Lékové profily. Eplerenon

16 • 5 • 2006

Lékové profily Eplerenon Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc.1; Mgr. Barbora Ondráčková2 1 Interní

kardiologická klinika FN Brno-Bohunice a LF MU, Brno; 2 Farmakologick˘ ústav LF MU, Brno

Souhrn Špinar J, Ondráčková B. Eplerenon. Remedia 2006; 16: 455–462. Eplerenon je selektivní blokátor aldosteronu. Perorálně podávaný eplerenon je schválen pro léčbu nemocných se systolickou dysfunkcí levé komory a známkami srdečního selhání po infarktu myokardu ve většině zemí Evropské unie včetně České republiky. Přidání eplerenonu ke standardní terapii nemocných s akutním infarktem myokardu a známkami srdečního selhání při systolické dysfunkci levé komory vedlo ve studii EPHESUS (Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) k výraznému zlepšení prognózy nemocných se snížením morbidity i mortality. Tento pozitivní účinek byl pozorován již 30. den po randomizaci. Léčba eplerenonem byla doprovázena minimem nežádoucích účinků. Ve studiích u hypertoniků byla léčba 50–200 mg eplerenonu srovnatelná s léčbou 10–40 mg enalaprilu s poklesem krevního tlaku v průměru o 15/11 mm Hg a s normalizací krevního tlaku u 46 % nemocných s monoterapií. Doporučené a ověřené dávky jsou jedenkrát denně 25–50 mg u srdečního selhání po infarktu myokardu a 50–200 mg při léčbě hypertenze. Klíčová slova: eplerenon – srdeční selhání – hypertenze – hyperkalémie.

Summary Špinar J, Ondráčková B. Eplerenone. Remedia 2006; 16: 455–462. Eplerenone is a selective aldosterone blocker. Oral eplerenone is authorized for use in the treatment of patients with left ventricular systolic dysfunction and symptoms of heart failure after myocardial infarction in most EU countries including the Czech Republic. When added to the standard therapy in patients with acute myocardial infarction and symptoms of heart failure with left ventricular systolic dysfunction within the Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS), Eplerenone led to a considerably better prognosis in patients, with lower morbidity and mortality rates. The positive effect was observed as early as on day 30 after randomization. The treatment with eplerenone caused minimal adverse effects. The studies in patients with hypertension showed eplerenone dosed 50–200 mg to be comparable with enalapril dosed 10–40 mg in reducing hypertension by 15/11 mm Hg on average and in controlling hypertension in 46 % of patients on monotherapy. The recommended doses that proved effective are 25–50 mg once daily in heart failure after myocardial infarction and 50–200 mg in hypertension control. Key words: eplerenone – heart failure – hypertension – hypercalemia.

Farmakologická skupina

V˘voj antagonistÛ aldosteronu

Eplerenon je kalium ‰etfiící diuretikum – antagonista aldosteronu (selektivní blokátor aldosteronov˘ch receptorÛ). ATC kód: C03DA04

Aldosteron je jedním z klíãov˘ch hormonÛ systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAA). Mezi hlavní úãinky aldosteronu patfií zadrÏování sodíku v ledvinách a zv˘‰ené vyluãování draslíku a hofiãíku. Aldosteron dále zpÛsobuje myokardiální a perivaskulární fibrózu, blokuje vychytávání noradrenalinu v myokardu a zvy‰uje hladiny inhibitoru aktivátoru plazminu (obr. 2). Spoleãnû s angiotenzinem II vede k po‰kození cév, podnûcuje endoteliální dysfunkci a sniÏuje poddajnost arterií. Cel˘ systém RAA tak hraje dÛleÏitou roli pfii rozvoji hypertenze a srdeãního selhání, a tedy je i klíãov˘m systémem pro terapeutické intervence. BûÏnû pfiedepisovan˘mi léãivy pro kontrolu hypertenze a srdeãního selhání jsou inhibitory systému RAA, které zahrnují inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a antagonisty AT II receptorÛ zasahující do syntézy aldosteronu [1]. Podnûtem k syntéze a zkou‰ení antagonistÛ aldosteronu byly dva objevy. Jednalo se o odhalení struktury aldosteronu,

Chemické a fyzikální vlastnosti Eplerenon je 9α,11α-epoxiderivát mexrenonu, pfiesnûji methyl (2’R)-9,11α-epoxi-3,5’-dioxo-4’,5’-dihydrospiro[androst-4-en-17,2’(3H)-furan]-7α-karboxylát. Sumární vzorec: C24H30O6 Molekulová hmotnost: 414,49 Eplerenon (obr. 1) je bíl˘ nebo témûfi bíl˘ krystalick˘ prá‰ek bez zápachu. Ve vodû je velmi tûÏce rozpustn˘. Jeho rozpustnost ve vodû neovlivÀuje pH. Eplerenon je velice dobfie rozpustn˘ v chloroformu, benzylalkoholu a acetonitrilu. Jeho rozdûlovací koeficient oktanol/voda je 7,1 pfii pH 7,0. Jedná se o opticky aktivní slouãeninu s 8 chirálními centry.

kter˘ je 18-aldehydick˘m derivátem glukokortikoidu kortikosteronu [2], a o klinické pozorování progesteronem zv˘‰eného vyluãování sodíku u lidí po exogenním podání mineralokortikoidu [3]. Antagonismus mineralokortikoidní aktivity byl pozorován i u dal‰ích steroidních slouãenin.

O

O

O

O

C24H30O6

COOCH3

m.h. 414,49

Obr. 1 Chemický strukturní vzorec eplerenonu.

