The Antonov Foundation and Candida Medical B.V. Website – Czech text patent application
©2004
Identifikace parazitních plísní v organismu a jejich léčení Oblast techniky Předmět tohoto vynálezu se týká výskytu parazitních plísní v lidském organismu a použití fungicidů, které aktivně působí na plísně rodu Candida, pro přípravu léků, určených k prevenci nebo léčení chorobných stavů u lidí nebo zvířat, spojených s výskytem plísní v lidském nebo zvířecím organismu. Dosavadní stav techniky Dřívější experimenty prováděné na vzorcích lidských krevních cév, obsahujících patřičné ateromatózní destičky, dovolovaly vynálezci nejednoznačně posuzovat přítomnost nejméně jedné plísně, vybrané z Entomocorticum sp., Stereum annosum, Fellinus igniarus, Peniofora pithya, Peniofora piceae, Xilaria longipes, Rosellinia arcuata, Rosellinia necatrix, Multiclavula vernalis, Hericium coralloides, Hericium abietic, Hericium erinaceum, Hericium rivularis, Tricholoma terreum, v lidském organismu, zejména v ateromatózních destičkách a jiných sklerotických tkáních, a to jmenovitě plísně příbuzných druhů, které mají společný biotop, a obzvláště umožňovaly sledovat obecnou biologickou aktivitu, zvláště degradaci dřeva. Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je použití fungicidů, jako jsou ty, které aktivně působí na rod Candida, pro přípravu léku, určeného k vyloučení nejméně jedné plísně z lidského nebo zvířecího organismu, blízkého nebo identického k druhu, vyvolávajícího degradaci dřeva, zmíněná plíseň je vybrána z následujících: Entomocorticum sp., Stereum annosum, Fellinus igniarus, Peniofora pithya, Peniofora piceae, Xilaria longipes, Rosellinia arcuata, Rosellinia necatrix, Multiclavula vernalis, Hericium coralloides, Hericium abietis, Hericium erinaceum, Hericium rivularis, Tricholoma terreum, nebo určených k prevenci nebo léčení chorobných stavů, spojených s přítomností nejméně jedné plísně ze shora definovaných, v lidském nebo zvířecím organismu. Předmětem vynálezu je obzvláště použití shora zmíněných fungicidů, pro přípravu léků, určených k vyloučení z lidského nebo zvířecího organismu, nebo určených k prevenci nebo léčení chorobných stavů, spojených s přítomností plísní v lidském nebo zvířecím organismu, vybraných ze Stereum annosum a/nebo Fellinus igniarus, jestliže mají spojení nejméně s jednou plísní, nebo se všemi, shora zmíněnými. Tento vynález se blíže týká použití shora zmíněných fungicidů pro přípravu léků, určených k vyloučení z lidského nebo zvířecího organismu, nebo určených k prevenci nebo léčení chorobných stavů, spojených s přítomností vláknité plísně v lidském nebo zvířecím organismu, Fellinus igniarus, uložených dne 3. července 2001 do „Collection Nationale de Cultures de Microorganismes“ (CNCM) Pasteurova institutu („Institut Pasteur“) pod číslem I-2690, a/nebo vláknité plísně Stereum annosum, uložené dne 3. července 2001 do CNCM pod čís. I-2691, a/nebo vláknité plísně Entomocorticum sp, uložené dne 3. července 2001 do CNCM pod čís. I-2692. Bližším předmětem vynálezu je použití fungicidů, shora a dále definovaných, pro přípravu léku, určeného k prevenci nebo léčení sklerotických nebo nekrotických tkání, nebo chorobných stavů, pocházejících z těchto skleróz nebo nekróz, a spojených s přítomností v lidském organismu nejméně jedné z plísní shora popsaných. Dalším, blíže definovaným, předmětem vynálezu je dříve zmíněné použití shora popsaných fungicidů k přípravě léku, který je určen k prevenci nebo resorpci chorobných stavů, spojených s vývojem sklerózy nebo nekrózy. Tyto stavy vznikají ukládáním nebo hromaděním buněčného odpadu ve tkáních, jakož i jejich retencí formou shluků, způsobenou plísněmi shora popsanými, které se v těchto sklerotických nebo nekrotických strukturách vyvíjejí. Vynález se také týká použití fungicidů shora a dále definovaných, pro přípravu léků, určených k prevenci nebo léčení sklerózy nebo nekrózy v krevních cévách, spojených s přítomností nejméně jedné ze shora popsaných plísní v těchto krevních cévách lidského nebo zvířecího organismu.
