MIC-NIC congres 18 oktober 2014
“Van foetus tot pasgeborene : een continuüm”
Magnesiumsulfaat als neuroprotectie : is het veilig ?
Dr. Wim Decaluwe NIC – congenitale en pediatrische cardiologie
is het nuttig ?
Dr. Joachim Van Keirsbilck MIC – prenatale diagnostiek
Congres MIC-NIC Brugge - 18 oktober 2014
“Van foetus tot pasgeborene : een continuüm”
Magnesiumsulfaat als neuroprotectie: is het veilig ? Perpartale factoren Prenatale factoren
Postnatale factoren
Hersenschade
Neuromotorische * stoornissen Psychomotorische ** stoornissen Gedragstoornissen Mentale beperkingen Neurosensorieel (visus en gehoor) * motorisch disfunctioneren door letsel in de motorisch cortex en banen (vb. arteria cerebri media infarkt) ** motorisch disfunctioneren door mentale beperkingen ie. meer diffuse, corticale en witte stof letsels
Magnesiumsulfaat als neuroprotectie: is het veilig ? Perpartale factoren Prenatale factoren
Postnatale factoren
Hersenschade
IVH (intraventricular hemorrhage)
Periventricular leucomalacy (PVL)
Risk of cerebral palsy in relation to pregnancy disorders and preterm birth: a national cohort study Developmental Medicine & Child Neurology 2014, 56: 779–785
Risk of cerebral palsy in relation to pregnancy disorders and preterm birth: a national cohort study Developmental Medicine & Child Neurology 2014, 56: 779–785
(1967-2001)
Risk of cerebral palsy in relation to pregnancy disorders and preterm birth: a national cohort study Developmental Medicine & Child Neurology 2014, 56: 779–785
2006
Outcome : cerebroventricular haemorrhage
2006
Outcome : cerebral palsy in childhood
2006
Outcome : developmental delay in childhood
all infants born between 22 and 32 weeks of gestation in 9 regions of France in 1997 prospective, population-based, cohort study. main outcome : cerebral palsy prevalence at 2 years.
n = 54 n = 160
all infants born between 22 and 32 weeks of gestation in 9 regions of France in 1997 prospective, population-based, cohort study. main outcome : cerebral palsy prevalence at 2 years.
CONCLUSIONS: despite recent improvements in survival rates, cerebral palsy remains highly prevalent among very preterm children. severe cranial ultrasound abnormalities predict motor disability strongly but one third of infants with cerebral palsy had no ultrasound abnormalities
Pathogenesis of PVL (periventricular leucomalacy)
Chorioamnionitis as a Risk Factor for Cerebral Palsy: A Meta-analysis
JAMA. 2000;284(11):1417-1424. doi:10.1001/jama.284.11.1417
Chorioamnionitis as a Risk Factor for Cerebral Palsy: A Meta-analysis
JAMA. 2000;284(11):1417-1424. doi:10.1001/jama.284.11.1417
Inflammation distant from the brain can damage the developing brain
Mg as Ca-antagonist Ca++
in ischemic cell death
ATP-depletion - ischemic depolarization
Mg
excessive cellular Calcium-entry toxic
tissue necrosis and/or apoptosis
compete with calcium ions for receptor binding or passage through ion channels prevents cellular calcium influx and excitatory amino acid release in neurons by blockade of N-type and L-type calcium channels prevents cellular calcium entry through NMDA-receptor channels dilates blood vessels by competitive inhibition of voltagedependent calcium channels in vascular smooth muscle cells reduces calcium-induced mitochondrial dysfunction preserves cellular energy metabolism
Mg as Immunomodulator
Mg as Immunomodulator cytokine production in untouched and LPS-challenged whole blood from women immediately prior to initiating MgSO4 therapy
and 6–12 h after beginning MgSO4 therapy for clinical indications.
Mg as Immunomodulator
Mg as Immunomodulator the influence of MgSO4 exposure on cytokine production within CBMCs (cultured blood monocytes) from cordblood
Mg as Immunomodulator
Bijwerkingen : -
Ademhalingsdepressie Algemene spierzwakte
-
Nierinsufficiëntie
-
Nausea en braken Dorst
-
Roodheid/blozen Bradycardie (> in combinatie met Trandate) Hypotensie
-
Verlengde bloedingstijd
-
Hoofdpijn Duizeligheid Coma
Paediatric mortality
Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus (2010)
Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus (2010)
No. of studies
No. of participants
RR
Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus (2010)
No. of studies
No. of participants
RR
Evidentie voor Magnesium sulfaat als neuroprotectie Dr. Joachim Van Keirsbilck
MgSO4 - Evidentie •
Case-control studie Nelson & Grether, Pediatrics 1995; 95:263-9 “Vermindert MgSO4 het risico op cerebral palsy bij gewicht < 1500 gr?” minder CP: odds ratio 0,14 (95%CI 0,05-0,51) MgSO4: preventie pre-eclampsie / tocolyse • •
•
Schendel et al. JAMA 1996; 276:1805-10 significant verschil minder CP odds ratio 0,11 (95% CI, 0.02-0.81), mentale retardatie? Grether et al. Am J Obstet Gynecol2000; 183:717-25 Geen significant verschil – MgSO4 als tocolyticum Paneth et al. Pediatrics 1997; 99:E1 Postnataal minder late onset (> 7d) parenchymateuze letsels → ernstige CP (odds ratio 0.10; 95% CI, 0.02- 0.65)
MgSO4 - Evidentie • Twijfel – Altman D et al. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? The Magpie Trial: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002 Jun 1;359(9321):1877-90.