Eplerenon

455

Lékové profily

16 • 5 • 2006

456

Kombinací struktury progesteronu a digoxinu (s cílem dosáhnout kardiotonického úãinku) byla vytvofiena fiada molekul 17-spirolaktonu, které díky strukturní podobû laktonového kruhu tûchto slouãenin a poloacetalového cyklu aldosteronu kompetitivnû blokovaly receptory pro aldosteron [4]. Po nûkolika dal‰ích strukturních modifikacích a po následném navázání kyseliny thiooctové vznikla z pÛvodnû parenterálnû podávaného spirolaktonu perorální léková forma spironolakton. Ten byl v roce 1960 schválen americkou FDA jako kalium ‰etfiící diuretikum uÏívané v terapii primárního aldosteronismu, edémÛ, esenciální hypertenze a hypokalémie a následnû uveden na trh. KdyÏ byl v roce 1961 popsán vztah mezi reninem, angiotenzinem II a sekrecí aldosteronu [5], farmaceutick˘ prÛmysl se pfii v˘zkumu potenciálních kardiovaskulárních léãiv zamûfiil na inhibici angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), reninu a blokování angiotenzinu II. K obratu do‰lo po objevení fyziologicky specifick˘ch mineralokortikoidních receptorÛ v jádrech nefronÛ a po zji‰tûní, Ïe pÛsobením aldosteronov˘ch antagonistÛ lze inhibovat vazbu aldosteronu k tûmto receptorÛm. Zatímco mechanismus inhibice spironolaktonem je zaloÏen na sníÏení aldosteronem zv˘‰ené syntézy jaderné RNA [6], byly hledány látky, které by se stejnû jako aldosteron vázaly selektivnû na receptor, a tím ho inhibovaly. Dlouhodobé uÏívání nebo vysoké dávky spironolaktonu jsou spojeny s endokrinními úãinky, jako je napfi. ztráta libida, nepravidelná menstruace, gynekomastie a impotence [7]. Tyto vedlej‰í úãinky jsou dány pfiedev‰ím vazbou spironolaktonu na progesteronové a androgenní receptory [8, 9]. Objev molekuly eplerenonu a potvrzení její mineralokortikoidní afinity a selektivity vze‰el z laboratofií Ciba-Geigy [10]. Základním znakem, kter˘ zaruãuje selektivitu, je 9,11-epoxidov˘ mÛstek v laktonovém kruhu. Tuto zv˘‰enou selektivitu ve srovnání se spironolaktonem prokázaly pokusy na lidsk˘ch steroidních receptorech, kdy byla sledována schopnost slouãenin stimulovat nebo antagonizovat ãistû agonistickou transkripãní odpovûì pfii pÛsobení aldosteronu [11]. Po objevu aldosteronov˘ch receptorÛ v neepiteliálních tkáních byl zji‰tûn jeho ‰kodliv˘ úãinek a dán do souvislosti vztah mezi aktivací systému RAA a rozvojem remodelace srdeãních komor [12]. V následujících studiích byly tyto objevy potvrzeny, i kdyÏ se pfiedpokládá, Ïe primární po‰kození je indukováno cévním zánûtem a poranûním drobn˘ch arterií a arteriol v tkáních, které pfiedchází vlastnímu reaktivnímu a reparativnímu procesu fibrózy [13].

Eplerenon

Léčivé přípravky obsahující eplerenon aktuálně dostupné v ČR

Mechanismus úãinku, farmakodynamika Receptorová aktivita Eplerenon je 9α,11α-epoxiderivát mexrenonu, kter˘ se váÏe na mineralokortikoidní receptory, kde pÛsobí jako antagonista aldosteronu. Mineralokortikoidní receptory se vyskytují pfieváÏnû na úrovni ledvinn˘ch tubulÛ a v men‰í mífie i v dal‰ích epiteliích (slinné Ïlázy a gastrointestinální trakt). Jedná se o receptory regulující genovou expresi a vedoucí k Na+/K+ v˘mûnû (obr. 3). Nedávné dÛkazy potvrzují v˘skyt aldosteronov˘ch receptorÛ v mnoh˘ch neepiteliálních lokalizacích. Úãinek aldosteronu je v tûchto místech zprostfiedkováván systémem druh˘ch poslÛ, kter˘ vede k aktivaci Na+/K+ transportéru. Eplerenon antagonizuje úãinky aldosteronu na obou typech tûchto receptorÛ [14, 15], takÏe pfiízniv˘ efekt eplerenonu pozorujeme jak na úrov-

sníÏení vyluãování sodíku

zv˘‰ení vyluãování hofiãíku

ni renálního mechanismu (redukce plazmatického volumu, exkrece sodíku), tak i extrarenálnû (napfi. potlaãení zánûtlivé reakce v ateroskleroticky postiÏen˘ch cévách, redukce oxidativního stresu, regrese endoteliální dysfunkce, sníÏení agregace destiãek, sníÏení aktivity tkáÀov˘ch metaloproteináz, potlaãení remodelace levé komory a ovlivnûní bunûãného transportu Na+/K+, rovnováha na ose renin-angiotenzin, zmûna tlaku krve a srdeãní, renální a orgánová protekce). Studie in vitro prokázaly, Ïe díky pfiítomnosti 9,11-epoxidové vazby má eplerenon 10–20násobnû niωí afinitu k mineralokortikoidnímu receptoru neÏ spironolakton [16, 17]. In vivo je aldosteron z 50 % inhibován poloviãní dávkou eplerenonu (0,8 mg/ kg) pfii vazbû na ledvinné mineralokortikoidní receptory u krys ve srovnání se spironolaktonem (1,7 mg/kg). Men‰í rozdíl v recep-

zv˘‰ení vyluãování draslíku zv˘‰ení krevního tlaku

aldosteron

potenciace katecholaminÛ myokardiální fibróza

komorové arytmie

Obr. 2 Důsledky působení aldosteronu v organismu.

dysfunkce baroreceptorÛ

16 • 5 • 2006

Tab. 1 SROVNÁNÍ SELEKTIVITY EPLERENONU A SPIRONOLAKTONU P¤I VAZBù NA LIDSKÉ STEROIDNÍ RECEPTORY spironolakton (µM)

MR (IC5O)

0,081

0,002

AR (IC5O)

4,827

0,013

GR (IC5O)

> 100

2,899

PR (EC5O) agonista

> 100

2,619

IC5O – koncentrace antagonisty k inhibici 50% aktivace: MR – 0,5 nM aldosteronu na mineralokortikoidním receptoru; AR – 10 nM dihydrotestosteronu na androgenním receptoru; GR – 5 nM dexamethasonu na glukokortikoidním receptoru EC5O – koncentrace agonisty k dosaÏení 50% aktivace: PR – 5 nM progesteronu na progesteronovém receptoru

Lékové profily

eplerenon (µM)

torové afinitû in vivo mÛÏe b˘t zapfiíãinûn o 50 % niωí vazbou eplerenonu k plazmatick˘m bílkovinám [16]. Vazebná místa mineralokortikoidního receptoru jsou stejná pro v‰echny tfii ligandy, tedy pro agonisty i antagonisty. Eplerenon a spironolakton mají dokonce k mineralokortikoidnímu receptoru podobné vazebné determinanty, ale ty se li‰í od vazebné determinanty aldosteronu [18]. Nejvût‰í rozdíl mezi eplerenonem a spironolaktonem je v jejich afinitû k androgenním a progesteronov˘m receptorÛm. Eplerenon má 500krát niωí afinitu k tûmto receptorÛm, coÏ vede ke znaãnému poklesu vedlej‰ích úãinkÛ progestagenní a antiandrogenní povahy. Eplerenon je zároveÀ 370krát ménû aktivní v blokování aktivace androgenních receptorÛ spojené s dihydrogentestosteronem (tab. 1) [16]. Ovlivnění Na+/K+ transportu Eplerenon i spironolakton vyvolávají slabou natriurézu. I pfies rÛznou receptorovou afinitu mají in vivo obû slouãeniny stejn˘ vliv na pomûr Na+: K+ v moãi. U pacientÛ s cirhózou a ascitem nebo srdeãním selháním se pro zv˘‰ení odpovûdi organismu doporuãuje podání spironolaktonu v kombinaci s kliãkov˘m diuretikem [19, 20].

