001; Purwanto, 2008). Inflamasi kronis yang terdapat pada penyakit ginjal kronis terjadi tanpa adanya infeksi akut atau penyakit sistemik aktif. Peningkatan kadar penanda inflamasi yang bersirkulasi, seperti IL-6, IL-18, S-albumin, leukosit, fibrinogen, hyaluronan, myeloperoxidase, HsCRP, dan pentraxin-3 (PTX3) berhubungan dengan morbiditas kardiovaskuler dan mortalitas pada pasien PGK (Stevinkel, 2008). Telah dibuktikan bahwa peningkatan HsCRP serum terdapat pada 30-60% pasien dialisis dan berkorelasi dengan prevalensi penyakit kardiovaskuler yang tinggi pada populasi tersebut. Hal tersebut tidak terbatas pada pasien dengan penyakit ginjal tahap akhir (PGTA) yang telah menjalani dialisis, bahkan pasien dengan gangguan fungsi ginjal yang ringan menunjukkan tanda-tanda mikroinflamasi (Sarnak et al, 2003). Methylcobalamin
adalah
metabolit
aktif
dari
cyanocobalamin.
Methylcobalamin sangat penting untuk sintesis DNA selular, menurunkan homocystein, co-faktor untuk sintesis methyonin, berperan dalam metabolisme asam folat. Sehingga, pemberian methylcobalamin diharapkan bisa menurunkan kejadian aterosklerosis pada gagal ginjal kronik stadium V yang ditandai dengan penurunan ICAM dan HsCRP.
commit to user
3 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
B.
Rumusan Masalah 1. Adakah pengaruh pemberian methylcobalamin terhadap ICAM pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis. 2. Adakah pengaruh pemberian methylcobalamin terhadap HsCRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
C.
Tujuan Penelitian 1. Tujuan umum Penelitian
ini
bertujuan
untuk
mengetahui
pengaruh
methylcobalamin terhadap ICAM dan HsCRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis. 2. Tujuan khusus a. Membuktikan adanya pengaruh methylcobalamin terhadap ICAM pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis b.Membuktikan adanya pengaruh methylcobalamin terhadap kadar HsCRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis D.
Manfaat Penelitian 1. Manfaat Teoritis Memberikan bukti empiris terhadap teori bahwa methylcobalamin sebagai anti oksidan yang berpengaruh terhadap
ICAM dan kadar
HsCRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis. 2. Manfaat Terapan Mengetahui pengaruh Methylcobalamin terhadap penurunan ICAM yang merupakan manifestasi terjadinya aterosklerosis dan penurunan kadar HsCRP yang merupakan penanda inflamasi yang berperan penting dalam perkembangan progresivitas aterosklerosis pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis. Bila didapatkan penurunan ICAM dan penurunan HsCRP pada penelitian ini, maka Methylcobalamin dapat digunakan untuk menekan kejadian penyakit kardiovaskuler yang merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien PGK stadium V. commit to user
4 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
BAB II LANDASAN TEORI
A. Tinjauan Pustaka 1. Penyakit Ginjal Kronis Penyakit Ginjal Kronis (PGK) adalah suatu proses patofisiologi dengan etiologi yang beragam yang dapat mengakibatkan penurunan fungsi ginjal secara progresif dan pada umumnya akan berakhir dengan gagal ginjal. Gagal ginjal adalah suatu keadaan klinis yang ditandai dengan penurunan fungsi ginjal yang ireversibel, dimana pada suatu derajat memerlukan terapi pengganti ginjal yang tetap, baik berupa dialisis atau transplantasi ginjal (Suwitra, 2006). Batasan PGK pada pedoman K/DOQI adalah kerusakan ginjal yang terjadi selama atau lebih dari tiga bulan, berdasarkan kelainan patologik atau petanda kerusakan ginjal seperti kelainan pada urinalisis. Selain itu, batasan ini juga memperhatikan derajat fungsi ginjal atau laju filtrasi glomerulus (LFG), seperti terlihat pada Tabel 2.1 (Suwitra, 2006). Tabel 1. Kriteria penyakit ginjal kronik (Suwitra, 2006). Kriteria PGK 1. Kerusakan ginjal (renal damage) yang terjadi lebih dari 3 bulan, berupa kelainan struktural atau fungsional, dengan atau tanpa penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG), dengan manifestasi :
Kelainan patologis
Terdapat tanda kelainan ginjal, termasuk kelainan dalam komposisi darah atau urin, atau kelainan dalam test pencitraan (imaging test)
2. Laju filtrasi glomerulus (LFG) kurang dari 60 ml/menit/1,73m2 selama 3 bulan dengan atau tanpa kerusakan ginjal. commit to user
5 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Klasifikasi stadium pada individu dengan PGK ditentukan oleh nilai laju filtrasi glomerulus, yaitu stadium yang lebih tinggi menunjukkan nilai laju filtrasi glomerulus yang lebih rendah (Tabel 2) (Suwitra, 2006). Tabel 2 Klasifikasi penyakit ginjal kronik berdasarkan derajat penyakit (Suwitra, 2006). Derajat 1
Penjelasan
LFG
Kerusakan ginjal dengan LFG normal atau
≥ 90
meningkat 2
Kerusakan ginjal dengan LFG turun ringan
60 - 89
3
Kerusakan ginjal dengan LFG turun sedang
30 - 59
4
Kerusakan ginjal dengan LFG turun berat
15 - 29
5
Gagal ginjal
<15/ dialisa
Klasifikasi atas dasar derajat penyakit dibuat atas dasar LFG, yang dihitung dengan menggunakan rumus Kockcroft-Gault sebagai berikut (Suwitra, 2006) : LFG (60 ml/menit/1,73m2) =
*) pada perempuan dikalikan 0,85
(140-umur) x berat babadan 72 x kreatinin plasma(mg/dl)
a. Morbiditas dan Mortalitas Penyakit Kardiovaskuler pada Penyakit Ginjal Kronis Penyakit kardiovaskuler merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas pasien dengan PGK pada semua stadium (Skorecki, 2005). Penyakit jantung merupakan penyebab kematian paling penting pada pasien PGK yang menjalani hemodialisis, yaitu 44% dari seluruh mortalitas. Sebagai gambaran, mortalitas penyakit kardiovaskuler pada populasi umum (~2.000 kematian) dibandingkan mortalitas pada pasien hemodialisis (~50.000 kematian). Hasil commit to user tersebut menunjukkan bahwa tingkat mortalitas penyakit kardiovaskuler per tahun
6 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
jauh lebih tinggi pada pasien hemodialisis tanpa mempertimbangkan jenis kelamin, ras atau usia. Pasien hemodialisis yang masih muda memiliki peningkatan tingkat mortalitas hingga 500 kali dibandingkan usia yang sesuai pada populasi umum, dan tingkat mortalitas tetap lima kali lipat lebih tinggi, meskipun pada pasien paling tua (Gambar 1.)(Sarnak, 2003).
Gambar 1. Mortalitas
penyakit
kardiovaskuler
pada
populasi
umum
dibandingkan dengan pasien penyakit ginjal kronik stadium terminal yang menjalani dialisis. GP:general population(Sarnak, 2003).
Terdapat dua alasan potensial untuk peningkatan risiko mortalitas penyakit kardiovaskuler yang dramatis pada populasi hemodialisis.Pertama adalah tingginya prevalensi penyakit kardiovaskuler, dan kedua adalah tingginya tingkat kasus kematian pada pasien yang telah memiliki penyakit kardiovaskuler.Berbagai data menunjukkan bahwa pasien hemodialisis memiliki prevalensi penyakit jantung iskemik dan gagal jantung kongestif yang lebih tinggi dibandingkan populasi umum.Sebagai tambahan prevalensi pasien dengan hipertrofi ventrikel kiri sejumlah 75% pada pasien dialisis (Sarnak, 2003). Penting untuk digarisbawahi bahwa prevalensi penyakit kardiovaskuler meningkat pada semua pasien dengan PGK, tidak hanya pasien dengan penyakit ginjal tahap akhir (PGTA). Prevalensi hipertrofi ventrikel kiri commit user meningkat dengan menurunnya filtrasito glomerulus, dan sebanyak 30% pasien
7 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
PGTA telah memiliki bukti klinis adanya penyakit jantung iskemik atau gagal jantung.Juga perlu diperhatikan bahwa pasien dengan penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG) lebih cenderung mengalami kematian akibat penyakit kardiovaskuler daripada berkembang ke PGTA (Sarnak, 2003). b. Risiko Kardiovaskuler pada Penyakit Ginjal Kronis Berbagai macam faktor risiko dan perubahan metabolik yang didapatkan pada kondisi uremia, berkontribusi terhadap terjadinya faktor risiko penyakit kardiovaskuler pada populasi tersebut. Faktor risiko tradisional (misal Framingham: usia, gaya hidup, hipertrofi ventrikel kiri, dislipidemia, hipertensi, dan diabetes melitus) memprediksi mortalitas kardiovaskuler pada pasien dengan PGK ringan hingga sedang (Muntner, 2005), sedangkan faktor risiko non-tradisional untuk penyakit kardiovaskuler, seperti inflamasi, disfungsi endotel, hiperaktivitas simpatis, protein-energy wasting (istilah baru yang diajukan untuk kehilangan protein tubuh dan cadangan energi), stres oksidatif, kalsifikasi vaskuler, dan volume overload, memiliki prevalensi tinggi pada pasien-pasien tersebut (Stevinkel, 2008).
Gambar 2. Faktor risiko kardiovaskuler tradisional dan non-tradisional (terkait uremia) pada PGK (Stevinkel, 2008).
commit to user
8 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Pasien dengan hiperuremia kronis yang disebabkan baik oleh faktorfaktor renal maupun non-renal, faktor-faktor risiko penyakit jantung dan aterosklerosis saling mempengaruhi sebagai komorbiditas, seperti terlihat pada gambar 3(Santoro dan Mancini, 2002). KLASIK Hipertensi Hiperlipidemia Diabetes Merokok
TERKAIT-UREMIA ↑ LDL teroksidasi Radikal bebas Hiperhomosisteinemia Infeksi: herpes, klamidia Asidosis Toksin
TERKAIT-DIALISIS Bioinkompatibilitas Infeksi Endotoksin
PELEPASAN SITOKIN PROINFLAMASI
DISFUNGSI ENDOTEL
PROTEIN REAKTAN FASE AKUT ↑(CPR, SAA, FIBRINOGEN) ↓ RESPON INFLAMASI SISTEMIK ↓ PERCEPATAN ATEROSKLEROSIS
Gambar 3. Faktor risiko aterosklerosis pada uremia (Santoro and Mancini, 2002). Pada respon inflamasi yang berhubungan dengan uremia, khususnya respon seluler yang dimediasi oleh sel seperti monosit dan makrofag, bukti – bukti telah menunjukkan bahwa endotel vaskular berperan penting dalam kuatnya respon inflamasi. Inflamasi yang terus menerus menghasilkan respon vaskuler pada suatu proses yang diperantarai oleh mediator inflamasi lewat jalur kemotaktik dan haptotatik. Migrasi monosit ke tunika intima akan berubah menjadi makrophag, memakan lipid dan menjadi foam cells seperti terlihat pada Gambar 4 (Stinghen and Pecoits-Filho,2007).
commit to user
9 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Gambar 4. Peranan
uremia
pada disfungsi endotel(Stinghen and Pecoits
Filho,2007).
