Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokardium Akut di Rumah Sakit dr. Saiful Anwar Malang

Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokardium Akut di Rumah Sakit dr. Saiful Anwar Malang Apolipoprotein E Gene Polymorphism in Patients with Acute Myocardial Infarction (AMI) at dr. Saiful Anwar Hospital Malang Cita Khoirun Nada (NIM.09620085) Jurusan Biologi, Fakultas Sains dan Teknologi, UIN Maliki Malang ABSTRAK Apolipoprotein E (Apo E) memiliki peran yang penting dalam metabolisme lipid dalam plasma. Kadar lipid sangat dipengaruhi oleh polimorfisme gen Apo E. Apo E terdiri dari tiga macam alel, yaitu ε2, ε3, and ε4 yang membentuk 6 genotip E2/E2, E3/E3, E4/E4, E4/E2, E4/E3, dan E3/E2. Sehingga polimorfisme gen Apo E mempunyai hubungan yang erat dengan aterosklerosis. Aterosklerosis dapat menyebabkan nekrosis miokard akut yang mengakibatkan Infark Miokard Akut. Infark Miokard Akut (IMA) merupakan salah satu penyebab utama kematian di Indonesia. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui variasi genetik (polimorfisme) gen Apo E pada pasien IMA di Rumah Sakit dr. Saiful Anwar Malang. Sample darah diambil dari 10 pasien IMA dipilih sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi. Kemudian dilakukan isolasi DNA menggunakan Geneaid DNA Ekstraction Kit. Identifikasi polimorfisme dilakukan dengan menggunakan metode Amplification Refractory Mutation System (ARMS) dengan single PCR. Hasil ARMS-PCR menunjukkan bahwa terdapat polimorfisme gen Apo E pada pasien IMA di Rumah Sakit dr. Saiful Anwar Malang. Genotip Apo E yang diperoleh adalah E4/E3 dan E4/E2, dengan pembawa alel ε2 sebanyak 4 orang, alel ε3 sebanyak 6 orang dan ε4 sebanyak 10 orang pasien IMA. Kata kunci: Infark Miokard Akut, Polimorfisme, Apolipoprotein E

ABSTRACT Apolipoprotein E (Apo E) has an important role in the metabolism of lipids in plasma. Lipid levels are strongly influenced by the Apo E gene polymorphisms. Apo E consists of three kinds of alleles, i.e. ε2, ε3 and ε4, which form 6 genotip E2/E2, E3/E3, E4/E4, E4/E4, E2/E3 and E2/E3. So Apo E gene polymorphisms have relation with atherosclerosis. Atherosclerosis can lead to acute myocardial necrosis resulting in Acute Myocardial Infarction. Acute Myocardial Infarction (AMI) is one of the leading causes of death in Indonesia. This research aims to find out genetic variation (polymorphism) of the Apo E gene in patients with AMI at dr. Saiful Anwar Hospital Malang.Blood samples taken from 10 patients of AMI and selected by the criteria of inclusion and exclusion. DNA samples extracted from white blood cells (leukocytes) by using Geneaid DNA Ekstraction Kit. Apo E gene polymorphism identificated using Amplification Refractory Mutation System (ARMS) method with a single PCR. The results of ARMS-PCR showed there were Apo E gene polymorphisms in patients AMI at dr. Saiful Anwar Hospital Malang. Genotype Apo E that obtained is E4/E3 and E4/2, with total 4 patient of ε2 allele carriers, 6 person of ε3 allele carriers and 10 AMI patient of ε4 allele carriers. Key word : Acute Myocardial Infarction, Polymorphism, Apopoliprotein E

Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokard Akut (IMA) di Rumah Sakit dr. Saiful Anwar Malang. 2014


PENDAHULUAN

2011). Beberapa penelitian yang telah merupakan

dilakukan menunjukan bahwa kadar HDL

penyebab utama kematian di dunia. Lebih

dan LDL dipengaruhi oleh suatu senyawa

dari

protein yaitu Apolipoprotein E (Malazy

Penyakit

separuh

Jantung

kematian

di

Amerika

disebabkan oleh penyakit kardiovaskular

et al., 2012).