1
The Antonov Foundation and Candida Medical B.V. Website – Czech text patent application
©2004
Zejména se to týká aterosklerózy a různých chorobných stavů, spojených se zmíněnou aterosklerózou, jako je infarkt myokardu, flebitida a mozková vaskulární trombóza. Předmětem vynálezu je také použití fungicidů, shora a dále definovaných, pro přípravu léků, určených k prevenci nebo léčení sklerózy nebo nekrózy kůže, jako jsou ekzémy, psoriáza, erytema, ichtyóza, spojené s přítomností nejméně jedné ze shora popsaných plísní, nebo také léků, určených k začišťování nekrotických jizev a ran a k vyloučení gangrén, zvláště v případě vředů (např. na dolních končetinách) žilního původu, strupů, úrazů, a chronických, zvředovatělých, nebo atonických poranění, povrchových a hlubokých popálenin, kožních nekróz, způsobených zraněním, ve kterých byly zjištěny shora zmíněná plíseň nebo plísně. Vynález se týká také použití fungicidů, shora a dále definovaných, pro přípravu léků, určených k prevenci nebo léčení skleróz nebo nekróz kloubů, zejména v případě artróz, spojených s přítomností nejméně jedné ze shora zmíněných plísní v lidském nebo zvířecím organismu. Předmětem vynálezu je též použití fungicidů, shora a níže definovaných, pro přípravu léku, určeného k prevenci nebo léčení plicních skleróz nebo nekróz, a konkrétně plicních chorobných stavů, sklerotického původu, jako jsou astma nebo spazmický kašel, spojených s přítomností nejméně jedné ze shora zmíněných plísní v lidském nebo zvířecím organismu. Fungicidy, aktivně působícími na plísně, shora definované, jsou míněny fungicidy rodu Candida, zejména jakákoli sloučenina aktivní na Candida Albicans, nebo jakýkoliv odvozený druh nebo poddruh, zvláště mutací shora zmíněné plísně. Mezi fungicidy, použitelnými v rámci tohoto vynálezu, je možno zmínit následující:
• • •
Flucytosin (DCI),, fungicidní lokální antibiotika polyenové řady fungicidy imidazolové skupiny, jako: o Miconazole (DCI), o Ketoconazole (DCI), o Fluconazole (DCI) (bistriazolový fungicidy).
Užším předmětem vynálezu je shora zmíněné použití fungicidních lokálních antibiotik polyenové řady, a zvláště těch, které jsou extrahované z bakteriálních kultur rodu Streptomyces, jako:
• •
Amfotericin B (DCI), extrahovaný z kultury Streptomyces nodosus, Nystatin (DCI), extrahovaný z kultury Streptomyces noursei,
nebo jakýkoliv derivát těchto fungicidů, které lze získat chemickou syntézou.
Dále jsou zobrazeny polyeny, použitelné v rámci tohoto vynálezu:
z tetraenů vzorce 1 to jsou: nystatin vzorce 1a
OH OH
O
HO
O
OH
OH
OH
OH
O HO
COOH OH
NH2
O
1a
O
OH
2
The Antonov Foundation and Candida Medical B.V. Website – Czech text patent application
©2004
pimarycin obecného vzorce 1b kde R=CH3 a arenomycin, kde R=CH2-CH2-CH2-CH3 O
O
OH OH
O
H
O HO
COOH
R
OH
NH2
O OH
O
1b rimocid vzorce 1c
OH OH
O OH
OH
OH
OH
O HO
O H
OH
+
1c
NH2
HO OH
O
tetrin A obecného vzorce 1d, kde R=H, a tetrin B, kde R=OH R OH
O
H3C
O
OH
OH
O HO
H
COOH OH
1d
NH2
O O
OH
3
The Antonov Foundation and Candida Medical B.V. Website – Czech text patent application
©2004
pentaeny obecného vzorce 2, jako jsou : filipin obecného vzorce 2a, kde R=H, a pentamycin, kde R=OH OH
R
OH
OH
OH
OH
OH
OH
O
O
HO OH
2a
mykoticin A obecného vzorce 2b, kde R=H, a mycoticin B, obecného vzorce 2b, kde R=CH3 OH
OH
OH
OH
OH
OH
HO
R
O HO
O
2b eiroticin A obecného vzorce 2c, kde R=CH3, a eiroticin B obecného vzorce 2c, kde R=H 5O O
O O
R
OH
HOOC
2c
OH
OH
NH2
HO O
OH
4
The Antonov Foundation and Candida Medical B.V. Website – Czech text patent application
©2004
sloučenina vzorce 2d :
O
OH OH
OH
OH
OH
OH
O HO
2d
hexany dle vzorců 3 : dermostatin A obecného vzorce 3, kde R=CH3, a dermostatin B obecného vzorce 3, kde R= CH2-CH3 OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
O R
OH
O
3
heptany dle vzorců 4 : amfotericin B vzorce 4a :
OH
O
OH OH
HO
O
OH
OH
OH
OH
O
COOH
OH
4a
NH2
O O
OH
5
The Antonov Foundation and Candida Medical B.V. Website – Czech text patent application
©2004
kandidin vzorce 4b : OH O
HO
O
OH
5
7
OH
O
OH OH
O HO
COOH OH
NH2
O
4b
O
OH
