Studijní texty Fakulty vojenského zdravotnictví Univerzity obrany v Hradci Králové. mjr. doc. RNDr. Miroslav Pohanka, Ph.D. Přehled toxikologie

Studijní texty Fakulty vojenského zdravotnictví Univerzity obrany v Hradci Králové

mjr. doc. RNDr. Miroslav Pohanka, Ph.D.

Přehled toxikologie

Svazek 370 2013

Autor: mjr. doc. RNDr. Miroslav Pohanka, Ph.D. – Centrum pokročilých studií Univerzita obrany, Fakulta vojenského zdravotnictví, Hradec Králové

Recenze: doc. Mgr. Jindřich Kynický, Ph.D., PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D.

© Miroslav Pohanka, 2013

ISBN 978-80-7231-353-2

Obsah: 1. Úvod ....................................................................................................................................... 5 2. Vymezení toxikologie ............................................................................................................ 6 3. Absorpce a distribuce ........................................................................................................... 10 4. Metabolizmus a exkrece ....................................................................................................... 14 5. Odezva organizmu na jedovatou látku ................................................................................. 18 6. Potravinová aditiva a toxiny přítomné v potravinách .......................................................... 23 7. Toxikologie pesticidů ........................................................................................................... 32 8. Toxikologie alkoholů ........................................................................................................... 36 9. Spaliny .................................................................................................................................. 42 10. Otravné látky ...................................................................................................................... 45 11. Slovo na závěr a doporučená literatura .............................................................................. 54 12. Seznam obrázků a tabulek .................................................................................................. 55

Úvod

1. Úvod Toxikologie je interdisciplinární vědní obor, k jehož pochopení jsou nezbytné znalosti biologie a chemie. Pro studenty zdravotnických oborů je pak nutné ke snadné orientaci v oboru pochopit široké spektrum informací počínající chemickými reakcemi a končící fyziologickými pochody v lidském těle. Motivem k sepsání tohoto učebního textu bylo usnadnit studentům bakalářských zdravovědných oborů studium a poskytnout ucelený pohled na toxikologii. Není cílem nahrazovat zavedené monografie a skripta zmíněné v seznamu doporučené literatury. Naopak. Tento učební text umožní studentům snazší proniknutí do problematiky a hlubších souvislostí, pokud by bylo vyžadováno. Učební text je rovněž vhodnou pomůckou i pro studenty vyšších stupňů vzdělání, pro které nebude vytěžujícím zdroje, zato však přehledným zdrojem informací a toxikologické terminologie. Při zpracování učebního textu jsem dával důraz na to, aby byly informace poskytnuty přehledně a byly srozumitelné pro studenty pocházející z rozdílných směrů předchozího sekundárního vzdělání. Při sepisování jsem kladl důraz na aktuálnost a význam s ohledem na studijní zaměření čtenářů. Některá problematika pak byla akcentována, neboť její znalost se očekává od vysokoškolsky vzdělaného odborníka, byť se jedná o záležitost spíše historickou (např. záležitosti tykající se DDT).

Přehled toxikologie – 5

Vymezení toxikologie

2. Vymezení toxikologie Jak již bylo řečeno v úvodní části, toxikologie je interdisciplinární vědní obor. Ve své podstatě se zabývá působením chemických látek na živý organizmus (a to nejen člověka, ale i ostatních živočichů) a to z hlediska hledání symptomů a mechanizmů toxicity. Dále pak je náplní i léčba v případě otrav, diagnostika a stanovení toxických látek. Bylo by těžké jmenovat všechny obory lidské činnosti hrající významnou roli v toxikologii. Můžeme tvrdit, že toxikologie spojuje znalosti medicíny, biologie, fyziologie, patofyziologie, biochemie, chemie a farmakologie. Výčet však není vytěžující a i další obory, např. právo a filozofické řešení etických otázek tvoří nedílnou součást dnešní toxikologie. I když o toxikologii jako vědním oboru můžeme mluvit až od 19 století, poznání jedů a jedovatých sloučenin je mnohem starší. Svědčí o tom i název toxikologie. Jde vlastně o sousloví řeckého toxikon – šípový jed a logos – věda. Dnes se již asi nedozvíme, kdy se naši předci naučili využívat přírodní toxiny k lovu či boji. Dobře zdokumentovanou událostí je poprava řeckého filozofa Sokrata, který byl v roce 399 př. n. l. odsouzen k trestu smrti za kritiku Athénského státu. Sokrates byl přinucen vypít výtažek z bolehlavu plamatého. Ze starých zpráv můžeme usoudit, že užití jedů pro tyto účely nebylo žádnou novinkou, ale naopak dobře známou záležitostí. Travičství bylo dostupným a z literatury známým prostředkem likvidace politických protivníků v Římské říši i Byzanci. Je rovněž doloženo, že první panovník Maurjovské říše (3 stolení před naším letopočtem, dnešní Indie), Čandragupta Maurja, měl na svém dvoře ochutnávače jídel a lze tedy dovozovat, že nebezpečí otrávení hrozilo i jemu. Na znalosti antické kultury navázal arabský učenec Ibn Wahshiyya žijící na území dnešního Iráku v 9–10 století a který shrnul tehdejší znalosti v Knize jedů. Travičství popisuje i Shakespearova hra Hamlet, která byla inspirována událostmi zmíněnými v dánských kronikách Gesta Danorum sepsaných letopiscem Saxo Grammaticusem na přelomu 12 a 13 století. Za zakladatele dnešní toxikologie je označován Mathieu Orfila. V roce 1813 vydává svoji knihu Toxicologie générale. Sám se věnoval chemismu arsenu a podílel se i na vyšetřování případu Marie LaFarge (rok 1840) podezřelé z vraždy manžela arsenem. Od devatenáctého století dochází k značnému urychlení lidského poznání. Mimo jiné jsou objevovány nové účinné pesticidy a je zaváděna jejich průmyslová výroba. Smutnou kapitolou lidských dějin je použití jedů pro válečné účely ve formě chemických zbraní, jak k tomu došlo například na bojištích 1. světové války, v průběhu války Iráku s Iránem a nasazením Iráku proti Kurdským povstalcům. Zneužití sarinu sektou Aum Shinrikyo (někdy


Vymezení toxikologie psáno i foneticky Óm Šinrikjó) v japonském Matsumo a Tokiu pak přitáhne pozornost veřejnosti k tzv. chemickému terorizmu. Diskutuje se i zneužití sarinu v Syrské občanské válce dne 21. 8. 2013. I když v době vydání skript celý incident není uzavřený, událost ukazuje na aktuálnost problematiky. S rozvojem chemického průmyslu roste i riziko havárií. Od začátku doby průmyslové revoluce došlo k řadě takových havárií. Tento problém můžeme ilustrovat tragédií, která se udála v indickém Bhopalu v roce 1984. Továrna na výrobu pesticidu karbarylu neměla vhodným způsobem skladovaný intermediát methylisokyanát. Po deštích došlo k vniknutí vody do zásobních cisteren provázené exotermní reakcí. Následoval výbuch, při kterém oblak methylisokyanátu (cca 30 tun) dopadl na město Bhopal s 800 tis. obyvatel. Je odhadováno, že otráveno bylo až 150 tis. lidí. Z tohoto počtu bylo 60 tis. otrav vážných a téměř 3 tis. úmrtí. Popis všech významných událostí, kdy hrály jedy výraznou roli, přesahuje možnosti tohoto textu. Zde a v tabulce 1 jsou uvedeny události nastiňující postupný rozvoj znalostí o jedech a praktický dopad toxikologie na lidskou civilizaci.


Vymezení toxikologie

Rok

Událost

Popis

399 před naším letopočtem

poprava Sokrata

donucen vypít výtažek bolehlavu plamatého

9–10 století

Kniha jedů

učenec Ibn Wahshiyya shrnuje tehdejší poznání v oblasti jedů

1813

kniha Toxicologie générale

Mathieu Orfila ve své knize shrnuje znalosti v oboru toxikologie

1915

použití chloru pro válečné účely

německá armáda vypouští chlor z tlakových lahví v průběhu bitvy u města Ypres

1917

použití yperitu pro válečné účely

německá armáda nasazuje zpuchýřující látku jako bojový prostředek při bojích u města Ypres, látka posléze získává podle místa použití název yperit

1983–1988

válka Iráku s Iránem

Irák nasazuje nervově paralytické a zpuchýřující látky proti Iráncům a i proti civilnímu obyvatelstvu v Irácké Halabže (1988)

1984

průmyslová havárie neštěstí, při němž se uvolnil jedovatý v indickém methylisokyanát a otrávil více než 10 % obyvatel Bhopalu města s 800 tis. obyvateli

1994 a 1995

chemický terorizmus

sekta Aum Shinrikyo (též Óm Šinrikjó) používá sarin v japonském Matsumoto a o rok později i tokijském metru

2013

občanská válka v Sýrii

nasazení sarinu v průběhu občanské války

Tabulka 1: Přehled některých událostí, které ovlivnily toxikologii V předchozím historickém přehledu není záměrně zmíněno jméno švýcarského alchymisty známého jako Paracelsus, vlastním jménem Philippus Theophrastus Aureolus Bombastus von Hohenheim (1493–1541). Ten uvedl jednu pěknou myšlenku ilustrující roli toxikologie v lidském životě: všechny látky jsou jedy a závisí pouze na dávce, kdy látka přestává být jedem a stává se léčivem. Větu můžeme přeformulovat do zkráceného: pouze dávka dělá otravu. Tímto tvrzením poukazujeme na fakt, že každá látka, byť i tělu vlastní (např. chlorid sodný – kuchyňská sůl, destilovaná voda aj.), může být nebezpečná, pokud je do organizmu podávána v nadměrném množství. Skrz tento úhel pohledu je třeba nazírat na celou toxikologii.


Vymezení toxikologie Dříve, než se pustíme do dalšího textu, si definujeme základní terminologii v toxikologii. Další, méně běžné, termíny budou zmiňovány v textu průběžně. 

Jed, jedovatá látka – je látka schopná narušit homeostázu organizmu, ovlivnit negativním způsobem pochody v organizmu. Ve svém důsledku vede působení jedu k poškození zdraví případně i k smrti. Jedy můžeme rozdělit na toxiny a xenobiotika. Zatímco jako toxiny se obvykle označují jedovaté látky produkované živými organizmy, xenobiotika nemají biologický původ. Za synonymum k jedu můžeme považovat termín noxa (škodlivina).



Expozice – vystavení se působní jedovaté látky. U expozice můžeme hodnotit zdravotní riziko, pro organizmus tj. pravděpodobnost s jakou se projeví otrava. Expozici můžeme rozdělit do následujících skupin: úmyslná (sebepoškozování, toxikománie aj.), pracovní (pracovníci chemických provozů, pracovníci aplikující pesticidy aj.), enviromentální (ohroženo obyvatelstvo v kontaminovaných oblastech), a náhodná (záměna léků, špatná manipulace s volně prodejnými pesticidy, záměna hub, spalování plastů aj.).



Otrava – termín otrava úzce souvisí s termínem jed. Je to patologický proces vyvolaný působením jedu v organizmu. Synonymem k otravě je termín intoxikace. V některých literárních zdrojích se však intoxikací rozumí jen otravy způsobení léky, alkoholem a drogami. Dlouhodobá expozice malým množstvím jedu je označována jako chronická otrava. Protikladem chronické otravy je otrava akutní.



Toxikománie – drogová a léková závislost. Při toxikománii se uplatňuje nejen psychická, ale i fyzická závislost. Jako toxikománii můžeme označit též závislost na alkoholu (alkoholismus) a nikotinu (kouření). Jedovaté látky mohou být potenciálně obsaženy v jakémkoliv materiálu. Kdybychom

chtěli rozdělit materiál do skupin, můžeme použít následující zjednodušení: léčiva, potravní aditiva (např. potravní barviva, konzervanty aj.), průmyslové chemikálie, látky znečišťující životní prostředí (polutanty), přírodní toxiny (např. rostlinné jedy), a látky užívané v domácnostech (různé čistící a prací prostředky, tekuté náplně v automobilech aj.).


Absorpce a distribuce

3. Absorpce a distribuce Osud jedu v organizmu je charakterizován čtyřmi fázemi: absorpcí, distribucí, metabolismem a exkrecí. Podle prvních písmen těchto fází je osud jedu v organizmu označován jako tzv. ADME. Následnost jednotlivých fází je patrná z obrázku 1. Vyplývá z něj, že na počátku je absorpce jedu následovaná jeho distribucí a exkrecí. Může se rovněž uplatnit metabolismus.

Obrázek 1: Osud jedovaté látky v organizmu – ADME Absorpce (vstup toxické látky do organizmu): při absorpci jedů se mohou uplatňovat všechny známé brány vstupu. 

Přenos kůží: Přenos kůží (transdermální) je běžný pro lipofilní látky. Hydrofilní látky prostupují mnohem méně, případně způsobují pouze povrchové dráždění či erozi kůže. Kůže nicméně představuje dobrou bariéru díky faktu, že její horní vrstva je tvořena mrtvými buňkami bez prokrvení.



Gastrointestinální trakt: Jedovaté látky mohou vstupovat i gastrointestinálním traktem po jejich ingesci. V gastrointestinálním traktu se mimo lipofilní látky mohou vstřebávat i kyselé jedy (žaludek) a bazické jedy (střeva) dobře rozpustné ve vodě. Látky vstřebávané ve střevech se dostávají do organizmu přes vrátnicovou žílu a játra. Z toho důvodu jedy vstřebávané ve střevech přednostně poškozují právě játra.



