medisch Jaargang 35 nummer

Jaargang 35 · nummer 4 2006

medisch journaal

medisch journaal

kwartaaluitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum

Inhoudsopgave

Jaargang 35 · nummer 4 2006

Editorial 153 De goede dokter M.J.K. de Kleine Column 154 Viva in vivo S.G. Oei Klinische besprekingen 155 Behandeling van een conversiestoornis bij kinderen en jeugdigen: een multidisciplinaire aanpak E.A.M. Rijper

hoofdredacteur: dr. M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog

eindredacteur: dr. P.H.M. Kuijper, klinisch chemicus

redactie: M.R. Nijziel, internist prof.dr. S.G. Oei, gynaecoloog dr. O.J. Repelaer van Driel, chirurg dr. R.M.H. Roumen, chirurg dr. R.J.A.M. Verbunt, cardioloog dr. A.W.L. van den Wall Bake, internist

organisatie: mw. H.H.J.M. de Beer, coördinator

redactiebureau: mw. H.H.J.M. de Beer secretariaat medische staf Máxima Medisch Centrum postbus 7777, 5500 MB Veldhoven telefoon 040 888 95 26 fax 040 888 95 29 e-mail: [email protected]

Originele artikelen 159 (H)erkenning van de septische patiënt op de Spoed Eisende Hulp; een observationele studie in het kader van de SEH-artsen opleiding M.N.M. Slenter, J. Schouten, M.E.J.L. Hulscher en J. de Koning 165

Bilaterale Periventriculaire Nodulaire Heterotopie (BPNH), cataract en bijkomende afwijkingen; geen verband met FLN1 gevonden M.E. van der Putten, L.A. Bok, J.P.G. Weerdenburg, C.T.R.M. Schrander-Stumpel

168

Primaire amenorroe: constitutioneel vertraagde puberteit of hormonale stoornis J.C. van der Heyden, L.P.F. Janssens en S.L.S. Drop

173

Abdominale intercostale neuralgie: een vergeten oorzaak van buikpijn R.M.H. Roumen en M.R.M. Scheltinga

179

Preventie van colorectaalcarcinoom P.J. Boekema

Beeldspraak 181 Een man met multipele zwellingen in zijn been K.E. de Kroon en J.B.A. van Mourik Casuïstiek 183 Salade malade: Levensbedreigende hartritmestoornissen als gevolg van intoxicatie met blauwe monnikskap B. Weijters, R.J.A.M. Verbunt, J. Hoogsteen en R.F. Visser 186

Een man met abdominale pijn en koorts op basis van pylephlebitis K.P.M. Pouls, J.A.W.F. Dortmans, M.L. Verhulst en J.W.A. Straathof

Proefschriften 188 Activatie van de stolling bij kankerpatiënten: nieuwe mechanismen en de waarde van stollingsparameters in het voorspellen van metastasering, veneuze trombo-embolieën en overleving M.R. Nijziel Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden overgenomen zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.

druk: Verhagen Grafische Media bv, Veldhoven e-mail: [email protected] internet: www.verhagen.nl

Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

Kerstmis 193 Hoe de digitale kerstman de wereld probeert te redden A. den Hollander-Muller Publicaties 195 Máxima Medisch Centrum onderzoek in andere tijdschriften 199

Auteursindex jaargang 35 (2006)

201

Trefwoordenindex jaargang 35 (2006)

152

Editorial

De goede dokter De opleiding tot specialist gaat helemaal op de schop, zoals u kunt lezen in het verslag van Oei op de volgende bladzijde. In navolging van de Canadese specialistenopleiding gaan wij selecteren en opleiden op grond van zeven competenties. Hoewel medisch handelen de belangrijkste is, wordt ook aandacht besteed aan communicatie, samenwerken, professionaliteit, organisatie, maatschappelijk handelen en kennis & wetenschap. In de rapporten GOED van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en HOOG van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie wordt de competentie medisch handelen uitvoerig beschreven. Kort samengevat komt deze erop neer dat de goede dokter weet wat de goede behandeling is, deze goed kent en deze (en niet een andere) goed uitvoert. Er wordt een grote plaats ingeruimd voor de eigen verantwoordelijkheid voor het leerproces en er blijft veel ruimte bestaan voor het rolmodel, het voorbeeld. Wat dit betreft is er sinds het meester-gezel model uit de middeleeuwen niet zo veel veranderd. Functioneel MRI-onderzoek van Rizzolatti en Garese bij apen en mensen heeft dit rolmodel een solide wetenschappelijke basis gegeven1. Wanneer iemand ons iets voordoet en wij ons een beeld vormen van deze handeling, dan doen wij dat met dezelfde hersendelen als we even later gebruiken om dezelfde handeling zelf uit te voeren. Om het wetenschappelijker te zeggen: ‘Actie en perceptie delen dezelfde neuronen’. Rizzolatti en Garese noemden de hierbij gebruikte neuronen ‘spiegelneuronen’. Meltzoff en Moore toonden aan dat kinderen al in hun eerste levensjaar, dus nog voordat ze zich bewust iets kunnen herinneren en kunnen praten, hun motoriek en emoties spiegelen aan hun moeder2. Dit gedrag wordt vastgelegd door genetische expressie in- of uit te schakelen door middel van methylering van promotorgenen en wordt zelfs voor een deel aan volgende generaties overgedragen. Door dit soort epigenetische mechanismen komt er een eind aan de tweedeling ‘genetisch of verworven’, respectievelijk ‘nature or nurture’. De natuur heeft hiermee haar probleem hoe met slechts 30.000 genen toch te zorgen voor aanzienlijke variatie tussen de diverse soorten op een elegante manier opgelost. Zij moet ook wel, want van onze 30.000 genen hebben we 50% identiek met de banaan en meer dan 80% met het onaanzienlijke wormpje Caenorhabditis elegans3. Het voorbeeldmodel is een moderne en zeer efficiënte manier van aanleren van gedrag. Twijfelt u nog, dan moet u beslist het stuk lezen dat Nijziel schreef over Trousseau, zijn grote voorbeeld bij zijn promotieonderzoek. Ook kijkt u nu anders aan tegen de tweedeling somatisch en psychisch en leest u de klinische bespreking van Rijper over ‘Behandeling van een conversiestoornis bij kinderen en jeugdigen’ met heel andere ogen dan u was gewend. Kenmerkend voor het werk op de SEH is niet alleen dat de dokter de goede behandeling goed kent en uitvoert, maar ook dat hij deze snel uitvoert. Slenter, Schouten, Hulscher en De Koning laten in ‘(H)erkenning van de septische patiënt op de Spoed Eisende Hulp’ zien dat er dan nog kwaliteit te winnen valt. In de overige artikelen in Medisch Journaal laten we meestal de gezel, soms de meester aan het woord: Van der Putten, Bok, Weerdenburg, Schrander-Stumpel schrijven over ‘Bilaterale Periventriculaire Nodulaire Heterotopie (BPNH), cataract en bijkomende afwijkingen’, Van der Heyden, Janssens en Drop over ‘Primaire amenorroe’, Pouls, Dortmans, Verhulst en Straathof over ‘Een man met abdominale pijn en koorts op basis van pylephlebitis’ en De Kroon en Van Mourik over ‘Een man met multipele zwellingen in zijn been’. Het artikel van Weijters, Verbunt, Hoogsteen en Visser ‘Salade malade: Levensbedreigende hartritmestoornissen als gevolg van intoxicatie met blauwe monnikskap’ laat u zien dat de goede handelingen doen en de handelingen goed doen niet alleen een kerncompetentie is van de arts, maar ook van de kok. Omdat kennis soms verloren gaat, vragen Roumen en Scheltinga aandacht voor ‘Abdominale intercostale neuralgie: een vergeten oorzaak van buikpijn’. Kennen en herkennen is ook belangrijk bij het coloncarcinoom. Bij zeer vroegtijdige diagnose is de vijfjaarsoverleving 95%, maar de prognose daalt zeer snel bij aanwezigheid van metastasen. Boekema legt het ons glashelder uit in ‘Preventie van colorectaalcarcinoom’. Traditiegetrouw sluiten wij het jaar af met onderzoek uit Máxima Medisch Centrum in andere tijdschriften en een bijdrage van één van onze pastores, ditmaal mevrouw Den Hollander-Muller. De goede arts kent en doet de goede handelingen en hij doet deze goed. De redactie hoopt dat Medisch Journaal u in het afgelopen jaar behulpzaam is geweest bij het verwerven van deze en andere competenties en wenst u prettige kerstdagen en een gelukkig 2007. Martin de Kleine, hoofdredacteur. Literatuur 1. Rizzolatti G, Fogassi L, Gallese V. Mirrors of the mind. Sci Am 2006; 295: 54-61. 2. Meltzoff A, Moore K. Imitation of facial and manual gestures by human neonates. Science1977; 198: 75-78. 3. Job 25: 5-6. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

153

Column

Viva in vivo Het jaar 2006 is een belangrijk jaar geweest voor de specialistenopleiding. Na al het voorbereidend werk door stuurgroepen en commissies waarin gepraat werd over de arts van straks en de specialist van morgen, is de modernisering van de medische vervolgopleidingen daadwerkelijk van start gegaan. Op 17 oktober 2006 is de aftrap gegeven voor het IN VIVO project. IN VIVO betekent Vaart in Innovatie VervolgOpleidingen en staat voor de implementatie van de nieuwe opleidingsplannen van de specialismen gynaecologie en kindergeneeskunde. IN VIVO is het begin van de tweede fase van het moderniseringsproces van de medische opleidingen. In de eerste fase zijn de opleidingsplannen herzien. In de tweede fase worden de herziene opleidingsplannen geïmplementeerd in de dagelijkse praktijk van opleiden en patiëntenzorg. De Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie en de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde hebben als eerste hun nieuwe opleidingsplannen, respectievelijk HOOG en GOED genaamd, gereed gekregen voor implementatie en zijn hiervoor beloond met een subsidie van 4,6 miljoen euro. De opleidingsplannen van de gynaecologen en de kinderartsen lenen zich om gezamenlijk een implementatiepilot te doen, die van nut moet zijn voor alle andere verenigingen. Het uiteindelijke doel is dat alle 33 gemoderniseerde opleidingscurricula de eindstreep zullen halen. Daarvoor zal geleerd moeten worden van de ervaring die het IN VIVO project op zal leveren. Er zal een infrastructuur worden opgezet per Opleidings- en OnderwijsRegio (OOR) die landelijk ondersteund zal worden. De landelijke projectgroep coördineert de samenhang en de afstemming tussen de OOR’s en zorgt voor de verzameling en evaluatie van de resultaten. Het uiteindelijke werk moet de komende vier jaar gaan plaatsvinden in de kernteams die in elk OOR gevormd zullen worden. In de kernteams zullen twee gynaecologen, twee kinderartsen, vier AIOS van beide specialismen en een onderwijskundige plaatsnemen. De kernteams dienen in hun eigen OOR te zorgen voor een ‘GOEDE’ implementatie van de ‘HOGE’ verwachtingen van de nieuwe opleidingsplannen. De MMC Academie wil hier graag een actieve rol in gaan spelen: VIVA in VIVO!

prof. dr. S.G. Oei, decaan MMC Academie

154


Klinische besprekingen

Behandeling van een conversiestoornis bij kinderen en jeugdigen: een multidisciplinaire aanpak E.A.M. Rijper, kinderen jeugdpsycholoog

Samenvatting Een conversiestoornis is zeer imponerend. De somatische verschijningsvorm is dikwijls zo heftig dat het lijkt of het niet anders kan, dan dat er een somatische oorzaak is. Wanneer dat echter steeds onwaarschijnlijker blijkt te zijn, is een centrale rol voor de psycholoog weggelegd. Juist de somatische omgeving van het ziekenhuis biedt een sterk uitgangspunt voor een psychologische behandeling waarbij de samenwerking met de fysiotherapeut en de beschikbaarheid van de medicus van wezenlijk belang zijn. Introductie Een conversiestoornis is een psychiatrische aandoening die volgens DSM-IV geclassificeerd wordt als een symptoom of uitvalsverschijnsel dat de willekeurige motorische of sensorische functies treft, dat doet denken aan een neurologische of andere somatische aandoening. Psychische factoren worden verondersteld met het symptoom of uitvalsverschijnsel samen te hangen omdat het begin of verergeren ervan voorafgegaan wordt door conflicten of andere stressveroorzakende factoren. Het symptoom of uitvalsverschijnsel wordt niet met opzet veroorzaakt of voorgewend (zoals bij de nagebootste stoornis of simulatie) en is na adequaat medisch onderzoek niet eerder toe te schrijven aan een bekende somatische aandoening of het directe effect van een middel. Noch is het te zien als een cultureel aanvaarde vorm van gedrag of ervaring1. Vanwege de somatische symptomen en het belang van het uitsluiten van somatische oorzaken worden conversiestoornissen in de regel gepresenteerd in de kindergeneeskundige en (kinder)neurologische praktijk. Voorbeelden van klachten bij conversiestoornissen zijn uitval/verlamming van de ledematen -soms gepaard gaande met een loopstoornis-, klachten met betrekking tot het zien en flauwvallen. Overigens treffen wij in de (medische) literatuur vele termen aan die als synoniem gelden voor de hier beschreven conversiestoornis zoals de termen hysterie, pseudo-epilepsie, psychogene stoornis, reactieve stoornis, nietorganische neurologisch ogende stoornis, functionele klachten etc. De term conversiestoornis is door de beroepsvereniging van psychologen in algemene/ academische ziekenhuizen (PAZ) verlaten en vervangen door de minder beladen term functionele klachten. Omdat medici onder functionele klachten Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

doorgaans iets anders verstaan dan psychologen, is ervoor gekozen in dit artikel de term conversiestoornis te gebruiken. Aan de hand van een casus wordt getoond dat het ziekenhuis optimale mogelijkheden biedt tot observatie, controle en ingrijpen waarbij de somatische omgeving onderstreept dat er wordt gehandeld in het verlengde van de gepresenteerde somatische klacht. Casus Patiënt P. een dertienjarige jongen, is opgenomen op de kinderafdeling door de neuroloog met een onbegrepen loopstoornis en lange-termijn geheugenstoornis na een trauma capitis. P. was tijdens een turntraining gevallen, waarbij hij zijn hoofd had gestoten. Tijdens de training waren er geen klachten, maar na afloop van de training ontstonden loop- en geheugenproblemen. Lichamelijk onderzoek en neurologisch onderzoek, waaronder beeldvormend onderzoek (MRI en EEG) van de schedel en nek, lieten geen afwijkingen zien. Er zou sprake zijn van een lichte hersenschudding. De vraagstelling aan de psycholoog betrof inventarisatie en objectivering van de klachten. In het eerste contact met P. viel een afwerende houding op. Er was geen oogcontact en vragen werden zeer summier beantwoord. Op de kinderafdeling imponeerde P. door een in zichzelf gekeerde, neerslachtige houding. Hij zocht geen contact met andere kinderen en wilde niet deelnemen aan een door de pedagogische zorg opgesteld dagprogramma. P. trok zich terug met zijn gameboy of playstation. Zijn houding kwam stoer en onverschillig over. P. weigerde te lopen en gebruikte voor alles een rolstoel. P. was niet genegen fysiotherapeutische oefeningen te doen. Wat betreft objectivering van de klachten viel het vreemde looppatroon van P. op, waarbij zijn gang wijdbeens en stapje voor stapje was en hij intussen maaiende bewegingen met de armen maakte en zwabberde met het bovenlichaam. Als P. vanuit zijn bed in de rolstoel stapte of vanuit de rolstoel terug in bed kon hij korte tijd op beide benen staan. In bed toonde P. voldoende kracht in zijn benen en ook bij fysiotherapie bleek voldoende kracht in de benen aanwezig. Wat betreft het geheugenverlies gaf P. aan zich een aantal zaken niet meer te kunnen herinneren, echter, noch bij observatie noch met behulp van geheugenonderzoek was daarin consistentie te ontdekken. 155

Ontwikkelingsanamnese Van belang in de voorgeschiedenis van P. is het feit dat gedurende de gehele basisschoolperiode een grote achterstand is geweest op diverse leergebieden. Tevens had hij een zeer lage prestatiemotivatie en een sterke faalangst. De schoolbegeleidingsdienst was bij P. betrokken, echter heeft nooit nader onderzoek gedaan naar de leercapaciteiten van P. Met veel inzet en een individueel leerprogramma van school heeft P. de gehele basisschool zonder (zichtbare) kleerscheuren kunnen doorlopen. Tevens is er door P. logopedie gevolgd vanwege zacht stemgebruik, een afwijkende mondgewoonte, problemen met de lipsluiting, tussentands slikgedrag en het inslikken van klanken bij het lezen. Ten tijde van de opname in het ziekenhuis zat P. in het eerste leerjaar van het VMBO-basis zonder leerwegondersteuning. Op grond van de leerproblemen en de zeer lage CITO-score van P. op de basisschool mag dat als een te hoog onderwijsniveau worden aangemerkt. Wat betreft overige ontwikkelingsaspecten van P. viel op dat hij een kleine, tengere jongen was, die jonger oogde dan zijn kalenderleeftijd aangaf. Zowel thuis als op school werd P. ervaren als een kwetsbare, fragiele jongen die zich snel aangevallen voelde. Het aanbod van school een sociale weerbaarheidcursus te volgen werd door hem fel afgeweerd. Vanuit systemisch perspectief viel op dat beide ouders erg betrokken waren bij P. Moeder was thuis de zorgende factor. Vader was, net als P., een man van weinig woorden. P. had thuis nog een jongere broer, die in tegenstelling tot P. een voorsprong op leergebied had. Het contact tussen P. en zijn jongere broer was niet goed. Wat betreft taakbelasting thuis werden aan P. geen eisen gesteld. Op het gebied van zelfstandigheid waren ouders onzeker wat zij van P. al dan niet konden verwachten. Nadat was vastgesteld dat er bij P. geen sprake was van een onderliggende organische pathologie, is P. ontslagen uit het ziekenhuis. P. bezocht geen school meer. Hij vreesde dat andere leerlingen hem een duw tegen de rolstoel zouden geven of de krukken onder zijn armen uit zouden schoppen. P. verbleef hele dagen thuis bij moeder. Hij gebruikte geen rolstoel meer, maar liep langs muren en bij het oversteken van open ruimten liep hij op handen en voeten. De trap kon hij op door zich op zijn billen zittend met zijn handen af te zetten en een trede hoger te komen. P. kreeg thuis van moeder veel hulp bij zijn huiswerk en werd ondersteund door de schoolbegeleidingsdienst. P. ging niet meer naar turnen. Zijn activiteiten bestonden uit een dagelijkse wandeling met moeder en eens per week met moeder naar het zwembad alwaar hij redelijk kon lopen in het water. P. bleef nooit alleen thuis. Hij heeft zich nooit verveeld. Psychodiagnostisch onderzoek Poliklinisch werd een psychodiagnostisch onderzoek uitgevoerd. Op een cognitieve niveaubepaling liet P. een benedengemiddeld intelligentieniveau zien waarbij sprake was van een hoogsignificant verschil tussen verbaal en performaal functioneren. Het verbaal functioneren bevond zich op een moeilijk lerend niveau. Ook in dit onderdeel van het onderzoek viel de moeizame manier van formuleren van P. op. Oriënte156

rend persoonlijkheidsonderzoek liet scores zien die in het geheel niet overeenkwamen met gegevens uit de (hetero)anamnese en observatie. Op grond van alle verzamelde informatie werd de hypothese geformuleerd dat er bij P. sprake was van een niet onderkend leerprobleem en/of taal- spraaken communicatieprobleem. P. zou onvoldoende aansluiting hebben gevonden bij leeftijdgenoten. Samen met gevoelens van minderwaardigheid en gestagneerde ontwikkelingstaken zou dit hebben geleid tot een gevoel van overbelasting bij P., waarbij de hoofdblessure tijdens de turntraining de ‘nekslag’ werd die P. letterlijk deed wankelen. P. kon niet meer zelfstandig functioneren, niet meer naar school en hulp van de ouders was gelegitimeerd. Er ontstond een conversiestoornis in de vorm van een functionele loopstoornis. Behandeling Als behandeldoel werd geformuleerd dat P. weer op eigen benen zou staan en zonder bijbewegingen zou lopen. Hij zou weer naar school gaan alwaar de leerkrachten geïnformeerd zouden zijn over het ontwikkelingsniveau, zodat begeleiding of leerwegondersteuning gestart kon worden. Tevens zouden ouders worden geadviseerd om contact te zoeken met het centrum voor auditief en communicatief beperkten, om problemen op taal/spraaken communicatieve gebied nader in kaart te laten brengen, zodat aan de mogelijk onderliggende oorzaak van de conversiestoornis gewerkt kon gaan worden. In een poliklinisch adviesgesprek met P. en zijn ouders werden deze voorstellen besproken. Ook werd de mogelijkheid besproken om P. met behulp van een gedragstherapeutische aanpak klinisch te behandelen voor zijn conversiestoornis. Tevens werd gesteld dat P. in afwachting van een opname in het ziekenhuis weer naar school zou moeten gaan, al dan niet in rolstoel. Toen dit onderwerp ter sprake kwam raakte P. volledig van de kaart. Hij wilde absoluut niet met rolstoel terug naar school. P. probeerde de kamer uit te komen waarin hij door zijn ouders belemmerd werd. In het gesprek nam op dat moment de vader het heft in handen en toonde zijn gezag door aan te geven dat hij niet langer zou toestaan dat P. niet meer naar school zou gaan. Enkele dagen later nam de directeur van de school contact op. P. was op school geweest, lopend en zonder enige afwijking aan het looppatroon (figuur 1).

Figuur 1. Een goede multidisciplinaire samenwerking kan wonderen verrichten. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

Discussie Conversiestoornissen komen regelmatig voor in de kindergeneeskundige en (kinder)neurologische praktijk. In Máxima Medisch Centrum in Veldhoven zijn in de periode van 2001 tot heden in totaal negentien kinderen naar de medische psychologie verwezen bij wie de diagnose conversiestoornis is gesteld. Twee kinderen werden gedurende een klinische opname behandeld en zeventien kinderen poliklinisch. De multidisciplinaire klinische behandeling Bij de kinderen die klinisch werden behandeld vond eerst ontslag plaats na opname vanuit de medische diagnostiek/behandeling. Dit ontslag was bedoeld om bij kind en ouders te benadrukken dat er geen sprake was van een organische basis van de klachten. Pas nadat kind en ouders zich akkoord verklaarden met een aanpak vanuit een psychologische invalshoek werd een nieuwe (klinische) behandeling voorbereid, waarbij zowel inhoud als vormaspecten met overige betrokken disciplines werden besproken en op papier gezet. Bij de klinische behandeling van een conversiestoornis bestaat het multidisciplinaire team uit een medicus (in de regel neuroloog of kinderarts), fysiotherapeut, verpleegkundige, pedagogisch medewerker en psycholoog. De opname dient perfect verzorgd te zijn. De psycholoog bezoekt het kind dagelijks, evenals de fysiotherapeut. Beiden doen elkaar verslag na ieder contact met het kind, zodat er geen onduidelijkheden of misverstanden kunnen ontstaan ten aanzien van het herstel dat getoond moet worden. Kind en ouders zijn hiervan op de hoogte. Ook is er overleg met de verpleegkundigen en pedagogische zorg. Openheid in het team is van cruciaal belang voor het doen slagen van de behandeling. De rol van de arts gedurende de behandeling bestaat er voornamelijk uit het kind en de ouders gerust te stellen dat er geen organische oorzaak is, waarbij hij uiteraard alert dient te blijven op een gemiste organische diagnose. De arts is ook degene die na behandeling de ontslagdiagnose stelt. Hierbij is het soms wenselijk een aannemelijke medische verklaring op schrift te stellen (die in medische zin correct en ethisch verantwoord is) waardoor kind en ouders zich zonder kans op psychiatrische stigmatisering in de buitenwereld kunnen begeven. Uiteraard dienen zowel de huisarts als ook kind en ouders de originele verklaring en het verloop van de interventie te kennen. Gedurende deze behandeling heeft de psycholoog de regie in handen. De psycholoog zet de lijnen van de algehele aanpak uit en coördineert op basis van alle informatie van zowel de medebehandelaars als van kind en ouders die ter beschikking komt. Frequente uitwisseling van informatie is essentieel. De psycholoog toetst welke effecten de behandeling heeft op kind en ouders en geeft richtlijnen aan de andere behandelaars. De medisch specialist blijft hoofdbehandelaar. Bij de klinische behandeling van kinderen met een conversiestoornis is een aantal uitgangspunten van belang: - het benadrukken van de eigen verantwoordelijkheid van het kind, - nauwe betrokkenheid van de behandelaar bij kind en ouders, Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

- een korte en intensieve opnameperiode, - met enorme discipline en autoriteitsaspect werken, - onder druk van een intensieve therapie het kind naar een punt van beslissen drijven waarbij het zijn klachtenpatroon kan opgeven, - verschaffen van gevoel van veiligheid door het bieden van mogelijk ‘alibi’ voor het kind, - restverschijnselen worden niet geaccepteerd. Van belang bij de klinische behandeling is dat ouders hun ‘gezag’ overdragen aan de behandelaars die dit gezag na herstel van de klachten weer teruggeven aan de ouders. Voor het kind is van belang dat hij overtuigd is van het feit dat hij de legitimatie heeft om gezond te worden zonder gezichtsverlies. Vormaspecten spelen bij opname een grote rol. Het kind wordt opgenomen in een box onder een streng regime. Uitgangspunt is dat er hard gewerkt moet worden aan herstel van alle klachten, waardoor er weinig tijd over is voor afleiding. Na drie dagen opname wordt de balans opgemaakt. Dan moet blijken of er kans van slagen is. Zoniet, dan moet de klinische behandeling opnieuw worden bezien. In de praktijk tot nu toe is gebleken dat er altijd vooruitgang wordt geboekt. Naarmate het kind vorderingen laat zien, kunnen privileges worden herwonnen, zoals bezoektijd of speltijd2. Als er sprake is van een instabiele gezinssituatie geldt dit als een contra-indicatie voor een behandeling3. Terug naar de casus Essentieel in het herstel van P. dat binnen enkele dagen in de thuissituatie plaatsvond, was het feit dat vader het gezag in de relatie met P. zelfstandig herstelde door hem geen ruimte meer te geven voor ontsnapping aan de voor P. zeer belastende situatie: het naar school gaan. Vader bleef standvastig bij zijn besluit en liet samen met zijn vrouw zien dat zij bereid waren om P. weer te helpen op eigen benen te staan. In de tuin werd tussen het woonhuis en de schuur een touw gespannen en onder vele positieve aansporingen werd P. binnen enkele dagen tijd naar herstel toe ‘gestimuleerd’. De avond voordat P. weer naar school moest was het looppatroon hersteld. P. is nog eenmaal op de poli gezien, samen met de fysiotherapeute. Het lopen was geheel hersteld, er waren geen geheugenproblemen meer en er waren geen restverschijnselen. De laatste controleafspraak bij psychologie en fysiotherapie werd afgezegd vanwege het feit dat er geen terugval meer plaatsvond. Het turnen werd na enkele weken voorzichtig weer opgepakt. De school was direct gestart met leerwegondersteuning en ouders hadden contact gelegd met het centrum voor auditief en communicatief beperkten. Ook vandaag de dag gaat het goed met P. Hij heeft wel eens een mindere periode, maar er is nooit een terugval in conversieklachten geweest. P. functioneert zelfstandig en sport nog steeds. Hij heeft toestemming gegeven om zijn verhaal in onherkenbaar formaat te publiceren. De multidisciplinaire poliklinische behandeling Voor de auteur van dit artikel heeft de casus van P. de aanleiding gevormd om een poliklinische variant te ontwikkelen op de tot op dat moment gangbare klinische behandeling. 157

De poliklinische behandeling van een conversiestoornis bevat een aantal zelfde aspecten als de klinische behandeling. Zowel psycholoog als fysiotherapeut zijn intensief betrokken bij de behandeling. Er is wekelijks contact met de psycholoog en meerdere keren per week een behandeling bij de fysiotherapeut die bij voorkeur werkzaam is in het Máxima Medisch Centrum, maar ook in de eerste lijn werkzaam kan zijn. De communicatie tussen beide behandeldisciplines is wederom intensief en open. Het kind krijgt veel huiswerkopdrachten mee, waarbij concrete doelen gesteld worden die behaald dienen te worden en getoond bij de fysiotherapeut. De ouders krijgen een rol als co-therapeut. Zij leren tijdens aparte instructies gebruik te maken van gedragstherapeutische technieken als het stap voor stap aanleren en belonen van gewenst gedrag, het negeren van de conversieklacht en het onthouden van privileges bij ongewenst gedrag4. Iedere bijeenkomst wordt besproken welke vooruitgang het kind geboekt heeft en worden nieuwe doelen gesteld. Tevens wordt, indien bekend, uitleg gegeven over het ontstaan en de functie van de klacht en het herlabelen van de klacht als een incident. De medisch specialist is op de achtergrond aanwezig en te consulteren door de psycholoog of fysiotherapeut. De resultaten van de multidisciplinaire poliklinische behandeling bij de kinderen met een conversiestoornis in Máxima Medisch Centrum zijn hoopgevend: alle zeventien kinderen herstelden van hun klachten. Volledig herstel van klachten vond plaats binnen twee en een halve maand, doch vaak binnen enkele weken. Klinisch of poliklinisch? Er zijn meerdere redenen om te kiezen voor een poliklinische behandeling. De behandeling is zowel voor kind als ouders minder ingrijpend. Ouders dragen bij aan het tot stand brengen van het herstel, wat ook bij-

158

draagt aan het herstel van het ouderlijk gezag en het opbouwen van vertrouwen bij het kind. Het herstel vindt plaats in de natuurlijke situatie en is zichtbaar voor de ouders. De poliklinische behandeling is kostenbesparend. Een nadeel van de poliklinische aanpak is het feit dat er minder invloed is op de duur van de herstelperiode. Het herstel gaat soms te snel waardoor ontgoocheling bij de ouders kan ontstaan en daarmee toename van de weerstand tegen de behandeling. Soms duurt het volledige herstel enkele maanden wat een zware belasting voor het gezin is. Voor de behandelaars betekent het dat zij minder zicht en dus minder grip hebben op het proces. De keuze voor een klinische of poliklinische behandeling zal bij iedere nieuwe casus zorgvuldig afgewogen dienen te worden. Conclusie De somatische omgeving van het ziekenhuis biedt een sterk uitgangspunt voor een psychologische behandeling van een conversiestoornis bij kinderen. Hierbij zijn de samenwerking met de fysiotherapeut en de beschikbaarheid van de medicus van wezenlijk belang. De behandeling kan zowel klinisch als poliklinisch worden uitgevoerd. Literatuur 1. Beknopte handleiding bij de diagnostische criteria van de DSMIV. 2e druk. Lisse: Swets en Zeitlinger, 1995. 2. Benders H. Functionele klachten van kinderen: psychologische diagnostiek en behandeling. Lisse: Swets en Zeitlinger, 1988. 3. Vecht- van den Bergh R. Somatoforme stoornissen bij kinderen en adolescenten. In: Handboek Klinische Psychologie. Houten/Diegem: Bohn Stafleu van Loghum, december 2000. 4. Benders H, Portegijs CMC, Sondaar M, den Uyl CAJ. Richtlijn specifieke groep functionele klachten van kinderen en jeugdigen. Beroepsvereniging van Psychologen in Algemene/Academische ziekenhuizen (PAZ), 2005.