Fungicid, použitý v rámci tohoto vynálezu, je s výhodou Nystatin. Rovněž dávky fungicidu, použitého v rámci tohoto vynálezu, jsou s výhodou přibližně 2 až přibližně 100 krát, zvláště asi 5 až asi 50 krát nižší než jsou obvyklé dávky těch samých fungicidů (jmenovitě jsou obvyklé dávky přibližně 10 tablet jednotek 500 000 IU denně po dobu 10 dnů) při léčení kandidóz, zejména bukofaryngeální, střevní nebo vaginální kandidózy. Kromě toho doba léčení je mnohem delší, nejméně asi 5 krát delší, v případě tohoto vynálezu, než v případě léčení shora zmíněných kandidóz, a je obzvláště delší než nejméně asi 2 měsíce, především nejméně asi 6 měsíců.
Pro ilustraci, dávky použité v případě fungicidů a konkrétně Nystatinu, v rámci tohoto vynálezu, jsou následující: • • •
méně než asi 100 000 jednotek za den u dospělých, zvláště u osob přibližně mezi 20 a 30 až 40 lety, nebo asi mezi 25 000 a 50 000 jednotek za den u osob mladších než asi 20 let a u dětí asi mezi 25 000 a 125 000 jednotek za týden, s výhodou asi 25 000 jednotek za týden u osob starších než 40 let, po neomezenou dobu léčení.
Dávky zde uvedené se podávají jednou nebo vícekrát denně po dobu léčení, nebo přednostně dávky, podávané jednou nebo vícekrát denně, se rozloží do intervalů přibližně 3 až 7 dní po dobu trvání léčby. Při dávkách shora uvedených je doba léčení nejméně asi od 6 měsíců u dětí a osob mladších než 20 let, až do jednoho nebo více roků u osob starších než 20 let. Je třeba poznamenat, že po takových léčebných periodách, se imunitní systém stává schopným zabránit rozvoji těchto skleróz nebo nekróz, způsobených rozvojem plísně, jak je shora popsáno, v důsledku imunizačního procesu, po dobu přibližně 3 až 5 let. Léčení shora zmíněnými fungicidy se pak může přestat. Jestliže se tato imunizace neobjeví, léčení za použití shora zmíněných fungicidů se může opakovat, s výhodou s dávkami přibližně 2 krát nižšími, než jak je uvedeno shora, a po dobu asi 2 krát kratší.
6
The Antonov Foundation and Candida Medical B.V. Website – Czech text patent application
©2004
Dávky a doby léčení, shora uvedené, dovolují výrazně zredukovat množství plísně v organismu, jak je shora popsáno. Předmětem vynálezu je také shora zmíněné použití fungicidů, výše popsaných, dávkami, dovolujícími zastavit růst zmíněných plísní v léčeném organismu. V tomto případě je použitá dávka fungicidů a konkrétně Nystatinu s výhodou přibližně 25 000 jednotek za týden (v jedné nebo více dávkách), u osob starších než 40 let, po neomezenou dobu léčení. Předmětem vynálezu jsou také způsoby léčení shora zmíněných chorobných stavů, podáváním pacientům, schopným léčby, shora zmíněné fungicidy, dávkami shora doporučenými, a po shora zmíněné doby. S výhodou jsou shora zmíněné fungicidy používány, dle tohoto vynálezu, pro přípravu léků, umožňujících jejich podávání orálně, zejména ve formě tablet nebo pitných suspenzí, nebo injekčně. Užším předmětem vynálezu je způsob diagnózy in vitro chorobných stavů, spojených s přítomností nejméně jedné plísně, shora definované, v lidském a zvířecím organismu, a obzvláště s přítomností výše zmíněných sklerotických nebo nekrotických tkání, která se vyznačují tím, že v příslušném biologickém vzorku, jako je tkáň nebo krevní biopsie, odebraném z člověka nebo zvířete, byla nalezena nejméně jedna shora zmíněná plíseň. Diagnózu je možno stanovit tehdy, jestliže po kultivaci zmíněného biologického vzorku dojde k rozvoji plísní a je možná jejich charakterizace, nebo ji lze stanovit použitím molekulárních technik, využívajících vzorky nukleotidu a/nebo primerů nukleotidu v PCR, nebo příslušných protilátek. Tyto vzorky primerů nebo protilátek jsou pak specifické pro shora zmíněné plísně. Vynález se dále blíže týká užití fungicidů, shora popsaných, pro přípravu léků, určených k prevenci nebo k léčení chorobných stavů, spojených s přítomností nejméně jedné plísně, shora definované, v lidském nebo zvířecím organismu, a také s přítomností shora uvedených sklerotických nebo nekrotických tkání, které se staly objektem diagnózy, podle shora zmíněného způsobu. Vynález je doplněn níže uvedenou tabulkou I, která představuje číselná procenta všech druhů plísní, izolovaných z biopsií krevních cév pacientů, představující, je-li zapotřebí, ateromatózní destičky. Zmíněné druhy byly identifikovány sekvenční analýzou.