Selama berlangsungnya PGK akumulasi ureum akan meningkatkan toksiksitas ureum yang dapat dihubungkan dengan meningkatnya perburukan penyakit kardiovaskuler. Toksin ureum terdiri dari kelompok zat yang heterogen seperti zat organik dan peptida yang pada kondisi normal diekskresikan lewat ginjal yang sehat dan ditahan jika didapatkan gangguan fungsi ginjal. Secara teori toksin ureum pada PGK dapat menyebabkan perubahan fenotip sel-sel endotel dimana lebih mudah mensintesa dan mengekspresikan molekul adesi seperti :Vasculer Adhesion Molecule -1 (VCAM-1), Intercelluler Adhesion Molecule-1 (ICAM-1),
dan
kemokin
seperti monocyte chemoattractant protein - 1 (MCP - 1) dan interleukin-8 (IL-8) (Stinghen and Pecoits-Filho,2007). Penderita PGK dengan uremia terjadi peningkatan kadar atau sintesa IL-1β dan TNF-α. IL-1β akan merangsang endotel mengekspresikan ICAM-1. ICAM-1 akan berikatan dengan Leucocyte Functioning Antigen (LFA) sehingga monosit akan terikat pada permukaan endotel dan dimasukan ke subendotel (per-diapedesis) akibatnya monosit berubah menjadi makrofag. Makrofag akan memakan LDL (vLDL dan LDL yang telah diopsonifikasi oleh ROS), sehingga makrofag terus memakan LDL dan vLDL tersebut commit to user menjadi foam cell. Foam cell akan mengekspresikan growth factor dan
10 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
sitokin yang lain sehingga membentuk plak aterosklerosis (Guntur,2001; Purwanto, 2008).
Gambar 5. Gambaran proses terjadinya aterosklerosis (Stinghen and Pecoits, 2007). c. Inflamasi pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis Inflamasi kronis yang terdapat pada penyakit ginjal kronis terjadi tanpa adanya infeksi akut atau penyakit sistemik aktif. Peningkatan kadar penanda inflamasi yang bersirkulasi, seperti IL-6, IL-18, S-albumin, leukosit, fibrinogen, hyaluronan, myeloperoxidase, HsCRP, dan pentraxin-3 (PTX3) berhubungan dengan morbiditas kardiovaskuler dan mortalitas pada pasien PGK (Stevinkel, 2008). Telah dibuktikan bahwa peningkatan HsCRP serum terdapat pada 30-60% pasien dialisis dan berkorelasi dengan prevalensi penyakit kardiovaskuler yang tinggi pada populasi tersebut.Hal tersebut tidak terbatas pada pasien dengan penyakit ginjal tahap akhir (PGTA) yang telah menjalani dialisis, bahkan pasien dengan gangguan fungsi ginjal yang ringan menunjukkan tanda-tanda mikro-inflamasi (Sarnak, 2003).Tampaknya bahwa peningkatan klirens sitokin proinflamasi yang bersirkulasi, endotoksemia akibat volume overload dan stres oksidatif berkontribusi pada fenomena tersebut (Alscher and Thomas, 2005). commit to user
11 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
d. Program Terapi PGK Pada pasien PGK, kematian tersering diakibatkan oleh penyakit kardiovaskuler dengan mortalitas antara 40% hingga 50% jika disertai gangguan serebrovaskuler pada pasien yang dilakukan dialisis reguler (Amaresan, 2005; Sukandar, 2006). Perubahan-perubahan faal ginjal /LFG, bersifat individual untuk setiap pasien gagal ginjal kronis, lama terapi konservatif bervariasi, dari bulan sampai tahun.Pada gambar 6, dijelaskan algoritme program terapi PGK (Sukandar, 2006). PGK
Penyakit Ginjal Terminal Meninggal
Hemodialisa CAPD
Dialisis Gagal Transplantasi
Berhasil
Gambar 6. Algoritme Program Terapi PGK (Sukandar, 2006).
Sebelum dilakukan dialisis pada pasien dengan uremia, telah terjadi inflamasi kronis. Uremia yang berkaitan dengan inflamasi, menjadi penentu yang menjelaskan tetap tingginya kematian akibat penyakit kardiovaskuler pada PGK. Aterosklerosis merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas pasien PGK (Papagiani dkk.,2003 ; Massy dkk., 2005). Hemodialisis merupakan salah satu terapi pengganti ginjal buatan dengan tujuan untuk eliminasi sisa-sisa produk metabolisme (protein) dan koreksi gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit antara kompartemen darah dan dialisat melalui selaput membran semipemiabel yang berperan sebagai ginjal buatan (Cohen, 2007). commit to user
12 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Hemodialisis pada umumnya sudah dilakukan pada pasien PGK dengan bersihan kreatinin < 10 ml/ menit (< 15 ml/menit pada pasien dengan nefropathi diabetes) atau bila kadar kreatinin serum mencapai 8-10 mg/ dL (Ross dan Caruso, 2005). Sebagian besar pasien dengan PGK dalam satu minggu membutuhkan hemodialisis 9-12 jam dibagi dalam 3 sesi yang sama (Sculman dan Himmelfrab, 2004; Singh dan Brenner, 2006). Hemodialisis
mempunyai
beberapa
efek
antara
lain:
bioinkompatibilitas, serta reaksi antara cairan dialisis terkontaminasi bakteri yang akan menghasilkan endotoksin (lipopolisakarida) dan berakibat pada terlepasnya sitokin (Boure, 2004; Erten,2007). Proses ini tidak terlalu kuat bila menggunakan membran dialisis sintetik atau membran selulosa yang telah dimodifikasi. Beberapa membran sintetik mempunyai ukuran pori-pori besar yang akan memudahkan aliran air dan meningkatkan kekuatan ultrafiltrasi sehingga dapat memindahkan zat – zat dengan molekul besar seperti solute uremia dibandingkan dengan membran dengan ukuran pori-pori kecil (Boure, 2004). Selama proses hemodialisis, beberapa zat terlarut seperti albumin, fibrin, β2-mikroglobulin, komponen aktif komplemen, dan sitokin (IL-1 dan TNF-α) mengalami absorbsi ke dalam membran dialiser dan sebagian dari zat tersebut akan dieliminasi dari darah (Tzanatos, 2000; Malaponte, 2002). Faktor komplemen yang teraktivasi, seperti C3a dan C5a, meningkat selama HD (hemodialisis) dan mencapai kadar maksimal 15-30 menit setelah inisiasi sesi HD, menyebabkan aktivasi leukosit, produksi dan pelepasan sitokin, serta produksi ROS (Reactive Oxygen Species) yang berlebihan (Schindler, 2004). Terdapat perbedaan besar antara membran dialisa dalam kapasitasnya untuk mengaktivasi sistem komplemen, dengan cuprophan dan selulosa tanpa modifikasi lainnya dianggap paling bioinkompatibel. Sebaliknya, membran sintetis, yang terbuat dari polimer artifisial, lebih sedikit mengaktifkan komplemen (Jacobs, 2004; Kerr, 2007). commit to user
13 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
2. Methylcobalamin Cobalamin atau vitamin B12 adalah anggota familly corrin, yang dikenal sebagai hydroxycobalamin di Inggris dan sebagai sianokobalamin di Amerika Serikat. 40-50% dari corrins serum mungkin secara fisiologis merupakan vitamin B12 tidak aktif . Tubuh manusia tidak mensintesis cobalamin. Satu-satunya sumber adalah makanan hewani daging, ikan dan produk susu. Kebutuhan harian vitamin B12 pada manusia adalah 1-3 µg(Kuwabara S, et al. 1999). Defisiensi cobalamin makanan muncul dalam vegetarian yang tidak menyentuh daging, ikan, telur dan keju, atau pada diet yang tidak memadai karena kemiskinan atau gangguan kejiwaan(Kuwabara S, et al. 1999). Cobalamin
yang tertelan bersama makanan
atau minuman
dilepaskan dari protein kompleks oleh enzim pencernaan, membentuk cobalamin-intrinsik kompleks faktor dan akan diserap pada ileum distal, selanjutnya akan memasuki sirkulasi enterohepatic. Di dalam hepar Cobalamin diubah menjadi dua bentuk aktif penting, yaitu Methylcobalamin dan adenosylcobalamin(Venu.M, 2013). Methylcobalamin adalah metabolit aktif dari cobalamin. Dengan demikian pemberian methylcobalamin bisa memberikan keuntungan, karena tidak memerlukan proses konversi didalam tubuh untuk merubah cyanocobalamin menjadi methylcobalamin dan juga tubuh menjadi lebih cepat dalam mempersiapkan methylcobalamin dalam jumlah yang cukup untuk keperluan tubuh(Venu.M, 2013). Methylcobalamin sangat penting untuk sintesis DNA selular dan karenanya memberikan kontribusi untuk fungsi dari berbagai jaringan dari tubuh, pembentukan selubung mielin, sehingga lebih cepat membagi dan mempercepat proliferasi
sistem seluler seperti darah dan epithelium
lambung(Venu.M, 2013). Methylcobalamin adalah co-faktor untuk sintesis metionin. Metilasi homosistein menjadi metionin membutuhkan Methylcobalamin dan lima commit to userpemberian methylcobalamin bisa metil tetrahydrofolate. Dengan demikian
14 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
berperan menurunkan homocystein yang mana merupakan molekul uremia sehingga bisa menurunkan terbentuknya ROS dan resiko komplikasi terhadap integritas dari neuron. Peningkatan jumlah methionin sendiri juga akan merangsang pembentukan lechitin sebagai salah satu bahan pembentuk sel scwan atau myelinisasi(Venu.M, 2013).
