MÁ OFF-LABEL LÉÈBA VÝZNAM PRO ROZVOJ LÉÈEBNÝCH POSTUPÙ?

Pøehledné èlánky

MÁ OFF-LABEL LÉÈBA VÝZNAM PRO ROZVOJ LÉÈEBNÝCH POSTUPÙ? HAS OFF-LABEL THERAPY AN IMPLICATION FOR THE DEVELOPMENT OF THERAPEUTICAL PROGRESS? JAN PROCHÁZKA Masarykova nemocnice, ARO – Centrální JIP, Ústí n. Labem

SOUHRN Off-label léèba znamená použití léku pro jiné léèebné úèely nebo jiným zpùsobem, než jak je uvedené ve schváleném souhrnu informací o léku. Na tuto problematiku mùžeme nahlížet z odborného, právního a etického hlediska. Do této léèby patøí jakékoli aplikace mimo stanovené indikace, podání jiné dávky, jinou aplikaèní cestou, jiné vìkové kategorii pacientù, ale i všechny magistraliter pøipravené léèebné pøípravky. Pøi off-label postupech mohou vzniknout rùzné problémy (pøedávkování, poddávkování, inkompatibility, nežádoucí reakce na léèivo apod.). Off-label léèebné postupy mají však své místo, neboś mohou zaplnit terapeutické mezery, které nelze odstranit „schválenou“ léèbou. Off-label léèba neznamená nesprávné nebo nezákonné použití ani kontraindikaci. Velkou roli hraje odborná literatura, kde se lékaøi mohou seznamovat s novými léèebnými možnostmi, neboś z off-label postupu se mùže stát „on-label“ postup pouze na podkladì získaných zkušeností. Klíèová slova: off-label léèba, zdravotnická literatura, právní dopad, etické aspekty, nežádoucí úèinky, analgezie

SUMMARY Off-label therapy means the use of medications for therapeutical purposes or by routes which are not included in the approved label. We can consider this topic from medical, legal or ethical aspects. It concerns any administration outside the approved indications, administration of different doses, by different routes, another age category but, also, all remedies prepared in pharmacy. Problems associated with off-label therapy include: overdosing or suboptimal therapy, pharmaceutical incompatibilities, adverse side effects, etc. However, off-label therapy is assumed to be of great importance thanks to its ability to fill in certain gaps, which could not be filled using only „approved“ therapies. Off-label therapy does not imply improper or illegal use or contraindication. A substantial role in this area is played by medical reports, in which physicians can familiarize themselves with new therapeutic approaches, for off-label therapy can become „on-label“ only on the basis of experience. Key words: off-label therapy, medical reports, legal implications, ethical considerations, side effects, analgesia

Úvod „Off-label použití schváleného léku znamená použití pro indikace, dávkování, formu, dávkovací režimy, populaci nebo jiné parametry použití, které nejsou obsažené ve schválené informaci o léku.“ Jako schválená informace o léku se obvykle považuje pøíbalová informace, která má dvojí funkci: obsahuje indikace, pro které je daný lék schválen, a sumarizuje informace o bezpeènosti a úèinnosti získané z klinických zkoušek provedených výrobcem. Vývoj informací o léku je prùbìžný proces, na kterém se podílejí jednak poregistraèní studie provádìné výrobcem a jednak klinické studie provádìné lékaøi. Na základì získaných informací se informace o léku upravují o novì zjištìné údaje o jejich bezpeènosti, úèinnosti a výskytu nežádoucích úèinkù (Landow, 1999). Oznaèení „off-label“ je od poèátku úzce spojeno s agenturou FDA a zákonodárstvím USA, kde vyjadøuje jakékoli použití, které nebylo schváleno FDA. Postupem doby tento termín pøejaly i další zemì, pøesto pro pochopení problematiky se o této agentuøe krátce zmíním a budu se èastìji opírat o závìry zákonù USA. 18