dan akibat akhirnya adalah serangan

Apo E mempunyai kemampuan

jantung (Campbell, 2004). Berdasarkan

untuk berinteraksi dengan reseptor LDL

estimasi

yang berkaitan dengan protein sehingga

WHO (2014) kematian di

Indonesia

yang

diakibatkan

oleh

Apo E mempunyai peran sentral dalam

penyakit jantung lebih dari 70.000 jiwa

metabolisme lipoprotein plasma

per 100.000 penduduk pada tahun 2008.

homeostatis kolesterol (Meniapuri et al.,

Salah satu penyakit kardiovaskular sering

2013).

terjadi

Infark

berpengaruh terhadap kadar Apo E

Miokard Akut (IMA). Infark Miokard

plasma, dan kadar Apo E plasma

Akut

penyebab

bervariasi di antara individu dengan

kematian nomor 2 di Rumah Sakit dr.

genotip Apo E yang sama (Hastuti, 2012).

Saiful Anwar Malang. Data mengenai

Frekuensi alel Apo E berbeda dalam

jumlah kasus IMA di RS. Saiful Anwar

populasi yang berbeda (Eichner et al.,

Malang menunjukkan bahwa terdapat

2002).

di

Indonesia

(IMA)

adalah

merupakan

Polimorfisme

Identifikasi

356 kasus IMA per tahun dengan 59

gen

Apo

polimorfisme

dan

E

gen

orang diantaranya meninggal dunia. Hal

Apo E dilakukan untuk mengetaui variasi

ini menunjukkan bahwa angka mortalitas

genetik

IMA di RS. Saiful Anwar Malang adalah

pengobatan pasien IMA dapat dilakukan

sebesar 16,6% per tahun (Awalianti et

pada tingkat molekular sesuai profil

al., 2012).

genetis pasien. Perintah untuk berobat

Infark

Miokard

Akut

adalah

juga

pasien

dibahas

IMA.

dalam

Sehingga

Islam.

Setiap

nekrosis miokard akibat aliran darah ke

penyakit pasti memiliki obat tersendiri,

otot jantung yang terganggu. Salah satu

seperti firman Allah:

faktor resiko terjadinya IMA adalah pembentukan

aterosklerosis

pada

pembuluh darah jantung yang diketahui sebagai dislipidemia (HDL rendah, LDL tinggi) (Falk et al,. 2006 dalam Zalukhu

Artinya: dan apabila aku sakit, Dialah Yang menyembuhkan aku.(Q.S As-Syu’ara, 26:80).


Ayat diatas menunjukkan bahwa hanya

dan diet yang tinggi lemak jenuh, kalori,

Allah yang dapat menyembuhkan segala

serta kolesterol. (Farissa, 2012).

penyakit. Menurut Loukas et al., (2010) Allah yang menciptakan penyakit, maka Allah juga yang menciptakan obatnya untuk setiap penyakit. Namun manusia hendaknya harus berusaha untuk mencari obat

sebagai sarana untuk membantu

kesembuhan.

2.

Aterosklerosis Aterosklerosis merupakan suatu

penyakit

arteri

degeneratif

yang

menyebabkan oklusi (sumbatan gradual) pembuluh yang terkena, sehingga aliran darah

melalui

pembuluh

tersebut

berkurang. Aterosklerosis ini berawal

KAJIAN PUSTAKA

dari suatu ateroma yaitu tumor jinak (non

1.