• 58% lager risico op pre-eclampsie (95% CI 40-71) met MgSO4
– Mittendorf R et al. Is tocolytic magnesium sulphate associated with increased total paediatric mortality? LANCET 1997 Nov 22;350(9090):1517-8.
– Mittendorf R et al. Association between the use of antenatal magnesium sulfate in preterm labor and adverse health outcomes in infants. Am J Obstet Gynecol. 2002 Jun;186(6):1111-8.
• Verhoogd risico (odds ratio, 3.7; 95% CI, 1.1-11.9) op -
neonatal intraventriculaire hemorrhagie periventriculaire leucomalacie cerebral palsy sterfte
MgSO4 - Evidentie 2003 Growther et al. - ACTOMgSO4, JAMA 2003;290:2669
• Randomized controlled trial; n = 1062 vrouwen, AD <30w, dreigende partus <24h Multicentrisch(16 tertiaire centra Nieuw-Zeeland/Australië) •
Randomisatie: MgSO4 (4g laad, 1g/h onderhoud) of placebo infusie (max. 24h)
•
Primaire uitkomsten (2j) : mortaliteit, CP, combinatie CP – mortaliteit
MgSO4 - Evidentie 2003 Growther et al. - ACTOMgSO4
Resultaten: • Primaire uitkomsten (mortaliteit/ CP / combinatie) beter in de MgSO4-groep, doch niet significant. – CP (6.8% vs 8.2%; RR, 0.83; 95% CI, 0.54-1.27)
•
Secundaire uitkomsten: significant verschil! -Grote motorische dysfunctie (3.4% vs 6.6%; RR, 0.51; 95% CI, 0.29-0.91)
-Doodgeboorte/dood – grote motorische dysfunctie <2 jaar (17.0% vs 22.7%; RR, 0.75; 95% CI, 0.59-0.96)
MgSO4 - Evidentie 2008 Marret et al. PREMAG, GynOb Fer2008;36:278
•
Randomized controlled trail: n = 573 vrouwen, AD <33w, dreigende partus <24h, Multicentrisch (18 tertiaire centra Frankrijk)
•
Randomisatie: MgSO4 (4g laad, geen onderhoud) of placebo infusie (24h max)
•
Primaire uitkomst: ernstige wittestof letsels, mortaliteit, combinatie
•
Secundaire uitkomst: motorische dysfunctie, cerebral palsy, cognitieve dysfunctie, combinatie
MgSO4 - Evidentie 2008 Marret et al. PREMAG Resultaten: – Ernstige wittestof letsels (10.0% vs. 11.7%) (OR 0.78, 95% CI 0.47-1.31) – Mortaliteit (9.4% vs. 10.4%) (OR 0.79, 95% CI 0.44-1.44) – Combinatie (16.5% vs. 17.9%) (OR 0.86, 95% CI 0.55-1.34)
=> beter in de MgSO4-groep, maar niet significant •
significant of bijna significant: – – – –
ernstige motorische dysfunctie (OR: 0.65 [0.41-1.02]) mortaliteit en cerebral palsy (OR: 0.65 [0.42-1.03]) mortaliteit en ernstige motorische dysfunctie (OR: 0.62 [0.41-0.93]) mortaliteit, cerebral palsy en congitieve dysfunctie (OR: 0.68 [0.47-1.00]).
MgSO4 - Evidentie 2008 Rouse et al. – BEAM, N Engl J Med. 2008 Aug 28;359(9):895-905
•
Randomized controlled double-blinded trail: n= 2241 vrouwen, AD 24-31w, dreigende partus <24h, USA
•
Randomisatie: MgSO4 (6g laad, 2g/h onderhoud) of placebo infusie (24h max)
•
Primaire uitkomst: doodgeboorte of mortaliteit <1 j; cerebral palsy ≥ 2 jaar; combinatie
MgSO4 - Evidentie 2008 Rouse et al. Resultaten – Combinatie (11,3% vs. 11,7%) (RR 0.97, 95% CI 0.77 –1,23) – Mortaliteit (9.5% vs. 8,5%)(RR 1,12, 95% CI 0.85-1.47) niet significant •
WEL SIGNIFICANT Moderate/severe CP ≥ 2 jr (1,9% vs. 3,5%)(RR 0,55, 95% CI 0.32-0,95) NNT: 63, ≥28w: 265, bij AD < 28 weken : NNT 29!