Obr. 3 Molekulární mechanismus účinku eplerenonu. 1β-HSD2 – 11β-hydroxysteroid dehydrogenáza 2, MR – mineralokortikoidní receptor, HRE – hormon responzivní místo, ENaC – sodíkový kanál Cílové tkáně působení aldosteronu obsahují intracelulární mineralokortikoidní receptor (MR). Ten má stejnou specificitu pro glukokortikoidy i mineralokortikoidy, avšak glukokortikoidy (např. kortisol) jsou metabolizovány enzymem 11β -hydroxysteroid dehydrogenázou 2 (11β -HSD2) na méně účinné látky. Navázání aldosteronu na MR vede k disociaci ligandem aktivovaného receptoru od multiproteinového komplexu obsahujícího molekulární chaperony, translokaci do jádra a navázání na hormon responzivní místo (HRE) v regulační oblasti cílového genu s následnou syntézou signálních proteinů. V distálních tubulech nefronů tyto proteiny aktivují v lumen tubulu epiteliální sodíkový kanál, což v důsledku vede k influxu Na+ do epiteliální buňky tubulu. Na změnu intracelulární koncentrace Na+ reaguje Na+/K+ transportér (Na+/K+ – ATPáza), která nahromaděný intracelulární sodík transportuje z buňky do séra výměnou za draslík, který je K+ kanálem pasivně transportován do moči. Výsledkem působení aldosteronu v distálním tubulu nefronu je tedy zvýšení tělních koncentrací sodíkových iontů, a tím i zvýšení tělního volumu a snížení koncentrací kalia v krvi. Blokátory MR (spironolakton, eplerenon) proto snižují krevní tlak a brání úniku draslíku do moči; podle [42] – Takeda, 2004.

Osa renin-angiotenzin Antagonisté aldosteronov˘ch receptorÛ i inhibitory ACE vedou pfieru‰ením krátké zpûtné vazby osy renin-angiotenzin k její aktivaci. Navíc blokáda aldosteronu na mineralokortikoidních receptorech v distálním nefronu stimuluje uvolÀování reninu a pfieru‰ením dlouhé zpûtné vazby systému RAAS zvy‰uje hladiny aldosteronu, pfiiãemÏ 100 mg eplerenonu vyvolává men‰í zmûny neÏ podání spironolaktonu [21]. PfiestoÏe eplerenon i spironolakton ovlivÀují hladiny aldosteronu v organismu bez zásahu do jeho biosyntézy, jejich zv˘‰ení se obejde bez ‰kodlivého pÛsobení. Mineralokortikoidní receptory jsou zablokovány antagonisty, a tím jsou nedostupné pro endogenní substrát. Zv˘‰ená hladina aldosteronu je dÛleÏit˘m markerem, kter˘ vypovídá o mineralokortikoidní blokádû. Krevní tlak Mechanismus poklesu krevního tlaku je zaloÏen na jednoduch˘ch zmûnách volumu. Po podání noradrenalinu ãi angiotenzinu II se sniÏuje odpovûì organismu, neboÈ kardiovaskulární reaktivita je inhibována blokováním mineralokortikoidních receptorÛ. Charakter odpovûdi organismu na podání spironolaktonu nezávisí na bûÏn˘ch plazmatick˘ch hladinách aldosteronu. Organoprotekce Studie, které by porovnávaly efektivitu eplerenonu a spironolaktonu pfii ochranû

Eplerenon

457

16 • 5 • 2006

Lékové profily

Tab. 2 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY EPLERENONU cmax (µg/ml)

1,72*

tmax (h)

1,3*

AUC (µg.h/ml)

9,54*

Vdss (l)

43–90

vazba na plazmatické proteiny (%)

50

metabolismus

CYP 3A4

t1/2 (h)

4–6

Cl (l/h)

10

* PrÛmûrné hodnoty po podání 100 mg v jednotlivé dávce. Dávkování u pacientÛ se systolickou dysfunkcí levé komory po infarktu myokardu se srdeãním selháním je 50 mg dennû.

koncov˘ch orgánÛ, nejsou k dispozici stejnû jako odpovûì organismu závislá na dávce a vliv na specifické srdeãní a ledvinné funkce. Ovlivnění remodelace levé komory Pfiedpokládan˘m mechanismem vzniku po‰kození srdce je zv˘‰ená hladina aldosteronu, která zpÛsobuje myokardiální fibrózu a je spojena s tlou‰Èkou stûny levé komory. Na zvífiecích modelech bylo potvrzeno, Ïe k fibróze dochází pod vlivem aldosteronu, zatímco hypertrofie myocytÛ vzniká v dÛsledku mechanick˘ch faktorÛ, pfiedev‰ím hypertenze. Navíc mezi hladinou aldosteronu a tlou‰Èkou srdeãní stûny byla potvrzena signifikantnû v˘znamná korelace nezávislá na tlaku krve. Tyto faktory jsou jasn˘m znamením pro rozvoj srdeãního selhání [22–24]. V preklinick˘ch studiích se ukázalo, Ïe podávání eplerenonu vede k v˘raznému zmírnûní remodelace levé srdeãní komory u potkanÛ s infarktem myokardu, pfiiãemÏ nejvût‰ího pfiínosu bylo dosaÏeno pfii jeho souãasném podávání s inhibitorem ACE. Léãba eplerenonem tedy napfi. vedla ke sníÏení enddiastolického tlaku ãi ke zmen‰ení objemu levé komory na konci diastoly. Jistû velice zajímavé rovnûÏ bylo i pozorování, Ïe eplerenon v˘znamnû sniÏoval mnoÏství kolagenu obsaÏeného v okolním nepostiÏeném myokardu (tj. reaktivní fibróza) [25, 26].

Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce Absolutní biologická dostupnost eplerenonu není v literatufie dosud udávána, i kdyÏ studie prokazují rychlou absorpci z oblasti gastrointestinálního traktu, a to bez v˘razného ovlivnûní potravou, s maximem cmax za 1,3 hod. a ustálením plazmatické koncentrace bûhem 2 hodin.