Infark Miokard Akut

kanker) sel – sel otot polos di dalam

Infark adalah kematian jaringan

dinding pembuluh darah. Sel –sel ini

yang disebabkan oleh iskemia. Infark

bermigrasi

Miokard

iskemia

pembuluh darah ke posisi tepat di bawah

miokard yang terlokalisasi menyebabkan

lapisan endotel, tempat sel-sel tersebut

perkembangan

nekrosis

terus membelah diri dan membesar.

dengan batas yang jelas. Infak Miokard

Kemudian, kolesterol dan lemak lain

(MI) paling sering disebabkan oleh ruptur

menumpuk

di

lesi aterosklerotik pada arteri koroner.

abnormal

dan

Hal

(Sherwood, 2001).

ini

trombus

Akut

terjadi

suatu

saat

regio

menyebabkan yang

pembentukan

menyumbat

arteri,

sehingga mengehentikan pasokan darah

3.

dari

lapisan

sel-

sel

otot

pada

otot

polos

membentuk

plak

Apolipoprotein E Apolipoprotein

E

(Apo

E)

ke regio jantung yang disuplai (Aoronson,

merupakan salah satu dari kelompok gen

2010).

apolipoprotein. Apo E penting dalam Faktor

risiko

biologis

infark

pembentukan kilomikron. (Eichner et al.,

miokard yang tidak dapat diubah yaitu

2002). Apo E manusia merupakan serum

usia, jenis kelamin, ras, dan riwayat

glikoprotein yang terdiri dari 299 asam

keluarga. Sedangkan faktor risiko yang

amino dan ditemukan pada sirkulasi

masih dapat diubah, sehingga berpotensi

kilomikron, remnan kilomikron, VDL,

dapat memperlambat proses aterogenik,

IDL, dan HDL (Anoop et al., 2010).

antara lain kadar serum lipid, hipertensi,

ApoE mempunyai peranan penting dalam

merokok, gangguan toleransi glukosa,

metabolisme

lipid

terutama

pada

kemampuannya untuk berikatan dengan


reseptor LDL (Belkovets et al., 2001).

3. Isolasi DNA

Gen yang mengkode Apo E terletak di

Sebanyak 200 μl darah dari 10

kromosom 19q13.32 dan terdiri dari

pasien IMA diambil dan diisolasi dengan

empat exon dan tiga intron yang meliputi

menggunakan Geneaid GNA Ekstraction

3.579 nukleotida. Terdapat tiga alel yang

Kit . Prosedur isolasi DNA dilakukan

disebut dengan epsilon (ε2, ε3, and ε4)

sesuai dengan protokol yang terdapat

Anoop et al., 2002). Tiga alel utama Apo

pada kit tersebut.

E (ε2, ε3, and ε4) membentuk enam

4. Amplifikasi Gen Apolipoprotein E

genotip yang berbeda yaitu E2/E2, E2/E3,

Polimorfisme

gen

dengan

Apo single

E

E3/E3, E3/E4, E4/E4 dan E4/E2 (Shin et

diindentifikasi

PCR

al., 2005).

dengan menggunakan 5 macam primer. Diantaranya adalah 4 primer spesifik, dan

METODE PENELITIAN

1 primer common.. Primer I, II, III, dan

1. Rancangan Penelitian

IV merupakan primer spesifik Apo E,

Metode yang digunakan dalam

primer V merupakan primer common.

penelitian ini adalah deskriptif yang

Metode ini disebut Amplifikasi Refactory

bertujuan

Mutation System.

untuk

mengetahui

variasi

genetik (polimorfisme) gen Apo E pada pasien IMA di Rumah Sakit dr. Saiful

Tabel 1. Primer Spesifik ARMS untuk Polimorfisme Apo E Primer Sekuens (5’-3’)

Panjang Produk PCR(bp)

I (Cys 158)

ATGCCGATGACCTGCAGAATT

588

II (Arg 158)

ATGCCGATGACCTGCAGAATC

588

III (Cys 112)

CGCGGACATGGAGGACGTTC

451

CGCGGACATGGAGGACGTTT

451

GTTCAGTGATTGTCGCTGGGCA

-

Primer

Anwar Malang. 2. Populasi dan Subyek Penelitian Populasi dan Subyek penelitian merupakan pasien pasien Infark Miokard