Plíce: Plíce jsou dobře prokrveny a snadný přenos jedovatých látek je umocněn i tím, že celková plocha alveol činí u dospělého jedince cca 70 m2. Pokud jsou v okolním vzduchu přítomné jedovaté látky, může se jejich přenos do organizmu zvýšit i fyzickou zátěží. Minutový průchod vzduchu plícemi je u spícího jedince cca 6 l/min. Při námaze se pak


Absorpce a distribuce průchod zvyšuje na 20–130 l/min. V plicích nemusí docházet pouze k absorpci plynů, ale i k absorpci malých kapének (aerosoly). 

Injekční podání jedů: v některých případech může dojít i k cílenému podání jedovaté látky injekcí. Podle způsobu injekčního podání můžeme rozlišit např. na nitrožilní (intravenózní), podkožní (subkutánní), nitrosvalové (intramuskulární) a do dutiny břišní (intraperitoneální). Brána vstupu zásadním způsobem ovlivňuje celkový dopad jedu na organizmus.

Velmi zjednodušeně můžeme říci, že nejnižší smrtné dávky (maximální projev toxicity) lze očekávat

při

intravenózním

podání

následovaném

postupně

absorpcí

plícemi

a gastrointestinálním traktem. Obvykle nejméně se jedovatost látek uplatňuje při přenosu kůží. Distribuce: fyzikálně chemické vlastnosti jsou hlavním předurčujícím parametrem distribuce jedů v organizmu. Zatímco látky lipofilní (rozpustné v tucích) snadno překonávají membrány, pronikají do buněk, přecházejí hematoencefalitickou bariérou do mozku i do dalších orgánů a mohou být deponovány v tukové tkáni, hydrofilní (ve vodě rozpustné) se snadno rozpustí v krvi, nicméně neprocházejí membránami a nejsou deponovány v tukové tkáni. To, jak bude chemická látka v organizmu distribuována, můžeme velmi snadno vyvodit z hodnoty jejího partičního (log P) respektive distribučního (log D) koeficientu. Tyto koeficienty se kalkulují tak, že je in vitro stanovena koncentrace testované látky (T) v soustavě dvou nemísitelných rozpouštědel. Obvykle se jedná o vodu (W) a oktanol (O). Pro známé látky jsou koeficienty tabelovány a informace jsou dohledatelné v odborné literatuře nebo výpočtových toxikologických programech. Partiční koeficient je zaveden pro látky, které nejsou ve vodném prostředí ionizovány, a počítá se dle následujícího vzorce:

log P  log(

T o ) T w


Absorpce a distribuce Distribuční koeficient je obdobou partičního koeficientu. Pro jeho výpočet je však třeba vzít do úvahy, že testovaná látka může být ve vodném prostředí jak v ionizované (i) tak i neionizované (n) formě. Ionizované látky jsou různé slabé kyseliny (například kyanovodík), soli (např. kyanid sodný), bazické sloučeniny (např. nikotin). Distribuční koeficient bude rozdílný pro různá pH vodného prostředí. Ve farmakologii a toxikologii je udáván pro fyziologické pH 7.4. Výpočtový vzorec je následující:

log D  log(

T o T   T nw i w

)

Látky lipofilní mají hodnotu partičního resp. distribučního koeficientu vyšší (kladnou), látky hydrofilní pak nižší (zápornou). Očekávanou distribuci jedu či účinné látky léku v organizmu popisuje distribuční objem VD. Obdobně jako v případě partičního a distribučního koeficientu i distribuční objem je číslo, z jehož znalosti si můžeme učinit jednoduchý závěr o chování jedovaté látky v těle. Dle definice se jedná o hypotetický objem, ve kterém by se látka musela rozpustit, aby bylo dosaženo koncentrace ekvivalentní koncentraci v plazmě. Je to opět jedno konkrétní číslo, které můžeme pro fyziologické podmínky přiřadit k dané látce. Distribuční objem je kalkulován dle následujícího vzorce:

VD 

m c

Obvyklé vyjádření fyzikálního rozměru distribučního objemu je v litrech. Jedná se o podíl dávky v miligramech podané do organizmu (m) a nalezené koncentrace látky v plazmě udané v miligramech na litr (c). Zatímco distribuční a partiční koeficient zohledňují pouze fyzikálně chemické vlastnosti látky, distribuční objem je ovlivněn i jejími biologickými vlastnostmi. Látky hydrofilní mají nižší distribuční objem. Např. pro etanol je tabelován distribuční objem 30 l. Lipofilní látky mají distribuční objem až několik řádů vyšší než lipofilní. Zde je možné uvést lék amytriptylin, který má distribuční objem roven 1500 l. U těchto dvou látek budou hodnoty distribučního objemu poskytovat podobné závěry jako hodnoty partičního koeficientu. Distribuční objem však zohledňuje i to, zda se látka bude vázat na plazmatické bílkoviny (zejména albumin) a bude v krvi udržována její vysoká Přehled toxikologie – 12

Absorpce a distribuce koncentrace právě ve vázané formě. Proto má např. ve vodě špatně rozpustný warfarin má oproti očekávání nízký distribuční objem: 8 l. Lipofilita některých jedů je důvodem, proč u nich může dojít k deponování a postupnému uvolňování po řadu let po otravě. Příkladem jsou těžké kovy nebo insekticid DDT, které jsou deponovány v tukové tkáni, kostech a jinde.


Metabolizmus a exkrece

4. Metabolizmus a exkrece Metabolizmus a exkrece jedovaných látek je detoxifikační proces kterým se tělo brání před jejich patologickým působením. Metabolizmus: jedovaté látky mohou v těle procházet metabolickými přeměnami. Není to však pravidlem. Některé jedovaté látky jsou bezprostředně po své distribuci eliminovány, aniž by prošly metabolismem a i snadno metabolizovatelné jedy jsou minoritně eliminovány v nezměněné podobě. Není ojedinělé, že málo jedovaté látky mohou zvýšit svoji toxicitu díky metabolizmu a ten pak může hrát i negativní roli. Velmi zjednodušeně lze metabolizmus jedovatých látek shrnout následovně: metabolizmus jedovatých látek zkracuje jejich poločas v organizmu (usnadňuje eliminaci) a jeho velká část probíhá v játrech. Metabolizmus jedů má dvě fáze. Je třeba však zdůraznit, že některé látky mohou podstoupit pouze jednu z uvedených fází před tím, než jsou eliminovány. 

Metabolismus první fáze, nebo též funkcionalizace: jedná se o zavádění chemické funkční skupiny do molekuly jedovaté látky. Jako zástupce reakcí metabolizmu první fáze zmiňme oxidaci, redukci, hydrolýzu, hydrataci a dehalogenaci. Velmi významné jsou oxidační reakce, při nichž hraje důležitou roli v játrech lokalizovaný systém cytochromu P450. Jedná se o monooxygenasy (celkem známo přes 10 000 různých izoenzymů) konvertující četné alifatické i aromatické sloučeniny. Pomocí cytochromu P450 je například odbouráván kofein, teobromin aj. V obrázku 2 je znázorněna oxidace benzenu cytochromem P450. Příkladem hydrolytické reakce je odbourávání kokainu plazmatickou butyrylcholinesterasou.



Metabolismus druhé fáze, nebo též konjugace: konjugační rekce využívané organizmem při metabolismu jedů jsou založeny na zavádění neškodného rezidua, které urychlí eliminaci. Do metabolismu druhé fáze mohou vstupovat jedy, které mají připravené chemické funkční skupiny díky metabolizmu první fáze. Některé jedy však mají dostatek funkčních skupin, aby mohly vstupovat přímo do metabolismu druhé fáze. Do reakcí metabolismu druhé fáze náleží sulftace, konjugace s kyselinou glukuronovou, konjugace s glutathionem, acetylace, konjugace s aminokyselinami a jiné. Metabolismem druhé fáze prochází například fenol (viz obrázek 3). Fenol je jedovatá sloučenina snadno pronikající do organizmu. Zároveň vzniká v rámci metabolismu první fáze z benzenu.


Metabolizmus a exkrece Při metabolismu druhé fáze je ve vodě špatně rozpustný fenol konjugován na dobře rozpustný fenylsulfát.

Obrázek 2: Oxidace benzenu CYP2E1 izoenzymem cytochromu P450 na fenol

Obrázek 3: Konjugace fenolu na fenylsulfát


Metabolizmus a exkrece Exkrece: osud jedovaté látky v organizmu je završen její exkrecí (eliminací). Exkretována může být látka ve stavu, v jakém do organizmu vstoupila, nebo její metabolický produkt. Při exkreci mají zásadní roli ledviny a renální cesta vylučování (vylučování močí). Ovšem i další způsoby exkrece mohou hrát přinejmenším doplňkovou roli: respirace (vydechování – těkavé látky), biliární exkrece (vylučování žlučí), exkrece perspirací (vylučování potem a samovolný přechod kůží), vylučování mlékem u kojících matek. Výše uvedené méně relevantní způsoby vylučování nemusí být příliš účinné pro ochranu organizmu, mohou ale posloužit pro diagnostiku přítomnosti jedovaté látky bez toho, aby byla odebírána krev. Příkladem je průkaz drog ve slinách či potu. Průchod jedovatých látek do mateřského mléka (velmi dobře známé pro alkohol, drogy, nikotin, plísňové toxiny aj.) je rizikem pro kojence. Účinnost renální exkrece můžeme hodnotit pomocí tzv. renální plazmatické clearance, zkráceně jen clearance. Zjednodušeně lze clearance definovat jako objem plazmy v ml zcela očištěný za jednotku času. Fyzikální rozměr clearance je udáván ml za minutu a lze ji vypočítat za využití následujícího vzorce:

CL 

cm  Q cp

Kde CL je clearance (ml/min), cm koncentrace exkretované látky v moči, cp koncentrace exkretované látky v plazmě a q objem moče vyloučené za jednotku času (ml/min). Rychlost jakou organizmus odstraňuje jedovatou látku, můžeme usoudit ze stanovení jejího poločasu (T1/2). V praxi to probíhá tak, že látka je podána v čase 0 a následně je odebírána krev ve stanovených intervalech a koncentrace látky je měřena vhodnou analytickou metodou. Je třeba dodat, že plazmatická koncentrace nabyde prakticky maximální koncentrace v plazmě v řádu několika desítek vteřin, jestliže je podána intravenózně. Při pronikání bariérami (kůže, gastrointestinální trakt) je maximální plazmatické koncentrace dosaženo v řádu desítek minut až hodin. Po dosažení maximální koncentrace již množství podané látky s časem klesá. Strmost poklesu je rozdílná, většinou se jedná o exponenciální pokles a na jeho strmosti se projeví, zda je látka pouze exkretována, nebo je současně i metabolizována či deponována do tukové tkáně. Poločas si můžeme definovat následovně: jedná se o čas, za který se koncentrace látky v plazmě sníží o polovinu. Zjednodušené grafické znázornění koncentrace látky v krvi (plazmě) pro intravenózní podání je patrné


Metabolizmus a exkrece z obrázku 4. V obrázku je naznačen odečet poločasu zohledňující maximální krevní koncentraci.

8

maximum

c (mg/l) p

6 50 %

4

2

T1/2

0 0

1

2

3

4

hodiny

Obrázek 4: Zjednodušené vyjádření plazmatické respektive krevní koncentrace jedovaté látky cp v čase, zároveň je naznačen odečet poločasu T1/2 odpovídající v tomto případě 1 hodině. Tvar křivky odpovídá intravenóznímu podání.


Odezva organizmu na jedovatou látku

5. Odezva organizmu na jedovatou látku Pokud se snažíme hodnotit odezvu organizmu na jedovatou látku, je třeba mít na paměti Paracelsův postulát „Všechny látky jsou jedy a závisí pouze na dávce, kdy látka přestává být jedem a stává se léčivem“. Podprahové dávky velmi jedovatých látek nemusí mít žádný nežádoucí účinek na organizmus. Oproti tomu i bezpečné látky, dodané ve velkém množství, mohou působit patologicky. Od dob Paracelsa učinilo lidské poznání přece jenom kus cesty a dnes víme, že existují karcinogeny, kde i velmi malá dávka a potenciálně i jedna molekula může způsobit, byť s malou pravděpodobností, rakovinu. Další výjimkou Paracelsova postulátu jsou látky snadno deponovatelné a perzistující. Například těžké kovy se mohou kumulovat v tukové tkáni po celý život a zhoršovat progresi některých infekčních onemocnění. Existují i ne všeobecně přijímané teorie, že za některé degenerativní onemocnění (Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba) mohou být zodpovědné v těle kumulované těžké kovy. Jed v organizmu může způsobit řadu nežádoucích procesů a jejich míra bude úměrná množství jedu. Nejmarkantnějším projevem dopadu jedu na organizmus je jeho smrt. K té však nemusí dojít okamžitě, ale až po delší prodlevě. Například rozvrat krvetvorby, imunitního systému nebo indukce rakovinného bujení má za následek úmrtí se značným odkladem trvajícím i několik let. Oproti tomu jedy působící na nervovou soustavu, jako jsou nervově paralytické látky, mohou způsobit život ohrožující stavy v řádu minut. Z důvodu výše uvedeného obsahuje vyjádření smrtných dávek pro některé jedy i časový údaj (viz dále). Ne každá otrava končí smrtí. Otrava může být manifestována různými neletálními nebo jen podmíněně letálními patologickými stavy (tremor, konvulze, poruchy chování aj.).