Originele artikelen

(H)erkenning van de septische patiënt op de Spoed Eisende Hulp; een observationele studie in het kader van de SEH-artsen opleiding M.N.M. Slenter, SEH-arts, dr. J. Schouten, internist intensivist i.o.*, dr. M.E.J.L. Hulscher**, J. de Koning, internist-intensivist

Samenvatting Sepsis is een ernstig ziektebeeld. Over de huidige opvang ervan op de afdeling spoedeisende hulp (SEH) is nog niet veel bekend. Het vroeg herkennen van het ziektebeeld en prompte interventies zijn van belang om de hoge mortaliteit terug te dringen. De Surviving Sepsis Campaign (SSC) heeft daartoe criteria en interventies ontwikkeld. In dit artikel doen wij verslag van een onderzoek dat is verricht in het kader van de SEH-artsenopleiding. Doel van het onderzoek was om de huidige zorg op de SEH van Máxima Medisch Centrum (MMC) locatie Veldhoven te beschrijven en na te gaan in hoeverre deze in overeenstemming zijn met het classificeren van sepsispatiënten en interventies zoals de SSC promoot. Conclusie is dat er verbeteringen kunnen worden bereikt op zowel diagnostisch als therapeutisch gebied. Inleiding Sepsis is een ernstig, acuut ziektebeeld dat in alle vakgebieden voorkomt. Er worden diverse stadia onderscheiden met sepsis aan de ene en septische shock aan de andere kant van het spectrum (tabel 1). De incidentie wordt geschat op 150.000 patiënten met een ernstige sepsis in Europa op jaarbasis, van wie ongeveer 50% op een Intensive Care worden opgenomen. Ondanks voortschrijdende inzichten in de pathofysiologie is de mortaliteit nog steeds hoog: 16 tot 50%, afhankelijk van het stadium1,2,3. De Surviving Sepsis Campaign (SSC)4 is een wereldwijd initiatief met als primair doel het verlagen van de mortaliteit van sepsis. In Nederland is de start hiertoe gegeven tijdens een congres in Ede in december 2005. Belangrijk voor de verbetering van de zorg voor de sepsispatiënten zijn: 1) het herkennen van de patiënt met (ernstige) sepsis en 2) het tijdig starten van de behandeling bij deze groep. De SSC heeft de criteria voor sepsis bijgesteld (tabel 1)5 en er zijn evidence-based richtlijnen voor de behandeling van ernstige sepsis en septische shock opgesteld6. Hieruit is onder andere een set van zeven essentiële interventies bij de resuscitatie van een patiënt met een ernstige * afd. intensive care geneeskunde, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen ** afd. kwaliteit van zorg (WOK), Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

sepsis samengesteld, welke binnen de eerste zes uur na de diagnose sepsis zouden moeten worden verricht. Deze zogenaamde ‘resuscitation bundle’ bestaat uit: 1. meten van lactaat in serum, 2. afname van bloedkweken voorafgaand aan het toedienen van antibiotica, 3. geven van breedspectrum antibiotica binnen drie uur na presentatie, 4. geven van minimaal 20 ml/kg kristalloïd (of colloïd equivalent) bij hypotensie en/of een lactaat > 4 mmol/l, 5. handhaven van een gemiddelde arteriële bloeddruk (MAP) > 65 mmHg bij volwassenen indien niet reagerend op de initiële vochtbolus met vasopressie, 6. streven naar een centraal-veneuze druk (CVD) > 8 mmHg en 7. streven naar een centraal veneuze zuurstof saturatie (ScvO2) > 70% 7. De SEH is een belangrijke schakel in de acute zorgverlening voor sepsis, aangezien in Nederland 25% van de sepsispatiënten op de Intensive Care (IC) via de SEH worden opgenomen3,8. Er is nog weinig bekend over de huidige praktijk op de SEH bij patiënten met een (vermoedelijke) sepsis. Eerder verrichtte studies naar patiënten met op de SEH geconstateerde ernstige infectie (zoals ernstige community acquired pneumonia, meningitis of vermoedde bacteriëmie) toonden aan dat er een significant uitstel was van toediening van de eerste gift antibiotica, ondanks dat het bekend is dat dit is gerelateerd aan een verhoogde mortaliteit9,10. Of de nieuwe inzichten betreffende de hemodynamische aspecten van de sepsisbehandeling (vroege agressieve behandeling met vocht en vasopressoren naar Rivers et al.11) worden toegepast bij patiënten met een ernstige sepsis is niet bekend. Derhalve wilden wij de huidige zorg ten aanzien van patiënten met een (ernstige) sepsis en septische shock beschrijven op de SEH van Máxima Medisch Centrum locatie Veldhoven en vervolgens onderzoeken in hoeverre er werd gehandeld in overeenstemming met de SSC resuscitation bundle. Daartoe werd een retrospectief statusonderzoek verricht bij patiënten die via de SEH werden opgenomen met de klinische diagnose van sepsis, ernstige sepsis of septische shock. 159

Methoden Onderzoeksopzet We hebben een retrospectief statusonderzoek verricht bij patiënten die via de SEH afdeling MMC, locatie Veldhoven waren opgenomen met de klinische diagnose van sepsis, ernstige sepsis of septische shock volgens de SSC-criteria. De SEH Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven, kent een bezoekersaantal van 24.000 en 6.500 opnames. Patiënten worden gezien door assistenten, al dan niet in opleiding, van alle klinische specialisaties. De functie van SEH-arts was nog niet geïmplementeerd tijdens de observatieperiode. Invasieve arteriële monitoring kon op de SEH worden geïnitieerd, maar maakte destijds opname op de Intensive Care (IC) noodzakelijk. Patiëntenselectie Alle patiënten die zich presenteerden op de SEH in juni en juli 2004 werden gescreend op een eventuele sepsis met behulp van de internationale criteria. De screeningcriteria waren: 1. verdenking infectie met 2. één of meer systemic inflammatory response syndrome (SIRS)- en/of één of meer organ dysfunction (OD)-criteria en 3. uiteindelijk opname. Indien positief, werden de klinische statussen opgevraagd ter verdere beoordeling. Patiënten met minimaal 2 SIRS- en/of OD-criteria en van een infectie verdacht, werden definitief geïncludeerd. Een verdenking op een infectie werd gedefinieerd als 1. bloedkweken zijn afgenomen en/of 2. antibiotica op de SEH voorgeschreven en/of 3. de opnamediagnose suggereerde een infectie, zoals ‘abces’ of ‘pneumonie’.

De volgende patiëntencategorieën werden uitgesloten: patiënten die niet werden opgenomen, patiënten die binnen 24 uur na opname naar een ander ziekenhuis werden gebracht; patiënten die overleden binnen twee uur na presentatie op de SEH of opgenomen werden voor palliatieve zorg; patiënten jonger dan 16 jaar; zwangeren; patiënten gepresenteerd na reanimatie of trauma; patiënten bij wie op de SEH pancreatitis werd geconstateerd of een andere auto-immuun gerelateerde ziekte (zoals Crohn of reumatoïde artritis) zonder verdenking op een infectieuze complicatie. Data verzameling De data werden verzameld vanuit de SEH-administratie, artsen verpleegkundige SEH-overdrachtsformulieren, klinische patiëntenstatussen en data beschikbaar via het elektronisch patiënten dossier (EZIS), verpleegkundige statussen, medicatielijsten, microbiologie- en radiologieverslagen. Vanuit de klinische statussen werden tevens demografische gegevens, comorbiditeit, een eventuele IC-opname, overlijden of heropname vastgesteld. Van de geïncludeerde patiënten werd informatie verzameld over het stadium van sepsis, zoals vermeld in tabel 1, en over het handelen zoals gedefinieerd in de eerder genoemde ‘resuscitation bundle’. Bij het handelen kunnen drie soorten acties worden onderscheiden: 1. Diagnostiek, zoals lactaatmeting en (bloed)kweekafname. 2. Antibiotische behandeling, zoals welk antibioticum en tijdstip van de eerste gift. 3. Hemodynamische interventies, zoals toedienen vochtbolus, vasopressie toepassen en toepassen invasieve hemodynamische monitoring. Daartoe werden data verzameld zoals lichamelijk onderzoek bij opname, initiële laboratorium en radio-

Tabel 1. Criteria voor sepsis, ernstige sepsis en septische shock4 Infectie, bewezen of vermoed1 en één2 van de volgende elementen: 1. Algemene variabelen, niet door een andere oorzaak te verklaren Koorts (>38,3°C) Hypothermie (< 36°C) Hart actie > 90 slagen per minuut Tachypnoe (frequentie > 20 per minuut; PaCO2 < 32 mmHg; 'tachypnoïsch, dyspnoïsch' gerapporteerd in medische status) Hyperglykemie (serum glucose > 7,7 mmol/l) in afwezigheid van diabetes 2. Inflammatoire variabelen Leukocytose (WBC > 12,0 x 10^9 /l) Leukopenie (WBC < 4,0 x 10^9/l) Differentiatie leukocyten > 10% onrijpe vormen CRP > 40 mg/l 3. Orgaan dysfunctie variabelen, niet gelijk aan de plaats van de infectie en niet chronisch Veranderd bewustzijn Hemodynamisch: arteriële hypotensie (systolische bloeddruk < 90 mmHg, gemiddelde arteriële druk < 70 mmHg)) Respiratoir: SpO2 < 90% zonder zuurstof of is O2 behoeftig Renaal systeem : acute oligurie of creatinine > 175 mmol/l of > 50% stijging van het basisniveau bij chronisch nierfalen. Stolling: trombocyten < 100 x 10^6 /l en/of INR >1,5 of APTT > 60 seconden Lever: bilirubine > 35 mmol/L of ASAT/ALAT > 2 keer de bovenste normaalwaarde3 Weefsel perfusie variabelen: lactaat > 2 mmol/l; capillaire refill > 3 sec; marmering van de huid 1

infectie werd verondersteld als bloedkweken waren afgenomen; antibiotica waren gegeven of opdracht ervoor gegeven op de SEH of de opnamediagnose een infectie op de SEH impliceerde. 2 voor screening werd ‘één van’ gebruikt; 2 of meer criteria moesten aanwezig zijn voor definitieve inclusie 3 SOFA criterium [18,19] ASAT/ALAT > 2 keer de bovenste normaalwaarde is gelijk aan het IHI (Institute for Healthcare Improvement, samenwerking met SSC) criterium bilirubine > 35 mmol/l 4 sepsis: vermoede of bewezen infectie met 2 of meer algemene en/of inflammatoire variabelen; ernstige sepsis: sepsis met orgaan dysfunctie, hypotensie (voor enige toediening van vochtbolus) of lactaat > 4 mmol/l; septische shock: ernstige sepsis en hypotensie ondanks vochtbolus kristalloïd 20-40 ml/kg De volgende criteria werden weggelaten vanwege missende recente (poli) patiënteninformatie en routine metingen op de SEH: daling van de systolische bloeddruk > 40 mmHg, significant oedeem of positieve vochtbalans in de laatste 24 uur, serum procalcitonine en invasieve hemodynamische variabelen op de SEH afdeling.

160


Handelen zoals gedefinieerd in de ‘resuscitation bundle’ In tabel 2 wordt per patiëntencategorie beschreven in welke mate er werd gehandeld in overeenstemming met de ‘resuscitation bundle’. Met betrekking tot de diagnostiek werd de lactaat-concentratie in de periode nooit bepaald. Indien bloedkweken werden afgenomen, gebeurde dit op de SEH afdeling in respectieve-

lijk 69%, 94% en 100% van de sepsis, ernstige sepsis en septische shockpatiënten. Wat het behandelen met antibiotica betreft, werden in totaal bij 80% van de patiënten bij opname antibiotica voorgeschreven. Van de evalueerbare patiënten, kregen 15 van de 58 sepsispatiënten en twee van de tien patiënten met een ernstige sepsis het middel op de SEH. Er was een groot verschil in de door-toneedle time (DTN) tussen de patiënten welke op de SEH hun eerste gift kregen (1,7 uur) en degene die op de afdeling hun eerste gift kregen (4,0 uur). Binnen de groep met ernstige sepsis was er geen verschil. Echter, maar in 50% van de gevallen werd de eerste gift binnen 3 uur na binnenkomst op de SEH gegeven en in twee van de acht evalueerbare patiënten gebeurde dit op de SEH. De enige patiënt met een septische shock ontving de eerste gift op de IC, 6,3 uur na binnenkomst op de SEH. Het toepassen van het PAMM protocol voor antibioticakeuze bij sepsis werd gevolgd in slechts 17 van de 76 patiënten, die een antibioticum kregen voorgeschreven. Daarbij werd diegenen zonder duidelijk focus (gedefinieerd als meer dan twee mogelijke foci bij opname aangegeven of expliciete vermelding ‘geen focus’) meer conform het protocol behandeld dan diegenen met een duidelijk vermeld focus (36,4% vs 17,0%). Gelet op het therapeutisch handelen met betrekking tot de hemodynamiek, werd in vier gevallen aan de criteria voor vochtresuscitatie voldaan, maar slechts in twee gevallen werd dit volgens de richtlijnen gedaan. Dat wil zeggen dat zowel de keuze van de vloeistof (NaCl 0,9% of gelofusine) als de hoeveelheid (20 ml/kg of equivalent voor het colloïd) correct waren. Een centraal-veneuze lijn werd nooit ingebracht op de SEH en er werd geen CVD- of ScvO2meting verricht. Ook werd er geen vasopressie gestart, ondanks een duidelijke indicatie bij één patiënt.

Figuur 1. De inclusie van de patiënten en classificatie volgens de SSC-criteria in een flow-diagram. 1 Totaal aantal patiënten/bezoekers van de SEH van 1 juni tot 1 augustus 2004. 2231 patiënten werden geïncludeerd na de screening: 104 werden definitief geïncludeerd, 127 geëxcludeerd, waarvan 23 omdat de klinische patiëntstatussen niet konden worden ingezien. 3BK = bloedkweek.

Bespreking In dit onderzoek hebben wij op grond van objectieve criteria SEH-patiënten getoetst aan de internationale sepsiscriteria5 en therapeutische richtlijnen. De belangrijkste resultaten waren dat er, uitgaand van het handelen zoals gedefinieerd in de ‘resuscitation bundle’, op bijna alle terreinen verbeteringen kunnen worden geboekt. Wel moeten we in gedachten houden dat de richtlijn is ontwikkeld voor juist de ernstige sepsis en septische shockpatiënt Met het classificeren van een patiënt aan de hand van de sepsiscriteria lijken we erg af te wijken van de clinici. Uitgaande van de beschikbare informatie wordt de patiënt meestal gelabeld als een patiënt met een specifieke infectie met al dan niet ernstig ziek zijn als bijkomende aanduiding. Voorbeelden hiervan zijn ‘urineweg infectie’ of ‘ernstige pneumonie’ in plaats van ‘sepsis op basis van een urineweginfectie’ of ‘ernstige sepsis op basis van een pneumonie’. Dit komt ook tot uiting bij het lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek, waarbij een aantal sepsiscriteria vaker ontbreken. Zo werden bewustzijnsverandering, ademhalingsfrequentie, SpO2, lactaat en bilirubine slecht gerapporteerd (respectievelijk 26, 37, 55, 0 en 19%; resultaten niet in tabel weergegeven). Hierbij scoorden de patiënten met ernstige sepsis en

logieonderzoeken met uitslagen, werkdiagnose bij opname en initiële therapeutische interventies die op de SEH waren gestart of waartoe opdracht gegeven was. Analyse SPSS versie 13,0 werd toegepast voor de berekening van frequenties, percentages, gemiddelden en medianen. Het wel of niet aanwezig zijn van handelen zoals gedefinieerd in de ‘resuscitation bundle’ werd vergeleken tussen de groepen patiënten met sepsis, ernstige sepsis en septische shock. Resultaten Patiëntenpopulatie In figuur 1 is de inclusie van de patiënten en classificatie volgens de SSC-criteria weergeven volgens een flow-diagram. Negen statussen van de geïncludeerde patiënten waren incompleet, zodat uiteindelijk van 95 patiënten gegevens geanalyseerd konden worden. Uitgaande van de door ons gehanteerde definities omvatte onze populatie 77 sepsispatiënten, 17 ernstige sepsispatiënten en één patiënt met een septische shock (figuur 1). Slechts in vier gevallen, was ‘sepsis’ als werkdiagnose terug te vinden in de status. Bij één patiënt was deze diagnose conform de internationale classificatie criteria, de andere zouden geclassificeerd zijn als ernstige sepsis (2) en septische shock (1) in plaats van sepsis.


161

septische shock wel beter dan de patiënten met sepsis. De focus op de specifieke infectie verklaart tevens het niet volgen van de PAMM-richtlijnen voor sepsis12. Men is geneigd om bijvoorbeeld te zoeken bij het hoofdstuk ‘urineweg infecties- ernstige infectie’ in plaats van ‘sepsis - urinewegen als mogelijk focus’. Dat er niet protocollair wordt gewerkt bij patiënten met een sepsis komt nog duidelijker tot uiting als de ‘geen focus’-groep nader wordt bekeken (tabel 3). Het zoeken naar een focus zou minimaal een Xthorax, een urine-sediment en -kweek en een bloedkweek moeten omvatten. Slechts in enkele gevallen wordt 100% gescoord. Diagnostiek Lactaat meting zou meer moeten worden toegepast om juist hemodynamische problemen eerder te herkennen, ook zonder evidente hypotensie. Rivers et al.11 hebben laten zien dat deze groep ook profijt heeft van een agressieve therapeutische benadering. Of het lactaat dan bij alle patiënten die voldoen aan de sepsiscriteria moet worden bepaald is de vraag vanwege de lage specificiteit van de criteria. Het afnemen van bloedkweken gebeurde in bijna alle ernstige sepsis en septische shockpatiënten. Therapeutisch handelen In slechts 64% van de ernstige sepsispatiënten werd de afname van een bloedkweek gecombineerd met het geven van een antibioticum. In 82,4% van de patiënten met een ernstige sepsis werd een antibioticum voorgeschreven. De limiet van drie uur na presentatie voor de eerste gift werd maar in 50% gehaald. Volgens ons zou in alle gevallen er zo spoedig mogelijk met intraveneuze antibiotica gestart moeten worden. Bij deze groep zou de neiging om de diagnostiek eerst rond te hebben vóór het star-

ten van de therapie onderdrukt moeten worden als de patiënt al bijna drie uur op de SEH verblijft. Voor de eerste gift zou niet geschroomd moeten worden om breed in te zetten volgens het sepsisprotocol van het PAMM en wel vóór het verlaten van de SEH. De literatuur geeft aan dat een niet-dekkend initieel antibioticum een sterke invloed heeft op de mortaliteit (tot 30% stijging) ten opzichte van de patiënten die meteen het juiste antibioticum kregen6,13. Daarna kan het antibioticabeleid worden aangepast op grond van de aanvullende bevindingen. Overigens lijken de voorgeschreven antibiotica in deze studie wel adequaat te zijn geweest: slechts bij één van de veertien positieve bloedkweken dekte het initieel gestarte antibioticum het organisme niet. Aan de hemodynamische interventies werd voldoende aandacht gegeven, hoewel dit een zeer kleine groep betreft en de gegevens niet significant zijn. Het niet reageren op een adequate bolus vocht bij een systolische bloedruk lager dan 90 mm Hg of een lactaat hoger dan 4 mmol/L, vraagt om een directe agressieve benadering. De grote winst van deze benadering zit in het vroeg starten ervan. Slechts enkele uren uitstel maakt de mortaliteit al hoger (46,5 vs 30,5%), zoals Rivers e.a.11 hebben laten zien. Juist ook bij patiënten die hemodynamisch nog net niet in de problemen zijn, zoals bij een verhoogd lactaat met nog een acceptabele bloeddruk, zou de intensivist vroegtijdig moeten worden geconsulteerd. De SSC ‘resuscitation bundle’ was tijdens de observatieperiode niet als protocol geïmplementeerd. Volgens de huidige evidence van elk individueel onderdeel zal correcte toepassing leiden tot een betere behandeling en prognose voor een patiënt met een ernstige sepsis6, 24. Recente publicatie van toepassing ervan op een IC laat inderdaad een vermindering van de mortaliteit zien van 53% naar 27% bij het bewust

Tabel 2. Resultaten toegespitst op de 'resuscitation bundle' SSC. Variabelen lactaat gemeten(n,%)

alle patiënten n=95 0 (0)

sepsis n=77 0 (0)

ernstige sepsis n=17 0 (0)

septische shock n=1 0 (0)

relevante kweken afgenomen BK afgenomen (n,%) AB gegeven én BK (n,%) BK afname vóór AB gift (x/n)

75 (78,9) 59 (62) 59/59

57 (74,0) 47 (61) 47/47

16 (94,1) 11 (64) 11/11

1 (100) 1 (100) 1/1

Antibiotica gegeven (n,%) AB intraveneus (x/n) AB < 3 uur (x/n) PAMM adherent (x/n)

76 (80) 64/76 29/64 17/76

61 (79,2) 49/61 24/58 12/61

14 (82,4) 14/14 5/10 5/14

1 (100) 1/1 0/1 1/1

Adequate vochtbolus Vasopressie toegepast CVP/ScvO2 meting gedaan

2/4 0/1 0/1

n.v.t n.v.t. n.v.t.

1/3 n.v.t n.v.t.

1/1 0/1 0/1

Tabel 3. Focus gerichte diagnostiek bij de patiënten zonder focus patiënten zonder focus

totaal n=17

sepsis n=8

ernstige sepsis n=8

septische shock n=1

Bloedkweek verricht (n, %) Urinekweek verricht (n, %) Sputumkweek opdracht (n, %)

16 (94,1) 9 (52,9) 3 (17,6)

7 4 1

(87,5) (50) (13)

8 4 2

(100) (50) (25)

1 1 0

(100) (100) (0)

X-thorax op SEH (n,%) Urinesediment opdracht (n,%) Urinesediment afname SEH (n,%)

16 (94,1) 13 (76,5) 12 (70,6)

8 8 8

(100) (100) (100)

7 5 4

(87,5) (62,5) (50)

1 0 0

(100) (0) (0)

162


(protocollair) toepassen van de set van maatregelen bij de behandeling van sepsis24. Shapiro e.a.14 laten zien dat implementatie op een SEH realistisch is met gerapporteerde verbeteringen van de ‘DTN-time’, mate van adequate vochttoediening en vasopressor toepassing. De studie had te weinig power om iets te kunnen zeggen over de effecten op de mortaliteit. Als de ‘resucitation bundle’ wordt geïmplementeerd op de SEH, is het goed te realiseren dat de sepsiscriteria en behandelingsprincipes zijn ontwikkeld en gevalideerd in de IC- en ziekenhuisomgeving. Dat de SEH-populatie afwijkend is, komt tot uiting in de sterk afwijkende mortaliteitscijfers van studies verricht op een SEH ten opzichte van studies verricht zijn in ziekenhuizen en IC-afdelingen. Wij vonden een mortaliteit in de groepen sepsis en ernstige sepsis van 9% respectievelijk 0% versus in de literatuur 1623% respectievelijk 20-30%. Ook Shapiro e.a.15 meldden vanuit de VS lagere mortaliteitscijfers (7,6 en 10% resp.) bij de SEH-patiënten met sepsis bij het ontwikkelen van een klinische mortaliteitspredictie score, evenals Smith e.a. (4,4% bij ernstige sepsis)16. De SIRS/sepsiscriteria zijn zeer sensitief maar weinig specifiek6,17-20. Zij kunnen ook aanwezig zijn bij een niet-infectieuze of virale etiologie van het ziektebeeld waarmee de patiënt zich meldt op een SEH. Denk aan een trauma, een auto-immuun geïnduceerde ziekte zoals morbus Crohn of reumatoïde artritis of COPD. Vooral bij COPD is het moeilijk om een pure exacerbatie van een mengbeeld met een infectie te onderscheiden. Dit verklaart mogelijk het feit dat in de sepsisgroep bij 21% van de patiënten COPD als comorbiditeit voorkwam ten opzichte van de ernstige sepsisgroep bij maar 6%. Bij de patiënten geclassificeerd als ‘sepsis’ zou ons inziens het gezond verstand niet moeten worden uitgeschakeld. Het moet natuurlijk mogelijk blijven om een patiënt met een exacerbatie COPD zonder antibiotica op te nemen of om slechts kweken af te nemen en te observeren. Maar hoe kom je tot de identificatie van de groep patiënten met een ernstige sepsis? Wellicht dat de sepsiscriteria aanpassing behoeven voor gebruik op de SEH. Daarmee wordt voorkomen dat de criteria niet serieus worden genomen en daarom niet worden toegepast. Het is mogelijk dat de algemene indruk ‘ziek’ of ‘niet-ziek’ al als leidraad wordt gebruikt en dat dit de reden is dat er binnen de ernstige sepsisgroep méér is gediagnosticeerd en behandeld dan in de sepsisgroep. Wellicht zijn andere klinische beslisregels, zoals Shapiro e.a.15,21 hebben ontwikkeld voor gebruik op de SEH, doeltreffender in het stratificeren van voor sepsis verdachte patiënten dan de sepsisclassificatie volgens de SSC. Deze ‘Mortality in Emergency Department Sepsis (MEDS) score’ bevat voorspellende variabelen voor mortaliteit, te weten: 1. terminale ziekte (<30 dagen overleving verwacht), 2. tachypnoe of hypoxie, 3. septische shock, 4. trombocyten < 150.000/mm3, 5. leukocyten differentiatie staven > 5%, 6. ouder dan 65 jaar, 7. lagere luchtweginfectie, 8. afkomstig uit verpleeghuis en 9. veranderd bewustzijn bij onderzoek dan wel anamnestisch. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

Deze factoren zijn allemaal op de SEH te bepalen en leveren een betere voorspellende waarde voor mortaliteit op dan de SIRS/sepsis- en zelfs ernstige sepsisclassificatie op zich. Toepassing van de MEDS-score zou de clinicus op de SEH kunnen helpen bij de beslissing intensievere zorg in te zetten bij een patiënt met een sepsis. Conclusie In de afgelopen decennia is het gelukt om de mortaliteit van het myocardinfarct drastisch terug te dringen4. Dit is tot stand gekomen door ontwikkeling van een zeer actieve en aggressieve, geprotocolleerde benadering bij zowel het beeld van het acute myocardinfarct als bij instabiele angina pectoris (IAP). Voor reductie van de mortaliteit bij sepsispatiënten is het noodzakelijk tot een zelfde reflex van snel handelen te komen. De patiënt met een ernstige sepsis of een septische shock is niet gebaat bij een afwachtende houding. De toepassing van de Early Goal-Directed Therapy door Rivers was vooral effectief als deze werd geïnitieerd op de SEH en niet pas na enkele uren op de IC11. Elk uur dat er wordt gewacht met het geven van antibiotica met het juiste werkingsspectrum in geval van hypotensie, geeft een toename van de mortaliteit met 7,6%23. Ook voor septische shock bestaat dus ‘het gouden uur’, zoals bekend bij andere acute ziektebeelden. Het herkennen van de patiënt met een ernstige sepsis of septische shock, het tijdig starten van intraveneuze antibiotica na afname van kweken, vochttherapie en vasopressie, zijn essentiële elementen welke allemaal op een SEH uitgevoerd kunnen worden. Uit onze observatie blijkt dat diagnostisch handelen en tijdig inzetten van adequate therapeutische middelen verbeterd kunnen worden. In geval van ernstige sepsis kan een IC opname nodig zijn en zou laagdrempelig een intensivist in consult gevraagd moeten worden. Bij het bestaan van septische shock (niet reageren op vocht bolus) of een te hoog lactaat, dient de intensivist per direct te worden geconsulteerd. Aan ons clinici en verpleegkundigen de taak om een patiënt met een ernstige sepsis of septische shock te herkennen en te erkennen als een patiënt met een acuut levensbedreigend probleem. Daar ga je meteen mee aan de slag. Het liefst geprotocolleerd en voor alle specialismen gelijk, zodat zonder tijdsverlies kan worden gewerkt24. De patiënt met een acuut myocardinfarct kan binnen één uur een Percutare Coronaire Interventie (PCI) krijgen in een ander ziekenhuis. Zal het ons lukken als Máxima Medisch Centrum om over een jaar een patiënt met een septische shock binnen één uur in het zelfde ziekenhuis vocht, vasopressie en antibiotica toe te dienen? Literatuur 1. 2. 3. 4.

