I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

1

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Iasibon 1 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos infúzió készítéséhez való 1 ml koncentrátum 1 mg ibandronsavat (ibandronát-nátrium-monohidrát formájában) tartalmaz ampullánként. Segédanyagok: 0,15008 mmol nátriumot (nátrium-klorid és nátrium-acetát-trihidrát formájában) tartalmaz ampullánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz Tiszta, színtelen oldat. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

A Iasibon indikációja:  a Iasibon-t a csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére alkalmazzák emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken;  metasztázissal járó vagy anélküli, tumor indukálta hypercalcaemia kezelése. 4.2

Adagolás és alkalmazás

A Iasibon-nal történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg. Intravénás alkalmazásra. Csak egyszeri használatra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható. A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken A csontrendszert érintő események megelőzésére emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegek esetében az ajánlott adagolás 6 mg intravénás injekció 3 – 4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni. Az infúzió elkészítéséhez az ampullá(k) tartalma csak 100 ml izotóniás nátrium-klorid oldattal vagy 100 ml 5%-os glükóz oldattal hígítható. A rövidebb, vagyis 15 perces infúziós idő csak a normál vesefunkcióval rendelkező vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazható. Nem állnak rendelkezésre adatok a rövidebb infúziós idő alkalmazásáról olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke 50 ml/min alatt van. Az ennél a betegcsoportnál történő adagolásra és alkalmazásra vonatkozó javaslatokért a gyógyszert elrendelőnek el kell olvasnia a „Vesekárosodott betegek” című (lásd 4.2 pont) részt. Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése A Iasibon kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum 2

kalcium* ≥ 3 mmol/l vagy ≥ 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium < 3 mmol/l vagy < 12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást. * Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához: Albuminnal korrigált szérum kalcium (mmol/l) =

szérum kalcium (mmol/l) – [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

vagy Albuminnal korrigált szérum kalcium (mg/dl)

=

szérum kalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumin (g/dl)]

Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4-gyel kell szorozni. A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés középideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés középideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal. Kisszámú beteg (50 fő) hypercalcaemia miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hypercalcaemia, vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor. A Iasibon koncentrátumot intravénás infúzióban kell beadni. Ebből a célból az ampulla tartalmát 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz (vagy 500 ml 5%-os dextróz oldathoz) kell adni, és 2 óránál hosszabb ideig kell infundálni. Mivel a nem kifejezetten intraarteriális alkalmazásra javasolt készítmények nem szándékos intraarteriális beadása, illetve a paravénás alkalmazás szövetkárosodáshoz vezethet, oda kell figyelni arra, hogy a Iasibon koncentrátum infúziós oldathoz készítményt intravénásan adják be. Májkárosodott betegek Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodott betegek Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél a következő adagolási javaslatot kell követni (lásd 5.2 pont): Kreatinin-clearance (ml/min) ≥ 50 - < 80 ≥ 30 - < 50 < 30 1 2

Adag / Infúziós idő 6 mg / 15 perc 4 mg / 1 óra 2 mg / 1 óra

1

Infúziós térfogat 100 ml 500 ml 500 ml

2

Beadás 3 – 4 hetente 0,9%-os nátrium-klorid oldat vagy 5%-os glükóz oldat

A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke 50 ml/min alatt volt. Idős betegek Az adagolás módosítása nem szükséges. 3

Gyermekek és serdülők A Iasibon nem javasolt 18 év alatti gyermekek számára a biztonságossági és hatásossági adatok elégtelensége miatt. 4.3

Ellenjavallatok

Hypocalcaemia (lásd 4.4 pont). A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Óvatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik túlérzékenyek más biszfoszfonátokra. A Iasibon gyermekeknek nem adható. 4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A klinikai vizsgálatokban tartós Iasibon kezelés során a veseműködés romlására semmi jel nem utalt. Ugyanakkor az egyes betegek klinikai értékelése alapján javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium, foszfát és magnézium monitorozása Iasibon kezelés esetén. Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknek adagolási javaslat nem adható, mivel klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre. Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidrálást kerülni kell. Metasztázisos csontbetegségek esetén a Iasibon terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és a csontés ásványianyag-metabolizmus egyéb zavarait hatásosan kezelni kell. Fontos, hogy a betegek kalcium és D-vitamin felvétele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal felvett kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell. Általában foghúzással és/vagy helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist is) összefüggő állkapocs osteonecrosist közöltek olyan rákos betegeknél, akiket olyan protokol szerint kezeltek, amiben a biszfoszfonátot elsősorban intravénásan adták. Ezen betegek közül sokan kemoterápiát és kortikoszteroidokat is kaptak. Állkapocs osteonecrosist olyan betegeknél is jelentettek, akik osteoporosis kezelésére orális biszfoszfonátokat kaptak. Az egyidejű kockázati tényezők (pl. daganat, kemoterápia, radioterápia, kortikoszteroidok, rossz szájhigiénia) fennállása esetén célszerű a betegek biszfoszfonát-kezelése előtt fogászati vizsgálatot és megfelelő megelőző fogászati beavatkozást végezni. A kezelés alatt ezen betegek lehetőség szerint kerüljék az invazív fogászati beavatkozásokat. Azon betegek esetében, akiknek a biszfoszfonát-kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogyha fogászati beavatkozásra van szükség, a biszfoszfonát-kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs necrosis kockázatát. A kezelőorvos minden egyes beteg esetében meghozott döntésének, a kezeléssel kapcsolatos egyéni előny/kockázat értékelésén kell alapulnia. Ez a gyógyszer ampullánként 0,15008 mmol nátriumot tartalmaz, amit a diéta nátriumtartalmának kontrollálása esetén figyelembe kell venni. 4.5

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Iasibon nem keverhető kalciumtartalmú oldatokkal.

4

Nem figyeltek meg kölcsönhatást melfalan/prednizolon és ibandronsav együttadása során myeloma multiplexes betegeknél. Más kölcsönhatás vizsgálatok postmenopausás nőknél nem mutattak lehetséges kölcsönhatást tamoxifennel vagy hormonpótló kezeléssel (ösztrogén). A megoszlást illetően nem valószínű, hogy klinikai jelentőségű kölcsönhatás áll fenn. Az ibandronsav kizárólag a vesén keresztül ürül ki, biotranszformáció nem történik. A szekretoros út valószínűleg nem foglal magába olyan ismert savas vagy bázisos transzport rendszereket, melyek más hatóanyagok kiválasztásában szerepet játszanak. Ezen kívül az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszert patkányon. Terápiás koncentrációkban a Iasibon plazmafehérje-kötődése kicsi, ezért nem valószínű, hogy más hatóanyagokat kiszorít a fehérjekötődésből. Óvatosan kell eljárni, ha a biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adják együtt, mert mindkét anyag tartósan csökkenti a szérum kalcium szintet. Azt is ellenőrizni kell, hogy fennáll-e egyidejű hypomagnesaemia. Klinikai vizsgálatokban a Iasibon-t együtt adták az általánosan alkalmazott tumorellenes szerekkel, diuretikumokkal, antibiotikumokkal és analgetikumokkal anélkül, hogy klinikailag jelentős kölcsönhatás lépett volna fel. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 4.6

Terhesség és szoptatás

Az ibandronsav terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincs megfelelő adat. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Iasibon ezért nem adható terhesség esetén. Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat kimutattak az anyatejben intravénás adagolás után. A Iasibon nem adható szoptató nőknek. 4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások a táblázatban gyakorisági sorrendben találhatók, a leggyakrabban előfordulóktól kiindulva, a következő konvenció szerint: nagyon gyakori (≥ 10%), gyakori (≥ 1% és < 10%), nem gyakori (≥ 0,1% és < 1%), ritka (≥ 0,01% és <0,1%), igen ritka (≤ 0,01%). Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése A Iasibon biztonságossági profilját tumor indukálta hypercalcaemia kezelése során, kontrollos klinikai vizsgálatokban, az ajánlott adagolás szerinti intravénás alkalmazást követően állapították meg. A kezelés testhőmérséklet emelkedést okozott leggyakrabban. Néha influenzaszerű tünetek mint láz, hidegrázás, csont és izomfájdalom is előfordult. A legtöbb esetben nem volt szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra vagy nap alatt megszűntek. Az 1. táblázat a vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat sorolja fel (a mellékhatásokat anélkül jegyezték fel, hogy az okozati összefüggést megállapították volna). 1. táblázat

Tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére Iasibon-nal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban mellékhatásokról beszámoló betegek száma (százaléka) 5

Gyakoriság mellékhatások száma (%) (n = 352)

Szervrendszer/Mellékhatások

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori: Hypocalcaemia 10 (2,8) Vázizom-, kötőszöveti és csontrendszeri betegségek Gyakori: Csontfájdalom 6 (1,7) Nem gyakori: Izomfájdalom 1 (0,3) Általános tünetek a beadást követő helyi reakciók 39 (11,1) Nagyon gyakori: Láz 2 (0,6) Nem gyakori: Influenza-szerű betegség 1 (0,3) Merevség Megjegyzés: Az adatok összesítve tartalmazzák a 2 mg és 4 mg ibandronsav kezelés adatait. Az események az okozati összefüggés meghatározására való tekintet nélkül kerültek rögzítésre.

A csökkent renalis kalciumürítés gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypokalcaemiás értékeket is elérhet. Kisebb gyakorisággal előforduló, egyéb mellékhatások: Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka: Túlérzékenység A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Nagyon ritka: Angioneuroticus oedema Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Nagyon ritka: Bronchospasmus Egyéb biszfoszfonátok hörgőszűkületet okoztak acetilszalicilsavra érzékeny asztmás betegeken. A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken Az intravénás Iasibon biztonságossági profilját emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, az ajánlott adagolás szerinti intravénás alkalmazást követően állapították meg. A 2. táblázat tartalmazza a III. fázisú pivotál vizsgálat során észlelt mellékhatásokat (152 beteget kezeltek 6 mg Iasibon-nal), vagyis olyan nemkívánatos eseményeket, melyek kapcsolata a vizsgált készítménnyel nem megítélhető, lehetséges vagy valószínű, és előfordulásuk gyakori és nagyobb a kezelt csoportban, mint a placebo csoportban. 2. táblázat

Az intravénásan adott 6 mg Iasibon kezelés során gyakran, és a placebo csoportban észleltnél nagyobb gyakorisággal előforduló mellékhatások emlőtumorral összefüggő csontmetasztázisos betegeken

Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés Endokrin betegségek Parathyroid betegség

Placebo (n = 157) No. (%)

Iasibon 6 mg (n = 152) No. (%)

1 (0,6)

2 (1,3)

1 (0,6)

2 (1,3)

6

Idegrendszeri betegségek Fejfájás Szédülés Ízérzés zavara (ízlelés megromlása) Szembetegségek Cataracta Szívbetegségek Tawara-szár blokk Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek Pharyngitis Emésztőrendszeri betegségek Hasmenés Dyspepsia Hányás Emésztőrendszeri fájdalom Fogbetegség A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Bőrbetegség NPM Diffúz bőrvérzés Vázizom-, kötőszöveti és csontrendszeri betegségek Izomfájdalom Ízületi fájdalom Ízületi betegség Osteoarthritis Általános tünetek Asthenia Influenzaszerű betegség Perifériás ödéma Szomjúság Vizsgálatok eredményei Gamma-GT emelkedés Kreatininszint-emelkedés

4 (2,5) 2 (1,3) 0 (0,0)

9 (5,9) 4 (2,6) 2 (1,3)

1 (0,6)

2 (1,3)

1 (0,6)

2 (1,3)

0 (0,0)

3 (2,0)

1 (0,6) 5 (3,2) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)

8 (5,3) 6 (3,9) 5 (3,3) 4 (2,6) 3 (2,0)

0 (0,0) 0 (0,0)

2 (1,3) 2 (1,3)

6 (3,8) 1 (0,6) 0 (0,0) 0 (0,0)

8 (5,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 2 (1,3)

8 (5,1) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)

10 (6,6) 8 (5,3) 3 (2,0) 2 (1,3)

1 (0,6) 1 (0,6)

4 (2,6) 3 (2,0)

Egyéb, kisebb gyakorisággal előforduló mellékatások: Nem gyakori: Fertőző betegségek és parazitafertőzések: cystitis, vaginitis, oralis candidiasis Jóindulatú, rosszindulatú és ismeretlen eredetű daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is): jóindulatú bőrdaganat Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: anaemia, vér dyscrasia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek: hypophosphataemia Pszichés zavarok: alvászavar, szorongás, érzelmi labilitás, Idegrendszeri betegségek: cerebrovascularis zavar, ideggyök lézió, amnézia, migrén, neuralgia, hypertonia, hyperaesthesia, szájkörüli paraesthesis, parosmia, A fül és a labyrinthus betegségei: süketség Szívbetegségek: szívizom ischaemia, cardiovascularis zavar, palpitáció Érrendszeri betegségek: hypertensio, lymphoedema, varicositas Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek: tüdőödéma, stridor Emésztőrendszeri betegségek: gastroenteritis, dysphagia, gastritis, száj fekélyesedés, cheilitis Máj-, epebetegségek: cholelithiasis A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: kiütés, alopecia Vese-és húgyúti betegségek: vizelet retenció, renális cysta, A reproduktív rendszer és az emlő betegségei: medencei fájdalom, 7

Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: hypothermia Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódás a vérben, súlycsökkenés Sérülés, mérgezés és beavatkozással kapcsolatos komplikációk: sérülés, fájdalom az injekció beadásának helyén Biszfoszfonátokkal kezelt betegeknél állkapocs osteonecrosis fordult elő. A bejelentések többsége daganatos betegeket említ, de ilyen eseteket osteoporosis miatt kezelt betegeknél is megfigyeltek. Az állkapocs osteonecrosis általában foghúzással és/vagy helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist is) összefüggésben alakult ki. Kockázati tényezők lehetnek a daganat, a kemoterápia, a radioterápia, a kortikoszteroidok és a nem megfelelő száj higiénia is (lásd 4.4 pont). 4.9

Túladagolás

Ezidáig nem fordult elő akut mérgezés Iasibon infúzióval. Minthogy a nagy dózissal végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatokban mind a vese mind a máj célszervnek bizonyult, a vese- és a májfunkciót ellenőrizni kell. A klinikailag jelentős hypocalcaemiát intravénás kalcium-glükonát adással korrigálni kell. 5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: biszfoszfonát, ATC kód: M05B A 06 Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert. In vivo, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, mely kiváltható a gonád funkciók megszűnésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal. Az endogén 45

csontreszorpció gátlását igazolták a Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával. A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra. A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit. Klinikai vizsgálatok a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére A tumor indukálta hypercalcaemia kezelése céljából végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibandronsav gátló hatása a tumor indukálta osteolysisre, és specifikusan a tumor indukálta hypercalcaemiára a szérum kalcium csökkentésével és a vizelettel történő kalciumürítés csökkentésével jellemezhető. Terápiás dózistartományban a következő válaszarányokat és konfidencia intervallumokat észlelték a klinikai vizsgálatokban olyan betegeknél, akiknek az albuminnal korrigált szérum kalcium alapértéke ≥ 3,0 mmol/l volt megfelelő rehidráció után.

