Hoofdstuk 12b
Bètacelmassagroei bij normale zwangerschap en zwangerschapsdiabetes
Auteurs
Sophie Schretlen Isa van der Veen
S2753529 S2747529
Inhoud Samenvatting Inleiding Hoofdstuk Waarom is de groei van de betacelmassa noodzakelijk tijdens zwangerschap? Hoe groeit de betacelmassa onder normale omstandigheden? Welke rol speelt dit fenomeen in het ontstaan van zwangerschapsdiabetes Conclusie Referenties
2 3 4 5 8 9 10
1
Samenvatting Tijdens de zwangerschap heeft de foetus glucose en andere brandstoffen nodig om te overleven. De foetus is afhankelijk van de brandstoffen van de moeder. Door afgifte van onder andere glucose via de placenta, krijgt de foetus voldoende voedings- en brandstoffen, met als gevolg een verlaagd glucose gehalte in het bloed van de moeder. In deze periode is geen extra insuline nodig, aangezien de glucosespiegel van de moeder laag is. De pancreas-cellen blijven normaal in volume, massa en aantal. Na drie maanden zwangerschap gaat de placenta verschillende hormonen aanmaken, zoals placentaal lactogeen, zodat door middel van aansporing van verscheidene processen, de foetus voldoende brandstof toevoer krijgt tot het einde van de zwangerschap. Deze hormonen werken echter de werking van insuline tegen, dus in spieren en lever wordt glucose niet omgezet in glycogeen. Het gevolg hiervan is dat de concentratie glucose van de moeder stijgt. Als reactie op deze stimulans gaat de productie van insuline door de bètacellen in de pancreas omhoog. De bètacellen merken de verhoogde glucose concentratie op, wat signaal geeft dat er insuline in het lichaam nodig is. Deze noodzakelijke insuline productie en secretie heeft als gevolg dat de bètacellen proliferatie en replicatie ondergaan, waardoor de massa van de Eilandjes van Langerhans wordt verhoogd. De toename van de bèta-cel divisie en vergrote massa leidt tot een groter oppervlak om glucose op te nemen, waardoor de drempel tot insuline secretie wordt verlaagd. Een betere reactie op een verhoogde glucose spiegel kan dus worden gerealiseerd, de insulinesecretie stijgt. Het blijkt echter ook dat andere factoren van invloed zijn op deze massagroei. De placenta scheidt namelijk prolactine en lactogeen af en de betacellen produceren naast insuline ook serotonine. De synthese van serotonine blijkt parallel te lopen met de groei van beta-cellen. Als er iets misgaat met de groei van bètacellen tijdens de zwangerschap, ontstaat er zwangerschapsdiabetes. De pancreas kan dan niet genoeg insuline produceren om voor de verminderde gevoeligheid te compenseren. Dit heeft hyperglycemie tot gevolg; een te hoog gehalte glucose in de circulatie. Fouten in verschillende aspecten van de groei kunnen leiden tot zwangerschapsdiabetes, zoals de lactogeen en prolactine productiegehaltes en de serotoninereceptor cascade.