IV(Arg 112) Common

Akut yang yang dirawat di CVCU RS dr Saiful Anwar Malang. Pasien berjenis

Proses PCR berlangsung dengan suhu

kelamin laki-laki beruusia 30-74 tahun,

denaturasi awal 95 oC selama 5 menit, 35

dengan diagnosa Infark Miokard Akut

siklus dengan suhu denaturasi 98 oC

yang ditegakkan dari hasil anamnesa,

selama 20 detik, annealing 61 oC selama

Elektrokardiografi

peningkatan

15 detik (untuk primer I dan III) dan

enzim jantung (troponin I), serta tidak

63,5oC selama 15 detik (untuk primer II

menderita diabetes melitus, infeksi berat,

dan IV), dan elongasi 72 oC selama 45

gangguan fungsi hepar dan ginjal yang

detik dan post elongasi 72 oC selama 5

berat dan keganasan.

menit. Molekul DNA hasil PCR dapat

dan

dideteksi

dengan

menggunakan


elektroforesis gel agarose. Elektrosoresis

mengetahui kualitas DNA yang didapat.

gel agarose ini menggunakan gel agarose

Menurut Fatchiyah (2011), uji kualitatif

2%. Produk PCR dimasukkan ke dalam

merupakan

sumuran sebanyak 4 µL dan dialiri arus

digunakan

listrik 100 V selama

pemisahan dan purifikasi fragmen DNA

elektroforesis

1 jam. Hasil

selanjutnya

metode untuk

standar

yang

mengindentifikasi,

divisualisai

dengan menggunakan gel agarosa. Hal

dengan Gel Doc untuk melihat fragmen

tersebut dilakukan untuk mengetahui

DNA yang telah dipisahkan.

kualitas atau kemurnian DNA.

5. Analisa Data Hasil dari Amplifikasi Refactory Mutation System (ARMS) dianalisia secara

deskriptif

untuk

mengetahui

variasi genetik yang terdapat pada pasien IMA. Genotip akan terlihat sesuai dengan

Gambar 1. DNA Whole Genom

pola amplifikasi oleh primer spesifik Cys/Arg 112 dan Cys/Arg 158 pada hasil visualisasi sehingga dapat dihitung secara langsung genotip yang terdapat pada pasien IMA. Hubungan gen Apo E dengan penyakit IMA dapat dilihat dari analisis

SPSS

uji

korelasi

pearson

2. Identifikasi

dan

Deteksi

Polimorfisme Gen Apo E Identifikasi

polimorfisme

gen

Apo E dilakukan dengan metode ARMS. Setiap satu sampel direaksikan dengan dua tube yang berbeda.

menggunakan data sekunder yang telah diperoleh (kadar HDL, LDL, kolesterol dan

trigliserida)

yang

dibandingkan

dengan kontrol.

HASIL DAN PEMBAHASAN 1. Isolasi DNA Sebanyak 10 sampel darah dari pasien IMA dilakukan isolasi DNA dengan

mengunakan

ekstraction

kit.

DNA

geneaid

DNA

hasil

isolasi

kemudian diuji secara kualitatif untuk

Gambar 3 Hasil Elektroforesis PCR sampel A04, A07, B06, B07, B08, D03 dan H02


terbentuk dari metode ini. Jika terdapat band pada Cys 112 dan Cys 158 disebut Ε2, terdapat Cys 112 dan Arg 158 disebut Ε3 sedangkan disebut Ε4 jika terdapat band pada Arg 112 dan Arg 158.

