Leververvetting Maart 2012 Willem Bronsveld
1
Screening diabeten Retinopathie Voetulcera Nefropathie Hart en vaatziekte Maar de lever?
2
Foie Gras…vet in de lever…banale of ernstige problematiek ?
Foie Gras…vet in de lever…banale of ernstige problematiek?
3
Ganzenleverpaté: mechanische of pneumatische hoogcalorische voeding met maïspap of deegballetjes gedrenkt in melk of olijfolie, graan en/of vet. Zoutwater om dorst op te wekken (oedeem, leverzwellling)
4
normale lever: roodbruin, 100gr.
vetlever: geel-wit, tot 1000gr.
5
Casus 1
Casus 1 Dhr. S., 69 jaar, Nederlander. VG.:/ Diabetes mellitus type 2, art.hypertensie, jicht, adipositas (104 kg, 1.78m), dyslipidaemie. Drinkt weinig alcohol (4 EH/week). Hepatitis B (jappenkamp) met volledige seroconversie 2000: analyse gestoorde levertesten. Toen diagnose levercirrose Child A o.b.v. steatohepatitis (NASH) gesteld. Behandeling met o.a. metformine en rosiglitazon. Diagnose 2006 bevestigd (re-biopt). 2009: splenomegalie, ascites, micronodulaire cirrose, stadium Child B. 3/3/2010: Oesofagusvarices graad II-III wv. Primaire profylaxe met propranolol
6
Leverhistologie Leverhistologie
7
Leverhistologie Leverhistologie Op overzicht past het beeld bij dat van fijn nodulaire cirrhose met vergaande fibrose die niet duidelijk portoportaal is. De portale gebieden bevatten naast toegenomen fibrose ook venen, galgangetjes en chronisch ontstekingsinfiltraat voornamelijk opgebouwd uit lymfocyten en histiocyten met bijmenging van een enkele eo. Ontstekingsinfiltraat grijpt over op het aanliggende leverparenchym gepaard gaande met piecemeal necrose. Een enkele neutrofiele granulocyt is hierbij betrokken. De hepatocyten tonen zowel macro- als microvacuolaire steatose en regelmatig degeneratie van de kernen met apoptose. Perinucleair focaal Mallory 's hyalin. Geen ijzer of evidente galstapeling. De architectuur van het pre-existente leverweefsel is wat rommelig en niet fraai in leverplaten meer. HBSAG en HBCAG kleuringen negatief. Geen aanwijzingen voor alfa-1-antitrypsine deficientie bij APAS-kleuring.
8
macrovesiculaire steatose microvesiculaire steatose inflammatoire infiltraties
NB: deze veranderingen vindt men ook bij alcoholische leverziekte
9
Beloop Beloop
•
afvallen
•
betere metabolische controle
•
diuretische therapie, propranolol
•
poliklinische controle
•
begin screening HCC 10/4/2010: fulminante gastrointestinale bloeding, asystolie nog voor de spoed-scopie
10
Casus 2
Casus 2
Mevr. V., 51 jaar, Nederlandse. VG.:/ HNP, radiculair syndroom, ademomyomatosis v/d galblaas, 88kg, 1.76m (BMI 28kg/m2). Drinkt geen alcohol Patiënte ging naar een 50+ onderzoek: Daarbij ASAT 111 U/l en ALAT 225 U/l (deRitis 0.5), γGT 86 U/l. Ferritine 275 ug/l, overig lab. toont geen afwijkingen. Cys282Tyr heterozygoot. Echo:
HOMA-IR: 3.74
11
Leverhistologie Leverhistologie
Grove en goed beoordeelbaar leverbiopt met zeer prominente macro en microvesiculaire steatose. Het weefsel toont een normale lobulaire opbouw. Er wordt een enkel portaal veld gezien met toename van ontstekingscellen. Daar worden normale galgangen gezien. Er is geen galgangproliferatie aanwezig (middels Ker19 bevestigd). Er worden af en toe zeer kleine infiltraten van lymfocyten en neutrofiele granulocyten, soms met Kupfer cellen, in het leverparenchym gezien (spotty necrose). Focaa een Councilman body. Geen Mallory bodies. Kleuring voor bindweefsel (EvG) laat geringe perisinusoidale fibrose zien. Koper en ijzerkleuringen zijn negatief.
Conclusie: diffuse macro- en microvesiculaire steatose met geringe fibrose en spotty necrose, het beeld kan passen bij niet alcoholische steatose hepatitis (NASH).