2
Inleiding De pancreas, of wel de alvleesklier is een orgaan in de romp naast de darmen. De grootste functie van dit orgaan is om zowel enzymen als andere essentiele producten af te geven. De pancreas bevat zowel exocriene- als endocriene cellen. De exocriene cellen geven pancreas sap af, wat naar de maag, deudeum en darmen gaat, om voedsel te verteren. De endocriene cellen geven stoffen af aan het bloed, die het metabolisme van het lichaam te ondersteunen. De alpha cellen secreteren glucagon, met als doel glycogeen om te zetten in glucose. In dit hoofdstuk leggen we de focus op de bètacellen van de pancreas. De belangrijkste functies van de bètacellen, gelegen in de eilandjes van Langerhans in de pancreas, zijn insuline opslag en secretie. Insuline is een hormoon dat de glucose concentratie van het lichaam reduceert door middel van de omzetting van glucose naar glycogeen. Als er in het lichaam een te hoge glucose concentratie wordt gemeten, gaat glucose via speciale receptoren, de GLUT-2 receptoren, de bètacellen binnen. De bètacellen van de pancreas zijn als het ware dus zelf regulerende cellen en meten deels zelfstandig de glucose concentratie van het bloed. Het glucose ondergaat het zelfde metabolische proces als in elke cel: eerst de glycolyse, gevolgd door de citroencyclus, waardoor er een verhoogde ATP productie in de cellen is. Deze verhoogde ATP concentratie vormt een blokkade van ATP-kalium-transportkanaal. Hierdoor gaat er geen kalium de cel meer uit, waardoor het celmembraan depolariseert, met als gevolg opening van spannings-specifieke calcium-kanalen. Het resultaat van dit proces is secretie van insuline. De insuline heeft vooral werking in de spieren en de lever, waar het glucose omzet in glycogeen. Allereerst is de groei van de betacel noodzakelijk voor de zwangerschap, om voldoende insuline te kunnen produceren tegen hyperglycemie. Aangezien er een sterke toename is van gluceogenese, om de foetus van energie te voorzien, wordt het lichaam geprepareerd om deze verandering door de foetus te handhaven. Verdere uitleg hierover staat in deelvraag 1. De zwangerschap staat onder invloed van vele processen, waar zowel hormonen als normale metabolische functies aan verbonden zijn. Niet alleen het lactogeen van de baarmoeder is belangrijk, maar ook serotonine en de reactie op het normale metabolisme van glucose. Hoe deze processen worden aangespoord en wat de belangrijkste factoren zijn, staat in deelvraag 2. Zwangerschap is een natuurlijke staat van insulineresistentie. Ongeacht BMI en eerdere gevoeligheid voor insuline ontstaat bij iedere zwangerschap een resistentie voor insuline. In dit hoofdstuk bekijken we waarom deze verminderde gevoeligheid ontstaat, hoe het lichaam hierop reageert en wat voor rol dit fenomeen speelt bij zwangerschapsdiabetes.
3
Waarom is de groei van de betacelmassa noodzakelijk tijdens zwangerschap? Als een vrouw zwanger is moet haar metabolisme zich aanpassen zodat de foetus voldoende voedingsstoffen krijgt om te groeien. Tijdens een normale zwangerschap stijgt onder andere de endogene productie van glucose om extra energie vrij te maken voor de foetus. (Di Cianni, 2003) Ook stijgt het gehalte vrije vetzuren in het bloed, wat de gluconeogenese bevordert. Daarnaast brengt zwangerschap een progressieve vorm van insulineresistentie met zich mee die lijkt op diabetes type II. Bij gezonde individuen reageert de pancreas op verminderde insulinefunctie door de bètacel functie te upreguleren. Bij diabetes type II ontstaat uiteindelijke hyperglycemie doordat de bètacel functie niet meer upgereguleerd wordt in respons op vermindere insuline functie. Het glucose in de circulatie kan dan niet meer voldoende gereguleerd worden. (Stumvoll, 2005) Bij zwangerschap daalt de insulinefunctie, maar dit wordt gecompenseerd door verhoogde bètacel activiteit, waardoor er geen hyperglycemie ontstaat. (Di Cianni, 2003) In de vroege stadia van de zwangerschap stijgt aanvankelijk de insulinegevoeligheid, maar naarmate de zwangerschap vordert van het middenpunt tot het laatste trimester daalt de sensitiviteit. (Di Cianni, 2003) In een onderzoek naar de invloed van zwangerschapshormonen op de ontwikkeling van insulineresistentie werd een correlatie gevonden met de gehaltes van TNF-alfa, wat onder andere geproduceerd wordt door de placenta. (Kirwan, 2002) De extra TNF-alfa die conform het patroon van insulineresistentie geproduceerd wordt, komt voornamelijk terecht in de maternale circulatie en downreguleert daar de insuline receptor signalering. (Kirwan, 2002; Rui 2001) Ook zijn er correlaties gevonden tussen de maternale gehaltes van vrije