Methylcobalamin
Gambar 7. Peran methylcobalamin terhadap sel saraf. Disamping itu juga berperan sebagai
co-faktor untuk enzim
methylmalonyl-CoA mutase di mitochondria. Isomerisasi metilmalonil-CoA ke suksinil-CoA
penting untuk sintesis lipid saraf untuk membentuk
myelin(Venu.M, 2013). Methylcobalamin juga berperan dalam metabolisme asam folat. Kekurangan Methylcobalamin, juga mempengaruhi metabolisme asam folat yang kurang efektif sehingga meningkatkan resiko timbulnya anemia megaloblastik(Venu.M, 2013).
commit to user
15 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
3.
Homocystein Homocystein merupakan senyawa antara yang dihasilkan pada metabolisme metionin, yaitu suatu asam amino esensial yang terdapat dalam beberapa bentuk sulfurhidril di plasma dalam bentuk tereduksi dan disulfida dalam bentuk teroksidasi dinamakan homocystein.
Gambar 8. Molekul Homosistein Peningkatan kadar
homosistein juga menurunkan bioavailabilitas
nitrat oksida dan memodulasi kadar metabolit lain, termasuk S-adenosyl metionin (SAM) dan S-adenosyl homosistein (SAH) yang dapat mengakibatkan gangguan kardiovaskular atau neurologis. Stres retikulum endoplasma muncul sebagai jalur umum yang berhubungan dengan apoptosis, aterosklerosis dan gangguan neurologis yang diatur oleh meningkatnya kadar homosistein(Bostom.A and Lathrop.L, 1997). Homosistein bukan merupakan konstituen diet normal. Satu-satunya sumber homosistein adalah metionin yaitu suatu asam amino esensial yang mengandung sulfur yang diperoleh melalui asupan protein. Biosintesis metionin akan menghasilkan produk antara yaitu homosistein. Metabolisme homosistein dipengaruhi oleh asam folat, vitamin B6 dan B12 serta aktivitas berbagai enzim yang berperan pada jalur metabolismenya. Tahap pertama metabolisme homosistein adalah pembentukan S adenosil metionin , yang merupakan donor metil terpenting pada reaksi transmetilasi. S adenosilmetionin, selanjutnya mengalami demetilasi membentuk S adenosilhomosistein, yang kemudian dihidrolisis menjadi adenosin dan homosistein. Homosistein selanjutnya memasuki jalur transsulfurasi atau jalur remetilasi. Sekitar 50% homosistein yang memasuki jalur ini dan commit to userserin melalui pengaruh enzim secara irreversibel berikatan dengan
16 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
sistasionin β sintase, untuk membentuk sistasionin. Sistasionin ini selanjutnya dimetabolisme menjadi sistein dan α ketobutirat melalui pengaruh enzim sistasionase. Sistein yang terbentuk dari homosistein ini akhirnya dirubah menjadi sulfat dan diekskresikan ke dalam urin.Pada jalur remetilasi, homosistein akan mengalami daur ulang menjadi metionin melalui 2 reaksi yang berbeda. Reaksi pertama memerlukan enzim 5 metiltetrahidrofolat homosistein metiltransferase (metionin sintase). Untuk aktivitas enzim ini dibutuhkan metilkobalamin sebagai kofaktor dan metiltetrahidrofolat sebagai kosubstrat. Metiltetrahidrofolat dibentuk dari tetrahidrofolat
oleh
pengaruh
enzim
metiltetrahidrofolat
reduktase
(MTHFR). Reaksi ini terjadi di semua jaringan. Jalur kedua dikatalisir oleh enzim betain homosistein metiltransferase.Reaksi dengan betain ini terutama terbatas di dalam hati. Proses daur ulang serta penyimpanan homosistein akan menjamin penyediaan metionin yang cukup.Pada keadaan kelebihan metionin, dimanfaatkan jalur transsulfurasi dengan meningkatkan regulasi sistasionin sedangkan
bila
sintase dan mengurangi regulasi jalur remetilasi, terdapat
defisiensi
metionin
dimanfaatkan
jalur
remetilasi.(Vivian F, 1999; Guntur,2004).
THF
Methionine
SAM 5, 10-methylene THF MS
B12
MTHFR
Betaine
5-methyl THF
SAH
Methyl Transfer Reactions
Homocysteine CBS
B6
Cystathionine Guntur (2004) Prof.DR.Dr.HA.Guntur Hermawan,SpPD-KPTI
Gambar 9. Metabolisme Homocystein. commit to user
RS Dr.Moewardi Surakarta
17 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Kang et al , 1992 mendefinisikan hyperhomocystein dalam kategori normal,
moderat,
Konsentrasi
intermediate
homosistein
normal
dan
severe
adalah
hiperhomosisteinemia.
5-15
µmol/L.
Moderat
hiperhomosisteinemia didefinikan sebagai peningkatan total plasma homosistein 15-30µMol/L.Intermediate hiperhomosisteinemia didefinisikan sebagai peningkatan total plasma homosistein 30-100 µMol/L, Severe hiperhomosisteinemia jika kadar homosistein> 100 µmol/L(Giacomo et al, 2005). Homosistein mudah mengalami autooksidasi di dalam plasma selanjutnya menghasilkan Reactive Oxygen Spesies (ROS) dan homosistein menginduksi timbulnya disfungsi sel melalui mekanisme stres oksidatif. Homosistein yang diinduksi stres oksidatif dapat terjadi melalui mekanisme lain. Berbagai penelitian ex vivo menggunakan jaringan vaskular telah terlibat dalam menyebabkan hiperhomosisteinemia berupa respon relaksasi yang abnormal pembuluh darah dengan meningkatkan produksi anion superoksida intraseluler (O2¯ ). O2¯
diyakini dapat
menurunkan
ketersediaan nitrat oksida endotel (NO) untuk menghasilkan peroksinitrit, sehingga membatasi respon vasodilatasi yang normal(Giacomo et al, 2005). B. Originalitas Penelitian Penelitian yang menghubungkan kadar ICAM dan HsCRP pada penyakit ginjal kronis telah dilakukan.Sejauh peneliti ketahui, penelitian pengaruh methylcobalamine terhadap ICAM dan HsCRP pada pasien penyakit
ginjal
kronis
dilakukan.Originalitas
stadium penelitian
V ini
di
Indonesia adalah
belum
melihat
pernah pengaruh
methylcobalamine terhadap ICAM dan HsCRP pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V.
commit to user
18 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Tabel 3. Daftar penelitian sebelumnya mengenai pengukuran ICAM dan HsCRP pada PGK Peneliti
Judul
Metode
Hasil
Vaccaro
Circulating
Tiga puluh dua pasien
Level molekul adhesi
F, Mulè
levels of
dengan dialisis CRF, 30
bersirkulasi dalam
G, Cottone
adhesion
pada pemeliharaan HD,
penelitian kami berkorelasi
S, Soresi
molecules in
36 setelah KTX dan 28
positif dengan stadium
M, Giannitra
chronic kidney
sebagai kelompok
penyakit dan dengan salah
pani
disease
kontrol (C) dilibatkan
satu indeks inflamasi
L, Vadalà
correlate with
dalam penelitian ini.
(HsCRP), tapi tidak dengan
A, Sparacino
the stage of
Tingkat sirkulasi-ICAM indeks gizi seperti BMI,
V, Calabrese
renal disease
1 dan VCAM-1 diuji
kolesterol dan albumin.
S, Picone
and with C-
menggunakan ELISA
Signifikansi klinis temuan
FP, Montalto
reactive
kit. Sebagai indeks
kami menjamin
G, Cerasola
protein.
inflamasi, TNFalpha
penyelidikan lebih lanjut.
G.
dan protein C-reaktif (HsCRP) dan, sebagai indeks gizi, indeks massa tubuh (BMI), serum albumin, kolesterol, trigliserida, dan fibrinogen (F) dievaluasi.
PapayianniA, Circulating Alexopoulos levels of
Level sirkulasi inter
Kadar serum-ICAM 1,
celluler adhesion
VCAM-1, dan MCP-1
E, Giamalis
ICAM-1,
molecule 1(ICAM 1),
meningkat pada pasien HD
P, Gionanlis
VCAM-1, and
vascular cell adhesion
dan mungkin hasil dari
L, Belechri
molecule-1 (VCAMMCP-1 are commit to user
klirens yang tidak adekuat
19 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
AM, Koukou
increased in
1)dan monosit
atau peningkatan sintesis
dis
haemodialysis
chemoattractant protein
dan pelepasan. Sesi HD
P, Memmos
patients:
1 (MCP-1) diukur
menghasilkan peningkatan
D.
association
dengan Immunosorbent
yang signifikan dari tingkat
with
Assay (ELISA) pada 81
molekul di atas tetapi
inflammation,
pasien HD (45 laki-laki, mekanisme yang tepat dan
dyslipidaemia,
usia rata-rata 57 +/- 13
bertanggung jawab untuk
and vascular
tahun) dan 35 subyek
perubahan ini belum
events.
normal. Semua pasien
sepenuhnya dijelaskan.
telah stabil pada terapi
Peningkatan kadar molekul
pengganti ginjal untuk>
adhesi berhubungan dengan
3 bulan dan bebas dari
inflamasi, dislipidemia, dan
infeksi aktif. Tiga puluh kejadian kardiovaskular. tiga pasien (40,7%)
Namun, hubungan
secara rutin didialisis
potensial antara proses-
dengan membran
proses tersebut dan
selulosa dimodifikasi
menjamin signifikansi
dan 48 pasien (59,3%)
klinis penyelidikan lebih
yang didialisis dengan
lanjut
membran polisulfon. Sampel darah diambil langsung dari fistula arteriovenosa segera sebelum dan pada akhir sesi HD rutin.