Historie FDA a vývoj stìžejních dokumentù FDA – Food and Drugs Administration, je vìdecká, regulaèní a obecnì zdravovìdná agentura, do jejíž jurisdikce spadá vìtšina potravin, humánní a veterinární léky, biologické léèebné pøípravky, výrobky obsahující zdroje ionizujícího záøení pro spotøebitele, zdravotnictví a použití v zamìstnání, kosmetiku a potravu pro zvíøata (FDA). Funkènì tento úøad zaèal jedním chemikem v roce 1862 v rámci US Dept. of Agriculture (ministerstvo zemìdìlství), jmenoval se Division of Chemistry a v roce 1901 byl pøejmenován na Bureau of Chemistry. V roce 1906 prošel schválením Federal Food and Drugs Act, v roce 1927 byl úøad pøejmenován na Food, Drug and Insecticide Administration, v roce 1930 byl název zkrácen na Food and Drugs Administration, stále však zùstával pod Ministerstvem zemìdìlství až do roku 1953, kdy pøešel pod Ministerstvo zdravotnictví (Dept. of Health, Education and Welfare – HEW). Od roku 1968 je souèástí Public Health Service v rámci HEW, od roku 1980 je edukaèní funkce oddìlena od HEW – za vzniku Dept. of Health and Human Services, souèasné pùsobištì FDA. Prùbìh vývoje tohoto

BOLEST 1/2005

BOLEST 1/2005

Na tuto problematiku mùžeme nahlížet ze tøí rùzných hledisek: medicínského, právního a etického. Problematika klinické praxe off-label použití Off-label je v podstatì jakékoli použití, které není v souladu se souhrnem údajù o pøípravku. FDA ovšem neschvaluje preskripci lékaøe, není tedy možné používat termín „neschválené použití“. Proto se tedy preferuje oznaèení „off-label“. Pokud je lék schválen FDA, lékaø ví, že lék byl ustanoven podle rigorózních vìdeckých standardù jako lék bezpeèný a úèinný pro urèitou tøídu pacientù. Ovšem pomìr prospìchu k riziku pro daný lék je komplexnìjší problematika, neboś závisí na každém jednotlivém použití. Lékaø se musí spoléhat na extrapolaci nezbytných informací z nìkolika zdrojù: z pøíbalové informace, z konzultací kolegù a studováním medicínské literatury. Problém nastává, pokud zkušenosti nejsou. Naopak pokud jsou zkušenosti nebo existují expertízy, mùže off-label použití najít vhodnou modalitu, která by jinak nebyla vyzkoušena vùbec nebo by trvala 10 let podle schvalovací politiky FDA. Mnohé léky, které byly zpoèátku používané off-label (levodopa pro parkinsonizmus, lidocain pro arytmie apod.), byly pozdìji schválené právì na podkladì zkušeností i pro další medicínské úèely (Torres, 1994). Off-label použití léku je správné, pokud je založeno na tom, co se považuje za „správnou klinickou praxi“ bez ohledu na to, zda je to v informaci o léku popsané èi nikoliv. Co znamená „správná klinická praxe“? Správná klinická praxe zahrnuje intervence, které splnily požadavky na klinické hodnocení léèiv a u kterých lze pøedpokládat úspìch (Torres, 1994). Pøíbalové informace a jiné informace o léku jako takové nejsou urèeny k tomu, aby stanovily standard pro „správnou klinickou praxi (good medical practice)“ (White, 2002). Novì schválené léky vstupující do fáze poregistraèního dohledu jsou èasto „garantovány pro off-label použití“ (Cohen, 1997). Off-label indikace lékù mají svùj význam pro pozdìjší rozšíøení registraèního výmìru. Díky tìmto neregistrovaným aplikacím se rozšíøily indikace pro použití napø. lidocainu, clonidinu, vitaminu C a E apod. (Herold, 1999). Aèkoli FDA pøimhuøuje oèi nad off-label použitím schválených lékù lékaøi, toto použití pøedstavuje pro daného lékaøe a potenciálnì i pro pacienta urèité riziko. Jelikož u tìchto lékù nebyla testována bezpeènost a úèinnost u novì studované populace, neexistují rozsáhlejší databáze informací o jejich bezpeènosti (Bennett, 2004). Off-label užití tedy neznamená nesprávné použití a už vùbec ne nelegální použití nebo kontraindikaci založenou na dùkazech. Jasné výstrahy a kontraindikace založené na dùkazech jsou uvedené v informaci o léku. Odlišení mezi chybìjícím schválením FDA použití nebo dávkovacího režimu a jasnými výstrahami a kontraindikacemi k použití jsou dùležité z hlediska medicínského a právního (Committee on Drugs, 2002). Právní problematika Podle federálních zákonù USA „…lékaø s licencí má právo a povinnost použít léky v pøedpisu pro své pacienty podle svého nejlepšího lékaøského rozhodnutí. Kongres nebude FDA pøikazovat, aby interferoval s medicínskou praxí mezi pacientem a lékaøem. Pøíbalová informace nemusí obsahovat všechny informace o léku a lékaø musí mít právo použít lék 19