vetzuren in het bloedplasma en insuline resistentie. Acute verhoging van het aantal vetzuren in het plasma zorgt voor een acute perifere en hepatische insuline resistentie. Bij zwangere vrouwen worden veelal verhoogde niveau’s van vrije vetzuren gevonden. (Sivan, 2003) Verhoogde vetzuur gehaltes in het plasma kunnen de insuline gevoeligheid chronisch inhiberen. (Sivan, 2003) Daarnaast heeft de toename van adipose weefsels in het lichaam van de moeder een negatief effect op de insulinegevoeligheid. (Buchanan, 2005) Deze verminderde gevoeligheid voor insuline heeft tot gevolg dat weefsels minder goed reageren op insuline. Hierdoor nemen onder andere spier- en vetweefsel niet snel genoeg glucose op en wordt er in de lever minder glycogeen uit glucose gevormd. Dit leidt tot meer vrij glucose in het bloed, wat door de foetus gebruikt kan worden als energiebron. De insulineresistentie en hoge glucose gehaltes kunnen in extreme gevallen leiden tot zwangerschapsdiabetes, waar we later op terug zullen komen. Om dit te voorkomen moet er door de moeder extra insuline geproduceerd worden om de resistentie tegen te gaan. Dit wordt gedaan door de bètacellen in de pancreas. In de volgende deelvraag wordt bekeken hoe de bètacel massa toeneemt en welke factoren hierbij een rol spelen.
4
Hoe groeit de betacel massa onder normale omstandigheden? Volgens onderzoek zijn er 6 punten die veranderen in de bètacellen van de pancreas onder invloed van de metabole en structurele veranderingen van het lichaam tijdens de zwangerschap (Sorenson, 1997). Ten eerste wordt de drempel voor de insulinesecretie verlaagd. Dit ontstaat door de verhoogde glucose concentratie in het bloed. Als reactie daarop wordt de insuline secretie upgereguleerd. Daarnaast is er verhoogde beta-cel proliferatie en groei in volume en er ontstaan meer gap-junctions tussen bètacellen. Het glucose metabolisme wordt vergroot en tenslotte gebeurt hetzelfde met het cAMP metabolisme. Deze metabolische veranderingen staan in verband met elkaar. De insulinesecretie wordt verhoogd doordat de bètacellen groeien in aantal en volume, wat uiteindelijk invloed heeft op het glucose metabolisme. (Sorenson, 1997) In een onderzoek (Sorensonen, 1997) waar gebruik gemaakt werd van ratten, is gebleken dat er daadwerkelijk een correlatie is tussen de drempel en gevoeligheid van glucose van bètacellen in de pancreas en de toename van groei in massa. De data van insuline secretie en glucose gevoeligheid van beta cellen wezen erop dat deze tegelijk daalden en piekten. De door glucose gestimuleerde drempel was het laagst op hetzelfde moment dat de insulinesecretie het hoogst was. De piek in insulinesecretie vond plaats in het midden van de zwangerschap en het dal vlak voor de bevalling, zo ook voor de gevoeligheid van glucose. Door gebruik te maken van de marker 5-Bromo-2'-deoxyuridine, een nucleoside dat analoog is voor Thymide, werd de activiteit van replicatie en dus proliferatie gemeten. Er werd een piek van proliferatie gevonden op het tijdstip waarbij ook de insuline secretie maximaal was. Dit geeft dus de correlatie tussen insuline secretie en massagroei van bètacellen weer. (Sorenson, 1997) Daarnaast werd lactogeen gemeten, een hormoon dat wordt uitgescheiden door de placenta. Het gemeten lactogeen had tevens het zelfde patroon als de insulinesecretie en de gevoeligheid voor glucose, maar ook de proliferatie van de bètacellen. Door middel van Nb2 Lymphoma cell replication assays kon dit worden vastgesteld, waarin bleek dat in het midden van de zwangerschap een piek was en een daling vlak voor de bevalling. (Sorenson, 1997) Dit komt overeen met het eerder gevonden patroon van insuline. Hieruit valt te concluderen dat lactogeen een noodzakelijk hormonaal signaal is dat de vooraanstaande veranderingen van insuline secreterende bètacellen beïnvloed gedurende de zwangerschap. Doordat lactogeen op een laag niveau is tijdens de laatste periode van de zwangerschap, kan dit betekenen dat andere hormonen en signalen invloed hebben op het inhiberen van beta cel proliferatie en insuline secretie. (Sorenson, 1997) Hoe dit lactogeen een oorzaak van de verhoogde proliferatie van bètacellen is, blijkt uit onderzoek van Hail, 2010. De bètacellen van de pancreas produceren naast insuline ook serotonine en deze productie blijkt sterk te zijn gestegen tijdens de zwangerschap. In deze studie werd in vitro lactogeen toegevoegd. Dit resulteert in een toename in serotonine productie van de pancreas. (Hail, 2010) Tijdens dit onderzoek is gebleken dat het gen Thp1 in hogere mate tot expressie wordt gebracht in de betacel tijdens de zwangerschap.
