Chapter 10
Samenvatting A child of five would understandthis. Send somebodyto fetch a child of five. GrouchoMarx
Zwangere vrouwen hebben een verhoogde kans op het ontwikkelenvan suikerziekte (diabetes mellitus). Suikerziekte is een ontregeling van de onder andere gekenmerkt door een sterk verhoogde energiestofwisseling, Oorzaakis een (absoluutof relatief)tekort aan het hormoon bloedsuikerspiegel. wordt door kleinegroepjescellenin de alvleesklier: de insuline,dat geproduceerd die optreedtals gevolgvan eilandjesvan Langerhans.De vorm van suikerziekte genoemd.Vrouwendie reeds v66r zwangerschapwordt zwangerschapsdiabetes met insuline behandeldworden,moeten hun zwangerschapwegens suikerziekte toe te dieneninsulineverhogenom de de hoeveelheid tijdenseen zwangerschap niet te hoog te laten worden: zwangerschapheeft een bloedsuikerspiegel "diabetogeen"effect. Suikerziektetijdens de zwangerschapdraagt een aantal risico's in zich. Er is, nog steeds, een toegenomenkans op sterfte van het ongeborenkind, en ook de kans op aangeborenafwijkingenzoals een sterk verhoogde groei (macrosomie)is vergroot. Een goede regulatie van de tijdensde zwangerschapis dan ook een vereistevoor een energiestofwisseling goed verloop van de zwangerschap,temeer daar de zwangerschapzelf een van het zwangereindividu, invloeduitoefentop de energiestofwisseling aanzienlijke leidttot een toegenomenbehoefteaan het hormooninsuline. en die uiteindelijk Twee processendragenbij aan de toegenomenbehoefteaan insulinetijdens de zwangerschap.Ten eerste neemt tijdens de zwangerschapde vrijwillige voedselinname toe. Ten tweedeneemt,met name tijdensde tweedehelft van de zwangerschap,de gevoeligheidvan de maternaleweefselsvoor insulineaf: er Dit betekentdat in de loop van ontstaatdan een toestandvan "insulineresistentie". de zwangerschapinsulinemindereffectiefwordt in het belnvloedenvan diverse zoals het stimulerenvan de opnameen de verbranding stofwisselingsprocessen, van de synthesevan vetzuren en het stimuleren van glucosein spier-en vetweefsel, (lipogenese) van de aanmaakvan glucoseuit en het onderdrukken uit koolhydraten (gluconeogenese) in de lever.Om te voorkomen stoffenandersdan koolhydraten resulterenin op de maternalestofwisseling dat deze effectenvan zwangerschap
172
een onbeheerste stijg vernogen( bloedsomloop, aanPassingvan de eil gekenmerktdoor een t eilandjes,en een toegen proefschriftbeschrijfton eilandjesvan Langerna toegenomenbehoefteaa er I tildenszwangerschap zw oe de eilandiesaan insulineanderzijds'hoe er lactogenen placentaire Lan van van de eilandies Ook bii ratten tr en ee insulineresistentie oP.Wanne Langerhans het toedie door voldaan zwangerschaP,terwijl ("normoglYcemisch' ) we zogenaamde"hYPerin van de eila aanPassing treden [hoofdstuk 2]' eilandjesals ook de vergelekenmet die van clan normoglYcemische bloedso de maternale functievan de eilandi aanwezigheidvan Pta auteurs gesuggereer van de eila aanPassing rol belangrijke voor Pla hormonen; placentaire eilandiesvan Langerh De hYPerinsul voorde eilandjesvan L maternale weefsels hoeveelheidElucoseI
Sr tmmant
uld understand this. fetch a child of five. GrouchoMarx
t ontwikkelen van rtregeling van de sterk verhoogde t aan het hormoon r de alvleesklier:de rcdt als gevolg van ven die reeds v66r ,ld worden,moeten re verhogenom de rschap heeft een draagt een aantal lp sterfte van het r zoals een sterk regulatie van de vereistevoor een lerschap zelf een zwangereindividu, oon insuline. an tnsulinetijdens rap de vrijwiilige eede helft van de or insulineaf: er Jatin de loop van lden van diverse n de verbranding resevan vetzuren rkvan glucoseuit )m te voorkomen ling resulterenin