commit to user
20 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
C. Kerangka Berpikir
Gambar 10. Kerangka Berpikir
commit to user
21 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Keterangan Bagan Kerangka Berpikir Gagal ginjal adalah suatu keadaan klinis yang ditandai dengan penurunan fungsi ginjal yang irreversibel, pada suatu derajat tertentu memerlukan terapi pengganti ginjal yang tetap, berupa dialisis atau transplantasi ginjal (Suwitra, 2006). Terdapat peningkatan stres oksidatif dan inflamasi kronis pada pasien penyakit ginjal kronis (PGK) dan dialisis (Obergetal, 2004; Silverstein, 2009; Nanayakkara and Gaillard, 2010; Fontanet and Lavin, 2011). Pada PGK terdapat gangguan ekskresi urin, sehingga mengakibatkan akumulasi produk metabolisme yang seharusnya sebagian berkurang. Terdapat ± 3000 molekul uremia yang meningkat pada pasien PGK yang diantaranya adalah Cyanida dan Homocystein. Peningkatan pool Cyanida dan Homocystein
akan
meningkatkan
NADPH-ox
yang
selanjutnya
meningkatkan ROS. Hubungan peningkatan homosistein dengan penyakit vaskuler pertama kali dikemukakan oleh Mc Cully pada tahun 1969. Ia melaporkan adanya atherosklerosis disertai trombosis arteri pada otopsi dua orang anak yang mempunyai kadar homosistein darah dan urin yang tinggi.Berdasarkan observasi tersebut Mc Cully membuat hipotesis bahwa hiperhomocysteinemia dapat menyebabkan penyakit vaskuler. Berbagai penelitian epidemiologi telah dilakukan sebagai konfirmasi terhadap hipotesis Mc Cully tersebut. Hasil penelitian menunjukkan bahwa hyperhomocystein merupakan faktor resiko bebas untuk terjadinya atherosklerosis dan atherotrombosis(Clarke, 1991). Methylcobalamin berperan pada : 1). Menurunkan jumlah pool Cyanida dengan mengkatalis detoksifikasi Cyanida diubah menjadi Tyocianat dan CN-B12 (Cyanocobalamine) yang tidak toksik. 2). Menurunkan jumlah Homocystein dengan mengkatalis metylasi homocystein menjadi methionin. Hal ini akan menurunkan NADPH-ox yang selanjutnya menurunkan ROS sehingga kerusakan sel neuron bisa ditekan. 3).Kenaikan jumlah Methionin akan meningkatkan jumlah Adenosylmethionin yang berfungsi membantu commit to useryang berfungsi sebagai bahan perubahan cephalin menjadi lechitin
22 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
pembentukan sel scwan sehingga memperbaiki demyelinasi yang terjadi oleh karena molekul uremikum yang tinggi(Mayer, Jacobsen, Robinson , 1996). Hemodialisis adalah sebagai salah satu terapi pengganti ginjal buatan yang harus dilakukan secara periodik dalam waktu tertentu, mempunyai beberapa manfaat yang antara lain mengurangi jumlah molekul uremik dan mengurangi resiko toksik uremik. Beberapa molekul dengan ukuran medium sampai besar tidak dapat melewati filter haemodialisa sehingga jumlahnya relatif tidak berkurang selama haemodialisa. Manfaat meticobalamin ini bisa diperiksa dengan membandingkan kadar homosistein serum, methionin, lecithin atau kadar CN-B12 sebelum dan sesudah perlakuan dengan methylcobalamine. Sedang kadar cyanida belum bisa diperiksa secara langsung. Disamping itu pemeriksaan ICAM dan HsCRP dapat untuk membedakan adanya aterosklerosis antara sebelum dan sesudah perlakuan dengan methylcobalamine.
D. Hipotesis Penelitian 1. Ada pengaruh methylcobalamin terhadap penurunan kadar ICAM pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis. 2. Ada pengaruh methylcobalamin terhadap penurunan kadar HsCRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
commit to user
23 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
BAB III METODE PENELITIAN
A.
Jenis Penelitian Jenis penelitian ini adalah
eksperimen dengan randomisasi
(Randomized ControlTrial/ RCT).
B.
Tempat Penelitian Penelitian ini dilakukan di Instalasi Hemodialisa RSUD Dr. Moewardi Surakarta.
C.
Populasi Sampel 1. Populasi sasaran:Pasien PGK stadium V yang telah melakukan hemodialisis di Instalasi Hemodialisa RSUD Dr. Moewardi Surakarta. 2. Populasi sumber
: Pasien PGK stadium V yang telah melakukan
hemodialisis di instalasi Hemodialisa RSUD Dr. Moewardi Surakarta dengan jumlah 32 subjek. 3. Sampel:Diambil acak pada semua pasien PGK stadium V yang telah menjalani hemodialisis di Instalasi Hemodialisa RSUD Dr. Moewardi Surakarta, dan bersedia diambil darahnya untuk penelitian dan diberi methylcobalamin.
D.
Sampel dan Cara Pemilihan Sampel Sampel diperoleh dengan cara pencuplikan sederhana (Simple Random sampling). Langkah pertama dilakukan pendataan seluruh pasien PGK stadium V yang telah melakukan hemodialisis di RSUD Dr Moewardi Surakarta. Langkah kedua kemudian dilakukan restriksi sampel berdasarkan pembatasan
sesuai
kriteria
inklusi
dan
eksklusi
yang
sudah
ditetapkan.Langkah ketiga dari pasien terpilih yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi tersebut kemudian selanjutnya dilakukan randomisasi commit to user
24 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
dengan undian untuk menentukan pasien-pasien yang masuk dalam kelompok perlakuan methylcobalamin dan kelompok kontrol. Kriteria Inklusi : 1. Pasien sudah tegak diagnosis PGK stadium V yang dibuktikan dengan pemeriksaan USG ginjal, laboratorium darah dan pemeriksaan urin memenuhi kriteria K/ DOQI 2006 2. Pasien telah menjalani hemodialisis. 3. Usia 20-59 tahun 4. Tensi sistolik >100 mmHg 5. Hb lebih dari 6 mg/ Dl
Kriteria Eksklusi : 1. Pasien dengan nefropati diabetik stadium V 2. Pasien yang mendapatkan terapi dengan asam folat. 3. Pasien yang mendapatkan terapi neurotropik 4. Didapatkan aritmia jantung 5. Menderita hepatitis B atau C kronik 6. Pasien PGK yang sedang menjalani terapi steroid 7. Pasien PGK dengan dislipidemia 0
8. Dalam kondisi infeksi(dibuktikan dg S>37.5 C) 9. Dalam keadaan sepsis 10. Pasien PGK stadium V dengan keganasan 11. Pasien PGK stadium V dengan uropati obstruktif.
E.
Besar Sampel Penentuan besar sampel (sample size) melibatkan parameter tingkat kesalahan (error term) atau α dan tingkat kekuatan pengujian (power test) atau 1 - β. Formulasi besar sampel dalam penelitian ini adalah sebagai berikut: (Johnson, 2005)
commit to user
25 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
n
( Z1 Z1 ) 2 2
2
dimana: n : besarnya sampel. Z1-α
: nilai standar normal tingkat kesalahan, jika α = 0,05 maka
Z1-α
= 1,96.
Z1-β
: nilai standar normal power test, jika 1 - β = 0,90 maka:
Z1-β
= 1,282.
δ : selisih yang diinginkan (difference of interest) σ : besarnya penyimpangan (standar deviasi) yang bisa ditolerir. Karena untuk kelompok sampel berpasangan berlaku: δ2 = σ2 = 1, sehingga:
n (Z1 Z1 ) 2 Maka dengan kondisi diatas, penelitian ini menggunakan ukuran sampel minimal adalah: n
= (1, 96 + 1,282)2 = 10,51 dibulatkan menjadi 11.
Dengan demikian sampel minimal dalam penelitian ini adalah 11 responden dalam setiap kelompok, sehingga penggunaan jumlah sampel n = 16 responden dalam penelitian ini sudah cukup memadai dan memenuhi formulasi besar sampel yang digunakan. Dalam penelitian ini diambil sampel 32 orang dengan pembagian 16 orang mendapatkan perlakuan dengan Methylcobalamin dan 16 orang dengan plasebo selama 1 bulan. F.
Identifikasi Variabel 1. Variabel tergantung : a. Kadar ICAM b. kadar HsCRP 2. Variabel bebas : Methylcobalamine
commit to user
26 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
G.
Definisi Operasional Tabel 4 Definisi Operasional VARIABEL
ICAM
DEFINISI
INSTRUMEN
Protein trans
SATUAN
SKALA
Elisa
Ng/mL
Rasio
Elisa
mg/l
Rasio
membrane tipe1 dengan berat molekul antara80-114 kDa tergantung kadar glikosilasi-nya.
Protein plasma HsCRP
penanda inflamasi yang meningkat dalam darah bila ada peradangan oleh kondisi tertentu.
Methylcobalamin
Adalah metabolit aktif dari vitamin B12. Dosis 500 µg/2 kali
-
-
Nominal
-
-
Nominal
seminggu.
Plasebo
Obat aquades
berisikan yang tidak
mempunyai
efek
farmakologis,diguna kan untuk kepentingan psikologis
pada
kelompok
penderita
kontrol. commit to user
27 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
H.
Cara Kerja 150 orang pasien dilakukan randomisasi dalam pemilihan sample dengan cara memberikan gulungan kertas sebanyak 150 buah, 32 gulungan bertuliskan angka 1-32 sedangkan sisanya dibiarkan kosong, pasien yang mendapatkan gulungan kertas bertuliskan angka 1-32 dimasukkan ke dalam penelitian. Didapatkan 32 orang untuk subyek penelitian diberikan inform consent, dibagi dua kelompok dengan cara diundi memakai gulungan kertas bertuliskan angka 1-32. Satu kelompok (yang berangka 1-16) mendapatkan perlakuan dengan methylcobalamin injeksi, dan kelompok berangka 17-32 mendapatkan
plasebo.
Kelompok
yang
mendapat
perlakuan
methylcobalamin injeksi, diberikan 2 x 500µg.IV / minggu.Sebelum diberikan perlakuan, semua subyek diambil sampel darah untuk pemeriksaan kadar ICAM dan HsCRP. Setelah mendapatkan perlakuan selama satu bulan, subyek dilakukan pemeriksaan sampel darah kembali untuk pemeriksaan kadar ICAM dan HsCRP. 1. Pengambilan darah dan penanganan spesimen: a. Teknik pengambilan darah
Pemeriksaan kadar ICAM dan HsCRP dilakukan sebelum dan sesudah perlakuan.
Darah yang akan dilakukan pemeriksaan ICAM dan HsCRP diambil melalui vena antecubiti pada ruangan yang tenang dengan temperatur terkontrol (24 – 25 0C) pada 2 jam setelah hemodialisis.
Proses penanganan spesimen untuk sampeldarah yang diperoleh dimasukkan ke dalam tabung sentrifus yang sudah diberi kode dan dibiarkan membeku.Sampel darah yang sudah membeku dipusingkan selama 5 – 10 menit dengan kecepatan 4000 rpm.
Pemeriksaan ICAM dilakukan setelah semua sampel sebelum dan sesudah perlakuan terkumpul semua, untuk menghindari rusaknya kit, bila pemeriksaan dilakukan tidak secara bersamaan. commit to user
28 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Pemprosesan darah untuk diambil plasmanya, penyimpanan plasma pada suhu – 20 0C dan pemeriksaan ICAM dan HsCRP dilakukan dengan bekerja sama dengan Laboratorium Klinik Prodia.
b. Teknik pemeriksaan ICAM dan HsCRP
Tempatkan reagen dan sampel pada suhu ruangan (1825°C) sebelum digunakan. Semua standar dan sampel dijalankan secara duplo.