5
Tijdens de zwangerschap verandert het metabolisme van de moeder om de foetus van voldoende voedingsstoffen en energie te voorzien. Hierdoor ontstaat in de cellen van de moeder een hogere insulineresistentie, waardoor het glucose gehalte van het bloed stijgt. Om dit te compenseren wordt een negatief feedback mechanisme in werking gezet; de bètacellen van de pancreas gaan zich vergroten en vermeerderen onder invloed van de zwangerschaps hormonen prolactine en lactogeen. Onder invloed van deze hormonen is er een verhoogde expressie van het Thp1 gen. Het blijkt dat de productie van serotonine onder invloed van lactogeen sterk verhoogt tijdens de zwangerschap, of tijdens behandeling met lactogeen in vitro (Hail, 2010). De proliferatie loopt gelijk met deze toenemende productie van serotonine. Gedetailleerder onderzoek over hoe het Tph1 gen werkt, wees uit dat Thp1, of welTryptophaan-hydrolase-1, een gen codeert dat een serotonine synthese enzym tot expressie brengt. Het tryptofaan wordt gedecarboxyleerd en zo onstaat serotonine. Bij het blokkeren van het Tph1 gen bleek dat er ook minder celproliferatie was. (Hail, 2010) Het blokkeren van de Thp1 functie heeft als gevolg dat de beta cellen minder groeien en prolifereren. Ook de expressie van de serotonine receptor Htr2b is sterk verhoogd. Blokkade van deze receptor had als gevolg dat er een sterk verminderde beta-cel proliferatie optrad. (Hail, 2010) De cellulaire oorzaak van deze verandering in de bètacellen wordt geopperd, tevens door Sorenson. De verlaagde drempel van glucose afhankelijke insuline secretie tijdens de zwangerschap is voor de vergrote beta cel van grote invloed. Onderzoek (Sorenson, 1997) wees uit dat alle toepassingen om insuline-secretie te stimuleren, ook de drempel verlaging van glucose stimulatie bevorderden. Hierbij werd CCK8, PRL, foskolin, glucagon, GIP en carbamylcholine toegedient in vitro. Ook in vivo resulteerde dit in het zelfde effect. HEt verhoogde glucose metabolisme, door de verlaagde glucose drempel, is dus een onvermijdelijke factor in de benodigde insuline secretie. Cellulair zijn er duidelijke upregulations van sleutel componenten die het glucose metabolisme bevorderen en daarmee ook op de lange termijn de vergroting van de eilandjes van Langerhans. Deze sleutelrollen worden vooral toegewezen aan de glucose receptor GLUT-2 en glycokinase. De directe connectie tussen deze twee processen wordt echter niet verduidelijkt door deze toename van processen. De verhoging van cAMP en PLC, phospholipase C, metabolisme zou de connectie tussen verhoogt glucose metabolisme en vergroting van de beta cellen kunnen zijn. Ook de verhoogde gap-junctions kunnen hierbij van invloed zijn (Meda P, 1984). Deze gap-junctions worden benut door aansporing van binding aan de prolactine receptor, PRL. Deze PRL-receptoren blijken tijdens de zwangerschap een hogere expressie te hebben, onder invloed van een toename van de lactogeen secretie van de baarmoeder. De PRL receptor heeft een postitief feedback mechanisme, hij activeert zichzelf door middel van het aansporen van genexpressie van zichzelf. De PRL-receptor is familie van de cytokine super family, zonder dat deze tyrosine kinase activiteit hebben. PRL receptoren activeren de JAK familie (janus kinase), wat ook een familie is van de tyrosine kinases. Als eenmaal deze JAK familie is gefosforyleerd, wordt de STAT-5 gefosforyleerd (Signal Transduction and Activators of transcription), waardoor mRNA wordt gesynthetiseerd (Schindler C. 1995). Dit mRNA codeert voor de PRL receptor en andere genen die echter nog niet zijn geindentificeerd. Door deze toename van PRL receptoren worden de beta cellen dus gevoeliger voor lactogeen. Als reactie op deze verhoogde gevoeligheid, komen ook GLUT-2 en glucokinase meer tot expressie, wat resulteert in een verhoogd glucose metabolisme. GLUT-2 is een glucose transporter op de beta-cells en is een sensor voor 6