Angus DC et al.. Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29: 1303-1310 Padkin A et al.. Epidemiology of severe sepsis occurring in the first 24 hrs in intensive care units in England, Wales and Nothern Ireland. Crit Care Med 2003; 31: 2332-2338 Vincent JL et al.. Sepsis in European intensive care units: Results of the SOAP study. Crit Care Med 2006; 34: 344-353. www.survivingsepsis.org

163

5. 6. 7. 8.

9.

10. 11. 12. 13. 14.

Levy MM, Angus DC, Vincent JL, Ramsay G et al.. 2001 SCCM/ ESICM/ACCP/ATS/ SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250-1256. Dellinger RP, Vincent JL, Ramsay G, Levy MM et al.. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32: 858-873. Institute for Healthcare Improvement. www.ihi.org > critical care > sepsis Osborn TM, Nguyen HB, Rivers EP. Emergency Medicine and the Surviving Sepsis Campaign: An International Approach to Managing Severe Sepsis and Septic Shock. Ann Emerg Med 2005; 46: 228-231. Natsch S, Kullberg BJ, van der Meer JW et al. Delay in administering the first dose of antibiotics in patients admitted to hospital with serious infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17(10):681-684. Talan TA et al.. Analysis of Emergency Department Management of suspected Bacterial Meningitis. Ann Emerg Med 1989; 18: 856-862 Rivers E et all.. Early Goal Directed Therapy in the Treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345:13681377. Artsen-microbiologen Stichting PAMM, Sepsis. In: PAMM Blauw, richtlijnen voor het gebruik van anti-microbiële middelen. Veldhoven: 2002; 8-12. Bochud P-Y, Glauser MP, Calandra Th. Antibiotics in sepsis. Intensive Care Med 2001; 27: S33-S48. Shapiro NI, Howell MD et al.. Implementation and outcomes of the Multiple Urgent Sepsis Therapies (MUST) protocol. Crit Care Med 2006; 34: 1025-1032.

164

15. Shapiro NI, Wolfe RE et al.. Mortality in Emergency Department Sepsis (MEDS) score: A propectively derived and validated clinical prediction rule. Crit Care Med 2003; 31: 670-675. 16. Smith SW e.a. Severe sepsis in the emergency department and its association with a complicated clinical course. Acad Emerg Med 1998 ; 5: 1169-1176. 17. Bossink AWJ, Groeneveld ABJ et al.. The clinical Host Response to Microbial Infection in Medical Patients with fever. Chest 1999; 116: 380-390. 18. Bossink AWJ, Groeneveld ABJ et al.. Prediction of Mortality in Febrile Medical Patients. How Usefull Are Systemic Inflammatory Response Syndrome and Sepsis Criteria? Chest 1998; 113: 1533-1541. 19. Ferreira FL, Bota DP, Vincent J-L et al.. Serial evaluation of the SOFA Score to predict Outcome of Critically Ill Patients. JAMA 2001; 286: 1754-1758. 20. Alberti C et all.. Systemic Inflammatory Response and Progression to Severe Sepsis in Critically Ill Infected Patients. Am J Resp Crit Care Med 2005; 171: 461-468. 21. Alberti C et all.. Influence of Systemic Inflammatory Response Syndrome and Sepsis on Outcome of Critically Ill Infected Patients. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 77-84. 22. Chen C-C, Chong C-F et all.. Risk Stratification of severe sepsis patients in the emergency department. Emerg Med J 2006; 23: 281-285. 23. Kumar A et all.. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34: 1589-1596. 24. Kortgen A et all. Implementation of an evidence-based ‘standard operating procedure’ and outcome in septic shock. Crit Care Med 2006; 34: 943-949.


Bilaterale Periventriculaire Nodulaire Heterotopie (BPNH), cataract en bijkomende afwijkingen; geen verband met FLN1 gevonden M.E. van der Putten, anios kindergeneeskunde, L.A. Bok, kinderarts, J.P.G. Weerdenburg, radioloog, prof.dr. C.T.R.M. Schrander-Stumpel, klinisch geneticus

Inleiding Bilaterale periventriculaire nodulaire heterotopie (BPNH) is een stoornis in de migratie van neuronen, die gekenmerkt wordt door subependymale noduli van grijze stof1. Het klassieke patroon van BPNH (MIM#300049) is een X-gebonden dominante overerving waarbij de meeste patiënten van het vrouwelijke geslacht zijn. Klassieke BPNH wordt geassocieerd met mutaties van het FLN1-gen (Xq28). De klinische presentatie van BPNH bij mannen en vrouwen is verschillend2. De meeste vrouwelijke patiënten met BPNH en de FLN1-genmutatie ontwikkelen moeizaam te behandelen epilepsie, hebben een milde cognitieve beperking of een normale intelligentie. Onder deze vrouwen komen regelmatig cardiovasculaire afwijkingen voor. Volgens Parrini et al. overlijden de meeste mannelijke patiënten met BPNH, waarschijnlijk intra-uterien3. In de literatuur zijn zeer weinig mannen beschreven met BPNH en bijkomende afwijkingen. Casus Onze patiënt is een jongen, het tweede kind van gezonde niet-consanguïne Nederlandse ouders. Tijdens de zwangerschap werden gedilateerde ventrikels vastgesteld. De bevalling en neonatale periode verliepen ongecompliceerd. De schedelomtrek volgt +2/2,5SD, gewicht +1SD en lengte de 0/-1SD. Hij had een in-

Figuur 1. Dikke helices Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

gezonken neusbrug en wat hangend gezicht, outer canthal distance (OCD) 8 cm (-2SD), inner canthal distance (ICD) 3 cm (+1SD) en dikke helices (figuur 1). Aan de handen clinodactylie van de vijfde vingers en milde cutane syndactylie (figuur 2). De voeten waren breed met cutane syndactylie van de tweede en derde teen (ongeveer een derde van de teenlengte, figuur 3). Neurologisch onderzoek liet de eerste jaren hypotonie zien, later een gegeneraliseerde hypertonie, rompataxie en een breed gangspoor. MRI liet een symmetrische subependymale nodulaire heterotopie zien (BPNH), mild vergrote laterale ventrikels inclusief de frontale hoornen, een dun corpus callosum en een milde hypoplasie van de vermis cerebelli met een mega-cisterna magna (figuur 4 en 5). De MRI van de moeder liet geen bijzonderheden zien. Hij ontwikkelde vroeg infantiele multifocale convulsies, die werden behandeld met lage dosis valproaat. Op 1-jarige leeftijd werd snel progressieve posterior cataract in beide ogen gezien, wat intraoculaire lensimplantatie noodzakelijk maakte op de leeftijd van drie jaar. Op de leeftijd van 45 maanden had hij een ontwikkelingsachterstand van twaalf maanden (GOS en ReynellZinkin schaal). Serum cholesterol en nierfuncties waren normaal, net als creatinine-kinase, transferrine subfracties, endo-

Figuur 2. Clinodactylie van de 5e vinger

165

mysium antilichamen (meting voor coeliakie). Chromosomen onderzoek, prenataal en postnataal verricht was normaal mannelijk, 46 XY. Uitgebreide metabole screening liet geen afwijkingen zien. FISH werd niet verricht. DNA-onderzoek naar een FLN1-mutatie (Xq28) liet geen afwijking zien. Discussie Wij presenteren een jongen met symmetrische subependymale nodulaire heterotopie en cataracten en de klinische symptomen, epilepsie en algehele retardatie. Bij onderzoek liet hij een milde dysmorfie zien.

Differentiaal diagnostisch werd bij hem Bilaterale Periventriculaire Nodulaire Heterotopie (BPNH) overwogen. Het overervingspatroon van BPNH is X-gebonden. De beschreven patiënten zijn sporadisch of familiair. Bij 83% van de vrouwelijke patiënten met het klassieke, familiaire BPNH zijn mutaties in FLN1, een gen gelegen op Xq28 gevonden. Sommige patiënten met sporadisch BPNH hebben ook een FLN1-mutatie. Bij vrouwen is dit percentage 19% en bij mannen 9%8. Een FLN1-mutatie van BPNH bij mannen met bijkomende multiple congenitale afwijkingen (MCA) is niet beschreven. Tabel 1. Beschreven mannelijke BPNH patiënten met bijkomende afwijkingen Auteur

Jaar Aantal van mannelijke publicatie patiënten met BPNH en MCA

Belangrijkste afwijking

Nezelof e.a.

1976

2

Short bowel syndroom

Fontaine e.a

1977

1

Craniosynostose

Priolo e.a

2001

1

Craniosynostose

Palm e.a

1986

2

Nefrose

Vles e.a

1990 & '93

4

Corpus callosum agenesie

Dobyns e.a.

1997

3

Mental retardatie e.a. mca

Guerrini e.a.

1998

2

Frontonasale afwijking

Slaney e.a.

1999

1

korte gestalte en gezicht

Spalice e.a.

2002

3

Mentale retardatie en hypertelorisme

Bargallo e.a.

2002

1

PDA en cryptorchisme

Totaal

21

PDA = persisteren ductus arteriosus Figuur 3. Cutane syndactylie van de

2e

en

3e

teen

a

b

c

a

a

Figuur 4. MRI-T1 van patiënt met (a) BPNH en ventriculomegalie

166

Figuur 5. MRI-T1: (a) dun corpus callosum en (b) milde cerebellaire vermis hypoplasie met (c) een mega-cisterna magna Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

Tabel 2. Klinische kenmerken van verschillende beschreven mannelijke BPNH patiënten met bijkomende afwijkingen Kenmerken BPNH Corticale dysplasie Corpus callosum dysplasie Ventriculomegalie Cerebellaire hypoplasie Mentale retardatie, ernstig Epilepsie Lamellair cataract Prominente glabella Wijde neusbrug Epicanthusplooi Oorafwijkingen Open gehemelte Kleine kaak Hirsutisme Hypospadie Cryptorchisme Korte vingers Clinodactylie Syndactylie Vingers Tenen

case report

Dobyns e.a. 1997

Dobyns e.a. 1997

Dobyns e.a. 1997

Guerrini e.a. 1998

Prioloe e.a. 2001

+

+

+

+ + + + + +

+ + + + + +

+ + + + + + +

+ + + + ? + +

+ + + + + + +

+ + +

+

+

+

+ + +

? + + +

+ +

+ +

+ + +

+ + + +

+

BPNH in combinatie met bijkomende afwijkingen is zeer zeldzaam. Er zijn ongeveer 20 patiënten beschreven, meestal van het mannelijke geslacht. Er worden zeven klinische syndromen van BPNH en bijkomende afwijkingen vermeld, waarvan er twee behoren tot de Xq28 regio7: BPNH en mentale retardatie4 en BPNH en short bowel syndrome6 (tabel 1). Dobyns en andere4 beschreven drie jongens met BPNH, mentale retardatie en syndactylie, waaronder één jongen met hypospadie en één jongen met cataract (tabel 2). Bij de patiënt van Dobyns met cataract liet chromosomenonderzoek een smalle additionele donkere band zien op chromosoom Xq28, wat voortvloeide uit een 2,25 tot 3,25-Mb geïnverteerde duplicatie10. Dezelfde chromosoomafwijking werd gevonden bij zijn moeder en zus, die beide een normale MRI hadden. FLN1-mutatie onderzoek werd niet verricht in deze familie. Het klinische beeld van onze patiënt toont grote overeenkomst met de patiënt van Dobyns. Echter verschillend is een ander type cataract, de veel jongere leeftijd waarop het cataract werd vastgesteld en de afwezigheid van korte vingers bij onze patiënt. Aangezien de index patiënt geen FLN1-mutatie heeft, veronderstellen we dat er een andere, nog onbekende genetische oorzaak gezocht moet worden. Conclusie BPNH met cataract en milde dysmorfie is zeldzaam bij mannen. De kenmerken bij onze patiënt komen sterk overeen met een eerder door Dobyns et al. beschreven patiënt, maar mist de daarbij beschreven chromosomale afwijking.


+ + +

+ +

+ + + + + +

Het spectrum van BPNH zou cataract kunnen bevatten. Mannelijke BPNH patiënten hebben een ernstiger klinisch beeld dan vrouwen en wij veronderstellen dat BPNH bij mannen heterogeen is. Verdere studies naar differentiële diagnostiek zijn nodig bij mannelijke patiënten met BPNH. Literatuur 1.

Kakita A, Hayashi S, Moro F, e.a.. Bilateral periventricular nodular heterotopia due to filamin 1 gene mutation: widespread glomeruloid microvascular anomaly and dysplastic cytoarchitecture in the cerebral cortex. Acta Neuropathology 2002: 649-657. 2. Barkovich AJ, Kuzniecky RI. Gray matter heterotopia. Neurology 2000; 55: 1603-1608. 3. Parrini E, Mei D, Wright M, e.a. Mosaic mutations of the FLN1 gene cause a mild phenotype in patients with periventricular heterotopia. Neurogenetics 2004; 5; 191-196. 4. Dobyns WB, Guerrini R, Czapansky-Beilman DK, e.a. Bilateral periventricular nodular heterotopia with mental retardation and syndactyly in boys. Neurology 1997; 49: 1042-1047. 5. Guerrini R, Dobyns WB. Bilateral periventricular nodular heterotopia with mental retardation and frontonasal malformation. Neurology 1998; 51: 499-503. 6. Nezelof C, Jaubert F, Lyon G. Syndrome familial associant grele court, malrotation intestinal, hypertrophic du pylore et malformation cerebrale: etude anatomo-clinique de trois observations. Ann Anat Pathol (Paris) 1976; 21: 401-412. 7. Priolo M, De Toni T, Baffico M, e.a. Fontaine-Farriaux craniosynostosis: second report in the literature. Am J Med Genet 2001; 100: 214-218. 8. Sheen VL, Dixon PH, Fox JW, e.a. Mutations in the X-linked filamin 1 gene cause periventricular nodular heterotopia in males as well as in females. Hum Mol Genet 2001; 10: 1775-1783. 9. Spalice A, Taddeucci G. Periventricular Nodular Heterotopia: report of a Pediatric Series. Journal of Child Neurology 2002; 17: 300-304. 10. Fink JM, Dobyns WB, Guerrini R, Hirsch BA. Identification of a duplication of Xq28 associated with bilateral periventricular nodular hellio typla. Am J Hum Genet 1997; 61: 379-397.

167

Primaire amenorroe: constitutioneel vertraagde puberteit of hormonale stoornis J.C. van der Heyden, aios kindergeneeskunde, L.P.F. Janssens, kinderarts en prof. dr. S.L.S. Drop, kinderarts-endocrinoloog

Inleiding Primaire amenorroe wordt gedefinieerd als het niet hebben van de menarche vóór de leeftijd van 15 jaar1-3. Meestal gaat het om constitutioneel vertraagde puberteit2,4,5. Soms echter is er een onderliggende aandoening. Het stellen van de differentiaaldiagnose alsook van de definitieve diagnose is complex. Aan de hand van twee casussen willen wij illustreren hoe lastig de diagnostiek kan zijn en hoe deze gestructureerd kan verlopen. Casus Patiënt A, een jonge vrouw van ruim 17 jaar oud, werd verwezen naar het kinderendocrinologisch spreekuur in verband met primaire amenorroe. Zij was aanvankelijk gezien door de internist wegens moeheid, lusteloosheid en depressieve gevoelens. Borstontwikkeling en schaambeharing begonnen op haar 12e jaar, maar een menarche had zij niet doorgemaakt. Zij volgde middelbaar schoolonderwijs, waarbij zij eenmaal doubleerde. De tractusanamnese vermeldde verder een normale psychomotore ontwikkeling en een normaal reukvermogen. Er waren geen klachten van hoofdpijn of misselijkheid. Bij het algemeen internistisch onderzoek werd een normaal geproportioneerd, enigszins adipeus meisje gezien zonder dysmorfieën. De lengte was 160 cm (SD: –1,5) bij een doellengte (‘target height’) van 167 cm en het gewicht was 73 kg (SD: + 2,5). De puberteitsstadia volgens Tanner waren M3P43. Patiënte had normale vrouwelijke genitalia externa en het neurologisch onderzoek vertoonde geen bijzonderheden. De serumwaarden van follikelstimulerend hormoon (FSH), luteïniserend hormoon (LH), en oestradiol waren verlaagd, respectievelijk 0,2 U/l (referentiewaarden: 1,2-21), < 0,1 U/l (1,1-14,7) en < 0,02 nmol/l (0,03-1,03). Een ‘gonadotropine-releasing’hormoon(GnRH)-test (toediening van GnRH 100 µg i.v., waarna de serumwaarden na 30 en 60 min worden bepaald) liet vrijwel geen stijging van de FSHen LH-waarden zien. Wij concludeerden dat patiënte hypogonadotroop hypogonadisme had. Bij verder onderzoek was de prolactineconcentratie in serum normaal. Een MRI van het cerebrum toonde een obstructieve hydrocefalus met een dilatatie van de zijventrikels en stenose van het aqueduct. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor het hypogonadotrope hypogonadisme. Aanvullend laboratoriumonderzoek gaf geen aanwijzingen voor additionele hypofysaire uitval. Met name werden geen aanwijzingen gevonden voor deficiëntie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH), thyroïdstimulerend hormoon (TSH) of 168

groeihormoon. Patiënte werd verwezen naar een neurochirurgisch centrum, waar drainage plaatsvond. De klachten van moeheid en lichte depressiviteit verminderden daarna. Een jaar na de drainage vond de menarche plaats. Patiënt B, een jonge vrouw van 18 jaar oud, presenteerde zich op het kinderendocrinologisch spreekuur met primaire amenorroe. De tractusanamnese vermeldde geen bijzonderheden, met name geen cardiale, renale of KNO-problematiek. Zij volgde havoonderwijs. Opvallend in haar familieanamnese was de late menarcheleeftijd van zowel haar moeder (16 jaar) als haar oma (20 jaar). Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een normaal geproportioneerd meisje zonder dysmorfieën, met een lengte van 170,5 cm (SD: 0), bij een doellengte van 166,5 cm, en een gewicht van 53 kg (SD: –1). De uitwendige genitalia hadden een normaal vrouwelijk aspect; er was in het bijzonder geen vergroting van de clitoris. De ontwikkeling van het schaamhaar had stadium 3 volgens Tanner bereikt, maar er was in het geheel geen borstontwikkeling (Tannerstadium M1). Algemeen neurologisch onderzoek liet geen bijzonderheden zien. Bij aanvullend laboratoriumonderzoek bleken de basale serumwaarden van FSH en LH verhoogd, respectievelijk 72 U/l en 15 U/l, en die van oestradiol verlaagd (< 0,02 nmol/l), waaruit bleek dat het ging om hypergonadotroop hypogonadisme. Chromosoomanalyse van lymfocyten toonde een normaal vrouwelijk 46XX-karyogram. Hiermee werd het syndroom van Turner uitgesloten. Noch door middel van echografie noch met MRI konden ovaria aangetoond worden. Bij echografie van het abdomen werd een normale uterus gezien. Er volgde laparoscopie, waarbij macroscopisch kleine, gladde, rudimentaire, dysgenetische gonaden werden gezien, waarop de diagnose ‘XX-gonadale dysgenesie’ werd gesteld. Er werd gestart met inductie van de puberteit met estradiol, in opklimmende doseringen tot een dosering van 1 mg 1 maal daags. Hierdoor nam de borstontwikkeling duidelijk toe. Bij mammastadium M3 volgens Tanner werd, om onttrekkingsbloedingen te bewerkstelligen, dydrogesteron gedurende 14 dagen van de maand toegevoegd. Bespreking Fysiologie In het begin van de puberteit vindt er een toename plaats van de nachtelijke bloedwaarde van LH, onder invloed van de toegenomen GnRH-secretie door de macroneuronen van de hypothalamus (figuur 1)6-9. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

Met het stijgen van de leeftijd nemen vervolgens de frequentie en de amplitude van de pulsatiele LHsecretie toe en vindt LH-secretie ook gedurende de dag plaats. Daarnaast vindt er een toename van de amplitude en het aantal pulsen van het FSH plaats2,6,9. LH stimuleert de ontwikkeling van het corpus luteum en de androgeenproductie door de theca-internacellen van het follikel7,10. FSH stimuleert de vorming van het follikel, beïnvloedt de oestrogeenproductie door aromatisering van androgenen, en stimuleert de inductie van LH-receptoren op de granulosacellen van het follikel7,10. Onder invloed van oestrogenen, die toegenomen zijn in hoeveelheid door een verhoogde secretie ten gevolge van de stijging van LH en FSH, nemen de lengtegroei en de secundaire geslachtskenmerken, zoals mammavorming, toe7,9. Op de mediane leeftijd van 13 jaar en 2 maanden (uitersten: 10-15 jaar) vindt vervolgens de menarche plaats3. In het begin is deze vaak anovulatoir. Pas gemiddeld 1-2 jaar later ontstaat er, onder invloed van positieve oestrogeenterugkoppeling en LH, een menstruele cyclus die regulair en ovulatoir is6. Vertraagde puberteit De combinatie van primaire amenorroe (geen menarche vóór de 15e verjaardag) met het achterblijven van andere secundaire geslachtskenmerken moet worden gezien als vertraagde puberteit1-3. Vertraagde puberteit is vervolgens in te delen in drie categorieën, te weten constitutioneel vertraagde puberteit, het uitblijven van puberteitsontwikkeling op basis van stoornissen in de hypothalamus-hypofyse-as (hypogonadotroop hypogonadisme), en het uitblijven van puberteitsontwikkeling op basis van ovariële disfunctie (hypergonadotroop hypogonadisme)2. Constitutioneel vertraagde puberteit Constitutioneel vertraagde puberteit wordt gekenmerkt door een vertraagde ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken, zoals het niet bereiken van

Tannerstadium M2 op de leeftijd van 13 jaar, of door een skeletleeftijd die achterloopt; daarbij heeft 90% van de patiënten een positieve familieanamnese2,7,11. Hypogonadotroop hypogonadisme Patiënt A had hypogonadotroop hypogonadisme op basis van een hydrocefalus. Bij een congenitale aqueductstenose kan de verandering in de dynamiek van de liquorafvloed jaren gecompenseerd worden, waarbij symptomen gerelateerd aan de hydrocefalus, zoals amenorroe en psychische stoornissen, dan ook soms pas op volwassen leeftijd tot uiting komen12. Na opheffing van de verhoogde intracraniële druk door drainage van de hydrocefalus, die mogelijk een relatieve GnRH-deficiëntie tot gevolg zou hebben, keerde de menstruatie bij de beschreven patiënten binnen enkele dagen tot maanden terug en namen de psychische klachten af12. Zo ook bij patiënt A. Bij haar is de puberteitsontwikkeling waarschijnlijk ten gevolge van de hydrocefalus tot staan gekomen. Ook ontstonden er andere symptomen in de vorm van de beschreven depressieve gevoelens. Waarschijnlijk zijn deze te verklaren door toename van de intracraniële druk ten gevolge van de hydrocefalus12. De differentiaaldiagnose van hypogonadotroop hypogonadisme is uitgebreider (tabel 1). Enkele van de genoemde ziektebeelden hebben meer symptomen dan de amenorroe en de vertraagde puberteitsontwikkeling. Zo is er bij het syndroom van Kallmann tevens anosmie13,14. Tumoren kunnen zich daarnaast op allerlei manieren manifesteren. De belangrijkste tumor die verantwoordelijk is voor hypogonadotroop hypogonadisme is het craniofaryngioom, dat zich onder andere kan manifesteren in de vorm van visuele stoornissen en uitval van andere hypofysaire hormonen13. Tabel 1. Differentiaaldiagnose bij jonge vrouwen met primaire amenorroe, achterblijvende secundaire geslachtskenmerken en normale vrouwelijke genitalia externa. constitutioneel vertraagde puberteit hypogonadotroop hypogonadisme hypothalame of hypofysaire disfunctie syndroom van Kallmann geisoleerde GnRH-deficientie (GnRH-receptorgenmutatie, GPR54-inactiverende mutatie) FSH- of LH-β-gendefect prolactinoom tumor, onder andere craniofaryngioom hydrocefalus multipele hypofysehormoondeficienties (panhypopituitarisme, PROP-1-gendefect) iatrogeen na radiotherapie of een operatie interferentie met de hypothalamus-hypofyse-as streng dieet fanatiek sporten anorexia nervosa chronische ziekte hypergonadotroop hypogonadisme 45XO of mozaiek: syndroom van Turner XX- of XY-gonadale dysgenesie androgeenongevoeligheidssyndroom FSH- of LH-receptordisfunctie gonadotropineresistentiesyndroom (savagesyndroom) galactosemie prematuur ovarieel falen bij auto-immuno-ooforitis prematuur ovarieel falen bij status na radio- of chemotherapie idiopathisch prematuur ovarieel falen

Figuur 1. Schematische weergave van de hypothalamus-hypofyseas en de geslachtshormonen. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

GnRH = ‘gonadotropine-releasing’ hormoon; FSH = follikelstimulerend hormoon; LH = luteiniserend hormoon.

169

Hypergonadotroop hypogonadisme Patiënt B had primaire amenorroe op basis van hypergonadotroop hypogonadisme. Zoals gezegd kon het syndroom van Turner, de meest voorkomende oorzaak van primair hypergonadotroop hypogonadisme, op grond van chromosoomanalyse uitgesloten worden. Vanwege de bereikte normale eindlengte was dit op voorhand al onwaarschijnlijk. Naast het syndroom van Turner moet er differentiaaldiagnostisch gedacht worden aan andere oorzaken van ovarieel disfunctioneren (tabel 1)1. Bij vrouwen met een 46XX-karyotype, bij wie ook wel gesproken kan worden van prematuur ovarieel falen, kan er in de meeste gevallen geen specifieke, identificeerbare aandoening gevonden worden15,16. Massin et al. beschreven recent dat er bij deze vrouwen in 50% van de gevallen echografisch een ovarium aantoonbaar was. Wanneer er door middel van laparoscopie ovariumweefsel voor histologisch onderzoek werd verkregen, bleek echter dat bij 70% geen folliculaire structuur herkenbaar was (zogenaamde ‘streak ovaries’)15. Deze slechte voorspelbaarheid van echografisch onderzoek werd al eerder beschreven16,17. Er is geen strikte diagnostische of therapeutische indicatie voor laparoscopie, mede omdat de kans op maligne ontaarding in het kader van een laaggradig mozaïcisme met aanwezigheid van Y-chromosomaal materiaal als uiterst laag kan worden ingeschat1,6,18. Retrospectief hadden de echoscopie en de MRI van het abdomen, alsmede de laparoscopie, bij onze patiënte dus geen diagnostische waarde. Diagnostiek Met een goede anamnese, een nauwkeurig lichamelijk onderzoek en een gestructureerd aanvullend on-

derzoek is het goed mogelijk om tot een diagnose te komen (tabel 2). Bij primaire amenorroe met afwezigheid van de secundaire geslachtskenmerken, waarbij er wel normale vrouwelijke genitalia externa zijn, is het stroomdiagram in figuur 2 betreffende het te verrichten aanvullend onderzoek goed te gebruiken. Door het bepalen van de basale waarde van het FSH en het LH in het bloed kan men direct het onderscheid maken tussen enerzijds constitutioneel late rijping of hypogonadotroop hypogonadisme en anderzijds hypergonadotroop hypogonadisme. Elke categorie heeft vervolgens een eigen, duidelijke differentiaaldiagnose met daaraan gerelateerd aanvullend onderzoek. Zoals eerder genoemd is er bij hypogonadotroop hypogonadisme een probleem op hypothalaam of hypofysair niveau. Het onderscheid met constitutioneel late rijpheid kan moeilijk te maken zijn. Een GnRH-test is het eerstaangewezen onderzoek voor de differentiatie. Mogelijk kan met een GnRH-agonist-test het onderscheid beter gemaakt worden19. Een belangrijke volgende stap is het uitsluiten van een prolactinoom, alsmede het bepalen van eventuele additionele uitval van de hypofysaire functie. Bij een prolactinoom wordt de GnRH-secretie van de hypothalamus onderdrukt door de verhoogde prolactinewaarde. Tevens dient beeldvorming plaats te vinden om een (ruimteinnemende) afwijking of een hydrocefalus aan te tonen dan wel uit te sluiten. In geval van hypergonadotroop hypogonadisme ligt het probleem op ovariumniveau. Aan de aandoening kan een anatomisch of functioneel probleem van de ovaria ten grondslag liggen. Karyotypering moet worden verricht. Zo kunnen aanwijzingen gevonden worden voor het syndroom van Turner, het andro-

Tabel 2. Specifieke aandachtspunten bij de te verrichten anamnese bij vrouwen met primaire amenorroe, achterblijvende secundaire geslachtskenmerken en normale vrouwelijke genitalia externa Specifieke aandachtspunten

Mogelijke onderliggende aandoening

constitutioneel vertraagde puberteit familieanamnese geboortegewicht groeicurven hypogonadotroop hypogonadisme schoolprestaties depressie, gedragsveranderingen lengtegroei visus, hemianopsie polydipsie, polyurie stress excessieve training doelbewust te veel afvallen, anorexia nervosa reukvermogen familieanamnese

ruimte-innemende afwijking, hydrocefalus ruimte-innemende afwijking, hydrocefalus klein: chronische ziekte; lang of normaal: geïsoleerde GnRH-deficiëntie ruimte-innemende afwijking (craniofaryngioom) diabetes insipidus bij craniofaryngioom

algemene internistische anamnese galactorroe

syndroom van Kallmann syndroom van Kallmann: autosomaal recessief of dominant; geïsoleerde GnRH-deficiëntie: autosomaal recessief chronische ziekte prolactinoom

hypergonadotroop hypogonadisme neonatale anamnese: lymfoedeem recidiverende of chronische otitiden cardiale of renale problematiek in voorgeschiedenis neurologische ontwikkeling auto-immuunziekten radio- of chemotherapie in de voorgeschiedenis schoolprestaties familieanamnese

syndroom van Turner syndroom van Turner syndroom van Turner syndroom van Turner, galactosemie auto-immuunoöforitis prematuur ovarieel falen bij status na radio- of chemotherapie galactosemie (langzame IQ-daling) galactosemie: autosomaal recessief

GnRH = ‘gonadotropine-releasing’ hormoon.