Pøehledné èlánky

úøadu kopíroval vývoj zákonù a vydávaných dokumentù, které jej regulovaly (FDA). Dokument FDCA (Federal Food, Drug and Cosmetic Act of 1938, zkrácenì „The Act“) stanovil, že: „…léky zavádìné do mezistátního obchodu musí být bezpeèné a úèinné.“ „Jeho schválení urychlily protesty veøejnosti po tragédii „Elixir of Sulfanilamide“ z roku 1937. Pùvodní legislativa se zamìøila pouze na bezpeènost: jakmile výrobce dodal údaje týkající se bezpeènosti, bylo možné lék prodávat, pokud FDA nemìlo námitek. Po aféøe s thalidomidem v roce 1962 The Act byl pozmìnìn tak, aby „…FDA zásadnì restrukturalizovala zpùsoby regulace nových lékù, což bude vyžadovat individuální pøedmarketingové schválení bezpeènosti a úèinnosti každého nového léku“, tedy každý nový lék nesmí být prodáván ani nabízen, není-li FDA potvrzena jeho bezpeènost a úèinnost. Je nutné si uvìdomit, že The Act se týká farmaceutického prùmyslu, nikoli praktické medicíny. Výrobce mùže propagovat nebo jinak nabízet léky pouze pro indikace schválené FDA. Mimoto tato propagace musí být založena na údajích, jejichž zahrnutí do informací o léku bylo FDA schváleno (Cohen, 1997). V roce 1997 prezident USA podepsal FDAMA (Food and Drug Administration Modernization Act), který pozmìnil FDCA, aby umožnil výrobcùm lékù, biologických pøípravkù a pøístrojù za stanovených podmínek rozšiøovat urèité písemné informace týkající se bezpeènosti, úèinnosti a výhod použití, které nejsou popsány ve schvalovacím listì, zdravotnickým pracovníkùm, farmakologickým manažerùm, zdravotním pojišśovnám, skupinám zdravotnického plánování a federálním a státním úøadùm (Rush, 2004). V podstatì se tedy jedná o urèité uvolnìní prohibice od FDA pro podporu off-label použití již døíve schválených produktù. V roce 1999 federální soud rozhodl, že úsilí FDA omezovat rozšiøování informací o off-label použití lékù, biologických pøípravkù a pøístrojù odporuje právu svobody slova farmaceutických výrobcù podle Prvního dodatku Ústavy USA. Toto rozhodnutí úèinnì eliminovalo vliv FDAMA, který tìžce omezoval možnosti výrobcù rozšiøovat informace o off-label použití (èlánky, referenèní texty apod.) (White, 2002). Federal Food, Drug and Cosmetic Act (FDCA) tedy chrání pacienty tím, že výrobci provedou zkoušky bezpeènosti a úèinnosti pøed zavedením léku na trh. Souèasnì ale nereguluje léèebnou praxi: jakmile je lék zaveden na trh, lékaøi smí pøedepisovat schválený lék jakýmkoli zpùsobem, který považují za pøimìøený. Tedy: zatímco farmaceutický výrobce nesmí nabízet nebo propagovat jakékoli užití léku, které není schválené FDA, lékaøi mohou používat medikace pro úèely mimo rámec schválený FDA nebo u skupin pacientù, které nebyly studovány v procesu vývoje nových lékù. Toto off-label použití je považováno za souèást lékaøské praxe (Cohen, 1997). FDA cestou FDCA musí tedy urèit, zda je daný lék bezpeèný a úèinný. Regulace vyžadují relativnì dlouhé a nákladné testování na zvíøatech i na lidech, pøibližnì na 1 schválený lék pøipadá až 4000 vylouèených. Vývoj nového léku v USA stojí pøibližnì 75 mil. USD a doba od výzkumu do schválení FDA mùže trvat až 10 let. To zpùsobuje, že mnozí lékaøi používají FDA-schválené léky pro FDA-neschválené úèely (Torres, 1994).