Odezva organizmu na jedovatou látku

smrt v populaci (%)

100 80 60

50 %

40 LD50

20 0 0

1

2

3

4

5

6

7

jed (mg/kg)

Obrázek 5: Zjednodušené vyjádření stanovení střední smrtné dávky (LD50) pro jed; dávka jedu na ose x je ilustrativní. Při experimentu je skupina zvířat rozdělena na skupiny (v tomto případě na 7) a dojde k podání jedu ve zvoleném koncentračním rozsahu. Pokud je naznačeno, že některá skupina dostane dávku 0 mg/kg, je tím myšleno, že je jim podáno pouze vehikulum, ve kterém byl jed rozpuštěn (např. fyziologický roztok). V tomto příkladu je hodnota LD50 rovna přibližně 3,2 mg/kg. Jedovatost látky můžeme usoudit ze znalosti její střední smrtné dávky LD50 (z anglického median Lethal Dose). Je to taková dávka, která způsobí úmrtí padesáti procent jedinců v testované populaci. Obvykle vyjadřovaný fyzikální rozměr střední smrtné dávky je mg/kg – tedy miligramy jedu na kilogram živé váhy. Setkat se můžeme i s molárním údajem – mol/kg. Grafické znázornění je patrné z obrázku 5. Je nutné poznamenat, že střední smrtná dávka se bude lišit pro jednotlivé živočišné druhy a způsob podání. Její hodnota může být ovlivněna zdravotním stavem, bude se lišit pro pohlaví atd. Z tohoto důvodu je nutné při vyjadřování jedovatosti látky uvést, jaký živočišný druh byl zvolen případně další podmínky testování. V odborné literatuře se můžeme setkat i s hodnotou středních smrtných dávek pro člověka. Tyto hodnoty nebyly samozřejmě získány testováním, při kterém by umírali lidé, ale extrapolací z hodnot známých pro zvířata a zohledněním specifik lidské fyziologie a případných klinických případů otrav, pokud jsou známé. Střední smrtná dávka nemusí být vždy relevantním údajem. Při testování environmentálních polutantů, léků, kosmetických přípravků aj. je třeba stanovit prahovou Přehled toxikologie – 19

Odezva organizmu na jedovatou látku dávku. Jedná se o nejmenší dávku, při které dochází k manifestaci jedovatosti dané látky. Manifestací mohou být jakékoliv symptomy otravy získané pozorováním nebo laboratorním vyšetřením. V zahraniční literatuře můžeme nalézt dvě hodnoty označované zkratkami NOAEL a LOAEL. První, NOAEL, značí nejvyšší dávku jedu ještě nezpůsobující žádný nežádoucí efekt (zkratka pochází z anglického No Observed Adverse Effect Level). Druhá, LOAEL, je pak nejnižší dávka jedu, která již v organizmu způsobí statisticky významnou manifestaci (zkratka pochází z anglického Lowest Observed Adverse Effect Level). Můžeme ji ztotožnit s prahovou dávkou. I když střední smrtná dávka je v toxikologii jedním z nejběžnějších údajů, jedovatost lze vyjádřit i jinými údaji. Pokud s nějakého důvodu nechceme jedovatost vztahovat k úmrtí poloviny testované populace, lze použít i jiné hodnoty např. LD1, LD20 a LD90. Jedná se o hodnoty udávající smrtnost pro 1, 20 a 90 % exponované populace. V indexu pro vyjádření smrtné dávky mohou být dva číselné údaje, zatímco první značí procento smrtnosti, druhý dobu k jaké je údaj vztažen. Např. údaj LD50/30 značí střední (tj. 50 % populace) smrtnou dávku a započítány jsou úmrtí do 30 dnů po začátku experimentu. Méně často používaným údajem je střední smrtná doba LT50 (z anglického median Lethal Time) tj. doba za kterou zemře polovina testované populace po podání jedovaté látky. Ne vždy musí otrava končit úmrtí, proto byl zaveden údaj střední toxická dávka TD50 (z anglického median Toxic Dose) tj. taková dávka, která vyvolá příznaky otravy u poloviny populace. Při některých studiích, jako je např. hodnocení dopadu pesticidů na vodní organizmy nebo jedovatých výparů ve vzduchu, je důležitým údajem střední smrtná koncentrace a čas LCt50/x (kde za x ve zkratce má být dosazen časový údaj např. LCT50/30 – střední smrtná koncentrace při expozici 30 dní; zkratka pochází z anglického median Lethal Concentration and Time). Jedná se takovou kombinaci koncentrace toxické látky a času expozice, kdy zemře polovina testované populace. Střední smrtnou koncentraci a čas lze stanovit jak pro jedy ve vodném prostředí, tak i pro výpary jedovatých látek ve vzduchu. Obvyklý fyzikální rozměr je mg*min/m3 pro expozici vzduchem a mg*min/l pro jedy přítomné ve vodě a vodní organizmy. Se střední smrtnou koncentrací a časem úzce souvisí Haberovo pravidlo tvrdící, že součin koncentrace toxické látky (c) a času potřebného k vyvolání příznaků otravy (t) je konstantní. Například budou-li dva pracovníci na různých úsecích chemické výroby a první bude vystaven výparům v koncentraci 1 mg/m3 a druhý 2 mg/m3, zdravotní dopad bude


Odezva organizmu na jedovatou látku stejný, pokud první bude v daném prostředí 10 minut a druhý 5 minut. Haberovo pravidlo vyjádřené vzorcem je následující:

c  t  konst . Haberovo pravidlo platí jen v určitém rozmezí koncentrací a časů a musíme jej brát jako aproximativní. Do této chvíle jsme pojednávali o dopadu jedné látky na organizmus. V praxi však může docházet k současné expozici více jedovatých látek na organizmus. Pro jednoduchost budeme uvažovat průnik dvou jedovatých látek, které vedou k jednomu z následujících stavů: 

Jeden z jedů může působit jako antagonista (protijed, antidotum). Výsledkem je snížení celkového patologického dopadu na organizmus. Příkladem je např. současná expozice atropinu a sarinu. Sarin způsobuje inhibici enzymu acetylcholinesterasy. Následkem je nadměrná kumulace neurotransmiteru acetylcholinu a dráždění acetylcholinových receptorů včetně muskarinových. Atropin (sekundární metabolit a alkaloid nacházející se např. v rulíku zlomocném a v jiných lilkovitých rostlinách) působí jako kompetitivní antagonista na muskarinových receptorech. Při současném podání je jedovatost sarinu snížena právě díky snížení dráždění muskarinových receptorů prostřednictvím atropinu. Jiným příkladem je antagonismus etanolu a metanolu. Mechanizmus tohoto antagonizmu bude vysvětlen v samostatné kapitole.



Toxicita dvou jedovatých látek se sčítá – aditivní efekt. Typické pro látky, které mají stejný molekulární mechanizmus působení na organizmus. Například potraviny mohou obsahovat jeden i více druhů aflatoxinů (plísňové toxiny ze štětičkovce Aspergillus). Jejich mechanismus působení je identický a důležitá je celková hladina. Aditivní efekt můžeme očekávat i například při otravě směsí nervově paralytických látek, jiným příkladem může být směs fenolu a benzenu.



Výsledná toxicita dvou jedovatých látek je výrazně vyšší než součet toxicit obou – jedná se o tzv. synergismus. Synergismus je prokázán pro těžké kovy, kombinaci působení těžkého kovu a aflatoxinů atd. Z literatury je např. známý synergismus hliníku a rtuti. Kombinací dávky rtuti, které sama o sobě zabije 1 % laboratorních myší a dávky olova, která zabije taktéž 1 % laboratorních myší, bezpečně způsobíme smrt celé testované populace myší. Obdobné výsledky dosáhneme kombinací hliníku a rtuti.


Odezva organizmu na jedovatou látku 

Potenciace – velmi málo toxická nebo prakticky netoxická látka může způsobit výrazné zvýšení toxicity druhé látky. Toto zvýšení je mnohem výraznější, než v předchozím případě uvedený synergismus. Potenciaci můžeme demonstrovat na příkladu kyseliny askorbové (vitaminu C) a kovech podílejících se na Fentonově reakci – železo a měď. Železitý a měďnatý kation jsou ve volné formě méně nebezpečné, než stav, kdy jsou ve formě železnatých a měďných kationtů. Současné podání kyseliny askorbové, která je sama o sobě netoxická, způsobí zvýšení toxicity železitých a měďnatých solí z toho prostého důvodu, že je chemicky redukuje právě na železnatý a měďný kation vstupující do Fentonovy reakce. Jiným příkladem může být kombinace léku disulfiram (antabus) užívaného k léčení alkoholismu a etanolu. Etanol je v organizmu konvertován na acetaldehyd působením alkoholdehydrogenasy. Acetaldehyd je mnohem toxičtější než etanol a je zodpovědný za stavy známé jako kocovina. V těle se rychle odbourává aldehyddehydrogenasou

na

neškodný

acetát.

Disulfiram

je

inhibitor

aldehyd

dehydrogenasy. Jeho podání způsobí, že aldehyddehydrogenasa není schopna konvertovat acetaldehyd a člověk podstupující odvykací léčbu je vlastně přiotráven acetaldehydem i při příjmu velmi malého množství alkoholu. Psychický blok a strach z nevolnosti při kombinaci léku a alkoholu pak brání pacientům v recidivě alkoholismu.


Potravinová aditiva a toxiny přítomné v potravinách

6. Potravinová aditiva a toxiny přítomné v potravinách Potraviny jsou z toxikologického hlediska velmi různorodou skupinou. Díky hygienickému dohledu nejsou vysloveně jedovaté potraviny a nápoje v České republice příliš frekventované, pomineme-li nedávnou metanolovou kauzu a otravy houbami z důvodu záměny při sběru. Ovšem i běžné potraviny obsahují řadu přídatných chemických látek a jedovaté sloučeniny mohou v potravinách vznikat i při hnilobných a jiných degradačních procesech. Velkou roli ve významu potravin má i celkové množství, které člověk přijme. Pokud bychom vyšli z údajů Českého statistického úřadu (pro rok 2010, statistické výsledky publikovány v dubnu 2012), tak průměrný obyvatel České republiky spotřebuje 79 kg masa, 41 kg chleba, 84 kg ovoce, 75 kg brambor a 19 litrů vína. Při průmyslovém zpracování potravin jsou do pokrmů za účelem konzervování, dochucení aj. dodávány chemické sloučeniny, potravinová aditiva, kterým se v dnešní době prakticky není možné vyhnout. Běžný občan České republiky ročně pozře několik jednotek až desítek kilogramů těchto přídatných chemických látek. Užívání potravinových aditiv je předmětem jak odborných diskuzí, tak i různých zjednodušených doporučení šířených v popularizačních periodicích a vzbuzujících ve veřejnosti značné emoce. V této kapitole si v krátkosti představíme, jaké chemické látky jsou vlastně do potravin přidávány. Při výrobě potravin není možné použít jakoukoliv chemickou látku. Při schvalování, jaké látky mohou být přidávány do potravin, má výsadní postavení Organizace spojených národů (OSN). Konkrétně pobočky OSN: Světová zdravotnická organizace (WHO; World Health Organization) a Organizace pro výživu a zemědělství (FAO; Food and Agriculture Organization). Pod záštitou WHO a FAO je vydáván soubor standardů, postupů a směrnic vztahujících se k potravinám známý jako Codex Alimentarius. Jeho součástí je i seznam potravinových aditiv. Evropský úřad pro bezpečnost potravin (EFSA; European Food Safety Authority) sídlící v Italské Parmě vychází z Codex Aimentarius a povoleným potravinovým aditivům uděluje tzv. číslo E (E + troj až čtyřmístné číslo). Zařazení chemické látky do Codex Alimentarius však neznamená automatické přidělení čísla E. Stran E čísel platí pravidlo, že látky, které nejsou povolené, jsou zakázané. Zároveň je třeba dodat, že písmeno E značí, že nařízení je platné pro země Evropské unie. Čísla E jsou přijímána a uznávána i mimo země Evropské unie. Austrálie, Nový Zéland, Izrael, Švýcarsko, Saudská Arábie, Omán, Spojené arabské emiráty a některé další země používají rovněž čísla E a mají je zakotvená ve svých zákonech, i když nepoužívají prefix E (Austrálie, Nový Zéland). Kompletní seznam čísel E


Potravinová aditiva a toxiny přítomné v potravinách s názvy jednotlivých látek je veřejně dostupný na elektronických stránkách EFSA a dalších zainteresovaných institucí. Zde si v krátkosti představit jednotlivé skupiny a několik zástupců: 

Barviva (E100–E199) – žlutá, oranžová, červená, modrá, zelená, hnědá a černá (každá skupina po deseti), ostatní E160 – E199



Konzervanty (E200–E299) – sorbáty, benzoáty, fenoly.



Antioxidanty a okyselovadla (E300–E399) – okyselovadla: citráty, maláty, laktáty, sukcináty, fumaráty, antioxidanty – askorbáty, tokoferoly. Např. kyselina askorbové (vitamin C) – E300.



Emulzifikátory, stabilizátory (E400–E499) – pyrofosfáty, přírodní gumy (agar, algináty…), celulóza a její deriváty, mastné kyseliny, emulzifikátory – pylosorbát, emulzifikující vosky, lecitin.