8

Ezeknél a betegeknél, ezekkel a dózisokkal a normocalcaemia eléréséhez szükséges median időtartam 4 – 7 nap volt. A visszaesésig eltelt median időtartam (az albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3,0 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 26 nap volt. A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken Az emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csontrendszeri történésekre kifejtett hatás is. A csontrendszeri történések gátlását egy randomizált, placebo-kontrollos, III fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeket kezeltek 6 mg intravénás Iasibon infúzióval 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (158 beteg) vagy 6 mg Iasibon-t (154 beteg). Ennek a vizsgálatnak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban. Primer hatékonysági végpontok A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (skeletal morbidity period rate, SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (skeletal related events, SRE-k) foglalta magába, mint szubkomponenseket: csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére; a fraktúrák műtéti kezelése; vertebrális fraktúrák; nem-vertebrális fraktúrák. Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. A vizsgálatból származó adatok alapján a 6 mg intravénás Iasibon szignifikánsan hatásossabbnak bizonyult, mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,004). Az SRE-k száma ugyancsak szignifikánsan csökkent 6 mg Iasibon hatására, és az SRE kockázata 40%-kal csökkent a placebohoz hasonlítva (relatív rizikó 0,6, p = 0,003) A hatékonysági eredményeket a 3. táblázat foglalja össze. 3. táblázat

Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken) 9

SMPR (per betegév) Események száma (betegenként) SRE relatív rizikó

A csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k) Placebo Iasibon 6 mg p-érték n = 158 n = 154 1,48 1,19 p = 0,004 3,64 2,65 p = 0,025 0,60 p = 0,003 -

Szekunder hatékonysági végpontok A csontfájdalom pontszámaiban statisztikailag szignifikáns javulás történt az intravénásan adott 6 mg Iasibon kezelés hatására placebohoz viszonyítva. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán, és szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót fogyasztottak a betegek a placebo kezeléshez hasonlítva. Az életminőségben szignifikánsan kisebb romlás következett be a Iasibon-nal kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A szekunder hatékonysági eredményeket táblázatosan foglalja össze a 4, táblázat. 4. táblázat

Szekunder hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken)

Placebo Iasibon 6 mg n = 158 n = 154 Csontfájdalom* 0,21 -0,28 Analgetikum fogyasztás* 0,90 0,51 Életminőség* -45,4 -10,3 * Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig

p-érték P < 0,001 p = 0,083 p = 0,004

A Iasibon-nal kezelt betegeken a csontreszorpció markerei (piridinolin és deoxipiridinolin) jelentős mértékben csökkentek a vizeletben, mely statisztikailag szignifikáns volt a placebo csoporthoz képest. Egy 130 metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegen végzett vizsgálatban az 1 óra vagy a 15 perc alatt beadott Iasibon infúzió biztonságosságát hasonlították össze. Nem figyeltek meg különbségeket a veseműködés jellemzőiben. Az ibandronsav általános mellékhatásprofilja a 15 perces infúzió után hasonló volt a hosszabb infúziós idők után észlelt, ismert biztonságossági profilhoz, és nem merültek fel újabb biztonságossági problémák a 15 perces infúzió alkalmazása során. A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke 50 ml/min alatt volt. 5.2

Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ibandronsav 2, 4 és 6 mg-os adagjainak 2 órás időtartamú infúziós beadása után a pharmakokinetikai paraméterek dózis arányosak voltak. Megoszlás A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy ürül a vizeletbe. Emberen a valóságos terminális megoszlási térfogat legalább 90 l és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40 – 50%-a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, és így a kiszorítás miatti gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás nem valószínű. Metabolizmus Sem állaton, sem emberen nem igazolták, hogy az ibandronsav metabolizálódik. Elimináció 10

A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10 – 60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3 ill. 8 órán belül érte el, intravénás ill. orális adás után. Metasztázisos csontbetegeknél az ibandronsavat intravénásan, 4 hetente egyszer, 48 héten keresztül adagolva szisztémás akkumulációt nem figyeltek meg. Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84 – 160 ml/min között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/min egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50 – 60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz és renalis clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek. Farmakokinetika különleges populáción Nem Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló. Rassz Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken. Vesekárosodott betegek Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin-clearance-szel. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (átlagos becsült kreatininclearance = 21,2 ml/perc), a dózis függvényében mért AUC átlaga 110%-kal emelkedett az 0-24

egészséges önkéntesekhez hasonlítva. A WP18551 klinikai farmakológiai vizsgálatban egyszeri 6 mgos adag intravénás beadása után (15 perces infúzió) az AUC átlaga 14%-kal emelkedett enyhe 0-24

(átlagos becsült kreatinin-clearance = 68,1 ml/min) illetve 86%-kal közepes (átlagos becsült kreatininclearance = 41,2 ml/min) vesekárosodás esetén, egészséges önkéntesekhez hasonlítva (átlagos becsült kreatinin-clearance = 120 ml/min). Az átlagos C nem emelkedett enyhe vesekárosodásban, de 12%max

kal emelkedett közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont). Májkárosodott betegek Nincsenek májkárosodott betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. Az ibandronsav eliminációjában a máj szerepe nem jelentős mivel az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy bekerül a csontba. Ezért májkárosodás esetén az adagolást nem kell módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet.

Idős betegek Egy multivariációs analízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést). Gyermekek és serdülők A Iasibon alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeken nincs adat. 5.3

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ártalmas hatásokat nem klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíció többszörösének megfelelő mennyiségek esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából 11

nincs jelentősége. A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges célszerve. Mutagenitás/Karcinogenitás Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket, a genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást. Reprodukciós toxicitás Direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg intravénás ibandronsav kezelés után patkányon és nyúlon. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ezzel a gyógyszercsoporttal (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkányon a következők: kevesebb implantációs hely, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedence-ureterszindróma), és fogelváltozások az F1 utódokban. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid Tömény ecetsav Nátrium-acetát-trihidrát Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások A lehetséges inkompatibilitásokat elkerülendő a Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz csak izotóniás nátrium-klorid oldattal, vagy 5%-os glükóz oldattal hígítható. A Iasibon nem keverhető kalciumtartalmú oldatokkal. 6.3

Felhasználhatósági időtartam

3 év Az infúziós oldat elkészítése után: 24 óra. 6.4

Különleges tárolási előírások

Az infúziós oldat elkészítését megelőzően a készítmény különleges tárolást nem igényel. Az infúziós oldat elkészítése után: 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten (hűtőszekrényben) tárolandó. A felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitását 2°C – 8°C-on 24 órán át igazolták. Mikrobiológiai megfontolásból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazás előtti tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és ez 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten való tárolásnál 24 óránál nem lehet hosszabb, kivéve, ha az infúziós oldatot ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között készítették. 6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

A Iasibon 1 mg csomagolása: 1 ampulla dobozonként (I típusú üvegből készült 2 ml-es ampulla). 6.6

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 12

7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmathen S.A. Dervenakion 6 15351 Pallini, Attiki Görögország 8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.

13

1.




Az oldatos infúzió készítéséhez való 2 ml koncentrátum 2 mg ibandronsavat (ibandronát-nátrium-monohidrát formájában) tartalmaz ampullánként. Segédanyagok: 0,30019 mmol nátriumot (nátrium-klorid és nátrium-acetát-trihidrát formájában) tartalmaz ampullánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1




A Iasibon-nal történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg. Intravénás alkalmazásra. Csak egyszeri használatra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható. A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken A csontrendszert érintő események megelőzésére emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegek esetében az ajánlott adagolás 6 mg intravénás injekció 3 – 4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni. Az infúzió elkészítéséhez az ampullá(k) tartalma csak 100 ml izotóniás nátrium-klorid oldattal vagy 100 ml 5%-os glükóz oldattal hígítható. A rövidebb, vagyis 15 perces infúziós idő csak a normál vesefunkcióval rendelkező vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazható. Nem állnak rendelkezésre adatok a rövidebb infúziós idő alkalmazásáról olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke 50 ml/min alatt van. Az ennél a betegcsoportnál történő adagolásra és alkalmazásra vonatkozó javaslatokért a gyógyszert elrendelőnek el kell olvasnia a „Vesekárosodott betegek” című (lásd 4.2 pont) részt. Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése A Iasibon kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum 14

kalcium* ≥ 3 mmol/l vagy ≥ 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium < 3 mmol/l vagy < 12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást. * Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához: Albuminnal korrigált szérum kalcium (mmol/l) =



=


Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4-gyel kell szorozni. A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés középideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés középideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal. Kisszámú beteg (50 fő) hypercalcaemia miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hypercalcaemia, vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor. A Iasibon koncentrátumot intravénás infúzióban kell beadni. Ebből a célból az ampulla tartalmát 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz (vagy 500 ml 5%-os dextróz oldathoz) kell adni, és 2 óránál hosszabb ideig kell infundálni. Mivel a nem kifejezetten intraarteriális alkalmazásra javasolt készítmények nem szándékos intraarteriális beadása, illetve a paravénás alkalmazás szövetkárosodáshoz vezethet, oda kell figyelni arra, hogy a Iasibon koncentrátum infúziós oldathoz készítményt intravénásan adják be. Májkárosodott betegek Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodott betegek Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél a következő adagolási javaslatot kell követni (lásd 5.2 pont): Kreatinin-clearance (ml/min) ≥ 50 - < 80 ≥ 30 - < 50 < 30 1 2


1


2




Ellenjavallatok






16









Gyakoriság mellékhatások száma (%) (n = 352)


Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori: Hypocalcaemia 10 (2,8) Vázizom-, kötőszöveti és csontrendszeri betegségek Gyakori: Csontfájdalom 6 (1,7) Nem gyakori: Izomfájdalom 1 (0,3) Általános tünetek a beadást követő helyi reakciók 39 (11,1) Nagyon gyakori: Láz 2 (0,6) Nem gyakori: Influenza-szerű betegség 1 (0,3) Merevség Megjegyzés: Az adatok összesítve tartalmazzák a 2 mg és 4 mg ibandronsav kezelés adatait. Az események az okozati összefüggés meghatározására való tekintet nélkül kerültek rögzítésre. A csökkent renalis kalciumürítés gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypokalcaemiás értékeket is elérhet. Kisebb gyakorisággal előforduló, egyéb mellékhatások: Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka: Túlérzékenység A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Nagyon ritka: Angioneuroticus oedema Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Nagyon ritka: Bronchospasmus Egyéb biszfoszfonátok hörgőszűkületet okoztak acetilszalicilsavra érzékeny asztmás betegeken. A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken Az intravénás Iasibon biztonságossági profilját emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, az ajánlott adagolás szerinti intravénás alkalmazást követően állapították meg. A 2. táblázat tartalmazza a III. fázisú pivotál vizsgálat során észlelt mellékhatásokat (152 beteget kezeltek 6 mg Iasibon-nal), vagyis olyan nemkívánatos eseményeket, melyek kapcsolata a vizsgált készítménnyel nem megítélhető, lehetséges vagy valószínű, és előfordulásuk gyakori és nagyobb a kezelt csoportban, mint a placebo csoportban. 2. táblázat





1 (0,6)

2 (1,3)

1 (0,6)

2 (1,3)

18


4 (2,5) 2 (1,3) 0 (0,0)

9 (5,9) 4 (2,6) 2 (1,3)

1 (0,6)

2 (1,3)

1 (0,6)

2 (1,3)

0 (0,0)

3 (2,0)

1 (0,6) 5 (3,2) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)

8 (5,3) 6 (3,9) 5 (3,3) 4 (2,6) 3 (2,0)

0 (0,0) 0 (0,0)

2 (1,3) 2 (1,3)

6 (3,8) 1 (0,6) 0 (0,0) 0 (0,0)

8 (5,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 2 (1,3)

8 (5,1) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)

10 (6,6) 8 (5,3) 3 (2,0) 2 (1,3)

1 (0,6) 1 (0,6)

4 (2,6) 3 (2,0)



Túladagolás



5.1



csontreszorpció gátlását igazolták a Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával. A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra. A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást így csökkenti a csontreszorpciót, és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit. Klinikai vizsgálatok a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére A tumor indukálta hypercalcaemia kezelése céljából végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibandronsav gátló hatása a tumor indukálta osteolysisre, és specifikusan a tumor indukálta hypercalcaemiára a szérum kalcium csökkentésével és a vizelettel történő kalciumürítés csökkentésével jellemezhető. Terápiás dózistartományban a következő válaszarányokat és konfidencia intervallumokat észlelték a klinikai vizsgálatokban olyan betegeknél, akiknek az albuminnal korrigált szérum kalcium alapértéke ≥ 3,0 mmol/l volt megfelelő rehidráció után.