in
f)t rtrh
een onbeheerste stijging van glucose en andere voedingsstoffenin de bloedsomloop, verhogende eilandjesvan Langerhans hun insulineproduktie,Deze aanpassingvan de eilandjes van Langerhansaan de zwangerschapwordt gekenmerktdoor een toegenomendelingsactiviteit van de cellen binnen de eilandjes,en een toegenomensyntheseen afgiftevan insulinedoor deze cellen.Dit proefschriftbeschrijftonderzoeknaar de regulatievan de aanpassingvan de eilandjesvan Langerhansaan de zwangerschap, alsmedenaarde regulatievan de toegenomenbehoefteaan insulinetijdensde zwangerschap. Aangetoondwordtdat verbandbestaattussende aanpassingvan tijdenszwangerschap er een oorzakelijk de eilandjesaan de zwangerschapenerzijds,en de toegenomenbehoefteaan insuline anderzijds,hoewel daarnaasttypische zwangerschapshormonen zoals placentaire lactogenenen progesteron ook directde celdelingsactiviteit en de functie van de eilandjesvan Langerhans kunnenbeinvloeden. Ook bij ratten treedt in de loop van de zwangerschap(22 dagen) insulineresistentie en een toegenomenafgiftevan insulinedoor de eilandjesvan Langerhansop. Wanneerbij rattenaan de toegenomenbehoefteaan insulinewerd voldaandoor het toedienenvan exogeeninsulinetijdensde dagen8 tot 14 van de zwangerschap,terwijl tegelijkertijdde bloedsuikerspiegelop normaal peil ("normoglycemisch") werd gehoudendoor een intraveneusglucose infuus (een zogenaamde"hyperinsulinemische normoglycemische clamp"),bleek de normale van van aanpassing de eilandjes Langerhans aan de zwangerschap niet meerop te treden [hoofdstuk 2]. Dat wil zeggen, zowel de celdelingsactiviteit binnen de eilandjesals ook de synthese en de afgifte van insuline waren onderdrukt, vergelekenmet die van niet "geclampte" zwangereratten.De hyperinsulinemische normoglycemische clampverminderde niet de hoeveelheidlactogenehormonenin de maternalebloedsomloop; de onderdrukking van de celdelingbinnen, en de functievan de eilandjeskan dus niet wordentoegeschreven aan een verminderde aanwezigheidvan placentairelactogenen.Dit betwist een, door verschillende auteurs gesuggereerde,vooraanstaanderol van placentairelactogenenin de aanpassingvan de eilandjesvan Langerhans aan de zwangerschap. Zo'n dergelijke belangrijkerol voor placentairelactogenenis daaromvaak geopperd,omdat deze placentaire hormonenzowelde celdelingals ook de insulineafgiftevan geisoleerde kunnenstimuleren. eilandjesvan Langerhans normoglycemische De hyperinsulinemische clamp had niet alleen gevolgen voorde eilandjesvan Langerhans, de behandeling deedook de gevoeligheid van de maternale weeJselsvoor insuline toenemen. Dit bleek uit de toenemende hoeveelheidglucosedie moest worden geinfundeerdom de bloedsuikerspieger
I /.t
Clupter10