12
Beloop Beloop
•
dieet, gewicht nu 80 kg (- 10%)
•
transaminasen nagenoeg normaal. Ferritine normaal
•
controle poliklinisch 1/jaar
13
Leverlab stoornissen Uiting van steatose Steatohepatitis Cirrose
14
NASH Nonalcoholic Steatohepatitis Nonalcoholic Fatty Liver disease
NAFLD
15
NAFLD/NASH: bijmet mensen met hoog BMI NAFLD/NASH: oorzaak oorzaak bij mensen hoog BMI
Metabolisch syndroom
16
NAFLD/NASH: bijmet mensen met hoog BMI NAFLD/NASH: oorzaak oorzaak bij mensen hoog BMI
Metabolisch syndroom
16
NAFLD/NASH: bijmet mensen met hoog BMI NAFLD/NASH: oorzaak oorzaak bij mensen hoog BMI
Metabolisch syndroom
16
NAFLD/NASH: bijmet mensen met hoog BMI NAFLD/NASH: oorzaak oorzaak bij mensen hoog BMI
Metabolisch syndroom
16
NAFLD/NASH: oorzaak bij mensen met hoog BMI
NAFLD/NASH: oorzaak bij mensen met hoog BMI NAFLD is de hepatische component van het metabolische syndroom en de insulineresistentie de pathofysiologische oorzaak
hoge alimentaire vetopname (hyperfagie (!), hoog aanbod aan vrije vetzuren, inadequate β-oxidatie, toename de-novo vetsynthese
17
NAFLD/NASH: oorzaak
NAFLD/NASH: oorzaak obesitas = vetlever
18
NAFLD/NASH: epidemiologie
NAFLD/NASH: epidemiologie •
NAFLD/NASH: 57,5 - 74% bij obesitas
•
22,5 - 52,8% bij obese kinderen
•
50% bij patiënten met diabetes mellitus (type 2)
•
obese type 2 diabeten (BMI >200%): 100% NAFLD, 50% NASH en 19% cirrose
•
Nr. 1 oorzaak voor gestoorde leverproeven bij bloeddonoren. 90% patiënten met leverproefstoornissen zonder andere oorzaak (na serologische diagnostiek) hebben NAFLD.
• Nr.1 oorzaak voor gestoorde leverproeven bij volwassenen in VS en GB bij de huisarts. •
30,1 miljoen Americanen hebben NAFLD, 8,6 mil. NASH
•
In Azië hebben 12 -24% NAFLD
19
NAFLD/NASH: epidemiologie
NAFLD/NASH: epidemiologie Nederland: 50% BMI >25, 12% BMI >30 60 – 75% hebben NAFLD 20% ontwikkelen NASH (200.000) 20% van patiënten met NASH ontwikkelen levercirrose Probleem groeiend (obesitas pandemie)
20
Prevalentie 600.000 diabeten 420.000 steatosis (nash) (80%) 66.00-144.00 nafld (15-20%) Ts 7260 en 35.000 cirrose ? % hepatocellulair carcinoom
21
Risicofactoren
Vrouwelijk geslacht Ouder dan 50 jaar Bmi> 30 Asat of Alat groter dan 45 en/of ratio groter dan 0,8
22
NAFLD/NASH: oorzaak bij mensen met laag/normaal BMI
(N Engl J Med; 2002)
23
NAFLD/NASH: kliniek
•
mild
•
meestal geen specifieke klachten
•
asymptomatische „transaminitis“
•
algehele malaise
•
hepatomegalie
•
stigmata van chronische leverziekten (bij fibrose/cirrose)
24
NAFLD/NASH: lab./echo
•
γGT en AF licht verhoogd
•
ASAT en ALAT licht verhoogd met ASAT/ALAT < 1
•
Hoe hoger ASAT/ALAT hoe hoger de ontstekingsactiviteit
•
geen andere oorzaken voor leverziekten
•
ferritine bij 50% NAFLD-patiënten verhoogd
•
transferrineverz. verhoogd in 6 - 11%
•
incidentie van heterozygotisme voor Cys282Tyr verhoogt en mogelijkerwijs geass. met meer complicaties t.g.v. NAFLD
• diffuus verhoogde echogeniteit v/d lever (sens. 89%, spec.95%). Cave: focale steatose of non-steatose lijkt op RIP
25
Risicopatienten voor een nash - overgewicht - dmT2 - metabool syndroom Hebben allen insulineresistentie: homa Ngluc x N insuline/ 2,25 Normaal ts 0,7 en 2,0
26
- overgewicht - dmT2 - metabool syndroom Hebben allen insulineresistentie: homa Ngluc x N insuline/ 2,25 Normaal ts 0,7 en 2,0
26
NAFLD/NASH: diagnose
•
asymptomatische leverteststoornissen bij (over het algemeen) obese mensen met risicoprofiel.