20

Ezeknél a betegeknél, ezekkel a dózisokkal a normocalcaemia eléréséhez szükséges median időtartam 4 – 7 nap volt. A visszaesésig eltelt median időtartam (az albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3,0 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 26 nap volt. A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken Az emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csontrendszeri történésekre kifejtett hatás is. A csontrendszeri történések gátlását egy randomizált, placebo-kontrollos, III fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeket kezeltek 6 mg intravénás Iasibon infúzióval 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (158 beteg) vagy 6 mg Iasibon-t (154 beteg). Ennek a vizsgálatnak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban. Primer hatékonysági végpontok A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (skeletal morbidity period rate, SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (skeletal related events, SRE-k) foglalta magába, mint szubkomponenseket: csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére; a fraktúrák műtéti kezelése; vertebrális fraktúrák; nem-vertebrális fraktúrák. Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. A vizsgálatból származó adatok alapján a 6 mg intravénás Iasibon szignifikánsan hatásossabbnak bizonyult, mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,004). Az SRE-k száma ugyancsak szignifikánsan csökkent 6 mg Iasibon hatására, és az SRE kockázata 40%-kal csökkent a placebohoz hasonlítva (relatív rizikó 0,6, p = 0,003) A hatékonysági eredményeket a 3. táblázat foglalja össze. 3. táblázat

Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken) 21






p-érték P < 0,001 p = 0,083 p = 0,004




A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10 - 60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3 ill. 8 órán belül érte el, intravénás ill. orális adás után. Metasztázisos csontbetegeknél az ibandronsavat intravénásan, 4 hetente egyszer, 48 héten keresztül adagolva szisztémás akkumulációt nem figyeltek meg. Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84 – 160 ml/min között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/min egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50 – 60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz és renalis clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek. Farmakokinetika különleges populáción Nem Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló. Rassz Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken. Vesekárosodott betegek Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin-clearance-szel. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (átlagos becsült kreatininclearance = 21,2 ml/perc), a dózis függvényében mért AUC0-24 átlaga 110%-kal emelkedett az egészséges önkéntesekhez hasonlítva. A WP18551 klinikai farmakológiai vizsgálatban egyszeri 6 mgos adag intravénás beadása után (15 perces infúzió) az AUC0-24 átlaga 14%-kal emelkedett enyhe (átlagos becsült kreatinin-clearance = 68,1 ml/min) illetve 86%-kal közepes (átlagos becsült kreatininclearance = 41,2 ml/min) vesekárosodás esetén, egészséges önkéntesekhez hasonlítva (átlagos becsült kreatinin-clearance = 120 ml/min). Az átlagos Cmax nem emelkedett enyhe vesekárosodásban, de 12%-kal emelkedett közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont). Májkárosodott betegek Nincsenek májkárosodott betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. Az ibandronsav eliminációjában a máj szerepe nem jelentős mivel az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy bekerül a csontba. Ezért májkárosodás esetén az adagolást nem kell módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet. Idős betegek Egy multivariációs analízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést). Gyermekek és serdülők A Iasibon alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeken nincs adat. 5.3





6.1








A Iasibon 2 mg csomagolása: 1 ampulla dobozonként (I típusú üvegből készült 4 ml-es ampulla). 6.6


Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 24

7.




9.





25

1.




Az oldatos infúzió készítéséhez való 6 ml koncentrátum 6 mg ibandronsavat (nátrium-hidrogénibandronát-monohidrát formájában) tartalmaz injekciós üvegenként. Segédanyagok: 0,90054 mmol nátriumot (nátrium-klorid és nátrium-acetát- trihidrát formájában) tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA


KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1




A Iasibon-nal történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg. Intravénás alkalmazásra. Csak egyszeri használatra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható. A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken A csontrendszert érintő események megelőzésére emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegek esetében az ajánlott adagolás 6 mg intravénás injekció 3 – 4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni. Az infúzió elkészítéséhez az ampullá(k) tartalma csak 100 ml izotóniás nátrium-klorid oldattal vagy 100 ml 5%-os glükóz oldattal hígítható. A rövidebb, vagyis 15 perces infúziós idő csak a normál vesefunkcióval rendelkező vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazható. Nem állnak rendelkezésre adatok a rövidebb infúziós idő alkalmazásáról olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke 50 ml/min alatt van. Az ennél a betegcsoportnál történő adagolásra és alkalmazásra vonatkozó javaslatokért a gyógyszert elrendelőnek el kell olvasnia a „Vesekárosodott betegek” című (lásd 4.2 pont) részt. Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése A Iasibon kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú 26

hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum kalcium* ≥ 3 mmol/l vagy ≥ 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium < 3 mmol/l vagy < 12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást. * Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához: Albuminnal korrigált szérum kalcium (mmol/l) =



=


Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4-gyel kell szorozni. A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés középideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés középideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal. Kisszámú beteg (50 fő) hypercalcaemia miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hypercalcaemia vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor. A Iasibon koncentrátumot intravénás infúzióban kell beadni. Ebből a célból az ampulla tartalmát 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz (vagy 500 ml 5%-os dextróz oldathoz) kell adni, és 2 óránál hosszabb ideig kell infundálni. A gondatlanságból intraartériálisan vagy paravénásan adott infúzió szövetkárosító lehet, ezért ügyelni kell arra, hogy a Iasibon infúzió beadása biztosan intravénásan történjen. Májkárosodott betegek Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodott betegek Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél a következő adagolási javaslatot kell követni (lásd 5.2 pont): Kreatinin-clearance (ml/min) ≥ 50 kreatinin-clearance < 80 ≥ 30 kreatinin-clearance < 50 < 30 1 2


1


2




Ellenjavallatok






28









Gyakoriság Száma (%) (n = 352)


Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori: Hypocalcaemia 10 (2,8) Vázizom-, kötőszöveti és csontrendszeri betegségek Gyakori: Csontfájdalom 6 (1,7) Nem gyakori: Izomfájdalom 1 (0,3) Általános tünetek a beadást követő helyi reakciók 39 (11,1) Nagyon gyakori: Láz 2 (0,6) Nem gyakori: Influenza-szerű betegség 1 (0,3) Merevség Megjegyzés: Az adatok összesítve tartalmazzák a 2 mg és 4 mg ibandronsav kezelés adatait. Az események az okozati összefüggés meghatározására való tekintet nélkül kerültek rögzítésre. A csökkent renalis kalciumürítés gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypokalcaemiás értékeket is elérhet. Kisebb gyakorisággal előforduló, egyéb mellékhatások: Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka: Túlérzékenység A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Nagyon ritka:

Angioneuroticus oedema

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Nagyon ritka: Bronchospasmus Egyéb biszfoszfonátok hörgőszűkületet okoztak acetilszalicilsavra érzékeny asztmás betegeken. A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken Az intravénás Iasibon biztonságossági profilját emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, az ajánlott adagolás szerinti intravénás alkalmazást követően állapították meg. A 2. táblázat tartalmazza a III. fázisú pivotál vizsgálat során észlelt mellékhatásokat (152 beteget kezeltek 6 mg Iasibon-nal), vagyis olyan nemkívánatos eseményeket, melyek kapcsolata a vizsgált készítménnyel nem megítélhető, lehetséges vagy valószínű, és előfordulásuk gyakori és nagyobb a kezelt csoportban, mint a placebo csoportban. 2. táblázat





1 (0,6)

2 (1,3)

1 (0,6)

2 (1,3)

30


4 (2,5) 2 (1,3) 0 (0,0)

9 (5,9) 4 (2,6) 2 (1,3)

1 (0,6)

2 (1,3)

1 (0,6)

2 (1,3)

0 (0,0)

3 (2,0)

1 (0,6) 5 (3,2) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)

8 (5,3) 6 (3,9) 5 (3,3) 4 (2,6) 3 (2,0)

0 (0,0) 0 (0,0)

2 (1,3) 2 (1,3)

6 (3,8) 1 (0,6) 0 (0,0) 0 (0,0)

8 (5,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 2 (1,3)

8 (5,1) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0)

10 (6,6) 8 (5,3) 3 (2,0) 2 (1,3)

1 (0,6) 1 (0,6)

4 (2,6) 3 (2,0)



Túladagolás



5.1



csontreszorpció gátlását igazolták a Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával. A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra. A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit. Klinikai vizsgálatok a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére A tumor indukálta hypercalcaemia kezelése céljából végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibandronsav gátló hatása a tumor indukálta osteolysisre, és specifikusan a tumor indukálta hypercalcaemiára a szérum kalcium csökkentésével és a vizelettel történő kalciumürítés csökkentésével jellemezhető. Terápiás dózistartományban a következő válaszarányokat és konfidencia intervallumokat észlelték a klinikai vizsgálatokban olyan betegeknél, akiknek az albuminnal korrigált szérum kalcium alapértéke ≥ 3,0 mmol/l volt megfelelő rehidráció után.

32

Ezeknél a betegeknél, ezekkel a dózisokkal a normocalcaemia eléréséhez szükséges median időtartam 4 – 7 nap volt. A visszaesésig eltelt median időtartam (az albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3,0 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 26 nap volt. A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken Az emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csontrendszeri történésekre kifejtett hatás is. A csontrendszeri történések gátlását egy randomizált, placebo-kontrollos, III fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeket kezeltek 6 mg intravénás Iasibon infúzióval 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (158 beteg) vagy 6 mg Iasibon-t (154 beteg). Ennek a vizsgálatnak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban. Primer hatékonysági végpontok A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (skeletal morbidity period rate, SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (skeletal related events, SRE-k) foglalta magába, mint szubkomponenseket:  csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére;  a fraktúrák műtéti kezelése;  vertebrális fraktúrák;  nem-vertebrális fraktúrák. Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. A vizsgálatból származó adatok alapján a 6 mg intravénás Iasibon szignifikánsan hatásossabbnak bizonyult, mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,004). Az SRE-k száma ugyancsak szignifikánsan csökkent 6 mg Iasibon hatására, és az SRE kockázata 40%-kal csökkent a placebohoz hasonlítva (relatív rizikó 0,6, p = 0,003) A hatékonysági eredményeket a 3. táblázat foglalja össze. 33

3. táblázat

Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken)






p-érték P < 0,001 p = 0,083 p = 0,004




A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10 – 60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3 ill. 8 órán belül érte el, intravénás ill. orális adás után. Metasztázisos csontbetegeknél az ibandronsavat intravénásan, 4 hetente egyszer, 48 héten keresztül adagolva szisztémás akkumulációt nem figyeltek meg. Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84 – 160 ml/min között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/min egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50 – 60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz és renalis clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek. Farmakokinetika különleges populáción Nem Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló. Rassz Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken. Vesekárosodott betegek Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin-clearance-szel. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (átlagos becsült kreatininclearance = 21,2 ml/perc), a dózis függvényében mért AUC átlaga 110%-kal emelkedett az 0-24

egészséges önkéntesekhez hasonlítva. A WP18551 klinikai farmakológiai vizsgálatban egyszeri 6 mgos adag intravénás beadása után (15 perces infúzió) az AUC átlaga 14%-kal emelkedett enyhe 0-24

(átlagos becsült kreatinin-clearance = 68,1 ml/min) illetve 86%-kal közepes (átlagos becsült kreatininclearance = 41,2 ml/min) vesekárosodás esetén, egészséges önkéntesekhez hasonlítva (átlagos becsült kreatinin-clearance = 120 ml/min). Az átlagos C nem emelkedett enyhe vesekárosodásban, de 12%max

kal emelkedett közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont). Májkárosodott betegek Nincsenek májkárosodott betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. Az ibandronsav eliminációjában a máj szerepe nem jelentős mivel az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy bekerül a csontba. Ezért májkárosodás esetén az adagolást nem kell módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet. Idős betegek Egy multivariációs analízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést). Gyermekek és serdülők A Iasibon alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeken nincs adat. 5.3





6.1








A Iasibon 6 mg csomagolása: 1, 5 és 10 injekciós üveg dobozonként (I típusú üvegből készült 9 ml-es injekciós üveg). 6.6


36

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7.




9.





37

1.


Iasibon 50 mg filmtabletta 2.


50 mg ibandronsav filmtablettánként (nátrium-hidrogén-ibandronát-monohidrát formájában). Segédanyagok: 0,90 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta Fehér, kerek, bikonvex tabletta 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1


A Iasibon-t a csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére alkalmazzák emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken. 4.2


A Iasibon-nal történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg. Szájon át történő alkalmazásra. A szokásos adag naponta egyszer egy 50 mg-os filmtabletta. A Iasibon filmtablettát egy éjszakán át tartó éhezés után (legalább 6 óra) a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt kell bevenni. A Iasibon filmtabletta bevétele előtt más gyógyszereket és táplálékkiegészítőket (a kalciumot is beleértve) sem szabad bevenni. A filmtabletta bevétele után még legalább 30 percig nem szabad táplálkozni. Tiszta vizet bármikor szabad fogyasztani a Iasibon kezelés során. 