Tambahkan 100 l standar dan sampel ke dalam sumuran. Tutup sumuran dengan baik dan inkubasikan selama 2,5 jam pada suhu kamar atau over night pada suhu 4 °C sambil digoyangkan dengan shaker.
Buang seluruh isi sumuran. Kemudian, bilas sumuran 4 kali dengan Wash Solution yang telah diencerkan (300 ml per sumur). Ketukan pada kertas penyerap untuk menghilangkan tetesan yang tersisa.
Tambahkan 100 μl biotinylated antibody pada tiap sumuran. Inkubasi selama 1 jam pada suhu ruangan dengan menggoyangkan pada shaker.
Buang seluruh isi sumuran. Ulangi pencucian seperti tahap ke-3.
Tambahkan 100 μl larutan Streptavidin pada tiap sumuran. Inkubasi selama 45 menit pada suhu ruangan dengan menggoyangkan pada shaker.
Buang seluruh isi sumuran. Ulangi pencucian seperti tahap ke-3.
Tambahkan 100 μl tetramethylbenzidine (TMB) pada tiap sumuran. Inkubasi selama 30 menit pada suhu ruangan dengan menggoyangkan pada shaker.
Tambahkan 50 μl larutan penyetop pada tiap sumuran. Baca segera dengan spektrofotometer pada 450±10 nm.
I.
Desain Analisis Statistik Data disajikan dalam bentuk mean ± SD kemudian dianalisis menggunakan
SPSS 17 for windows dengan nilai p < 0,05 dianggap
signifikan secara statistik. Digunakan uji beda mean. Untuk mengetahui beda mean antara kelompok perlakuan commit to userdan kontrol sebelum dan sesudah
29 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
perlakuan digunakan uji t sampel independen bila distribusi data normal (bila tidak normal digunakan uji mann whitney). Untuk mengetahui beda mean antara sebelum dengan sesudah perlakuan dalam satu kelompok digunakan uji t sampel berpasangan bila distribusi data normal (bila tidak normal digunakan uji wilcoxon).
J. Alur Penelitian
commit user Gambarto11. Alur Penelitian
30 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
A. Hasil Penelitian 1. Karakteristik Obyek Penelitian Penelitian ini dimaksudkan untuk mengetahui pengaruh pemberian methylcobalamine
terhadap ICAM dan HsCRP pada pasien Penyakit Ginjal
Kronis (PGK) stadium V di Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD) Dr. Moewardi Surakarta. Obyek penelitian berjumlah 32 orang dibagi dalam dua kelompok sampel yaitu kelompok kontrol dengan jumlah sampel sebanyak 16 orang dan kelompok perlakuan dengan jumlah sampel juga sebanyak 16 orang.Dalam perjalanan penelitian 2 sampel diekslusi dari penelitian karena tidak diambil sampel darahnya setelah perlakuan,masing masing 1 dari kelompok perlakuan dan 1 dari kelompok kontrol. Kelompok perlakuan mendapatkan perlakuan dengan pemberian methylcobalamine injeksi, sedangkan kelompok kontrol tidak mendapatkan perlakuan sebagaimana dimaksud dalam kelompok perlakuan. Sebelum melakukan analisis lebih lanjut, lebih dahulu dijelaskan karakteristik obyek penelitian untuk masing-masing kelompok sampel. Selain deskripsi singkat tentang karakteristik obyek penelitian, sekaligus dilihat sejauhmana tingkat homogenitas karakteristik obyek penelitian itu berdasarkan kelompok sampel. Karakteristik penelitian yang berupa variabel kualitatif, uji homogenitas dilakukan menggunakan uji Chi Square. Karakteristik penelitian yang
berupa
variabel-variabel
kuantitatif,
uji
homogenitas
dilakukan
menggunakan uji beda 2 mean dimana jenis ujinya didasarkan pada distribusi data variabel karakteristik itu. Jika distribusi data variabel bersifat normal, maka uji beda 2 mean menggunakan jenis analisis statistik parametrik yaitu uji t untuk beda 2 mean sampel independent. Namun apabila distribusi data bersifat tidak normal, maka uji beda 2 mean menggunakan jenis analisis statistik non parametrik yaitu uji Mann-Whitney. Hasil uji homogenitas variabel karakteristik jenis kelamin menunjukkan userhomogen antara kelompok sampel bahwa variabel tersebut memiliki commit sebarantoyang
31 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
kontrol dan perlakuan. Nilai chi kuadrat didapatkan sebesar 0,133 dengan probabilitas sebesar 0,715 (p > 0,05) yang berarti tidak ada perbedaan proporsi jenis kelamin laki-laki atau perempuan antara kelompok kontrol dan kelompok perlakuan. Tabel 5. Perbandingan Jenis Kelamin Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan Jenis Kelamin
Kontrol
Perlakuan
n
%
N
%
Laki-laki
8
53,30
7
46,70
Perempuan
7
46,70
8
53,30
Uji Chi Square Χ2
P value
0,133
0,715
Berdasarkan tabel 5 di atas, pada kelompok kontrol dari 15 orang sampel terdiri dari 8 orang laki-laki (53,30 persen) dan 7 orang perempuan (46,70 persen), sedangkan pada kelompok perlakuan dengan 15 orang sampel juga terdiri dari 7 orang laki-laki (46,70 persen) dan 8 orang perempuan (53,30 persen). Dengan komposisi jenis kelamin seperti diuraikan di atas didapatkan hasil pengujian bahwa variabel jenis kelamin adalah homogen berdasarkan kelompok sampel. Variabel karakteristik umur responden menunjukkan nilai rata-rata 40,60 tahun untuk kelompok perlakuan dengan standar deviasi 10,80 tahun dan sebesar 43,93 tahun untuk kelompok kontrol dengan standar deviasi sebesar 7,76 tahun. Distribusi data variabel umur baik pada kelompok kontrol maupun kelompok perlakuan bersifat normal sehingga uji homogenitas untuk variabel umur digunakan uji statistik parametrik uji beda 2 mean uji t untuk sampel independent. Hasil analisis uji beda 2 mean menggunakan uji t untuk sampel independent mendapatkan nilai t sebesar 0,971 dengan probabilitas 0,340 (p > 0,05). Hasil itu menunjukkan uji beda 2 mean yang tidak signifikan pada derajat signifikansi 5 persen, yang berarti bahwa rata-rata umur antara kelompok kontrol dan kelompok perlakuan itu tidak berbeda secara meyakinkan atau dengan kata lain variabel karakteristik umur bersifat homogen. Deskripsi dan hasil pengujian karakteristik commit to user umur adalah sebagai berikut:
32 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Tabel 6. Perbandingan Umur Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan Kontrol Variabel
Umur (tahun)
Perlakuan
Rata-
Std
Rata-
Std
rata
Deviasi
rata
Deviasi
43,93
7,76
40,60
10,80
Uji Beda 2 Mean Nilai t
P value
0,971
0,340
Selain jenis kelamin dan umur sebagai karakteristik demografis, pengujian homogenitas juga dilakukan terhadap variabel karakteristik klinis yang meliputi Lama HD, TDS, TDD, TB, BB, BMI, Ureum, Kreatinin, Total Kolesterol, LDL, HDL, dan TG. Setelah masing-masing variabel itu diuji normalitas datanya, kemudian dilanjutkan uji homogenitas variabel itu menurut kelompok sampel. Distribusi data variabel TDS, TB, BB, BMI, HB, Ureum, Kreatinin, Total Kolesterol dan HDL bersifat normal sehingga uji homogenitas atas variabelvariabel di atas menggunakan statistik uji beda 2 mean uji t untuk sampel indepandent, sedangkan distribusi data variabel Lama HD, TDD, LDL dan TG bersifat tidak normal sehingga uji homogenitas yang dilakukan menggunakan uji statistik beda 2 mean dengan uji Mann-Whitney. Berdasarkan deskripsi dan pengujian homogenitas variabel karakteristik klinis dalam tabel 7 berikut menunjukkan bahwa semua variabel karakteristik klinis bersifat homogen, karena perbedaan rata-rata variabel-variabel karakteristik klinis tersebut pada dua kelompok sampel yaitu kelompok perlakuan dan kelompok sampel tidak signifikan pada derajat signifikansi 5 persen (p > 0,05). Deskripsi dan hasil pengujian homogenitas variabel karakteristik klinis yang bersifat dalam penelitian ini dapat disajikan dalam tabel berikut:
commit to user
33 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Tabel 7. Perbandingan Variabel Karakteristik Klinis Awal pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan
Kontrol Variabel
Perlakuan
Uji Beda 2 Mean
Rata-
Std
Rata-
Std
Nilai
rata
Deviasi
rata
Deviasi
Statistik
2,59
1,57
1,93
1,08
Z = -1,526
0,127
TDS
140,67
17,51
150,67
17,10
t = -1.582
0,125
TDD
86,67
13,45
90,00
10,00
Z = -0,541
0,624
TB
158,67
8,22
158,33
7,04
t = 0,119
0,906
BB
53,67
8,57
52,20
14,18
t = 0,343
0,734
BMI
21,37
3,56
20,61
4,15
t = 0,538
0,595
Hb
9,11
1,04
8,86
1,15
t = 0,617
0,542
Ureum
154,73
67,15
152,60
38,60
t = 0,107
0,916
Kreatinin
10,73
4,99
13,03
3,82
t = -1,419
0,167
Total Kolesterol
155,13
25,22
161,13
22,81
t = -0,683
0,500
LDL
88,47
12,73
85,87
15,63
Z = -0,333
0,744
HDL
43,80
4,54
45,40
5,00
t = -0,918
0,366
TG
120,40
30,98
119,27
26,09
Z = -0,540
0,595
Lama HD
Keterangan : *) Signifikan pada derajat signifikansi 5 persen.
Uji homogenitas atas variabel TDS, TB, BB, BMI, Hb, Ureum, Kreatinin, Total Kolesterol dan HDL dengan menggunakan uji beda 2 uji t untuk sampel independent menunjukkan perbedaan yang tidak signifikan (p > 0,05) yang berarti kesembilan variabel karakteristik klinis itu homogen. Uji homogenitas atas variabel Lama HD, TDD, LDL, dan TG dengan menggunakan uji beda 2 mean uji Mann-Whitney menunjukkan perbedaan yang tidak signifikan (p > 0,05) yang berarti keempat variabel karakteristik klinis itu homogen. Dengan demikian karena semua variabel karakteristik baik demografis (jenis kelamin dan umur) maupun variabel klinis (Lama HD, TDS, TDD, TB, BB, commit to user BMI, Hb, Ureum, Kreatinin, Total Kolesterol, LDL, HDL, dan TG) bersifat
P value
perpustakaan.uns.ac.id
34 digilib.uns.ac.id
homogen, maka analisis dapat dilanjutkan pada pengujian terhadap variabel utama yaitu ICAM dan HsCRP.