170


geenongevoeligheidssyndroom of voor prematuur ovarieel falen. Hoewel er in theorie verschillende oorzaken voor laatstgenoemd probleem mogelijk zijn, blijkt in de praktijk dat in de meeste gevallen de oorzaak onbekend blijft. Conclusie Er is een uitgebreide differentiaaldiagnose bij jonge vrouwen met primaire amenorroe, achterblijvende secundaire geslachtskenmerken en normale vrouwelijke genitalia externa. Door middel van een gerichte anamnese met daarna een bepaling van de serumwaarden van FSH en LH kan men beter differentiëren tussen constitutioneel vertraagde puberteit, hypogonadotroop hypogonadisme en hypergonadotroop hy-

pogonadisme. Vervolgens dient gestructureerd onderzoek plaats te vinden om de differentiaaldiagnose van deze afzonderlijke categorieën uit te werken en zo tot een diagnose te komen. Samenvatting Primaire amenorroe bij een jonge vrouw met normale vrouwelijke genitalia externa waarbij secundaire geslachtskenmerken ontbreken, ook wel pubertas tarda genoemd, kent een uitgebreide differentiaal diagnose. Men kan het opdelen in drie categorieën, te weten constitutioneel vertraagde puberteit, vertraagde puberteit ten gevolge van een stoornis ter hoogte van de hypothalame-hypofysaire as, oftewel hypogonadotroop hypogonadisme, en vertraagde puberteit ten

Figuur 2. Stroomdiagram voor de diagnostiek bij jonge vrouwen met primaire amenorroe, achterblijvende secundaire geslachtskenmerken en normale vrouwelijke genitalia externa. FSH = follikelstimulerend hormoon; LH = luteïniserend hormoon; GnRH = ‘gonadotropine-releasing’ hormoon. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

171

gevolge van een dysfunctie op ovarieel niveau, ook wel hypergonadotroop hypogonadisme genoemd. Twee casus die in relatie staan met de twee laatstgenoemde categorieën worden besproken. Aan de hand van deze twee casus wordt duidelijk dat een gerichte anamnese samen met bepaling van het FSH en LH in het serum helpt te differentiëren tussen deze drie categorieën. Gestructureerd onderzoek dient vervolgens plaats te vinden om de differentiaal diagnose van de afzonderlijke categorieën uit te werken en zo tot een diagnose te komen. Bronvermelding Dit artikel is gepubliceerd in Ned Tijdschr Geneesk 2006; 150: 14331438.

8. 9.

10.

11. 12.

13. 14.

Literatuur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Huffman JW. Delayed female sexual maturation. How to approach differential diagnosis. Postgrad Med 1985; 78: 239-242, 245-250, 253-260. Reiter EO, Lee PA. Delayed puberty. Adolesc Med 2002; 13: 101-118. Mul D, Fredriks AM, Buuren S van, Oostdijk W, Verloove-Vanhorick SP, Wit JM. Pubertal development in the Netherlands 1965-1997. Pediatr Res 2001; 50: 479-486. Albanese A, Stanhope R. Investigation of delayed puberty. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 43: 105-110. Galle PC, McRae MA. Amenorrhea and chronic anovulation. Finding and addressing the underlying cause. Postgrad Med 1992; 92: 255-260. Traggiai C, Stanhope R. Delayed puberty. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2002; 16: 139-151. Blondell RD, Foster MB, Dave KC. Disorders of puberty. Am Fam Physician 1999; 60: 209-218, 223-224.

172

15. 16. 17.

18.

19.

Ducharme JR, Collu R. Pubertal development: normal, precocious and delayed. Clin Endocrinol Metab 1982; 11: 57-87. Wennink JMB, Delemarre-van de Waal HA, Schoemaker R, Schoemaker H, Schoemaker J. Luteinizing hormone and follicle stimulating hormone secretion patterns in girls throughout puberty measured using highly sensitive immunoradiometric assays. Clin Endocrinol (Oxf) 1990; 33: 333-344. Treffers PE, Heintz APM, Keirse MJNC, Rolland R. Fysiologie van de voortplanting. In: Treffers PE, Heintz APM, Keirse MJNC, Rolland R, redacteuren. Obstetrie en gynaecologie. De voortplanting van de mens. 2e dr. Utrecht: Bunge; 1995. p. 35-44. Argente J. Diagnosis of late puberty. Horm Res 1999; 51 (Suppl 3): 95-100. Lee J, Kim JH, Kim JS, Kim TS, Jung S, Kim SH, et al. Secondary amenorrhea caused by hydrocephalus due to aqueductal stenosis: report of two cases. J Korean Med Sci 2001; 16: 532536. Hoffman B, Bradshaw KD. Delayed puberty and amenorrhea. Semin Reprod Med 2003; 21: 353-362. Iovane A, Aumas C, de Roux N. New insights in the genetics of isolated hypogonadotropic hypogonadism. Eur J Endocrinol 2004; 151(Suppl 3):U83-88. Massin N, Czernichow C, Thibaud E, Kuttenn F, Polak M, Touraine P. Idiopathic premature ovarian failure in 63 young women. Horm Res 2006; 65: 89-95. Anasti JN. Premature ovarian failure: an update. Fertil Steril 1998; 70: 1-15. Massin N, Gougeon A, Meduri G, Thibaud E, Laborde K, Matuchansky C, et al. Significance of ovarian histology in the management of patients presenting a premature ovarian failure. Hum Reprod 2004; 19: 2555-2560. Queipo G, Zenteno JC, Pena R, Nieto K, Radillo A, Dorantes LM, et al. Molecular analysis in true hermaphroditism: demonstration of low-level hidden mosaicism for Y-derived sequences in 46,XX cases. Hum Genet 2002; 111: 278-283. Kauschansky A, Dickerman Z, Phillip M, Weintrob N, Strich D. Use of GnRH agonist and human chorionic gonadotrophin tests for differentiating constitutional delayed puberty from gonadotrophin deficiency in boys. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56: 603-607.


Abdominale intercostale neuralgie: een vergeten oorzaak van buikpijn dr. R.M.H. Roumen en dr. M.R.M. Scheltinga, chirurgen

Inleiding Buikpijn kan vele oorzaken hebben, maar wordt meestal toegeschreven aan disfunctionerende organen (‘viscerale pijn’). Echter, terugkerende buikklachten kunnen ook door afwijkingen in de buikwand zelf worden veroorzaakt (‘pariëtale pijn’), bijvoorbeeld als gevolg van een buikwandbreuk, zoals een navelbreuk. Deze afwijkingen kunnen bij lichamelijk onderzoek bijna altijd simpel worden vastgesteld. Zelden is er aanvullend beeldvormend onderzoek nodig om tot een sluitende diagnose te komen. Toch bestaat er een groep patiënten met (recidiverende) buikklachten bij wie men ondanks herhaaldelijk invasief onderzoek en zelfs ondanks diagnostische laparoscopieën niet tot een classificerende diagnose komt. Een aantal van deze patiënten heeft mogelijk het zogenaamde ‘abdominal cutaneous nerve entrapment syndrome’ (ACNES)1. Door de onbekendheid met deze aandoening ervaren zij een soms jarenlange, frustrerende rondgang door het medische circuit, zonder adequaat geholpen te worden. Indien men echter aan de mogelijkheid van ACNES denkt, kan men op basis van een gerichte anamnese en een eenvoudig lichamelijk onderzoek effectief handelen, zoals de volgende casussen laten zien. Casus Patiënt A, een 39-jarige vrouw, wordt door haar huisarts naar onze chirurgische polikliniek verwezen wegens al ruim vier jaar bestaande pijn in de linker onderbuik. In een begeleidend schrijven stelt de huisarts: ‘Bij nader onderzoek lijkt de pijn met name van de buikwand afkomstig te zijn en bij lokale infiltratie met lidocaïne wordt patiënte direct pijnvrij. Dit pijnstillende effect kan weken aanhouden. Deze procedure werd enkele malen herhaald, maar de pijn keert steeds weer terug. Heeft patiënte wellicht een hernia?’ De pijn treedt vooral op bij het bewegen, en ook tijdens de geslachtsgemeenschap. Premenstrueel lijkt er enige verergering van de pijn te ontstaan. Twee jaar eerder had patiënte, nadat uitvoerig gynaecologisch onderzoek negatief bleek, een gynaecologische laparoscopie ondergaan, waarbij geen oorzaak voor de pijn werd gevonden. Bij lichamelijk onderzoek in liggende houding kan zij de pijnlijke plek in haar linker onderbuik met één vinger aanwijzen. Het heffen van gestrekte benen verergert de pijn. De uitslagen van screenend laboratoriumonderzoek vertonen geen afwijkingen. Hoewel het verzorgingsgebied van de N. ilio-inguinalis zich meer caudaal bevindt, wordt de waarschijnlijkheidsdiagnose gesteld op ‘idiopathische neuralgie van de N. ilio-inguinalis’. Daarna krijgt patiënte fysiotheraMedisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

peutische ondersteuning middels transcutane elektrische neurostimulatie (TENS) en ondergaat enkele sessies acupunctuur, alle zonder resultaat. Bij neurologische evaluatie is met MRI van de lumbale wervelkolom alleen een lichte uitstulping ter hoogte van de 3e en 4e lumbale wervel zichtbaar. Patiënte krijgt wegens het vermoeden van neuropathische pijn diverse medicamenten voorgeschreven, waaronder serotonineheropnameremmers, tricyclische antidepressiva en anti-epileptica, alle zonder enig merkbaar (pijnstillend) effect. Zij bezoekt onze polikliniek na enige jaren wederom met dezelfde buikpijnklachten, die nu al meer dan negen jaar bestaan. Het karakter van de klachten is onveranderd, namelijk een met één vinger te lokaliseren pijnpunt links onder in de regio van de rechte buikspier, net onder navelniveau. Na ampel beraad wordt met patiënte overeengekomen dit gebied chirurgisch te exploreren. Preoperatief wordt de pijnlijke plek met viltstift gemarkeerd, en na exploratie onder narcose valt op dat aldaar een vaatzenuwbundeltje de voorste rectusschede penetreert. Dit geheel wordt geëxcideerd. Patiënte is direct aansluitend aan deze ingreep van haar pijn verlost, zonder klinisch merkbaar sensibiliteitsverlies in de littekenregio. Histologisch onderzoek laat geen bijzondere afwijkingen zien. Patiënte is vier jaar later nog steeds volledig pijnvrij en onbeperkt in haar activiteiten. Patiënt B, een 51-jarige man die agrariër is van beroep, bezoekt tweemaal in dezelfde maand de Spoedeisende Hulp met acute onderbuiksklachten. Deze klachten bestaan al wat langer en zijn mogelijk ontstaan na een periode van zwaar tillen. De pijn voelde aan ‘alsof er destijds iets in de buikspier was geschoten’ en trad vooral op bij het werken en tijdens het rijden met de tractor. Bij onderzoek maakt de man geen zieke indruk en heeft geen koorts. Hij geeft aan pijn te hebben in de rechter onderbuik. De pijn is met één vinger te lokaliseren en wordt rechts onder in de regio van de M. rectus abdominis aangegeven. Echografisch onderzoek laat geen aanwijzingen zien voor een liesbreuk of voor een hernia Spigelii (een hernia in het verloop van de linea semilunaris, de laterale begrenzing van de rectusschede). Onder de diagnose ‘pijnsyndroom door een beklemde zenuw’ stemt de man in met een lokale injectie met 5 ml lidocaïne 1%, die de pijn onmiddellijk doet verdwijnen. In overleg besluit men een exploratie te verrichten. Exact op de plaats waar de pijn het hevigst is, wordt een vaatzenuwbundeltje aangetroffen dat de voorste rectusschede perforeert. Er vindt een neurectomie plaats, waarna patiënt geheel pijnvrij wordt. 173

Bij telefonische evaluatie ruim drie jaar na de ingreep blijkt dat de man al zijn agrarische werkzaamheden volledig pijnloos kan verrichten. Patiënt C, een 36-jarige vrouw, wordt naar onze polikliniek verwezen wegens een sinds acht maanden bestaande continue pijn rechts in de onderbuik, volgend op een normaal verlopen vaginale bevalling. Ze is er soms misselijk bij, maar hoeft nooit te braken. Haar eetlust is normaal, maar vermindert bij hevige pijn. De verwijzende huisarts vraagt zich af of het kan gaan om een hernia. Bij lichamelijk onderzoek bestaat er drukpijn in de gehele rechter onderbuik. Een specifiek pijnpunt wordt niet gevonden, mogelijk ook omdat er niet specifiek naar wordt gezocht. Bij coloscopie, echografie van de onderbuik, enteroclyse, gynaecologisch onderzoek en laboratoriumonderzoek wordt niets afwijkends vastgesteld. Patiënte zegt deelname toe aan een op dat moment lopende dubbelblinde, gerandomiseerde trial naar het nut van appendixverwijdering bij chronische rechter onderbuikspijn2. Tijdens de diagnostische laparoscopie, waarbij intraabdominaal geen afwijkingen worden gezien, wordt na loting de appendix verwijderd. De klachten blijven hierna evenwel onveranderd. In de periode hierna wordt patiënte nog eens door een gynaecoloog en een gastro-enteroloog volledig beoordeeld. Er wordt geen diagnose gesteld, waarna patiënte het specialistische circuit teleurgesteld verlaat. Een jaar later komt zij toevallig weer in aanraking met de oorspronkelijk behandelend chirurg, die nu gerijpt is door zijn ervaringen met de bovenbeschreven andere patiënten. De klachten bestaan dan al langer dan driejaar. Bij hernieuwd lichamelijk onderzoek blijkt in het gebied van de rechte buikspier een specifiek punt van maximale pijn te bestaan. Onder de werkdiagnose ‘zenuwinklemmingssyndroom’ (ACNES) wordt op de plaats van de maximale pijn een injectie met lidocaïne 1% toegediend. Tot haar grote verbazing is patiënte hierna enkele uren pijnvrij. Omdat de pijn na het uitwerken van de verdoving volgens verwachting terugkeert, vindt er Tabel 1. Enquêtevragen over de aandoening ‘beknelling van de anterieure cutane tak van een intercostale zenuw door de rechte buikspier’, die naar 1450 Nederlandse chirurgen en assistentgeneeskundigen in opleiding tot chirurg, werd verstuurd. 1.

2. 3.

4.

Bent u bekend met het zogenaamde ‘abdominal cutaneous nerve entrapment syndrome’ (ACNES) ofwel het ‘rectus abdominis syndroom’, c.q. het ‘ibrahimsyndroom’? a. ja, (verder met volgende vragen) b. nee, ik heb dergelijke patiënten eigenlijk nooit gezien Kunt u in een schatting aangeven hoe vaak u deze diagnose stelt, of hoe vaak u in het afgelopen jaar patiënten met een dergelijk beeld hebt gezien? Wat is uw behandeling bij dergelijke patiënten? a. lokale injectie, eventueel herhalen, met . . . b. verwijzing naar pijnteam c. exploratie en neurolyse d. exploratie en neurectomie e. verwijzing naar fysiotherapeut/ergotherapeut f.. anders, namelijk: . . . U bent: a. chirurg, al zolang: < 5 jaar, 5-10 jaar, 10-15 jaar, > 15 jaar aandachtsgebied: trauma/vaten/gastro-enterologie/oncologie b. assistent-geneeskundige in opleiding, opleidingsjaar: 1, 2, 3, 4, 5, 6.

174

bij haar een neurectomie plaats, waarna ze van haar pijn verlost is. Patiënt D, een 58-jarige vrouw, bezoekt de polikliniek Heelkunde in verband met reeds langer dan driejaar bestaande pijn rechts onder in de buik. Haar is opgevallen dat de pijn vooral aanwezig is wanneer zij actief is. Als ze rustig ligt, trekt de pijn weg. Via de huisarts waren er al diverse beeldvormende onderzoeken uitgevoerd, waaronder een buikechografie, een CT-scan en een coloscopie, alle zonder afwijkende uitkomsten. Patiënte bezocht een fysiotherapeut en onderging manuele therapie, doch zonder effect. Ook een consult bij de gynaecoloog leverde geen diagnostisch substraat op. Bij lichamelijk onderzoek is er één specifiek pijnpunt vlak onder de navel in de regio van de M. rectus abdominis. Het opheffen van het hoofd verergert de pijn onder de palperende vinger. De diagnose ‘ACNES’ wordt gesteld en patiënte stemt in met een lokale injectie met lidocaïne en corticosteroïden. Na enige minuten is zij pijnvrij, ook bij actief spiergebruik. Evaluatie drie maanden na deze eenmalige injectie toont dat zij geen recidiefpijn heeft gekregen. Het aanvankelijke voorstel om haar te opereren en een neurectomie te verrichten, wordt vervolgens ingetrokken. Bespreking ‘Pijn van zenuwen die de buikwand innerveren, heeft in de medische literatuur niet de aandacht gekregen die deze verdient. Dit verschijnsel komt veel voor. Niet-herkenning ervan leidt tot foute diagnosen en vergeefse operaties’ 3. Hoe fraai wordt hier het probleem van een beknellings- of ‘entrapment’-syndroom verwoord. Deze uitspraak van Carnett heeft na 80 jaar nog niets van zijn zeggingskracht ingeboet. Onbekendheid van medici met ACNES Uit de casus van patiënt A blijkt dat wij, de auteurs van dit artikel, vele jaren verstoken zijn gebleven van kennis omtrent dit pijnsyndroom. De diagnose ‘beklemming van de anterieure tak van een intercostale zenuw’ hebben wij, ondanks onze ruime ervaring met klinisch buikonderzoek, nooit overwogen vanwege onze onbekendheid met de bijbehorende symptomen. In recente en eerdere medische curricula wordt weinig of geen aandacht besteed aan abdominale intercostale neuralgieën, zoals ACNES. Onlangs hielden wij een eigen enquête onder Nederlandse chirurgen (n = 425) en assistent-geneeskundigen in opleiding (n = 82) (respons: 507 van de 1450 aangeschrevenen; 35%); hieruit bleek dat ruim 85% van de respondenten niet van dit syndroom had gehoord (tabel 1). Van de 180 chirurgen met meer dan 10 jaar klinische ervaring, bleek slechts 18% ooit met dit beeld te zijn geconfronteerd. Van de assistent-geneeskundigen in opleiding was minder dan 9% hiermee bekend. Ook in de eerste lijn bestaat er weinig ervaring met ACNES. De verwijzende huisarts van patiënt A omschrijft nauwkeurig het symptomencomplex zonder een duidelijke aanwijzing te geven omtrent de precieze diagnose. Uit de ampele literatuurbeschrijvingen blijkt dat het syndroom met enige regelmaat voorkomt, met name in de groep chirurgische patiënten Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

met acute buikpijn en in de groep gastro-enterologische patiënten met chronische aspecifieke buikklachten4. Onbekendheid met het verschijnsel ‘entrapment’ van cutane takken van de intercostale zenuw als oorzaak van terugkerende buikpijn leidt onvermijdelijk tot een langdurig oponthoud van diagnostiek en behandeling. Uit de beschikbare literatuur blijkt dat de patiëntengroep bij wie dit is vastgesteld veelal een lange, onsuccesvolle rondgang langs talloze artsen, specialisten en paramedici heeft gemaakt4. Vaak zijn er diverse niet-invasieve en invasieve onderzoeken verricht, en niet zelden heeft deze frustrerende gang van zaken geleid tot het uitvoeren van exploratieve laparotomieën met verwijdering van diverse buikorganen, waaronder de blindedarm, de baarmoeder en de eierstokken4-6. Deze ingrepen hebben vervolgens weinig soelaas geboden, waarna patiënten alleen nog maar met verschillende medicamenteuze regimes zijn ondersteund. Omdat een duidelijke diagnose ontbreekt, worden deze mensen met enige regelmaat geëtiketteerd als psycholabiel of hysteriform3,4. Vaak ook wordt de verlegenheidsdiagnose ‘functionele buikklachten’ of ‘spastische darm’ gesteld. Verregaande afhankelijkheid van progressief minder effectief werkende medicijnen heeft bij patiënten zelfs tot suïcidaal gedrag geleid3. Anatomie In de jaren zeventig van de vorige eeuw is het verloop van de anterieure cutane takken van een intercostale zenuw door de M. rectus abdominis gedetailleerd beschreven (figuur 1)1. De sensibele zenuw, komend vanuit bijvoorbeeld de 11e thoracale wortel, bevindt zich ter hoogte van de flank tussen de transverse en de binnenste schuine buikspier en penetreert de achterkant van de rectus onder een scherpe hoek van bijna 90° (figuur 2). De zenuw is ter plaatse verankerd door een klein bindweefselboogje. De doorgang door de rechte buikspier bestaat uit een klein fibreus ringetje dat is gevuld met een vetkwabje, zodat de zenuw – die dan inmiddels begeleid wordt door een arterie en een vene afkomstig vanuit de epigastrische vaten – kan passeren. Het vetkwabje dient hier als opvulling en als buffer tegen voortdurende spiercontracties. Aan de voorzijde penetreert de vaatzenuwbundel de voorste rectusschede door een kleine fascie-

Figuur 1. Klinisch aanwijsbare punten ter hoogte waarvan de intercostale zenuwdoorgangen door de rechter M. rectus abdominis gaan en waar pijn kan ontstaan. Ter hoogte van de navel bevindt zich het dermatoom T10. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

uitsparing, waar het geheel door fibreuze bandjes aan de aponeurose wordt verankerd (figuur 3a). Indien deze doorgang of de fibreuze verankering opgerekt wordt, kan bij toegenomen intra-abdominale druk het vetkwabje in de fibreuze opening geperst worden, waardoor de vaatzenuwbundel hernieert en beklemd raakt (figuur 3b). Het gegeven dat de anterieure zenuwtak zo’n lange route aflegt vanaf de wervelkolom tot aan de voorste buikwand waarbij deze aan het einde een flinke knik moet maken, leidt ertoe dat tractie, bijvoorbeeld door torsie van de wervelkolom ten opzichte van de rechte buikspier, de zenuw extra onder spanning zet, alsof deze net iets te kort zou zijn. De pijn kan dan ook meer proximaal in het verloop van de zenuw worden waargenomen, het zogenaamde valleixfenomeen7. Mogelijk is dit bizarre anatomische verloop mede een verklaring voor het feit dat de patiënt zelf vaak niet weet dat er slechts één pijnlijk punt is. Veel patiënten kunnen ook niet pijnloos op hun zij liggen, hetgeen mogelijk eveneens samenhangt met dit lange zenuwverloop vol hindernissen. Oorzaken Vaak speelt toch een of ander mechanisme van verhoogde buikdruk een oorzakelijke rol bij het ontstaan van ACNES. Zo meldden enkele vrouwen dat de klachten vlak na een bevalling ontstaan waren; andere meldden dat deze waren ontstaan na een ongewone activiteit of na overbelasting. Ook zagen wij enkele malen dat er direct na een mediane laparotomie een acute vorm van beknelling optrad. Vanuit het hierboven beschreven verloop van de zenuw – met een scherpe knik en met verankering aan de rectusschede

Figuur 2. Het verloop en de distributie van een intercostale zenuw op abdominaal niveau (tekening naar een idee van H. Keijers). Het verloop van de zenuwtak in de cirkel is weergegeven in figuur 3.

175

Figuur 3. Verloop van een neurovasculaire bundel door de M. rectus abdominis: (a) normaal; (b) bij verhoogde intra-abdominale druk en herniatie van de omgevende vetstructuur, waardoor de neurovasculaire bundel gecomprimeerd wordt (tekening naar een idee van H. Keijers).