A filmtablettát egészben kell lenyelni egy egész pohár tiszta vízzel (180 – 240 ml), a betegnek egyenesen kell ülnie vagy állnia a filmtabletta bevételekor.



A beteg a Iasibon bevétele után 60 percig nem fekhet le.



A filmtablettát nem szabad elrágni, elszopogatni vagy összetörni, mert oropharyngealis fekélyesedést okozhat.



A Iasibon filmtablettát kizárólag tiszta vízzel szabad bevenni. Gondolni kell arra, hogy egyes ásványvizek nagyobb koncentrációban tartalmazhatnak kalciumot, ezért nem alkalmasak a filmtabletta bevételére.

Májkárosodott betegek 38

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodott betegek Nem szükséges az adagolás módosítása enyhe vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc). Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) szenvedő betegeknél a dózist ajánlott másnaponta egy 50 mg-os filmtablettára módosítani (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott adag egy 50 mg-os filmtabletta hetente egyszer. Lásd a fenti adagolási előírást. Idős betegek Az adagolás módosítása nem szükséges. Gyermekek és serdülők A Iasibon nem javasolt 18 év alatti gyermekek számára a biztonságossági és hatásossági adatok elégtelensége miatt. 4.3    

Ellenjavallatok Olyan oesophagus rendellenességek, amelyek késleltetik az oesophagus ürülését, például szűkület vagy achalasia A beteg nem képes legalább 60 percig egyenesen ülni vagy állni Hypocalcaemia Az ibandronsavval vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység

Lásd még a 4.4 pontot. A Iasibon gyermekeknek nem adható. 4.4


Óvatosan kell eljárni, ha ismert, hogy a beteg más biszfoszfonátra túlérzékeny. A Iasibon terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és más csont-, és ásványianyag-metabolizmus zavart hatékonyan kezelni kell. Fontos, hogy a betegek kalcium és D-vitamin felvétele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal felvett kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell. Az orálisan adagolt biszfoszfonátok a tápcsatorna felső részén lévő nyálkahártya lokális irritációját idézhetik elő. A lehetséges irritációs hatások és az alapbetegség esetleges súlyosbodásának veszélye miatt óvatosan kell eljárni, ha a Iasibon-t olyan betegeknek adják, akik a tápcsatorna felső részének aktív betegségében szenvednek (pl. ismert Barrett-oesophagus, dysphagia, egyéb nyelőcsőbetegségek, gastritis, duodenitis vagy fekély). Orális biszfoszfonát-kezelés alatt álló betegeknél jelentettek olyan mellékhatásokat, mint az oesophagitis, nyelőcsőfekély vagy nyelőcső-erosio, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hospitalizációt tettek szükségessé, illetve ritkán vérzéssel jártak vagy azokat nyelőcsőszűkület, illetve perforatio követte. A súlyos oesophagealis mellékhatások kockázata magasabbnak tűnik olyan betegeknél, akik nem az adagolási útmutatásoknak megfelelően járnak el, és/vagy akik az oesopagus irritációra utaló tünetek kialakulása után is folytatják az orális biszfoszfonátok szedését. A betegeknek különös figyelmet kell fordítaniuk és képesnek kell lenniük az adagolási útmutatások betartására (lásd 4.2 pont). Az orvosnak gondosan figyelnie kell az oesophagealis reakció okozta lehetséges panaszokat vagy tüneteket és a beteget figyelmeztetnie kell arra, hogy hagyja abba a Iasibon szedését és forduljon 39

orvoshoz, ha dysphagia, nyelési fájdalom, retrosternális fájdalom vagy újonnan jelentkező vagy súlyosbodó gyomorégés jelentkezik nála. Bár a kontrollos klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg magasabb kockázatot, post-marketing jelentésekben beszámoltak az orális biszfozfonátok alkalmazásakor jelentkező gyomor- és nyombélfekélyekről, melyek néhány esetben súlyosak voltak és szövődményekkel jártak. Minthogy az NSAID-ok gastrointestinalis irritációt okoznak, Iasibon filmtablettával történő együttadásuk során óvatosság szükséges. A klinikai vizsgálatokban tartós Iasibon kezelés alatt nem romlott a vesefunkció. Ugyanakkor a betegek egyéni klinikai értékelése alapján, javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium, foszfát és magnézium monitorozása a Iasibon-nal kezelt betegeken. Általában foghúzással és/vagy helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist is) összefüggő állkapocs osteonecrosist közöltek olyan rákos betegeknél, akiket olyan protokol szerint kezeltek, amiben a biszfoszfonátot elsősorban intravénásan adták. Ezen betegek közül sokan kemoterápiát és kortikoszteroidokat is kaptak. Állkapocs osteonecrosist olyan betegeknél is jelentettek, akik osteoporosis kezelésére orális biszfoszfonátokat kaptak. Az egyidejű kockázati tényezők (pl. daganat, kemoterápia, radioterápia, kortikoszteroidok, rossz szájhigiénia) fennállása esetén célszerű a betegek biszfoszfonát-kezelése előtt fogászati vizsgálatot és megfelelő megelőző fogászati beavatkozást végezni. A kezelés alatt ezen betegek lehetőség szerint kerüljék az invazív fogászati beavatkozásokat. Azon betegek esetében, akiknek a biszfoszfonát-kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogyha fogászati beavatkozásra van szükség, a biszfoszfonát-kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs necrosis kockázatát. A kezelőorvos minden egyes beteg esetében meghozott döntésének, a kezeléssel kapcsolatos egyéni előny/kockázat értékelésén kell alapulnia. A Iasibon filmtabletta laktózt tartalmaz, ezért nem adható olyan betegeknek, akik ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvednek. 4.5


Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Gyógyszer-étel kölcsönhatások Azok a termékek, melyek kalciumot, vagy más többértékű kationt (pl. alumínium, magnézium, vas) tartalmaznak, beleértve a tejet és az ételeket is, valószínű, hogy befolyásolják a Iasibon filmtabletta felszívódását. Ezért az ilyen termékeket, beleértve az ételeket is, csak legalább 30 perccel a Iasibon bevétele után szabad fogyasztani. A biológiai hasznosíthatóság kb. 75%-kal csökken, ha a Iasibon filmtablettát standard étkezés után 2 órával veszik be. Ezért javasolják, hogy a betegek a Iasibon filmtablettát egy egész éjszakai éhezés után (legalább 6 óra) vegyék be, és az éhezést még legalább 30 percig folytassák a gyógyszer bevétele után (lásd 4.2 pont). Gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások Myeloma multiplexben szenvedő betegeknek melfalánnnal/prednizolonnal való együttadása során nem figyeltek meg kölcsönhatást. Más kölcsönhatás vizsgálatok postmenopausás nőknél nem mutattak lehetséges kölcsönhatást tamoxifennel vagy hormonpótló kezeléssel (ösztrogén). 40

Egészséges férfi önkénteseken és postmenopausás nőkön az intravénásan adott ranitidin az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságát kb. 20%-kal növelte (ez az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságának normál variabilitásán belül van), valószínűleg a gyomor savasságának csökkentése révén. Adagolás módosítás azonban nem szükséges, ha a Iasibon filmtablettát H 2

antagonistákkal, vagy más olyan gyógyszerekkel adják együtt, melyek növelik a gyomor pH-ját. A megoszlást illetően nem valószínű, hogy klinikai jelentőségű kölcsönhatás áll fenn. Az ibandronsav kizárólag a vesén keresztül ürül ki, biotranszformáció nem történik. A szekretoros út valószínűleg nem foglal magába olyan ismert savas vagy bázisos transzport rendszereket, melyek más hatóanyagok kiválasztásában szerepet játszanak. Ezen kívül, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszert patkányon. Terápiás koncentrációkban a Iasibon plazma-fehérje kötődése kicsi, ezért nem valószínű, hogy más hatóanyagokat a fehérje kötődésből kiszorít. Óvatosan kell eljárni, ha biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adnak együtt, mert mindkét anyag hosszú időre csökkenti a szérum kalcium szintjét. Figyelni kell arra is, hogy nem áll-e fenn esetleg egyidejű hypomagnesaemia. A klinikai vizsgálatokban a Iasibon filmtablettát együtt adták az általánosan alkalmazott tumorellenes szerekkel, diuretikumokkal, antibiotikumokkal és analgetikumokkal anélkül, hogy klinikailag jelentős kölcsönhatás lépett volna fel. 4.6


Az ibandronsav terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Iasibon ezért nem adható terhesség esetén. Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat kimutattak az anyatejben intravénás adagolás után. A Iasibon nem adható szoptató nőknek. 4.7




A Iasibon biztonságossági profilját kontrollos klinikai vizsgálatok alapján állapították meg, a jóváhagyott indikációban és az ajánlott adagban történő orális alkalmazása után. A két, III-fázisú pivotál vizsgálatból származó, összesített adatbázis alapján (286 beteg, 50 mg-os Iasibon-nal kezelve) a betegek 27%-a észlelt olyan mellékhatást, melyek összefüggése a Iasibon kezeléssel lehetséges, vagy valószínű volt. A mellékhatások a táblázatban gyakorisági sorrendben találhatók, a leggyakrabban előfordulótól kiindulva, a következő konvenció szerint: nagyon gyakori (≥ 10%), gyakori (≥ 1% és < 10%), nem gyakori (≥ 0,1% és < 1%), ritka (≥ 0,01% és < 0,1%), igen ritka (≤ 0,01%). Az 1. táblázat az összesített, III-fázisú vizsgálatokban észlelt, gyakori mellékhatásokat sorolja fel. Azok a mellékhatások, melyek egyforma gyakorisággal fordultak elő az aktív és a placebo csoportban, vagy gyakoribbak voltak a placeboval kezelt betegeken, nem szerepelnek az értékelésben. 1. táblázat

A kezeléssel kapcsolatos mellékhatások, melyek előfordulása gyakori, nagyobb mint a placebo csoportban 41

Mellékhatások Anyagcsere-, és táplálkozási betegségek Hypocalcaemia Emésztőrendszeri betegségek Dyspepsia Hányinger Hasi fájdalom‫٭‬ Oesophagitis Általános tünetek Asthenia

Placebo p.o. naponta (n = 277 beteg) No. (%)

Iasibon 50 mg p.o. naponta (n = 286 beteg) No. (%)

14 (5,1)

27 (9,4)

13 (4,7) 4 (1,4) 2 (0,7) 2 (0,7)

20 (7,0) 10 (3,5) 6 (2,1) 6 (2,1)

2 (0,7)

4 (1,4)

Egyéb, <1%-osnál kisebb gyakorisággal előforduló mellékhatások: Az alábbi listában azok az MF 4414 és MF 4434 vizsgálatokban észlelt mellékhatások vannak felsorolva, melyek gyakrabban fordultak elő az 50 mg-os Iasibon csoportban, mint a placebo csoportban: Nem gyakori: Vér- és nyirokrendszeri betegségek anaemia Idegrendszeri betegségek paraesthesia, dysgeusia (ízlelési zavar) Emésztőrendszeri betegségek vérzés, duodenum fekély, gastritis, dysphagia, hasi fájdalom, szájszárazság, Bőr és bőralatti szövetek betegségei pruritus Vese-és húgyúti betegségek azotaemia (uraemia) Általános tünetek mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, rossz közérzet, fájdalom Laboratóriumi vizsgálatok eredményei vér parathyroid hormon emelkedés Biszfoszfonátokkal kezelt betegeknél állkapocs osteonecrosis fordult elő. A bejelentések többsége daganatos betegeket említ, de ilyen eseteket osteoporosis miatt kezelt betegeknél is megfigyeltek. Az állkapocs osteonecrosis általában foghúzással és/vagy helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist is) összefüggésben alakult ki. Kockázati tényezők lehetnek a daganat, a kemoterápia, a radioterápia, a kortikoszteroidok és a nem megfelelő száj higiénia is (lásd 4.4 pont). 4.9

Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be. A Iasibon túladagolás kezelésével kapcsolatosan nincsen különleges utasítás. Azonban az orális túladagolás felső emésztőszervi történéseket, pl. gyomorpanaszokat, gyomorégést, oesophagitist, gastritist vagy fekélyt okozhat. Tejet vagy antacidokat kell adni a Iasibon megkötésére. Az oesophagealis irritáció veszélye miatt hánytatni nem szabad, és a betegnek teljesen kiegyenesedve kell magát tartania. 5.