Pøehledné èlánky

pro indikace, které nejsou v letáku uvedené, pokud oèekává benefit pro pacienta.“ Napø. tøi ètvrtiny pøedepisovaných lékù v USA nejsou schválené pro použití u dìtí (Cohen, 1997). Pøíbalová informace není urèena k tomu, aby lékaøùm zabraòovala v použití léku podle jejich nejlepšího úsudku v zájmu pacienta, a ani neukládá žádné sankce, pokud lékaø nebude informace v pøíbalové informaci dodržovat. Èasto se vyskytuje otázka, zda off-label použití schváleného léku se má považovat za experiment vyžadující formalizovaný institucionální posudek a informovaný souhlas. Tato otázka odráží nepochopení toho, co znamená výzkum. Proces schválení FDA neurèuje, zda léèba tvoøí experiment a výzkum. Podle zákonù USA klinický výzkum znamená jakýkoli experiment, pøi kterém se lék podává jednomu èi nìkolika subjektùm nikoli za léèebným úèelem. Ve vìtšinì pøípadù tedy off-label použití není ani experiment ani výzkum. Podání schváleného léku zpùsobem, který není FDA schválen, není výzkumem a není tedy nutný speciální souhlas nebo posudek. Záleží tedy pouze na vytvoøeném vztahu mezi lékaøem a pacientem (Committee on Drugs, 2002). Pokud se lékaø signifikantnì odchýlí od standardní nebo pøijaté praxe, tyto inovace netvoøí výzkum. Skuteènost, že se jedná se o experimentální postup ve smyslu nové, nevyzkoušené nebo odlišné metody, nepatøí automaticky do kategorie výzkumu. Off-label tedy vytváøí inovace v rámci medicínské praxe. Pokud lékaø používá schválený lék k léèbì a souèasnì studuje výsledný efekt off-label použití, pouhé použití jiné dávky, jiného zpùsobu aplikace nebo typu léèené populace jsou osvobozeny od požadavkù FDA na zkoumání nových lékù. Musí být však stále pøedmìtem interního dohledu, nesmí být opomíjen požadavek na informovaný souhlas, nesmí se podstatnì zvyšovat zdravotní rizika pro pacienta a toto sledování nesmí být provádìno za úèelem prezentace nových dat pro FDA; smí tedy sloužit pouze pro úèely léèebné péèe o pacienta a nikoli pro výzkum nebo komerèní úèely (Torres, 1994). Podle platného znìní Zákona o léèivech mùže lékaø použít léèivé pøípravky neregistrované, pokud není v ÈR distribuován pøípravek s odpovídajícím složením a obdobnými vlastnostmi, jde-li o pøípravek registrovaný v zahranièí, je takový zpùsob dostateènì odùvodnìn vìdeckými poznatky a nejde o pøípravek obsahující geneticky modifikovaný organizmus (Zákon 79/1997 Sb., 1997; Brùha, 2004). Ošetøující lékaø mùže použít registrovaný léèivý pøípravek zpùsobem, který není v souladu se souhrnem o pøípravku, je-li takový zpùsob dostateènì odùvodnìn vìdeckými poznatky. Postupuje-li lékaø takto, obeznámí o této skuteènosti pacienta èi jeho zákonného zástupce a za toto použití nese plnou odpovìdnost (Brùha, 2004). Odpovìdnost lékaøe za poškození pacienta podáním registrovaného léèivého pøípravku neregistrovaným zpùsobem se posuzuje podle stanoviska znalcù, kteøí se pøitom opírají nejen o pøíbalovou informaci a souhrn údajù o pøípravku, ale i o pohled odborné lékaøské spoleènosti na danou problematiku a dostupnou odbornou literaturu (Herold, 1999). Etický význam Normy medicínské praxe lze definovat jako závazky, kterými je lékaø zavázán pacientovi. Patøí sem závazky spoleèenské, závazky na získání informovaného souhlasu a závazky na vykonání péèe. 20