2. Pengujian Variabel Utama Pembuktian hipotesis ada pengaruh pemberian methylcobalamine terhadap ICAM dan HsCRP dilakukan dengan tiga cara, yaitu : 1. Menguji beda 2 mean ICAM dan HsCRP antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol untuk masing-masing kondisi sebelum dan sesudah pemberian methylcobalamine dengan uji beda 2 mean sampel independent. Dengan langkah ini diharapkan pada kondisi setelah pemberian perlakuan perbedaan mean kelompok kontrol dan kelompok sampel akan terjadi perbedaan yang signifikan, sedangkan pada kondisi sebelum pemberian perlakuan tidak terjadi perbedaan yang signifikan, karena pada kondisi ini sama-sama tidak diberikan perlakuan pemberian methylcobalamine. 2. Menguji beda 2 mean variabel ICAM dan HsCRP sebelum dan sesudah dilakukan perlakuan untuk masing-masing kelompok sampel dengan uji beda 2 mean untuk sampel berpasangan. Dengan langkah ini diharapkan pada kelompok perlakuan akan terjadi perbedaan yang signifikan, sedangkan pada kelompok kontrol tidak terjadi perbedaan yang signifikan karena pada kelompok ini tidak diberikan perlakuan pemberian methylcobalamine. 3. Menguji beda 2 mean variabel perubahan variabel ICAM (delta-ICAM) dan perubahan variabel HsCRP (delta-HsCRP) dengan uji beda 2 mean untuk sampel independent. Dengan langkah ini diharapkan ada perbedaan signifikan beda 2 mean kedua variabel perubahan tersebut (delta-ICAM dan deltaHsCRP) antar kelompok perlakuan dan kelompok kontrol, karena kelompok perlakuan diharapkan mengalami perubahan setelah perlakuan sedangkan kelompok kontrol tidak berubah setelah perlakuan. Sebelum dilakukan pengujian beda 2 mean itu, terlebih dahulu juga dilakukan pengujian normalitas data variabel utama untuk memastikan jenis uji statistik yang akan digunakan untuk pengujian beda 2 mean dimaksud. commit to user
35 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Langkah Pertama, variabel ICAM pada kondisi sebelum perlakuan pemberian methylcobalamine, untuk data pada kelompok kontrol berdistribusi tidak normal dan pada kelompok perlakuan berdistribusi normal, demikian pula dengan variabel HsCRP untuk data pada kelompok kontrol berdistribusi tidak normal dan pada kelompok perlakuan memiliki ditsribusi normal. Dengan demikian uji beda 2 mean masing-masing variabel ICAM dan HsCRP antara kelompok kontrol dan perlakuan itu dapat menggunakan uji beda 2 mean uji t untuk sampel independent. Hasil pengujian beda 2 mean kelompok kontrol dan perlakuan untuk variabel ICAM dan HsCRP pada kondisi sebelum perlakuan pemberian methylcobalamine menunjukkan hasil pengujian yang tidak signifikan pada derajat signifikansi 5 persen (p > 0,05). Dengan demikian variabel ICAM dan HsCRP yang ada pada kelompok kontrol dan perlakuan pada kondisi sebelum perlakuan pemberian methylcobalamine tidak berbeda secara meyakinkan. Nilai mean dan standar deviasi serta hasil pengujian variabel
ICAM dan HsCRP
kelompok kontrol dan perlakuan pada kondisi sebelum perlakuan adalah:
Tabel 8. Perbandingan Variabel ICAM dan HsCRP pada Kelompok Kontrol dan Perlakuan di Kondisi Sebelum Perlakuan Kontrol Variabel
Perlakuan
Uji Beda 2 Mean
Rata-
Std
Rata-
Std
Nilai
rata
Deviasi
rata
Deviasi
Statistik
ICAM
341,47
228,82
291,25
105,36
t = 0,772
0,447
HsCRP
3,84
3,96
6,75
4,32
t = -1,925
0,064
Keterangan: *) Signifikan pada derajat signifikansi 5 persen (p < 0,05). **) Signifikan pada derajat signifikansi 1 persen (p < 0,01).
Variabel ICAM kelompok kontrol pada kondisi sesudah perlakuan pemberian methylcobalamine berdistribusi normal dan pada kelompok perlakuan berdistribusi tidak normal, sementara untuk variabel HsCRP di kelompok kontrol commit to user pada kondisi sesudah perlakuan pemberian methylcobalamine berditsribusi tidak
P value
36 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
normal namun pada kelompok perlakuan memiliki distribusi normal. Dengan demikian uji beda 2 mean masing-masing variabel ICAM pada kelompok kontrol dan perlakuan itu menggunakan uji beda 2 mean uji t untuk sampel independent demikian pula uji beda 2 mean variabel HsCRP kelompok kontrol dan perlakuan kondisi sesudah perlakuan pemberian methylcobalamine dapat juga menggunakan uji beda 2 mean uji t untuk sampel independent. Hasil pengujian beda 2 mean kelompok kontrol dan perlakuan untuk variabel ICAM dan HsCRP pada kondisi sesudah perlakuan pemberian methylcobalamine menunjukkan hasil pengujian yang signifikan untuk variabel ICAM dan HsCRP dengan derajat signifikansi 5 persen (p < 0,05). Hal itu berarti setelah mendapat perlakuan pemberian methylcobalamine variabel ICAM dan HsCRP pada kelompok perlakuan masing-masing memiliki rata-rata lebih rendah (mengalami penurunan) secara meyakinkan. Tabel 9. Perbandingan ICAM dan HsCRP Kelompok Kontrol dan Perlakuan pada Kondisi Sesudah Perlakuan. Kontrol Variabel
Perlakuan
Uji Beda 2 Mean
Rata-
Std
Rata-
Std
Nilai
rata
Deviasi
rata
Deviasi
Statistik
ICAM
320,86
151,45
215,55
102,23
t = 2,232
0,034*
HsCRP
4,32
4,27
1,80
0,88
t = 2,241
0,033*
Keterangan : *) Signifikan pada derajat signifikansi 5 persen. **) Signifikan pada derajat signifikansi 1 persen. Dengan demikian hipotesis pertama yang menyatakan bahwa “Ada pengaruh methylcobalamine terhadap ICAM pada pasien PGK Stadium V yang menjalani hemodialisis”, dapat dibuktikan kebenarannya. Sedangkan hipotesis kedua yang menyatakan bahwa “Ada pengaruh methylcobalamine terhadap HsCRP pada pasien PGK Stadium V yang menjalani hemodialisis”, juga dapat benar-benar terbukti secara meyakinkan. Jadi dengan pemberian methylcobalamine benarbenar dapat menurunkan ICAM dan HsCRP. commit to user
P value
37 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
ICAM Kontrol
Perlakuan
341,47
320,86
291,25
215,55
Pre (Sblm)
Gambar 12
Post (Ssdh)
Perbandingan Kadar ICAM Kelompok Kontrol dan Kelompok
Perlakuan pada Kondisi Sebelum dan Sesudah Perlakuan
HsCRP Kontrol
Perlakuan
6,75
3,84
4,32
1,8
Pre (Sblm)
Gambar 13
Post (Ssdh)
Perbandingan Kadar HsCRP Kelompok Kontrol dan Kelompok
Perlakuan pada Kondisi Sebelum dan Sesudah Perlakuan
Langkah Kedua, variabel ICAM sebelum dan sesudah perlakuan pada kelompok kontrol semuanya berdistribusi tidak normal, maka uji beda 2 mean untuk sampel commit to user berpasangan dilakukan dengan uji beda 2 mean uji Wilcoxon. Sementara itu
38 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
variabel HsCRP sebelum dan sesudah perlakuan pada kelompok kontrol juga memiliki distribusi tidak normal, maka uji beda 2 mean variabel HsCRP sebelum dan sesudah perlakuan pada kelompok kontrol ini juga menggunakan uji beda 2 mean uji Wilcoxon. Hasil pengujian beda 2 mean variabel ICAM dan HsCRP sebelum dan sesudah perlakuan pada kelompok kontrol menunjukkan bahwa beda 2 mean variabel ICAM dan HsCRP tersebut keduanya tidak signifikan pada derajat signifikansi 5 persen (p > 0,05). Dengan demikian berarti variabel ICAM dan HsCRP pada kelompok kontrol sebelum dan sesudah pemberian methylcobalamine tidak mengalami perubahan yang meyakinkan. Tabel 10. Perbandingan ICAM dan HsCRP Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Kontrol Sebelum Variabel
Sesudah
Uji Beda 2 Mean
Rata-
Std
Rata-
Std
Nilai
P value
rata
Deviasi
rata
Deviasi
Statistik
ICAM
341,47
228,82
320,86
151,45
Z = -0,398
0,691
HsCRP
3,84
3,96
4,32
4,27
Z = -0,341
0,733
Keterangan: * Signifikan pada Derajat Signifikansi 5 persen. Variabel ICAM sebelum dan sesudah perlakuan pada kelompok sampel perlakuan berdistribusi normal, demikian pula variabel HsCRP sebelum maupun sesudah perlakuan pada kelompok sampel perlakuan keduanya berdistribusi normal. Sehingga pengujian beda 2 mean variabel ICAM dan HsCRP sebelum dan sesudah perlakuan pada kelompok sampel perlakuan itu menggunakan uji beda 2 mean uji t untuk sampel berpasangan. Hasil pengujian beda 2 mean sampel berpasangan variabel ICAM dan HsCRP sebelum dan sesudah perlakuan pada kelompok sampel perlakuan menunjukkan hasil pengujian yang signifikan pada derajat signifikansi sebesar 5 persen (p < 0,05) untuk kedua variabel tersebut. Hal itu
dapat
diartikan
bahwa
setelah
mendapatkan
perlakuan
pemberian
methylcobalamine, variabel ICAM dan HsCRP mengalami perubahan secara meyakinkan. Variabel ICAM setelah perlakuan mengalami perubahan yang menurun secara meyakinkan, demikian pula variabel HsCRP setelah perlakuan commit to user juga mengalami perubahan yang menurun secara signifikan.