5.1


Farmakoterápiás csoport: Biszfoszfonát, ATC kód: M05B A 06 Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot 42

alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert. In vivo, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, mely kiváltható a gonád funkciók megszűnésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal. Az endogén csontreszorpció gátlását igazolták a 45Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával. A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra. A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást, így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit. Az emlőcarcinómában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csonrtendszeri történésekre kifejtett hatás is. A csontrendszeri történések gátlását két randomizált, placebo-kontrollos, III-fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros valamint csontmetasztázisos betegeket kezeltek 50 mg-os Iasibon filmtablettákkal 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (277 beteg) vagy 50 mg-os Iasibon-t (287 beteg). Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban. Primer hatékonysági végpontok A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (SRE-k) foglalta magába, mint szubkomponenseket:  csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére  a fraktúrák műtéti kezelése  vertebrális fraktúrák  nem-vertebrális fraktúrák Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be, potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. Az ezekből a vizsgálatokból származó összesített adatok alapján a per os 50 mg Iasibon filmtabletta szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,041). Ugyancsak 38%-kal csökkent az SRE kifejlődésének rizikója a Iasibonnal kezelt betegeken a placebohoz hasonlítva (relatív rizikó 0,62, p = 0,003) A hatékonysági eredményeket foglalja össze a 2. táblázat. 2. táblázat

Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken)

SMPR (per betegév) SRE relatív kockázat

A csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k) Placebo Iasibon 50 mg p-érték n = 277 N = 287 1,15 0,99 p = 0,041 0,62 p = 0,003

Szekunder hatékonysági végpontok A csontfájdalom pontszámaiban statisztikailag szignifikáns javulás történt az 50 mg-os Iasibon filmtablettával történő kezelés hatására placebohoz viszonyítva. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán, és szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót 43

fogyasztottak a betegek a placebo kezeléshez hasonlítva. Az életminőségben és a WHO teljesítmény státusban szignifikánsan kisebb romlás következett be a Iasibon-nal kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A csont reszorpció markerének, a CTx-nek a vizeletben lévő koncentrációja (Cterminális telopeptid, mely I típusú kollagénből szabadul fel) szignifikánsan csökkent a Iasibon csoportban a placebohoz hasonlítva. Ez a csökkenés a vizelet CTx szintjében szignifikáns korrelációt mutatott a primer hatásossági végpont SMPR-rel (Kendall-tau-b) (p < 0,001). A szekunder hatékonysági eredményeket foglalja össze 3. táblázat. 3. táblázat


Placebo Iasibon 50 mg n = 277 n = 287 Csontfájdalom* 0,20 -0,10 Analgetikum fogyasztás* 0,85 0,60 Életminőség* -26,8 0,60 WHO teljesítmény pontszám* 0,54 0,33 Vizelet CTx** 10,95 -77,32 *Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig **Median változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig 5.2

p-érték p = 0,001 p = 0,019 p = 0,001 p = 0,001 p = 0,001


Felszívódás Az ibandronsav orális adás után gyorsan felszívódik a felső gastrointestinalis szakaszból. Maximális plazmakoncentrációt 0,5 – 2 óra alatt ér el (median 1 óra) éhezés állapotában, az abszolút biológiai hasznosíthatóság 0,6%. A felszívódás mértékét befolyásolja, ha étellel vagy itallal (kivéve a tiszta vizet) veszik be. A biológiai hasznosíthatóság 90%-kal csökken az éhezés állapotában történő bevételhez hasonlítva, ha az ibandronsavat standard reggelivel veszik be. Ha étkezés előtt 30 perccel veszik be, a biológiai hasznosíthatóság kb. 30%-kal csökken. A biológiai hasznosíthatóság gyakorlatilag jelentéktelen mértékben csökken, ha az ibandronsavat 60 perccel étkezés előtt veszik be. A biológiai hasznosíthatóság kb. 75%-kal csökkent, ha a Iasibon filmtablettát standard étkezés után 2 órával adták. Ezért ajánlott, hogy a filmtablettát egy éjszakán át történő éhezés után (minimum 6 óra) vegye be a beteg, és még legalább 30 percig tovább éhezzen a filmtabletta bevétele után (lásd 4.2 pont). Megoszlás A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy ürül a vizeletbe. Emberen a valóságos terminális megoszlási térfogat legalább 90 l és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40 – 50%-a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, és így a kiszorítás miatti gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás nem valószínű. Metabolizmus Sem állaton, sem emberen nem igazolták, hogy az ibandronsav metabolizálódik. Elimináció Az ibandronsav felszívódott mennyiségének egy része a csontokba kerül (40 – 50% a becslések szerint), a fennmardó mennyiség változatlan formában ürül a vesén keresztül. Az ibandronsav fel nem szívódott része változatlan formában a széklettel ürül. A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10 – 60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3 ill. 8 órán belül érte el, intravénás ill. orális adás után. 44

Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84 – 160 ml/min között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/min egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50 – 60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz és renális clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek. Farmakokinetika különleges populáción Nem Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló. Rassz Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken. Vesekárosodott betegek Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin clearance-szel (CLcr). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken (CLcr ≤ 30 ml/min), akik napi 10 mg orális ibandronsav kezelést kaptak 21 napig, 2 – 3-szor nagyobb plazmakoncentráció alakult ki, mint normális vesefunkciójú betegeken (CLcr ≥ 80 ml/perc). Az ibandronsav össz clearance-e 44 ml/min-re csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken, szemben a normál vesefunkciójú betegeknél tapasztalt 129 ml/perc-cel. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (CLcr ≥ 50 ml/perc és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (CLcr ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (CLcr < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont). Májkárosodott betegek Nincsenek májkárosodott betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. A máj nem játszik jelentős szerepet az ibandronsav eliminációjában, mert az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy felveszik a csontok. Ezért májkárosodás esetén nem kell dózist módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet. Idős betegek Egy multivariációs anlízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést). Gyermekek és serdülők A Iasibon alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeken nincs adat. 5.3


Ártalmas hatásokat nem klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíció többszörösének megfelelő mennyiségek esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges célszerve. Mutagenitás/Karcinogenitás Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket, a genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást. Reprodukciós toxicitás Direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg intravénás vagy orális ibandronsav kezelés után patkányon és nyúlon. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az 45

ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ezzel a gyógyszercsoporttal (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkányon a következők: kevesebb implantációs hely, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedenceureter-szindróma), és fogelváltozások az F1 utódokban. 6.


6.1


Tabletta mag: Povidon Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon Hidegenduzzadó kukoricakeményítő Glicerin-dibehenát Vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid Tabletta bevonat: Laktóz-monohidrát Makrogol 4000 Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) 6.2

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető. 6.3


2 év 6.4


A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5


A Iasibon 50 mg filmtabletta 3, 6, 9, 28 vagy 84 filmtablettát tartalmazó Poliamid/Al/PVC-Aluminium fólia buborékcsomagolásban, kartondobozba csomagolva kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6


Nincsenek különleges előírások. 7.


Pharmathen S.A. Dervenakion 6 Pallini 15351 Attiki Görögország 46

8.


9.





47

II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK

48

A.

A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI

A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártók neve és címe Koncentrátum oldatos infúzióhoz Pharmathen S.A. Dervenakion 6 Pallini 15351 Attiki Görögország Filmtabletta Pharmathen S.A. Dervenakion 6 Pallini 15351 Attiki Görögország és Pharmathen International S.A. Industrial Park Sapes, Street block 5 69300 Sapes, Rodopi Görögország Az érintett gyártási tétel végfelszabadításáért felelős gyártó nevét és címét a gyógyszer betegtájékoztatójának tartalmaznia kell. B.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK

•

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2). •

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA

Nem értelmezhető. 

EGYÉB FELTÉTELEK

A biztonságos gyógyszeralkalmazás (farmakovigilancia) rendszere A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultjának kötelessége biztosítani, hogy a farmakovigilancia rendszere, melynek meg kell felelni a Forgalomba Hozatali Engedély Modul 1.8.1.- 03.04 verziójában foglaltaknak (2009. október 27.) hozzáférhető és érvényes legyen a készítmény forgalomba helyezése előtt és mindaddig, amíg az forgalomban van. PSUR 49

A Iasibon filmtabletta és a Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés („Periodic Safety Update Report” – PSUR) benyújtási rendjének követnie kell a referencia gyógyszer PSUR benyújtási menetrendjét.

50

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

51

A. CÍMKESZÖVEG

52

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK Doboz

1.


Iasibon 1 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz ibandronsav 2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

Az 1 ml koncentrátum oldatos infúziót tartalmazó ampulla 1 mg ibandronsavat (nátrium-ibandronát-monohidrát formájában) tartalmaz. 3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

nátrium-acetát-trihidrát, nátrium-klorid, tömény ecetsav és injekcióhoz való víz. További információkért olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 ampulla 5.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Hígítás után infúzióhoz. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Intravénás alkalmazásra. 6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható:

53

9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Az infúziós oldat elkészítését megelőzően a készítmény különleges tárolást nem igényel. Hígítás után az infúziós oldat 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten (hűtőszekrényben) tárolva 24 óráig stabil. 10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME


A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

13.

A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.: 14.

A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15.

AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16.

BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Iasibon 1 mg

54

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK Ampulla

1.

A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Iasibon 1 mg koncentrátum oldatos inúzióhoz ibandronsav intravénás alkalmazásra 2.

AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK

Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.

A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA

1 ml 6.

EGYÉB INFORMÁCIÓK

55


1.




A 2 ml koncentrátum oldatos infúziót tartalmazó ampulla 2 mg ibandronsavat (nátrium-ibandronát-monohidrát formájában) tartalmaz. 3.




koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 ampulla 5.






8.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható: 9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK 56



11.




13.


Gy.sz.: 14.




16.


Iasibon 2 mg

57

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK Ampulla 1.





LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


2 ml 6.


58


1.




Az 6 ml koncentrátum oldatos infúziót tartalmazó injekciós üvegenként 6 mg ibandronsavat (nátrium-ibandronát-monohidrát formájában) tartalmaz. 3.




koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 injekciós üveg 5 injekciós üveg 10 injekciós üveg 5.






8.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható:

59

9.




11.




13.


Gy.sz.: 14.




16.


Iasibon 6 mg

60

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK Injekciós üveg 1.





LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


6 ml 6.


61


1.


Iasibon 50 mg filmtabletta ibandronsav 2.


50 mg ibandronsav filmtablettánként (nátrium-ibandronát-monohidrát formájában). 3.


Laktóz-monohidrát. Olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót. 4.


filmtabletta 3 filmtabletta 6 filmtabletta 9 filmtabletta 28 filmtabletta 84 filmtabletta 5.


Ne rágja szét, ne szopogassa és ne törje össze a filmtablettát. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót. Szájon át történő alkalmazásra. 6.




8.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható: 62

9.


A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 10.


11.




13.


Gy.sz.: 14.




16.


Iasibon 50 mg

63

A BUBORÉKFÓLIÁN VAGY A SZALAGFÓLIÁN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK

1.


Iasibon 50 mg filmtabletta ibandronsav 2.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE

Pharmathen S.A. 3.

LEJÁRATI IDŐ

EXP 4.


Lot 5.


H K Sze Cs P Szo V

64

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ

65

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Iasibon 1 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Ibandronsav Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Iasibon és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Iasibon szedése előtt. 3. Hogyan kell szedni a Iasibon-t? 4. Lehetséges mellékhatások. 5. Hogyan kell a Iasibon-t tárolni? 6. További információk. 1.

MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A IASIBON ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ?

A Iasibon hatóanyaga, az ibandronsav, a biszfoszfonát gyógyszerek csoportjába tartozik. Gátolja a csontok megnövekedett kalciumvesztését (csontleépülés) és így normalizálja az emelkedett szérum kalciumszintet. Megelőzi a csontszövődményeket és csonttöréseket, melyek a daganatos sejtek csontra való átterjedésével kapcsolatosak. A Iasibon felnőttek kezelésére javallt az alábbi esetekben:  a daganatos betegségek következtében fellépő kórosan emelkedett szérum kalciumszint (hiperkalcémia) kezelése;  a csontrendszert érintő történések (kóros csonttörések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontrendszeri szövődmények) megelőzése rosszindulatú emlődaganatban és csontáttétben szenvedő betegeken (daganatokban). 2.

TUDNIVALÓK A IASIBON ALKALMAZÁSA ELŐTT

Ne alkalmazza a Iasibon-t  ha allergiás (túlérzékeny) az ibandronsavra vagy a Iasibon bármely egyéb összetevőjére;  ha vérében alacsony a kalciumszint (hipokalcémia). A kezelés során vérvizsgálatokra is szükség lehet annak ellenőrzésére, hogy a megfelelő Iasibon adagot kapja. Ha fogászati kezelés alatt, vagy szájsebészeti beavatkozás előtt áll, közölje fogorvosával, hogy Iasibon-kezelést kap. A Iasibon 18 éven aluli gyermekeknek nem adható. A Iasibon fokozott elővigyázatossággal alkalmazható, 66

ha tudja, vagy azt hiszi, hogy:  túlérzékeny más biszfoszfonátokra;  alacsony a vérében a kalciumszint;  egyéb zavarok az ásványianyagok anyagcseréjében (pl. D-vitamin-hiány);  közepesen súlyos vagy súlyos vesebetegsége van (veseelégtelenség);  túl sok víz van a szervezetében (ha fennáll a szívelégtelenség veszélye). A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket is. Óvatosan kell eljárni, ha a biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal (baktériumellenes gyógyszerek) adják együtt, mert mindkét típusú szer tartósan csökkenti a kalciumszintet. Ugyancsak óvatosnak kell lenni, ha esetleg egyidejűleg csökkent magnéziumszint is fennáll (hipomagnezémia). Terhesség és szoptatás Nem kaphat Iasibon-t ha terhes, vagy ha szoptat. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Fontos információk a Iasibon egyes összetevőiről A Iasibon adagonként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, ezért „nátriummentesnek” tekinthető. 3.

HOGYAN KELL ALKALMAZNI A IASIBON-T?