normoglycemisch te houdentijdensde 7 dagen durendehyperinsulinemische, normoglycemische clamp.In de zwangererat heeftinsulinetoedieningblijkbaareen tweeledigeffect:het onderdruktzowelde insulineresistentie, als de aanpassingvan de eilandjesvan Langerhansaan deze insulineresistentie. Dit veronderstelteen verbandtusseninsulineresistentie oorzakelijk aan de ene kant,en de functievan de eilandjesvan Langerhansaan de andere kant: een toegenomenbehoefteaan insulineals gevolgvan de insulineresistentie stimuleert de afgiftevan insulineterwijl insuline zelfde gevoeligheid voorinsuline doettoenemen. De verminderdegevoeligheidvoor insulinetijdensde zwangerschapbetreft verschillendeweefsels,met name de lever, spierweefselen vetweefsel.In niet geclampterattenwas op dag 15 van de zwangerschap de opnamevan 18F-fluoro-2(FDG, een radioactiefgelabeld,op glucosegelijkenden zich als deoxy-D-glucose zodaniggedragendmolecuul)verminderdin de hadspieren in 2 soonenvetweefsel, namelijkhet bruineen witte vetweefsel[hoofdstuk 3]. Dit ging gepaardmet een verminderdeaanwezigheid van het glucose-transporteiwit GLUT4in deze weefsels: GLUT4 is het transponeiwit dat verantwoordelijk wordtgehoudenvoor de insulineafhankelijkeopnamevan glucosedoor de weefsels.Het zou dus een bepalende factor kunnenzijn met betrekkingtot de insulinegevoeligheid van deze weefsels. Tijdens de hyperinsulinemische normoglycemische clamp was de opname van glucose,als aangegevendoor de opnamevan FDG,verhoogdin diverseweefsels, zoalsde lever,skeletspienveefsel en in het bruineen wittevetweefsel, maar niet in de haftspieren de hersenen.Alleen het in witte vetweefselging de verhoogde glucoseopname samen met een verhoogdeaanwezigheid van het GLUT4 eiwit Binnen 24 van 3]. uur na afloop de hyperinsulinemische [hoofdstuk normoglycemische clamp was in de lever, het skeletspienareefsel en het bruine glucose vetweefsel de opname reeds teruggekeerdop het niveau van onbehandelde dieren,alleenin het wittevetweefsel was de glucoseopname,en ook van GLUT4,nog steedsverhoogd[hoofdstuk3] Op dat moment de aanwezigheid was ook de gevoeligheid voorinsulinenog steedstoegenomen[hoofdstuk2]. van De effecten de hyperinsulinemische normoglycemische clamp op de glucoseopnamedoor de verschillende weefsels,zoalsbeschrevenin hoofdstuk 3, haddengrote gevolgenvoor het energiemetabolisme. Met name de synthesevan vettendoor middelvan lipogenesewas sterkgestimuleerd tijdensde clamp,dit ging gepaardmet een toenamein de hoeveelheidopgeslagenvet [hoofdstuk 4]. De verhoogdelipogeneseis in overeenstemming met de verhoogdeglucoseopnamein de leveren in het wittevetweefsel[hoofdstuk3], aangezienin rattenhet procesvan lipogenesevoornamelijkplaats vindt in deze weefsels.In tegenstellingtot niet-
174
zwangere (cyclische)ri opgeslagenvet te beho van v in de verbranding verhoogde in de liggen 1 ratten na aflooPvan d toenamein de beschikb De hierbovenbesc de effectenvan de hyp opname en de hoeve en insulineresistentie voort insulineresistentie verbruikvan glucosein I vetweefselslechtsin bt glucoseopname.In he beoaalddoor de aanw Transgenemuizendie expressiebrengenvefto terwi insulineresistentie, hoeveelh verminderde dat C veronderstellingen en dat hetw vetweefsel, mate van insulineres kunnenziint afhankelijk vetcellen,bijvoorbeeldi door vetcellenvan ratte b tussende hoeveelheid h€ dat ook in onze soort gevoeligh van insuline De toegenomenv ookI insulineresistentie, ratten wer zwangere van de c delingsactiviteit insulineeen minderste mochten ongelimiteerd in eenI voedselopname de zwangereratten,he oonieuween dominan
Summarvin Dutch