Tabulka 1 :
DRUHY
Číselná procenta všech izolovaných druhů
Entomocorticium sp.
28.5%
Stereum annosum
28.5%
Phellinus igniarus
14%
Peniophora pithya, nebo P. piceae,
7%
Xilaria longipes, nebo Rosellinia arcuata, nebo R necatrix,
7%
Multiclavula vernalis, nebo Hericium coralloides, nebo H. abietis, nebo H.erinaceum, neboH. rivularis, nebo Tricholoma terreum,
14%
7
The Antonov Foundation and Candida Medical B.V. Website – Czech text patent application
PATENTOVÉ
©2004
NÁROKY
1. Použití fungicidů, aktivně působících na plísně rodu Candida, pro přípravu léku určeného k vyloučení nejméně jedné plísně z lidského nebo zvířecího organismu, vybrané z následujících: Entomocorticum sp., Stereum annosum, Fellinus igniarus, Peniofora pithya, Peniofora piceae, Xilaria longipes, Rosellinia arcuata, Rosellinia necatrix, Multiclavula vernalis, Hericium coralloides, Hericium abietis, Hericium erinaceum, Hericium rivularis, Tricholoma terreum, nebo určených k prevenci nebo léčení chorobných stavů, spojených s přítomností nejméně jedné plísně ze shora definovaných, v lidském nebo zvířecím organismu. 2. Použití fungicidů podle nároku 1 pro přípravu léku, určeného k vyloučení z lidského nebo zvířecího organismu, nebo určeného k prevenci nebo léčení chorobných stavů, spojených s přítomností plísní v lidském nebo zvířecím organismu, vybraných z Stereum annosum a/nebo Fellinus igniarus, je-li nezbytné ve spojení nejméně s jednou plísní nebo se všemi, zmíněnými v nároku 1. 3 Použití fungicidů podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu léku, určeného k vyloučení z lidského nebo zvířecího organismu, nebo určeného k prevenci nebo léčení chorobných stavů, spojených s přítomností v lidském nebo zvířecím organismu vláknitých plísní Fellinus igniarus, uložených v „Collection Nationale de Cultures de Microorganismes“ (CNCM) Pasteurova institutu („Institut Pasteur“) pod číslem I-2690, a/nebo vláknitých plísní Stereum annosum, uložených v CNCM pod čís. I-2691, a/nebo vláknitých plísní Entomocorticum sp, uložených v CNCM pod čís. I-2692. 4. Použití fungicidů podle nároků 1 až 3 pro přípravu léku, určeného k prevenci nebo léčení sklerotických nebo nekrotických tkání, nebo chorobných stavů, pocházejících z těchto skleróz nebo nekróz a spojených s přítomností nejméně jedné plísně, definované v nároku 1, v lidském nebo zvířecím organismu. 5. Použití fungicidů podle nároků 1 až 4 pro přípravu léku, určeného k prevenci nebo léčení:
•
•
• •
aterosklerózy, spojené s přítomností nejméně jedné plísně, definované v nároku 1 v krevních cévách lidského nebo zvířecího organismu, jakož i různých chorobných stavů, spojených se shora zmíněnou aterosklerózou, jako je infarkt myokardu, flebitida a mozková vaskulární trombóza, sklerózy nebo nekrózy kůže, jako jsou ekzémy, psoriáza, erytema, ichtyóza, spojené s přítomností v lidském nebo zvířecím organismu nejméně jedné plísně, definované v nároku 1, nebo také použití léku, určeného k začišťování nekrotických jizev a ran a k odstranění gangrény, zvláště v případě vředů žilního původu (např. na dolních končetinách), strupů, úrazů, chronických, zvředovatělých nebo atonických poranění, povrchových a hlubokých popálenin, kožních nekróz, způsobených zraněním, ve kterých byly zjištěny plísně, definované v nároku 1, skleróz nebo nekróz kloubů, zejména v případě artróz, spojených s přítomností nejméně jedné plísně, definované v nároku 1 v lidském nebo zvířecím organismu, plicních chorobných stavů sklerotického původu, a zvláště astmatu nebo spazmického kašle, spojených s přítomností nejméně jedné plísně, definované v nároku 1 v lidském nebo zvířecím organismu.