A Iasibon-t az orvos vagy a nővér infúzió formájában fogja beadni be Önnek. Betegségétől függően az orvos dönti majd el, hogy mekkora adag Iasibon-t kell kapnia. Az ajánlott adag a csontrendszert érintő történések megelőzésére rosszindulatú emlődaganatban és csontáttétben szenvedő betegeknél 6 mg 3 4 hetente. Az igen alacsony vér kalciumszinttel rendelkező (súlyos hiperkalcémiában szenvedő) betegek többsége számára 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Ha vesebetegsége van, az orvos ennek megfelelően módosíthatja az adagot. Ha bármilyen további kérdése van a készítmény alkalmazásával kapsolatban, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. 4.

LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK

Mint minden gyógyszer, így a Iasibon is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Az alább felsorolt mellékhatásokat észlelték az intravénás ibandronsav-kezelés során. Nagyon gyakori a mellékhatás (10 beteg közül több mint 1 beteget érint): testhőmérséklet emelkedése. Gyakori mellékhatások (100 beteg közül 1-10 beteget érint): influenzaszerű tünetek jelentkezése (beleértve a lázat, borzongást, csontfájdalmat és izomfájdalmat), fáradtság, hasmenés, emésztési zavar, hányás, fejfájás, szédülés, emésztőrendszeri fájdalom, torokfájás és az alsó végtagok megdagadása. Ezek a tünetek rendszerint néhány órán/napon belül megszűnnek. 67

Kevésbé gyakran jelentettek a betegeknél fertőzéseket, furcsa ízérzést, szürke hályogot, szív ingerületvezetési zavart (szárblokkot), fogászati panaszokat, bőr problémákat, ízületi fájdalmat, ízületi gyulladást és szomjúságérzést. Ritka mellékhatások (10 000 beteg közül 1-10 beteget érint): gyomor- és bélhurut, szájpenész, hüvelygyulladás, jóindulatú bőrkinövés, alvászavar, szorongás, érzelmi labilitás, memória zavar, száj körüli zsibbadás, (száj körüli paresztézia), bizonyos ingerek iránti túlérzékenység, magas vérnyomás, ideggyök károsodás, idegfájdalom, migrén, agyi érbetegség, szaglászavar, süketség, szív és keringési problémák, (így szívdobogásérzés, a szívizom vérellátási zavara, magas vérnyomás, visszérbetegség), nyirokpangás okozta vizenyő, tüdővizenyő, sípoló légzés, gyomornyálkahártya-gyulladás, ajakgyulladás, nyelési nehézség (diszfágia), a szájüreg kifekélyesedése, epekőbetegség, bőrkiütés, hajhullás, húgyhólyaggyulladás, vese ciszta, vizeletrekedés, kismedencei fájdalom, fájdalom az injekció helyén, testsúlycsökkenés és alacsony testhőmérséklet. Az orvos által végzett laboratóriumi vizsgálatok eredményeit a Iasibon megváltoztathatja, így csökkentheti a kalcium- (fém) szintet, csökkentheti a foszfát- (ásványi anyag) szintet, növelheti a májenzimek értékét és a kreatinin szintjét, a vérben mellékpajzsmirigyhormon szint eltérést okozhat, csökkentheti a hemoglobinszintet (ritkán megváltoztatja a vérképet). Nagyon ritka mellékhatások (10 000 beteg közül kevesebb, mint 1 beteget érint): A Iasibon-ra kialakuló allergiás reakció, ami sípoló légzést, légszomjat vagy bőrkiütést okozhat. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. 5.

HOGYAN KELL A IASIBON-T TÁROLNI?

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A dobozon és a címkén feltüntetett lejárati idő („Felhasználható:” és „Felh:”) után ne alkalmazza a Iasibon t. A lejárati idő a hónap utolsó napjára vonatkozik. Hígítás után az infúziós oldat után 2°C - 8°C közötti hőmérsékleten (hűtőszekrényben) tárolva 24 órán át stabil. Ne alkalmazza a Iasibon-t, ha az oldat nem tiszta, vagy részecskéket tartalmaz. A fel nem használt oldatot ki kell önteni. 6.

TOVÁBBI INFORMÁCIÓK

Mit tartalmaz a Iasibon  Az oldatos infúzió készítéséhez való 1 ml koncentrátum 1 mg ibandronsavat (1,125 mg nátrium ibandronát monohidrát formájában) tartalmaz ampullánként.  Egyéb összetevő(k): nátrium-klorid, tömény ecetsav, nátrium-acetát-trihidrát és injekcióhoz való víz. Milyen a Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Iasibon színtelen, tiszta oldat. 68

A Iasibon 1 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 darab ampullát (I típusú üvegből készült, 2 ml-es ampulla) tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A forgalomba hozatali engedély jogosultja Pharmathen S.A. Dervenakion 6 Pallini 15351 Attiki Görögország Gyártó Pharmathen S.A. Dervenakion 6 Pallini 15351 Attiki Görögország A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalombahozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Pharmathen S.A. Tél/Tel: +30 210 66 65 067

Luxembourg/Luxemburg Portfarma ehf.. Tél/Tel: +354 534 4030

България Alvogen Pharma Bulgaria Ltd Teл.: +359 2 400 555 2

Magyarország Pharmathen S.A. Tel.: +30 210 66 65 067

Česká republika Pharmathen S.A. Tel: +30 210 66 65 067

Malta Pharmathen S.A. Tel: +30 210 66 65 067

Danmark Pharmathen S.A. Tlf: +30 210 66 65 067

Nederland Pharmathen S.A. Tel: +30 210 66 65 067

Deutschland Pharmathen S.A. Tel: +30 210 66 65 067

Norge Pharmathen S.A. Tlf: +30 210 66 65 067

Eesti (Estonia) Portfarma ehf. Tel: ++354 534 4030

Österreich Pharmathen S.A. Tel: +30 210 66 65 067

Ελλάδα Pharmathen S.A. Τηλ: +30 210 66 65 067

Polska Pharmathen S.A. Tel.: +30 210 66 65 067

España Pharmathen S.A. Tel: +30 210 66 65 067

Portugal Pharmathen S.A. Tel: +30 210 66 65 067

France Pharmathen S.A. Tél: +30 210 66 65 067

România Alvogen Pharma Bulgaria Ltd Tel: +40 744 543249 69

Ireland Aspire Pharma Ltd Tel: +44 1730 234527

Slovenija Pharmathen S.A. Tel: +30 210 66 65 067

Ísland Portfarma ehf. Sími: +354 534 4030

Slovenská republika Pharmathen S.A. Tel: +30 210 66 65 067

Italia Pharmathen S.A. Tel: +30 210 66 65 067

Suomi/Finland Pharmathen S.A. Puh/Tel: +30 210 66 65 067

Κύπρος P.T. Hagjigeorgiou Co Ltd Τηλ: +357 25372425

Sverige Pharmathen S.A. Tel: +30 210 66 65 067

Latvija Portfarma ehf. Tel: +354 534 4030

United Kingdom Aspire Pharma Ltd Tel: +44 1730 234527

Lietuva Portfarma ehf. Tel: +354 534 4030 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma A gyógyszerről részletes információ, az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található. Az alábbi információk kizárólag orvosoknak vagy más egészségügyi szakembereknek szólnak A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken Rosszindulatú emlődaganatban és csontáttétben szenvedő betegeken a csontszövődmények megelőzésére az ajánlott adagolás 6 mg intravénásan 3 – 4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni. Az infúzió elkészítéséhez az ampullá(k) tartalma csak 100 ml izotóniás nátriumklorid oldattal vagy 100 ml 5%-os glükóz oldattal hígítható. A rövidebb, vagyis 15 perces infúziós idő csak a normál vesefunkcióval rendelkező vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazható. Nem állnak rendelkezésre adatok a rövidebb infúziós idő alkalmazásáról olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke 50 ml/min alatt van. Az ennél a betegcsoportnál történő adagolásra és alkalmazásra vonatkozó javaslatokért a gyógyszert elrendelőnek el kell olvasnia a „Vesekárosodott betegek” című (lásd 4.2 pont) részt. Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése A Iasibon kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum kalcium* ≥ 3 mmol/l vagy ≥ 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium < 3 mmol/l vagy < 12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást. 70

* Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához: Albuminnal korrigált szérum kalcium (mmol/l) =



=


Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4-gyel kell szorozni. A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés középideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés középideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal. Az adagolás módja A Iasibon -nal történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg. Intravénás alkalmazásra. Csak egyszeri használatra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható. A Iasibon koncentrátumot intravénás infúzióban kell beadni. Ebből a célból az ampulla tartalmát 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz (vagy 500 ml 5%-os dextróz oldathoz) kell adni, és 2 óránál hosszabb ideig kell infundálni. Mivel a nem kifejezetten intraarteriális alkalmazásra javasolt készítmények nem szándékos intraarteriális beadása, illetve a paravénás alkalmazás szövetkárosodáshoz vezethet, oda kell figyelni arra, hogy a Iasibon koncentrátum infúziós oldathoz készítményt intravénásan adják be. Megjegyzés: Az inkompatibilitások elkerülése miatt a Iasibon koncentrátum infúzióhoz csak izotóniás nátriumklorid oldattal vagy 5%-os glükóz oldattal hígítható. A Iasibon koncentrátum infúzióhoz nem keverhető kalciumtartalmú oldatokkal. A felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitását 2°C – 8°C on 24 órán át igazolták. Mikrobiológiai megfontolásból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazás előtti tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és ez 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten való tárolásnál 24 óránál nem lehet hosszabb, kivéve, ha az infúziós oldatot ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között készítették (lásd 5. pont HOGYAN KELL A IASIBON-T TÁROLNI?). Az alkalmazás gyakorisága Az ajánlott adag a csontrendszert érintő történések megelőzésére rosszindulatú emlődaganatban és csontáttétben szenvedő betegeken 6 mg intravénás injekció 3 – 4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni. A legtöbb súlyos hiperkalcémiás betegnél (albuminnal korrigált szérum kalcium* ≥ 3 mmol/l vagy ≥ 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. A kezelés időtartama Kisszámú beteg (50 fő) az emelkedett szérum kalciumszint miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hiperkalcémia, vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor. Túladagolás 71

Ezidáig nem fordult elő akut mérgezés Iasibon infúzióval. Minthogy a nagy dózissal végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatokban mind a vese, mind a máj érintett volt, a vese- és a májműködést ellenőrizni kell. A klinikailag jelentős hypocalcaemiát intravénás kalcium-glükonát adással korrigálni kell.

72





Ne alkalmazza a Iasibon-t  ha allergiás (túlérzékeny) az ibandronsavra vagy a Iasibon bármely egyéb összetevőjére;  ha vérében alacsony a vér kalciumszint (hipokalcémia). A kezelés során vérvizsgálatokra is szükség lehet annak ellenőrzésére, hogy a megfelelő Iasibon adagot kapja. Ha fogászati kezelés alatt, vagy szájsebészeti beavatkozás előtt áll, közölje fogorvosával, hogy Iasibon-kezelést kap. A Iasibon 18 éven aluli gyermekeknek nem adható. A Iasibon fokozott elővigyázatossággal alkalmazható, ha tudja, vagy azt hiszi, hogy: 73

    

túlérzékeny más biszfoszfonátokra; alacsony a vérében a kalciumszint; egyéb zavarok az ásványianyagok anyagcseréjében (pl. D-vitamin-hiány); közepesen súlyos vagy súlyos vesebetegsége van (veseelégtelenség); túl sok víz van a szervezetében (ha fennáll a szívelégtelenség veszélye).

A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket is. Óvatosan kell eljárni, ha a biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal (baktériumellenes gyógyszerek) adják együtt, mert mindkét típusú szer tartósan csökkenti a kalciumszintet. Ugyancsak óvatosnak kell lenni, ha esetleg egyidejűleg csökkent magnéziumszint is fennáll (hipomagnezémia). Terhesség és szoptatás Nem kaphat Iasibon-t ha terhes, vagy ha szoptat. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Fontos információk a Iasibon egyes összetevőiről A Iasibon adagonként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 3.


A Iasibon-t az orvos vagy a nővér infúzió formájában fogja beadni be Önnek. Betegségétől függően az orvos dönti majd el, hogy mekkora adag Iasibon-t kell kapnia. Az ajánlott adag a csontrendszert érintő történések megelőzésére rosszindulatú emlődaganatban és csontáttétben szenvedő betegeknél 6 mg 3 - 4 hetente. Az igen alacsony vér kalciumszinttel rendelkező (súlyos hiperkalcémiában szenvedő) betegek többsége számára 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Ha vesebetegsége van, az orvos ennek megfelelően módosíthatja az adagot. Ha bármilyen további kérdése van a készítmény alkalmazásával kapsolatban, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. 4.