ryperinsulinemische, lieningbtijkbaareen de aanpassingvan t veronderstelteen ln de functievan de rmen behoefte aan : van insulineterwijl uangerschapbetreft vetweefsel.In niet me van tBF-fluoro-2elijkenden zich ats soonenvetweefsel, g gepaardmet een 4 in deze weefsels: )n voor de insuline_ Jus een bepalende van deze weefsels. s de opname van n diverseweefsels, eefsel,maar niet in ling de verhoogde r het GLUT4 eiwit yperinsulinemische lsel en het bruine het niveau van ;e opname,en ook ll. Op dat moment rofdstuk 21. :he clamp o0 de rnin hoofdstuk 3, ) de synthesevan de clamp,dit ging roofdstuk 41. De lucoseopnamein en het procesvan nstellingtot niet-
zwangere (cyclische)ratten, waren zwangere ratten in staat de hoeveelheid opgeslagenvet te behoudenna afloopvan de clamp,ondankseen sterketoename in de verbrandingvan vetten [hoofdstuk 4]. Een verklaringhiervoorzou kunnen liggenin de verhoogdeglucoseopnamedoor het wittevetweefselin de zwangere ratten na afloop van de clamp [hoofdstuk 3], wat zou kunnen leiden tot een van bouwstenen voorvetaanmaak. toenamein de beschikbaarheid De hierbovenbeschrevenresultatenlateneen sterkesamenhangzien tussen normoglycemische de effectenvan de hyperinsulinemische clamp op de glucose opname en de hoeveelheidGLUT4 eiwit in het witte vetweefselenerzijds,en insulineresistentieen vetaanmaak anderzijds. Dit wekt de indruk dat voor een grootgedeeltewordt bepaalddoor de opnameen het insulineresistentie verbruikvan glucosein het wittevetweefsel. Toch wordtalgemeengedachtdat wit vetweefselslechtsin beperktemate bijdraagtaan de totale insuline-afhankelijke glucose opname. In het witte vetweefselwordt de insuline-afhankelijke glucose glucose van voldoende bepaalddoor de aanwezigheid GLUT4 transporleiwitten. Transgenemuizen die in het witte vetweefselGLUT4 in verhoogdemate tot expressiebrengenvertoneneen verbeterdeglucosetolerantieen een verminderde insulineresistentie, terwijlmuizendie geen GLUT4kunnenaanmakenovereen sterk verminderdehoeveelheid vetweefselbeschikken. Dezegegevensondersteunen de veronderstellingen dat GLUT4van essentieelbelangis voor het functionerenvan vetweefsel, en dat het wittevetweefseleen crucialerol vervultin het bepalenvan de mate van insulineresistentie. Echter, deze rol van het witte vetweefselzou afhankelijkkunnenzijn van het soortorganisme.Glucoseopnamedoor menselijke is veel mindergevoeligvoor insulinedan glucoseopname vetcellen,bijvoorbeeld, door vetcellenvan ratten.Nietteminis er bij menseneen sterkverbandaangetoond buik ("abdominaal")-vet tussende hoeveelheid en insulineresistentie, wat er op wijst dat ook in onze soorthet wittevetweefseleen belangrijke rol vervultin de regulatie van insulinegevoeligheid. De toegenomenvraag naar insulinetijdensde zwangerschapwordt, naast insulineresistentie, ook veroorzaakt dooreen toegenomenvoedselinname. Wanneer zwangere ratten werden beperkt in hun voedselinnameveftoonden de van de cellenbinnende eilandjesvan Langerhansen de afgiftevan delingsactiviteit insulineeen mindersterke stijgingdan wanneerrattentijdensde zwangerschap ongelimiteerd mochteneten [hoofdstuk5]. Daarnaastresulteerdede beperkingin voedselopname in een groterehoeveelheid lactogenehormonenin het plasmavan de zwangereratten,hetgeen,geziende verminderdeceldelingen insulineafgifte, opnieuw een dominanterol van placentairelactogenenin de regulatievan de
t/J
Chaoter 10