Látky s vlivem na pH a přísady zamezující spékání (anti-caking agents E500–E599) – kyseliny a zásady, proti spékání – hexakyanoželeznatan sodný a draselný, křemičitan vápenatý.



Dochucovadla (E600–E699) – glutamáty, inosinikáty.



Antibiotika (E700–E799) – např. E701 – tetracykliny, E705 – penicilin G.



Různé (E900–E999) – vosky, syntetické polevy, plyny užité v balení, plyny pro balení, látky stabilizující pěnu, sladidla. Např. E942 – plynný dusík.



Dodatečné chemikálie (E1100–E1599) – nové látky, které není možné zadat do předchozích skupin – např. E1105 – lysozym. V dalším textu jsou uvedeny příklady problematických potravinových aditiv, jejichž

příjem mohl vést k nežádoucím vedlejším účinkům. Zároveň jsou uvedeny příklady některých kontaminantů potravin a látek přírodního původu činící jídlo zdraví nebezpečné. Zvolené příklady nepokrývají problematiku v plné šíři. Naopak, tvoří jen úzkou výseč z jedovatých látek, které lze v potravinách očekávat. Tartrazin: pod označením E102 případně Yellow 5 se skrývá organické žluté azobarvivo přidávané do potravin a limonád. Dokonce se používá i pro dobarvování kosmetiky a v kombinaci s jinými barvivy k dobarvení sterilované zeleniny. I když většina potravinových aditiv jsou neškodné a bezproblémové látky, bohužel toto nelze tvrdit o tartrazinu. U vnímavých jedinců (0,01 % populace) může způsobit nežádoucí projevy


Potravinová aditiva a toxiny přítomné v potravinách nazývané pseudoalergické rekce jejichž mechanizmus není zcela jasný. Rovněž byly provedeny studie prokazující, že tartrazin výrazně zhoršuje chování dětí trpících hyperaktivitou. Reverzibilní poruchy chování byly rovněž potvrzeny na laboratorních zvířatech. Zprávy o snížení potence mužů pijících tartrazinem barvené limonády nacházely odezvu u veřejnosti. Zde se však jedná o fabulaci, která nemá vědecky podložený základ. Nežádoucí dopad tartrazinu na organizmus vedla některé země (Německá spolková republika, Rakousko) k zákazu používání tartrazinu jako potravinového aditiva. Nadřízené orgány Evropské unie však zákaz zrušily a v současné době je možné tartrazin prodávat po celém území Evropské unie, i když se vedou diskuze a přetrvává tlak na centrální zákaz a vyřazení tartrazinu ze seznamu povolených potravinových aditiv. Potraviny obsahující tartrazin nicméně povinně nesou natištěné varování, že jejich konzumace může nepříznivě ovlivnit pozornost dětí. V potravinách lze tartrazin nahradit neškodnými karotenovými barvivy. Obdobně nežádoucí efekt jako tartrazin mají i jiná azobarviva (například potravinové aditivum Červeň Allura AC s označením E129).

NaOOC

N N

N N SO3Na

SO3Na

OH

Obrázek 6: Struktura tartrazinu Sacharin: umělé sladidlo sacharin vyvolává vášně v odborné i laické veřejnosti již od svých prvopočátků. V zemích Evropské unie je používán pod označením E954 a na českém území byl původně znám jako cukerín. Jedná se o jednoduchý aromatický sulfimid s minimálními náklady na výrobu. Chemicky se jedná o málo reaktivní látku. V potravinách je stabilní s výjimkou delších tepelných úprav. Jako chemická látka (obrázek 7) byl objeven v roce 1878 a od poloviny osmdesátých let devatenáctého století zaváděn jako umělé sladidlo. Velký zájem o sacharin přinesl nedostatek cukru v období První světové války a těsně po ní. Sacharin není stravitelný a byl přijímán diabetiky jako ideální náhrada pro ně nebezpečného cukru. Výhodou sacharinu je jeho vysoká sladkost pětsetkrát převyšující cukr a s tím spojené snížená spotřeba surovin pro dochucování průmyslově vyráběných potravin.



O O NH S

O

O

OH

O

sacharin

NH2

N H

OCH3 O

aspartam

Obrázek 7: Struktura sacharinu a aspartamu Poprvé se o sacharinu v negativních souvislostech mluví od roku 1907, kdy dochází ke kontrolám potravin a je konstatováno, že některé potraviny jsou šizené a na místo „hodnotných“ surovin (cukr) jsou v nich pouze „nehodnotné“ náhražky (sacharin). Mnohem větším problémem týkající se sacharinu je prokázaný rozvoj rakoviny močového měchýře u potkanů krmených sacharinem. Studie na toto téma byly prováděny od čtyřicátých let dvacátého století a vedly k návrhu zákazu používání sacharinu (např. v roce 1972 ve Spojených státech amerických). Problémem je, že žádná klinická studie zaměřená na lidi přijímající sacharin dlouhodobě (diabetici, lidé držící diety atd.) neprokázala zvýšenou incidenci rakoviny močového měchýře ani jiný patologický projev, který by bylo možné přičíst konzumaci sacharinu. Rovněž experimenty s primáty neprokázaly nebezpečnost sacharinu. Důvodem rozdílného dopadu sacharinu na hlodavce a člověka je jiné složení moči a rozdíly v metabolizmu. Obecně je přijímán názor, že za vznik rakoviny u hlodavců může prostředí močového měchýře, které je zcela nepodobné člověku jak po stránce pH a obsahu iontů, tak i probíhajícího metabolismu. Proti zákazu používání sacharinu se od počátku stavěly organizace zaštiťující diabetiky. K úplnému zákazu nikdy nedošlo s výjimkou několika málo zemí (nejvýznamnější je Kanada). V současné době se uznává sacharin jako bezpečná látka a v Kanadě se vede diskuze o jeho opětovném povolení. Jako náhrada za sacharin slouží aspartam (viz obrázek 7) označovaný kódem E951. Jeho objev a začátek komerčního prodeje spadá do stejného období, kdy byly popsány alarmující výsledky stran sacharinu na potkanech. Aspartam je látka chemicky nepodobná sacharinu a nezpůsobuje efekty popsané u sacharinu. Je 200 krát sladší než cukr. Bohužel ani aspartam není beze stínu pochybnosti. Na modelu laboratorních zvířat bylo prokázáno, že aspartam ve vyšších dávkách


Potravinová aditiva a toxiny přítomné v potravinách může působit neurotoxicky. Kumulované dávky při konzumaci potravin běžnými lidmi jsou však výrazně nižší a nebyly prokázány žádné nežádoucí efekty u člověka. Botulotoxin: jako botulotoxin je v literatuře označován jedovatý protein produkovaný mikroorganizmem Clostridium botulinum a v menší míře i C. baratii a C. butyricum. I když by se z názvu mohlo zdát, že botulotoxin je jen jedna látka, opak je pravdou. Jsou známy formy A, B, C, D, E, F, G lišící se nejen v detailech své struktury, ale i molekulárním mechanizmu účinku. Společné pro všechny botulotoxiny je fakt, že se jedná o Zn+2 endopeptidasy sestávající se ze 100 kDa a 50 kDa podjednotek. Všichni zástupci mají mechanizmus účinku založený na potlačení uvolnění acetylcholinu do prostoru synaptické štěrbiny. Formy A, C a F však působí cestou hydrolýzy receptoru SNAP-25. Formy C, D, F a G poškozují synaptobrevin. Příznaky botulismu se obvykle objevují kolem jednoho dne po pozření kontaminované potravy. Patří mezi ně nauzea, zvracení a částečná obrna svalů. Mezi další komplikace náleží dvojité nebo rozostřené vidění, poklesnutí očního víčka jako důsledek ochrnutí, náhlá až prudká ztráta hlasu, rychlý nástup paralýzy dýchacích svalů. Pro člověka je smrtelná již dávka 0,1 ng/kg a lze konstatovat, že botulotoxin je jednou z nejjedovatějších látek vysoce překonávající např. nervově paralytické látky užívané v určitých vojenských operacích. Otrava botulotoxinem je označována jako botulismus. Při nakládání s podezřelými potravinami nebo nápoji lze využít faktu, že botulotoxin je tepelně labilní. Zatímco při pokojových teplotách je ve vodném roztoku stabilní několik dní, zahřátí na 85 ºC po dobu 5 minut je dostatečné pro jeho inaktivaci. Spory C. botulinum jsou však stabilní, může tedy dojít k opětovné tvorbě botulotoxinů i přes zahřátí na zmíněných 85 ºC. Vzhledem k tomu, že botulotoxin je protein schopný vyvolat i imunitní odpověď, tak je možné provádět očkování za použití pentavalentní vakcíny obsahující toxoidy forem A, B, C, D, E. Očkovaní jedinci nejsou sice plně rezistentní, ale snesou mnohonásobně vyšší dávku botulotoxinu než běžná populace. Název botulotoxin vychází z latinského botulus (klobása). Jak název napovídá, klostridiální kontaminace uzenin může způsobit botulismus. Bylo by však chybou považovat za jediné riziko uzeniny. Botulotoxiny mohou být nalezeny a otravy bývají hlášeny i po konzumaci salátů, konzerv obsahujících maso i zeleninu a dokonce i v medu. Botulotoxin není pouze nežádoucí jedovatou látkou. V kosmetice je využíván přípravek botox obsahující botulotoxin pro vyhlazování vrásek. Botulotoxin jako účinná látka léků může sloužit např. pro léčbu inkontinence.


Potravinová aditiva a toxiny přítomné v potravinách Mykotoxiny jsou toxické sekundární metabolity hub produkované jak makroskopickými (Macromycetes), tak i mikroskopickými (Micromycetes) houbami. Mykotoxiny obsažené v makroskopických houbách jsou nebezpečné především při záměně jedlých a jedovatých hub. Snad nejznámějším zástupcem je amanitin (ve skutečnosti jsou známy čtyři blízké sloučeniny α amanitin, β amanitin, γ amanitin a ε gamanitin). Jedná se o toxin produkovaný především muchomůrkami (Amanita sp.) a čepičatkami (Galerina sp.). Amanitin je selektivní inhibitor RNA polymerasy s odhadovanou střední smrtnou dávkou pro člověka na přibližně 0,1 mg/kg. Ze strukturního hlediska je amanitin cyklický polypeptid s molekulovou hmotností do 1 kDa. Není bez zajímavosti, že muchomůrka obsahuje vedle amanitinu i muskarin, který působí jako agonista tzv. muskarinových acetylcholinových receptorů a jeho působení se mimo jiné projevuje halucinogenními účinky. Velmi nebezpečným projevem toxikomanie je úprava muchomůrek za cílem denaturace amanitinu při zachování muskarinu následované užíváním těchto preparátů. Mezi širokou veřejností známější využití hub z důvodu toxikomanie je sběr lysohlávek (Psilocybe sp.). Tento rod stopkovýtrusných hub produkuje halucinogenní sekundární metabolity. Nejvíce obsahují látky psilocybin a psilocin působící jako agonisté serotoninových receptorů. Strukturní vzorce jmenovaných halucinogenních sekundárních metabolitů jsou znázorněny v obrázku 8. O-

HO OH

P

O

N

NH+

O

N H

N H

psilocybin

psilocin O +

N

OH

muskarin Obrázek 8: Strukturní vzorce halucinogenních sekundárních metabolitů hub


Potravinová aditiva a toxiny přítomné v potravinách Zatímco jedy obsažené v makroskopických houbách představují riziko při záměně hub, u mikroskopických hub (plísní) dochází ke kontaminaci potravin velmi snadno při nedodržení hygienických standardů. Plísňové jedy jsou ve většině případů nízkomolekulární látky, které je možné snadno izolovat např. extrakcí do organické fáze. V přehledu můžeme uvést, že se jedná o následné skupiny: Aflatoxiny: produkované rodem Aspergillus. Jsou to silné hepatokarcinogeny díky metabolické aktivaci na reaktivní parciálně oxidovaný meziprodukt působením jaterních monooxygenas, zejména systému cytochromů P450. V literatuře se lze dokonce setkat s tvrzením, že se jedná o nejsilnější přírodní karcinogeny. Název aflatoxin je akronymem slov Aspergillus a toxin. Nadměrný příjem se projeví i akutní toxicitou. Jsou známé deriváty B1, B2, G1, G2 (písmeno naznačuje silnou fluorescenci, B – modrou z anglického blue, G – zelená z anglického green) a některé další jejich metabolické produkty zejména skupina M kde písmeno naznačuje, že byla poprvé popsána v mléce. Strukturní blízkost aflatoxinů je patrná z obrázku 9. Běžně se vyskytují v kontaminovaných oříšcích, koření, kávě atd. Jsou velmi stabilní a zůstávají i po převaření kontaminovaných potravin.



Obrázek 9: Strukturní vzorce aflatoxinů Ochratoxiny: jsou produkovány plísněmi Aspergillus sp. a Penicillium sp. Jsou známé tři přírodní deriváty: A (viz obrázek 10), B a C. Stejně jako aflatoxiny se i ochratoxiny vyskytují v celé řadě komodit. Jsou to nebezpečné karcinogeny. Při požití se projevuje i akutní nefrotoxicita.