• uitsluiten alcoholgebruik (bij vrouwen 20 (10) gr., bij mannen 30 (20) gr. alc. per dag) – deRitis-quotiënt ASAT/ALAT <<2 10gr. alcohol= één eenheid 300 ml bier of 125 ml wijn of 40 ml „schnaps“ •
uitsluiten andere leveraandoeningen (serologisch)
•
echoscan
•
leverbiopsie (diagnostisch: verschil NAFLD - NASH mogelijk, staging en grading, dus uitspraak over prognose mogelijk)
•
HOMA-IR (insuline x glucose)/22,5 (pathologisch >>2)
27
NAFLD/NASH: pathogenese
NAFLD/NASH: pathogenese •
waarschijnlijk multifactorieël
• insulineresistentie veroorzaakt constante lipolyse in het viscerale vet. FFA in het serum bereiken de lever. Omvorming o.a. In triglyceriden • Imbalance FFA opname/metabolisatie („uitputting“) (fructose kan hierbij een extra rol spelen (remt β-oxidatie)) • i.p.v. β-oxidatie vindt vooral ω-oxidatie van vetzuren plaats. Daardoor ontstaan dicarboxileerde zuren en ROS met cytotoxisch effect. Deficiëntie van enzymen v/d peroxisomale β-oxidatie (acylcoenzyme A) beendigt de oxidatie van lange vetzuren en veroorzaakt steatosis en apoptose van hepatocyten •
vaak wordt een chonische inflammatoire reactie gezien. Mediatoren worden vrijgezet (o.a. CRP hoog)
28
Oorzaak Verminderde onderdrukking van de lipolyse Stijging van de vrije vetzuren Vorming O2radicalen Oxidatieve stress-> celverval Onstekingsreactie Fibrosering
29
Verminderde onderdrukking van de lipolyse Stijging van de vrije vetzuren Vorming O2radicalen Oxidatieve stress-> celverval Onstekingsreactie Fibrosering
29
NAFLD/NASH: beloop/prognose •
afhankelijk van de histologische afwijkingen in de leverbiopt
•
progressie van steatosis naar steatohepatitis met fibrose en cirrose is mogelijk (20% NAFLD krijgen NASH, 20% NASH gaat over in cirrose)
•
NAFLD is een onschuldige aandoening (controles niet zinvol)
•
5 studies: 28 % progressie, 59% no-change, 13% regressie (follow-up biopten). Sommige patienten zijn overleden t.g.v. levergerelateerde complicaties, waarvan één HCC.
•
Cirrose ontstaat alleen bij NASH met duidelijke ontstekingsactiviteit en/of finbrose.
• Één studie: 36% overleden na gemiddeld follow-up van 8.3 jaar. levergerelateerde problemen op één naar vaakste doodsoorzaak (nr. 1 HVZ, nr.3 kanker)
30
NAFLD/NASH: beloop/prognose
NAFLD/NASH: beloop/prognose •
Zweden (2010): 256 patiënten met leverbiopsie i.v.m. leverteststoornissen. 118 hadden NAFLD (wv. 51 NASH). Na 28 jaar overleden 40% in de NAFLD-groep (37 aan cardiovasculaire ziekten, 16 aan een levergerelateerde complicatie. Oversterfte in totaal: 69% (SMR 1.69) (NAFLD: 1.55 NASH 1.88)
•
Zweden (2006): 113 patiënten met NAFLD. Mortaliteit alleen bij NASH hoger. Dood door HVZ en levercomplicaties (3 patiënten met HCC)
• VS (2009): 173 patiënten, 72 NASH, 101 NAFLD. Mortaliteit door HVZ, kanker en levergerelateerd. Mortaliteit hoger in NASH-groep •
NAFLD is risicofactor voor diabetes mellitus type 2 en artherosclerose (onafhankelijk van het gewicht)
31
NAFLD/NASH: therapie
NAFLD/NASH: therapie •
goede metabole controle bij diab.mell. en hyperlipidaemie
• afvallen ! (Cave: drastisch gewichtsverlies zou kunnen leiden tot een toename v/d ontstekingsactiviteit). •
Bariatrische chirugie overwegen bij extreme adipositas
• Advies: - 500 gr/week bij kinderen, -1,6 kg/week bij volwassenen. Hoe: ? •
monitoring gewichtsverlies
32
NAFLD/NASH: therapie
33
Ontsteking Levercelverval
34
Samenvatting 1. diabetes en leverlijden geen ongewone combinatie 2. diabetes en cirrose hoge mortaliteit tgv leverfalen 3. medicatie aanpassen 4. opletten op Spider naevi Erythema palmare Bloedingsneiging
35