aanpassingvan de eilandjesvan Langerhans aan de zwangerschap betwist[zieook Bovendien leidde van voedselopname hoofdstuk 21. beperking de tijdens de zwangerschapook tot een ogenschijnlijke vermindering van de insulineresistentie. wijzende resultatenbeschrevenin dit proefschrift Samengenomen op een cruciale rol voor de toegenomenbehoefteaan insulinetijdens de zwangerschapbij de aanpassingvan de eilandjesvan Langerhansaan de zwangerschap, terwijleen placentaire (zoals lactogenen)op de direct efJectvan zwangerschapshormonen eilandjes een ondergeschikterol lijkt te spelen bij dit aanpassingsproces [hoofdstukken 2 & 5]. De invloed van deze hormonenop de eilandjesvan Langerhans zou evenwel een indirecte kunnen zijn, aangezien ze insulineresistentie, en daarmeeeen toegenomenbehoefteaan insulinekunnen veroorzaKen. laatziendat de vetceleen bepalenderol inneemtin de regulatie Dit proefschrift wordendat dit met nameeen rol van de behoefteaan insuline.Er kan verondersteld speeltin de zwangeretoestandof in gevallenvan vetzucht.De vetcelis betrokken bij zowel de regulatievan insulineresistentie [hoofdstukken 3 & 4] als bij de door middel van de afgifte van leptine hormonaleregulatievan voedselinname [hoofdstukken 5 & 6j. Het hormoonleptine wordt in de zwangererat alleen geproduceerddoor de vetcel,en niet, zoals in zwangeremuizenen in zwangere tijdensde vrouwen,ook door de placenta.Een beperkingvan de voedselinname in het plasma[hoofdstuk5]. zwangerschap leidttot verlaagdeleptineconcentraties (wat voedselopname Lagereleptineconcentraties als gevolgvan een verminderde kan wordengeinterpreteerd als een verminderdeetlustremmend signaalvanuitde ratten.Nochtansblijkt de leptine vetcel) zijn ook aangetroffenin niet-zwangere afgifte door de vetcel wel degelijkonder invloedvan factoren,betrokkenbij de voorlplanting,te staan. Dit blijkt onder andere uit het feit dat, terwijltijdensde zwangerschapleptineafgifteverhoogdis ondankseen verhoogdevoedselinname [hoofdstuk5], de leptineafgiftetijdensde lutealefasevan de ovari6lecyclusjuistis verlaagd[hoofdstuk 6]. Ook steroiden,geproduceerddoor de geslachtsklieren (gonaden),blijkeneen belangrijke rolte spelenbij de regulatievan de functievan de vetcel: oestradiolremt, en progesteronstimuleertde leptine afgifte in intacte, vrouwelijkeratten[hoofdstuk6]. De effectenvan deze steroidenop de afgiftevan leptinezijn echter afhankelijkvan de aanwezigheidvan ovaria: in gecastreerde vrouwelijkerattenheeft progesterongeen invloedop de afgiftevan leptine,terwijl oestradiolin deze rattende afgiftevan leptinejuiststimuleert[hoofdstuk6]. Hieruit kan wordengeconcludeerd dat, naastoestradiolen progesteron, de functievan de vetcelook wordtgereguleerd door (een)andere,vooralsnogonbekende,factor(en)
| /o
vanuitde gonaden. Het steroidhorm vetcel, maar ook op Langerhans:toedien gedurende7 en 14 [hoofdstuk 7]. Bove ook het aantal celd Proge zwangerschap. van de zwangersch aanwezigheidvan e vance delingsactiviteit Het sttmuleren [hoofdstuk 7] is echt effect of zelfs een ot binnen de eilandje betrokkenheidvan a progesteronin vivo.N de vetcel,is het effec van de aanwezighe invloedenuit op de af 8l; de gonaden,imm zoalsinhibine,activin De gegevensbe samenhangtussende vetcel.De afgiftevan aan insuline,terwijld beoaald door de ve veranderlmet de voo de aanpassingvan c beschouwdals het rt producerende F cel e het systee binnen Zwangerschapshor lactogenenen proge als van de eilandjes tussende insuline-p oati6nten.waar de v
.Qtrmmenr
