11 Samenvatting in het Nederlands
Samenvatting in het Nederlands Chapter 1
Naast therapeutische effectiviteit zijn kostenbeheersing en het verminderen van onnodig antibioticumgebruik belangrijke aspecten geworden bij de behandeling van ernstige infecties. Ondanks vooruitgang in de gezondheidszorg en verbeteringen in antibiotische behandelingen, zijn lagere luchtweginfecties nog altijd een belangrijke oorzaak voor morbiditeit en mortaliteit. In hoofdstuk 2 is dit aangetoond door middel van een analyse van ziekenhuisopnames en sterfte vanwege pneumonie in Nederland: door toename van de populatie ouderen en de aanwezigheid van co-morbiditeit is de pneumonie-gerelateerde sterfte in de afgelopen 10 jaar met 50% gestegen. Behandeling van deze lagere luchtweginfecties gaat gepaard met hoge kosten en veelvuldig gebruik van antibiotica, vooral bij oudere patiënten die opgenomen worden in het ziekenhuis. Het doel van dit proefschrift was daarom om diagnostische en therapeutische strategieën voor kostenbeheersing en vermindering van antibioticumgebruik te evalueren bij patiënten opgenomen in het ziekenhuis vanwege lagere luchtweginfecties. Vroege herkenning van patiënten met een hoog risico op een gecompliceerd beloop van lagere luchtweginfecties kan helpen bij beslissingen hoe en waar patiënten te behandelen, en kan zo kosten voor onnodige ziekenhuisopnames of intensive care opnames voorkomen. Adequate risicoclassificatie voor buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (community-acquired pneumonia, CAP) is echter moeilijk. In hoofdstuk 3 werd deze complexiteit aangetoond door de meest gebruikte definities voor ernstige CAP te bediscussiëren. We evalueerden of onderscheid gebaseerd op deze definities ook een verschil in etiologie of risicofactoren betekent en daarom zou kunnen helpen bij de diagnostiek en behandeling van CAP. We concludeerden dat met de huidige definities voor ernstige CAP, de verdeling van pathogenen bij ernstige en minder ernstige CAP vergelijkbaar is en dat extra diagnostiek bij ernstige CAP om pathogenen te identificeren niet heeft geleid tot betere behandeling. Daarom zijn de huidige risicoclassificaties niet goed genoeg om de behandeling van pneumonie te sturen. Echter, bij aanvang van de behandeling wordt bij deze patiënten wel vaak een behandeling ingesteld met een breder spectrum aan antibiotica. Dit kan leiden tot onnodig antibioticumgebruik, gepaard met een toename in kosten en
178
Samenvatting in het Nederlands
bijwerkingen en inductie van resistentie. Om die reden is in hoofdstuk 4 een predictieregel ontwikkeld die gebaseerd is op routine klinische, biochemische en microbiologische informatie en artsen kan helpen om te bepalen welke patiënten opgenomen met een ernstige pneumonie risico lopen op een geprotraheerd beloop. De aanwezigheid van Gram negatieve bacteriën in sputum, verwardheid, arteriële pH < 7.35 en een pO2 < 60 mm Hg bij opname waren onafhankelijke risicofactoren voor ongunstig beloop in een analyse van patiënten met CAP opgenomen in het ziekenhuis. Nauwlettend monitoren van deze patiënten kan uiteindelijk leiden tot minder onnodige opnames op de intensive care, minder complicaties en minder sterfgevallen. Vervolgstudies moeten aantonen of deze nieuwere risicoclassificaties inderdaad de kwaliteit van behandeling van CAP kunnen verbeteren. Het gebruik van antibiotica is de hoeksteen van de behandeling van lagere luchtweginfecties, maar de optimale initiële antibiotische behandeling voor patiënten die moeten worden opgenomen in het ziekenhuis vanwege CAP is nog niet opgehelderd. Tot voor kort werd monotherapie met een β-lactam antibioticum een adequate initiële behandeling geacht. Recent echter hebben klinische richtlijnen vanuit Noord-Amerika en Groot-Brittannië de combinatie van een β-lactam antibioticum met een macrolide of monotherapie met een fluoroquinolone