1
Casuïstiek
Levensbedreigende microcytaire anemie: als het niet is wat het lijkt Life threatening microcytic anemia: when it is not what it seems N. Jonker, F. Tjeerdsma, E.C. Dompeling en P.A. Kuiper-Kramer
Samenvatting
Summary
Een onbekende vrouw meldt zich op de spoedeisende hulp met een ernstige microcytaire anemie met een hemoglobineconcentratie van 1,4 mmol/l. In deze casus wordt een bijzondere oorzaak voor de anemie besproken. Deze patiënte wordt gevolgd van presentatie tot het tot stand komen van de differentiaaldiagnose, laboratoriumdiagnostiek en uiteindelijk de behandeling. Deze casus roept vragen op over de eerstelijnsanemiescreening en de overwegingen die de arts bij het gebruik van deze protocollen moet maken. (Ned Tijdschr Hematol 2013;10:25-32)
An unknown woman reports at the emergency room showing a severe microcytic anemia with a hemoglobin concentration of 1.4 mmol/L. This report follows the patient from her presentation to the establishment of a differential diagnosis, laboratory diagnostics and eventual treatment. This case provokes questions on anemia screening and the considerations a physician must make when using these protocols.
Casus Een 21-jarige vrouw van Surinaamse afkomst meldt zich op de spoedeisende hulp (SEH). Zij presenteert zich met klachten van vermoeidheid, verminderde eetlust en gewichtsverlies. De vermoeidheid is de laatste weken verergerd en zelfs de geringste inspanning is haar al te veel. Overigens is zij woonachtig in Amsterdam, maar nog wel zelfstandig met de trein naar Zwolle gereisd. De klachten bestaan al weken tot maanden, maar zelf heeft zij haar klachten geweten aan de emotionele stress van een relatiebreuk met daaruit voortvloeiend verlies van eetlust. Patiënte klaagt daarnaast over oorsuizen. De tractusanamnese levert geen aanknopingspunten op voor de oorzaak van de anemie, met name is er geen sprake van bloedverlies. Wel vertelt zij regelmatig ijzermedicatie te gebruiken voor de behandeling van een ijzergebreksanemie. Bij lichamelijk onderzoek wordt een zieke, negroïde
vrouw gezien, met een anemisch uiterlijk. Ze maakt een uitgeputte en enigszins vermagerde indruk. Ze is tachycard, met een goede bloeddruk. Verder zijn er geen bijzonderheden, met name geen lymfadenopathie of hepatosplenomegalie. Laboratoriumonderzoek (zie Tabel 1, pagina 26) bij presentatie toont een perifere pancytopenie met een ernstige anemie en een zeer sterk verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH). De directe Coombs-test was negatief en vanwege het lage hemoglobine (Hb) kon het percentage reticulocyten niet worden bepaald. Het microscopisch bloedbeeld vertoont weinig rode en witte bloedcellen, met sterke variatie in kleur (anisochromasie), volume (anisocytose) en vorm (poikilocytose). Er worden enkele erytrocyten met basofiele stippeling gezien en enkele fragmentocyten. Ook worden er enkele orthochrome erytroblasten gezien (zie Figuur 1, pagina 27). Er zijn geen reticulocyten zichtbaar. Samenvattend betreft het een ernstige
Auteurs: dhr. dr. N. Jonker, klinisch chemicus in opleiding, Klinisch Chemisch Laboratorium, mw. drs. F. Tjeerdsma, aios Interne Geneeskunde, mw. dr. E.C. Dompeling, internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, mw. dr. P.A. Kuiper-Kramer, laboratoriumarts, afdeling Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, Isala Klinieken, Zwolle. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. N. Jonker, klinisch chemicus in opleiding, Klinisch Chemisch Laboratorium, Postbus 10500, 8000 GM Zwolle, tel.: 038 424 41 74, e-mailadres:
[email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: alfa-thalassemie, microcytaire anemie, pernicieuze anemie Key words: alpha-thalassemia, microcytic anemia, pernicious anemia
Jaargang 10, nummer 1 - januari 2013
25
Casuïstiek
Tabel 1. Uitslagen van de acute diagnostiek bij binnenkomst op de spoedeisende hulp. Waarde
Referentiewaarden
Parameter
Waarde
Referentiewaarden
hemoglobine
1,4
7,5-10,0 mmol/l
totaal calcium
2,25
2,20-2,62 mmol/l
hematocriet
0,07
0,36-0,47 l/l
ureum
5,5
1,8-6,4 mmol/l
MCV
72
80-100 fl
alkalisch fosfatase
35
<120 U/l
leukocyten
3,1
4-11 x 109/l
ALAT
25
<45 U/l
trombocyten
43
150-400 x 109/l
ASAT
54
<40 U/l
bloedgroep
A
gamma-GT
11
<40 U/l
rhesus D
pos
LDH
4.990
<250 U/l
irregulaire antistoffen
neg
albumine
48
35-55 g/l
glucose
6,4
4,0-7,8 mmol/l
CRP
3
<5 mg/l
creatinine
68
50-90 µmol/l
amylase
58
<100 U/l
natrium
139
135-145 mmol/l
bilirubine totaal
25
<17 µmol/l
kalium
3,3
3,5-5,0 mmol/l
bilirubine direct
8
<5 µmol/l
Parameter
MCV=’mean corpuscular volume’, ALAT=alanineaminotransferase, ASAT=aspartaataminotransferase, LDH=lactaatdehydrogenase, CRP=Creactief proteïne.