:hapbetwist[zie ook opname tijdens de : insulineresistentie. hriftop een cruciale ,vangerschap bij de erschap,terwijl een lactogenen)op de aanpassingsproces : de eilandjesvan t, aangezien ze an insulinekunnen reemtin de regulatie iit met nameeen rol r vetcelis betrokken 3 & 4l ats bij de afgiftevan leptine wangererat alleen :en en ln zwangere llinnametijdensde sma [hoofdstukS]. redselopname (wat d signaalvanuitde rs blijkt de leptine t, betrokkenbij de :, tenruijltijdens de ;de voedselinname aridlecyclusjuistis le geslachtsklieren n de functievan de afgiftein intacte, r op de afgiftevan r: in gecastreerde van leptine,terwijl ofdstuk61.Hieruit de functievan de ekende,factor(en)
in Drirh
vanuitde gonaden. Het steroidhormoonprogesteron heeftnietalleeninvloedop de functievan de vetcel, maar ook op de delingsactiviteit van de cellen binnen de eilandjesvan Langerhans:toedieningvan progesteronaan niet-zwangerevrouwelijkeratten gedurende 7 en 14 dagen resulteerdein een toegenomen delingsactiviteit [hoofdstuk 7]. Bovendienstimuleertprogesterontoedieninggedurende7 dagen ook het aantal celdelingenin de eilandjesvan ratten op dag 14 van de zwangerschap. Progesteron toedieninghad geen effectop de celdelingop dag 20 van de zwangerschap, hetgeende voorheendoor andereauteursveronderstelde aanwezigheidvan een factor die aan het eind van de zwangerschapde delingsactiviteit van cellenbinnende eilandjesonderdrukt, bevestigt. Het stimulerendeffect van progesteronop de delingsactiviteitin vivo in vitrostudiesdie geen fhoofdstuk 7] is echterin tegenspraakmet verschillende progesteron zelfs effect of een onderdrukkend effect van op de delingsactiviteit binnen de eilandjesvan Langerhanslaten zien. Dit zou kunnen wijzen op betrokkenheidvan andere weefsels bij de stimulatievan de celdeling door progesteron in vivo.Net als het effectvan progesteron op de afgiftevan leptinedoor de vetcel,is het effectvan progesteron op de celdelingin de alvleesklier afhankelijk van de aanwezigheid van de gonaden[hoofdstuk8]. Wellichtoefentprogesteron invloedenuit op de afgiftevan bepaaldegroeifactoren door de gonaden[hoofdstuk van diversegroeifactoren 8l; de gonaden,immers,zijn bekendeproduktieplaatsen "insulin-like growthfactors". zoalsinhibrne, activineen zogenaamde De gegevensbeschrevenin dit proefschrift wijzenop een nauwefunctionele (de B cel)en de samenhangtussende insuline-producerende cel van de alvleesklier vetcel.De afgiftevan insulinedoor de B cel wordtgecontroleerd door de behoefte aan insuline,terwijlde behoefteaan insulineweer voor een groot gedeeltewordt bepaald door de vetcel. Deze functionelesamenhangis niet constant, maar verandefimet de voortplantingssituatie van het individu.Vanuitdit perspectiefkan de aanpassingvan de eilandjesvan Langerhansaan de zwangerschapworden beschouwdals het resultaatvan een veranderdeverhoudingtussen de insulineproducerende is secundairaan veranderingen P cel en de vetcel;deze verandering binnen het systeem dat de voortplantingreguleert (gonaden, placenta). Zwangerschapshormonen afkomstigvan de placentaen gonadenzoals placentair lactogenenen progesteronbeinvloedeninderdaadde functievan zowel de vetcel als van de eilandjesvan Langerhans.Een vergelijkbare veranderingin de relatie insuline-producerende tussende B cel en de vetceldoetzichook voorin vetzuchtige pati6nten,waar de verhoogdevetmassaen leptineconcentraties samengaan met
177
Chaoter 1O
een verhoogdeafgiftevan insulineen een vergrootaantalcellenin de eilandjesvan zou men kunnen suggererendat zwangerschapsLangerhans.Doorredenerend diabetesen type ll diabetesmellitusin combinatiemet vetzuchtuiteindelijk wordt veroorzaaktdoor een verstoorde relatie tussen de vetcel en de insulineproducerende B cel.
178