Mint minden gyógyszer, így a Iasibon is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Az alább felsorolt mellékhatásokat észlelték az intravénás ibandronsav-kezelés során. Nagyon gyakori a mellékhatás (10 beteg közül több mint 1 beteget érint): testhőmérséklet emelkedése. Gyakori mellékhatások (100 beteg közül 1-10 beteget érint): influenzaszerű tünetek jelentkezése (beleértve a lázat, borzongást, csontfájdalmat és izomfájdalmat), fáradtság, hasmenés, emésztési zavar, hányás, fejfájás, szédülés, emésztőrendszeri fájdalom, torokfájás és az alsó végtagok megdagadása. Ezek a tünetek rendszerint néhány órán/napon belül megszűnnek. Kevésbé gyakran jelentettek a betegeknél fertőzéseket, furcsa ízérzést, szürke hályogot, szív 74

ingerületvezetési zavart (szárblokkot), fogászati panaszokat, bőr problémákat, ízületi fájdalmat, ízületi gyulladást és szomjúságérzést. Ritka mellékhatások (10 000 beteg közül 1-10 beteget érint): gyomor- és bélhurut, szájpenész, hüvelygyulladás, jóindulatú bőrkinövés, alvászavar, szorongás, érzelmi labilitás, memória zavar, száj körüli zsibbadás, (száj körüli paresztézia), bizonyos ingerek iránti túlérzékenység, magas vérnyomás, ideggyök károsodás, idegfájdalom, migrén, agyi érbetegség, szaglászavar, süketség, szív és keringési problémák, (így szívdobogásérzés, a szívizom vérellátási zavara, magas vérnyomás, visszérbetegség), nyirokpangás okozta vizenyő, tüdővizenyő, sípoló légzés, gyomornyálkahártya-gyulladás, ajakgyulladás, nyelési nehézség (diszfágia), a szájüreg kifekélyesedése, epekőbetegség, bőrkiütés, hajhullás, húgyhólyaggyulladás, vese ciszta, vizeletrekedés, kismedencei fájdalom, fájdalom az injekció helyén, testsúlycsökkenés és alacsony testhőmérséklet. Az orvos által végzett laboratóriumi vizsgálatok eredményeit a Iasibon megváltoztathatja, így csökkentheti a kalcium- (fém) szintet, csökkentheti a foszfát- (ásványi anyag) szintet, növelheti a májenzimek értékét és a kreatinin szintjét, a vérben mellékpajzsmirigyhormon-szint eltérést okozhat, csökkentheti a hemoglobinszintet (ritkán megváltoztatja a vérképet). Nagyon ritka mellékhatások (10 000 beteg közül kevesebb, mint 1 beteget érint): A Iasibon-ra kialakuló allergiás reakció, ami sípoló légzést, légszomjat vagy bőrkiütést okozhat. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. 5.


A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A dobozon és a címkén feltüntetett lejárati idő („Felhasználható:” és „Felh:”) után ne alkalmazza a Iasibon-t. A lejárati idő a hónap utolsó napjára vonatkozik. Hígítás után az infúziós oldat után 2°C – 8°C közötti hőmérsékleten (hűtőszekrényben) tárolva 24 órán át stabil. Ne alkalmazza a Iasibon-t, ha az oldat nem tiszta, vagy részecskéket tartalmaz. A fel nem használt oldatot ki kell önteni. 6.


Mit tartalmaz a Iasibon  Az oldatos infúzió készítéséhez való 2 ml koncentrátum 2 mg ibandronsavat (2,25 mg nátrium-ibandronát-monohidrát formájában) tartalmaz ampullánként.  Egyéb összetevő(k): nátrium-klorid, tömény ecetsav, nátrium-acetát-trihidrát és injekcióhoz való víz. Milyen a Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Iasibon színtelen, tiszta oldat. A Iasibon 2 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 darab ampullát (I típusú üvegből készült, 4 ml-es ampulla) tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 75

A forgalomba hozatali engedély jogosultja Pharmathen S.A. Dervenakion 6 Pallini 15351 Attiki Görögország Gyártó Pharmathen S.A. Dervenakion 6 Pallini 15351 Attiki Görögország A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalombahozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Pharmathen S.A. Tél/Tel: +30 210 66 65 067

















România Alvogen Pharma Bulgaria Ltd Tel: +40 744 543249


Slovenija Pharmathen S.A. Tel: +30 210 66 65 067 76









Lietuva Portfarma ehf. Tel: +354 534 4030 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található. Az alábbi információk kizárólag orvosoknak vagy más egészségügyi szakembereknek szólnak A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken Rosszindulatú emlődaganatban és csontáttétben szenvedő betegeken a csontszövődmények megelőzésére az ajánlott adagolás 6 mg intravénásan 3 – 4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni. Az infúzió elkészítéséhez az ampullá(k) tartalma csak 100 ml izotóniás nátriumklorid oldattal vagy 100 ml 5%-os glükóz oldattal hígítható. A rövidebb, vagyis 15 perces infúziós idő csak a normál vesefunkcióval rendelkező vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazható. Nem állnak rendelkezésre adatok a rövidebb infúziós idő alkalmazásáról olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke 50 ml/min alatt van. Az ennél a betegcsoportnál történő adagolásra és alkalmazásra vonatkozó javaslatokért a gyógyszert elrendelőnek el kell olvasnia a „Vesekárosodott betegek” című (lásd 4.2 pont) részt. Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése A Iasibon kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum kalcium* ≥ 3 mmol/l vagy ≥ 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium < 3 mmol/l vagy < 12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást. * Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához: Albuminnal korrigált 77

szérum kalcium (mmol/l) =



=


Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4-gyel kell szorozni. A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés középideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés középideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal. Az adagolás módja A Iasibon-nal történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg. Intravénás alkalmazásra. Csak egyszeri használatra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható. A Iasibon koncentrátumot intravénás infúzióban kell beadni. Ebből a célból az ampulla tartalmát 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz (vagy 500 ml 5%-os dextróz oldathoz) kell adni, és 2 óránál hosszabb ideig kell infundálni. Mivel a nem kifejezetten intraarteriális alkalmazásra javasolt készítmények nem szándékos intraarteriális beadása, illetve a paravénás alkalmazás szövetkárosodáshoz vezethet, oda kell figyelni arra, hogy a Iasibon koncentrátum infúziós oldathoz készítményt intravénásan adják be. Megjegyzés: Az inkompatibilitások elkerülése miatt a Iasibon koncentrátum infúzióhoz csak izotóniás nátriumklorid oldattal vagy 5%-os glükóz oldattal hígítható. A Iasibon koncentrátum infúzióhoz nem keverhető kalciumtartalmú oldatokkal. A felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitását 2°C – 8°C-on 24 órán át igazolták. Mikrobiológiai megfontolásból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazás előtti tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és ez 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten való tárolásnál 24 óránál nem lehet hosszabb, kivéve, ha az infúziós oldatot ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között készítették (lásd 5. pont HOGYAN KELL A IASIBON-T TÁROLNI?). Az alkalmazás gyakorisága Az ajánlott adag a csontrendszert érintő történések megelőzésére rosszindulatú emlődaganatban és csontáttétben szenvedő betegeken 6 mg intravénás injekció 3 – 4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni. A legtöbb súlyos hiperkalcémiás betegnél (albuminnal korrigált szérum kalcium: ≥ 3 mmol/l vagy ≥ 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. A kezelés időtartama Kisszámú beteg (50 fő) az emelkedett szérum kalciumszint miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hiperkalcémia, vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor. Túladagolás Ezidáig nem fordult elő akut mérgezés Iasibon infúzióval. Minthogy a nagy dózissal végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatokban mind a vese, mind a máj érintett volt, a vese- és a májműködést ellenőrizni kell. A klinikailag jelentős hypocalcaemiát intravénás kalcium-glükonát adással korrigálni kell. 78

.

79





Ne alkalmazza a Iasibon-t  ha allergiás (túlérzékeny) az ibandronsavra vagy a Iasibon bármely egyéb összetevőjére;  ha vérében alacsony a kalciumszint (hipokalcémia). A kezelés során vérvizsgálatokra is szükség lehet annak ellenőrzésére, hogy a megfelelő Iasibon adagot kapja. Ha fogászati kezelés alatt, vagy szájsebészeti beavatkozás előtt áll, közölje fogorvosával, hogy Iasibon-kezelést kap. A Iasibon 18 éven aluli gyermekeknek nem adható. A Iasibon fokozott elővigyázatossággal alkalmazható, ha tudja, vagy azt hiszi, hogy: 80

    

túlérzékeny más biszfoszfonátokra; alacsony a vérében a kalciumszint; egyéb zavarok az ásványianyagok anyagcseréjében (pl. D-vitamin-hiány); közepesen súlyos vagy súlyos vesebetegsége van (veseelégtelenség); túl sok víz van a szervezetében (ha fennáll a szívelégtelenség veszélye).

A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket is. Óvatosan kell eljárni, ha a biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal (baktériumellenes gyógyszerek) adják együtt, mert mindkét típusú szer tartósan csökkenti a kalciumszintet. Ugyancsak óvatosnak kell lenni, ha esetleg egyidejűleg csökkent magnéziumszint is fennáll (hipomagnezémia). Terhesség és szoptatás Nem kaphat Iasibon-t ha terhes, vagy ha szoptat. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Fontos információk a Iasibon egyes összetevőiről A Iasibon adagonként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, ezért „nátriummentesnek” tekinthető. 3.


A Iasibon-t az orvos vagy a nővér infúzió formájában fogja beadni be Önnek. Betegségétől függően az orvos dönti majd el, hogy mekkora adag Iasibon-t kell kapnia. Az ajánlott adag a csontrendszert érintő történések megelőzésére rosszindulatú emlődaganatban és csontáttétben szenvedő betegeknél 6 mg 3 4 hetente. Az igen alacsony vér kalciumszinttel rendelkező (súlyos hiperkalcémiában szenvedő) betegek többsége számára 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Ha vesebetegsége van az orvos ennek megfelelően módosíthatja az adagot. Ha bármilyen további kérdése van a készítmény alkalmazásával kapsolatban, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. 4.


Mint minden gyógyszer, így a Iasibon is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Az alább felsorolt mellékhatásokat észlelték az intravénás ibandronsav-kezelés során. Nagyon gyakori a mellékhatás (10 beteg közül több mint 1 beteget érint): testhőmérséklet emelkedése. Gyakori mellékhatások (100 beteg közül 1-10 beteget érint): influenzaszerű tünetek jelentkezése (beleértve a lázat, borzongást, csontfájdalmat és izomfájdalmat), fáradtság, hasmenés, emésztési zavar, hányás, fejfájás, szédülés, emésztőrendszeri fájdalom, torokfájás és az alsó végtagok megdagadása. Ezek a tünetek rendszerint néhány órán/napon belül megszűnnek. Kevésbé gyakran jelentettek a betegeknél fertőzéseket, furcsa ízérzést, szürke hályogot, szív 81

ingerületvezetési zavart (szárblokkot), fogászati panaszokat, bőr problémákat, ízületi fájdalmat, ízületi gyulladást és szomjúságérzést. Ritka mellékhatások (10 000 beteg közül 1-10 beteget érint): gyomor- és bélhurut, szájpenész, hüvelygyulladás, jóindulatú bőrkinövés, alvászavar, szorongás, érzelmi labilitás, memória zavar, száj körüli zsibbadás, (száj körüli paresztézia), bizonyos ingerek iránti túlérzékenység, magas vérnyomás, ideggyök károsodás, idegfájdalom, migrén, agyi érbetegség, szaglászavar, süketség, szív és keringési problémák, (így szívdobogásérzés, a szívizom vérellátási zavara, magas vérnyomás, visszérbetegség), nyirokpangás okozta vizenyő, tüdővizenyő, sípoló légzés, gyomornyálkahártya-gyulladás, ajakgyulladás, nyelési nehézség (diszfágia), a szájüreg kifekélyesedése, epekőbetegség, bőrkiütés, hajhullás, húgyhólyaggyulladás, vese ciszta, vizeletrekedés, kismedencei fájdalom, fájdalom az injekció helyén, testsúlycsökkenés és alacsony testhőmérséklet. Az orvos által végzett laboratóriumi vizsgálatok eredményeit a Iasibon megváltoztathatja, így csökkentheti a kalcium- (fém) szintet, csökkentheti a foszfát- (ásványi anyag) szintet, növelheti a májenzimek értékét és a kreatinin szintjét, a vérben mellékpajzsmirigyhormon szint eltérést okozhat, csökkentheti a hemoglobinszintet (ritkán megváltoztatja a vérképet). Nagyon ritka mellékhatások (10 000 beteg közül kevesebb, mint 1 beteget érint): A Iasibon-ra kialakuló allergiás reakció, ami sípoló légzést, légszomjat vagy bőrkiütést okozhat. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. 5.


A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A dobozon és a címkén feltüntetett lejárati idő („Felhasználható:” és „Felh:”) után ne alkalmazza a Iasibon t. A lejárati idő a hónap utolsó napjára vonatkozik. Hígítás után az infúziós oldat után 2°C - 8°C közötti hőmérsékleten (hűtőszekrényben) tárolva 24 órán át stabil. Ne alkalmazza a Iasibon-t, ha az oldat nem tiszta, vagy részecskéket tartalmaz. A fel nem használt oldatot ki kell önteni. 6.