39 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Dengan demikian hipotesis pertama yang menyatakan bahwa : “Ada pengaruh methylcobalamine terhadap ICAM pada pasien PGK Stadium V yang menjalani hemodialisis” dapat dibuktikan kebenarannya. Demikian pula hipotesis kedua yang menyatakan bahwa: “Ada pengaruh methylcobalamine terhadap HsCRP pada pasien PGK Stadium V yang menjalani hemodialisis” dapat benar-benar terbukti secara meyakinkan. Tabel 11. Perbandingan ICAM dan HsCRP Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Perlakuan Sebelum Variabel
Sesudah
Uji Beda 2 Mean
Rata-
Std
Rata-
Std
Nilai
rata
Deviasi
rata
Deviasi
Statistik
ICAM
291,25
105,36
215,55
102,22
t = 4,319
0,001**
HsCRP
6,75
4,32
1,80
0,88
t = 4,691
0,001**
Keterangan: * Signifikan pada Derajat Signifikansi 5 persen. ** Signifikan pada Derajat Signifikansi 1 persen.
ICAM Pre (Sblm)
341,47
Post (Ssdh)
320,86
291,25 215,55
Kontrol
Gambar 14
Perlakuan
Perbandingan Kadar ICAM Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Kontrol maupun Kelompok Perlakuan
commit to user
P value
40 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
HsCRP Pre (Sblm)
6,75
4,32
3,84
1,80
Kontrol
Gambar 15
Perlakuan
Perbandingan Kadar HsCRP Sebelum dan Sesudah Perlakkuan pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan
Langkah Ketiga, pembuktian hipotesis pertama dan kedua itu juga dapat dilakukan dengan menggunakan pengujian atas variabel perubahan ICAM (deltaICAM) dan perubahan HsCRP (delta-HsCRP). Variabel perubahan ICAM (deltaICAM) merupakan selisih ICAM sebelum perlakuan dengan ICAM sesudah perlakuan, sedangkan variabel perubahan HsCRP (delta-HsCRP) merupakan selisih HsCRP sebelum perlakuan dengan HsCRP sesudah perlakuan. Maka apabila rata-rata variabel perubahan (delta) itu positif menunjukkan adanya penurunan setelah ada perlakuan, dan sebaliknya jika rata-rata variabel perubahan (delta) itu negatif berarti setelah ada perlakuan variabel itu mengalami peningkatan. Variabel delta-ICAM pada kelompok kontrol maupun kelompok perlakuan masing-masing memiliki distribusi tidak normal. Sedangkan variabel deltaHsCRP pada kelompok kontrol berdistribusi normal dan pada kelompok perlakuan berdistribusi tidak normal. Uji beda 2 mean variabel delta-ICAM kelompok kontrol dan kelompok perlakuan mengunakan uji beda 2 mean uji Mann-Whitney. Sedangkan uji beda 2 mean variabel delta-HsCRP kelompok kontrol dan kelompok perlakuan menggunakan uji beda 2 mean uji t untuk sampel commit to user independent. Hasil perhitungan beda 2 mean dengan uji t untuk sampel
41 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
independent antar variabel delta-ICAM dan delta-HsCRP menunjukkan bahwa semua variabel itu berbeda secara meyakinkan pada derajat signifikansi 5 persen (p < 0,05). Tabel 12. Perbandingan Delta-ICAM dan Delta-HsCRP pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan Kontrol Variabel
Perlakuan
Uji Beda 2 Mean
Rata-
Std
Rata-
Std
Nilai
rata
Deviasi
rata
Deviasi
Statistik
Delta-ICAM
20,61
118,91
75,70
67,88
Z = -2,758
0,005**
Delta-HsCRP
-0,48
5,83
4,95
4,09
t = -2,957
0,006**
Keterangan : * Signifikan pada Derajat Signifikansi 5 persen. ** Signifikan pada Derajat Signifikansi 1 persen. Sehingga dengan demikian hipotesis pertama yang menyatakan bahwa : “Ada pengaruh methylcobalamine terhadap ICAM pada pasien PGK Stadium V yang menjalani hemodialisis” dapat dibuktikan kebenarannya. Demikian pula hipotesis kedua yang menyatakan bahwa : “Ada pengaruh methylcobalamine terhadap HsCRP pada pasien PGK Stadium V yang menjalani hemodialisis” juga dapat dibuktikan kebenarannya. Kontrol
Perlakuan
75,7
20,61 4,95 -0,48
Delta-ICAM
Gambar 16
Delta-HsCRP
Perbandingan Variabel Perubahan (Delta) pada Kelompok Kontrol commit to user dan Kelompok Perlakuan
P value
42 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
B. Pembahasan 1. Pendekatan Prinsip Ontologi Gagal ginjal adalah suatu keadaan klinis yang ditandai dengan penurunan fungsi ginjal yang irreversibel, pada suatu derajat tertentu memerlukan terapi pengganti ginjal yang tetap, berupa dialisis atau transplantasi ginjal (Suwitra, 2006). Terdapat peningkatan stres oksidatif dan inflamasi kronis pada pasien penyakit ginjal kronis (PGK) dan dialisis (Obergetal, 2004; Silverstein, 2009; Nanayakkara and Gaillard, 2010; Fontanet and Lavin, 2011). Pada PGK terdapat gangguan ekskresi urin, sehingga mengakibatkan akumulasi produk metabolisme yang seharusnya sebagian berkurang. Terdapat ± 3000 molekul uremia yang meningkat pada pasien PGK yang diantaranya adalah Cyanida dan Homocystein. Peningkatan pool Cyanida dan Homocystein
akan
meningkatkan
NADPH-ox
yang
selanjutnya
meningkatkan ROS. Hubungan peningkatan homosistein dengan penyakit vaskuler pertama kali dikemukakan oleh Mc Cully pada tahun 1969. Ia melaporkan adanya atherosklerosis disertai trombosis arteri pada otopsi dua orang anak yang mempunyai kadar homosistein darah dan urin yang tinggi. Berdasarkan observasi tersebut Mc Cully membuat hipotesis bahwa hiperhomocysteinemia dapat menyebabkan penyakit vaskuler. Berbagai penelitian epidemiologi telah dilakukan sebagai konfirmasi terhadap hipotesis Mc Cully tersebut. Hasil penelitian menunjukkan bahwa hyperhomocystein merupakan faktor resiko bebas untuk terjadinya atherosklerosis dan atherotrombosis(Clarke, 1991). Pada penelitian ini didapatkan methylcobalamin dapat menurunkan kadar ICAM dan HsCRP pada pasien penyakit ginjal kronik stadium V yang menjalani hemodialysis. Setelah membandingkan
ICAM dan HsCRP
Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Perlakuan,didapatkan penurunan ICAM sebesar 26% dan penurunan HsCRP sebesar 73%. Hal ini membuktikan pengaruh Methylcobalamin terhadap penurunan ICAM yang commit to user merupakan manifestasi terjadinya aterosklerosis dan penurunan kadar HsCRP
43 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
yang merupakan penanda inflamasi
yang berperan penting dalam
perkembangan progresivitas aterosklerosis pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis. Methylcobalamin berperan pada : 1). Menurunkan jumlah pool Cyanida dengan mengkatalis detoksifikasi Cyanida diubah menjadi Tyocianat dan CN-B12 (Cyanocobalamine) yang tidak toksik. 2). Menurunkan jumlah Homocystein dengan mengkatalis metylasi homocystein menjadi methionin. Hal ini akan menurunkan NADPH-ox yang selanjutnya menurunkan ROS sehingga kerusakan sel neuron bisa ditekan. 3).Kenaikan jumlah Methionin akan meningkatkan jumlah Adenosylmethionin yang berfungsi membantu perubahan cephalin menjadi lechitin yang berfungsi sebagai bahan pembentukan sel scwan sehingga memperbaiki demyelinasi yang terjadi oleh karena molekul uremikum yang tinggi(Mayer, Jacobsen, Robinson, 1996).
2. Pendekatan Prinsip Epistomologi Penelitian ini menunjukkan, kelompok perlakuan mengalami penurunan kadar ICAM dan HsCRP yang bermakna dibandingkan kelompok kontrol. Hal ini disebabkan methylcobalamin dapat menurunkan jumlah pool cyanide dengan mengkatalis detoksifikasi cyanide diubah menjadi tyocianat dan cyanocobalamin yang tidak toksik serta menurunkan jumlah homosistein dengan mengkatalis metylasi homosistein menjadi metionin.Hal ini akan menurunkan NADPH-ox yang selanjutnya menurunkan ROS.( (Mayer, Jacobsen, Robinson , 1996). Level molekul adhesi (ICAM dan VCAM) dalam penelitian lain berkorelasi positif dengan stadium penyakit ginjal kronik dan dengan salah satu indeks inflamasi (HSCRP), tapi tidak dengan indeks gizi seperti BMI, kolesterol dan albumin. Signifikansi klinis temuan kami menjamin penyelidikan lebih lanjut.(Vaccaro,Mule,Cottone ,2007) Beberapa laporan klinik dari beberapa pusat pendidikan melaporkan bahwa uremia menginduksi hiperhomosisteinemia melalui penghambatan to userremetilasi homosistein menjadi methionine sintetase yang commit mengkatalis
44 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
methionine.Konsentrasi farmakologik cobalamin diketahui meningkatkan aktifitas methionine sintetase.(Oltean,Banerjee, 2003) Cobalamin
seharusnya
diberikan
secara
parenteral
sebab
bioavailabilitas pada pemberian oral terbatas meningkatkan konsentrasi jaringan untuk mencapai level farmakologik.(Hoffer,.2002).Konsentrasi farmakologik kobalamin diketahui meningkatkan aktifitas enzim methionine synthase yang merupakan enzim yang mengkatalis remetilasi homosistein menjadi methionine.(Oltean, Banerjee, 2003) Guldener et al menyimpulkan dari beberapa uji klinik bahwa remetilasi
homosistein
terganggu
pada
pasien
hemodialisis.(Van
Guldener,Kulik,Berger et al, 1999) dan penelitian kami membuktikan pemberian metilcobalamin dapat mengkatalis remetilasi homosistein menjadi metionin yang ditandai dengan penurunan ICAM dan HsCRP. Penelitian Koyama et al menyimpulkan ada manfaat besar dari pemberian rejimen asam folat 1 mg, piridoksin oral 10 atau 20 mg dan cobalamin 0,5 mg intravena setiap dialysis,dimana didapatkan penurunan homosistein plasma dari 25 menjadi 12 umol/l.(Koyama,Usami,Takeuchi, 2002) Penelitian Sombolos K et al melaporkan bahwa pemberian kombinasi vitamin
termasuk
vitamin
B12
parenteral
menurunkan
konsentrasi
homosistein plasma menjadi normal atau mendekati normal pada pasien hemodialisis.(Sombolos, Fragia, Natse, 2002)
3. Pendekatan Prinsip Axiology Berdasarkan prinsip axiology, secara keseluruhan manfaat hasil penelitian ini adalah pemberian methylcobalamin pada pasien penyakit ginjal kronik stadium V dapat memperbaiki aterosklerosis dan menurunkan risiko penyakit kardiovaskular. Hal ini, terlihat dari adanya penurunan kadar ICAM dan HsCRP, dimana ICAM aterosklerosis dan HsCRP
merupakan marker manifestasi terjadinya
merupakan penanda inflamasi yang berperan to user aterosklerosis pada pasien PGK penting dalam perkembangancommit progresivitas
45 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
stadium V yang menjalani hemodialisis. Oleh karenanya, Methylcobalamin dapat digunakan sebagai salah satu obat tambahan pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V untuk mengurangi kejadian aterosklerosis . 4. Keterbatasan Penelitian Penelitian ini masih terdapat beberapa keterbatasannya, antara lain : a) Penelitian hanya melibatkan satu center dengan jumlah sampel dan jangka waktu penelitian yang terbatas dimana penelitian ini hanya meneliti dalam waktu 28 hari dan memerlukan penelitian dalam jangka lebih panjang. b) Penelitian ini memerlukan gradasi dosis methylcolamin dan pembanding masing masing dosis untuk mendapatkan dosis yang paling tepat.
commit to user
46 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN
A. Kesimpulan Berdasarkan hasil-hasil penelitian yang dilakukan, maka dapat diambil kesimpulan sebagai berikut: 1. Pemberian methylcobalamin menurunkan kadar ICAM pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V secara bermakna. 2. Pemberian methylcobalamin menurunkan kadar HsCRP pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V secara bermakna.