Obrázek 10: Strukturní vzorec ochratoxinu A Patulin: mykotoxin produkovaný Aspergillus sp. a Penicillium sp. na hnijícím ovoci. Je často nalezen v nápojích (vína, džusy atp.) připravených ze shnilého ovoce. Jedná se o genotoxickou látku a v literatuře je diskutován i jeho karcinogenní účinek. Velmi problematický je jeho obsah v jablečných džusech a jablečných vínech (cider), kde velké každoročně velké procento nápojů nevyhovuje hygienickým limitům.

Obrázek 11: Strukturní vzorec patulinu Fusarium toxiny jsou produkovány plísněmi stejnojmenného rodu Fusarium. Nejznámější zástupci fumonisiny jsou silné hepatotoxiny a nefrotoxiny nacházející se především v kukuřici a kukuřičných produktech. Trichotheceny: skupina toxinů se strukturou sesquiterpenů produkovaných plísněmi Fusarium, Myrothecium, Trichoderma, Trichothecium, Cephalosporium, Verticimonosporium, Stachybotrys. Mezi trichotheceny patří i T-2 toxin v čisté formě využívaný jako chemická zbraň. Někdy je uváděno jeho použití ve Vietnamu, Afganistánu a Laosu (tzv. „Žlutý déšť – Yellow rain“).


Toxikologie pesticidů

7. Toxikologie pesticidů Termínem pesticid označujeme chemický přípravek, který je určený k ničení škůdců a plevelů. Jedná se o naprosto nesourodou skupinu chemických látek s rozdílnou jedovatostí a nebezpečností pro člověka. Pesticidy jsou používány v zemědělství k potlačení či úplnému vybití plevelů a živočišných škůdců. Nacházejí i uplatnění při protiepidemiologických opatřeních, kdy jsou ničeny vektory (komáři, hlodavci atd.) přenášející infekční onemocnění. Lze konstatovat, že drtivá většina pesticidů užívaných v současnosti je více méně neškodná pro člověka. Doby kdy byla například rtuť používána k moření obilí, nebo arsen jako přípravek k deratizaci je již minulostí. V současnosti je prodej pesticidů regulován. V České republice vychází legislativa ze stanovení nařízení Evropské unie 91/414/EHS. Zároveň jsou stanovené limity pro rezidua pesticidů. Lze zmínit např. vyhlášku číslo 400/2006 Sb., kterou se stanoví maximálně přípustné množství reziduí jednotlivých druhů pesticidů v potravinách a potravinových surovinách. Obdobné vyhlášky jsou i pro pitnou vodu (252/2004 Sb.). Státní rostlinolékařská správa vydává věstník, ve kterém jsou uvedeny přípravky a jejich účinné látky, které se smí používat a okolnosti za kterých se smí používat. Podle způsobu užití rozlišujeme druhy pesticidů: 

Akaricidy – určeny k ničení roztočů



Arborocidy – ničení stromů a keřů



Dezinficiens – určené k ničení mikroorganizmů



Fungicidy – látky a přípravky k ničení hub, plísní a plísňových onemocnění



Herbicidy – látky jedovaté pro rostliny určené k ničení plevelů



Insekticidy – ničení hmyzích škůdců



Molluskocidy – ničení měkkýšů včetně slimáků



Rodenticidy – přípravky a látky určené k hubení hlodavců

V dalším textu si uvedeme příklady několika toxikologicky zajímavých pesticidů. DDT: látka DDT, nebo chemicky 1,1,1-trichlor-2,2-bis(4-chlorfenyl)ethan (viz obrázek 12), je ve vodě špatně rozpustná (lipofilní) látka. Jako čistá chemikálie byla zkoumána již ve druhé polovině devatenáctého století, nicméně její insekticidní vlastnosti byly objeveny až


Toxikologie pesticidů Hermannem Mullerem v roce 1939. Objev byl považován za tak významný, že Hermann Muller za něj v roce 1948 obdržel Nobelovu cenu.

Obrázek 12: Strukturní vzorec DDT Bezprostředně po svém objevu se DDT začalo používat v masovém měřítku jako kontaktní a požerový jed v zemědělství k ochraně plodin, tak k protiepidemiologickým opatřením např. v malarických oblastech. Použití DDT v období Druhé světové války pravděpodobně uchránilo tisíce vojáků a civilních obyvatel v tropických oblastech před rozvojem infekčních onemocnění i přes zhoršené životní podmínky, které by za jiných okolností mohly být fatální. DDT bylo dostupné i maloobchodně a v bývalém Československu se dalo zakoupit nejen jako insekticid, ale běžně se prodávalo jako součást přípravků k odvšivení. DDT je selektivní toxin, který u hmyzu blokuje sodíkové kanály v nervové soustavě. Molekula DDT vytváří jakýsi klín, který se do iontového kanálu vnoří a brání jeho normální funkci. Sodíkové kanály obratlovců včetně člověka mají odlišnou strukturu a jsou k DDT rezistentní. Problémem DDT je však jeho nízká degradovatelnost. Je schopno přetrvávat v životním prostředí dlouhodobě a díky své lipofilitě se koncentrovat v tukové tkáni obratlovců. Pro člověka je DDT prakticky nejedovaté. U dobrovolníků nebyly zaznamenány příznaky otravy ani při podávání dávky 0,5 mg/kg/den po dobu jednoho roku. Projevy otravy se uplatňují při velmi vysokých dávkách 10 mg/kg a to třesem, hyperexcitabilitou, křečemi a závratěmi. Odhadovaná smrtná dávka pro člověka je 1,5 g/kg. Velmi problematická je chronická toxicita, která může vyústit v rozvoj rakoviny (DDT je řazeno mezi tzv. možné karcinogeny) a poruchy štítné žlázy a v hladině estrogenu. Posledně jmenované nežádoucí


Toxikologie pesticidů efekty DDT však byly objeveny až po jeho zákazu. Samotný zákaz DDT byl iniciován environmentálními studiemi z padesátých a šedesátých let dvacátého století. Nežádoucí dopad na životní prostředí a výčet druhů ohrožených vyhubením popsala Rachel Carson v knize Mlčící jaro (Silent spring). Rychlá medializace a stále více alarmující údaje vedly k postupnému zákazu DDT ve většině zemí. Německo a Spojené státy americké k zákazu přistoupily v roce 1972, Československo v roce 1974. V jiných zemích byl však zákaz DDT pomalejší a ve Spojených královstvích Velké Británie a Severního Irska nastal až v polovině osmdesátých let minulého století. Některé africké a asijské země používají DDT v malarických oblastech dodnes. I přes rychlý zákaz DDT v bývalém Československu nezůstalo nakládání s tímto insekticidem bez následků. V Lubech u Klatov dodnes zůstává bývalý sklad pesticidů, jehož bezprostřední okolí je zamořeno DDT a lindanem. Karbofuran: jestliže o DDT bylo možné prohlásit, že se jedná o málo jedovatou, zato však perzistující látku, pro karbofuran lze napsat pravý opak. Karbofuran (viz obrázek 13) je prudce jedovatá sloučenina působící jako pseudoireverzibilní inhibitor cholinesteras včetně acetylcholinesterasy v nervové soustavě. Jestliže o DDT bylo možné uvést jako příklad insekticidu selektivního pro hmyz a jiné nižší formy živočichů, karbofuran je prudce jedovatý jak pro nižší, tak i pro vyšší formy živočichů. Uváděná střední smrtná dávka pro perorálně otráveného potkana je 8–14 mg/kg. Karbofuran byl zemědělci dlouhodobě preferovaný insekticid. Vzhledem ke své vysoké toxicitě bylo možné aplikovat malé množství přípravku a tím šetřit náklady na ošetření polí a dále byl dostatečně účinný i pro hubení rezistentního hmyzu jako je kyjatka hrachová (Acyrthosiphon pisum). Vzhledem k tomu, že karbofuran není selektivní insekticid, na plochách ošetřených karbofuranem docházelo k nežádoucímu úhynu divoké zvěře a neškodlivých nižších forem živočichů. Tento důvod vedl k postupnému legislativnímu ztěžování použití karbofuranu. V zemích Evropské unie byl karbofuran zakázán v roce 2008. V tomto období dochází k zákazu používání karbofuranu po celém světě. Výjimkou jsou Spojené státy americké, kde je zemědělská aplikace karbofuranu za určitých podmínek povolena, je zde ale nulová tolerance k obsahu karbofuranu v potravinách.


Toxikologie pesticidů

Obrázek 13: Strukturní vzorec karbofuranu Pro svoji vysokou toxicitu je karbofuran stále zneužíván v zakázaných otrávených návnadách. Jen v České republice je ročně evidováno několik desítek uhynulých psů, divokých šelem a dravců. Smutnou proslulost získal karbofuran mezi sebevrahy. Pouze 1 ml v minulosti dostupného koncentrátu je dostatečné množství k bezpečnému usmrcení člověka. Právě vypití karbofuranu zvolila v roce 2010 k sebevraždě rumunská zpěvačka Magdalena Anca Micea známá pod uměleckým jménem Madalina Manole. Příklad zpěvačky vybrali někteří lidé k následování a v Rumunsku byl zaznamenán zvýšený počet sebevražd karbofuranem právě po smrti Magdaleny Micei. Formaldehyd: první užití formaldehydu pro účely desinfekce a desinsekce je datováno do konce devatenáctého století. Formaldehyd je velmi jednoduchá chemická látka se sumárním vzorcem CH2O. Za laboratorních podmínek se jedná o bezbarvý sliznice dráždící plyn. Formaldehyd je možné snadno polymerovat do formy tzv. formaldehydových pryskyřic používaných k výrobě dřevovláknitých a dřevotřískových desek. Při požárech a zakázaném spalování dřevotřískového nábytku dochází ke zpětnému uvolňování formaldehydu. Formaldehyd je vysoce účinná mikrobicidní látka. Jako plyn nebo jako vodný roztok (formalín) slouží k dezinfekci povrchů a konzervování preparátů. Formaldehyd je jedovatá sloučeninu, je schopna chemicky poškodit DNA a indukovat rakovinu. Jako zajímavost lze zmínit, že formaldehyd je v těle vytvářen z metanolu působením alkoholdehydrogenasy a následně dále oxidován působením aldehyddehydrogenasy na kyselinu mravenčí (viz text věnovaný alkoholům). Kyselina mravenčí je silný inhibitor mitochondriální cytochrom c oxidasy a díky této vlastnosti způsobuje tzv. tkáňové dušení.


Toxikologie alkoholů

8. Toxikologie alkoholů Uhlovodíky obsahující jednu nebo více hydroxylových OH skupin označujeme slovem alkoholy. Mezi alkoholy náleží řada důležitých intermediátů a rozpouštědel užívaných v chemických syntézách. Jmenujme například propan-2-ol (isopropanol), propanol, butanol. Mezi polyalkoholické sloučeniny (sloučeniny obsahujících ve své molekule více hydroxylových skupin) řadíme glycerol. Polyalkoholické sloučeniny jsou rovněž cukry. Typickým polyalkoholem je sorbitol, látka s chemickým názvem hexan-1,2,3,4,5,6-hexaol. Tento cukr můžeme nalézt v ovoci, přidává se do infúzí a nachází uplatnění i potravinářském průmyslu. Výše zmíněné látky nepředstavují z toxikologického úhlu pohledu závažnější riziko. V dalším textu se budeme dominantně věnovat problematice etanolu. Představena bude i toxikologie metanolu a etylenglykolu. Etanol lze označit za toxikologicky nejvýznamnější alkohol a to ne z důvodu jeho případné jedovatosti. Naopak, etanol je málo toxická látka ve srovnání s jinými alkoholy, ale z důvodu jeho univerzálnosti a masové konzumaci. Praktické použití etanolu je široké. Je to hydrofilní organické rozpouštědlo a prekurzor v chemických syntézách. Etanol je dlouhou dobu znám jako vhodné palivo do spalovacích motorů a v poslední době se v této souvislosti opět stává předmětem zvýšeného zájmu. Výhodou je jeho vysoké oktanové číslo 105, naopak nevýhodou hydrofilita způsobující vnášení vody do vstřikovaných a spalovacích prostor motorů následovaných zrychlenou korozí materiálů. Posledním zmíněným využitím etanolu jsou alkoholické nápoje tvořící nedílnou součást našeho společenského života a v beletriích a filozofické literatuře označované za metlu lidstva. Termínem alkoholický nápoj nebo nepřesně „alkohol“ označujeme takový nápoj, který má více než 0,75 % (objemová procenta v/v) etanolu. Nižší množství alkoholu můžeme najít v džusech, kompotech i nealkoholických pivech a nepovažujeme je za alkoholické nápoje. Kvasné alkoholické nápoje (pivo, víno) vznikají fermentováním sladu, hroznových či ovocných šťáv a obsahují do 14 % (v/v) etanolu. Ve výjimečných případech mohou kvasné alkoholické nápoje obsahovat 16 % (v/v) etanolu. Vyšší procento není možné z důvodu limitované odolnosti kvasinek vůči etanolu, který si samy vytvoří. Alkoholické nápoje s obsahem alkoholu vyšším než 14 % (v/v) jsou pálenky tj. kvasné nápoje upravené destilací či jiným postupem dovolujícím zkoncentrování etanolu, nebo směsi kvasných alkoholických nápojů a destilátů. Tabulka 2 uvádí procento a absolutní množství etanolu ve vybraných alkoholických nápojích. Přehled toxikologie – 36