microcytaire anemie in combinatie met een trombopenie en een milde leukopenie.
Differentiaaldiagnostische overwegingen Een ernstige anemie kan worden veroorzaakt door hetzij een verminderde aanmaak, hetzij een verhoogd verlies van erytrocyten. Omdat in deze casus geen sprake was van bloedverlies en er geen tekenen waren van ernstige intravasculaire hemolyse, leek verlies van erytrocyten niet de oorzaak van de anemie. Ook het feit dat er sprake was van een bijkomende trombopenie en leukopenie deed vermoeden dat een aanmaakprobleem aan de anemie ten grondslag lag. Ondersteuning hiervoor werd geleverd door het verhoogd LDH. Ook de langer bestaande klachten en het feit dat de patiënte nog in staat was zelfstandig de reis naar Zwolle te ondernemen, wijst eerder in
Jaargang 10, nummer 1 - januari 2013
26
de richting van een chronische dan van een acute oorzaak voor de diepe anemie. Veel voorkomende oorzaken voor anemie, en zelfs bijkomende leuko- en trombopenie op basis van een verminderde aanmaak, kunnen worden gevonden in nutriëntendeficiëntie, beenmergdepressie (infectieus, toxisch of op basis van een maligniteit) of een hereditair defect in hemoglobine-aanmaak (hemoglobinopathie). De meest voorkomende oorzaak voor een diepe microcytaire anemie bij een jonge vrouw in de vruchtbare leeftijd is ijzergebrek. Het lijkt hier onwaarschijnlijk dat deze diepe anemie nu werd veroorzaakt door ijzergebrek. Zij gebruikte op het moment van presentatie immers nog steeds ijzersuppletie. Daarnaast was er een hoog ferritine, zonder tekenen van infectie. Ook gaat ijzergebrek eerder samen met trombocytose dan met trombopenie. Om de differentiaaldiagnose verder uit te werken, werd aanvullend onderzoek ingezet.
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE
A
B
C
D
E
F
G
H
Figuur 1. Foto’s van de microscopische bloeduitstrijk. 1A en 1B. Overzichtsfoto van een sterk microcytair bloedbeeld, met sterke morfologische afwijkingen in het rode beeld. 1C. Poikilocytose met basofiele punctering, ovalocyten, hypochromasie en traandruppelcellen. 1D. Basofiele punctering. 1E. Erytroblast met slechte hemoglobinisatie, morfologisch zichtbaar in de rafelige cytoplasmaranden. 1F en 1G. ‘Bite-out’-cel. 1H. Fragmentocyt. Jaargang 10, nummer 1 - januari 2013