Gambar 4.4 Hasil Elektroforesis PCR sampel I03, I04 dan J03 Keterangan : A = Tube reaksi berisi primer Cys 112 dan Cys 158 B = Tube reaksi berisi primer Arg 112 dan Arg 158 1 dan 2 = Cys 112 dan 158 positif, Arg 112 dan 158 positif (Ε4/Ε2) 3 dan 4 = Cys 112 dan 158 positif, Arg 112 dan 158 positif (Ε4/Ε2) 5 dan 6 = Cys 112 dan 158 positif, Arg 112 dan 158 positif, (Ε4/Ε2) 7 dan 8 = Cys 112 positif dan 158 negatif, Arg 112 dan 158 positif (Ε4/Ε3) 9 dan 10 = Cys 112 positif dan 158 negatif, Arg 112 dan 158 positif (Ε4/Ε3) 11 dan 12 = Cys 112 positif dan 158 negatif, Arg 112 dan 158 positif (Ε4/Ε3) 13 dan 14 = Cys 112 positif dan 158 negatif, Arg 112 dan 158 positif (Ε4/Ε3) 15 dan 16 = Cys 112 positif dan 158 negatif, Arg 112 dan 158 positif (Ε4/Ε3) 17 dan 18= Cys 112 positif dan 158 negatif, Arg 112 dan 158 positif (Ε4/Ε3) 19 dan 20 = Cys 112 dan 158 positif, Arg 112 dan 158 positif, (Ε4/Ε2)

Tabel 2 Alel Apo E pada Pasien IMA Alel

Jumlah Individu

ε2

4

ε3

6

ε4

10

Tabel 3. Genotip Apoliprotein E pada Pasien IMA Genotip

Jumlah Individu

Ε4/Ε2

4

Ε4/Ε3

6

Berdasarkan

hasil

PCR

yang

dilakukan, didapatkan terdapat variasi genetik

pada

pada

penderita

IMA.

Terdapat 4 orang dengan genotip Ε4/Ε2 dan 6 orang bergenotip Ε4/Ε3 dari total sampel 10. Dalam penelitian ini tidak ditemukan adanya genotip Ε2/Ε2, Ε3/Ε2, Ε3/Ε3, dan Ε4/Ε4. Alel Ε4 merupakan alel yang paling banyak ditemukan. Dari 10

sampel

pasien

IMA,

semuanya

membawa alel Ε4. Hal ini sama dengan Primer

Cys/Arg

112

akan

menghasilkan amplikon sepanjang 451 bp, dan primer Cys/ Arg 158 sepanjang 588 bp. Terdapat tiga macam pola yang

penelitian Ahmed et al., (2006) dengan populasi Bangladesh dengan pembawa alel Ε4 terbanyak. Berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh Bazrgar et


al., (2008) dengan populasi Iran selatan

Berdasarkan

dari

perhitungan

yang kebanyakan membawa alel Apo Ε3

diatas menunjukan hubungan yang tidak

dan tidak ditemukan adanya genotip

signifikan (terdapat perbedaaan) pada

Ε2/Ε2. Sedangkan penelitian Elousa et

kadar kolesterol, trigliserida, HDL dan

al.,(2004) pada penderita aterosklerosis

LDL antara sampel dan kontrol. Semakin

di Framingham tidak terdapat genotip

rendah koefisien korelasi, maka semakin

Ε4/Ε2. Menurut Bahri et al., (2008)

kuat perbedaan diantara sampel dan

genotip yang terdapat pada populasi

kontrol. Kadar kolesterol dan LDL antara

tunisa adalah Ε2/Ε3, Ε3/Ε3, dan Ε4/Ε3.

sampel (pasien IMA) dan kontrol (non

Hal

bahwa

IMA) memiliki hubungan atau korelasi

polimorfisme Apo E berbeda pada etnik

paling rendah. Hal ini berarti Kolesterol

yang berbeda.

dan

3.

berpotensi terjadinya IMA.

ini

menunjukkan

Hubungan Polimorfisme Gen Apo

LDL

merupakan

Kadar

E dengan Infark Miokardium

LDL

faktor

pada

yang

sampel

Akut

cenderung lebih tinggi dibandingkan

Data sekunder yang diperoleh dari

dengan kontrol. Hal ini dapat disebabkan

pasien IMA meliputi kadar LDL, HDL,

adanya alel Apo Ε4 pada sampel yang

kolesterol

Untuk

telah dilihat pola genotipnya. Hasil

dengan

ARMS-PCR menunjukkan bahwa dari 10

mengetahui penyakit

dan

trigliserida.

