Immunotherapie van kanker: Wat moet u als huisarts hiervan weten?
John Haanen
De kracht van eigen afweer
Immuuncel vernietigt bacteriën
Ons immuunsysteem is afgericht om ons te verdedigen tegen indringers van buiten: Virussen, bacteriën, schimmels …maar ons eigen lichaam met rust te laten
Vraag: Kan een immuuncel ook kankercellen opruimen?
Vraag: Kan een immuuncel ook kankercellen opruimen?
- Hoe ontstaat kanker? - Hoe herkent ons afweersysteem indringers?
UV straling induceert blijvende DNA schade
Melanoom
melanoomcellen
T-lymfocyten
Vraag: Kan een immuuncel ook kankercellen opruimen?
- Hoe ontstaat kanker? - Hoe herkent ons afweersysteem indringers?
Hoe helpen T cellen infecties te controleren?
geïnfecteerde cel
T cel
Hoe helpen T cellen infecties te controleren?
geïnfecteerde cel
T cel
1. Elke lichaamscel toont fragmentjes van cellulaire eiwitten in HLA moleculen, die als een presenteerblaadje dienen
Hoe helpen T cellen infecties te controleren?
geïnfecteerde cel
T cel
2. Het immuunsysteem produceert miljarden verschillende T cellen die ieder een unieke T celreceptor dragen
Hoe helpen T cellen infecties te controleren?
geïnfecteerde cel
T cel
3. Die T cellen die een fragment van een zelfeiwit herkennen worden verwijderd voordat ze in de bloedbaan komen
Hoe helpen T cellen infecties te controleren?
geïnfecteerde cel
T cel
4. Wat overblijft is een T cel immuunsysteem dat praktisch alles kan herkennen dat niet afkomstig is van een zelfeiwit, zoals eiwitfragmentjes van virale eiwitten
Hoe helpen T cellen infecties te controleren?
geïnfecteerde cel
T cel Presenteerblaadje
Fragmentje van een vreemd eiwit
5. Als de T cel het vreemde fragmentje herkent, zal deze afwijkende cel worden gedood….
Een beperkt aantal vormen van kanker wordt veroorzaakt door virussen
• Humaan Papilloma Virus – Baarmoederhalskanker – Keelkanker – Vulva, penis en anuskanker
• Epstein-Barr virus – Ziekte van Hodgkin – Neuskeelkanker – Maagkanker
• Hepatitis B en C virus – Leverkanker
Hoe herkent de T cel andere vormen van kanker?
Als model gebruik ik het uitgezaaide melanoom Melanoom kent vele mutaties (gemiddeld de meest gemuteerde vorm van kanker)
Maken de DNA mutaties melanoom ‘zichtbaar voor het afweersysteem’?
Twee voorbeelden van effectieve immuuntherapie 1. Behandeling met tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) 2. Behandeling met immunologische checkpoint remmers (anti-CTLA4 en antiPD1)
Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: TIL behandeling
Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: TIL behandeling Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) worden uit een uitzaaiing opgegroeid
Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: TIL behandeling Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) worden uit een uitzaaiing opgegroeid
Rapid Expansion
Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: TIL behandeling Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) worden uit een uitzaaiing opgegroeid
Rapid Expansion
Infusie van TIL + IL-2
- 50% response rate in trials in multiple centers (US, Israel, DK, NL)
Patient N10TIL003: voortgaande CR > 4 jaar
Voor TIL
3 wkn na TIL
8 wkn na TIL
Patiënt had al 3 behandelingen voor uitgezaaid melanoom gehad Kreeg bijna 200.000.000.000 afweercellen toegediend
12 wkn na TIL
Mutaties in het DNA leidt tot de productie van veranderde eiwitten, die tot ongecontroleerde celgroei kunnen leiden
100.000.000.000.000 Genoom Chromosomen (46)
Genen (≈25.000)
DNA (3 miljard basenparen) Eiwitten
Kunnen deze veranderde eiwitten worden herkend door het immuunsysteem als ‘vreemd’?