B. Saran Berdasarkan hasil penelitian tersebut maka ada beberapa saran, yaitu: 1. Methylcobalamin dapat digunakan sebagai salah satu obat tambahan pada pasien penyakit ginjal kronis stadium V untuk mengurangi kejadian aterosklerosis. 2. Perlunya penelitian lebih lanjut dengan gradasi dosis methylcobalamin untuk mendapatkan dosis suplementasi yang lebih baik. 3. Perlu dilakukan penelitian lanjutan dengan jumlah sampel yang lebih besar dengan melibatkan multicenter dan jangka waktu yang lebih lama untuk mendapatkan evidence based yang lebih kuat.
commit to user
47 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
DAFTAR PUSTAKA
Basilio Vagner Ramírez, Paula Andrea Bustamante Gómez, 2011. Uraemic neuropathy: A review. International Journal of Genetics and Molecular Biology. Brouns, Deyn. 2004. Neurological complications in renal failure: a review. Clinical Neurology and Neurosurgery 107 1–16 Carissa Paz C. Dioquino 2011, Usefulness of Monofilament Testing for Detecting Peripheral Neuropathy I. Philippine General Hospital Cachofeiro V, David.D. 2008. Oxidative stress and inflammation, a link between chronic kidney disease and cardiovascular disease. Kidney International 74:S4-S9. Cohen EP. 2007. Chronic Renal Failure and Dialysis. ACP Medicine. 3: pp 123-6. Clarke R, Daly L, Robinson K. 1991. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Eng J Med 324: 1149-55 Efrati S, Dishi V, Avrbukh M, Blatt AA, Krakover R, Weisgarten J, Morrow J, Stein M, Golik A. 2003. The effect of N-acetylcysteine on renal function, nitric oxide and oxidative stress after angiography. Am J Nephrol. 22: pp 7380. Enday S. 2006. Gagal ginjal kronik.Dalam Purnomo S, Nugroho P (Editors) Nefrologi Klinik Edisi III: PII. UNPAD. Bandung.; Hal. 465-505. Giacomo Garibotto, Antonella Sofia, Alessandro Valli, Alice Tarroni.2005, Causes of Hyperhomocysteinemia in Patients With Chronic Kidney Diseases. Department of Internal Medicine, Nephrology Division, University of Genoa, Genoa, Italy Guntur HA, 2001. Perbedaan respon imun yang berperan pada sepsis dan syok sepsis. Disertasi program Doktor pasca sarjana Universitas Airlangga Surabaya. Guntur HA. 2008. SIRS, SEPSIS dan SYOK SEPTIK (Imunologi, Diagnosis dan Penatalaksanaan). Sebelas Maret University Press. Surakarta. Gusrizal, 2009.Pengaruh Hemodialisis Terhadap Penurunan Kadar hs-HSCRP dan Komplemen C3 Pada Pasien Gagal Ginjal Kronis Non Diabetik Stadium V commitDr.Moewardi to user Di Unit Hemodialisis RSUD Surakarta.Tesis Program
perpustakaan.uns.ac.id
48 digilib.uns.ac.id
Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran UNS/RSUD Dr Moewardi Surakarta. Hoffer LJ. 2002. Renal Failure,homocysteine, and the farmacology of vitamin B12. Metabolism Hal: 399-402. K/DOQI, 2002. Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Int 64: pp 616-622 Kras´ A, Drozd M, Pasowicz M, Chmiel G, Michalek M, Szumilak D. 2007. Factors involved in vascular calcification and atherosclerosis in maintenance haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. pp 515–21. Kendrick, 2008. Chronic Kidney disease:definition and epidemiology. In: Brian JG(ed). Chronic kidney disease, Dialysis and Transplantation : a Companion to Brenner and Rector`s the Kidney, Elsevier pp:1-19. Koyama, Yoshida, Takeda, Morozumi, T. Fujinami and N. Tanaka,2007. Abnormal cyanide metabolism in uraemic patients. Nephrol Dial Transplant pp: 1622–1628 Koyama K, Usami T, Takeuchi O. 2002. Efficacy of methylcobalamine on lowering total homocysteine plasma consentrations in haemodyalisis patients receiving high-dose folic acid supplementation. Nephrol Dial Transplant. pp: 916-922. Kuwabara S, Nakazawa R, Azuma N, et al. 1999. Intravenous Methylcobalamine Treatment for Uremic and Diabetic Neurophaty in Chronic Hemodialysis Patients. Internal Medicine. pp :472-75. Mayer EL, Jacobsen DW, Robinson K. 1996. Homocysteine and coronary atherosclerosis. JACC. pp: 517-27. Meyer TW and Hostetter TH. 2007. Uremia. N Engl J Med. pp: 357. Ming, Chao, Shue3,Chun Hung. 2013. Decrease in Irisin in Patients with Chronic Kidney Disease. 3 Graduate Institute of Physiology, National Taiwan University, College of Medicine, Taipei, Taiwan, Nolan C. 2005. Strategies for Improving Long-Term Survival in Patients with ESRD.J Am Soc Nephrol. Oltean S, Banerjee R. 2003. Nutritional modulation of gene expression and homocysteine utilization by vitamin B12. J Biol Cheme. commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
49 digilib.uns.ac.id
Papayianni A, Alexopoulos E, Giamalis P, Gionanlis L, Belechri AM, Koukoudis P. 2002 Circulating levels of ICAM-1, VCAM-1, and MCP-1 are increased in haemodialysis patients: association with inflammation, dyslipidaemia, and vascular events.Nephrol Dial Transplant. Mar. pp : 435-41. Purwanto B,2012. Gangguan reno kardio serebrovaskuler dan disfungsi endotel Sistemik. Dalam: Albuminuria(Parameter Disfungsi Endotel). Sebelas Maret University Press. Surakarta. Edisi 2. pp:37-50. Purwanto B. 2012. Albuminuria. Agung, Wachid, Restu,Diding (editors). UNS Pres. Surakarta Purwanto B. 2012. Laporan pasien dialisis Instalasi Ginjal Hipertensi RSUD Dr. Moewardi/ UNS Surakarta Ross EA and Carusso JM. 2005. Hemodialysis and Continous Therapies . In Handbook of Nephrology and Hypertension. Lippicott Williams & Wilkins, Philadelpia. 5th edition. pp : 281-93 Santoro and Mancini. 2002. Cardiac effects of chronic inflammation in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. pp 10-5. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B, Hamm L. 2003. Kidney Disease as a Risk Factor for Development of Cardiovascular Disease. Circulation. 108: pp 2154-69. Sculman G, Himmelfarb J. 2004. Hemodialysis in Brenner JM, Rector SC, Livine SA, (eds). Benner and Rector,s. The Kidney. Saunders Elseviers Philadepphia, Pennsylvania. pp: 1663-68. Singh AK and Brenner BM. 2006. Dialysis in the treatment of Renal Failure.In Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL. (eds). Harrison Principles of Internal Medicine. McGraw-Hill Companies Inc. United Stated of America. 16th ; pp 1663-8. Sombolos K, Fragia T, Natse T. 2002. The effect of long term intravenous high dose B-complex vitamins with or without folic acid on homocystein in hemodialysis patients. J Nephrol. pp : 671-675. Sopiyudin D. 2009. Besar Sampel dan Cara Pengambilan Sampel dalam Penelitian Kedokteran dan Kesehatan. Salemba Medika, Jakarta. Hal: 3442 Steel RD, Torrie JH. 1997. Principles and procedure of statistic: biometrical approach. Mcgraw Hill . New York. pp 542-3. commit to user
50 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Sudigdo SA dan Ismael S. 2002. Dasar-dasar metodologi penelitian klinis. 2nd ed. Sagung Seto, Jakarta. Hal:144-65 Sukandar E. 2006. Gagal ginjal kronik dan terminal. Dalam: Nefrologi klinik. Edisi III. FK UNPAD, Bandung. hal : 465-529. Suwitra K. 2006. Penyakit Ginjal Kronik. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, eds. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam 4 th ed. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universtas Indonesia. Hal 581-4. Vaccaro F, Mulè G, Cottone S, Soresi M, Giannitrapani L, Vadalà A, 2007. Circulating levels of adhesion molecules in chronic kidney disease correlate with the stage of renal disease and with C-reactive protein.Arch Med Res. Ed : 534-8. Van Guldener C,Kulik W,Berger R. 1999. Homocysteine and methionine metabolism in ERSD: a stable isotope study. Kidney int. Venu M, Santha R, Ushasree, Ramesh. 2013. Efficacy of IV methylcobalamin and oral folic acid in the treatment of uremicneuropathy in chronic haemodialysis patients. Int J Pharm Biomed Res, 4(1), 65-68 Vivian F,Susan C, Guba, Louis.M, Fink. 1999. Hyperhomocysteinemia and the endocrine system: Implication for atherosclerosis and thrombosis. Endocrine Reviews 20: 738-759
commit to user
51 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
52 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
53 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
54 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
55 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
56 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
57 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
58 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
59 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
60 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
61 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
62 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
63 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
64 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
65 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
66 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
67 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
68 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
69 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
70 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
71 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
72 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
73 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
74 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
75 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
76 digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
commit to user