27
1
Casuïstiek
Tabel 2. Uitslagen van de vervolgdiagnostiek. Parameter
Waarde
Referentiewaarden
ferritine
470
10-150 µg/l
vitamine B12
49
150-700 pmol/l
foliumzuur
22,2
5,0-40,0 nmol/l
Hb-elektroforese
norm
alfa-thalassemie
abn #
coeliakie
neg #
anti-intrinsic factor
neg #
anti-parietale cellen
pos #
vitamine B1
63 #
90-200 nmol/l
vitamine B6
42 #
35-110 nmol/l
25-hydroxy-vitamine D
11 #
>50 nmol/l
# geeft aan welke uitslagen na ontslag van de patiënt zijn gerapporteerd. Hb=hemoglobine.
Aanvullend onderzoek Uit de X-thorax blijkt dat er geen sprake is van infiltraten of overvulling. Aanvullend laboratoriumonderzoek (zie Tabel 2) wijst op een ernstig vitamineB12-gebrek en er werd met spoed een Hb-elektroforese ingezet. Hieruit bleek dat er geen Hb-varianten aanwezig waren, noch afwijkingen in de verhouding van de aanwezige Hb-fracties. Uitslagen van DNA-typering voor alfa-thalassemie, antistoffen tegen pariëtale cellen en ‘intrinsic factor’, vitamine B1 en B6, 25-hydroxy-vitamine D en een coeliakiescreeningspakket volgden na ontslag. Hierbij bleek dat de patiënte, waarschijnlijk als gevolg van de algehele malnutritie, een gebrek aan vitamine B1 en 25-hydroxy-vitamine D had, maar negatief testte voor coeliakie. Ze was positief voor antistoffen tegen pariëtale cellen en negatief voor antistoffen tegen ‘intrinsic factor’. Uit het DNA-onderzoek bleek dat de patiënte een homozygote alfa-3.7-deletie heeft, waardoor nog 2 functionele alfagenen over zijn. Omdat een duidelijke verklaring werd gevonden voor de anemie, is geen nadere diagnostiek ingezet naar minder voorkomende oorzaken, zoals een ‘pure
Jaargang 10, nummer 1 - januari 2013
28
red cell’-aplasie als gevolg van een Parvo-B19-infectie. Concluderend was er sprake van een ernstige microcytaire anemie met bijkomende trombopenie en milde leukopenie op basis van de combinatie van een homozygote alfa-thalassemie type 2 en een pernicieuze anemie door autoantistoffen tegen pariëtale cellen. Deze combinatie van thalassemie en pernicieuze anemie verklaart hoe een dergelijk ernstige vitamineB12-deficiëntie zich kan uiten in een microcytaire anemie.
Behandeling Ofschoon bij een ernstige vitamine-B12-deficiëntie toediening van vitamine B12 al snel leidt tot een correctie van de anemie, en transfusie niet is geïndiceerd, zijn aan patiënte in totaal 4 erytrocytenconcentraten toegediend voordat de uitslagen allemaal bekend waren. Voor de vitamine-B12-deficiëntie kreeg zij intramusculair hydroxocobalamine-injecties toegediend, waarvan zij de eerste injectie reeds op de afdeling kreeg. Omdat de patiënte herhaaldelijk aangaf naar huis te willen, is zij na 3,5 dag in stabiele
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE
toestand ontslagen, met instructies om de overige hydroxocobalamine-injecties door haar huisarts te laten toedienen.
Beschouwing Vitamine B12 en erytropoëse Vitamine B12 (cobalamine) is een essentieel onderdeel van 2 enzymatische processen. Ten eerste is adenosylcobalamine een cofactor bij de functie van het enzym methylmalonyl-CoA mutase. Dit enzym zet methylmalonyl-CoA om in succinyl-CoA en is als zodanig essentieel voor het functioneren van de citroenzuurcyclus. Ten tweede is methylcobalamine cofactor van het enzym methioninesynthase, dat gelijktijdig homocysteïne omzet in het actieve methionine, en methyltetrahydrofolaat in tetrahydrofolaat. Methionine is na adenosylering een van de belangrijkste bronnen voor de methylering van een veelheid aan bouwstoffen van de cel, waaronder eiwitten, nucleïnezuren, vetzuren en lipoproteïnen.1 Het primaire klinische gevolg waarmee vitamine-B12deficiëntie gepaard gaat, is dan ook een gestoorde uitrijping van de erytropoëse. In het beenmerg leidt dat tot een toename van de erytropoëse met een
Figuur 2. Foto van een microscopische bloeduitstrijk typisch voor een vitamine-B12-deficiëntie, met macrocyten, ovalocyten en hypersegmentatie in de neutrofielen.