Toxikologie alkoholů Alkoholický nápoj

Objemové procento alkoholu

Absolutní množství

Pivo

3,5–5,0 %

20 g / 500 ml

Víno

12 %

19 g / 200 ml

Portské víno

20 %

32 g / 200 ml

Sherry

20 %

8 g / 50 ml

Fernet Stock Citrus

30 %

12 g / 50 ml

Whisky

40 %

16 g / 50 ml

Tabulka 2: Objemové procento v/v a absolutní množství (běžně nalévané objemy) etanolu v některých alkoholických nápojích Etanol ovlivňuje pochody v nervovém systému a to interakcí s receptory v neurotransmisích. Etanolem však není ovlivněna pouze jeden specifický nervový systém. Bylo popsáno, že etanol ovlivňuje např. acetylcholinové receptory, serotoninové receptory a N-metyl-D-aspartátové receptory. Hlavní mechanismus ovlivnění chování působením etanolu pravděpodobně leží v agonismu na receptoru kyseliny gama-aminomáselné. Pití alkoholických nápojů má dočasný dopad na mentální schopnosti člověka. Příznaky expozice alkoholu jsou shrnuty v tabulce 3. V tabulce je rovněž uvedeno množství absolutního alkoholu a 30 % (v/v) alkoholického destilátu. Při dosažení objemového promile do 0,3 (někde uváděno až 0,5) nejsou obvykle pozorovány změny v mentálních schopnostech, nebo jsou tyto změny jen velmi malé. Právě z tohoto důvodu jsou v některých zemích tolerovány tyto nízké objemové promile alkoholu u řidičů. Bohužel je obtížné paušalizovat a vnímavější jedinci již manifestují odchylky v chování u nízkých objemových promile. Další zvyšování objemového promile etanolu vede ke snížení mentálních schopností případně kombinovaného se sociálně nežádoucím chováním. Lidé s obsahem alkoholu vyšším než cca 3 objemová promile jsou ohroženi na svém životě kvůli možnosti vdechnutí zvratků. Při 4 objemových promile etanolu je riziko udušení vlivem zástavy dechového centra. K tabulce 3 je třeba dát drobný komentář. Dosažené objemové promile etanolu v krvi korespondují s příjmem uvedeného etanolu pouze tehdy, když k příjmu dojde během krátkého časového okamžiku. Pokud je příjem rozprostřen v časové ose, dosažené objemové promile alkoholu v krvi je úměrně nižší (viz dále).


Toxikologie alkoholů

Objemové promile

Příznaky

Odpovídá 30 % / absolutní

0–0,3

Mírná excitace, změna v chování nemusí být patrná

50 / 15 ml

0,3–1,2

Excitace, při hladinách nad cca 0,6 – zhoršený úsudek

100 / 30 ml

1,2–1,5

Impulzivní jednání, povídavost, první problémy s artikulací, může se projevit sklon k násilnému chování

250 / 75 ml

2,0

Obtížná artikulace, poruchy paměti, možný spánek

350 / 105 ml

3,0

Může dojít k bezvědomí, problémy v komunikaci, zmenšená nebo žádná reakce na vnější podměty, ohrožení života v důsledku vdechnutí zvratků

500 / 150 ml

Vážná intoxikace alkoholem provázena bezvědomím, riziko zástavy dechového centra

600 / 180 ml

4,0 a výše

Tabulka 3: Vliv etanolu na mentální schopnosti, vztaženo k objemovému promile v krvi pro muže o váze 80 kg Při

odbourávání

alkoholdehydrogenasa,

etanolu

druhým

hrají

kruciální

roli

acetaldehyddehydrogenasa.

dva

enzymy.

Zmíněné

Prvním

enzymy

je

nejsou

privilegované pouze pro etanol, ale jsou jimi odbourávány i další alkoholy včetně metanolu a etylenglykolu jak je uvedeno dále (viz obrázek 14). Alkoholdehydrogenasa je NAD+ dependentní enzym konvertující etanol na acetaldehyd za současného uvolnění NADH +H+. Alkoholdehydrogenasa je enzym exprimovaný především v játrech. Vysokou aktivitu alkoholdehydrogenasy má evropská populace. Původní americká populace (Indiáni) a některé asijské národy (Číňani, Japonci) mají nižší aktivitu alkoholdehydrogenasy ve srovnání s evropskou populací. Pokud srovnáme pohlaví, zjistíme, že muži mají vyšší aktivitu než ženy. U mladých lidí je exprese alkoholdehydrogenasy nižší než u dospělých. Výraznější je tento rozdíl u žen. Díky vyššímu zastoupení alkoholdehydrogenasy v játrech probíhá odbourávání alkoholu právě zde. Ale i jiné orgány dokáži metabolizovat etanol, i když se jedná jen o minoritní proces. V mozku alkoholdehydrogenas zastoupena jen velmi málo, ale etanol je v tomto orgánu odbouráván díky katalasam.


Toxikologie alkoholů Acetaldehyd vznikající působením alkoholdehydrogenasy je velmi nebezpečná látka mnohem toxičtější než etanol. Aldehydická skupina acetaldehydu je chemicky reaktivní skupina, díky níž je acetaldehyd schopen modifikovat makromolekuly včetně DNA. Stav známý jako „kocovina“ je vlastně stavem, při kterém je organizmus přiotráven acetaldehydem.

Acetaldehyd

je

substrátem

aldehyddehydrogenasy

která

provádí

+

dehydrogenaci acetaldehydu na acetát za současného vzniku NADH +H při vstupu NAD+ do reakce. Acetát je převáděn na acetylkoenzym A a jak první, tak i druhá sloučenina jsou již zcela netoxické. Acetylkoenzym A vstupuje do Citrátového cyklu a v i ideálním případě dochází k úplnému odbourání na oxid uhličitý a vodu. Z biochemického úhlu pohledu je etanol výborným zdrojem energie, když zvážíme, že se přímou dehydrogenací uvolňují dvě makroergní NADH a další energie se uvolňuje v Citrátovém cyklu. Vysoká energetická hodnota etanolu je připomínána při dietách.

stimulace receptorů (GABAR  serotoninový r.  NMDAR)

stimulace receptorů (GABAR  serotoninový r.  NMDAR)

toxičtější než ethanol, karcinogen, modifikace biomolekul

toxičtější než methanol, karcinogen, modifikace biomolekul, cytotoxická látka

metabolizmus bez ovlivnění organizmu

inhibitor mitochondriální cytochrom c oxidasy

Obrázek 14: Schéma odbourávání etanolu (vlevo) a metanolu (vpravo) Etanol může vznikat v těle i samovolně jako vedlejší produkt metabolismu. U zdravého člověka však tato fyziologická koncentrace alkoholu nepřevyšuje 0,003 g/kg což odpovídá přibližně 0,000038 objemového promile. Vyšší hladinu etanolu můžeme očekávat u diabetiků, kde jsou popsány koncentrace etanolu až 0,2 objemového promile aniž by dotyčný pil alkoholické nápoje. Pro dospělé a zdravé jedince platí, že tělo je schopné odbourat Přehled toxikologie – 39

Toxikologie alkoholů 0,10 g etanolu na kilogram živé váhy u muže a 0,085 g/kg u ženy. Hodnoty jsou však přibližné a pro potřeby znaleckých posudků jsou udávány eliminační faktory 0,12–0,20 g/kg. Při hladinách alkoholu nad 2 objemová promile se uvádí eliminační faktor 0,24 g/kg. Rychlost odbourávání etanolu není příliš ovlivněna fyzickou námahou, nebo přítomností kofeinu (káva, kofein obsahující excitační nápoje). Enzymový aparát podílející se na odstranění etanolu je schopen provádět oxidaci i dalších alkoholů. Metanol a etylenglykol jsou v těle běžně oxidovány působením alkoholdehydrogenasy. Pokud bychom odmysleli konverzi metanolu a etylenglykolu, tak bychom mohli říci, že všechny tři alkoholy mají identický mechanizmus účinku na receptory v nervovém systému. Problémem jsou však detoxifikační reakce. Metanol přechází působením alkoholdehydrogenasy a acetaldehyddehydrogenasy postupně na formaldehyd a kyselinu mravenčí. O problematice formaldehydu bylo psáno výše. V kostce lze říci, že tělo si z metanolu vytvoří karcinogenní a velmi jedovaté sloučeniny. Právě hned první metabolický produkt metanolu, formaldehyd, je karcinogenní látka. Zde bychom ještě mohli spatřovat analogii s etanolem. Ale zatímco acetaldehyddehydrogenasa z acetaldehydu vytváří neškodnou kyselinu octovou, v případě formaldehydu vzniká cytotoxická kyselina mravenčí. U kyseliny mravenčí jsou známy mutagenní vlastnosti a rovněž způsobuje poškození oxidativní fosforylace cestou inhibice cytochrom c oxidasy následované až tkáňovým dušením. Oční nervy, které jsou náchylnější na nedostatek energie než zbytek těla, pak bývají zpravidla nevratně poškozeny a při otravách metanolem je nejběžnějším projevem ztráta zraku. Postiženy mohou být ovšem i jiné tkáně. Celkově jsou metabolismy metanolu a etanolu shrnuty v obrázku 14. Etylenglykol je méně nebezpečný než metanol, ale i v tomto případě se jedná o problematickou látku. Při jejím metabolismu postupně vzniká kyselina glykolová a oxalát. Následkem může být acidosa. Oxalát komplexuje dvojmocné kovy za vzniku krystalů a tvoří i ledvinné kameny. Akutní selhání ledvin je jedním z možných následků otravy etylenglykolem. Léčba otrav etylenglykolem a metanolem je obtížná ve chvíli, kdy se příznaky otravy plně projeví. Nejjednodušší a nejdostupnější léčbou je podání dostatečného množství vysokoprocentního alkoholického nápoje s etanolem. Jak je patrné z předchozího textu, etylenglykol a metanol by nebyly příliš jedovaté látky, pokud by nedocházelo k jejich metabolismu. Tělo si však samo z metanolu a etylenglykolu vytvoří velmi jedovaté metabolické produkty. Prvním korkem vedoucím k tvorbě metabolických produktů je oxidace enzymem alkohol dehydrogenasou a zde je právě možné provést kroky zmírňující otravu. Přehled toxikologie – 40

Toxikologie alkoholů Po podání alkoholického nápoje etanol kompetuje s metanolem respektive etylenglykolem na alkoholdehydrogenase a metanol respektive etylenglykol odcházejí z těla močí z velké části v nezměněném stavu bez toho, aby způsobily poškození organizmu. Tento proces je znám nejen z cílené léčby, ale i z kauz otrav metanolem. Podání vysokoprocentního alkoholického nápoje při otravě metanolem může zachránit život a dokonce i zmírnit otravu natolik, že nemusí být následně diagnostikována její manifestace. Mnohem účinnější léčbou otrav je podání lékové formy selektivního inhibitoru alkoholdehydrogenasy. Nejpoužívanější látkou je fomepizol (viz obrázek 15). V praxi je léčba otrav metanolem a etylenglykolem založena na hemodialýze kombinované s podáním fomepizolu.

Obrázek 15: Inhibitor alkoholdehydrogenasy fomepizol Otravy etylenglykolem jsou nebezpečné u dětí. Etylenglykol má sladkou chuť a děti jej mohou zaměnit za limonádu. Etylenglykol navíc není látka v běžné domácnosti neznámá. Je přidáván jako nemrznoucí přísada do kapalin do ostřikovačů v automobilech. Jak etylenglykol, tak i metanol mají velký význam v chemickém průmyslu. Otravy metanolem však v minulosti byly spíše raritní a dokonce léky založené na fomepizolu nebyly v České republice dostupné. Nepříjemným překvapením proto byla tzv. Metanolová kauza, během níž na přelomu let 2012/2013 zemřelo 39 lidí a několik desítek dalších bylo přiotráveno. Po zkušenostech s touto kauzou je hrozba otravy metanolem brána vážně a Ministerstvo zdravotnictví provedlo nákup fomepizolu.


Spaliny

9. Spaliny Spalování paliv a požáry vedou k uvolnění celé řady látek. Při ideálním spalování vzniká neškodný oxid uhličitý a voda, v reálných podmínkách však žádné spalování není dokonalé a vznikají při něm nežádoucí organické i anorganické látky s negativním dopadem na lidské zdraví. Při hoření následujících plastů vznikají látky:  Polyetylen – je využíván jako obalový a elektroizolační materiál. Stále častěji se uplatňuje i ve stavebnictví. Při jeho spalování mohou vznikat následující problematické látky: aldehydy, oxid uhelnatý.  Polypropylen – využíván pro výrobu vláken, hadic, plastových výrobků v domácnosti. Při jeho spalování mohou vznikat následující problematické látky: metylketony, oxid uhelnatý.  Polystyren – izolační materiál, v tvrzené podobě se používá ke konstrukci přístrojových skříní, nádobí, hraček. Při jeho spalování mohou vznikat následující problematické látky: oxid uhelnatý, benzen, případně spalné produkty benzenu.  Polyvinylchlorid – PVC – podlahové krytiny, odpadní potrubí, izolační materiál. Při jeho spalování mohou vznikat následující problematické látky: oxid uhelnatý, chlorovodík, polychlorované dibenzodioxiny. Vzhledem k tomu, že PVC je tvrdý a křehký materiál, je obvykle změkčováno a upravováno. Proto se při hoření PVC uvolňují často i těžké kovy, ftaláty aj.  Polyamidy – výroba vláken, lan, textilií. Při jeho spalování mohou vznikat následující problematické látky: oxid uhelnatý, amoniak, kyanovodík.  Polyakrylonitril – vlákna, textilie. Při jeho spalování mohou vznikat následující problematické látky: oxid uhelnatý, amoniak, kyanovodík.  Polyester: vlákna, textilie. Při spalování může vznikat oxid uhelnatý a aldehydy.  Polyuretany: pěny, koženky. Při jeho spalování mohou vznikat následující problematické látky: oxid uhelnatý, kyanovodík, aldehydy, isokyanáty, acetonitril.  Fenolformaldehydové pryskyřice: výroba bakelitů, konstrukčních desek. Při jeho spalování mohou vznikat následující problematické látky: oxid uhelnatý, fenol, formaldehyd, metan, aceton.