458

Eplerenon

Distribuãní objem kolísá v rozpûtí 43–90 l, pfiiãemÏ pfiibliÏnû polovina mnoÏství eplerenonu pfiítomného v plazmû je vázána na bílkoviny krevní plazmy, pfiedev‰ím na kysel˘ α1-glykoprotein. Eplerenon se pfiednostnû neváÏe na ãervené krevní buÀky [27]. Metabolismus a eliminace Eplerenon je metabolizován cytochromázov˘m systémem P-450 3A4 bez vzniku aktivních metabolitÛ. Hlavními metabolity jsou 6β-hydroxyeplerenon a otevfien˘ laktonov˘ kruh, které pfii pokusech na lidsk˘ch mineralokortikoidních receptorech nevykazují Ïádnou aktivitu. PfiibliÏnû 67 % z podané dávky se vyluãuje moãí a 33 % je vylouãeno stolicí. Biologick˘ poloãas eplerenonu je udáván mezi 4 a 6 hodinami; plazmatická clearance je 10 l/h (tab. 2) [27, 28]. Zvláštní skupiny pacientů U osob star‰ích 65 let dochází ve srovnání se zdrav˘mi dobrovolníky pfii podání dávky 100 mg eplerenonu jedenkrát dennû k vzestupu cmax a AUC o 22 %, resp. o 45 %. Farmakokinetické zmûny ve stáfií jsou vysvûtlovány poklesem ledvinné funkce a/nebo vnitfiní enzymatické v˘bavy jedince. Vzestup cmax a AUC byl rovnûÏ zaznamenán u osob v rÛzn˘ch fázích renální insuficience a u osob s po‰kozením jater (tfiída B podle Childovy-Pughovy klasifikace). Naopak u ãerno‰ské populace jsou cmax i AUC v ustáleném stavu niωí. U pacientÛ se srdeãním selháním byl prokázán rychlej‰í nástup cmax a vût‰í AUC, av‰ak clearance byla ve studii EPHESUS (Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study) podobná v˘sledkÛm u zdrav˘ch jedincÛ.

Tyto odchylky v eliminaãním profilu je tfieba brát v úvahu pfii volbû vhodné terapeutické dávky, neboÈ eplerenon nelze odstranit hemodial˘zou. Regulace dávky není nutná u star‰ích pacientÛ ani u osob s mírn˘m nebo stfiednû závaÏn˘m jaterním onemocnûním. Doporuãuje se sledování hladiny draslíku [27].

Klinické zku‰enosti Eplerenon byl zkou‰en pfiedev‰ím u nemocn˘ch se srdeãním selháním po infarktu myokardu a u nemocn˘ch s hypertenzí. Srdeční selhání Studie EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) mûla za cíl zhodnotit efekt eplerenonu, selektivního blokátoru aldosteronov˘ch receptorÛ, na morbiditu a mortalitu u pacientÛ po akutním infarktu myokardu komplikovaném dysfunkcí levé komory a srdeãním selháním [29, 30]. Jednalo se o randomizovanou dvojitû slepou placebem kontrolovanou mezinárodní multicentrickou studii. Úvodní dávka eplerenonu byla 25 mg, cílová 50 mg. Do studie bylo zafiazeno 6632 pacientÛ 3.–14. den po akutním infarktu myokardu s dysfunkcí levé komory (ejekãní frakce (EF) < 40 %) a s dokumentovan˘m srdeãním selháním (symptomy srdeãního selhání nebyly vyÏadovány u diabetikÛ). PrÛmûrn˘ vûk 64
11 let, 72 % muÏÛ, 90 % bûlochÛ, prÛmûrná EF 33
6 %. PrÛmûrná doba sledování byla 16 mûsícÛ. Podáván byl eplerenon 50 mg v jedné denní dávce, nebo placebo. PrÛmûrná dávka eplerenonu na konci studie byla 43 mg. Jakákoliv reperfuzní léãba byla povolena, dal‰í medikaci pfiedstavovaly

Tab. 3 V¯SLEDKY PRIMÁRNÍCH A NùKTER¯CH SEKUNDÁRNÍCH CÍLÒ STUDIE EPHESUS eplerenon (n = 3319)

placebo (n = 3313)

relativní riziko (95% CI)

p

– úmrtí z jak˘chkoliv pfiíãin

478 (14,4 %)

554 (16,7 %)

0,85 (0,75–0,96)

0,008

– úmrtí z KV pfiíãin nebo hospitalizace pro KV pfiíhodu

885 (26,6 %)

993 (30,0 %)

0,87 (0,79–0,95)

0,002

– úmrtí nebo hospitalizace z jak˘chkoliv pfiíãin

1730 (52,1 %)

1829 (55,2 %)

0,92 (0,86–0,98)

0,02

– úmrtí z KV pfiíãin

407 (12,3 %)

483 (14,6 %)

0,83 (0,72–0,94)

0,005

– úmrtí pro srdeãní selhání

104 (3,1 %)

127 (3,8 %)

0,80 (0,62–1,04)

0,10

– hospitalizace pro srdeãní selhání (poãet epizod)

345 (10,4 %)

391 (11,8 %)

0,85 (0,74–0,99)

0,03

primární cíl

sekundární cíl

CI – konfidenãní interval, KV – kardiovaskulární

16 • 5 • 2006

Tab. 4 V¯SLEDKY STUDIE 4E enalapril (n = 54)

eplerenon + enalapril (n = 49)

p

hmotnost LK (g)

-14,5

-19,7

-27,2

0,007 epl. v. kombinace

zmûna TKs (mm Hg)

-23,8

-24,7

-28,7

ns

zmûna TKd (mm Hg)

-11,9

-13,4

-14,4

ns

UACR – mikroalbuminurie (mg/mmol)

-24,9

-37,4

-52,6

< 0,001 epl. v. kombinace 0,04 enal. v. kombinace

inhibitory ACE (87 %), β-blokátory (75 %), diuretika (60 %), kyselina acetylsalicylová (89 %), statiny (47 %). Pfiidání eplerenonu ke standardní medikaci signifikantnû sníÏilo mortalitu a morbiditu nemocn˘ch se systolickou dysfunkcí levé komory a známkami srdeãního selhání po akutním infarktu myokardu [29, 31]. Nemocní léãení eplerenonem mûli 15% relativní sníÏení úmrtnosti a 13% sníÏení kombinovaného cíle kardiovaskulární úmrtí a hospitalizace. Celková úmrtnost po jednom roce léãby byla 11,8 % u nemocn˘ch léãen˘ch eplerenonem a 13,6 % u nemocn˘ch dostávajících placebo (standardní terapii). V˘sledky nûkter˘ch cílÛ studie jsou uvedeny v tab. 3. Pozdûj‰í anal˘zy ukázaly, Ïe statisticky v˘znamné sníÏení mortality bylo pozorovatelné jiÏ 30. den po randomizaci, v této dobû byla celková mortalita pfii léãbû eplerenonem 3,2 % a pfii podávání placeba 4,6 %, v˘skyt kardiovaskulární mortality byl 30. den 8,6 % u pacientÛ léãen˘ch eplerenonem a 9,9 % ve skupinû dostávající placebo [30]. SníÏení mortality bylo pfiedev‰ím dÛsledkem sníÏení poãtu náhl˘ch úmrtí (4,9 % v. 6,1 %, p = 0,03), nebyl doloÏen statisticky v˘znamn˘ rozdíl v poãtu úmrtí na reinfarkty, srdeãní selhání ãi cévní mozkové pfiíhody. Bûhem studie bylo pozorováno v˘znamné sníÏení poãtu hospitalizací pro srdeãní selhání (11,8 % v. 13,3 %, p = 0,13) a zkrácení délky hospitalizace (8,6 v. 10,3 dní, p = 0,013).