Mit tartalmaz a Iasibon  Az oldatos infúzió készítéséhez való 6 ml koncentrátum 6 mg ibandronsavat (6,75 mg nátrium ibandronát monohidrát formájában) tartalmaz ampullánként.  Egyéb összetevő(k): nátrium-klorid, tömény ecetsav, nátrium-acetát-trihidrát és injekcióhoz való víz. Milyen a Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Iasibon színtelen, tiszta oldat. A Iasibon 6 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 1, 5 és 10 injekciós üveget (I típusú üvegből készült, 9 ml-es injekciós üveg) tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba. 82

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A forgalomba hozatali engedély jogosultja Pharmathen S.A. Dervenakion 6 Pallini 15351 Attiki Görögország Gyártó Pharmathen S.A. Dervenakion 6 Pallini 15351 Attiki Görögország A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalombahozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Pharmathen S.A. Tél/Tel: +30 210 66 65 067

















România Alvogen Pharma Bulgaria Ltd Tel: +40 744 543249

Ireland

Slovenija 83

Aspire Pharma Ltd Tel: +44 1730 234527

Pharmathen S.A. Tel: +30 210 66 65 067









Lietuva Portfarma ehf. Tel: +354 534 4030 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma A gyógyszerről részletes információ, az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található. Az alábbi információk kizárólag orvosoknak vagy más egészségügyi szakembereknek szólnak A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken Rosszindulatú emlődaganatban és csontáttétben szenvedő betegeken a csontszövődmények megelőzésére az ajánlott adagolás 6 mg intravénásan 3 – 4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni. Az infúzió elkészítéséhez az ampullá(k) tartalma csak 100 ml izotóniás nátriumklorid oldattal vagy 100 ml 5%-os glükóz oldattal hígítható. A rövidebb, vagyis 15 perces infúziós idő csak a normál vesefunkcióval rendelkező vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazható. Nem állnak rendelkezésre adatok a rövidebb infúziós idő alkalmazásáról olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke 50 ml/min alatt van. Az ennél a betegcsoportnál történő adagolásra és alkalmazásra vonatkozó javaslatokért a gyógyszert elrendelőnek el kell olvasnia a „Vesekárosodott betegek” című (lásd 4.2 pont) részt. Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése A Iasibon kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum kalcium* ≥ 3 mmol/l vagy ≥ 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium < 3 mmol/l vagy < 12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást. 84

* Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához: Albuminnal korrigált szérum kalcium (mmol/l) =



=


Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4-gyel kell szorozni. A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés középideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés középideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal. Az adagolás módja A Iasibon-nal történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg. Intravénás alkalmazásra. Csak egyszeri használatra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható. A Iasibon koncentrátumot intravénás infúzióban kell beadni. Ebből a célból az ampulla tartalmát 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz (vagy 500 ml 5%-os dextróz oldathoz) kell adni, és 2 óránál hosszabb ideig kell infundálni. Mivel a nem kifejezetten intraarteriális alkalmazásra javasolt készítmények nem szándékos intraarteriális beadása, illetve a paravénás alkalmazás szövetkárosodáshoz vezethet, oda kell figyelni arra, hogy a Iasibon koncentrátum infúziós oldathoz készítményt intravénásan adják be. Megjegyzés: Az inkompatibilitások elkerülése miatt a Iasibon koncentrátum infúzióhoz csak izotóniás nátriumklorid oldattal vagy 5%-os glükóz oldattal hígítható. A Iasibon koncentrátum infúzióhoz nem keverhető kalciumtartalmú oldatokkal. A felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitását 2°C – 8°C on 24 órán át igazolták. Mikrobiológiai megfontolásból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazás előtti tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és ez 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten való tárolásnál 24 óránál nem lehet hosszabb, kivéve, ha az infúziós oldatot ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között készítették (lásd 5. pont HOGYAN KELL A IASIBON-T TÁROLNI?). Az alkalmazás gyakorisága Az ajánlott adag a csontrendszert érintő történések megelőzésére rosszindulatú emlődaganatban és csontáttétben szenvedő betegeken 6 mg intravénás injekció 3 – 4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni. A legtöbb súlyos hiperkalcémiás betegnél (albuminnal korrigált szérum kalcium* ≥ 3 mmol/l vagy ≥ 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. A kezelés időtartama Kisszámú beteg (50 fő) az emelkedett szérum kalciumszint miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hiperkalcémia, vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor. Túladagolás 85

Ezidáig nem fordult elő akut mérgezés Iasibon infúzióval. Minthogy a nagy dózissal végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatokban mind a vese, mind a máj érintett volt, a vese- és a májműködést ellenőrizni kell. A klinikailag jelentős hypocalcaemiát intravénás kalcium-glükonát adással korrigálni kell.

86

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Iasibon 50 mg filmtabletta Ibandronsav Mielőtt elkezdené szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Iasibon és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Iasibon szedése előtt. 3. Hogyan kell szedni a Iasibon-t? 4. Lehetséges mellékhatások. 5. Hogyan kell a Iasibon-t tárolni? 6. További információk. 1.


A Iasibon hatóanyaga, az ibandronsav, a biszfoszfonát gyógyszerek csoportjába tartozik. Gátolja a csontok megnövekedett kalciumvesztését (csontleépülés), és megelőzi a csontszövődményeket és csonttöréseket, melyek a daganatsejtek csontra történő átterjedésével kapcsolatosak. A Iasibon filmtablettát a csontrendszert érintő történések (kóros csonttörések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontrendszeri szövődmények) megelőzésére alkalmazzák rosszindulatú emlődaganatban és csontáttétben szenvedő betegeken (neoplazmák). 2.

TUDNIVALÓK A IASIBON SZEDÉSE ELŐTT

Ne szedje a Iasibon-t  ha allergiás (túlérzékeny) az ibandronsavra vagy bármely egyéb összetevőre;  ha nyelőcsövével kapcsolatos problémái vannak, melyek késleltetik a nyelőcső kiürülését, például szűkület vagy záróizomgörcs (nyelési nehézségek, öklendezés);  ha nem tud egyenesen állni vagy ülni legalább 60 percig  ha vérében alacsony a kalciumszint (hipokalcémia). A kezelés során vérvizsgálatokra is szükség lehet annak ellenőrzésére, hogy a megfelelő Iasibon adagot kapja. Ha fogászati kezelés alatt, vagy szájsebészeti beavatkozás előtt áll, közölje fogorvosával, hogy Iasibon-kezelést kap. A Iasibon 18 éven aluli gyermekeknek nem adható. A Iasibon fokozott elővigyázatossággal alkalmazható, ha tudja, vagy azt hiszi, hogy:  túlérzékeny más biszfoszfonátokra ; 87

  

alacsony a vérében a kalciumszint; egyéb zavarok az ásványianyagok anyagcseréjében (pl. D-vitamin-hiány); közepesen súlyos vagy súlyos vesebetegsége van (veseelégtelenség);

vagy ha  voltak korábban a nyelőcsövével (ez a szájüreget a gyomorral összekötő cső) vagy bármilyen, az emésztéssel kapcsolatos problémái;  nyelőcsövével kapcsolatos problémákra utaló jeleket vagy tüneteket észlel (mint pl. mellkasi fájdalom, gyomorégés, ételek vagy italok lenyelése után érzett fájdalom). Ilyen esetben hagyja abba a gyógyszer szedését, és késedelem nélkül beszéljen orvosával. A kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb gyógyszerek Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket is. Miután bevette a Iasibon filmtablettát, legalább 30 percig várjon, mielőtt az aznapi, egyéb gyógyszereit bevenné, ez vonatkozik az emésztést elősegítő filmtablettákra/gyógyszerekre, kalcium-, magnézium-, vas- vagy alumínium-tartalmú szerekre és vitaminokra is. Amikor H2-antagonistákkal vagy egyéb, a gyomor kémhatását növelő gyógyszerekkel együtt szedi a Iasibont, előfordulhat, hogy a gyógyszer felszívódása fokozódik, de ez nem teszi szükségessé a gyógyszer adagolásának megváltoztatását. Amennyiben Ön nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket (angolul „non-steroidal anti-inflammatory drugs“, NSAID) is szed, vegye figyelembe, hogy mindkét gyógyszertípus (NSAID és a biszfoszfonátok) a gyomor és a bélrendszer irritációját okozhatja. Óvatosan kell eljárni, ha a biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal (baktériumellenes gyógyszerek) adják együtt, mert mindkét típusú szer tartósan csökkenti a kalciumszintet. Ugyancsak óvatosnak kell lenni, ha esetleg egyidejűleg hipomagnezémia is fennáll (csökkent magnéziumszint). A Iasibon egyidejű alkalmazása bizonyos ételekkel vagy italokkal A Iasibon filmtablettát egy éjszakán át tartó (legalább 6 órás) éhezés után és az első ital és étel elfogyasztása előtt kell bevenni. Egyéb gyógyszerek és táplálékkiegészítők (ideértve a kalciumot is) sem fogyaszthatók a Iasibon filmtabletta bevétele előtt. Az éhezést – ideértve más gyógyszerek és táplálékkiegészítők szedésének kerülését is – még legalább 30 percig kell folytatni a Iasibon filmtabletta bevétele után. Tiszta víz bármikor fogyasztható a Iasibon kezelés során. Vigyázzon, mert bizonyos ásványvizeknek magasabb lehet a kalcium-koncentrációja, ezért ezeket nem szabad fogyasztania. Terhesség és szoptatás Nem szedhet Iasibon-t ha terhes vagy szoptat. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Iasibon hatását a gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességekre nem vizsgálták. Fontos információk a Iasibon egyes összetevőiről A Iasibon laktózt tartalmaz. Amennyiben kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, vegye fel a kapcsolatot orvosával, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert.

88

3.

HOGYAN KELL SZEDNI A IASIBON-T?

A Iasibon-t mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően szedje. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. A Iasibon szokásos adagja naponta egy filmtabletta. Ha súlyos veseproblémái vannak, az orvos heti egy filmtablettára csökkentheti az adagot. Ha közepesen súlyos vesebetegsége van az ajánlott adag másnaponta egy 50 mg-os filmtabletta. Az esetleges irritáció csökkentése céljából fontos, hogy kövesse az alább megadott utasításokat: 

MIELŐTT elfogyasztja napi első ételét és italát, vagy egyéb gyógyszerét, vegye be a Iasibon-t.



A Iasibon filmtablettát kizárólag egy nagy pohár tiszta vízzel (kb. 200 ml) vegye be. Vigyázzon, mert bizonyos ásványvizeknek magasabb lehet a kalcium-koncentrációja, ezért ezeket nem szabad fogyasztania.



Ne rágja el, ne szopogassa, ne törje szét a filmtablettát, vagy ne várja meg, míg az magától feloldódik a szájában.



Miután bevette a Iasibon filmtablettát várjon még legalább 30 percet mielőtt először eszik, vagy iszik, vagy beveszi a napi egyéb gyógyszereit.



A Iasibon bevételekor és még 60 percig a bevétel után, egyenesen kell tartania magát (ülve vagy állva).



Fontos, hogy az orvos által előírt ideig szedje a Iasibon-t. A Iasibon csak akkor lesz hatásos, ha folyamatosan szedi a filmtablettát.

Ha az előírtnál több Iasibon-t vett be A túladagolás gyomorpanaszokat, gyomorégést, nyelőcsőgyulladást, gyulladást a gyomornyálkahártya-gyulladást vagy fekélyt okozhat. Ha véletlenül több filmtablettát vett be, igyon egy nagy pohár tejet és azonnal forduljon orvosához. Ne hánytassa magát és ne feküdjön le. Ha elfelejtette bevenni a Iasibon-t Ne vegyen be dupla adagot a kihagyott adag pótlására. A következő napon térjen vissza a szokásos, napi egy filmtabletta bevételéhez. Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. 4.


Mint minden gyógyszer, így a Iasibon is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Gyakori mellékhatások (100 beteg közül 1-10 beteget érint):  emésztési zavar,  hányinger,  hasi fájdalom,  nyelőcsőgyulladás,  fáradtság,  alacsony kalciumszint a vérben. 89

Nem gyakori mellékhatások (1000 beteg közül 1-10 beteget érint):  furcsa íz érzése,  bizsergésérzés  szájszárazság,  vérző emésztőrendszeri fekély,  nyelési nehézség,  gyomornyálkahártya-gyulladás,  viszketés,  mellkasi fájdalom,  influenza-szerű tünetek,  rossz közérzet,  fájdalom,  vérszegénység (alacsony hemoglobinszint a vérben),  magas karbamidszint és magas mellékpajzsmirigy-hormonszint. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. 5.


A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A buborékcsomagoláson és a dobozon feltüntetett lejárati idő („Felhasználható:”) után ne szedje a Iasibon-t. A lejárati idő a hónap utolsó napjára vonatkozik. A gyógyszereket nem szabad a szennyvízzel vagy a háztartási hulladékkal együtt megsemmisíteni. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit miként semmisítse meg. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. 6.


Mit tartalmaz a Iasibon 

A készítmény hatóanyaga az ibandronsav. Egy filmtabletta 50 mg ibandronsavat tartalmaz (nátrium-ibandronát-monohidrát formájában).

Egyéb összetevők:  Tablettamag: povidon, mikrokristályos cellulóz, kroszpovidon, kukoricakeményítő, glicerin-dibehenat, vízmentes kolloid szilícium-dioxid.  Tabletta bevonat: laktóz-monohidrát, makrogol 4000, hipromellóz (E464), titán-dioxid (E171). Milyen a Iasibon külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Iasibon filmtabletta fehér, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta. A Iasibon 3, 6, 9, 28 vagy 84 filmtablettát tartalmazó Poliamid/Al/PVC-Aluminium buborékcsomagolásban, faltkartonban kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A forgalomba hozatali engedély jogosultja Pharmathen S.A. Dervenakion 6 90

Pallini 15351 Attiki Görögország Gyártó Pharmathen S.A. Dervenakion 6 Pallini 15351 Attiki Görögország és Pharmathen International S.A. Industrial Park Sapes, Street block 5 69300 Sapes, Rodopi Görögország A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalombahozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Pharmathen S.A. Tél/Tel: +30 210 66 65 067

Luxembourg/Luxemburg Portfarma ehf. Tél/Tel: +354 534 4030









Eesti (Estonia) Portfarma ehf. Tel: +354 534 4030







România Alvogen Pharma SRL Romania Tel: +40 744 543249 91


Slovenija Pharmathen S.A. Tel: +30 210 66 65 067









Lietuva Portfarma ehf. Tel: +354 534 4030 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma A gyógyszerről részletes információ, az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.

92

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Recommend Documents