Markery kostního metabolizmu
MUDr. Richard Pikner, Ph.D.
Odbor klinických laborato í, Oddělení kostního metabolizmu Klatovská nemocnice, a. s.
Osteoblasty Osteoklast
Rezorpční lakuna
Osteocyty
Remodelační cyklus kosti Endosteal sinus Monocyt
Jedno aktivní místo = Bone Metabolic Unit (BMU)
Pro-osteoclast Pro-osteoblast
Osteoklast Osteocyt
Makrofág
Osteoblast
Bone-lining cell
Osteoid
Nová kost
Osteoblasty - novotvorba kosti Osteocyty - mechanosenzory kosti Osteoklasty - odbourávání kosti
Stará kost
Fáze kostní remodelace Aktivace Resorpce: 10 dní
Sérové kostní markery = souhrnná aktivita VŠECH remodelačních jednotek !!! Klidový stav
Reverzní fáze
Novotvorba: 3 měsíce Upraveno dle Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. 2008
Regulace kostní remodelace • Lokální regulační sytém: RANKL - OPG IL 1, IL6 , TNF, OPG, • Lokálními cytokíny: M-CSF, IL1, IL6, TNF α, TGF ß,
• Specifické signální molekuly : sklerostin, BMP´s (bone morphometric proteiny) • Mezibuněčná komunikace: osteoklasty & osteoblasty
• Systémové hormony : PTH, 1,25(OH)2 D, kalcitonin, FGF23, estrogeny, IGF1, leptin, tyreoidálními hormony, kortizol (skrze RANKL- OPG kromě kalcitoninu)
Markery kostního obratu
Novotvorba
Osteoresorpce
– PINP
– CTx-I, NTx,
– Osteokalcin (OC)
– ICTP
– Kostní ALP
– TRAP5b – Osteokalcin (UnOC)
IOF a IFCC doporučují PINP a CTx-I jako referenční analyty v klinických studiích
Kostní markery Výhody • Snadný odběr vzorku • Relativně specifické pro resorpci a formaci • Doplňková informace k BMD • Změny rychleji než BMD • ada dostupných metod
Nevýhody • Souhrnná aktivita • Ne vždy specifické ke kostnímu metabolizmu • Významná biologická variabilita • Není marker pro ostecyty • Variabilita výsledků mezi výrobci
Syntéza kolagenu a markery novotvorby PINP, PICP
P eměna prokolagenu na tropokolagen
tropokolagen
N-terminální propeptid PINP
C-terminální propeptid PICP
Degradace kolagenu a markery resorpce CTx, NTx a ICTP
MMP9
Preanalytická variabilita Neovlivnitelné • • • • • • • •
Věk Menses Ano/ne Velmi důležité Pohlaví Zlomeniny důležité Těhotenství Léky, choroby Imobilizace málo důležité Etnicita
Ovlivnitelné
• Cirkadiánní variabilita
• Lačnění Ano /ne • Fyzická aktivita
• Sezóna • Dieta
900%
Referenční meze - Roche PINP
CTx
• Ženy premenopauzální 15 – 59 µg/l postmeno 20 -76 ug/l
• Ženy premenopauzální 0,025 – 0,573 ng/ml • postmeno až 1000 ng/ml
• Muži 17 -71 µg/l
• Muži 0,010 -0,584 ng/ml
Premenopauzální ženy, muži 30-70 let
Indikace kostních markerů ? 1. Diferenciální diagnostika 2. Nezávislá prediktivní hodnota
3. Individualizace terapie 4. Sledování efektu terapie
Diferenciální diagnostika • M. Paget: izolované ↑ ALP
• Osteomalácie: vysoký obrat, porucha kalciofosfátového metabolizmu • Kostní metastázy – osteolytické: ↑ ICTP, CTx, Ca – osteoplastické: ↑ PINP, kostní ALP, N Ca
• Renální osteodystrofie: kostní ALP, TRAP5b, PTH, FGF-23, klotho • Vysoký obrat kolagenu typu I: ↑ PINP, CTx
Predikce pomocí BTM´s • Predikce změn BMD
zvýšené CTx … větší pokles BMD
• Nezávislé prediktivní riziko zlomenin zvýšené CTx … vyšší riziko
• Odpověď na léčbu
vysoký kostní obrat = větší efekt z antiresorpční terapie
Naylor K, Eastel R. Nat Rev Rheumatol 2012; 8: 379-389.
Individualizace terapie osteoporózy • SERM: normální kostní obrat, časná postmenopauza, 0 zlomeniny, mastopatie … • Antiresorpční léky: u vyšších CTx, nádory • Kortikoidy: ↓ PINP a ↑ CTx … PTH, anabolické, antiresorpční léky • Anabolické léky (PTH): nízký obrat
Efekt farmakologické léčby Sledování efektu:* 1. Rychlá odpověď na léčbu (dny) 2. Identifikace nespolupracujících či neodpovídajících pacientů 3. Sledování pacientů během p erušení terapie
• HRT, SERM: normalizace BTM´s • Bisfosfonáty: pokles BTM´s ZOL (3-5 let), ALN (3 roky), RIS (1 rok) • Denosumab: reverzibilní pokles BTM´s#, vzestup do Ř měsíců od podání nad dolní referenční mezƗ • Parathormon: zvýšený kostní obrat (BTM´s) • Stroncium: změny BTM´s nep ekračují LSC *
Naylor K, Eastel R. Nat Rev Rheumatol 2012; 8: 379-389. PD et al. Bone 2008;43:222-229. Ɨ Roux C et al. ECTS 2013, Poster PP435. # Miller
LSC – nejmenší významná změna LSC = k jaké změně parametru musí dojít, aby změna byla hodnotitelná jako významná (biologická +analytická variabilita)
pro PINP a CTx v séru LSC = 30 - 50 % sérum
Změny hladin sérového CTx a BSAP při opětovném zahájení léčby denosumabem - DEFEND Fáze 2: Postmenopauzální ženy s nízkou BMD
Placebo 30 mg Q3M
CTx
BSAP P erušení léčby
1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
P erušení léčby
25
60 mg Q6M
Median mcg/L (Q1, Q3)
Median ng/mL (Q1, Q3)
1.6
60 mg Q6M
20
15 10 5 0
0
Měsíce
Adapted from: Miller PD et al. Bone 2008;43:222-229.
6
12
18
24
Měsíce
30
36
42
48
Změny kostního metabolizmu • Vyrovnaná resorpce a novotvorba • Zvýšená resorpce i novotvorba (zlomeniny, osteomalácie) • Snížená resorpce i novotvorba (sta ecká osteoporóza)
• Zvýšená resorpce a normální novotvorba: časná postmenopauza, 2°HPT, osteolýza • Zvýšená resorpce a snížená novotvorba: kortikoidy • Normální resorpce a zvýšená novotvorba: osteoplastické procesy
Závěr Diferenciální diagnostika
Částečně Nezávislá prediktivní hodnota
ANO Individualizace terapie Částečně Sledování efektu terapie
ANO
Děkuji Vám za pozornost