Spoleèenskými závazky se rozumí napø. skuteènost, že mnozí pacienti vnímají návštìvu lékaøe, jako když k nim pøijde všemocná bytost. Lze to charakterizovat jako etický princip beneficence. Patøí sem též povinnost lékaøe zvážit pomìr možného prospìchu proti možnému poškození – tento princip je možné nalézt již v Hippokratovì pøísaze. Lékaø musí mít možnost použít nové terapeutické postupy, pokud podle jeho zvážení nabízejí možnost pro záchranu života, obnovení zdraví nebo zmírnìní utrpení. Závazky na získání informovaného souhlasu jsou založeny na principu autonomie. Informovaný souhlas se sice mùže v jednotlivých zemích lišit, vždy ale pøevládají dva standardy: prvním je to, co lékaø zná o stejných nebo podobných okolnostech (zvyky lékaøské veøejnosti), druhý pøevažující standard je determinován informaèními potøebami pacienta (materiální). Lékaø musí zvážit diagnózu, prognózu a následující procedury spolu s dostupnými možnostmi s ohledem na zamýšlenou terapii a obsažená i související rizika z každé volby. Pokud léèba nebyla pøijata jako standardní, mùže znamenat nepøedvídatelná rizika, která je nutné pacientovi odhalit. Závazky na vykonání léèebné péèe spoèívají na výše uvedeném pomìru prospìchu k riziku. Pokud lékaø pøedepíše v dobré víøe a pøi vìdomí všech skuteèností lék pro neschválený úèel, musí být pøesvìdèen o tom, že benefit pro pacienta pøeváží pøípadná rizika (Torres, 1994). Pøi každé off-label aplikaci musí lékaø zvážit, zda jde o poslední léèebnou možnost, zda je pro tuto aplikaci dostatek podkladù v tuzemské i zahranièní odborné literatuøe, zda neexistuje alternativní registrovaný preparát nebo postup a zda byl pacient náležitì pouèen (Herold, 1999). Z etického hlediska je nutné zmínit ještì jiný aspekt. Propagaci off-label použití lékù mnohdy provázely korupèní aféry ze strany farmaceutických výrobcù (napø. zájezd lékaøù na Olympijské hry v roce 1996 v rámci podpory gabapentinu pro použití u neuropatické bolesti, Bennet, 2004). Podmínky pro reklamu a propagaci off-label používání lékù vèetnì prevence korupèní aktivity jsou striktnì dané (Kalb a Bass, 1998). Náklady pro tøetí strany Problémem mùže být refundace nákladù pacienta pro off-label preskripci. Zdravotní pojišśovny obecnì refundují náklady na „akceptovanou standardní praxi“ nebo „registrované použití“ a nikoli pro „zkoumání léèebných postupù“. Tento problém se mùže výraznì lišit v jednotlivých státech i spoleènostech (Torres, 1994). V otázce úhrady léèivého pøípravku se v ÈR vychází ze Zákona o veøejném zdravotním pojištìní (48/1997 Sb.), podle nìhož je základem pro úhradu poskytované zdravotní péèe smlouva mezi konkrétním zdravotnickým zaøízením a pøíslušnou zdravotní pojišśovnou (Brùha, 2004). Zdravotní pojišśovny v nìkterých zemích nesmí off-label použití schvalovat (Dierks a Nietz, 2003). Nicménì znovu lze pøipomenout, že off-label léèba není experimentem ani výzkumem, ale souèástí snahy lékaøe dosáhnout u pacienta maximálního léèebného efektu. Situace v ÈR a v dalších zemích U nás zákonnou normou týkající se podmínek pro výzkum, výrobu, pøípravu, distribuci, kontrolu, registraci, pøedepisování, výdej a zneškodòování léèiv je Zákon o léèivech

BOLEST 1/2005

lené použití, rozšiøování nových vìdomostí prostøednictvím odborných publikací je nejen povolené, ale naopak doporuèované (Cohen, 1997). Pøedpokládá se akceptovatelná diskuze o off-label použití, pokud diskuze probíhá v „nezávislém medicínském edukaèním programu“, tzn. bez finanèní podpory ze strany výrobcù, pøípadnì s jejich èásteènou spoluúèastí, pokud ovšem je 1) tato podpora zveøejnìna, 2) mluvèí objasní svùj vztah k firmì a 3) je písemný souhlas mezi sponzorující spoleèností a medicínskou skupinou (Torres, 1994).

Význam klinického výzkumu Výsledky klinického výzkumu musí být publikovány. Výrobci jsou pøi publikování omezeni urèitými restrikcemi: 1) reprinty musí být poslány FDA pøed jejich rozšíøením, 2) v každém reprintu musí být vyznaèeno, že se jedná o off-label použití, které není pod dohledem FDA, a 3) publikace musí mít vìdeckou úroveò (prospektivní, zahrnovat patøiènou zájmovou populaci, použít vhodné cíle, které pøedpoví bezpeènost a úèinnost, vèetnì kontrol, popisu nežádoucích reakcí a analýzy dat na vìdeckém podkladì). V posledních letech se však i tyto restrikce zmíròují (Landow, 1999). FDA nyní podporuje off-label používání lékù s implicitními odbornými závazky pro nutný klinický vývoj k získání indikaèních, dávkovacích nebo aplikaèních možností. Skuteènost, že léèivo je již schválené, umožòuje lékaøùm obejít bludištì regulaèních smìrnic, které je nutné pro zkoušení tìchto lékù. Výrobci nesmí propagovat off-label použití léèiva, mohou se však podílet na rozšiøování výsledkù studií (Bennett, 2004). Off-label použití umožòuje flexibilní veøejnou politiku: pøedstavuje kompromis mezi byrokratickou rigiditou, která bude požadovat stále nové klinické testování na stranì jedné, a živelným pøístupem umožòujícím proniknutí nových netestovaných a potentních lékù na trh bez testù na bezpeènost a úèinnost na stranì druhé. FDA reguluje pouze prùmysl: zatímco spoleènosti mohou nabízet produkty pouze pro schvá-