6. Použití fungicidů podle nároků 1 až 5, vybraných z následujících:
• • •
Flucytosine (DCI), fungicidní lokální antibiotika z třídy polyenů, fungicidy skupiny imidazolu, jako je : o Miconazol (DCI), o Ketoconazol (DCI), o Fluconazol (DCI) (bistriazolový fungicid).
8
The Antonov Foundation and Candida Medical B.V. Website – Czech text patent application
©2004
7. Použití podle jednoho z nároků 1 až 6 fungicidních lokálních antibiotik z třídy polyenů a zvláště těch, které jsou extrahované z bakteriálních kultur rodu Streptomyces, jako je:
• •
Amfotericin B (DCI), extrahovaný z kultury Streptomyces nodosus, Nystatin (DCI), extrahovaný z kultury Streptomyces noursei.
8. Použití Nystatinu podle jednoho z nároků 1 až 7. 9. Použití fungicidů podle nároků 1 až 8 a zvláště Nystatinu v následujících dávkách:
• • •
méně než asi 100 000 jednotek denně pro dospělé, zejména pro osoby ve věku asi mezi 20 roky a asi 30 až 40 roky, nebo přibližně mezi 25 000 a 50 000 jednotkami denně u osob mladších než asi 20 roků a u děti, nebo přibližně mezi 25 000 a 125 000 jednotkami za týden, s výhodou asi 25 000 jednotek za týden, u osob starší než 40 let po neomezenou dobu léčení.
10. Použití podle nároku 9, při dávkování 1 nebo více denních dávek po dobu léčení, nebo přednostně při dávkování 1 nebo více denních dávek v intervalech přibližně 3 až 7 dní po dobu léčení, tato doba léčení je přibližně nejméně 6 měsíců u dětí a u osob mladších než asi 20 let, až jeden i více roků u osob starších než 20 let. 11. Způsob diagnózy chorobných stavů in vitro, spojených s přítomností nejméně jedné plísně, definované v jednom z nároků 1 až 3, v lidském nebo zvířecím organismu, vyznačující se tím, že se skládá z detekce v příslušném biologického vzorku, jako je tkáň nebo krevní biopsie, nejméně jedné shora zmíněné plísně. 12. Způsob diagnózy podle nároku 11 chorobných stavů in vitro, definovaných v nárocích 4 nebo 5. 13. Použití fungicidů definovaných v jednom z nároků 1 až 10, pro přípravu léků, určených k prevenci nebo léčení chorobných stavů, spojených s přítomností nejméně jedné plísně, definované v nárocích 1 až 3, v lidském nebo zvířecím organismu, jako jsou sklerotické nebo nekrotické tkáně, definované v nárocích 4 nebo 5, a které jsou předmětem diagnózy podle způsobu, definovaného v nároku 10.
9
The Antonov Foundation and Candida Medical B.V. Website – Czech text patent application
©2004
ANOTACE Název vynálezu : Identifikac e parazitních plísní v organismu a jejich léčení Předmětem tohoto vynálezu je použití fungicidů, zejména takových, které jsou aktivní vůči plísním rodu Candida, pro přípravu léků, určených k prevenci nebo léčení chorobných stavů, spojených s přítomností následujících plísní v lidském nebo zvířecím organismu: Entomocorticum sp., Stereum annosum, Fellinus igniarus, Peniofora pithya, Peniofora piceae, Xilaria longipes, Rosellinia arcuata, Rosellinia necatrix, Multiclavula vernalis, Hericium rivularis, Tricholoma terreum.
10