dysplastische uitrijping en een verhoogde afbraak (ineffectieve hematopoëse). Bij een ernstig vitamineB12-tekort zal als gevolg van de gestoorde DNA-synthese ook leukopenie kunnen optreden, waarnaast soms trombopenie wordt gezien, wanneer het aantal functionele megakaryocyten in het beenmerg afneemt. Klinisch kunnen verder polyneuropathie, neuro-
man: Hb <8,5 mM vrouw: Hb <7,5 mM
MCV <80 fL
MCV 80-100
MCV >100
ferritine CRP reticulocyten
ferritine CRP vitamine B12 foliumzuur reticulocyten
vitamine B12 foliumzuur reticulocyten
Figuur 3. Het anemieprotocol zoals gebruikt in de eerstelijnsdiagnostiek. Er wordt materiaal afgenomen om alle bovenstaande bepalingen uit te voeren. Eerst wordt de hemocytometrie uitgevoerd. Als er geen sprake is van anemie, wordt de verdere diagnostiek gestopt. Als er wel sprake is van anemie, wordt de overige diagnostiek ingezet op geleide van de ‘mean corpuscular volume’ (MCV). Hb=hemoglobine, CRP=C-reactief proteïne.
Jaargang 10, nummer 1 - januari 2013
29
1
Casuïstiek
moeilijk te maken is.4 Als logische consequentie van dit beeld wordt in het eerstelijnsanemiescreeningspakket, zoals weergegeven in Figuur 3, pagina 29, alleen dan vitamine B12 en foliumzuur bepaald, wanneer sprake is van een normocytaire of een macrocytaire anemie.
Figuur 4. Erytrocytenaantallen uitgezet tegen het celvolume van de erytrocyten. Een combinatie van alfathalassemie en vitamine-B12-gebrek zou normaal gesproken leiden tot 1 populatie met een zeer grote variatie in ‘mean corpuscular volume’. Er zijn echter duidelijk 2 populaties zichtbaar, wat doet vermoeden dat recentelijk in ieder geval 1 van de onderliggende problemen is behandeld.
psychiatrische afwijkingen (dementie/delier) en metabole stoornissen worden gezien. Omdat de functionaliteit van vitamine B12 gepaard gaat met 2 enzymen, bestaat er, naast de bepaling van vitamine B12 zelf, de mogelijkheid om een functioneel tekort aan vitamine B12 te detecteren door het bepalen van homocysteïne en/of methylmalonzuur. Bij een gebrek aan vitamine B12 zal immers de methylmalon-CoA-mutase niet meer functioneren, waardoor zich methylmalon-CoA ophoopt. Dit wordt uitgescheiden in de bloedbaan en omgezet in methylmalonzuur en CoA. Ook methioninesynthase zal niet functioneren zonder vitamine B12, waardoor homocysteïne niet meer wordt omgezet en ophoopt. Zowel homocysteïne als methylmalonzuur kunnen worden gebruikt als biomarkers van een functioneel vitamine-B12-tekort en hebben daarbij vaak een hogere sensitiviteit dan de bepaling van vitamine B12 zelf.1,2 Vitamine-B12-deficiëntie, veroorzaakt door zowel autoantistoffen als intestinale pathologie, resulteert in een zeer markant bloedbeeld van macrocyten, ovalocyten en hypersegmentatie van de neutrofielen (zie Figuur 2, pagina 29.3 In enkele ernstige gevallen kan een vitamine-B12-deficiëntie resulteren in een ernstige linksverschuiving van de hematopoëse in zowel perifeer bloed als beenmerg, waardoor het onderscheid met een hematologische maligniteit in de routinediagnostiek
Jaargang 10, nummer 1 - januari 2013
30
Alfa-thalassemie en erytropoëse Hemoglobine-A0 is een tetrameer die bestaat uit 2 paren van 2 globinepolypeptideketens, alfa en bèta. De 2 genen voor alfa-globine liggen op chromosoom 16 en het bèta-globine-gen ligt op chromosoom 11. In normaal beenmerg wordt de aanmaak van globineketens sterk gereguleerd, waardoor er net zo veel alfaketens worden gemaakt als niet-alfa-ketens (bèta, gamma of delta). In geval van mutaties in het alfa-gen, vermindert de synthese van alfa-ketens, waardoor er een overschot van bèta-ketens ontstaat. Afhankelijk van de aard van de mutatie kan dit overschot aan bèta-ketens relatief onschuldig zijn of de bèta-ketens kunnen tetrameriseren, precipiteren en een groot scala aan klinische symptomen veroorzaken. Het microcytaire karakter van de erytrocyten wordt rechtstreeks veroorzaakt door de lagere totale concentratie hemoglobine. Omdat de inhoud van een erytrocyt grotendeels uit hemoglobine bestaat, wordt het volume van de cel ook grotendeels bepaald door de hemoglobineconcentratie per cel.5,6 Diagnosestelling In de gepresenteerde casus is sprake van een combinatie van een homozygote alfa-thalassemie type 2, een beeld dat normaal gesproken een microcytaire anemie oplevert, en een pernicieuze anemie, wat doorgaans