– valt te begrijpen dat bij het revend sluiten van de rectusfascie, de tractie en het afknikken plots kunnen verergeren. In 1950 werd door Ten Kate en Groenendijk reeds gewezen op intercostale neuralgie als oorzaak van buikklachten8. Zij wezen toentertijd op het belang van statische aandoeningen, zoals scoliose, beenverkortingen en bekkenscheefstand, als oorzaak voor het ontstaan van deze neuralgieën. Ook wij hebben bij enkele patiënten inmiddels de ervaring dat behandeling van rugklachten kan leiden tot het verdwijnen van ACNES-gerelateerde buikpijn. Diagnostiek Het zorgvuldig afnemen van de anamnese helpt een behandelaar om tot een juiste diagnose te komen. Een pijnlijke plek in de buikwand die met één vinger kan worden aangewezen, wekt het vermoeden van ACNES. De patiënt is zich van dit fenomeen veelal niet bewust. Het vermoeden dat het om ACNES gaat, wordt versterkt wanneer de buikpijn recidiveert zonder aanwezigheid van objectiveerbare symptomen als koorts en als ontstekingsparameters, bijvoorbeeld leukocytose, een stijging van de serumconcentratie C-reactieve proteïne of urinesedimentsafwijkingen. Een symptoom dat bij ACNES kan worden opgewekt, is later naar de chirurg Carnett vernoemd3. Wanneer een liggende patiënt het hoofd buigt of de gestrekte benen heft, leiden deze bewegingen in geval van pariëtale pijn (‘pijn in de buikwand’) tot een toename of tot het gelijk blijven van de pijn onder de palperende onderzoeksvinger (Carnett+). Indien de pijn bij deze test vermindert, pleit dit voor pijn van viscerale oorsprong (Carnett–); het actief en willekeurig aanspannen van de buikwandmusculatuur beschermt dan relatief tegen de drukpijn van de onderzoekende vinger. Dit fenomeen is vergelijkbaar met het onwillekeurige reflexmatige verschijnsel ‘défense musculaire’, dat ook bij peritonitis een zekere mate van bescherming biedt tegen druk van buitenaf. Bij onze patiënten bleek eveneens dat men met deze een176

voudige ‘carnett-test’ kan discrimineren tussen viscerale en pariëtale pijn. De differentiaaldiagnose staat beschreven in tabel 2 4,9-11. Als men ACNES vermoedt, is aanvullende diagnostiek simpel. Injectie van 5 ml lidocaïne 1% ter plaatse van de pijn, net onder de rectusfascie, geeft direct verlichting (zie verder). Behandeling Uit de bestaande literatuur en uit onze eigen ervaringen (zoals die bij patiënt D) blijkt dat 1 injectie met lidocaïne 1% afdoende kan zijn6,7,12-14. Mogelijk speelt het doorbréken van een vicieuze cirkel hierbij een rol. Door het onderdrukken van de pijnprikkel wordt de hypertonie van de fascie en die van de onderliggende spier opgeheven, hetgeen de beklemde zenuw kan doen ontzwellen, waardoor er meer ruimte voor zenuwuittreding kan ontstaan. Sommige auteurs melden een langdurig gunstig resultaat van een eenmalige injectie met enkel een lokaal anestheticum13-15. Andere adviseren om corticosteroïden toe te voegen, waarmee men bij meer dan de helft van de patiënten na 1 of meerdere injecties blijvende resultaten kan Tabel 2. Differentiaaldiagnose bij patiënten bij wie ‘abdominal cutaneous nerve entrapment syndrome’ (ACNES) wordt vermoed4,9-11. hernia Spigelii* M. rectushematoom ‘rib-tip’-syndroom spinale zenuwtumoren, zoals neurofibromatose iatrogene zenuwbeschadiging, op te sporen via een litteken diabetische neuropathie thoracale hernia nuclei pulposi radiculitis herpes zoster endometriose desmoïdtumor * Een hernia in het verloop van de linea semilunaris, de laterale begrenzing van de rectusschede. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

boeken7,12-14,16. Ook wij delen deze ervaring bij enkele patiënten (bijvoorbeeld bij patiënt D). Zoals de huisarts van patiënt A al had ondervonden, kan de pijn echter ook regelmatig terugkeren. Naast het gebruik van de genoemde geneesmiddelen, zijn er in het verleden eveneens goede resultaten beschreven van meer ‘destructieve’ injecties, zoals die met fenol13,16-18 of die met alcohol19. Iedere beklemde zenuw kan ook chirurgisch benaderd worden. Ons inziens dienen ACNES-patiënten pas dan chirurgisch geëxploreerd te worden wanneer zij onvoldoende op andere vormen van conservatieve (injectie-)behandeling reageren. Nadat preoperatief de pijnlijke plek gemarkeerd is, wordt onder narcose een exploratie verricht. De penetrerende zenuw wordt ter hoogte van de voorste rectusschede vrijgeprepareerd en verwijderd5,16. Van belang hierbij is dat men zich realiseert dat de anterieure tak subfasciaal vaak in verschillende takjes splitst, die separaat elders de voorste rectusfascie doorboren (figuur 4). Het is derhalve noodzakelijk om alle takjes van dezelfde intercostale zenuw door te nemen. Wij hebben éénmaal een patiënte behandeld die twee maanden na een chirurgische neurectomie – na een aanvankelijk uitstekend resultaat – opnieuw dezelfde pijn kreeg. Een herhaalde exploratie via hetzelfde litteken toonde een tweede takje dat zich enkele centimeters hoger bevond, dat verbinding bleek te hebben met de eerder doorgenomen anterieure intercostale tak. Pas na excisie van de tweede zenuwaftakking werd zij langdurig pijnvrij. Theoretisch is het mogelijk om na het stellen van de diagnose ‘ACNES’ direct een neurolyse (in plaats van een neurectomie) te verrichten, zonder tussenkomst van herhaalde pijnstillende injecties. Deze benadering leidt echter snel tot recidiefklachten6. Wellicht speelt chronische fibrosevorming ter plaatse hierbij een rol. Na een chirurgische neurectomie kan overigens een zeer hinderlijke ‘deafferentiatiepijn’ of ‘postdissectiepijn’ optreden. Dergelijke neuropathische pijnsyndromen zijn uitermate hardnekkig en veelal moeilijk behandelbaar, omdat hieraan waarschijnlijk versto-

ringen van neuromediatoren op centraal niveau ten grondslag liggen. Geneesmiddelen die inwerken op deze neuromediatoren (serotonine, gamma-aminoboterzuur(GABA)-receptoren), kunnen dan wellicht effectief zijn20. Conclusie Uit het bovenstaande moge duidelijk zijn geworden dat het syndroom van de beknelde intercostale zenuw een onderbelichte aandoening is. Waarom is dit het geval? Tijdens de medische opleiding worden aan het abdomen gerelateerde klachten voorgesteld als een ‘black box’-idee, waarbij de buikinhoud veel aandacht krijgt en de buikwand te weinig. Daarnaast zijn we gewend geraakt aan alle mogelijke hoogwaardige beeldvormende technieken, waarbij men maar al te gemakkelijk aan de radioloog vraagt wat er ‘in de buik aan de hand kan zijn’. Deze benadering verdringt ten onrechte het verrichten van een op gedegen kennis van diverse entiteiten berustende anamnese, alsook de uitvoering van gericht en vaak simpel fysisch-diagnostisch onderzoek21. Naar aanleiding van deze les spreken wij de hoop uit dat bij patiënten met buikpijn de diagnose ‘beknelling van de anterieure cutane tak van een intercostale zenuw door de rechte buikspier’ weer prominent op uw differentiaaldiagnostische lijst verschijnt. Samenvatting Vier volwassen patiënten (drie vrouwen van 39, 36 and 58 jaar, en een man van 51 jaar) hadden al geruime tijd buikpijn. De pijn kon door druk op een klein gebiedje worden opgeroepen. Alle individuen vertoonden bij lichamelijk onderzoek een positief teken van Carnett, dwz toegenomen pijn onder de palperende vinger van de onderzoeker, bij gestrekt opheffen van de benen, of bij bewegen van de kin naar de borst. Deze test discrimineert tussen buikwandgerelateerde pijn (parietale) en viscerale pijn. Onder de diagnose ‘entrapment van anterieure cutane takken’ (ACNES, anterior cutaneous nerve entrapment syndrome) van intercostale zenuwen ontvingen allen een locale injectie met lidocaïne. Zij bleken na

Figuur 4. Peroperatieve foto van een vaatzenuwbundel komend van intercostale T11 met 2 (geteugelde) vertakkingen die afzonderlijk de aponeurose van de voorste rectusschede penetreren. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

177

tien minuten pijnvrij, bij één patiënt zelfs met blijvend effect. Bij de andere drie werd een chirurgische exploratie uitgevoerd met succesvolle verwijdering van de geïrriteerde zenuwtakken. ACNES is een relatief onbekend pijnsyndroom. Deze diagnose blijkt vaak pas na vele onderzoeken, veelal ook na vruchteloze chirurgische buikingrepen. Er moet bij chronische buikpijn zonder objectiveerbare afwijkingen altijd aan dit syndroom worden gedacht.

7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Bronvermelding Dit artikel is gepubliceerd in Ned Tijdschr Geneesk 2006; 150: 19091915.

14.

Literatuur

15.

1.

16.

2. 3. 4. 5. 6.

Applegate WV. Abdominal cutaneous nerve entrapment syndrome. Surgery. 1972; 71: 18-24. Groenendijk RPR, Bruyninckx CMA, Wildt MJAM de, Roumen RMH. Chronische en recidiverende appendicitis: de stand van zaken. Ned Tijdschr Heelkd 1998; 7:148-151. Carnett JB. Intercostal neuralgia as a cause of abdominal pain and tenderness. Surg Gyn Obstet 1926; 42: 625-632. Hershfield NB. The abdominal wall. A frequently overlooked source of abdominal pain. J Clin Gastroenterol 1992; 14: 199-202. Oesch A, Kupfer K, Bodoky A. Das Intercostalnerven-Syndrom. Swiss Surg 2001; 7: 82-85 Sarbandi HS, Pruss-Kaddatz U, Dohmann R. Abdominal intercostal nerve pain. A contribution to differential diagnosis of acute abdominal pain. Chirurg, 1989; 60: 886-889.

178

17. 18. 19. 20. 21.

Tung AS, Tenicela R, Giovannitti J. Rectus abdominis nerve entrapment syndrome [letter]. JAMA 1978; 240: 738-739. Kate J ten, Groenendijk HJ. Intercostale neuralgie als oorzaak van buikklachten. Ned Tijdschr Geneeskd 1950; 94: 3456-3462. Suleiman S, Johnston DE. The abdominal wall: an overlooked source of pain. Am Fam Physician 2001; 64: 431-438. Gallegos NC, Hobsley M. Abdominal wall pain: an alternative diagnosis. Br J Surg 1990; 77: 1167-1170. Dunnen WFA den, Verbeek PCM, Karsch AM. Buikpijn door beklemde zenuwen. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 576-578. Choi YK, Chou S. Rectus syndrome. Another cause of upper abdominal pain. Reg Anesth 1995; 20: 347-51. Greenbaum DS, Greenbaum RB, Joseph JG, Natale JE. Chronic abdominal wall pain. Diagnostic validity and costs. Dig Dis Sci 1994; 39: 1935-1941. Hall PN, Lee AP. Rectus nerve entrapment causing abdominal pain. Br J Surg 1988; 75: 917. Meier W. Erfahrungen mit dem ‘epigastrischen Schmerzsyndrom’ (EGS). Helv Chir Acta 1989; 55: 731-736. Doouss TW, Boas RA. The abdominal cutaneous nerve entrapment syndrome. N Z Med J 1975; 81: 473-475. McGrady EM, Marks RL. Treatment of abdominal nerve entrapment syndrome using a nerve stimulator. Ann R Coll Surg Engl 1988; 70: 120-122. Mehta M, Ranger I. Persistent abdominal pain. Treatment by nerve block. Anaesthesia 1971; 26: 330-333. Applegate WV, Buckwalter NR. Microanatomy of the structures contributing to abdominal cutaneous nerve entrapment syndrome. J Am Board Fam Pract 1997; 10: 329-332. Baillie JK, Power I. The mechanism of action of gabapentin in neuropathic pain. Curr Opin Investig Drugs 2006; 7: 33-39. Abdominal wall tenderness test: could Carnett cut costs? Lancet 1991; 337: 1134.


Preventie van colorectaalcarcinoom dr. P.J. Boekema, maag-darm-leverarts

Epidemiologie Colorectaal carcinoom (CRC) is de derde meest voorkomende maligniteit en tweede oorzaak van overlijden door kanker in de westelijke wereld. In Nederland wordt een life-time risico aangegeven van 5%. In de Verenigde Staten geeft men een risico op van 5,6%, met een risico op overlijden van 2%. Dit betekent gemiddeld één nieuwe patiënt met een coloncarcinoom per huisartsenpraktijk per jaar en één rectumcarcinoom per twee jaar. Voor de maag-darmleverarts en chirurg zijn dat 69 nieuwe coloncarcinomen en 38 rectumcarcinomen per jaar. Acht procent van de colonmaligniteiten komt voor onder de 50 jaar. Hierna stijgt de incidentie snel en verdubbelt bijna elke zeven jaar. De overleving hangt sterk samen met het stadium van de ziekte bij het stellen van de diagnose. Bij een beperkte tumor zonder uitbreiding lokaal of op afstand is de overleving na vijf jaar 95%, bij lokale metastasen 64% en bij metastasering op afstand 7%. Vroege herkenning is dus erg belangrijk. Pathogenese en risicogroepen Doorgaans verloopt de ontwikkeling van een colorectaal carcinoom door transformatie van het colonepitheel via een adenoom tot een adenocarcinoom. Deze transformatie is het gevolg van accumulatie van mutaties in het colon-epitheel en neemt vele jaren (10-15 jaar) in beslag. Bij sommige erfelijke syndromen verloopt dit echter sneller door de onderliggende genmutatie. Bij de niet-erfelijke of ‘sporadische’ vorm van colorectaal carcinoom ontstaat meestal eerst een mutatie op beide allelen van een tumorsuppressorgen, het APC (adenomatous polyposis coli) gen. Dit gen regelt en controleert celgroei. Hierna ontstaat een adenoom met chromosomale instabiliteit wat leidt tot verdere mutaties en ongecontroleerde groei. Personen met colonadenomen dienen daarom endoscopisch te Tabel 1. Richtlijn Follow-up na Poliepectomie • • •

Controle colonoscopie bij 1 of 2 adenomen na 6 jaar* Controle bij 3 of meer adenomen na 3 jaar Stop controle na cumulatief 1 adenoom op 65ste jaar, bij 2 adenomen op 75ste jaar, bij 3 of meer adenomen zolang de vitaliteit dit rechtvaardigt

* Optioneel is controle na 3 jaar bij personen met CRC in familie Tabel 2. Amsterdam II Criteria (alle criteria moeten gelden) • •

3 of meer familieleden met HNPCC-gerelateerde carcinomen (colon, endometrium, ovarium, maag, nier, galwegen, pancreas). 2 of meer generaties


worden vervolgd volgens de Nederlandse richtlijnen ‘Follow-up na Poliepectomie’ (tabel 1). Het grootste risico op het krijgen van een colorectale maligniteit loopt men bij families met erfelijke aanleg, zoals o.a. familiaire adenomateuze polyposis (FAP) en hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC). Beide aandoeningen worden autosomaal dominant overgeërfd (50% kans), maar ‘kiem’-mutaties (mutaties in bevruchte eicel) kunnen ook spontaan ontstaan tot 30% van de gevallen. Bij FAP heeft men vanaf de conceptie een mutatie in het APC-gen op één van beide allelen meegekregen. Dan is in de colon-epitheelcel op het andere allel nog maar één mutatie nodig om een adenoom te ontwikkelen. Bij deze aandoening ontstaan daarom al jong, gemiddeld op 16-jarige leeftijd, honderden tot duizenden adenomen in het colon. De kans op een coloncarcinoom op 40-jarige leeftijd is 100%. In deze families kan de mutatie in het APC-gen in 70-80% worden vastgesteld. Dragers van het gen worden al op jonge leeftijd (10-12 jaar) frequent endoscopisch onderzocht. Naast coloncarcinoom kunnen ook elders in het lichaam neoplasieën voorkomen. Bij HNPCC is er een mutatie in de genen die coderen voor ‘mismatch-repair’-enzymen. Deze enzymen controleren en repareren fouten in de DNA-replicatie. Een typerende fout die de patholoog kan vinden in het DNA van deze tumoren heet ‘microsatellite instability’. Patiënten met HNPCC hebben 80% kans op een coloncarcinoom. Deze tumoren groeien sneller en het adenoomstadium is korter. Er worden daarom veel minder poliepen aangetroffen. Bovendien betreft het mogelijk meer vlakke adenomen, en bevinden ze zich meer dan anders in het proximale deel van het colon. Deze patiënten hebben ook veel meer kans op tumoren elders, zoals het endometriumcarcinoom (40-60%). Om deze families op te sporen zijn er de zogenaamde Amsterdam criteria opgesteld (tabel 2). Bij families die voldoen aan deze criteria is er een indicatie om genetisch onderzoek te laten verrichten, waarbij in circa 50% een bekende genmutatie kan worden vastgesteld. Dit maakt gerichte controles in deze families mogelijk. Buiten deze twee erfelijke aandoeningen hebben mensen die familieleden hebben met een CRC of poliepen ook een verhoogd risico. Het onderliggende mechanisme is onbekend. Het aantal nabije familieleden met CRC en de jongere leeftijd bij het stellen van de diagnose doet het risico toenemen. Het hebben van één aangedaan 1e graads familielid verdubbelt minimaal het risico. Is de leeftijd <45 jaar dan is het risico 3-4 keer groter. De Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (STOET) formuleerde hiervoor preventierichtlijnen (tabel 3). 179

Mensen met minimaal één adenomateuze colonpoliep hebben een risico van 4% op een coloncarcinoom na zeven jaar. Onderzoek heeft aangetoond dat dit risico na adequate colonoscopie met poliepectomie afneemt tot <1%. Andere bekende risicofactoren zijn inflammatoire darmziekten en overgewicht.

Tabel 3. Familiaire belasting voor CRC (www.stoet.nl)

Screening Er zijn vele argumenten die pleiten voor screening. CRC is een veel voorkomende aandoening die gepaard gaat met een grote mortaliteit en een behandeling die een steeds groter beslag legt op de middelen van de gezondheidszorg (o.a. chemotherapeutica). De voorstadia, adenomateuze poliepen, kunnen worden verwijderd, waarmee het risico belangrijk wordt gereduceerd. De langzame ontstaanswijze biedt daarbij een ruim ‘window of opportunity’. Velen vinden dit voldoende redenen voor primaire bevolkingscreening. Hieraan kleven echter een aantal bezwaren. Het beste onderzoek voor screening en behandeling van de voorstadia is colonoscopie, maar dit is belastend, nog afgezien van de beperkte beschikbare capaciteit. Alternatieven zijn dubbelcontrast-bariumonderzoek van het colon (X-colon), sigmoïdoscopie en fecesonderzoek op occult bloed. Het is op dit moment nog niet duidelijk welke structuur van screening kosteneffectief is. Hierom worden in de regio Amsterdam en Nijmegen bevolkingsonderzoeken opgezet om deze vraag uit te zoeken. Omdat in tegenstelling tot Duitsland en de Verenigde Staten in Nederland primaire bevolkingscreening nog geen gemeengoed is, moeten wij ons hier vooral richten op herkenning van de risicogroepen zoals die boven zijn vermeld.

Controleadvies: • start colonoscopie iedere 5 jaar vanaf 45–50 jaar of 5 jaar voor de jongste CRC-diagnose in de familie • (bij sterke klinische verdenking op HNPCC controles volgens HNPCC schema)

Dieet en chemopreventie De huidige (Amerikaanse) aanbevelingen zijn een gezonde leefstijl met regelmatige lichaamsbeweging en een dieet rijk aan vezels, fruit en groenten met beperking van de hoeveelheid rood vlees, vet, alcohol en vermijden van roken. Dus richtlijnen die passen bij een algemeen gezonde leefstijl. Foliumzuur en calciumsuppletie worden ook genoemd maar geen van deze genoemde adviezen heeft bewezen het risico op adenomen te verminderen. Er is wel bewijs dat gebruik van NSAID’s of aspirine de incidentie en

180

Criteria: • 1e graads familielid < 50 jaar of • twee of meer 1e graads familieleden of • een 1e en een 2e graads familielid ongeacht de leeftijd • geen HNPCC of FAP

mortaliteit van CRC verminderd. Dit is momenteel geen reden om alleen ter preventie van CRC deze medicijnen te adviseren. Toekomst Virtuele colonoscopie is een techniek met potentiële mogelijkheden. Hierbij wordt het colon gevisualiseerd met CT of MRI. Nadelen zijn de stralenbelasting bij de CT-colografie en de onmogelijkheid om biopten te nemen of meteen poliepectomie uit te voeren. Twijfel over relevantie van kleine afwijkingen waargenomen bij deze technieken kan leiden tot een onbedoelde toename van endoscopische onderzoeken. Met verbetering van de techniek zou dit bijverschijnsel beperkt kunnen blijven. Veel onderzoek wordt gedaan naar fecesbepalingen van markers van (voorloperstadia van) CRC, bijvoorbeeld tumorspecifieke DNA-mutaties. Ook lijkt ‘proteomics’ een veelbelovende diagnostische techniek, waarmee door analyse van grote hoeveelheden eiwitten (meestal in serum) tumoren vroegtijdig opgespoord zouden kunnen worden. Voorlopig lenen deze methoden zich nog niet voor praktische toepassing wegens nog te beperkte sensitiviteit en specificiteit. Conclusie Preventie van colorectaal carcinoom is technisch mogelijk. Aan bevolkingsonderzoek kleven nog een aantal nadelen. Ontwikkeling van betere diagnostische tests kan deze nadelen mogelijk wegnemen. Voorlopig moeten huisarts en betrokken medisch specialist zich richten op tijdige identificatie van personen met een verhoogd risico.


Beeldspraak

Een man met multipele zwellingen in zijn been K.E. de Kroon, aios orthopaedie en dr. J.B.A. van Mourik, orthopedisch chirurg

Op de polikliniek orthopedie zagen wij een 33-jarige man met een pijnlijke zwelling ter hoogte van het distale bovenbeen rechts. De zwelling was spontaan ontstaan en volgens patiënt sinds een paar maanden aanwezig. Hij ondervond steeds meer hinder van deze zwelling tijdens bewegen ter hoogte van de vastus lateralis. Hij had geen last van nachtpijn. Patiënt bleek bij navraag reeds bekend te zijn met multipele hereditaire exostosen (multipele osteochondromatosis), en tevens meerdere osteochondromen. Dergelijke afwijkingen bevinden zich meestal ter hoogte van de knieën, ellebogen en polsen. Ook bleken familieleden deze afwijking te hebben. Bij lichamelijk onderzoek werd een harde, niet mobiele, gevoelige zwelling gepalpeerd aan de latero-distale zijde van het rechterbovenbeen. Aan de mediale

zijde van het distale bovenbeen, aan het linkerbovenbeen en aan beide onderbenen werden eveneens meerdere harde zwellingen gepalpeerd. Bij onderzoek was er geen beperking van de kniefunctie en neurovasculair waren er evenmin afwijkingen. Een röntgenfoto liet het beeld zien van multipele exostosen ter plaatse van het distale femur en de proximale tibia en fibula (figuur 1). Een botscan toonde verhoogde activiteit ter plaatse van het laterale osteochondroom van de rechterknie. Een MRI liet een rustig osteochondroom zien zonder aanwijzing voor een maligne ontaarding. Er was wel een vochtophoping rondom de exostose zichtbaar, passend bij een bursa. Aangezien patiënt veel klachten had van het eerst genoemde osteochondroom werd dit operatief verwijderd (figuur 2 en 3). Het postoperatief beloop

Figuur 2. Peroperatieve opname: Exostose aan de latero-distale zijde van het rechterbovenbeen.

Figuur 1. X-Knie AP: diverse exostosen zijn zichtbaar. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

Figuur 3. Gereseceerde exostose op OK tafel.

181

was ongecompliceerd. Patiënt was na enkele weken klachtenvrij. Het pathologisch onderzoek bevestigde dat het hier een benigne osteochondroom betrof. Hereditaire multipele exostosen (HME), tegenwoordig multipele osteochondromatosis genoemd, wordt gekenmerkt door multipele gesteelde osteochondromen. Deze osteochondromen bevinden zich voornamelijk op de metafysen van lange pijpbeenderen. De diagnose ‘hereditaire multipele exostosen’ is primair klinisch-radiodiagnostisch. Het overervingpatroon is autosomaal dominant. Ongeveer 62% van de patiënten met hereditaire multipele exostosen heeft een positieve familieanamnese1. Bij pijnklachten of groei van bestaande osteochondromen moet men een maligne ontaarding in een chondrosarcoom uitsluiten. Na de puberteit transformeert ongeveer 1% van de exostosen in een chondrosarcoom2. Een chondrosarcoom van het bot is een tumor van kraakbeenproducerende cellen. Het

182

chondrosarcoom is, na het osteosarcoom, de meest voorkomende primaire maligne bottumor3. Patiënten met HME worden in principe conservatief behandeld en regelmatig poliklinisch vervolgd. De exostosen worden operatief verwijderd bij pijn, functiebeperking, druk op zenuwen of bloedvaten of bij een deformiteit van een extremiteit. Uiteraard moeten de exostosen ook operatief worden verwijderd bij tekenen van maligne ontaarding4. Literatuur 1. Wuyts W, Bovee JVMG, Hogendoorn PCW. Van gen naar ziekte; hereditaire multipele exostosen. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146: 162-164. 2. Lovell and Winter’s Pediatric Orthopaedics, fifth edition. Philadelphia: Lippincott W&W, 2001: 274-275. 3. Ham SJ, Heeg M, Horn JR van. Drie patiënten met hereditaire multipele exostosen en maligne ontaarding van een bekken osteochondroom. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148: 1732-1738. 4. Tachdjian; Pediatric.Orthopedics, second edition. Philadelphia: Saunders company 1990: 1172-1184.


Casuïstiek

Salade malade: Levensbedreigende hartritmestoornissen als gevolg van intoxicatie met blauwe monnikskap B. Weijters, anios cardiologie, dr. R.J.A.M. Verbunt, dr. J. Hoogsteen en dr. R.F. Visser, cardiologen

Inleiding De blauwe monnikskap, ook bekend als Aconitum napellus, is een plant met blauwpaarse bloemen (figuur 1a en 1b). In de wereldgeschiedenis heeft deze plant zijn sporen achtergelaten met zijn vergiftigende werking. Zo werd Keizer Claudius (41 - 54 na Chr.) door zijn echtgenote Agrippina om het leven gebracht door vergiftiging met de blauwe monnikskap, waarmee zij haar zoon Nero aan de macht hielp. Hoewel bekend is dat het een giftige plant is, worden zijn wortels in de kruidengeneeskunde gebruikt onder andere om hun pijnstillende werking bij musculoskeletale pijn. Echter door de beperkte marge tussen therapeutische en toxische dosis zijn intoxicaties met blauwe monnikskap niet zeldzaam, met name in Zuidoost Azië. De belangrijkste doodsoorzaak van intoxicatie met blauwe monnikskap is het optreden van ernstige kamerritmestoornissen.

a

Casus Een 39-jarige man met blanco medische voorgeschiedenis meldde zich bij de huisarts, nadat hij twee uur tevoren een tonijnsalade had gegeten met kruiden uit eigen tuin. Hij voelde zich onwel worden en kreeg last van tintelingen in beide handen en tong, wat gevolgd werd door misselijkheid en diarree. Bij de huisarts verloor hij kortdurend het bewustzijn. De ingeschakelde ambulancedienst constateerde een niet te meten bloeddruk en een breedcomplextachycardie op een ritmestrook. Bij aankomst op de Spoedeisende Hulp zagen wij een zieke, klamme maar nog aanspreekbare man. Uit de anamnese kwam naar voren dat hij meer dan 100 gram kruiden, door patiënt voor selderij gehouden, had gegeten. Het was onduidelijk of dit vingerhoedskruid was geweest. Hij klaagde over misselijkheid en duizeligheid. Hij ervoer geen pijn op de borst. Er was

b

Figuur 1. (a) De blauwpaarse bloemen van de blauwe monnikskap in bloei. (b) Blauwe monnikskap op het moment dat deze nog niet in bloei staat. De door ons beschreven patiënt had het kruid gegeten toen het eruit zag zoals deze plant. Hij was in de veronderstelling dat dit selderij Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

183

geen sprake van intoxicatie met drugs, alcohol of nicotine. In de familie kwam geen plotse hartdood voor. Vader had op 64-jarige leeftijd een percutane coronaire interventie ondergaan. Het ECG toonde een monomorfe kamertachycardie met een frequentie van 220/min (figuur 2). Na 5 minuten ging dit ritme over in een polymorfe kamertachycardie en vervolgens in kamerfibrilleren. Hierop werd reanimatie gestart inclusief intubatie. Patiënt werd meerdere malen gedefibrilleerd, waarop telkens weer een kamertachycardie ontstond, weliswaar met voelbare arteriële pulsaties. Patiënt kreeg intraveneus Norepinefrine in totaal 5 g magnesium en 450 mg amiodaron toegediend, waarmee uiteindelijk na een uur reanimeren een boezemritme ontstond met persisterende kamerextrasystolen (figuur 3). Na enkele uren was er weer sprake van een sinusritme. Binnen 12 uur kon hij gedetubeerd worden en was inotropische ondersteuning niet langer noodzakelijk. Er traden geen ritmestoornissen meer op en patiënt was neurologisch volledig hersteld. Het coronairangio-

gram was normaal, wat een ischemische oorzaak voor de kamerritmestoornissen onwaarschijnlijk maakte. De verdenking op een intoxicatie werd uiteindelijk bevestigd nadat de gegeten kruiden uit de tuin werden meegebracht en herkend werden als zijnde blauwe monnikskap. Helaas was het niet mogelijk om achteraf spiegels te bepalen van het toxine. Het spijtserum was reeds gebruikt voor screenend toxicologisch onderzoek en bovendien waren er geen detectiemethoden voorhanden. Bespreking Planten worden in de kruidengeneeskunde gebruikt bij de behandeling van allerhande klachten en ziektebeelden. Over het algemeen worden deze kruiden als natuurlijk en daarmee ongevaarlijk beschouwd. Onder hen bevinden zich echter enkele die zeer giftig kunnen zijn. Met name blauwe monnikskap is berucht om zijn cardiale toxiciteit. Echter ook digoxine afkomstig van vingerhoedskruid, atropine van de

Figuur 2. ECG bij binnenkomst op de Spoedeisende Hulp. Het ECG toont een regulaire monomorfe breed complextachycardie met een frequentie van 220 slagen per minuut. De QRS complexen hebben een extreme as van 180 graden en een rechter bundeltak morfologie. Er is sprake van een ‘left rabbit ear’ patroon in afleiding V1. De R/S ratio in afleiding V6 is kleiner dan 1. Een ECG dat het beste past bij een kamertachycardie.

Figuur 3. ECG na succesvolle reanimatie. Dit ECG toont een supraventriculair ritme gezien de afwijkende morfologie van de P toppen waarschijnlijk geen sinusritme. Duidelijk te zien zijn kamerextrasystolen die geïsoleerd optreden in bigeminie en vrij vroeg na de T top vallen. Bovendien zijn twee runs van polymorfe kamerextrasystolen te zien.