geadviseerd als empirische therapie voor alle patiënten opgenomen vanwege CAP. Een mogelijke gunstig effect is een verbeterde overleving voor patiënten, een mogelijk ongunstig effect is een toename in gebruik van antibiotica en behandelingskosten. In een systematische review die gepresenteerd is in hoofdstuk 5 is het bewijs voor deze behandelingsstrategie geëvalueerd. Het bleek dat eenduidig bewijs voor een verbeterde overleving niet aanwezig is en hoofdzakelijk gebaseerd is op studies waarbij “patient prescription bias” een belangrijke rol heeft gespeeld. In hoofdstuk 6 is de toename in antibioticumgebruik en behandelingskosten gekwantificeerd als deze door de Noord-Amerikaanse en Britse richtlijnen geadviseerde behandelingsstrategie wordt geïmplementeerd in Nederland. Het antibioticumgebruik en de behandelingskosten zullen met meer dan 20% stijgen in de gehele CAP-populatie, met een toename van meer dan 50% bij patiënten met een matig-ernstige CAP. Daarom
179
Samenvatting in het Nederlands Chapter 1
is geconcludeerd dat het huidige bewijs voor het gebruik van fluoroquinolonen of de combinatie van een β-lactam antibioticum met een macrolide nog niet voldoende is om een plaats in de routinematige behandeling van CAP in Nederland te rechtvaardigen en niet moet worden ingevoerd, tenzij goed opgezette gerandomiseerde trials bewijs hebben geleverd voor een verbeterde overleving of een betere kosteneffectiviteit. Echter, de opzet van zulke trials gaat gepaard met moeilijkheden betreffende het aantal patiënten dat geïncludeerd moet worden, het bepalen van de eindpunten en blindering. Toekomstige studies moeten zorgvuldig deze punten overwegen. Gebaseerd op de gemiddelde ligduur van patiënten in onze studies zou een haalbare studie een dubbel blind, gerandomiseerde studie zijn met 125 patiënten in beide studie-armen. Zo’n studie zou één dag verschil in ligduur met voldoende zekerheid kunnen aantonen. De resultaten van microbiologische sneltesten kunnen ertoe leiden dat de antibiotische therapie in een vroeg stadium van de behandeling wordt toegespitst op aangetoonde pathogenen. Bijvoorbeeld, een pneumokokkenpneumonie, die behandeld kan worden met goedkope smal spectrum penicillinen, kan gediagnosticeerd worden met behulp van Gram kleuring van het sputum of antigeentesten in de urine. In hoofdstuk 7 werd een algoritme ontwikkeld om kostenbesparingen te bepalen van het toespitsen van antimicrobiële therapie gebaseerd op de resultaten van microbiologische sneltesten. Variabelen waaruit het algoritme bestaat zijn de prevalentie van pneumokokkeninfecties, medicijnkosten en kosten voor de diagnostiek. Het algoritme is een methode om potentiële kostenbesparingen te bepalen in verschillende settings en kan ook gebruikt worden als nieuwe sneltesten geëvalueerd moeten worden. Toepassing van dit algoritme op een populatie van patiënten opgenomen met CAP liet zien dat kostenbesparingen minimaal waren bij gebruik van Gram preparaten van het sputum of urine antigeentesten om pneumokokkenpneumonie te diagnosticeren. Naast het toespitsen van antibiotica op aangetoonde pathogenen, kan staken van empirisch gestarte antibiotica gerechtvaardigd zijn als virussen worden geïdentificeerd als de oorzaak van luchtweginfecties. Vroege identificatie van virusinfecties is mogelijk met nieuwe Taq-
180
Samenvatting in het Nederlands