Eplerenon byl úãinn˘ u nemocn˘ch s anamnézou hypertenze (n = 4007) i u nemocn˘ch s diabetes mellitus a srdeãním selháním (n = 1483). U nemocn˘ch s hypertenzí byla celková mortalita sníÏena o 23 % (p = 0,001) a kombinovan˘ cíl kardiovaskulární morbidita a mortalita o 16 % (p = 0,002) pfii léãbû eplerenonem. U nemocn˘ch s diabetes mellitus a srdeãním selháním sníÏila léãba eplerenonem celkovou mortalitu o 15 %, kardiovaskulární mortalitu a morbiditu o 17 % a kardiovaskulární mortalitu taktéÏ o 17 %. Eplerenon byl stejnû úãinn˘ u nemocn˘ch, ktefií podstoupili reperfuzní terapii akutní koronární pfiíhody, i u nemocn˘ch bez této léãby. Celková mortalita byla sníÏena o 19 % (p = 0,07) u nemocn˘ch s reperfuzní léãbou a o 14 % (p = 0,037) u nemocn˘ch bez reperfuzní léãby, kardiovaskulární morbidita a mortalita byla sníÏena o 17 % (p = 0,015) a 11 % (p = 0,037), kardiovaskulární mortalita o 25 % (p = 0,023) a 14 % (p = 0,05). Hypertenze Eplerenon byl zkou‰en v nûkolika klinick˘ch studiích pfii monoterapii hypertenze i v kombinaãní léãbû, celkem bylo zafiazeno do tûchto studií 3091 nemocn˘ch, z ãehoÏ 46 % tvofiily Ïeny a 22 % pfiedstavovaly osoby star‰í 65 let. Hlavním vyluãovacím kritériem byla hladina draslíku nad normou a manifestní renální insuficience [31]. Eplerenon byl zkou‰en v nûkolika studiích proti placebu, kdy vstupním kritériem

Tab. 5 INKREMENTÁLNÍ NÁKLADY SPOJENÉ SE ZÍSKAN¯M ROKEM ÎIVOTA, RESP. QALY inkrementální náklady za zachránûn˘ rok Ïivota (€)

inkrementální náklady za 1 QALY (€)

USA

12 274–25 814

18 089–38 238

Nizozemsko

5365–12 795

12 148

Nûmecko

6956–14 628

–

Francie

5432–11 423

8005–16 922

·panûlsko

8626–18 141

12 713–26 873

Eplerenon

Lékové profily

eplerenon (n = 50)

byl diastolick˘ krevní tlak 95–114 mm Hg a pouÏité dávky léãiva se pohybovaly od 25 mg do 400 mg. V doporuãen˘ch terapeutick˘ch dávkách 50–200 mg byl pokles systolického krevního tlaku o 6–13 mm Hg vût‰í neÏ pfii podávání placeba, diastolick˘ tlak poklesl o 3–7 mm Hg. Klinické studie s dávkováním 1krát dennû a s ambulantním monitorováním krevního tlaku prokázaly 24hodinovou úãinnost. Pokles krevního tlaku byl zfieteln˘ po dvou t˘dnech s maximem úãinku po ãtyfiech t˘dnech, ukonãení léãby nebylo doprovázeno neÏádoucími reakcemi. Eplerenon byl zkou‰en v kombinaãní léãbû s inhibitory ACE, antagonisty receptorÛ pro angiotenzin II, kalciov˘mi blokátory, β-blokátory a hydrochlorothiazidem. Pokles krevního tlaku byl ve v‰ech kombinacích zachován. Podávání eplerenonu nemûlo vliv na tepovou frekvenci, trvání PQ, QRS ãi QT intervalÛ. Ve velké jednoleté klinické studii Eplerenone versus Enalapril in Hypertension byl eplerenon srovnán s enalaprilem [32]. Zafiazeno bylo 499 hypertonikÛ s TKd 90–110 mm Hg, hladina draslíku musela dosahovat 3,0–5,0 mmol/l. Úvodní dávka enalaprilu byla 10 mg a eplerenonu 50 mg, ve 4., 8. a 12. t˘dnu mohla b˘t dávka zvy‰ována aÏ na 40 mg enalaprilu nebo 200 mg eplerenonu. Po 6 mûsících byla dávka sníÏena na 1. stupeÀ (napfi. 100 mg eplerenonu). K léãbû eplerenonem bylo zafiazeno 253 nemocn˘ch, k léãbû enalaprilem 246 nemocn˘ch. Bûhem prvních 24 t˘dnÛ léãbu ukonãilo 36,4 % nemocn˘ch uÏívajících eplerenon a 36,6 % léãen˘ch enalaprilem. Po 6 mûsících byl pokles krevního tlaku po léãbû eplerenonem 14,5/11,2 mm Hg a po léãbû enalaprilem 12,7/11,3 mm Hg (ns). Po 12 mûsících mûlo 46 % nemocn˘ch léãen˘ch eplerenonem a 52 % nemocn˘ch léãen˘ch enalaprilem TK < 140/90 mm Hg. U nemocn˘ch s pomûrem albumin/kreatinin v moãi < 30 mg/g byl pokles o 8,4 % po podávání eplerenonu a o 10,5 % po léãbû enalaprilem (ns), u nemocn˘ch s pomûrem albumin/kreatinin v moãi ≥ 30 mg/g byl pokles o 61,5 % po léãbû eplerenonem a o 25,7 % po enalaprilu (p = 0,01). Autofii uzavírají, Ïe eplerenon byl stejnû úãinn˘ jako enalapril pfii sniÏování krevního tlaku a úãinnûj‰í pfii sníÏení mikroalbuminurie. Ve studii 4E (Eplerenone, Enalapril and Eplerenone/Enalapril Combination Therapy in Patients with Left ventricular Hypertrophy) byl srovnáván eplerenon, enalapril a jejich kombinace u hypertonikÛ s hypertrofií levé komory srdeãní. Vstupními kritérii byly systolick˘ krevní tlak 140–200 mm Hg a diastolick˘ ≥ 90 mm Hg a echokardiografické známky hypertrofie levé komo-

459

Lékové profily

16 • 5 • 2006

ry. Po vysazení pfiedchozí medikace byli nemocní randomizováni na 3 skupiny: 1. skupina dostávala eplerenon v dávce 200 mg dennû (n = 50), 2. skupina enalapril v dávce 40 mg dennû (n = 54) a 3. skupina byla léãena kombinací eplerenon 200 mg + enalapril 10 mg dennû (n = 49). Pokud tato léãba nevedla k normalizaci krevního tlaku, mohl b˘t do kombinace pfiidán hydrochlorothiazid a amlodipin. Zmûny krevního tlaku, pomûru albumin/kreatinin a hmotnosti levé komory ukazuje tab. 4. Eplerenon a enalapril byly v této studii rovnocenné v ovlivnûní krevního tlaku, mikroalbuminurie i hypertrofie LK. Kombinace obou se jevila velmi v˘hodná z pohledu sníÏení mikroalbuminurie, coÏ by mohlo b˘t pfiínosné pfiedev‰ím pro léãbu hypertenze u diabetikÛ [33].