2. Off-label použití registrovaného léku (tzn. mimo situace stanovené v registraci pro dané léèivo): a. Dávka Vyšší nebo nižší než doporuèená vzhledem k vìku a hmotnosti pacienta. b. Vìk pacienta Mimo vìkovou kategorii – obvykle podání u dìtí pod urèitý vìk. c. Indikace Použití léku v jiných indikacích mimo registraci. d. Zpùsob aplikace Alternativní zpùsoby pøivedení léku do organizmu (zámìna intramuskulárnì/intravenóznì, èípky, spinální aplikace). e. Kontraindikace Nìkdy je nutné si jich nevšímat (kyselina acetylsalicylová u dìtí: kontraindikovaná pro riziko vzniku Reyova syndromu, použije se jako antiagregans u Kawasaki choroby) f. Typ populace Sem v podstatì patøí jen podání lékù bìhem tìhotenství a laktace.

BOLEST 1/2005

Obecné pøíklady off-label použití (upraveno podle Conroy, 2002): 1. Neregistrovaný lék. Musí se použít v pøípadì, není-li k dispozici komerènì dostupný pøípravek: a. Nouzová pøíprava Drcení tablet, otevøení kapslí, rozpuštìní obsahu do roztoku. b. Prodej neregistrovaných pøípravkù Prodej od „speciálních“ farmaceutických výrobcù s dobrými výrobními podmínkami, které mají proces zaruèení kvality; produkty však neprošly klinickými testy urèujícími indikace a dávkovací režimy. Èasto se tyto produkty prodávají jako potravinové doplòky. c. Prodej lékù s registrací v jiných zemích Možný dovoz (u nás po schválení Ministerstvem zdravotnictví, viz Zákon 79/1997 Sb.) ze zemí, kde je léèivo registrované. Liší se stát od státu. d. Dodávky oznaèené jménem pacienta Pøipravené individuálnì napø. v odlišné hmotnosti úèinné látky pro konkrétního pacienta. Obecnì by sem mohly patøit i veškeré magistraliter pøípravy. e. Použití chemických látek Pokud neexistuje registrovaný preparát (napø. betain pro homocystinurii).

Možné zdroje problémù vyplývajících z neregistrovaného a off-label použití lékù (podle Conroy, 2002): 21

Pøehledné èlánky

(79/1997 Sb.). V tomto Zákonì je v §2 odst. 13 definován souhrn údajù o pøípravku jako „písemné shrnutí všech informací o léèivém pøípravku podstatných pro jeho správné používání zdravotnickými pracovníky, které obsahuje zejména léèebné indikace, kontraindikace, dávkování a podmínky skladování léèivého pøípravku“. Dále podle §5 odst. 1 písm. b) je stanovena povinnost osob manipulujících s léèivy dodržovat pokyny o zacházení s léèivými pøípravky v souladu se souhrnem údajù o pøípravku. Podle odst. 2) téhož §5 je možné pøi poskytování zdravotní péèe pøedepisovat a používat pouze léèivé pøípravky registrované SÚKL (Zákon 79/1997 Sb.). V souhrnném èlánku se off-label indikacemi v regionální anestézii zejména u neuroaxiálních blokád z pohledu etického, právního i odborného zabýval Herold (1999). Ve Velké Británii vìtšina lékù pro dospìlé spadá do pùsobnosti Medicines Control Agency nebo European Medicines Evaluation Agency, které zajišśují, aby používané léky byly bezpeèné, úèinné a vysoce kvalitní. Pøi analyzování preskripce u dìtí ve Velké Británii bylo zjištìno 33 % off-label použití (hlavnì paracetamol, diklofenak a kodein) (Conroy a Peden, 2001). V Nìmecku je velký vliv zdravotních pojišśoven (Krankenkasse). Tyto pojišśovny nesmí schvalovat proplácení pøedpisù na off-label léèbu. Pøesto lze v indikovaných pøípadech k takové medikaci získat souhlas. Pøijatelné jsou následující indikace: a) tìžké onemocnìní, b) nejsou žádné léèebné alternativy a c) použití léku nabízí vyhlídky na úspìch. Obecnì se pøijímá, že úèinnosti lze dosáhnout pøi fixních kombinacích lékù. V odborných informacích se však pøihlíží i k off-label aplikacím; pøípustné je posuzovat i odlišné dávkování nebo cesty aplikace (Dierks a Nitz, 2003). V Austrálii jsou rodiny finanènì znevýhodnìny, pokud je u jejich dìtí použita neregistrovaná a off-label léèba (Conroy, 2002).