hubungannya IMA

maka

dapat

sampel

pasien

IMA,

semuamya

dibandingankan dengan kontrol IMA

membawa alel Apo Ε4. Reseptor LDL

dengan uji korelasi pearson.

cenderung berikatan dengan Apo Ε4,

Tabel 4.3 Hubungan antara Kolesterol, trigliserida, HDL dan LDL sampel dibandingkan dengan kontrol

sehingga individu pembawa alel Ε4 kadar LDL-nya cenderung meningkat. Menurut Marzooq

Hubungan Antara

Koefisien Korelasi

Kekuatan hubungan

Kolesterol

-0.179

Sangat Lemah

Trigliserida

0.300

Lemah

HDL

LDL

0.464

-0.333

Sedang Sangat Lemah

Kesimpulan

et

berpengaruh

al.,

(2011)

terhadap

alel

Ε4

peningkatan

kolesterol dan LDL dikaitkan dengan Hubungan Tidak Signifikan Hubungan Tidak Signifikan

Hubungan Tidak Signifikan Hubungan Tidak Signifikan

deposit kolesterol dalam plak arteri. Jadi, alel Apo Ε4 memiliki peran dalam peningkatan resiko penyakit IMA. Resiko IMA tersebut dapat dijelaskan melalui mekanisme pembentukan aterosklerosis


yang merupakan salah satu faktor utama

E4

terjadinya IMA.

meningkatnya risiko penyakit IMA,

Sampel

darah

pasien

berhubungan

dengan

yang

hal tersebut karena kemampuan alel

digunakan dalam penelitian adalah Laki-

E4 berikatan dengan resptor LDL

laki. Laki- laki cenderung memiliki

sehingga

faktor resiko IMA lebih tinggi dari pada

kolesterol dan LDL.

dapat

meningkatkan

wanita. Menurut Aoronson (2010) dan Sherwood (2001), insidensi penyakit

Saran

jantung

Saran yang didapat dari penelitian ini

iskemik

meningkat

seiring

dengan bertambahnya usia, terutama

adalah:

setalah 40 tahun. Aterosklerosis jauh

1. Perlu dilakukan penelitian dengan

lebih

umum

pria

populasi yang digunakan lebih besar

dibandingkan dengan wanita karena efek

untuk mengetahui frekuensi genetik

protektif

Apo E yang tersebar.

dari

terjadi

pada

esterogen.

Esterogen

tersebut berpengaruh pada peningkatan kadar HDL.

2. Perlu dilakukan penelitian lanjutan tentang hubungan polimorfisme gen Apolipoprotein E dengan profil lipid pasien IMA untuk mengetahui peran

KESIMPULAN Kesimpulan

dari penelitian ini

Apo E terkait peningkatan resiko IMA.

adalah: 1. Terdapat

polimorfisme

gen

Apolipoprotein E pada penderita IMA di RS. dr. Saiful Anwar Malang. Polimorfisme gen Apoliprotein E yang terdapat pada penderita IMA di RS. dr. Saiful Anwar Malang berupa genotip E4/E3 dan E4/E2 dengan jumlah masing-masing 6 dan 4. 2. Kadar kolesterol dan LDL yang tinggi memiliki potensi terjadinya IMA. Berdasarkan hasil ARMS-PCR 10 pasien IMA, semua pasien merupakan pembawa alel Apolipoprotein E4. Alel

DAFTAR PUSTAKA Ahmed, Minhaz Uddin., dan Sharif Akhteruzzaman. 2006. Apopoliprotein E (Apo E) Gene Polymorphims in the Bangladeshi Population and its Comparison with other Asian Populations. Journal Med. Sci., 6 (2): 203-208. Anoop, Shajith., Anoop Misra., Kiran Meena & Kalpana Luthra. 2010. Apolipoprotein E Polymorphism in Cerebrovascular & Coronary Heart Diseases. Indian Journal Medical Res 132: 363-378. Aoronson, Philiph I. & Jeremy P.T. Ward. 2010. At Glance Sistem Kardiovaskular. Jakarta: Erlangga..