100.000.000.000.000 Genoom Chromosomen (46)
Genen (≈25.000)
DNA (3 miljard basenparen) Eiwitten
Pt 008: Complete remissie na TIL behandeling Een uitzaaiing werd verwijderd
Isoleren van tumor cellen
Isoleren van TIL
Screnen van TIL voor T cellen specifiek voor deze vreemde eiwitfragmentjes Identificeren van tumor-specifieke mutaties
Voorspellen of mutaties leiden tot eiwitfragmentjes die kunnen worden gepresenteerd door HLA moleculen
Herkenning van door DNA schade (UV licht) veranderde eiwitten in uitgezaaid melanoom
TIL product 23% 0.172%
?
Groot deel van de TIL herkende door DNA schade veranderde eiwitfragmentjes in de melanoomcellen
Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: verwijderen van de rem
Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: verwijderen van de rem • T cellen hebben een aantal natuurlijke ‘remmen’ (immunologische checkpoints), die er voor moeten zorgen dat een afweerreactie niet uit de hand loopt – Voorbeelden: CTLA4 en PD1
• Geven een “stop” signaal aan het afweersysteem • Nieuwe geneesmiddelen kunnen deze stopsignalen voorkomen – Ipilimumab (verwijdert de CTLA4 rem) – Nivolumab en pembrolizumab (verwijderen de PD1 rem)
Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: verwijderen van de rem
Immuuntherapie kan zeer effectief zijn voor het uitgezaaide melanoom: verwijderen van de rem
Larkin et al., NEJM 2015
Hebben kankers met veel mutaties meer kans om op immuuntherapie te reageren?
Alexandrov et al, Nature 2013
Hebben kankers met veel mutaties meer kans om op immuuntherapie te reageren?
Alexandrov et al, Nature 2013
Change From Baseline in Sum of Largest Diameter of Target Lesions (%)
Change From Baseline in Sum of Largest Diameter of Target Lesions (%)
Anti-PD1 (Pembrolizumab) Antitumor Activity 100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100
100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100
Melanoma[1] (N = 411) KEYNOTE-001
Urothelial Cancer[4] (N = 33) KEYNOTE-012
100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100
100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100
NSCLC[2] (N = 262) KEYNOTE-001
Gastric Cancer[5] (N = 39) KEYNOTE-012
100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100
HNSCC[3] (N = 61) KEYNOTE-012
100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100
TNBC[6] (N = 32) KEYNOTE-012
100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100
cHL[7] (N = 29) KEYNOTE-013
1. Robert C, et al. Lancet. 2014;384:1109-1117. 2. Garon EB, et al. ESMO 2014. LBA43. 3. Chow LQ, et al. ESMO 2014. LBA31. 4. O’Donnell P, et al. ASCO GU 2015. Abstract 296. 5. Muro K, et al. ASCO GI 2015. Abstract 03. 6. Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09. 7. Moskowitz C, et al. ASH 2014. Abstract 290.
Nivolumab: Overall survival in NSCLC (>1st lijnstherapie met cisplatin doublet)
Nivolumab
http://packageinserts.bms.com/pi/pi_opdivo.pdf
Respons op immuuntherapie bij longkanker hangt samen met het aantal DNA veranderingen
Aantal mutaties boven gemiddelde Aantal mutaties onder gemiddelde
6 maanden OS voordeel voor PD1 blokkade bij uitgezaaide nierkanker ivm huidige standaard
Motzer et al., NEJM 2015
Zeer snelle complete remissie na combinatie immunotherapie met anti-CTLA4 en anti-PD1
Auto-immune uveitis na anti-CTLA-4 behandeling
Na topicale behandeling
Immune related adverse events na antiCTLA-4 mAb behandeling colitis
hypofysitis
Conclusies immuuntherapie van kanker • Kanker wordt vaak wel herkend door het immuunsysteem – Kanker veroorzaakt door virussen – Kanker met veel DNA schade • Melanoom • Longkanker, blaaskanker, keelkanker….
• Immuuntherapie is de 4e pijler van de antikankerbehandeling (naast chemotherapie, bestraling, en chirurgie) • Immuuntherapie staat nog maar aan het begin…..
(Science, Dec. 20 2013)