Zafiazení do souãasné palety léãiv Eplerenon je dnes pfiedev‰ím pro svÛj vliv na remodelaci levé komory doporuãován do kombinace s inhibitory ACE (pfii intoleranci antagonistÛ AII) a s β-blokátory u nemocn˘ch s klinick˘mi projevy srdeãního selhání po infarktu myokardu a s ejekãní frakcí levé komory ≤ 40 % a je v této indikaci uveden ve v‰ech doporuãeních pro diagnostiku a léãbu srdeãního selhání [34–37]. Poslední evropská i ãeská doporuãení uvádûjí eplerenon mezi léky doporuãen˘mi v‰em nemocn˘m ve funkãní tfiídû NYHA III–IV bez ohledu na etiologii srdeãního selhání. Limitací je, Ïe v kombinaci s dal‰ími blokátory osy renin-angiotenzin-aldosteron (ACEI, antagonisté ATII) se mÛÏe objevit zv˘‰en˘ v˘skyt hyperkalémie, a je tfieba hladinu draslíku monitorovat. Druhou v˘znamnou limitací je v souãasnosti cena. Dle americk˘ch doporuãení je eplerenon indikován v‰em nemocn˘m s elevacemi úseku ST v dÛsledku infarktu myokardu, pokud nejsou kontraindikace, pfiedev‰ím hyperkalémie, renální insuficience a hypotenze. Eplerenon nebyl v roce 2003 zafiazen mezi základní antihypertenziva do evropsk˘ch, americk˘ch ani ãesk˘ch doporuãení pro léãbu hypertenze [38–40]. DÛvodem byl nedostatek znalostí o tomto pfiípravku a skupina blokátorÛ aldosteronu je zmínûna v kapitole o diureticích. Dnes mÛÏeme eplerenon doporuãit pro monoterapii i jako souãást kombinaãní léãby hypertenze v‰em nemocn˘m (s ohledem na kontraindikace). Je tfieba monitorovat hladinu draslíku a renální funkce. V âeské republice jsou dnes blokátory aldosteronu doporuãovány pfiedev‰ím do kombinaãní léãby u pacientÛ s rezistentní hypertenzí. Farmakoekonomika Na základû v˘sledkÛ studie EPHESUS byla ve Spojen˘ch státech a v Evropû

460

Eplerenon

Tab. 6 INHIBITORY A INDUKTORY CYP3A4 inhibitory CYP3A4 (zv˘‰ení sérové hladiny eplerenonu a toxicity – hyperkalémie, závraÈ, hypotenze, gastrointestinální poruchy)

induktory CYP3A4 (pokles hladiny eplerenonu v séru a ztráta úãinnosti)

cimetidin

karbamazepin

ciprofloxacin

fenytoin

klarithromycin

pioglitazon

diltiazem

rifampicin

erythromycin

fenobarbital

flukonazol

tfiezalka teãkovaná

fluvoxamin gestoden itrakonazol ketokonazol nefazodon norfloxacin norfluoxetin

(Nizozemsko, Nûmecko, Francie a ·panûlsko) analyzována efektivnost nákladÛ (cost-effectiveness analysis, CEA). Údaje o pfiím˘ch medicínsk˘ch nákladech byly sbírány prospektivnû s vyuÏitím dat o místních nákladech. Dále bylo provedeno modelování za úãelem zji‰tûní pfiírÛstkov˘ch (inkrementálních) nákladÛ spojen˘ch se zachránûn˘m rokem Ïivota nebo s roky se zlep‰enou kvalitou Ïivota QALY (Quality-Adjusted-Life-Year), s kfiivkami pfieÏití pfiedpokládajícími rovnobûÏnost po ukonãení terapie. Terapie eplerenonem byla bûhem studie ve srovnání s placebem spojena se získáním 0,0304 let Ïivota (11 dní). Na základû této studie je moÏné tvrdit, Ïe uÏívání eplerenonu po dobu 16 mûsícÛ v kombinaci se standardní terapií je u pacientÛ po infarktu myokardu se systolickou dysfunkcí levé komory cost-efektivní ve v‰ech uveden˘ch zemích pfii srovnání s placebem. Ve v‰ech sledovan˘ch zemích kromû Nûmecka nedosahovalo více neÏ 90 % inkrementálních nákladÛ za získan˘ rok Ïivota hranice 50 tisíc € (tab. 5) [41].

Indikace Eplerenon je v souãasné dobû indikován jako doplnûk standardní terapie u stabilizovan˘ch pacientÛ s dysfunkcí levé komory (LVEF ≤ 40 %) a s klinick˘mi známkami srdeãního selhání po nedávno prodûlaném infarktu myokardu.

Kontraindikace Mezi absolutní kontraindikace léãby eplerenonem patfií hladina draslíku > 5,5 mmol/l a clearance kreatininu ≤ 30 ml/min. Eplerenon by nemûl b˘t pouÏíván souãasnû se solemi draslíku ãi dal‰ími kalium

‰etfiícími diuretiky. Eplerenon je relativnû kontraindikován pfii souãasné léãbû látkami inhibujícími CYP3A4. Není k dispozici dostatek informací o bezpeãnosti podávání eplerenonu u gravidních a kojících Ïen, proto je gravidita a kojení relativní kontraindikací. Eplerenon nebyl zkou‰en u dûtí.