Spaliny Oxid uhelnatý: nežádoucím produktem spalování je oxid uhelnatý. Je tvořen při spalování plynu, tuhých paliv i pohonných hmot. Ke tvorbě dochází tehdy, když je teplota spalování nízká anebo je nedostatečný přísun kyslíku do místa hoření. Současné spalovací motory vybavené katalyzátorem uvolňují oxid uhelnatý jen v malé míře. Starší vozidla bez katalyzátoru jsou zdrojem oxidu uhelnatého působícím problémy v garážích a jiných uzavřených prostorech. Špatně instalované nebo nerevidované průtokové ohřívače vody jsou příčinou řady každoročních otrav oxidem uhelnatým na území České republiky. Hemoglobin je cílovou strukturou, s níž oxid uhelnatý v organizmu reaguje. Reakce spočívá ve vytváření komplexu s účastí hemových železitých kationtů a oxidu uhelnatého. Vzniká tzv. karboxyhemoglobin, který již není schopen přenášet kyslík. Vedle oxidu uhelnatého se na hemoglobin váže i oxid uhličitý. Na rozdíl od oxidu uhličitého se však oxid uhelnatý váže ireverzibilně. Praktickým dopadem tohoto rozdílu je to, že člověk přiotrávený oxidem uhličitým se na čerstvém vzduchu snadno zotaví. Otrava oxidem uhelnatým je však vážnější a vážnější otravu už není možné zvrátit prostým přemístěním otráveného jedince z kontaminovaného prostoru. Příznaky otravy se projevují, pokud je cca 10 % hemoglobinu přeměněno na karboxyhemoglobin. Jako zajímavost lze zmínit vysoký obsah oxidu uhelnatého v cigaretovém kouři. Kuřáci mají blokovanou část karoboxyhemoglobinu a procento karboxyhemoglobinu z celkového hemoglobinu se blíží u silných kuřáků právě k výše zmíněným deseti procentům. Dioxiny a dibenzofurany: polychlorované dibenzodioxiny (též v literatuře zkráceně dioxiny) a polychlorované dibenzofurany (v literatuře zkracováno na dibenzofurany) jsou toxické heterocyklické sloučeniny s obecným vzorcem uvedeným v obrázku 16. Jak polychlorované dibenzodioxiny, tak i polychlorované dibenzofurany vznikají při různých pyrolytických reakcích, výrobě polyvinylchloridu a dalších halogenovaných polymerů. Mohou však vznikat i při požárech, bělení papíru, spalování dřeva a jsou obsaženy i v cigaretovém kouři. Polychlorované dibenzodioxiny, a polychlorované dibenzofurany jsou teratogeny, mutageny a karcinogeny.

Toxikodynamika

je

však

obtížně

definovatelná

a

pravděpodobně

zprostředkovaná přes mechanizmy, které nejsou ještě zcela pochopené a výsadní roli při ní má arylhydrokarbonový receptor. Nejtoxičtějším zástupcem polychlorovaných dibenzodioxinů je 2,3,7,8-tetrachlorodibenzodioxin. Polychlorované dibenzodioxiny stály v minulosti za několika tragickými událostmi. Jmenujme jako příklady ty nejznámější. Proslulé je použití směsi herbicidů známých


Spaliny pod názvem Agent Orange americkou armádou během Války ve Vietnamu. Herbicidy byly letecky rozprašovány na džungli s cílem zničit vegetaci a tím ztížit nenápadné přesuny malých nepřátelských jednotek. Agent Orange byl však od výroby kontaminován 2,3,7,8tetrachlorodibenzodioxinem. Výsledkem byly obrovské zdravotní problémy mezi civilním obyvatelstvem. Dnes lze jen těžko odhadnout množství exponovaného civilního obyvatelstva. Ale jen množství postižených dětí je uváděno v rozmezí 150 000–500 000. Jiným příkladem je událost v italském Sevesu k níž došlo v roce 1976. Tehdy bylo uvolněno množství 2 kg polychlorovaných dibenzodioxinů. Následovala otrava u 200 obyvatel v okolí továrny. Problémy s polychlorovanými dibenzodioxiny jsou známé i z České republiky ze Spolany Neratovice. Jako relikt průmyslové výroby herbicidů zde přetrvává kontaminace, která ohrožuje nejen místní obyvatele, ale při podvodních i další obce po toku Labe.

Obrázek 16: Obecný vzorec diobenzodioxinů, dibenzofuranů a vzorec 2,3,7,8tetrachlorodibenzodioxinu


Otravné látky

10. Otravné látky Drtivá většina jedovatých látek vzniká člověkem nechtěně. U pesticidů je snaha zavádět na trh látky selektivně toxické a pro člověka bezpečné. Otravné látky vybočují z tohoto schématu. Jako otravné látky, nebo též bojové chemické látky, označujeme skupinu jedovatých látek využitelných ve vojenství pro bojové účely. Otravné látky jsou buď letální, nebo neletální. Letální otravné látky jsou vysoce jedovaté sloučeniny schopné zabít nebo vážně poškodit zdraví protivníka. Oproti tomu neletální otravné látky jsou mnohem šetrnější a jejich cílem je pouze dočasně vyřadit protivníka z bojové činnosti. Po eliminaci neletální otravné látky nezůstávají zdravotní následky. V literatuře je možné najít záměnu termínu otravná látka a chemická zbraň. Tyto dva termíny nejsou synonyma. Zatímco otravná látka je jedovatá substance, termínem chemická zbraň označujeme soustavu sestávající se z otravné látky a technického prostředku pro její doručení. Prostředkem doručení může být dělostřelecký granát, mechanický rozprašovač, raketa aj. Problematika otravných látek je náplní vědního oboru vojenské toxikologie. Zde je problematika otravných látek shrnuta jen ve zkrácené formě. V současnosti je nakládání s otravnými látkami a tvorba chemických zbraní zakázána mezinárodními dohodami. Chemické zbraně jsou dávány do souvislosti s terorismem, zatímco jejich význam v konvenčním vojenství je nižší, než v době Studené války. První pokusy o omezení chemických zbraní byly učiněny po hrozivých zkušenostech z První světové války. V roce 1925 byl připraven a většinou zemí podepsán tzv. Ženevský protokol, celým názvem Mezinárodní úmluva o zákazu použití plynů a bakteriologických zbraní ve válce. Ženevský protokol nezakazoval vlastnit chemické zbraně, ale bránil jejich použití ve válce. Úmluva o chemických zbraních, celým názvem Úmluva o zákazu vývoje, výroby, hromadění zásob a použití chemických zbraní a jejich zničení, zakazuje chemické zbraně vlastnit a stanovuje harmonogram jejich zničení. Manipulace s otravnými látkami je v signatářských zemích kontrolována a je povolena jen pro některé účely, jako je např. ochrana obyvatelstva, vývoj nových léků a antidot. Otravné látky dělíme do šesti základních skupin. V závorce je uváděn ekvivalentní anglický název dle ustáleného členění NATO: všeobecně jedovaté (blood agents), dusivé látky (pulmonary agents), dráždivé látky (lachrymatory agents), zpuchýřující látky (vesicants), psychoaktivní látky (incapacitating agents), a nervově paralytické látky (nerve agents). Přehled toxikologie – 45

Otravné látky Nervově paralytické látky: ve srovnání s ostatními otravnými látkami mají nervově paralytické látky jedno privilegium, jsou nejjedovatější. Zástupci nervově paralytických látek jsou sarin (též označován zkratkou GB), tabun (GA), soman (GD), cyklosarin (GF), látka VX (známé ve formě izomerů označovaných jako ruská VX a čínská VX). Strukturní vzorce zástupců jsou zobrazeny v obrázku 17. Mechanismus účinku nervově paralytických látek leží v ireverzibilní inhibici enzymu acetylcholinesterasy hrajícího důležitou roli v neurosynapsích a nervosvalových spojeních, kde hydrolyzuje neurotransmiter acetylcholin. Výsledkem je nadměrné dráždění muskarinových a nikotinových receptorů v cholinergním nervovém systému. Molekulární mechanizmus je znázorněn jako obrázek 18. Otrava nervově paralytickými látkami je manifestována nikotinovými, muskarinovými a centrálními příznaky. Nikotinové příznaky spočívají v nadměrném působení acetylcholinu na ganglia a kosterní svalovinu. Projevují se svalovou ochablostí, fascikulacemi až paralýzou svalů a hypertenzí. Za muskarinové příznaky jsou zodpovědné žlázy (bronchospazmus, pocení, slzení, salivace) a hladká svalovina (miosa, útrobní křeče, průjem, bradykardie). Centrálními příznaky jsou závratě, stavy úzkosti, nervozita, bolesti hlavy, zmatenost, poruchy koncentrace, konvulze, potíže s dýcháním iniciované nadměrnou kumulací acetylcholinu v centrálním nervovém systému. Ke smrti z důvodu otravy dochází kvůli paralýze dýchacích svalů anebo kardiovaskulárním selháním.

Obrázek 17: Přehled vybraných nervově paralytických látek


Otravné látky

Obrázek 18: Molekulární mechanizmus nervově paralytických látek. Zde je nastíněna inhibice acetylcholinesterasy (AChE) sarinem. V reakci 1 je zobrazena vazba (esterifikace) aktivního centra enzymu. Reakce 2 je spontánní dealkylační reakce po jejímž proběhnutí není možné provést léčbu kauzativními antidoty. Otravu nervově paralytickými látkami lze zmírnit. Atropin (součást přípravku Chonol I) a benaktyzin (součást přípravku Chonol II a Panpal A) kompetují s akumulovaným acetylcholinem na muskarinových receptorech a tím brání jejich hyperstimulaci. Kauzální léčba je možná podáním kauzativních antidot tzv. oximových reaktivátorů nukleofilně vyštěpujících organofosforové residuum nervově paralytické látky z aktivního centra acetylcholinesterasy. Výsledkem je opět funkční enzym. Zde je možné použít látku asoxim známou též pod názvem HI-6 (Antiva pro nitrosvalové podání a náplast Transant), obidoxim (autoinjektor Combopen), methoxim (lék Renol). Pseudoireverzibilní inhibitor pyridostigmin (součást přípravku Panpal B) je vhodný k ochraně AChE před nebezpečnou ireverzibilní inhibicí a slouží k profylaxi otrav nervově paralytickými látkami. Zpuchýřující látky: mezi zpuchýřující látky řadíme heterogenní skupinu chemických substancí se společnou manifestací založenou na poškození kůže a tvorbě puchýřů. Můžeme sem řadit yperity a lewisit. Látka lewisit, žlutohnědá kapalina s vůní připomínající pelargonie, obsahuje ve své struktuře arsen, a proto jsou toxické i její rozkladné produkty. Poprvé byla nasazena v bojích První světové války. Velmi rychle bylo nalezeno specifické antidotum: 2,3disulfanylpropan-1-ol, známé též jako BAL (British anti-Lewisite), nebo pod starším chemickým názvem dimercaprol. Vznikající komplex má omezenou jedovatost a je rychle eliminován renální cestou. Mechanizmus komplexace lewisitu je patrný z obrázku 19. Přehled toxikologie – 47

Otravné látky

Obrázek 19: Komplexace lewisitu (vstupující struktura nad šipkou) pomocí 2,3dusulfanylpropan-1-ol Yperity jsou žlutohnědé kapaliny, ve vodě špatně rozpustné kapaliny s hořčičným zápachem. Rozlišujeme sirný yperit a dusíkaté yperity HN1, HN2 a HN3 (viz obrázek 20). Yperity poškozují kůži i sliznice. Expozice, při které dojde k potřísnění kůže je manifestována bolestivými puchýři. Ani mechanizmus formování puchýřů ani důvody celkové jedovatosti a cytotoxicity yperitů nebyly do současnosti uspokojivě vysvětleny. Četné makromolekuly jsou yperity chemicky modifikovány a do hry vstupuje imunitní systém. V místě působení yperitu dochází k rozvoji zánětlivé reakce. Yperit poškozuje i genetickou informaci. Následkem jsou excizní reparace DNA a hyperaktivace jaderné poly-ADP-ribosa-polymerasy, která vede až k nekrotickému odumření exponovaných buněk. Chemický mechanismus poškození DNA sirným yperitem je znázorněn jako obrázek 21. Do současné doby nebyla navržena účinná léčba otrav yperitem a současné doporučené postupy léčby jsou založené na rychlé dekontaminaci potřísněné kůže a nasazení antibiotik, které brání rozvoji infekcí při masivnějším poškození kůže. Jistý efekt mají protizánětlivé masti a antioxidanty obsahující sulfhydrylové skupiny.