Awalianti, Mirna., M. Saifur Rohman., Yulian Wiji Utami. 2012. Perbedaan Faktor Risiko Penyakit Jantung Koroner antara Pasien Yang Memiliki Kebiasaan Merokok dengan tidak Merokok pada Pasien Infark Miokard Akut di Rumah Sakit Umum dr. Saiful Anwar Malang. Jurnal FKUB. Bazrgar , Masood., Mehran Karimi. 2008. Apolipoprotein E polymorphism in Southern Iran: E4 allele in the lowest reported amounts. Journal Molekular Biology Rep 35:495–499 Belkovets. A., S. Kurilovich M., Dolgich1 & D.P. Agarwal. 2001. distribution of Apolipoprotein E (APOE) Genotypes in a Siberian Female Population Sample. IJHG 1 (3): 179-182. Campbell, Neil A., Jane B. Reece., & Lawrence G. Mitchell. 2004. Biology, edisi kelima-jilid 3. Jakarta: Erlangga. Eichner, June E., S. Terence Dunn., 2002. Apolipoprotein E Polymorphism and Cardiovascular Disease: A Huge Review. American Journal of Epidemiology Vol. 155, No. 6. Farissa, Inne Pratiwi. 2012. Komplikasi pada Pasien Infark Miokard Akut StElevasi (stemi) yang Mendapat Maupun tidak Mendapat Terapi Reperfusi. Skripsi. Program Pendidikan Sarjana Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro. Fatchiyah. Estri Laras Arumingtyas. Sri Widyarti & Sri Rahayu. 2011. Biologi molekular. Jakarta: Erlangga. Hastuti, Pramudji. 2012. Apolipoprotein E Sebagai Faktor Risiko Timbulnya Penyakit Jantung Koroner: Kajian Genetika Populasi dan Genetika Klinis pada Beberapa Kelompok Etnik di Indonesia. Disertasi. Universitas Gajah Mada.

Loukas, Marios., Yousuf Saad., R. Shane Tubbs, dan Mohamadali M. Shoja. 2010. The heart and Cardiovascular System in the Qur'an and Hadeeth. International Journal of Cardiology 140 (2010) 19–23. Malazy, Ozra Tabatabaei., Hossein Fakhrzadeh., Mostafa Qorbani., Parvin Amiri., Bagher Larijani., Javad Tavakkoly-Bazzaz., and Mahsa M Amoli. 2012. Apolipoprotein E gene polymorphism and its effect on anthropometric measures in normoglycemic subjects and type 2 diabetes. Journal of Diabetes & Metabolic Disorders.Vol.11 No.18. Meinapuri, Malinda. 2013. Polimorfisme Gen Apolipoprotein E Pada Penderita Sindrom Down Trisomi 21. Jurnal Kesehatan Andalas. Sherwood, Lauralee. 2001. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem edisi 2. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC. Shin, Min-Ho., Hee Nam Kim, Lian-Hua Cui., Sun-Seog Kweon, Kyeong-Soo Park, Heon Heo, Hae-Sung Nam, Seul-Ki Jeong, Eun-Kyung Chung & Jin-Su Choi. 2005. The Effect of Apolipoprotein E Polymorphism on Lipid Levels in Korean Adults. J Korean Med Sci 2005; 20: 361-6 ISSN 1011-8934. WHO. 2014. Global Status Report on Noncommunicable Diseases 2010. Switzerland: WHO press. Yuwono, Tribuwono. 2005. Biologi Molekular. Jakarta: Erlangga. Zalukhu, Yuliani. 2011. Hubungan antara Small Dense Low Density Lipoprotein (Sd-Ldl) dengan Persentase Aterosklerosis secara Angiografi pada Penyakit Jantung Koroner. Tesis. Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Yogyakarta.


Polimorfisme Gen Apolipoprotein E pada Pasien Infark Miokardium Akut di Rumah Sakit dr. Saiful Anwar Malang

Recommend Documents