NeÏádoucí úãinky Tolerabilita byla posuzována pfiedev‰ím ve studii EPHESUS a nebyl nalezen rozdíl mezi eplerenonem a placebem v poãtu léãen˘ch nemocn˘ch, u kter˘ch se vyskytly neÏádoucí úãinky (78,9 % v. 79,5 %). Nejãastûji byly hlá‰eny kardiovaskulární problémy (> 50 %), které se pravdûpodobnû vztahovaly spí‰e k základnímu onemocnûní neÏ k medikaci (ãastûji se objevovaly u pacientÛ, jimÏ bylo podáváno placebo!). Pfii léãbû eplerenonem se vyskytlo o nûco více gastrointestinálních obtíÏí (p = 0,05). Pfii podávání placeba bylo zaznamenáno více respiraãních obtíÏí (p = 0,05), pfiedev‰ím du‰nosti (p = 0,01). Nebyl zaznamenán rozdíl ve v˘skytu gynekomastie a její celkov˘ v˘skyt v obou skupinách nepfiesahoval 1 %. Pfii léãbû eplerenonem se vyskytlo ménû metabolick˘ch abnormalit neÏ pfii podávání placeba (17,2 % v. 19,2 %, p = 0,03). Hypokalémie hlá‰ená fie‰iteli se vyskytla v˘znamnûji ménû (0,5 % v. 1,5 %, p < 0,001), obdobnû jako laboratornû stanovená hypokalémie vyÏadující suplementaci draslíku a/nebo hodnotu draslíku < 3,5 mmol/l (8,4 % v. 13,1 %, p < 0,001). Ménû ãastá byla i hypoglykémie (0,6 % v. 1,1 %, p = 0,04). Naopak hyperkalémie nahlá‰ená fie‰iteli byla ãastûj‰í po terapii eplerenonem (3,4 % v.

16 • 5 • 2006

Lékové interakce Interakce eplerenonu s jin˘mi léãivy souvisejí s ovlivnûním hladiny draslíku a s metabolizací prostfiednictvím jaterních mikrozomálních enzymÛ. Eplerenon by nemûl b˘t podáván pacientÛm uÏívajícím kalium ‰etfiící diuretika a doplÀky stravy obsahující draslík, neboÈ hrozí riziko hyperkalémie. Hladina K+ v séru > 5,5 mmol/l mÛÏe vyvolat velice závaÏné aÏ fatální arytmie. Mezi klinicky nejv˘znamnûj‰í farmakokinetické interakce eplerenonu patfií spoleãné podání se siln˘mi inhibitory cytochromu P-450 3A4, napfi. s azolov˘m antimykotikem ketokonazolem. Samotn˘ eplerenon je substrátem tohoto enzymu a neinhibuje ani izoenzymy CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 a CYP2D6. V terapeutick˘ch dávkách není substrátem ani inhibitorem P-glykoproteinu. Pfii podání 100 mg eplerenonu souãasnû s 200 mg ketokonazolu dochází k témûfi pûtinásobnému zv˘‰ení AUC eplerenonu. Eplerenon je kontraindikován v kombinaci se siln˘mi inhibitory CYP3A4, pro souãasné podání s mírn˘mi aÏ stfiedními inhibitory tohoto enzymu je doporuãováno sníÏit dávku eplerenonu na 25 mg. Grapefruitová ‰Èáva farmakokinetiku eplerenonu v˘znamnû neovlivnila.

Souãasné podání silného induktoru CYP3A4, napfi. tfiezalky teãkované, sniÏuje AUC o tfietinu. Souãasné podání není doporuãeno ani s ostatními siln˘mi induktory CYP3A4 [28]. Z léãiv, která neinterferují s eplerenonem na úrovni jaterních enzymÛ, ale potenciálnû mohou ovlivnit jeho farmakokinetiku, je tfieba zmínit léãiva se silnou vazbou k plazmatick˘m bílkovinám (glibenklamid, warfarin) a léãiva s vysokou ledvinnou clearance, napfi. digoxin. Ovlivnûní farmakokinetiky v‰ak nebylo u Ïádné z tûchto látek klinicky prokázáno jako signifikantní [28].

Lékové profily

2,0 %, p < 0,01), obdobnû laboratornû stanovená hyperkalémie definovaná jako hladina draslíku > 6,0 mmol/l (5,5 % v. 3,9 %, p = 0,001). Dvanáct nemocn˘ch ve skupinû léãené eplerenonem a 3 nemocní ve skupinû s placebem museli b˘t hospitalizováni pro závaÏnou hyperkalémii, v placebové skupinû byla u jednoho nemocného jako pfiíãina úmrtí oznaãena hyperkalémie. V˘skyt hyperkalémie vykazoval tûsnou souvislost s renálními funkcemi, za hranici s nutnou vût‰í obezfietností je povaÏována kreatininová clearance < 50 ml/min. Po jednom roce léãby byl pozorován vût‰í vzestup hladiny kreatininu pfii léãbû eplerenonem neÏ pfii podávání placeba (+5,3 µmol/l v. +1,8 µmol/l, p < 0,001) i draslíku (+0,3 mmol/l v. + 0,2 mmol/l, p < 0,001). Jako nezávislé faktory pfiedpovídající moÏnou hyperkalémii byly oznaãeny: zv˘‰ená hladina draslíku pfied léãbou, zv˘‰ená hodnota kreatininu, diabetes mellitus a podávání antiarytmik. Úmrtí z moÏného dÛvodu hyperkalémie vãetnû náhlé smrti se v‰ak ãastûji vyskytlo v placebové vûtvi (4,9 % v. 6,1 %, p = 0,016). Po roce léãby byl vzestup krevního tlaku ménû vyjádfien pfii léãbû eplerenonem neÏ pfii podávání placeba (+5/3 mm Hg v. + 8/4 mm Hg, p < 0,01).

Dávkování Jako cílová dávka je doporuãováno 50 mg eplerenonu jednou dennû. Léãba eplerenonem by mûla b˘t zahájena dávkou 25 mg jednou dennû a postupnû titrována bûhem 4 t˘dnÛ do dávky cílové. Léãba eplerenonem by mûla b˘t zahájena v rozmezí 3–14 dnÛ po prodûlaném akutním infarktu myokardu. Dávku je nutno titrovat s ohledem na plazmatickou hladinu draslíku, která by nemûla pfiesáhnout 5,5 mmol/l.

Balení Viz tab. 7. Podporováno VVZ 0021 622 402.

Tab. 7 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ EPLERENON AKTUÁLNù REGISTROVANÉ V âR název pfiípravku

léková forma

Inspra 25 mg por tbl flm Inspra 50 mg

velikost orig. balení 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100, 200 x 50 mg

drÏitel reg. rozhodnutí

zemû drÏitele

Pfizer

âR

registraãní ãíslo

exspirace

34/011/06-C

10, 20, 28, 30, 50, 90, 100, 200 x 25 mg

3 roky 34/012/06-C

Literatura [1] Dieterich HA, Wendt C, Saborowski F. Cardioprotection by aldosterone receptor antagonism in heart failure: 1. The role of aldosterone in heart failure. Hum Physiol 2005; 31: 706–714.

[7] Greenblatt DJ, Koch-Weser J. Adverse reactions to spironolactone: a report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program. J Am Med Assoc 1973; 225: 40–43.

[2] Simpson SA, Tait JF, Wettstein A, et al. Isolierung eines neuen kristallisierten hormons aus nebennieren mit besonderer hoher wirksamkeit auf den mineralstoff wechsel. Experientia 1953; 9: 33–38.