Otravné látky

Obrázek 20: Yperity

Cl

-Cl-

S

Cl

Cl

OH Cl

S+

Cl

N

S+

N

N

N

NH2

dR Cl

OH

dG

N N

NH2

dR

OH

S

OH

S

NH2

H2 N

dR

Cl

HO

N N

N

N

N

N

dR OH

S

H2O NH2

NH2

dR

OH

S N N

dR

OH

S

NH2

dR

Obrázek 21: Molekulární mechanismus poškození DNA sirným yperitem. Zkratky: dG – deoxyguanosin, dR – deoxyribosa.


Otravné látky Dusivé látky: dusivé látky působí na dýchací cesty, při otravě může dojít k edému plic a následovaného dušením až udušením z důvodu selhání dýchání. Při počínající otravě dusivé látky dráždí nervová zakončení ve sliznici nosu a cest dýchacích což se projevuje kašlem, dušností, pálením na prsou, nevolností, pálením očí a slzením. Neexistují antidota otravy. Při rozsáhlejším poškození plicní sliznice je nutné chránit před rozvojem infekcí nasazením antibiotik. Při vážnějším poškození dýchacích cest je nutná umělá plicní ventilace. Ve vojenství nalezlo uplatnění více dusivých látek. Jako reprezentativní zástupce je možno uvést látky fosgen, chlor a chlorpikrin. Je třeba zdůraznit, že uvedené látky nejsou výlučnou záležitostí vojenské toxikologie. Tyto jednoduché sloučeniny běžně slouží v chemickém průmyslu jako prekurzory či intermediáty v syntézách. Fosgen (látka se sumárním vzorcem CCl2O) je bezbarvá těkavá kapalina s bodem varu 8,2 °C, charakteristického zápachu po zatuchlém senu či tlejícím listí. Plynný fosgen je těžší než vzduch a může se proto hromadit terénních nerovnostech, sklepech aj. Jeho páry v atmosféře jsou pozorovatelné jako bělavá nebo nažloutlá mlha. Chlor je žlutozelený nehořlavý plyn těžší než vzduch s typicky dráždivým a dusivým zápachem. S vodou chlor reaguje a vytváří kyselinu chlorovodíkovou a nestálé kyseliny chlorné. Právě vznik kyselin je důvodem toxicity choru a jeho působení na sliznice.

Chlor

je

reaktivní

látka

s

oxidačními

vlastnostmi.

Chlorpikrin

(trichlornitrometan) za laboratorních podmínek ve formě viskózní kapaliny. Přítomnost chlorpikrinu lze rozpoznat díky zápachu po myšině. Použití: jednalo se o jednu z prvních otravných látek použitých v období I. Světové války, je rovněž používán jako rodenticid. Chlorpikrin byl využíván jako stabilizátor yperitů, protože při nízkých teplotách brání tuhnutí yperitového roztoku. Všeobecně jedovaté látky: ve vojenské terminologii se pod pojmem všeobecně jedovaté látky skrývá kyanovodík respektive jeho soli (kyanidy). Kyselina kyanovodíková je namodralá těkavá kapalina mísitelná s vodou. Výpary kyanovodíku jsou typického hořkomandlového zápachu, někteří lidé však mají potíže tento charakteristický zápach rozpoznat. Na vzduchu může být kyanovodík oxidován, při vyšším množství i explozivně. Kyanovodík a kyanidy nejsou výlučně vojenskou záležitostí. Kyanovodík je používán jako dezinsekční a deratizační prostředek, mají význam i v průmyslové výrobě: extrakce zlata a stříbra z rud, výrobě nitritů, pigmentů, výroba olejů, plastů (polyakrylonitril aj.). Nežádoucí tvorba kyanidů a kyanovodíku provází hoření polyarylonitrilu, polyuretanu aj. Přípravek založený na kyanovodíku distribuovaný pod názvem „Zyklon B“ byl zneužit nacistickým Německem k hromadným popravám v koncentračních táborech v období Druhé světové Přehled toxikologie – 50

Otravné látky války. Deratizační činidlo s identickým obsahem je stále vyráběno ve společnosti Lučební závody Draslovka a.s. v Kolíně pod názvem Uragan D2. K otravám kyanidy každoročně dochází kvůli hoření plastů a průmyslovým haváriím, nadměrné konzumaci plodů obsahujících kyanogenní glykosidy (amygdaliny). Kyanidy jsou schopné vstupovat do organizmu všemi branami vstupu. Vlastní mechanizmus působení kyanidů je založen na nespecifické inhibici železitý kationt obsahujících enzymů (katalasy, cytochromy). Život ohrožující stavy nastávají z důvodu inhibice cytochrom c oxidasy, která hraje nezastupitelnou roli v oxidativní fosforylaci. Symptomy otravy kyanovodíkem a kyanidy jsou následovné: mydriáza, konvulze, dušnost, závratě. Postižený si může stěžovat na bolesti hlavy, při vážnější otravě upadat do bezvědomí. Otravu kyanidy lze diagnostikovat pomocí dvou následujících ukazatelů: růžového zbarvení kůže díky převažujícímu oxyhemoglobinu v krvi a hořkomandlového zápachu dechu a zvratků. Některá specifická antidota mohou vyvazovat kyanidy a bránit tím jejich toxickému působení. V praxi se jedná o amylnitrit (propylnitrit, nebo též isoamylnitrit), intravenózně aplikovaný dusitan sodný, dimetylaminofenyl, nebo kyselinu etylendiamintetraoctovou (EDTA) ve formě kobaltnaté soli (viz obrázek 22).

Obrázek 22: Strukturní vzorec látek použitelných jako antidota kyanidů a kyanovodíku. Dráždivé látky: skupina látek pro konstrukci neletálních chemických zbraní. Dráždivé látky jsou typicky krystalické látky bez specifického zápachu. Špatně se rozpouštějí ve vodě, dobře v nepolárních rozpouštědlech – díky tomu je vymývání vodou málo účinné. Dráždí především sliznice, ve vyšších koncentracích i kůži. Působí slzotvorně, odtud název slzné plyny. Účinky spontánně odeznívají v řádu několika desítek minut až hodin. Dráždivé látky jsou jedinou skupinu otravných látek, které lze použít bezpečnostními složkami k potlačení nepokojů Přehled toxikologie – 51

Otravné látky bez toho, aby se jednalo o porušení mezinárodních úmluv (užití v konvenčních vojenských konfliktech je zakázáno). V anglické literatuře se někdy dráždivé látky označují mimo oficiální název „lachrymatory agents“ – slzotvorné látky termínem „riot control agents“ což lze přeložit jako látky pro kontrolu nepokojů. Mezi zástupce dráždivých látek řadíme například bromaceton, látku CS – 2-chlorobenzalmalonitril, látku CR – dibenzoxazepin a účinnou látku pepřových sprejů – kapsaicin (viz obrázek 23).

Obrázek 23: Strukturní vzorce vybraných dráždivých látek Psychoaktivní látky: cílem působení psychoaktivních látek je dočasně vyřadit protivníka z činnosti aniž by došlo k jeho zabití. Stejně jako předchozí skupina byly i psychoaktivní látky používány ke konstrukci neletálních chemických zbraní. Psychoaktivní látky vyvolávají nepředvídatelné poruchy vědomí a změny vnímání. Jako zástupce lze zmínit látky BZ (3chinuklidylbenzilát) a LSD (dietylamid kyseliny lysergové). První zmíněná, látka BZ, je kompetitivní inhibitor acetylcholinu na muskarinových acetylcholinových receptorech. LSD působí na receptory spojené s G proteiny, především na dopaminový receptor a adrenergní receptory. Struktury vybraných psychoaktivních látek jsou zobrazeny v obrázku 24.


Otravné látky

Obrázek 24: Strukturní vzorce vybraných psychoaktivních látek


Slovo na závěr a doporučená literatura

11. Slovo na závěr a doporučená literatura Pro hlubší pochopení interdisciplinárního oboru je potřeba další studium odborné literatury. V níže uvedeném textu jsou doporučená skripta a monografie týkající se toxikologie a umožňující čtenáři další rozšíření náhledu do problematiky. Nedávné události v nasazení otravných látek (viz kapitola Vymezení toxikologie a kapitola Otravné látky) potvrzují, že dopad jedů na lidský osud může kdykoliv vyvstat. Od absolventa zdravovědných oborů se v takových případech očekává rámcová orientace v problematice a schopnost umět pomoci postiženým. 

Lullmann H a kol. : Farmakologie a toxikologie, Grada 2004



Patočka J: Úvod do obecné toxikologie, ZSF Jihočeská univerzita 2003



Duffus J a kol.: Fundamental toxicology, RSC Publishing 2006



Prokeš J a kol.: Základy toxikologie, Galén 2005



Vopršalová M a Žáčková P: Základy toxikologie pro farmaceuty. UK Praha 1996



Prymula R a kol.: Biologický a chemický terorizmus, Grada 2001



Patočka J a kol.: Vojenská toxikologie, Grada 2004



Kassa J a kol.: Toxikologické aspekty medicíny katastrof, Fakulta vojenského zdravotnictví, Univerzita obrany 2006



Pohanka M. Biosenzory pro stanovení chemických a biologických agens. Fakulta vojenského zdravotnictví, Univerzita obrany 2009



Pohanka M a kol. Biologické zbraně. Fakulta vojenského zdravotnictví, Univerzita obrany 2010



Pohanka M a kol. Vybrané laboratorní postupy v toxikologii. Fakulta vojenského zdravotnictví, Univerzita obrany 2012


Seznam obrázků a tabulek

12. Seznam obrázků a tabulek Obrázek 1: Osud jedovaté látky v organizmu – ADME Obrázek 2: Oxidace benzenu CYP2E1 izoenzymem cytochromu P450 na fenol Obrázek 3: Konjugace fenolu na fenylsulfát Obrázek 4: Zjednodušené vyjádření plazmatické respektive krevní koncentrace jedovaté látky cp v čase, zároveň je naznačen odečet poločasu T1/2 odpovídající v tomto případě 1 hodině. Tvar křivky odpovídá intravenóznímu podání Obrázek 5: Zjednodušené vyjádření stanovení střední smrtné dávky (LD50) pro jed; dávka jedu na ose x je ilustrativní. Při experimentu je skupina zvířat rozdělena na skupiny (v tomto případě na 7) a dojde k podání jedu ve zvoleném koncentračním rozsahu. Pokud je naznačeno, že některá skupina dostane dávku 0 mg/kg, je tím myšleno, že je jim podáno pouze vehikulum, ve kterém byl jed rozpuštěn (např. fyziologický roztok). V tomto příkladu je hodnota LD50 rovna přibližně 3,2 mg/kg. Obrázek 6: Struktura tartrazinu. Obrázek 7: Struktura sacharinu a aspartamu Obrázek 8: Strukturní vzorce halucinogenních sekundárních metabolitů hub. Obrázek 9: Strukturní vzorce aflatoxinů Obrázek 10: Strukturní vzorec ochratoxinu A Obrázek 11: Strukturní vzorec patulinu Obrázek 12: Strukturní vzorec DDT Obrázek 13: Strukturní vzorec karbofuranu Obrázek 14: Schéma odbourávání etanolu (vlevo) a metanolu (vpravo) Obrázek 15: Inhibitor alkoholdehydrogenasy fomepizol Obrázek 16: Obecný vzorec diobenzodioxinů, dibenzofuranů a vzorec 2,3,7,8tetrachlorodibenzodioxinu Obrázek 17: Přehled vybraných nervově paralytických látek Obrázek 18: Molekulární mechanizmus nervově paralytických látek. Zde je nastíněna inhibice acetylcholinesterasy (AChE) sarinem. V reakci 1 je zobrazena vazba (esterifikace) aktivního centra enzymu. Reakce 2 je spontánní dealkylační reakce po jejímž proběhnutí není možné provést léčbu kauzativními antidoty. Obrázek 19: Komplexace lewisitu (vstupující struktura nad šipkou) pomocí 2,3dusulfanylpropan-1-ol Obrázek 20: Yperity Obrázek 21: Molekulární mechanismus poškození DNA sirným yperitem. Zkratky: dG – deoxyguanosin, dR – deoxyribosa Obrázek 22: Strukturní vzorec látek použitelných jako antidota kyanidů a kyanovodíku Obrázek 23: Strukturní vzorce vybraných dráždivých látek Obrázek 24: Strukturní vzorce vybraných psychoaktivních látek

Tabulka 1: Přehled některých událostí, které ovlivnily toxikologii Tabulka 2: Objemové procento v/v a absolutní množství (běžně nalévané objemy) etanolu v některých alkoholických nápojích Tabulka 3: Vliv etanolu na mentální schopnosti, vztaženo k objemovému promile v krvi pro muže o váze 80 kg


str. 9 14 14 16

18

24 25 28 29 30 30 32 34 38 40 43 45 46

47 48 48 50 51 52 7 36 37

mjr. doc. RNDr. Miroslav Pohanka, Ph.D.

PŘEHLED TOXIKOLOGIE Studijní texty Fakulty vojenského zdravotnictví Univerzity obrany Svazek 370 Vydala Univerzita obrany r. 2013 Vydání 1. Počet stran 56 Úprava tiskových předloh L. Hrdličková Neprošlo redakční ani jazykovou úpravou Vytiskla Fakulta vojenského zdravotnictví UO Formát A4 – AA 4,1 Náklad 100 výtisků

ISBN 978-80-7231-353-2

Studijní texty Fakulty vojenského zdravotnictví Univerzity obrany v Hradci Králové. mjr. doc. RNDr. Miroslav Pohanka, Ph.D. Přehled toxikologie

Recommend Documents