glucose. Door middel van binding en transport van glucose wordt het glucose gehalte gemeten. Door zowel de binding van glucose met GLUT-2, als de binding van lactogeen met de PRL receptor wordt er meer ATP omgezet in cAMP. Dit cAMP veroorzaakt een cellulaire signaal cascade, waarin genen worden geactiveerd die verantwoordelijk zijn voor de groei van een cel. Hier kunnen zowel MAP-kinases worden aangespoord, als PKA’s. Dus, de GLUT-2 afhankelijke cascade is verantwoordelijk voor de proliferatie van de cel en de PRL receptor afhankelijke cascade is verantwoordelijk voor zijn eigen expressie, maar hebben een onduidelijke connectie met elkaar. Er zijn dus veel verschillende mechanismen die de groei van de bètacellen van de pancreas stimuleren. De belangrijkste hiervan zijn de zwangerschaps hormonen placentaal lactogeen, prolactine en serotonine. Echter gaat dit proces niet altijd goed. Als er niet voldaan kan worden aan de groeiende vraag naar insuline, resulteert dit in zwangerschapdiabetes. Hoe dit ontstaat, behandelen we in de volgende deelvraag.
7
Welke rol speelt dit fenomeen bij het ontstaan van zwangerschapsdiabetes? Zwangerschapsdiabetes ontstaat als het verlies van insulinegevoeligheid niet gecompenseerd kan worden door de bètacellen van de maternale pancreas. Normaal gesproken produceert deze extra insuline om de glucoseniveau’s in het bloed te normaliseren. In de vorige deelvraag hebben we ondervonden dat serotonine en lactogeen een belangrijke rol spelen bij de toename van de bètacelmassa. De groei vindt plaats door een combinatie van hypertrofie van bètacellen en onderdrukking van apoptose van bestaande cellen door het gen Birc5 dat codeert voor survivin. (Jiang, 2008) Hierdoor wordt de homeostase verstoord en vindt er een grote toename van het aantal bètacellen plaats. Deze toename in celmassa zorgt tijdens een normale zwangerschap ervoor dat er voldoende insuline is om de verminderde gevoeligheid te overwinnen. Echter gaat er bij zwangerschapsdiabetes iets mis met de groei van de bètacellen. Hierdoor ontstaan hyperglycemie; een tekort aan insuline en daardoor een overschot aan glucose in de circulatie. Zwangerschapsdiabetes ontstaat vaker bij vrouwen in risicogroepen, zoals vrouwen met een hoog BMI of al bestaande insulinesensitiviteit. Alhoewel ze ook extra resistentie voor insuline kunnen hebben, is de voornaamste oorzaak van zwangerschapsdiabetes niet genoeg insulineaanmaak ter compensatie. (Buchanan, 2005) Vrouwen met zwangerschapsdiabetes hebben verhoogde niveau’s van placentaal lactogeen en normale of verlaagde gehaltes van prolactine. (Freemark, 2006) ) Abnormale gehaltes van lactogene hormonen blijken bij te dragen aan de ontwikkeling van zwangerschapsdiabetes. (Ramos-Roman, 2011). Daarnaast is bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes een verminderde werking van het Birc5 gen. (Jiang, 2008). Ook blijkt dat een verstoring in de