een normo- of macrocytaire anemie geeft.7 Uit de door de hemocytometer geproduceerde visuele representatie van de rodecelvolumes (zie Figuur 4) blijkt ook duidelijk dat er 2 populaties erytrocyten zijn, een ernstig microcytaire populatie met een gemiddeld ‘mean corpuscular volume’ (MCV) vlak onder 60 fL, en een normocytaire met een gemiddelde MCV tussen 80 en 90. De hemocytometer was vanwege het sterk afwijkende rode beeld niet in staat om een ‘red blood cell distribution width’ (RDW) te bepalen, waardoor deze dubbele populatie niet automatisch als afwijkend is gerapporteerd. Daarnaast blijkt uit publicaties over de RDW, dat deze ook wanneer hij wel correct kan worden bepaald, niet de diagnostische waarde heeft die er van oudsher aan wordt gehecht.
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE
Aanwijzingen voor de praktijk 1.
Overweeg bij een microcytaire anemie altijd de diagnose thalassemie.
2.
Overweeg bij een onbegrepen microcytaire of normocytaire anemie de mogelijkheid van een bijkomende pernicieuze anemie, zeker indien ook sprake is van leukopenie en/of trombopenie.
3.
Wees bewust van de mogelijkheid van thalassemieën en hemoglobinevarianten bij patiënten met verschillende etnische achtergronden.
4.
Een extreem laag hemoglobine is een reden om af te wijken van standaardprotocollen.
Zo is gebleken dat een verhoogde RDW ook kan worden veroorzaakt door nierfalen of ontsteking.8 De MCV van de eerste populatie erytrocyten (<60 fL) past bij het beeld van een homozygote alfa-thalassemie. De tweede populatie (80-90 fL) is lastiger te verklaren. Zowel ijzergebrek als vitamine-B12-gebrek kan leiden tot een verhoogde RDW. Het gaat dan om 1 populatie met een grotere spreiding. Ook bij combinatiebeelden van ijzer- en vitamine-B12-gebrek zien we normaal gesproken slechts 1 populatie, soms ook normocytair, met een verhoogde RDW. Een dubbele populatie kan normaliter alleen worden veroorzaakt door een suppletie van het deficiënte ijzer of vitamine B12, of door een transfusie. Gezien het lage Hb ligt het niet voor de hand dat de patiënte een transfusie heeft gehad. Uit de anamnese blijkt echter dat de patiënte bekend is met ijzergebreksanemie en al enige tijd werd behandeld met ijzersuppletie, zoals ook bleek uit het hoge ferritine. Het lijkt dus logisch dat de eerste, microcytaire, populatie onder invloed van ijzergebrek, vitamine-B12-gebrek én alfa-thalassemie is ontstaan, en de tweede, normocytaire, populatie, na behandeling met ijzer. Deze veronderstelling hebben we echter niet kunnen bewijzen. De combinatie van de 2 bovengenoemde celpopulaties zorgt voor een gemiddelde MCV van 72; een microcytaire anemie. Ook voor behandeling met ijzer zal het MCV sterk verlaagd zijn geweest. Het zal dan onlogisch geweest zijn om een vitamine B12 en foliumzuur te bepalen, omdat in veel huisartsenlaboratoria bij een microcytaire anemie automatisch alleen een ferritine wordt bepaald. Dit heeft geleid tot een correcte diagnose ijzerdeficiëntie en succesvolle behandeling met ijzer. Vanwege de ineffectieve hematopoëse voortkomend uit de vitamine-B12-deficiëntie heeft deze correctie echter niet geleid tot een normalisering van
het Hb. Pas bij escalatie werd de pernicieuze anemie ontdekt. Implicaties voor het diagnostisch proces De vraag die rest is of het redelijk is om ook bij microcytaire anemieën vitamine B12 en/of foliumzuur te bepalen om combinatiebeelden van pernicieuze anemie met hemoglobinopathie of ijzergebrek uit de microcytaire populatie te halen.9-12 In de tweede lijn zullen dergelijke casussen nauwelijks worden gemist, maar in de eerste lijn wordt gebruik gemaakt van protocollen met geautomatiseerde vervolgtesten, waardoor dit wel het geval kan zijn. De auteurs menen dat er, vanwege de lage incidentie van dergelijke combinatiebeelden, geen rechtvaardiging is om de vitamine-B12-bepaling op voorhand uit te breiden naar de microcytaire anemieën. Het is echter voor de behandelend arts essentieel om alert te zijn op de prevalentie van thalassemieën en andere hemoglobinopathieën. In voorkomende gevallen dient actief de vitamine-B12-spiegel te worden onderzocht om pernicieuze anemie uit te sluiten, ook al betreft het een diepe microcytaire anemie. De laboratoriumspecialist kan bij het maken van deze afweging altijd in consult worden gevraagd.