[8] Corval P, Michaud A, Menard J, et al. Antiandrogenic effect of spirolactones: mechanism of action. Endocrinology 1979; 104: 1194–1200.

[3] Landau RL, Bergenstal DM, Lugibihl AB, Kascht ME. The metabolic effects of progesterone in man. J Clin Endocrinol Metab 1952; 15: 1194–1215. [4] Kagawa CM, et al. Action of new steroids blocking effects of aldosterone and desoxycorticosterone on salt. Science 1957; 126: 1015–1016. [5] Carpenter C, Davi, JO, Ayers CR. Relation of renin, angiotensin II, and experimental renal hypertension to aldosterone secretion. J Clin Invest 1961; 40: 2026–2042. [6] Hutchinson JH, Porter GA. Spirolactone inhibition of aldosterone induced nuclear RNA synthesis in toad urinary bladder. Res Comm Chem Path Pharm 1970; 1 (3): 363–369.

[9] Huffman DH, Kampmann JP, Hignite CE, Azarnoff DL. Gynecomastia induced in normal males by spironolactone. Clin Pharmacol Ther 1978; 24: 465–473.

type in the rat heart. Am J Physiol 2002; 283: H1802–H1810. [14] Frishman WH, Ster CT. Aldosterone and aldosterone antagonism in systemic hypertension. Curr Hypertens Rep 2004; 6: 195–200. [15] Ster CT, Koenig S, Lee DY, et al. Aldosterone and aldosterone antagonism in cardiovascular disease. Heart Disease 2003; 5: 102–118. [16] Garthawaite SM, McMahon EG. The evolution of aldosterone antagonists. Mol Cell Endocrinol 2004; 217: 27–31.

[10] deGasparo M, Joss U, Ramjoue HP, et al. Three new epoxy-spirolactone derivatives: characterization in vivo and in vitro. J Pharm Exp Ther 1987; 240: 650–656.

[17] Medard J. The 45-year story of the developement of an antialdosterone more specific than spironolactone. Mol Cell Endocrinol 2004; 217: 45–52.

[11] Garthawaite SM, McMahon EG. The evolution of aldosterone antagonists. Mol Cell Endocrinol 2004; 217: 27–31.

[18] Rogerson FM, Yao Y, Smith BJ, Fuller PJ. Differences in the determinants of eplerenone, spironolactone and aldosterone binding to the mineralocorticoid receptor. Clin Exp Pharm Phys 2004; 31: 704–709.

[12] Brilla C, Pick R, Tan L, et al. Remodeling of the right and left ventricles in experimental hypertension. Circ Res 1990; 67: 1355–1364. [13] Rocha R, Rudolph AE, Frierdich GE, et al. Aldosterone induces a vascular inflammatory pheno-

[19] Barr CS, Lang CC, Hanson J, et al. Effects of adding spironolactone to an angiotensin-converting enzyme inhibitor in chronic congestive

Eplerenon

461

16 • 5 • 2006 heart failure secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1995; 76: 1259–1265.

Lékové profily

[20] Santos J, Planas R, Pardo A, et al. Spironolactone alone or in combination with furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis. A randomized comparative study of efficacy and safety. J Hepatol 2003; 39: 187–192. [21] Weinberger MH, Roniker B, Krause SL, Weiss RJ. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to moderate hypertension. Am J Hypertens 2002; 15: 709–716. [22] Weber KT, Brilla CG. Pathological Hypertrophy and Cardiac Interstitium: Fibrosis and Renin-Angiotensin-Aldosterone System. Circ 1991; 83: 1849. [23] Pessina AC, Sacchetto A, Rossi GP. Left Ventricular Anatomy and Function in Primary Aldosteronism and Renovascular Hypertension. Hypertension and the Heart, Eds., Zanchetti A, et al. New York, Plenum, 1997. [24] Duprez DA, Bauwens FR, De Buyzere ML. Influence of Arterial Blood Pressure and Aldosterone on Left Ventricular Hypertrophy in Moderate Essentials Hypertension. Am J Cardiol 1993; 71: 17A. [25] Delyani JA, Rocha R, Cook CS, et al. Eplerenone: a selective aldosterone receptor antagonist (SARA). Cardiovasc Drug Rev 2001; 19:185–200. [26] Fraccarollo D, Galuppo P, Hildemann S, et al. Additive improvement of left ventricular remodeling and neurohormonal activation by aldosterone receptor blockade with eplerenone and ACE inhibition in rats with myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1666–1673.

462

Eplerenon

[27] Cook CS, Berry LM, Bible RH, et al. Pharmacokineticcs and metabolism of [14C] eplerenone after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2003; 31: 1448–1455.

the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 1115–1140.

[28] Keating GM, Plosker GL. Eplerenone: A review of its use in left ventricular systolic dysfunction and heart failure after acute myocardial infarction. Drugs 2004; 64: 2689–2707.

[35] Nieminen MS, Boehm M, Cowie MR, et al. Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure. Eur Heart J 2005; 26: 383–416.

[29] Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. (for the EPHESUS). Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309–1321.

[36] ·pinar J, ·pinarová L, Hradec J, et al. Doporuãení pro diagnostiku a léãbu chronického srdeãního selhání. Cor Vasa 2006; (v tisku).

[30] Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. (for the EPHESUS). Eplerenone reduced mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patinets with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. JACC 2005, 46: 425–431.

[37] ·pinar J, Jansk˘ P, Kettner J, Málek I. Doporuãení pro diagnostiku a léãbu akutního srdeãního selhání. Cor Vasa 2006; 48: K3–31. [38] Cífková R, Hork˘ K, Widimsk˘ J sr, et al. Doporuãení diagnostick˘ch a léãebn˘ch postupÛ u arteriální hypertenze – verze 2004. Doporuãení âeské spoleãnosti pro hypertenzi. Vnitfiní lék 2004; 50: 709–722.

[31] Vítovec J, ·pinar J. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnûní. Praha, Grada 2004.

[39] Chobanian AV. JNC 7 Express. NIH publication 2003; 03–5233: 1–52.

[32] Williams GH, Burgess E, Kolloch RE, et al. Efficacy of eplerenone vs enalapril as monotherapy in systemic hypertension. Am J Cardiol 2004; 93: 990–996.

[40] Zanchetti A, for the guidelines committee: 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertenz 2003; 21: 1011–1023.

[33] Pitt B, Reichek N, Willenbrock R, et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study. Circulation 2003; 108: 1831–1838. [34] Swedberg K, Cleland J, Dargie H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005):

[41] Croom KF, Plosker GL. Eplerenone: A pharmacoeconomic review of its use in patients with post-myocardial infarction heart failure. Pharmacoeconomics 2005; 23: 1057–1072. [42] Takeda, Y. Pleiotropic Actions of Aldosterone and the Effects of Eplerenone, a Selective Mineralocorticoid Receptor Antagonist. Hypertens Res 2004; 27: 781–789.