man real-time PCR technieken. De voordelen van deze tests zijn de snelle beschikbaarheid van de resultaten en een vermoedelijk hogere sensitiviteit in het detecteren van organismen bij lagere luchtweginfecties, in vergelijking met viruskweken of serologische bepalingen. Mogelijke nadeel is een toename in kosten. De effecten op patiëntenzorg waren nog niet eerder bepaald. In hoofdstuk 8 hebben we in een gerandomiseerde studie de klinische en economische effecten bepaald van virale sneldiagnostiek door middel van Taq-man realtime PCR bij patiënten opgenomen vanwege lagere luchtweginfecties. In deze studie verhoogde het gebruik van Taq-man real-time PCR inderdaad de diagnostische opbrengst in vergelijking met routine diagnostische procedures en werden virussen bij meer dan 20% van de lagere luchtweginfecties gevonden. Echter, het snel aantonen van deze virussen leidde niet tot een afname in antibioticumgebruik of behandelingskosten als de sneldiagnostiek wordt toegepast op elke patiënt opgenomen met een lagere luchtweginfectie. Real-time PCR kan daarom nog niet een deel uit gaan maken van de routine workup van patiënten opgenomen in het ziekenhuis vanwege een lagere luchtweginfectie, tenzij de kosteneffectiviteit verbeterd kan worden door hogere diagnostische opbrengst, grotere effecten op behandeling of lagere kosten. De keuze welke diagnostische methode routinematig gebruikt moet worden is naast andere argumenten gebaseerd op kosteneffectiv iteitoverwegingen. Zoals aangetoond, is niet elke veelbelovende diagnostische strategie kosteneffectief bij routinematig gebruik. Sneldiagnostiek in een klinische setting was niet kostenbesparend in onze studies en leidde nauwelijks tot vermindering van antibioticumgebruik. Desalniettemin, verdere ontwikkeling en onderzoek van sneldiagnostiek is verantwoord om verschillende redenen. Ten eerste, omdat onnodig gebruik van (breed-spectrum) antibiotica resistentie van micro-organismen induceert, kan, in theorie, investering in methoden die snelle behandeling met smaller spectrum antibiotica of staken van antibiotica vroeg in het beloop van de behandeling kunnen bewerkstelligen, opwegen tegen de kosten voor de kosten geassocieerd met de toekomstige behandeling van infecties die veroorzaakt worden door minder gevoelige microorganismen. Ten tweede kan sneldiagnostiek kosteneffectiever
181
Samenvatting in het Nederlands Chapter 1
worden als clinici bereidwilliger zijn de behandeling aan te passen op basis van de resultaten van de nieuwe sneltests. Daarom zijn studies met een meer geprotocolleerde behandeling nodig om de effecten op de ontwikkeling van resistentie en kosten en effecten van de behandeling te evalueren. Een veelvuldig gesuggereerde methode om kosten te verminderen voor de behandeling van patiënten opgenomen vanwege CAP is een vroege switch van intraveneuze naar orale therapie. In theorie vermindert een vroege switch naar orale therapie kosten voor intraveneuze antibiotica en maakt het een vroeg ontslag uit het ziekenhuis mogelijk. Mogelijke nadelen zijn falen van de behandeling en een toename in behandelingskosten buiten het ziekenhuis. Grote, prospectief gerandomiseerde studies die de effecten van deze strategie op uitkomsten van ernstige CAP en op kosten zowel binnen als buiten het ziekenhuis evalueren zijn niet uitgevoerd. In hoofdstuk 9 wordt de eerste gerandomiseerde studie beschreven die de kosten en effecten, zowel binnen als buiten het ziekenhuis evalueert bij patiënten in het ziekenhuis opgenomen vanwege een ernstige pneumonie. Vergeleken met een standaard behandeling van 7 dagen intraveneuze therapie, was een behandeling met een vroege switch van intraveneuze naar orale therapie geassocieerd met vergelijkbare klinische uitkomsten en een significante afname van opnameduur en totale kosten voor behandeling. De reductie in opnameduur was het meest uitgesproken bij patiënten zonder co-morbiditeit. Een behandelingsstrategie met een vroege switch van intraveneuze naar orale therapie bij patiënten opgenomen vanwege CAP is daarom veilig gebleken en leidt tot een significante vermindering in behandelingskosten. Toekomstige stappen naar een efficiëntere behandeling van CAP kunnen bestaan uit de implementatie van vroege switch strategieën in de klinische praktijk of zelfs kortere antibiotische behandeling, voornamelijk bij patiënten zonder co-morbiditeit.
182