Pøehledné èlánky

a. Ztráta fyzikálnì chemických vlastností Naøedìním úèinné látky pøi vytvoøení roztoku pro dìti nebo odstranìním enterosolventního pouzdra kapslí. b. Volba dávky Riziko poddávkování suboptimální dávkou nebo pøedávkování s rizikem vzniku nežádoucích reakcí. V pediatrii se èasto øídí místními zvyklostmi a zkušenostmi. c. Nežádoucí reakce na léèivo Vlivy rozdílné farmakokinetiky a farmakodynamiky v jednotlivých vìkových kategoriích pacientù. d. Chyby v øedìní Nejèastìji vznikají pøi odkazech na rùzné referenèní zdroje; zámìnou øedìní jednotkové dávky o celý øád mùže vzniknout pøedávkování zejména u malých dìtí. e. Odchylka od informací uvedených v pøíbalové informaci Je nutné pacienta pouèit, že indikace/aplikace léku není uvedena v pøíbalové informaci, døív než na to pøijde sám, vysvìtlit pacientovi dùvody pro off-label. f. Ztráta poregistraèního sledování Tento dohled je dùležitý pro detekce nežádoucích reakcí, které mohou být zøejmé pøi obecném používání. Pøi off-label aplikacích mohou být statistiky zkreslené. Pøesto se doporuèuje je zaznamenávat pro možnost detekce dosud neznámých interakcí a nežádoucích reakcí. g. Komunikace mezi zdravotnickým zaøízením a lékárnou Dùležité pro udržení nepøetržitého dodávání zejména magistraliter výroby a pøípravy nìkterých lékových forem. h. Riziko farmaceutických inkompatibilit Mohou být zpùsobené neovìøenými chemickými interakcemi a nestabilitou s následnou zmìnou èi ztrátou úèinnosti, zejména pøi neuroaxiální aplikaci. Pøíklady používaných off-label aplikací v algeziologii a anesteziologii – intratékální nebo epidurální aplikace morfinu (používá se od 1976, schválené od 1984 pro akutní bolest, od 1990 pro chronickou bolest) (Herold, 1999); – IV aplikace trimecainu nebo lignocainu pøi komorových arytmiích; – fentanyl zùstává neschválený pro intratékální nebo epidurální aplikaci (Cohen, 1997; FDA poslední revize z 1999); – sufentanil s bupivacainem je schválen pouze pro epidurální aplikaci bìhem porodu od 1996 (Cohen, 1997), jako epidurální analgezie po jiných operacích jen samotný (SÚKL); – amitriptylin pro neuropatickou bolest (dle SÚKL schválen pouze v injekèní formì, revize 2004); – depotní metylprednisolon pro epidurální aplikaci, pro intratékální je kontraindikován (SÚKL); – vitaminy C a E jako „zametaèe“ volných kyslíkových radikálù (Herold, 1999); – clonidin k zesílení úèinku spinálnì podaných opioidù (schválen FDA až od roku 1996); – gabapentin pro neuropatickou bolest (schválen FDA až v 2002); – halotan k zámìrnému prohloubení hypotenze pøi krvácení bìhem operace (Cohen, 1997); – injekèní morfin u dìtí a morfin v tabletách u dìtí do 6 let (Conroy a Peden, 2001); 22