184


belladonna, andromedotoxine van de rododendron en veratrine van de nieswortel zijn potentieel cardiotoxisch. De marge tussen de therapeutische en toxische dosis van de werkzame stoffen van de blauw monnikskap, de alkaloïden aconitine, meso-aconitine en hypo-aconitini is zeer gering. De hoeveelheid ingenomen aconitine kan in grote mate variëren met de hoeveelheid kruid, de tijd van oogsten en met de bereidingswijze. Wanneer het kruid gekookt wordt ontstaan er door hydrolyse minder giftige derivaten, de aconines. Om deze reden wordt in de kruidengeneeskunde ook meestal een thee getrokken van de wortels als behandeling gebruikt. Intoxicaties zijn niet zeldzaam wanneer patiënten hun medicijnen onjuist bereiden1. De toxische werking van aconitine berust op een sterke binding met natriumkanalen in het hart en zenuwweefsel. Hierdoor ontstaat een aanhoudende activatie met een aanhoudende inwaartse stroom van natriumionen tot gevolg. De verlenging van de plateaufase van de actiepotentiaal leidt tot de inductie van zogenaamde vroege nadepolarisaties in de myocardcel. Dit resulteert in het optreden van zowel boezem- als kamerritmestoornissen. Bovendien speelt activatie van muscarinereceptoren een belangrijke rol in het ontstaan van hypotensie en bradyaritmie. Verspreide excitatie van cellulaire membranen onderdrukt verder de neuromusculaire transmissie wat aanleiding geeft tot paresthesie, een dofgevoel in mond en ledematen en spierzwakte2. De klinische manifestatie van een intoxicatie bestaat uit gastrointestinale, neurologische en cardiovasculaire verschijnselen. De klachten gelijken op een voedselvergiftiging met misselijkheid, braken en diarree, bovendien ervaren patiënten neurologische klachten. De klachten treden op binnen twee uur na ingestie van het kruid4. Tenslotte treedt vaak een collaps op als gevolg van kameraritmie. Lin et al. beschreven 17 patiënten met een aconitine intoxicatie, 4 (24%) van hen ontwikkelden een kamertachycardie, allen werden succesvol behandeld4. In een serie beschreven door Tai et


al. ontwikkelden 15 van de 17 patiënten (90%) kamerritmestoornissen, de mortaliteit bedroeg 10%1. De beste behandeling van ritmestoornissen veroorzaakt door aconitine afkomstig van blauwe monnikskap is niet bekend. Er is geen antidotum beschikbaar. In enkele kleine studies zijn verschillende antiaritmica gesuggereerd als werkzaam zoals amiodaron, flecaïnide, lidocaïne en magnesium1,3,4. De gepubliceerde resultaten zijn echter wisselend en soms tegenstrijdig. Het lijkt erop dat met name een cardiopulmonale ondersteunende behandeling met zo nodig langdurige resuscitatie belangrijk is om de periode tot het aconitine is uitgewerkt te overbruggen. Mechanische ventilatie en inotropische ondersteuning zijn hierbij veelal noodzakelijk. Wanneer patiënten met succes behandeld kunnen worden, is de uitkomst zeer gunstig. Vrijwel alle beschreven patiënten bleken geen onderliggend hartlijden en een volledig neurologisch herstel te hebben. Conclusie Intoxicatie met blauwe monnikskap is in West-Europa zeldzaam, dit in tegenstelling tot Azië waar het vaak wordt aangewend bij kruidentherapie. Bij onverklaarde ernstige hartritmestoornissen met gastrointestinale en neurologische klachten dient een vergiftiging met blauwe monnikskap te worden overwogen. Een antidotum noch bewezen anti-aritmische behandeling is voorhanden. Behandeling in het acute stadium is dan ook voornamelijk gericht op cardiopulmonale ondersteuning. Literatuur 1. Tai YT, But PPH, Young KY, Lau CP. Cardiotoxicity after accidental herb-induced aconite poisoning. Lancet 1992; 340: 1254-1256. 2. Imazio M, Belli R, Pomari F et al. Malignant ventricular arrhythmias due to Aconitum napellus seeds. Circulation 2000; 192: 2907. 3. Yeih DF, Chiang FT, Huang SKS. Successful treatment of aconitine induced life threatening ventricular tachyarrhythmia with amiodarone. Heart 2000; 84: e8-e8. 4. Lin CC, Chan TYK, Deng JF. Clinical features and management of herb-induced aconitine poisoning. Ann Emerg Med 2004; 43: 574-579.

185

Een man met abdominale pijn en koorts op basis van pylephlebitis K.P.M. Pouls en J.A.W.F. Dortmans, aios interne geneeskunde, dr. M.L. Verhulst en dr. J.W.A. Straathof, maag-darm-leverartsen

Samenvatting Pylephlebitis is een ernstige complicatie van een onderliggende abdominale infectie, met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Een patiënt met buikpijn en koorts op basis van een thrombophlebitis van de vena mesenterica superior, wordt beschreven. Het is van belang de diagnose op te nemen in de differentiaaldiagnose van patiënten met onbegrepen buikklachten en koorts en bij die patiënten die ondanks adequate behandeling van bijvoorbeeld een appendicitis of diverticulitis toch koorts en/of buikklachten blijven houden. Inleiding Wij beschrijven een patiënt die zich op de spoedeisende hulp presenteerde met buikpijn en koorts. De onderliggende oorzaak was niet direct duidelijk. Uit de aanvullende analyse kwam een verrassende diagnose naar voren waarmee in eerste instantie geen rekening was gehouden. Ziektegeschiedenis Een 42-jarige man met een blanco voorgeschiedenis, presenteerde zich op de spoedeisende hulp na een collaps. Hij had sinds drie weken progressieve, zeurende pijn in de onderbuik, uitstralend naar de rug met koliekpijnen. Er waren geen uitlokkende factoren. Gedurende de gehele periode had hij een wisselende defecatie, van waterdunne tot vaste consistentie zonder bloed of slijmbijmenging. Hij had piekende koorts tot 39 graden Celsius met koude rillingen. Ongeveer zes maanden geleden had hij twee maal een a

dergelijke periode doorgemaakt. De klachten waren toen vanzelf verdwenen. Het echografisch onderzoek van de buik, dat door de huisarts was aangevraagd, liet geen afwijkingen zien. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een matige zieke, niet icterische man, hemodynamisch stabiel, met een temperatuur van 38,9 graden Celsius. Bij het onderzoek van de buik was palpatie rechts periumbilicaal pijnlijk, de buik was niet geprikkeld. In het laboratoriumonderzoek werden de volgende waarden gevonden: CRP 165 mg/l, Hb 7,6 mmol/l, leukocyten 10,0 x 109/l, trombocyten 327 x 109/l, creatinine 79 µmol/l, bilirubine totaal 14 µmol/l, alkalisch fosfatase 108 U/l, gamma-GT 74 U/l, ASAT 33 U/l, ALAT 40 U/l, LD 345 U/l. Urinesediment: geen tekenen van infectie. De CT scan abdomen liet een infiltraat nabij de appendix en coecumpool zien met trombosering van de vena mesenterica superior (figuur 1). Uit het bloed werd een Bacteroides fragilis gekweekt. De patiënt werd met succes intraveneus behandeld met cefuroxim en metronidazol, welke later werden omgezet in amoxicilline met clavulaanzuur per os voor een totale periode van twee weken. Tevens werd patiënt ingesteld op antistolling doormiddel van dalteparine subcutaan en acenocoumarol. Beschouwing In onze casus was er dus sprake van een man met buikpijn en koorts op basis van een thrombophlebitis van de vena mesenterica superior. Een thrombophlebitis van de vena portae en/of vena mesenterica b

Figuur 1. (a) CT-scan toont trombosering (pijl) van de vena mesenterica met ook een grotere trombus in de veneuze confluens van lienalis en mesenterica. (b) De vena portae (VP) en arteria mesenterica superior (AMS) tonen een normaal aspect.

186


superior wordt pylephlebitis genoemd. Dit is een zeldzaam intra-abdominaal ontstekingsproces, met een significante morbiditeit en mortaliteit. Complicaties zijn gegeneraliseerde sepsis, het ontstaan van pyogene leverabcessen en trombusprogressie die kan leiden tot mesenteriaaltrombose. Op langere termijn kan portale hypertensie optreden. Een pylephlebitis ontstaat meestal secundair aan een infectie in het drainagegebied van de vena portae. Micro-organismen worden gedraineerd door de mesenteriële vaten en gaan vervolgens een interactie aan met het vaatendotheel. Hierop kan lokaal een trombusmassa ontstaan1. Een andere ontstaanswijze van pylephlebitis is de vorming van een stolsel in de mesenteriaalvaten door preëxistente hypercoagulabiliteit dat secundair infecteert2,3. De meest voorkomende predisponerende infecties zijn diverticulitis (68%), appendicitis en inflammatoire darm ziekten. In 32% wordt geen onderliggende oorzaak gevonden4. Patiënten met een preëxistente hypercoagulabiliteit, bijvoorbeeld factor V of een onderliggende maligniteit, lopen meer risico5-7. De symptomen zijn aspecifiek. Dit kan leiden tot een delay in de het stellen van de diagnose. De meeste patiënten presenteren zich met algemene malaise, buikpijn en koorts of persisterende koorts en/of buikpijn ondanks adequate behandeling van bijvoorbeeld een appendicitis of diverticulitis. Indien er reeds leverabcessen zijn of indien een cholangitis ten grondslag ligt aan de pylephlebitis kan icterus op de voorgrond staan. Splenomegalie is aanwezig in 10-25% van de patiënten. In het laboratorium onderzoek is er vaak leukocytose en zijn er leverenzymstoornissen, vooral cholestatisch. In 23-88% van de patiënten is een bacteriëmie aanwezig met verscheidene bacteriën4,5. De meest voorkomende bacterie is Bacteroides fragilis2,8,9. Ook gram-negatieve bacteriën, gisten, streptokokken, stafylokokken en citrobacter zijn beschreven als oorzaak van pyleflebitis. De trombus kan het beste worden aangetoond door middel van echo Doppler of CT-scan1,10. Met een CTscan kunnen tevens het primaire focus en eventuele leverabcessen worden aangetoond. Het belangrijkste onderdeel van de therapie zijn breedspectrumantibiotica. Vervolgens zal het antibioticabeleid op geleide van kweken moeten worden aangepast. De eventuele onderliggende oorzaak zal adequaat moeten worden behandeld. Over de duur van antibiotisch behandelen geeft de literatuur nog geen duidelijkheid. Er wordt een behandelduur van minstens 2 weken, tot 6 weken bij het bestaan van leverabcessen, beschreven4. Ook is er nog geen consensus over het gebruik van anticoagulatie in geval van pylephlebitis. Baril, et al.5 laten in een serie met 44 patiënten zien dat vooral bij die patiënten bij wie er sprake is van een preëxistente hypercoagulabiliteit anticoagulatie een verbetering geeft in morbiditeit en mortaliteit. Echter in een review van Plemmons et al.4 waarin 18 case-reports zijn bekeken blijkt het gebruik van heparine geen verbetering te geven van de prognose. Het gaat hier bij beide studies om kleine onderzoekspopulaties,


grote gerandomiseerde onderzoeken ontbreken. Er wordt geadviseerd die patiënten te behandelen met anticoagulantia die uitbreiding van de trombus laten zien, waar er betrokkenheid is van de vena mesenterica en die patiënten bij wie sprake is van hypercoagulabiliteit, bijvoorbeeld door maligniteit of aangeboren stollingsafwijkingen5. Enkele case-reports laten positieve resultaten zien van percutane transhepatische trombolyse van een trombose van de vena mesenterica superior en/of vena portae11,12. Verder onderzoek naar de effectiviteit hiervan is nodig. Hoewel 50 jaar geleden vrijwel iedereen met een pylephlebitis hieraan overleed13, ligt de mortaliteit dankzij de steeds betere diagnostische en therapeutische mogelijkheden nu op 11-32% 4,5. Conclusie Trombophlebitis van de vena mesenterica en/of vena portae is een ernstige complicatie van een onderliggende abdominale infectie, met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Het is van belang de diagnose op te nemen in de differentiaaldiagnose van patiënten met onbegrepen buikklachten en koorts en die patiënten die ondanks adequate behandeling van bijvoorbeeld een appendicitis of diverticulitis toch koorts en/of buikklachten blijven houden. De beschreven patiënt had een thrombophlebitis van de vena mesenterica superior secundair aan een appendiculair infiltraat. Hij werd succesvol behandeld met antibiotica en anticoagulantia. Literatuur 1. 2.

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12.

13.

Balthazar, Gollapudi. Septic thrombophlebitis of the mesenteric and portal veins: Ct imaging. J comp ass Tomo. 2000; 24(5): 755760. Sillero JM, Calvet X, Musulen E, Diaz-Ruiz MJ, Tolosa C, Pardo A, Corcuera A, Malet A, Font J. Idiopathic pylephlebitis and idiopathic sclerosing peritonitis in a man with protein S deficiency. J Clin Gastroenterol 2001; 32: 262-65. Janssen HLA, Buuren HR van, Leebeek FWG, Schalm SW. Trombose van de V. portae: oorzaken en behandeling. Ned Tijdschr Geneesk 1999; 143: 2037-2041. Plemmons RM, Dooley DP, Longfield RN. Septic thrombophlebitis of the portal vein (pylephlebitis): diagnosis and management in the modern era. Clin Infect Dis. 1995; 21: 1114-1120. Baril N, Wren S, Radin R, et al. The role of anticoagulation in pylephlebitis. Am J Surg. 1996; 172: 449-453. Witte CL, Brewer ML, Witte MH, Pond GB. Protean manifestations of pylethrombosis. A review of thirty-four patients. Ann surg. 1985; 202: 191-201. Bick RL, Pegram M. Syndromes of hypercoagulability and thrombosis: a review. Semin Thromb Hemost. 1994; 20: 109-132. Nishmori H, Ezoe E, Ura H. Septic thromboflebitis of the portal and superior mesenteric veins as a complication of appendicitis: report of a case Surg Today 2004; 34: 173-176 Sherigar R, Amir KA, Bobba RK, Arsura EL, Srinivas N. Abdominal pain secondary to pyleflebitis: an uncommon disease of the portal vein system, treated with local thrombolytic therapy. Digestive Diseases and Scienses 2005; 50: 983-987. Tessler FN, Gehring BJ, Gomes AS, et al. Diagnosis of portal vein thrombosis: value of color Doppler imaging. AJR Am J Roentgenol 1991; 157: 293-296. Lopera JE, Correa G, Brazzini A, Ustunsoz B, et al. Percutaneous transhepatic treatment of symptomatic mesenteric venous thrombosis. J Vasc Surg 2002; 36: 1058-1061. Kaplan JL, Weintraub SL, Hunt JP, et al. Treatment of superior mesenteric and portal vein trombosis with direct thrombolytic infusion via an operatively placed mesenteric catheter. Am Surg 2004; 70: 600-604. Soro Y. Pylephlebitis and liver abscesses due to appendicitis. J Int Coll Surg 1948; 115: 464.

187

Proefschriften

Activatie van de stolling bij kankerpatiënten: nieuwe mechanismen en de waarde van stollingsparameters in het voorspellen van metastasering, veneuze tromboembolieën en overleving Samenvatting van het proefschrift Hypercoagulability in cancer: new aspects of Trousseau’s syndrome dr. M.R. Nijziel, internist-hematoloog

Het klinische probleem en de vraagstellingen In 1865 beschreef de Franse arts Armand Trousseau (1801-1867) voor het eerst de relatie tussen trombose en kanker. Het viel hem op dat trombosebenen en longembolieën meer voorkwamen bij patiënten met kanker en hij suggereerde een verandering in de samenstelling van het bloed van kankerpatiënten. Ook bijna 150 jaar later in 2006 is trombose een van de meest voorkomende complicaties van kanker. In 1015 % van de patiënten met een bekende maligniteit worden diep veneuze tromboses of longembolieën, samen veneuze tromboembolieën (VTE), gezien. Deze treden spontaan op, of na operaties, tijdens chemotherapie of bij het gebruik van een centrale lijn. De kans op trombose is bij patiënten met kanker ongeveer zes keer zo groot in vergelijking met gezonden en in het geval van metastasen zelfs bijna twintig maal. Van alle patiënten die zich op de eerste hulp van een gemiddeld Nederlands ziekenhuis melden met een spontane VTE ontwikkelt 10-15% binnen twee jaar een manifeste maligniteit. Het wordt steeds meer duidelijk dat dit geen toeval is. Een kankercel gebruikt de stolling namelijk om te groeien. Tumorcellen kunnen op meerdere niveaus het stollingssysteem activeren, zowel in de primaire hemostase met de activatie van bloedplaatjes en de von Willebrand Factor als in de secundaire hemostase met de expressie van tissue factor leidend tot de vorming van fibrine. Dit fibrine vormt de matrix waarin tumorcellen nieuwe bloedvaatjes maken, de zogenaamde angiogenese. Via deze nieuwe vaatjes verzekert de tumor zich van de aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen om te kunnen groeien. Bovendien kunnen de tumorcellen zich verspreiden via de gevormde bloedvaatjes en zo uitzaaien in het lichaam. Verschillende onderdelen van het stollingssysteem spelen een belangrijke rol bij de angiogenese, de groei en de metastasering van tumorcellen. De interactie tussen tumorcellen en het stollingssysteem leidt tot een verhoogde staat van activiteit van het stollingssysteem, hypercoagulabiliteit genoemd. Als afgeleide hiervan 188

zien we in de klinische praktijk een toename van VTE bij kankerpatiënten. De recidiverende tromboflebitis die voorkomt bij kankerpatiënten wordt het syndroom van Trousseau genoemd, naar de eerste beschrijver ervan. Ondanks het feit dat de relatie tussen stolling en kanker nu al bijna anderhalve eeuw bekend is, is er nog zeer veel onduidelijk. Hoe activeert de tumorcel de stolling nu precies? Is de stolling echt wel zo belangrijk of zijn er veel belangrijkere systemen waarvan de stolling slechts een ondergeschikt onderdeel vormt? Heeft het meten van stollingsactivatie bij een patiënt met een maligniteit klinische betekenis en is dit een aanwijzing dat er tumorcellen in het lichaam aanwezig zijn die de stolling activeren? Heeft stollingsactivatie bij patiënten met een maligniteit waarde in het voorspellen van toekomstige VTE? Heeft stollingsactivatie bij patiënten met een maligniteit voorspellende waarde voor wat betreft overleving? Op een deel van deze vragen probeert dit proefschrift antwoord te geven. We hebben gekeken naar de mogelijke betekenis van een breed spectrum van stollingsfactoren bij kanker: factoren die rechtstreeks de stolling activeren (procoagulante factoren), factoren die de stolling remmen (anticoagulante factoren), factoren gerelateerd aan de fibrinolyse en factoren gerelateerd aan het endotheel. Procoagulante factoren: tissue factor activatie van monocyten nader bekeken Allereerst is gekeken naar factoren die rechtstreeks de stolling activeren, zogenaamde procoagulante factoren. De belangrijkste van deze factoren is de zogenaamde weefselfactor, tissue factor. Tissue factor (TF) is bij gezonden aanwezig in het subendotheel van de bloedvatwand. Bij een letsel van het bloedvat komt de subendotheliale tissue factor in aanraking met het bloed waarna verschillende stollingsfactoren in het bloed worden geactiveerd en uiteindelijk fibrinogeen omgezet wordt in fibrine. De gevormde fibrinedraden dichten mede het gat in de vaatwand. Bij Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

patiënten met een maligniteit wordt een belangrijke rol in de stollingsactivatie toegedicht aan de aanwezigheid van TF op andere plaatsen dan in het subendotheel, zoals op tumorcellen zelf en op monocyten. Er bestaat geen twijfel over de aanwezigheid van TF op kankercellen zelf. Wat betreft de aanwezigheid van TF op monocyten is er meer twijfel. De theorie is dat tumorcellen de monocyt kunnen aanzetten tot het maken van TF en dat deze TF op de celmembraan van de monocyt tot expressie wordt gebracht en zo de stolling kan activeren. Ook is bij niet-kankerpatiënten aangetoond dat monocyten van het ene individu bij stimulatie meer TF-activiteit tonen dan monocyten van een ander individu bij dezelfde stimulatie. Dit wordt het hoog- en laagresponder fenomeen genoemd. Dit fenomeen wordt toegeschreven aan het effect op de monocyt van granulocyten, trombocyten en LPS (lipopolysaccharide). Het zou hoog responders meer vatbaar maken voor coronaire hartziekten en trombose. Of dit fenomeen bij kankerpatiënten een rol speelt, is nooit onderzocht. TF op monocyten is bij kankerpatiënten aangetoond, maar vooral door middel van in vitro studies. Geïsoleerde monocyten van kankerpatiënten werden geactiveerd met LPS en lieten meer TF-expressie zien dan monocyten van gezonden. Er zijn geen studies waarbij in vivo de TF-expressie van monocyten is gemeten en vergeleken met gezonde controles. Bovendien is stimulatie met LPS, een stof die vrijkomt bij ernstige infecties, te verdedigen in het geval van onderzoek naar TF-expressie op monocyten bij bijvoorbeeld de diffuse intravasale stolling bij een meningococcensepsis, maar is deze niet (fysio)logisch bij patiënten met een maligniteit. Wij hebben twee belangrijke zaken onderzocht. Ten eerste hebben wij de TF-expressie gemeten op monocyten direct in het perifere bloed. Ten tweede hebben wij onderzocht of het hoog- en laagresponder fenomeen bij kankerpatiënten aanwezig is en een rol kan spelen in de stollingsactivatie en de toegenomen kans op trombose bij deze patiënten. Door direct met behulp van flowcytometrie bij patiënten met een gemetastaseerde maligniteit het aantal monocyten te meten dat TF tot expressie brengt, werd door ons aangetoond dat slechts 10 % van de monocyten van deze patiënten inderdaad TF op de celmembraan heeft1. Het is echter bekend dat van de totale hoeveelheid TF in de monocyt maar 10 tot 20% tot expressie wordt gebracht op de celmembraan en dat 80 tot 90 % in de monocyt zelf zit. Een manier om deze TF toch te meten is bepaling van het totale TF messenger RNA van de monocyt. Wij hebben er echter voor gekozen om de monocyten te lyseren (op te lossen). Op die manier kon met een nieuw ontwikkelde test de totale TF-activiteit van de monocyt, zowel in de monocyt als aan de membraan gebonden, worden gemeten. Omdat bij kankerpatiënten LPS geen belangrijke rol speelt, hebben wij de TF-activiteit van monocyten in deze test gemeten na stimulatie met plasma zonder LPS. Allereerst werd gekeken bij gezonden. Wij toonden aan dat in de afwezigheid van granulocyten, bloedplaatjes en LPS, plasma een belangrijke regulator is van de monocyten TF-activiteit2. Twee sets monocyten, geïsoleerd van twee gezonde vrijwilligers, werden gestimuleerd met vele plasmamonsters, in de afwezigheid van granulocyten, Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

bloedplaatjes en LPS, en reageerden identiek. Een plasmamonster dat in de ene set monocyten een hoge TF-activiteit gaf deed dat ook in de andere set monocyten. Een plasmamonster dat in de ene set monocyten een lage TF-activiteit gaf deed dat ook in de andere set monocyten. Hiermee werd het hoog- en laagresponder fenomeen bevestigd. Antistolling met coumarinederivaten had op het hoog- en laagresponder fenomeen geen effect2. Omdat bij patiënten met een maligniteit diverse veranderingen in plasma-eiwitten zijn beschreven was de hypothese onzerzijds dat door deze veranderingen plasma van kankerpatiënten een hogere TF-respons van monocyten zou geven dan plasma van gezonde controles. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor de hypercoagulabiliteit van kankerpatiënten. Hoewel ook wij verschillen vonden in vele plasma eiwitten, passend bij activatie van de stolling en de fibrinolyse, kon de hypothese niet worden bevestigd. Wel was ook bij kankerpatiënten het hoog- en laagresponder fenomeen aanwezig, maar kankerpatiënten waren geen hogere responders dan gezonde controles3. Bovendien kon er geen correlatie worden aangetoond met activatie van de stolling. Samenvattend laten onze studies bij herhaling zien dat bij patiënten met borstkanker en andere maligniteiten TF-activiteit van monocyten niet gecorreleerd is met activatie van het stollingssysteem. Dit alles suggereert dat de stolling bij kankerpatiënten wordt geactiveerd door andere belangrijkere mechanismen dan TF-activiteit van monocyten. Recent is gesuggereerd dat tissue factor dragende micropartikels, onder andere afkomstig van monocyten, een rol spelen bij de stollingsactivatie van kankerpatiënten. Deze micropartikels zijn te klein om met beide boven beschreven testen te worden opgemerkt. Daarom is het niet uit te sluiten dat er wel een rol is voor deze tissue factor dragende micropartikels afkomstig van monocyten. Anticoagulante factoren: resistentie tegen geactiveerd proteïne C De hypercoagulabiliteit bij kankerpatiënten wordt voornamelijk toegeschreven aan een toename van stollingsfactoren die de stolling activeren. De mogelijkheid dat een afname van factoren die normaal voor remming van de stolling zorgen, ook tot stolling kan leiden, heeft bij patiënten met een maligniteit tot nu toe niet of nauwelijks aandacht gekregen. Deze anticoagulante factoren zorgen er normaal voor dat de vorming van het fibrinestolsel beperkt blijft tot de plaats van de laesie in de vaatwand. Een van deze factoren is het geactiveerde proteïne C (APC). APC remt samen met zijn co-factor proteïne S de geactiveerde stollingsfactoren V en VIII en daarmee de vorming van trombine en fibrine. Een deficiëntie van proteïne C of een resistentie tegen APC zoals bij de factor V Leiden leidt tot een verhoogde tromboseneiging. Onze hypothese was dat een resistentie tegen APC een rol zou kunnen spelen in de hypercoagulabiliteit bij kankerpatiënten. Wij hebben de APC resistentie bepaald met een eind jaren negentig in het laboratorium van de biochemie van de Universiteit Maastricht nieuw ontwikkelde test die het effect van APC meet op de trombinevorming geïnitieerd via TF. Omdat deze TF bij kankerpatiënten gezien wordt als 189

belangrijkste activator van de stolling, leek deze test bij uitstek geschikt om bij kankerpatiënten resistentie tegen APC aan te tonen. Uiteraard werden patiënten met een factor V Leiden uitgesloten. Inderdaad werd bij een grote groep vrouwen met borstkanker een significante resistentie tegen APC gevonden. Zowel vrouwen met borstkanker met metastasen als vrouwen zonder metastasen hadden een resistentie tegen APC. Opvallend was dat de correlatie met proteïne S zoals die bij gezonden aanwezig is, proteïne S is co-factor van APC, bij vrouwen met uitgezaaide borstkanker geheel verdwenen was4. Het mechanisme dat e.e.a. veroorzaakt is vooralsnog onduidelijk. Ons onderzoek is het allereerste geweest bij vrouwen met borstkanker en tevens het eerste bij kankerpatiënten met deze nieuwe test. Samenvattend zou een verworven APC-resistentie een rol kunnen spelen bij de hypercoagulabiliteit van kankerpatiënten. Factoren uit de fibrinolyse: de oplosbare urokinasetype plasminogeen activator receptor In de normale fibrinolyse wordt plasminogeen omgezet in plasmine na activatie door tPA (tissue plasminogeen activator) of uPA (urokinase-type plasminogeen activator). Dit plasmine breekt het gevormde fibrinestolsel af tot de fibrine afbraakproducten fragment D, fragment E en D-dimeren. Plasmine wordt geïnactiveerd door alpha2-antiplasmine door de vorming van plasmine-alpha2-antiplasmine (PAP) complexen. Bij kankerpatiënten lijkt in het bijzonder het urokinase-type plasminogeen activator systeem een rol te spelen. Hierbij bindt uPA aan de uPA receptor (uPAR), die onder andere aanwezig is op monocyten en op tumorcellen. Daardoor wordt plasminogeen omgezet in plasmine. Plasmine is een protease dat niet alleen in staat is om fibrine te splitsen, maar ook direct, of indirect via zogenaamde matrix metalloproteinases, de extracellulaire matrix afbreekt. Daardoor kunnen tumorcellen en monocyten ter plaatse de matrix binnendringen en zich verspreiden. De oplosbare urokinase-type plasminogeen activator receptor (s-uPAR) reflecteert de lokale expressie en uitscheiding van uPAR en kan dus een maat zijn voor de activiteit van uPAR op tumorcellen en/of monocyten. PAP complexen zijn een goede weergave van de plasminevorming, D-dimeren een maat voor de afbraak van fibrine en stollingsfactor XII is een bekende plasminogeen activator. De s-uPAR was significant hoger in borstkankerpatiënten met metastasen in vergelijking met borstkankerpatiënten zonder metastasen en gezonde controles5. Er was geen verschil tussen de patiënten zonder metastasen en de controles. Ook de PAP-complexen en de D-dimeren waren significant verhoogd bij de borstkankerpatiënten met metastasen in vergelijking met de patiënten zonder metastasen en gezonde controles. Er was geen verschil in uPA of stollingsfactor XII tussen de groepen. Deze resultaten suggereren een lokale activiteit en uitscheiding van uPAR zonder toename van uPA in het plasma. Meest logische verklaring is dat lokaal uPA van tumorcellen of monocyten bindt aan de uPAR en daardoor plasminogeen wordt omgezet in plasmine. Ook de sterke toename in PAP-complexen en D-dimeren past hierbij. 190

Samenvattend lijkt activering van het fibrinolytisch systeem en met name het urokinase-type plasminogeen activator systeem een belangrijke rol te spelen bij onze borstkankerpatiënten. Factoren gerelateerd aan het endotheel: de von Willebrand Factor Bij patiënten met een maligniteit wordt interactie van de tumorcel met het endotheel gezien als een van de mechanismen die bijdragen aan de verhoogde stollingsneiging. In het endotheel worden vele belangrijke eiwitten gesynthetiseerd, onder andere eiwitten die een rol spelen in de stolling zoals de von Willebrand Factor (vWF). De vWF is het dragereiwit voor stollingsfactor VIII en bevordert in de primaire hemostase de adhesie van bloedplaatjes aan de vaatwand waardoor een letsel in de vaatwand wordt gedicht door een bloedplaatjesprop. Bij kankerpatiënten zijn verhoogde waarden van de vWF beschreven. Dit wordt toegeschreven aan endotheelschade door tumorcellen met vrijkomen van vWF, endotheelactivatie door tumorcellen met vrijkomen van vWF en aan de angiogenese door tumorcellen zelf. Er zijn aanwijzingen dat vWF de binding van tumorcellen aan bloedplaatjes bevordert waardoor de tumorcellen zijn omgeven door bloedplaatjes en zich kunnen onttrekken aan het immuunsysteem. Inderdaad was de vWF significant verhoogd bij borstkankerpatiënten met metastasen in vergelijking met borstkankerpatiënten zonder metastasen en gezonde controles. De borstkankerpatiënten zonder metastasen hadden op hun beurt een significant hogere vWF dan gezonde controles6. Eerder was al bij dikke darmkanker aangetoond dat de vWF geassocieerd was met het stadium van de tumor en de aanwezigheid van metastasen. Ons onderzoek is het eerste dat dit nu ook bij borstkanker heeft aangetoond. Parameters uit het stollingssysteem als maat voor tumor activiteit: voorspellende waarde voor overleving, metastasering of VTE? Onze hypothese was dat als een tumorcel het stollingssysteem en de fibrinolyse activeert omdat deze systemen essentieel zijn voor groei en metastasering van de tumor, een toename of afname van bepaalde factoren uit de stolling of fibrinolyse een aanwijzing zou kunnen zijn dat er levende tumorcellen in het lichaam aanwezig zijn. De geactiveerde stolling zou prognostische betekenis kunnen hebben primair voor het optreden van metastasen en secundair voor de overleving bij al gemetastaseerde patiënten. Bovendien zou de stollingsactivatie een rol kunnen spelen in het krijgen van een VTE. Routine stollingstesten als de APTT en de PT verschillen bij kankerpatiënten niet van gezonden. Daarom hebben wij gekeken naar andere parameters, die meer op detailniveau een rol spelen in stolling of fibrinolyse, zoals trombinegeneratie, APC-resistentie, de s-uPAR, PAP-complexen, stollingsfactor XII, D-dimeren en de vWF. Van al deze parameters werden significant verhoogde waardes gevonden bij patiënten met borstkanker4-6. Alle patiënten uit ons onderzoek werden gedurende vijf jaar vervolgd. Ondanks dat interpretatie van de resultaten bemoeilijkt wordt door de relatief kleine patiëntengroepen zijn er toch opvallende bevindingen. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