MgSO4 - Evidentie •
Doyle LW et al., Cochrane Database Syst Rev 2009 (6145 neonaten)
MgSO4 - Evidentie • Doyle LW et al., Cochrane Database Syst Rev 2009 (6145 neonaten) MgSO4 geeft significante reductie van cerebral palsy en ernstige motorische dysfunctie
Conclusie: De review ondersteunt nu een rol voor prenatale toediening van MgSO4 bij vrouwen met een verhoogd risico voor preterme partus, als neuroprotectie tegen cerebral palsy bij de neonaat.
MgSO4 - Evidentie •
2012 Bain E et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;2
Geen trails die dosissen vergelijken Verschillende dosissen: 4 gr oplaaddosis over 20 min 4 gr oplaaddosis over 20 min; 1g/h onderhoudsdosis max 24u 6 gr oplaaddosis over 20-30 min; 2g/h onderhoudsdosis max 12u
MgSO4 – Werking • • • •
‘down regulatie’ van excitatoire stimulie: MgSO4 blokkeren van N-methyl-Daspartaat receptoren verhindert Ca2+-influx, dat leidt tot cel necrose Vaso-actieve werking (vasodilatatie) van MgSO4 zorgt voor verhoogde cerebrale bloedvoorziening MgSO4 zou anti-apoptose effect hebben MgSO4 voorkomt neurale beschadiging in inflammatoir milieu, door reductie van pro-inflammatoire cytokines
MgSO4 – Toediening • Oplaaddosis (via volumetrische pomp): • 4g = 8 ml Magnesiumsulfaat 2,5g/5 ml toevoegen aan een infuus glucose 5%
100 ml of NaCl 0,9% bij diabetes • 4g Magnesiumsulfaat traag I.V./20min - Instelsnelheid 300ml/u
• Onderhoudsdosis • 5g = 10ml Magnesiumsulfaat 2,5g/5 ml verdunnen met 40ml Glucose 5% of NaCl 0.9% bij diabetes => 10ml = 1g • Startdosis 10ml/u of 1g/u opdrijven voor max. 24u na opstart en stop bij partus
• Populatie: dreigende preterme partus • Controles
AD < 30w
• 1ste controle 2u na oplaaddosis (daarna om de 4uur): bloeddruk en pols, kniepeesreflex / paralyse ooglid, bewustzijn, ademhalingsfrequentie: >16/min, urinedebiet: min 30ml/uur
MgSO4 – Toediening •
•
•
Intoxicatie: neuromusculaire suppressie (reflexen), urinaire output ↘, respiratoire depressie, cardiopulmonair arrest Antidotum: Ca gluconaat 10% (1amp = 10ml = 940 mg ) (Mini-Plasco Calciumgluconaat 10 % flacon) – 1g Ca gluconaat (=1 amp.) traag I.V. over 20 min onder polscontrole en zuurstoftoediening – CAVE: nausea, vomitus, gelaatscongestie, transpiratie, hypotensie, collaps bij te snel inspuiten Contra-indicaties: myasthenia gravis, pulmonaire hypertensie, hartaandoeningen, nierinsufficiëntie, ernstig longlijden
MgSO4 – KCE
MgSO4 - Toekomst 2014 Chollat C et al., J Pediatr. 2014 Aug;165(2):398-400.
=> Niet significante vermindering van motorische dysfunctie/sterfte, gedragsstoornissen, cognitieve problemen na toediening van MgSO4 voor neuroprotectie bij extreme vroeggeboorte
MgSO4 - Toekomst 2014 Doyle L. et al., ACTOMgSO4. JAMA. 2014;312(11):1105-1113
• • •
ACTOMgSO4: n = 1062 vrouwen, AD <30w, dreigende partus <24h Follow-up: n = 1255, evaluatie 6-11jr leeftijd, (n=443 MgSO4; n=424 placebo) Primaire uitkomst: mortaliteit, cerebral palsy, motorische functie, IQ, basis schoolvaardigheden, gedrag, …
MgSO4 - Toekomst Resultaten 867 kinderen beschikbaar → 669 (77%) voor follow-up.
• Resultaten zijn niet significant!, maar …
MgSO4 - Besluit • Wetenschappelijk goed onderbouwd werkingsmechanisme met duidelijke potentiëel voordeel • Korte termijn(<2 jr): significant meerwaarde als neuroprotectie • Lange termijn (6-11jr): voordeel minder duidelijk, maar wel veilig • Plaatsen van extreem prematuren tov geheel van cerebral palsy