– diklofenak u dìtí, ibuprofen u dìtí s tìlesnou hmotností pod 7 kg (Conroy a Peden, 2001); – neuroaxiální aplikace NMDAergních látek (ketamin), GABAergních látek (midazolam), neostigminu (FDA, Herold, 1999). Diskuze Žádný lék nelze považovat za zcela bezpeèný. Uvádí se, že nežádoucí úèinky lékù jsou zodpovìdné za 1–3,5 % všech pøijetí do zdravotnického zaøízení. Tyto nežádoucí reakce se mohou vyskytnout pøi správném použití (idiosynkrazie) nebo pøi nesprávném použití léku (Torres, 1994). Off-label použití hraje významnou roli pro vývoj farmakoterapie a je nutné je podporovat. Pøi použití FDA-schváleného léku pro off-label použití je však nutné, aby lékaø bral v úvahu následující: 1. Pokud je lék použit pro léèbu, jedná se o „inovaèní terapii“ a nikoli o výzkum, který by musel schvalovat FDA (v našich podmínkách SÚKL). 2. Pokud je lék použit pro kontraindikovaný úèel nebo za úèelem výzkumu, je nutné dodržovat schvalovací regule FDA (SÚKL) týkající se hodnocení nových lékù. Ze schvalování FDA (SÚKL) jsou vyjmuty pouze pøípady použití jiné dávky, jiné cesty aplikace nebo jiného typu populace. 3. Diskuze o off-label použití bude podrobnì zkoumána FDA a odbornými komisemi a je lepší ji provádìt v nezávislém lékaøském edukaèním programu nebo v odborné literatuøe. 4. Aèkoli není nutný žádný specifický informovaný souhlas, tento souhlas chrání lékaøe, pokud je pacient adekvátnì informován o prùbìhu inovaèní terapie i s vysvìtlením možných rizik. 5. V nìkterých pøípadech off-label použití mohou vytvoøit podklady pro nové možnosti farmakoterapie a je proto vhodné vést náležitou dokumentaci (Torres, 1994). Závìr Souhrn údajù o pøípravku je tedy „label“ a vše, co v tomto souhrnu uvedené není, je tedy „off-label“. V celém vývoji je možné vystopovat trojí snahu: • snahou výrobcù je, aby údaje o léku obsahovaly maximum informací o aplikaci, z dùvodù možných právních procesù v pøípadì, že nìkterý nežádoucí úèinek nebyl v pøíbalové informaci uveden; • snahou úøadù typu FDA nebo SÚKL apod. je chránit pacienty pøed nebezpeènými preparáty; • snahou lékaøù je pomáhat pacientùm i za cenu hledání nových možností. V tom právì spoèívá jeden z aspektù vývoje medicíny, neboś z „off-label“ aplikace se stanou „on-label“ pouze jejich zkoušením. Off-label užití nemusí tedy znamenat nesprávné nebo ilegální použití nebo kontraindikaci. Literatura Bennett WM. Off-label use of approved drugs: therapeutic oportunity and challenges. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 830–31. Brùha D. Lék lze pøedepsat i k jiné indikaci. Zdravotnické noviny 2004; 53 (35): 23.

BOLEST 1/2005

Committee on Drugs, American Academy of Pediatrics: Use of drugs not described in the package insert (Off-label use). Pediatrics 2002; 101: 181–83.

SÚKL, oficiální stránky www.sukl.cz Torres A. The use of Food and Drug Administration – approved medications for unlabeled (off-label) uses. Arch Dermatology 1994; 130: 32–36. U.S.Food and Drug Administration, oficiální stránky www.fda.gov

Conroy S, Peden V. Unlicensed and off-label analgesics use in paediatric pain management. Paed Anaesth 2001; 11: 431–436.

White PF. Need information on „off-label“ uses of anesthetic drugs? Just ask the pharmaceutical representative! Anesth Analg 2002; 95: 1474–75.

Conroy S. Unlicensed and off-label drug use. Pediatr Drugs 2002; 4 (6): 353–59.

Zákon o léèivech a o zmìnách a doplnìní nìkterých souvisejících zákonù. Sbírka zákonù èíslo 79, Roèník 1997; èástka 26: 1801–24. Sbírka zákonù 269, Roèník 2003; èástka 90: 4377–4449.

Dierks C, Nitz G. Aktuelle Fragen des Off-Label-Use. Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: 2138–2142. Herold I. Neregistrované (off-label) indikace registrovaných farmak v regionální anestézii. Regionální anestézie 1999; 4: 27–30. Kalb PE, Bass S. Government investigations in the pharmaceutical industry: off-label promotion, fraud and abuse and false claims. Food Drug Law J 1998; 53 (1): 63–70.

MUDr. Jan Procházka ARO – Centrální JIP Ambulance bolesti neurochirurgického oddìlení Masarykova nemocnice Sociální péèe 12A 401 13 Ústí nad Labem E-mail: [email protected]

Landow L. Off-label use of approved drugs. Chest 1999; 116 (3): 589–591. Rush DR. Off-label prescribing, liability and law. Medscape od the 50th Annual Meeting of the American Academy of Family Physician Scientific Assembly, Portál Medscape, 2004.

BOLEST 1/2005

Do redakce došlo: 24. 11. 2004 Pøijato k publikaci: 24. 1. 2005

23

Pøehledné èlánky

Cohen PJ. „Off-label“ use of prescription drugs: Legal, clinical and policy considerations. Eur J Anaesth 1997; 14: 231–235.