APC-resistentie Hoewel de APC-sr bij patiënten met borstkanker significant verhoogd is, wijzende op een verworven APC-resistentie, kon de APC-sr niet discrimineren tussen patiënten met en zonder metastasen. Wel was zeer opvallend dat de APC-sr significant hoger was bij patiënten die na 3 jaar follow-up nog in leven waren in vergelijking met de in die tijd overleden patiënten. Dit suggereert dat patiënten met een verdergevorderd stadium van ziekte minder afhankelijk zijn van de stollingsactivatie zoals die veroorzaakt wordt door een APC-resistentie. De APC-sr was niet significant verschillend bij de zes patiënten die gedurende de 5 jaar follow-up metastasen ontwikkelden. Hoewel in de follow-up slechts drie patiënten een VTE kregen hadden alle drie sterk verhoogde APC-sr waardes. Dit suggereert een mogelijke rol van APC-resistentie bij het ontwikkelen van een VTE6. s-uPAR Een eenmalige meting van de s-uPAR in de follow-up bij borstkankerpatiënten met en zonder metastasen had geen voorspellende waarde voor overleving, het krijgen van metastasen of VTE5. Dit dus ondanks het feit dat de s-uPAR significant verhoogd was bij borstkankerpatiënten met metastasen in vergelijking met patiënten zonder metastasen en controles. Stollingsfactor XII Factor XII was significant verhoogd bij de borstkankerpatiënten met metastasen die na 3 jaar followup overleden waren. Dit suggereert een rol van factor XII bij progressie van de ziekte. Echter, het ontbreken van een significant verschil tussen patiënten met metastasen, patiënten zonder metastasen en gezonde controles, maakt de waarde van factor XII in de follow-up beperkt. Ook had factor XII geen voorspellende waarde voor het krijgen van metastasen of een VTE5. D-dimeer Hoe hoger de D-dimeer waarde, des te slechter de overleving. De D-dimeer waardes waren meer dan drie maal zo hoog bij de patiënten die na 3 jaar follow-up overleden waren en zijn daardoor sterk gecorreleerd met de overleving. De 12 patiënten met de hoogste D-dimeer waardes zijn gedurende de followup allen overleden. Bij 1 patiënte zonder metastasen was de D-dimeer waarde sterk verhoogd. Zij ontwikkelde levermetastasen en overleed na 30 maanden follow-up. De sterk verhoogde D-dimeer waarde zou het eerste teken kunnen zijn geweest van de metastasering. Bij de patiënten die een VTE ontwikkelden gedurende de follow-up had de D-dimeer geen voorspellende waarde, hoewel 2 van de 3 patiënten hoge D-dimeer waardes hadden 5. vWF Hoe hoger de vWF-waarde, des te slechter de overleving. De vWF had geen voorspellende waarde voor het krijgen van metastasen gedurende de follow-up. Wel hadden de 3 patiënten die een VTE ontwikkelden allen een sterk verhoogde vWF-waarde6. Hoewel als


gezegd de patiëntengroepen relatief klein waren en het aantal patiënten dat een VTE ontwikkelde ook, zou dit kunnen betekenen dat een hoge vWF bijdraagt aan het krijgen van een VTE en een teken is van hypercoagulabiliteit. Samengevat lijken met name de D-dimeer en vWF waarde veelbelovend voor het voorspellen van de overleving bij borstkankerpatiënten. Bovendien zijn de vWF en de APC-sr mogelijk van voorspellende waarde voor het krijgen van een VTE. Recent is aangetoond dat laag moleculair gewicht heparine (LMWH) mogelijk levensverlengend kan werken bij patiënten met een gemetastaseerde maligniteit ook zonder een klinisch manifeste VTE. Onze studies suggereren dat kankerpatiënten met een hoge D-dimeer, vWF, s-uPAR en APC-sr een geactiveerde stolling en fibrinolyse hebben. Onze hypothese is dat juist deze patiënten baat hebben bij een behandeling met LMWH. Langzamerhand beginnen we meer te begrijpen van de hypercoagulabiliteit bij kankerpatiënten, waardoor nieuwe mogelijkheden worden geopend voor de behandeling van trombose bij kanker maar ook voor de behandeling van de onderliggende maligniteit. Meer inzicht in de onderliggende mechanismen kan in de toekomst leiden tot de ontwikkeling van nieuwe middelen die ingrijpen in de biologie van de tumor. Wij hopen dat dit proefschrift hier een kleine bijdrage aan geleverd heeft. Conclusies van dit proefschrift 1. Het feit dat monocyten van de ene persoon bij stimulatie meer tissue factor activiteit tonen dan monocyten van een andere persoon, het zogenaamde “hoog- en laagresponder fenomeen”, wordt, in afwezigheid van granulocyten, trombocyten en LPS, bepaald door plasmafactoren en wordt niet beïnvloed door het gebruik van coumarine derivaten. 2. Er zijn onvoldoende aanwijzingen dat de stolling bij kankerpatiënten wordt geactiveerd door tissue factor activiteit van intacte monocyten in perifeer bloed. 3. Patiënten met een klierpositief mammacarcinoom, die adjuvant behandeld zijn met chemotherapie en/of hormonale therapie, hebben een verworven resistentie tegen geactiveerd proteïne C, ongeacht of zij inmiddels metastasen hebben of niet. 4. Ondanks het feit dat de soluble urokinase-type plasminogeen activator receptor bij vrouwen met een gemetastaseerd mammacarcinoom in het plasma significant verhoogd is in vergelijking met vrouwen met een niet-gemetastaseerd mammacarcinoom en gezonde controles, is een eenmalige bepaling in de follow-up van beperkte waarde. 5. Bij patiënten met een mammacarcinoom is de von Willebrand Factor in het plasma significant verhoogd en onderscheidt deze patiënten met metastasen van patiënten zonder metastasen en gezonde controles. 6. Er zijn aanwijzingen dat sterk verhoogde waarden van de von Willebrand Factor en de APC-sr voorspellend zijn voor een veneuze trombo-embolie bij patiënten met een mammacarcinoom.

191

Literatuur 1. Nijziel MR, van Oerle R, van Pampus ECM, de Vet HCW, Hillen HFP, Hamulyák K. Increased D-dimer levels correlate with binding of activated protein C, not tissue factor expression, on peripheral blood monocytes in cancer patients. Am J Hematol 2000; 64: 282-286. 2. Nijziel MR, van Oerle R, van ’t Veer C, van Pampus E, Lindhout T, Hamulyák K. Tissue factor activity in human monocytes is regulated by plasma: implications for the high and low responder phenomenon. Br J Haematol 2001; 112: 98-104. 3. Nijziel MR, van Oerle R, van Pampus ECM, Hillen HFP, Hamulyák K. Tissue factor activity in monocytes of cancer patients: evidence for the high and low responder phenomenon. Thesis: Chapter 5. Submitted.

4. Nijziel MR, van Oerle R, Christella M, Thomassen LG, van Pampus EC, Hamulyak K, Tans G, Rosing J. Acquired resistance to activated protein C in breast cancer patients. Br J Haematol. 2003; 120: 117-122. 5. Nijziel MR, van Oerle R, Hellenbrand D, van Pampus ECM, Hillen HFP, Hamulyák K. The prognostic value of the soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (s-uPAR) in plasma of breast cancer patients with and without metastatic disease. J Thromb Haemost 2003; 1: 982-986. 6. Nijziel MR, van Oerle R, Tans G, Rosing J, Hamulyák K. Increased von Willebrand Factor levels and acquired resistance to activated protein C in breast cancer patients: implications after 3 and 5 years of follow-up. Thesis: Chapter 8. Submitted.

Armand Trousseau (1801-1867) Professor Armand Trousseau werd geboren in Tours in 1801. Hij volgde zijn opleiding bij de beroemde dr. Pierre Bretonneau. In april 1832 werkte hij in l’Hôpital Hôtel Dieu in Parijs toen de grote cholera epidemie daar binnen drie dagen meer dan 12.000 slachtoffers maakte. Hij bestudeerde uitgebreid allerlei infectieziekten, voerde zelf, als eerste in Parijs, tientallen tracheotomieën uit bij kinderen met difterie en thoracocenteses bij patiënten met tuberculose. Maar hij ontdekte ook in 1865 de ziekte hemochromatose door op te merken dat de vergroting van de lever samenging met suikerziekte en een donkere, bronskleurige pigmentatie van de huid. Al in zijn eigen tijd was hij beroemd: In 1848 werd een nieuwe perenvarieteit ‘Docteur Trousseau’ naar hem genoemd en in 1880 werd het Parijse kinderziekenhuis Sainte Eugenie omgedoopt in Hôpital Armand Trouseau, onder welke naam het nog steeds bekend is. Hij is bij ons bekend vanwege het fenomeen van Trousseau bij hypocalcaemia en de ‘Trousseau’s spot’ bij acute meningitis. In 1850 werd hij benoemd als geneesheer-directeur van het Hôtel Dieu in Parijs. Tussen 1857 en 1865 schreef hij een serie beroemde colleges, later gepubliceerd als Cliniques Médicales de l’Hôtel-Dieu. Tot aan 1931 zijn deze colleges herdrukt. In een van deze colleges, geschreven in 1865 onder de titel Phlegmasia alba dolens schrijft hij: ‘Sinds lang is het mij opgevallen dat patiënten met kanker vaak pijnlijk oedeem in de bovenste of onderste extremiteiten hebben, alsof de kanker daar vandaan komt. Dit frequente voorkomen van phlegmasia alba dolens bij kwaadaardige tumoren heeft mij ertoe gebracht te onderzoeken of er niet een verband bestaat tussen deze twee en of de phlegmasia niet het gevolg is van de cachexie door kanker. Ik heb sinds die tijd de gelegenheid gehad andere gevallen van pijnlijk oedeem te bestuderen, waarbij ik bij autopsie viscerale kanker vond, maar waarbij er tijdens het leven geen kanker te ontdekken viel’. Dit was de eerste publicatie van het verband tussen kanker en thrombose. Trousseau was nog meer zijn tijd vooruit toen hij schreef: ‘Wij moeten niet veronderstellen dat pijnlijk oedeem van de onderste extremiteiten in geval van kanker van de testis, uterus of het rectum wordt veroorzaakt doordat de ontsteking van de venen zich direct uitstrekt naar de dieper gelegen venen; evenmin moeten we geloven dat het oedeem het mechanische gevolg is van druk op de abdominale venen door tumor of vergrote klieren. Dergelijke meningen zijn onhoudbaar, want eenieder die zorgvuldig ziektegeschiedenissen analyseert zal vinden dat kwaadaardige tumoren van de maag of de borst aanleiding geven tot dit soort phlegmasie’. Trousseau was de eerste die suggereerde dat er een ‘verandering van het bloed’ optrad bij patiënten met kanker. In januari 1867 bemerkt hij een phlebitis in zijn eigen linker arm. Ook nu stelde hij de juiste diagnose: ‘Je suis perdu, une phlébite qui vient de se déclarer cette nuit ne me laisse plus aucun doute sur la nature de mon mal.’ Enkele maanden later overleed Armand Trousseau aan maagkanker. Zijn naam zal voor altijd verbonden blijven aan het intrigerende gebied van thrombose en maligniteit. De migrerende thrombophlebitis die wij zien bij viscerale kanker zal bekend blijven als het syndroom van Trousseau.

Literatuur Khorana AA. Malignancy, thrombosis and Trousseau: the case for an eponym. J Thromb Haemost 2003; 1: 2463-2465. Trousseau A, Bazire PV, Cormack JR. Lectures on Clinical Medicine. London: R. Hardwicke, 1867.

192


Kerstmis

Hoe de digitale kerstman de wereld probeert te redden A. den Hollander-Muller, geestelijk verzorger

Een meisje van een jaar of tien oud hoorde een gesprek over iemand die ziek was. Er werd geconstateerd dat die persoon waarover het gesprek ging, last had van een virus. Waarop het meisje ongelovig antwoordde: ‘een virus zit toch in een computer’. We leven in een tijdperk waarin de computer op tal van aspecten van ons leven betrokken is. We kunnen niet meer zonder computer. Niet op ons werk, wat voor werk we dan ook doen, en thuis niet. De meeste mensen hebben een of meer computers thuis staan. De financiële administratie van steeds meer huishoudens gaat digitaal. Om in een vreemde stad een weg te zoeken, hebben we een computer in de auto. Via het wereldwijde web kunnen we ons virtueel verplaatsen van het ene land naar het andere en een webcam zorgt ervoor dat we elkaar ook nog in beeld hebben. Dat een computer niet alleen maar zegeningen voort brengt, merken we pas als er iets mis is. Als de computer vastloopt. Of als ‘hij’ een virus heeft. Want een computer is geen ‘het’, maar een ‘hij’ (ik heb nog nooit iemand van een computer horen zeggen dat ‘zij’ het niet meer doet…). Sommige mensen schelden tegen de computer. Het is een soort van huisgenoot geworden. Misschien wel zoals een butler of een dienstmeisje. Je vraagt iets en het wordt gedaan. Zonder vragen, zonder protesteren. En als het gewenste resultaat niet bereikt wordt, dan wordt er tegen de computer gescholden. Dat kan makkelijk, want de computer is geen lid van een vakbond, neemt geen ontslag en scheldt niet terug. Hoewel dat laatste niet echt zeker is. Zo is er op het internet een virtuele wereld te vinden met de naam Second Life. Het is een driedimensionale wereld die wordt gebouwd door mensen die aan deze wereld meewerken. In 2003 was de opening en sinds die tijd is de ‘wereldbevolking’ gegroeid tot 342.944 personen vanuit de hele wereld. Enerzijds is het een spel, anderzijds is het pure ernst. Je kunt er aan verslaafd raken, je kunt je geld er aan verliezen. Je kunt in deze wereld je eigen persoonlijkheid (avatar) creëren. Het mooie is, dat je die avatar in de loop der tijd ook kunt aanpassen en veranderen. Zo kun je je droomfiguur en -karakter scheppen. Maar de vraag is natuurlijk: is die mens die je gemaakt hebt echt? Wat maakt een mens echt? In het ziekenhuis werken we niet met virtuele mensen. We werken met mensen. We richten ons op de zorg van patiënten. Patiënten zijn mensen. Daar zijn we het natuurlijk wel over eens. Ik vraag me af, of de gezondheidszorg in die Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

hierboven genoemde virtuele wereld ook een plek heeft. En hoe het dan gaat als je ziek wordt, of als het lijf niet meer wil. Ik kan me voorstellen dat je dat dan met een muisklik kunt veranderen. Of zou je daar extra voor moeten betalen? Die digitale wereld wil ik even laten voor wat ze is. We leven tenslotte in een echte wereld en hebben te maken met echte mensen. En die echte mensen kunnen dus ziek worden, of medische wensen hebben. Een mens, we weten het allemaal, bestaat uit botten, ingewanden, organen, bloedvaten en bloed en noem maar op. Dat alles wordt bij elkaar gehouden door spieren en pezen en bedekt met een huid en een velletje. Dat alles kan al tot veel problemen leiden. Botten kunnen breken, organen kunnen dienst weigeren. De virussen en bacteriën kunnen de boel flink verstoren. Met allerlei middelen en therapieën wordt geprobeerd om datgene wat niet meer functioneert, of wat aangetast is te herstellen en beter te maken. Mensen met medische achtergronden kunnen hier van alles over vertellen. Iedereen weet, dat een mens méér is dan alleen een bundel anatomie met een vel eromheen. Een oud begrip dat tegenwoordig steeds weer opnieuw opduikt, is het begrip ‘ziel’. Een mens, bestaande uit lichaam, psyche en geest, is een bezield persoon. Leven heeft met bezieling te maken. Mensen zijn bezield en ontlenen daaraan ook de zin van het leven. Soms zien mensen de zin van het leven niet meer. Dan kunnen mensen ziek worden en zelfs sterven. De ziel van de mens is niet aan te duiden. Het in 1986 uitgekomen boekje ‘Niets meer te wensen en toch niet gelukkig’1 ligt tegenwoordig weer in de boekwinkels. Het boekje heeft als ondertitel: op zoek naar de zin van het leven. De schrijver gaat er vanuit, dat alle mensen op zoek zijn naar de zin van hun leven. Ieder mens hoopt, in meer of mindere mate, dat zijn leven toch betekenis heeft. Dat het boekje nu weer actueel is, kan te maken hebben met het feit dat allerlei zekerheden in het leven weg dreigen te vallen. Waar het vroeger duidelijk was hoe je moest leven, dat werd immers bepaald door het systeem van verzuiling, is dat niet meer zo. Zelfs links in de politiek is niet meer links en rechts is niet meer rechts. We spreken van extremen. We raadplegen de stemwijzer om te weten op welke partij we moeten stemmen. De duidelijkheid is verdwenen. En daarmee blijkbaar voor veel mensen ook het roer waar193

mee men zijn richting bepaalt. De autonomie van de mens staat voorop. Daar zijn we blij mee, dat we zelf kunnen bepalen wat we doen en hoe we ons leven inrichten. Maar voor veel mensen is dat teveel. Want, wat is het doel van je leven. Wat wil je bereiken. Het zijn eenvoudige vragen, die ieder mens zich stelt. Vragen die, als je jong bent, je leven bepalen. Schoolen studiekeuze worden daarop gemaakt. En zo halverwege het leven wordt die vraag nog eens gesteld: wat is de zin, wat is het doel van mijn leven? Kan ik nog van richting veranderen. Kan ik de fouten die ik gemaakt heb nog goedmaken, kan ik vergissingen nog ongedaan maken? Televisieprogramma’s laten ons zien dat mensen het roer van hun leven soms drastisch omgooien. In plaats van op welstand gericht te zijn, zoekt men zijn heil in welzijn. Kiezen voor jezelf. Je hart volgen. Zin aan je leven geven. Dat is wat anders dan ervaren dat je leven zin heeft. Dit laatste is vaak meer gericht op anderen en het eerste lijkt wat meer op jezelf gericht te zijn. Binnenkort is het weer kerst. Maanden van te voren zijn mensen al bezig met de voorbereidingen daarvoor. Winkelstraten worden versierd, kerstmarkten worden aanbevolen, recepten voor kerstmenu’s worden uit de kast gehaald. Kerst lijkt het hoogtepunt van het jaar te zijn. Het moet gezellig zijn, warm, vrolijk. Familie en vrienden worden betrokken bij de planning en uitgenodigd. De kaarsen worden niet alleen binnenshuis aangestoken, maar versieren ook de tuin en staan uitnodigend bij de voordeur. Want daarbinnen, dáár gebeurt het. Wat gebeurt daar? Volgens de verschillende tijdschriften en tv-programma’s gaat het dan vooral om aandacht voor elkaar. Vrije dagen, de kou buiten de deur, rust en ontspanning. Tijd voor elkaar. Voor het gezin, voor de grootfamilie en vrienden. En toch zijn de kerstdagen voor veel mensen de akeligste dagen van het jaar. Dat komt waarschijnlijk ook door de nadruk die op deze dagen wordt gelegd. Kerst is voor veel mensen geworden tot een feest van

194

warmte en gezelligheid. En als je daar de voorwaarden niet voor hebt, of niet voor kent, dan is de kersttijd geen goede tijd. Sommige mensen vragen naar de zin van het kerstfeest. Voor veel mensen geldt die oude traditionele Kerstwaarheid niet meer: de komst van God als mens op aarde, in de gedaante van het kindje Jezus. Kerststal en kribbe horen misschien nog wel bij de entourage van het kerstfeest, maar toch lijkt het alsof de kerstman, het liefst in digitale vorm, die functie heeft overgenomen. De functie van de waarde van het kerstfeest. Want dat kleine kindje in de kribbe staat toch symbool voor het goede op aarde. Voor welzijn. Voor aandacht voor elkaar. Voor genade. Dat is ook een dergelijk vergeten woord. Genade kan ondermeer betekenen dat je mag ervaren dat je er mag zijn. Dat je leven een intrinsieke waarde heeft. Als je dat kunt ervaren, dan kun je ook zinvol kerstfeest vieren. De vraag van dit artikel is: ‘Hoe de digitale kerstman de wereld probeert te redden’. Het lijkt me dat de digitale kerstman in een virtueel bestaan zijn best doet om mensen met elkaar te verbinden. Als het de digitale kerstman zou lukken dat mensen van deze wereld een paradijs proberen te maken en zodoende zinvol bezig te zijn, dan zou het heel goed mogelijk zijn dat de digitale kerstman de wereld zou kunnen redden. Maar: helaas, de digitale kerstman bestaat niet! Ja, er bestaan digitale afbeeldingen van iemand die als kerstman verkleed is. En misschien heeft iemand op Second Life een kerstman gecreëerd. Maar dat is niet echt. Want…geen ziel! De enige ‘kerstman’ die we hebben, is Die in de kribbe! Daar kunnen we het mee doen. Ik wens u allen, mede namens mijn collega’s, een zinvol Kerstfeest toe. Literatuur 1. Harold S. Kushner. Niets meer te wensen en toch niet gelukkig. Baarn 1986.


Publicaties

Máxima Medisch Centrum onderzoek in andere tijdschriften Deze rubriek is samengesteld uit artikelen die aan de redactie zijn toegezonden door medewerkers van Máxima Medisch Centrum. Deze artikelen verschenen in andere tijdschriften dan Medisch Journaal. De redactie behoudt zich het recht voor om per artikel steeds een kleine samenvatting van de inhoud te vermelden. Onderstaand overzicht betreft artikelen verschenen in de eerste helft van 2006.

Een man met een vreemdsoortig huidaanhangsel Aldenzee M, Scheltinga M Ned Tijdschr Geneesk 2006; 150: 1180. Een patiënt presenteert zich op de polikliniek met een bizar schelpvormig aanhangsel van zo’n 5 cm in de knieholte. De klinische diagnose was een cornu cutaneum, dat soms, zoals in dit geval, een goed gedifferentieerd plaveiselcelcarcinoom kan zijn. Chirurgische verwijdering via een lengtesnede bleek radicaal.

An improved laboratory protocol to assess subarachnoid haemorrhage in patients with negative cranial CT scan Apperloo JJ, Graaf F vd, Dellemijn PLI, Vader HL Clin Chem Lab Med 2006; 44: 938-948. De analyse van liquor cs in het klinisch laboratorium speelt een belangrijke rol bij patiënten met een klinische verdenking op een subarachnoidale bloeding en een negatieve CT scan. De tot nu toe gehanteerde analysemethode (analyse van bilirubine in de liquor cs) kent weliswaar een hoge sensitiviteit, maar de specificiteit en de voorspellende waarde van een positieve testuitslag zijn onacceptabel laag. Een nieuwe methode wordt gepresenteerd en geëvalueerd. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een speciale spectroscopietechniek en een per individu vastgestelde waarde van het zogenaamde bilirubineexces. Het blijkt dat de nieuwe procedure een specificiteit heeft van 1.00 (95% BI 0,96-1,00) bij een t.o.v. de oude methode gelijk blijvende sensitiviteit. Zie Medisch Journaal 2005; 34: 105-112.

Thiopurines in inflammatory bowel disease: new strategies for optimization of pharmacotherapy? Derijks LJ, Hommes DW Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 89-92. Eén op de drie patiënten met inflammatoir darmlijden (IBD) die behandeld worden met thiopurines heeft geen baat bij deze geneesmiddelen en tot 20% van deze patiëntengroep moet voortijdig de behandeling staken als gevolg van onacceptabele bijwerkingen. In de laatste decennia is de kennis over de farmacologie en farmacogenetica van thiopurines drastisch toegenomen, hetgeen heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe strategieën om de effectiviteit van deze geneesmiddelgroep te verbeteren en toxiciteit te verminderen. Tot deze strategieën behoren therapeutic drug monitoring (TDM), het genotyperen van twee cruciale enzymen in het thiopurine metabolisme (TPMT, ITPA) en het gebruik van 6-thioguanine (6-TG) als zodanig. De meerwaarde alsook de beperkingen van deze drie strategieën komen in deze publicatie uitvoerig aan bod. Nieuwe strategieën voor het optimaliseren van thiopurine farmacotherapie van IBD zijn veelbelovend. TDM en TPMT genotypering zijn belangrijke instrumenten voor het individualiMedisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

seren van thiopurine farmacotherapie, waarbij de kans toxiciteit wordt geminimaliseerd en de kans op effectiviteit wordt verbeterd. ITPA genotypering en het gebruik van 6-TG bij IBD behoeft nader onderzoek voordat beide strategieën op grote schaal kunnen worden ingezet of worden verbannen. Zie Medisch Journaal 2005; 34: 132-136.

Pharmacokinetics of 6-thioguanine in patients with inflammatory bowel disease Derijks LJ, Gilissen LP, Engels LG, Bos LP, Bus PJ, Lohman JJ, van Deventer SJ, Hommes DW, Hooymans PM Ther Drug Monit 2006; 28: 45-50. 6-Thioguanine (6-TG) lijkt een aantrekkelijk alternatief bij zowel azathioprine (AZA)- als 6-mercaptopurine (6-MP)-intolerante of -resistente populaties met inflammatoire darmziektes (IBD). Er is echter weinig bekend over 6-TG farmacokinetiek, metabolietspiegels en hun correlatie met geneesmiddeleffectiviteit of -toxiciteit bij IBD-patiënten. Deze studie beschrijft de farmacokinetiek van 6-TG in een IBD-populatie en de voorspellende waarde van metabolietspiegels met betrekking tot effectiviteit en toxiciteit. 6-Thioguaninenucleotiden (6-TGN) spiegels werden in de rode bloedcel (RBC) bepaald bij 28 IBD-patiënten 1, 2, 4 en 8 weken na start met 6-TG in een dosering van 20 mg eenmaal daags. Eindpunten waren gemiddelde 6-TGN en de correlatie met TPMT genotype, 6-TG dosis, hematologische en hepatische parameters en effectiviteit gedurende de periode van 8 weken. Steady state 6-TGN spiegels werden bereikt na 4 weken, hetgeen een halfwaardetijd van circa 5 dagen impliceert, en was gemiddeld 856 (95%BI 715-997) picomol/8x108 RBC). Er bestond grote interindividuele variabiliteit op alle meetpunten. Er werd geen correlatie gevonden tussen steady state 6-TGN spiegels en 6-TG dosis per kg lichaamsgewicht. Er werd geen significant verschil gevonden tussen gemiddelde 6-TGN spiegels in patiënten met en zonder bijwerkingen. Daarnaast verschilden gemiddelde 6-TGN spiegels ook niet tussen patiënten met actieve ziekte en patiënten in remissie. Bij IBD-patiënten die met 6-TG behandeld worden bestaan grote interindividuele verschillen in metabolietconcentraties. In deze populatie kon geen duidelijke relatie worden aangetoond tussen 6-TGN spiegels enerzijds en effectiviteit of toxiciteit anderzijds, zoals dat wel het geval is voor AZA en 6-MP.

6-Thioguanine-related hepatotoxicity in patients with inflammatory bowel disease: dose or level dependent? Derijks LJ, Gilissen LP, de Boer NK, Mulder CJ J Hepatol 2006; 44: 407-410. In deze letter-to-the-editor wordt gereageerd op een recente publicatie waarin het gebruik van 6-thioguanine (6-TG) in verband wordt gebracht met het ontwikkelen van nodulaire regeneratieve hyperplasie (NRH) van de lever bij patiënten met

195

acute lymfatische leukemie. De auteurs maken zich terecht zorgen over deze bijwerking, die kan leiden tot portale hypertensie, maar de extrapolatie van deze data naar patiënten die 6TG krijgen voor de behandeling van inflammatoir darmlijden (IBD) behoeft enige verfijning. Tot op heden hebben wij geen NRH aangetroffen in een groot cohort van 6-TG behandelde IBD patiënten, ondanks gericht onderzoek middels leverbiopten. In de literatuur is NRH gerapporteerd na 6-TG therapie bij IBD, maar hierbij was sprake van een 6-TG dosering die vele malen hoger was (40 mg/m2/ dag) dan de dosering die in ons cohort is gebruikt (20 mg/ dag). Daarnaast waren de gemiddelde 6-thioguaninenucleotiden (6-TGN) spiegels ruim twee keer zo hoog (>1200 picomol/8X108 RBC) dan de door ons gevonden waarden (540 picomol/8X108 RBC). Het is naar onze mening niet onwaarschijnlijk dat 6-TG geïndiceerde hepatotoxiciteit een 6-TG dosis of 6-TGN spiegel gerelateerd fenomeen is. Verder onderzoek zal dit moeten uitwijzen, opdat 6-TG niet ten onrechte wordt onthouden aan patiënten met IBD die veel baat hebben bij dit geneesmiddel.