Conclusie De combinatie van een pernicieuze anemie en een homozygote alfa-thalassemie kan resulteren in een ernstige microcytaire anemie. Met de toenemende immigratie van de afgelopen decennia zijn er binnen onze samenleving veel verschillende etniciteiten bijgekomen, een feit waarmee we rekening moeten houden in onze diagnostiek. Protocollen en richtlijnen die in het verleden van toepassing waren, kunnen in
Jaargang 10, nummer 1 - januari 2013
31
1
Casuïstiek
het huidige tijdsgewricht tekortschieten. In enkele specifieke gevallen zou bij een microcytaire anemie een pernicieuze anemie moeten worden overwogen, zoals bij thalassemiepatiënten, maar ook als er gelijktijdig leukopenie en trombopenie wordt vastgesteld of wanneer de microcytaire anemie niet voldoende reageert op ijzersuppletie.
6. Tan AS, Quah TC, Low PS, et al. A rapid and reliable 7-deletion multiplex polymerase chain reaction assay for alpha-thalassemia. Blood 2001; 98(1):250-1. 7. Iolascon A, De Falco L, Beaumont C. Molecular basis of inherited microcytic anemia due to defects in iron acquisition or heme synthesis. Haematologica 2009;94(3):395-408. 8. Means RT Jr. Free and easy? Red cell distribution width (RDW) and prognosis in cardiac disease. J Card Fail 2011;17(4):299-300. 9. Draube A, Chemnitz JM, Wickenhauser C, et al. Cytomorphologic signs of
Referenties
severe pernicious anemia obscured in a patient with heterozygous hemoglo-
1. Allen RH, Stabler SP, Savage DG, et al. Metabolic abnormalities in cobalamin
bin Stanleyville II. Eur J Haematol 2007;79(4):360-2.
(vitamin B12) and folate deficiency. FASEB J 1993;7(14):1344-53.
10. Reibke R, Hausmann A, Cnossen J, et al. [Severe microcytic anemia with
2. Wiersinga WJ, De Rooij SE, Huijmans JG, et al. De diagnostiek van vitamine-
megaloblastic changes in the bone marrow. A hematological paradoxon?].
B12-deficientie herzien. Ned Tijdschr Geneesk 2005;149:2789-94.
Internist (Berl) 2009;50(7):881-6.
3. Wickramasinghe SN. Diagnosis of megaloblastic anaemias. Blood Rev
11. Chan CW, Liu SY, Kho CS, et al. Diagnostic clues to megaloblastic
2006;20(6):299-318.
anaemia without macrocytosis. Int J Lab Hematol 2007;29(3):163-71.
4. Halfdanarson TR, Walker JA, Litzow MR, et al. Severe vitamin B12 deficiency
12. Lagarde S, Jovenin N, Diebold MD, et al. Is there any relationship
resulting in pancytopenia, splenomegaly and leukoerythroblastosis. Eur J
between pernicious anemia and iron deficiency? Gastroenterol Clin Biol
Haematol 2008;80(5):448-51.
2006;30(11):1245-9.
5. Harteveld CL, Higgs DR. Alpha-thalassaemia. Orphanet J Rare Dis 2010; 5:13.
Jaargang 10, nummer 1 - januari 2013
32
Ontvangen 1 mei 2012, geaccepteerd 10 augustus 2012.