Factors influencing the local failure rate of radiofrequency ablation of colorectal liver metastases Van Duijnhoven FH, Jansen MC, Junggeburt JM, van Hillegersberg R, Rijken AM, van Coevorden F, van der Sijp JR, van Gulik TM, Slooter GD, Klaase JM, Putter H, Tollenaar RA Ann Surg Oncol 2006;13: 651-658. Patiënten met metastasen van colorectale carcinomen hebben een slechte prognose. Locale behandeling van levermetastasen met radiofrequency ablation (RFA) is uitgegroeid tot een veilige en effectieve nieuwe behandelingsmogelijkheid. De lange termijn effectiviteit zou kunnen worden gekenmerkt door hernieuwde tumoruitgroei op de plaats van RFA behandeling. Doel van de studie was om risicofactoren te bepalen voor het falen van RFA en exclusiecriteria te bepalen voor de behandeling. Het aantal van 199 tumoren bij 87 patiënten werden geableerd met RFA. Factoren voor het falen van RFA behandeling werden bepaald en vergeleken met gegevens uit de literatuur. Locale recidivering geschiedde in 47,2% van de tumoren en de gemiddelde tijd tot recidief was 6,5 maanden. Factoren die werden gecorreleerd met falen van de RFA behandeling waren metachrone metastasering in de lever, grootte van de tumor, en tumorligging centraal in de lever. Omdat de positie van de elektrode erg belangrijk is dient geen percutane methode te worden toegepast als goede positionering niet kan worden gegarandeerd. Tumoren met een diameter van meer dan 5 cm en centraal gelegen tumoren moeten bij voorkeur via een open procedure worden geableerd, waardoor vasculaire isolatie en complete mobilisatie van de lever mogelijk is.

Pharmacogenomics in inflammatory bowel disease Egan LJ, Derijks LJ, Hommes DW Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 21-28. Geërfde variaties in nucleotide sequenties van genen beïnvloeden hoe individuen reageren op geneesmiddelen. Klinisch significante genetische variaties bestaan veelal uit single nucleotide polymorfismen (SNPs) die de farmacokinetiek of –dynamiek beïnvloeden. Tot op heden zijn er relatief weinig genen in detail bestudeerd, die klinisch relevante gevolgen hebben voor geneesmiddelrespons. Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) farmacogenetica is het bekendste voorbeeld en is zeer relevant voor de farmacotherapie van patiënten met inflammatoir darmlijden met thiopurines. Personen met 2 wild type allelen van het gen dat codeert voor TPMT metaboliseren thiopurines, zoals azathioprine en 6-mercaptopurine, over het algemeen snel. Personen met 1 wild type allel en 1 mutant allel, de zogenaamde intermediate metabolisers, metaboliseren de thiopurines langzamer en personen met 2 mutant allelen, poor metabolisers genoemd,

196

metaboliseren zeer langzaam. Intermediate en poor metabolisers ontwikkelen hogere 6-thioguaninenucleotiden (6-TGN) spiegels en hebben een verhoogde kans op leukopenie bij toediening van thiopurines in standaard doseringen. Hedendaagse technologie maakt het mogelijk grote aantallen SNPs bij grote groepen patiënten te bepalen, waardoor de farmacogenetica een enorme impuls heeft gekregen. Farmacogenetisch onderzoek kan individuen opsporen die baat hebben bij een bepaalde farmacotherapeutisch interventie of juist personen opsporen die een bepaald risico lopen. In de toekomst zal moeten blijken of de farmacogenetica deze belofte kan waarmaken.

Semiblind subcutaneous fasciotomy in chronic anterior compartment syndrome of the leg: short and long term results Fijter M, Scheltinga M, Luiting M Military Medicine 2006; 171: 399-403. Het chronisch compartimentsyndroom (CCS) van het onderbeen bij veelal jonge mensen wordt gekenmerkt door inspanningafhankelijke pijn. Doel van deze retrospectieve studie was te onderzoeken of het gehanteerde evaluatie- en behandelingsschema effectief was. Bij patiënten met een palpabel spierfasciedefect (n=41, 35%) werden standaard geen aanvullende drukmetingen verricht; fasciotomie bleek in alle gevallen succesvol. Bij de overigen (n=77, 65 %) werd door drukmetingen de diagnose bevestigd (fout-negatief 4%; fout-positief 8 %). Het postoperatieve complicatiepercentage bedroeg 16% (hematomen n=9, letsel nervus peroneus superficialis n=2, enkelklachten n=6, recidief n=2). Bij 6% werden complicaties op de lange termijn (follow-up: 5 jaar) gezien: letsel van de n. peroneus superficialis (n=2), chronische enkelklachten (n=4). Concluderend: Het CCS van het onderbeen is een klinische diagnose die op indicatie betrouwbaar met drukmetingen kan worden bevestigd; het door ons gehanteerde beslisschema is goed bruikbaar. De subcutane fasciotomie kent goede lange termijnresultaten. Zie Med Journaal 2003: 32: 161-165.

Chirurgische aspecten van het syndroom van PeutzJeghers De Kroon KE, Coolen F, Scheltinga M, Verhulst M Ned Tijdschr voor Heelkunde 2006; 15: 38-39. Een 38-jarige man, bekend met het syndroom van PeutzJeghers, presenteerde zich op de afdeling spoedeisende hulp in verband met krampende buikpijn en rectaal bloedverlies. Op 9-jarige leeftijd onderging hij een laparotomie met enterotomie in verband met een invaginatie. Daarbij werd een poliep verwijderd. Sindsdien had hij zich onttrokken aan poliklinische controle. Verschillende beeldvormende onderzoeken toonden obstruerende poliepen in de dunne darm, waarvoor chirurgisch ingrijpen noodzakelijk werd geacht. Bij operatie bleken diverse invaginaties te bestaan, veroorzaakt door grote poliepen. Tevens was er sprake van een fors gedilateerd jejunum. De obstruerende poliepen werden via enterotomieën verwijderd. Zodoende werden de hiermee gepaard gaande invaginaties eveneens opgeheven. Het postoperatieve beloop was ongecompliceerd. Het maagdarmkanaal van een patiënt met het syndroom van Peutz-Jeghers moet regelmatig op poliepen worden onderzocht, door middel van endoscopisch en radiologisch onderzoek. Een gecombineerde inbreng door de maag-darm-leverarts en de chirurg in de therapeutische benadering van deze patiënten is onontbeerlijk.

The significance of one positive axillary node Kuijt GP, van de Poll-Franse LV, Roumen RM, van Beek MW, Voogd AC Eur J Surg Oncol 2006; 32: 139-142. Het doel van deze studie was om vast te stellen of een subMedisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

groep van patiënten met borstkanker en slechts één positieve okselklier kan worden gedefinieerd bij wie een aanvullende complete okselklierdissectie zou kunnen worden vermeden. Gebruikmakend van het documentatieproject van het IKZ Eindhoven vergeleken wij de klinisch-pathologische parameters van 489 patiënten met uitsluitend één positieve okselklier met die van 817 patiënten met meer dan één positieve okselklier na een complete okselklierdissectie. Patiënten bij wie een schildwachtklierprocedure was uitgevoerd werden uitgesloten van deze studie. Tumorgrootte boven de 1 cm, het vinden van meer dan 15 lymfeklieren bij histopathologische bewerking, lymfkliermetastase groter dan 2 mm, extranodale uitbreiding en betrokkenheid van de okseltop zijn onafhankelijk geassocieerd met de aanwezigheid van meer dan één lymfekliermetastase. Wij concluderen dat het niet mogelijk is, om een groep te identificeren bij wie een complete okselklierdissectie veilig achterwege kan worden gelaten. Echter, de aanwezigheid van een tumor kleiner dan één cm, de aanwezigheid van een micrometastase en vooral de afwezigheid van extranodale uitbreiding in een lymfeklier zijn onafhankelijk geassocieerd met de aanwezigheid van slechts één positieve okselklier. Zie Medisch Journaal 2006; 35: 34-38.

Increased health care utilisation among 10-year breast cancer survivors van de Poll-Franse LV, Mols F, Vingerhoets AJ, Voogd AC, Roumen RM, Coebergh JW Support Care Cancer 2006 May; 14 (5): 436-43. Epub 2006 Jan 10. De auteurs onderzochten de gezondheidszorgconsumptie van vrouwen die langer dan 10 jaar geleden borstkanker hadden gehad. Hun bevindingen tonen aan dat de door de 183 respondenten gerapporteerde gezondheid, tevredenheid en psychologisch welbevinden, gelijk of zelfs beter zijn dan in vergelijking met een controlegroep. Echter, patiënten die langer dan 10 jaar hun borstkanker blijken te overleven, bezochten wel frequenter een medisch specialist, fysiotherapeut of andere zorgverleners gedurende het laatste jaar. Deze zorgconsumptie werd vooral waargenomen bij de jongere groep patiënten vergeleken met leeftijd gematchte controlepersonen. Het gaat hier vooral om moeheidsklachten en problemen in relatie tot arm en schouder.

The effect of sodium profiling and feedback technologies on plasma conductivity and ionic mass balance: a study in hypotension prone dialysis patients Moret K, Van Aalten J, Van den Wall Bake W, Gerlag P, Beerenhout C, Van der Sande F, Leunissen K, Kooman J Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 138-144. Tijdens hemodialyse wordt met behulp van een semi-permeabel membraan diffusie van kleinmoleculaire stofjes (zoals natrium en ureum) bewerkstelligd van patiënt naar dialysaat en soms ook andersom. Het dialysaat bestaat uit een schone vloeistof met daarin een voor de patiënt noodzakelijke hoeveelheid kleinmoleculaire stoffen. De hoeveelheid natrium hierin is afgestemd op de normaalwaarde van plasmanatrium (PC), zodat er in geval van hypernatriëmie bij de patiënt natrium onttrokken wordt en bij hyponatriëmie natrium aan de patiënt gegeven kan worden tijdens de dialysebehandeling. De hoeveelheid onttrokken (of gegeven) natrium kan door de dialysemachine on-line gemeten worden d.m.v. de Ionic Mass Balance (IMB). Om hypotensie tijdens de dialysebehandeling te voorkomen wordt wereldwijd regelmatig gebruik gemaakt van natriumprofielen. Door via het dialysaat extra natrium te geven tijdens de dialysebehandeling kan overtollig vocht eenvoudiger verwijderd worden. Bij deze methode bestaat risico op hypernatriëmie met als gevolg verhoogd dorstgevoel, interdialytische gewichtstoename en hypertensie. Sinds kort bestaan er feedback (terugkoppeling) technologieën op dialysemachines om natriumhoeveelheden in het dialysaat automatisch te sturen op geleide van Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

vochtaanbod in de bloedbaan (Hemocontrol©) of op geleide van het plasmanatrium van de patiënt (Diacontrol©). Doel van het onderzoek was om deze methoden met elkaar te vergelijken door middel van IMB-metingen. Standaard hemodialyse (HD), Natrium profiel (SP), Hemocontrol© (BV) en Diacontrol© (DC) werden in een gerandomiseerde cross-over studie bij 10 dialysepatiënten toegepast. Resultaten van de studie zijn dat tijdens SP het predialytische en postdialytische serumnatrium significant verhoogde t.o.v. HD en IMB lager was.Tijdens BV was IMB even hoog als bij HD. Bij de behandelingen met DC was het postdialytische serumnatrium significant verlaagd t.o.v. HD. Conclusie van de studie is dat feedbacktechnologieën veilig ingezet kunnen worden op de dialyseafdeling zonder zorg voor eventuele zout- en daardoor vochttoename in de patiënt. Het gebruik van natriumprofielen dient te worden afgeraden.

Calcium channel blockers for tocolysis: a review of their role and safety following reports of serious adverse events Oei SG Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006; 126: 137-145. Nifedipine en andere calciumantagonisten worden vaak toegepast voor de behandeling van dreigende vroeggeboorte. Recent zijn enkele case reports verschenen waarin ernstige bijwerkingen na het gebruik van calciumblokkers als weeënremmer zijn beschreven. In dit artikel worden alle recent gerapporteerde case studies kritisch beschouwd. Gebaseerd op de bevindingen in dit overzicht worden de volgende aanbevelingen gedaan: 1. Calciumblokkers zouden niet gecombineerd moeten worden met intraveneuze bèta-mimetica. 2. Intraveneuze toediening van nicardipine of hoge orale doses nifedipine zouden niet moeten worden toegepast bij vrouwen die cardiovasculair gecompromitteerd zijn of zwanger zijn van een meerling. 3. De bloeddruk en het cardiotocogram moeten worden gecontroleerd bij toepassing van snelwerkende preparaten. 4. Het doorbijten van deze preparaten moet vermeden worden.

The relation between gestational thyroid parameters and depression: a reflection of the downregulation of the immune system during pregnancy? Pop VJ, Wijnen HA, Lapkienne L, Bunivicius R, Vader HL, Essed GG Thyroid 2006; 16: 485-492. Doel van het onderzoek was de relatie vast te stellen tussen schildklierparameters en depressie tijdens de onderscheiden trimesters van de zwangerschap. Het betrof een prospectieve follow-up van 1017 zwangeren. Het meten van depressie in verschillende trimeters van de zwangerschap leidt tot verschillende modellen om depressie te verklaren. In de vroege zwangerschap werd aangetoond dat schildklier auto-immuniteit een onafhankelijke parameter was voor depressie. Door de verminderde werking van het immuunsysteem verdween deze associatie later in de zwangerschap.

Infants with perinatal hypoxic ischemia: feasibility of fiber tracking at birth and 3 months. van Pul C, Buijs J, Vilanova A, Roos FG, Wijn PF Radiology 2006; 240: 203-214. Het doel van deze retrospectieve studie was het onderzoeken van de haalbaarheid van fiber tracking in de hersenen van pasgeborenen. Fiber tracking is een 3D visualisatietechniek die de onderliggende lineaire weefselstructuur, zoals gedefinieerd door de diffusie tensor, reconstrueert. Deze techniek kan worden gebruikt om de voornaamste witte stof banen in de hersenen te visualiseren. Diffusion Tensor Magnetic Resonance Imaging beelden werden gemaakt in voldragen pasgeborenen: in zeven pasgeborenen met een normale MRI en in 10 met afwijkingen gerelateerd aan perinatale hypoxische ischemie.

197

De visualisatie van de witte stof werd uitgevoerd met een door ons geïntroduceerde gebruikersonafhankelijke ‘volume tracing’ methode. Deze methode is met name in de hersenen van pasgeborenen bruikbaar, omdat in pasgeborenen de witte stof banen nog niet volledig ontwikkeld zijn en het niet bekend is welke structuren gevisualiseerd kunnen worden. Wij hebben aangetoond dat een aantal witte stof banen al bij de geboorte gevisualiseerd kunnen worden, waaronder de corona radiata, het corpus callosum en de fornix. Bovendien werden bij pasgeborenen met pathologie gerelateerd aan perinatale hypoxische ischemie veranderde patronen van witte stof banen gezien in vergelijking met de patronen bij pasgeborenen met een normale MRI. Met name de witte stof banen van de corona radiata waren aangetast, hetgeen overeenkomt met het gerapporteerde vaker voorkomen van (ernstige) motorische problemen in pasgeborenen met asfyxie. Door gebruik te maken van DTI bij geboorte en op de leeftijd van drie maanden kon de ontwikkeling van de beschadigde gebieden gevolgd worden. Met behulp van een kwantificatiemethode werden significante verschillen waargenomen in lengte en volume van de vezels in de corona radiata tussen pasgeborenen met pathologie in de basale kernen en pasgeborenen met een normale MRI. Verder onderzoek is noodzakelijk om te bepalen of de gedetecteerde vezel pathologie correleert met de waargenomen uitkomst.

The prognosis of patients with local recurrence more than five years after breast conservation therapy for invasive breast carcinoma van der Sangen MJ, van de Poll-Franse LV, Roumen RM, Rutten HJ, Coebergh JW, Vreugdenhil G, Voogd AC Eur J Surg Oncol 2006; 32: 34-38. Epub 2005 Nov 21. De toegenomen toepassingen van borstsparende behandeling naast een steigende incidentie met verbeterde prognose van het mammacarcinoom door vroegdiagnostiek, leidt tot een toename van het absolute aantal patiënten dat zich presenteert met een laat locaal recidief in de mamma. In de huidige studie worden de karakteristieken en prognose van patiënten met een locaal recidief later dan vijf jaar na de mammasparende behandeling bestudeerd. Achtennegentig van 3280 patiënten geopereerd in de periode van 1982-1997 ontwikkelden een zogenaamd laat recidief (3%). Deze patiënten werden vergeleken met een cohort van 173 patiënten uit de-

198

zelfde periode, die een recidief binnen vijf jaar hadden ontwikkeld. Een zogenaamde vijfjaars-metastase-ziektevrije overleving van de eerste groep bedroeg 68% in verhouding tot 41% bij de vroege recidieven. De auteurs concluderen dat de prognose van de patiënten met een laat locaal recidief significant beter is dan de patiënten bij wie het recidief zich binnen vijf jaar na borstsparende behandeling presenteert.

Inosine triphosphate pyrophosphatase and thiopurine s-methyltransferase genotypes relationship to azathioprine-induced myelosuppression Zelinkova Z, Derijks LJ, Stokkers PC, Vogels EW, van Kampen AH, Curvers WL, Cohn D, van Deventer SJ, Hommes DW Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 44-49. Het gebruik van azathioprine (AZA) bij inflammatoire darmziekten (IBD) wordt beperkt door de toxiciteit van dit geneesmiddel, die kan optreden bij 20% van de behandelde patiënten. Mutaties in de genen die coderen voor thiopurine S-methyl transferase (TPMT) en inosine trifosfaat pyrofosfatase (ITPA) zijn geassocieerd met het optreden van AZA-gerelateerde toxiciteit. Het doel van onze studie was het bepalen van de relatieve bijdrage van TPMT en ITPA mutaties aan de ontwikkeling van AZA-gerelateerde toxiciteit bij IBD-patiënten. Hiertoe werd het ITPA (94C>A, IVS2+21A>C) en TPMT (238G>C, 460G>A, and 719A>G) genotype bepaald bij 262 patiënten (159 vrouwen, 103 mannen; 67 patiënten met colitis ulcerosa, 195 patiënten met de ziekte van Crohn) die werden behandeld met AZA en gecorreleerd met de ontwikkeling van leukopenie en hepatotoxiciteit. Leukopenie (leukocytenaantal < 3,0X109/l) werd waargenomen bij 4,6% van de behandelde patiënten. Mutant-allelen kwamen significant vaker voor in de leukopene populatie vergeleken met de patiënten zonder leukopenie (16.7% en 5.4%, respectievelijk voor ITPA 94C>A, 20.8% en 4%, respectievelijk voor TPMT). Bovendien voorspelde zowel ITPA 94C>A als TPMT mutaties leukopenie: ITPA 94C>A had een odds ratio van 3,504 (95%BI: 1,119-10,971, p=0,046); TPMT had een odds ratio van 6,316 (95%BI: 2,141-18,634, p=0,004). Noch TPMT, noch ITPA genotype voorspelde hepatotoxiciteit. Geconcludeerd werd dat ITPA 94C>A en TPMT polymorfismen zijn geassocieerd met AZA-gerelateerde leukopenie bij patiënten met IBD.


Auteursindex jaargang 35 (2006) Andriessen P. Ayodeji I.D.

35 2 35 3

91 142

Kuijper P.H.M. Kuijt G.P.

35 1 35 1

Bambang Oetomo S.

2 3 3 1 2 1 3 4 2 4 3 1 3 1 2 2 2

91 131 133 34 91 44 112 179 91 165 137 26 147 17 86 75 91

Laar H.J.C. van de Laar J.O.E.H. van Lachmann N.C.A.M. Leclercq W.K.G. Levens W.J. Lindeboom R. Lommen C.M.L. Luiting M.G.

35 35 35 35 35 35 35 35

3 1 1 2 2 1 3 3

122 22 9 86 59 29 133 139

Bongers M.Y. Bontemps S.T.H. Bonth de N. Bossuyt P.M.M. Braam P.F.C.M. Bremer G.L.M. Buijs J.

35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35

Malyar A.W. Meerts C.H.M. Meurs W.L. van Mol B.W.J.

35 35 35 35 35 35 35 35 35

1 2 3 1 2 2 4 1 3

46 80 116 17 75 83 181 26 120

Charbon J.A. Coolen J.C.G. Coppus S.F.P.J.

35 1 35 1 35 1

46 26 17

Nieuwhof J. Nijziel M.R.

Dinther R. van Dortmans J.A.W.F. Draycott T. Drop S.L.S.

35 35 35 35

2 4 3 4

83 186 110

35 35 35 35

1 1 2 4

29 9 69 188

Oei S.G.

Erp W.F.M. van Exter P. van

35 3 35 2

142 59

Fa Si Oen P.R. Feis L.

35 2 35 3

98 124

35 35 35 35 35 35 35 35

1 3 3 3 3 3 3 3

22 107 117 120 122 124 126 131

Geomini P.M.A.J. Graaff J. de Groeneveld J.

35 2 35 2 35 2

75 75 83

Haak H.R. Heyden J.C. van der Hollander A. den Hoogsteen J. Hulscher M.J.E.L.

35 35 35 35 35

3 4 4 4 4

147 168 193 183 159

Jagt M.B. van der Janssens L.P.F. Janssens R.

35 3 35 4 35 2

126 168 59

35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35

1 1 1 1 1 2 3 1 2 4 3 4

9 46 26 22 34 71 120 4 56 186 147 165

Keeris M. Keulers B.J. Keulers M.J. Keuning J.J.

35 35 35 35 35 35 35 35 35 35

9 44 44 39 88 13 159 117 181 75

35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35

2 1 4 2 2 2 1 1 2 4 3

86 29 155 94 91 59 34 44 86 173 126

Beek M.W.P.M. van Been J.V. Bekke J.P.H. Beuzekom M. van Boekema P.J. Bok L.A.

Kleine M.J.K. de Koning J. de Koops W.J.M. Kroon K.E. de Kruitwagen R.F.P.M. Medisch Journaal, jaargang 35, no. 4 2006

1 1 1 1 2 1 4 3 4 2

Mourik J.B.A. van Mulder J.C. Mulders L.G.M.

Osagiator S. Panchoe M. Pasmans H.L.M. Pelleboer R.A.A. Peters C.H.L. Poll van de - Fransse L.V. Porath M.M. Postma B.H. Pouls K.P.M. Pul C. van Putten M.E. van der Rasenberg E. Repelaer van Driel O.J. Rijper E.A.M. Romijn S. Roos F.G. Roose M. Roumen R.M.H.

Rusch-Groot C.M.J.

39 34

199

3 3 1 1 2 3 4 4 4 4 3 2 1 1 4

147 114 29 46 80 144 173 159 165 159 139 88 41 50 186

Verduin C.

Tjon A Ten W.E.

35 1

26

Vandermeeren L.A.S. Veen F. van der Verbunt R.J.A.M.

35 35 35 35

Saadane I. Scheele F. Scheltinga M.R.M.

Schouten J. Schrander-Stumpel C.T.R.M. Slenter M.N.M. Slooter G.D. Spee R. Stevens W.B.C. Straathof J.W.A.

200

35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35

1 1 2 4

44 17 88 183

Verhulst M.L. Vermeulen B. Visser R.F. Vleuten P. van der Voogd A.C. Voss B. Vreugdenhil G. Vroenhoven H. van Vullings R.

35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35

1 2 4 1 4 3 1 3 1 3 1

4 56 186 22 183 131 34 124 41 147 22

Weerdenburg J.P.G. Weijters B. Wijn P.F.F.

35 4 35 4 35 1

165 183 22

Wyers W.

35 3

120

Zuurendonk L.D.

35 2

75


Trefwoordenindex jaargang 35 (2006) abdominale intercostale neuralgie abdominale pijn ACNES Aconitum napellus adductor abces adoptiekinderen aneurysma arteria poplitea (AAP) angina pectoris

35 35 35 35 35 35 35 35

4 4 4 4 1 1 1 2

173 186 173 183 44 26 46 88

baringsbewaking beleidsparticipatie bevallingsimulator bevolkingsscreening bijvoeding bilaterale liespijn biomedische technologie blauwe monnikskap bottumor

35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35

2 2 3 4 1 1 3 3 3 4 4

71 59 126 179 29 44 124 124 126 183 181

capecitabine cardiotoxiciteit cerebrale functie monitor (CFM) chemotherapie chondrosarcoom colonresectie colorectaalcarcinoom conversiestoornis cyste van de gang van Müller

35 35 35 35 35 35 35 35 35

2 2 3 2 4 2 4 4 2

88 88 133 94 181 98 179 155 86

darmlavage diabetes mellitus diepveneuze trombose en kanker dierexperimenteel dilaterend vaatlijden diverticulosis dunne darm

35 35 35 35 35 35 35 35

2 3 2 4 2 1 2 2

98 147 69 188 94 46 80 80

epidemiologie

35 1

17

foetale elektrocardiogram foetus

35 35 35 35

2 3 4 1

71 120 165 22

gastro-oesofageale refluxziekte Golden Hour

35 1 35 3

50 139

hartritmestoornissen hartslag variabiliteit hereditaire multipele exostosen (HME), hersenfunctie monitor heupimplantatie hormonale stoornis hypogonadotroop hypogonadisme

35 4 35 1

183 22

35 35 35 35 35

181 133 83 168 168


4 3 2 4 4

immaturiteit

35 1

influenza

13

interactief foetusmodel Internet en vaatchirurgie intoxicatie intragastrische druk ITP

35 35 35 35 35 35 35

1 2 3 3 4 1 1

4 56 124 144 183 50 41

Kerstmis knieslagaderaneurysma kwaliteit van rapportage

35 4 35 1 35 1

193 46 17

laag moleculair gewicht heparine (LMWH) laparoscopische chirurgie levensvatbaarheid longmetastasen longperfusie

35 35 35 35 35

2 3 1 2 2

69 142 13 94 94

35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35

1 2 2 3 3 1 3 3 3 3 3 1 1 3 3 3 1

34 59 86 107 114 26 110 114 107 107 112 34 39 147 117 122 39

naadlekkage natuurlijke dood neonatale acidose neonatale convulsies neonatologisch skillslab niet-natuurlijke dood non-specifieke abdominale symptomen

35 35 35 35 35 35

2 1 4 2 3 1

98 9 165 91 131 9

35 2

80

obstetrische hulpverleners okselklierdissectie onderste slokdarmficter ondervoeding organisatiestructuur osteochondromatosis ovariumtumor

35 35 35 35 35 35 35

3 1 1 1 2 4 2

120 34 50 29 59 181 75

pandemie

35 1 35 2

4 56

mammacarcinoom managementparticipatie mannelijke vagina medisch onderwijs medische screening medische simulatie medisch-technisch onderzoek MedSim meldingscultuur micrometastase Morbus Kahler multidisciplinaire educatie multipel myeloom

201

pasgeborene patiëntveiligheid

35 35 35 35 35

1 3 3 3 3

13 107 107 117 122

patiëntveiligheid, op de operatiekamer perinatale veiligheid predictiemodel preoperatieve darmvoorbereiding primaire amenorroe proteomics protocol kwiek en fit protocol Sorgedrager pylephlebitis pyridoxine

35 35 35 35 35 35 35 35 35 35

3 3 3 2 4 4 2 1 4 2

112 110 126 98 168 179 83 26 186 91

revalidatieprogramma Rituximab rotte kies

35 2 35 1 35 1

83 41 44

schildwachtklier schouderdystocie sepsis simulatie stuitbevallingen simulatieprogramma skillstraining spectraal analyse spoedeisende hulp (SEH) STARD stollingsparameters Surviving Sepsis Campaign

35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35

202

1 3 4 3 3 3 1 4 1 4 4

34 126 159 124 133 137 22 159 17 188 159

teamperformance teamtraining acute verloskunde thrombophlebitis

35 35 35 35

3 3 3 4

training van trauma-opvang trainingsdoelstellingen trainingsprogramma traumapatiënten

35 35 35 35

3 3 3 3

122 117 120 186 188 139 133 131 139

utriculuscyste

35 2

86

vaatchirurgische opleiding veiligheidscultuur

vriescoupeonderzoek

35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35

3 3 3 4 2 4 3 4 3 2 1 1 2 2

144 112 116 186 69 168 142 179 144 91 29 4 56 75

welzijn werkgroep SKILL wet op de lijkbezorging

35 4 35 3 35 1

193 131 9

zenuwinklemmingssyndroom

35 4

173

vena portae veneuze tromboembolie (VTE) vertraagde puberteit virtual reality virtuele colonoscopie virtuele operatiekamer vitamine B6 voedselinname vogelgriep


medisch Jaargang 35 nummer

Recommend Documents