signaleringscascade van de serotoninereceptor Htr2b een rol kan spelen bij het ontstaan van zwangerschapsdiabetes. (Hail, 2010) Tenslotte kunnen ook obesitas mechanismen een rol spelen, want er zijn verhoogde gehaltes van onder andere leptine gevonden bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes. Het is echter moeilijk vast te stellen of leptine een direct effect heeft, omdat een groot deel van de patienten ook obesitas heeft en dit dus los van de zwangerschapsdiabetes kan staan. (Buchanan, 2005) Zwangerschapsdiabetes verdwijnt in de meeste gevallen na de geboorte, maar het is vaak een indicatie van een al bestaande insulineresistentie. Veel vrouwen die zwangerschapsdiabetes hebben gehad, ontwikkelen op latere leeftijd diabetes type II. (Buchanan, 2005, Freemark, 2006) Er is dus niet een geisoleerde factor die de oorzaak is van zwangerschapsdiabetes. Echten kunnen een heleboel factoren samen of alleen de oorzaak zijn. Er zijn veel factoren die de groei van de bètacellen reguleren en bij vele van deze factoren kan een defect zorgen voor zwangerschapdiabetes.
8
Conclusie Groei van de massa van de betacel in de pancreas staat onder invloed van meerdere processen. Allereerst is de toename van glucose secretie, om de foetus te voorzien van genoeg energie, verantwoordelijk voor een grote structurele verandering. Door de toename van glucose is de drempel om door betacel geproduceerde insuline te secreteren verlaagd. Door deze toegenomen behoefte aan insuline productie wordt de cel groter zodat meer insuline gesecreteerd kan worden. Daarnaast is stimulatie van placenta lactogenen een grote factor. Deze lactogenen induceren het proces van de in massa groeiende bètacellen. De toename van groei van de betacel loopt parallel met een verhoogde secretie van serotonine, die tevens door beta cellen worden afgegeven aan het bloed. Zwangerschaps diabetes is een gevolg van de verminderde gevoeligheid voor insuline voor perifere cellen. Daarnaast is de pancreas bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes niet in staat om voldoende insuline te produceren om de verhoogde glucose spiegel van het bloed te normaliseren. De verhoogde massa van beta cellen met als gevolg een toename in insuline afgifte die bij vrouwen zonder deze aandoening, vindt niet of in onvoldoende mate plaats. Het glucose metabolisme is simpel gezegd verstoord. Dit komt door respectievelijk verhoogde en verlaagde gehaltes van placentaal lactogeen en prolactine en een verminderde werking van het survivin eiwit.
9
Referenties Buchanan TA, and Xiang AH. 2005. "Gestational Diabetes Mellitus." The Journal of Clinical Investigation 115 (3): 485-91. Di Cianni, G., R. Miccoli, L. Volpe, C. Lencioni, and S. Del Prato. 2003. "Intermediate Metabolism in Normal Pregnancy and in Gestational Diabetes." Diabetes/Metabolism Research and Reviews 19 (4): 259-270. Freemark M. 2006. “Regulation of maternal metabolism by pituitary and placental hormones: roles in fetal development and metabolic programming” Horm Res. 2006; 65; 41-9. Hail K., Yukiko T., Lynn FC, Chak E., Uchida T., Fujitani H., German MS et al. 2010 “Serotonin regulates pancreatic beta cell mass during pregnancy.” Nature medicine. 16;804808. Jiang Y., Nishimura W., Devor-Henneman D., Kusewitt D., Wang H., Holloway MP, Dohi T, Altura RA et al. 2008 “Postnatal Expansion of the Pancreatic β-Cell Mass Is Dependent on Survivin” Diabetes. 57(10): 2718–2727. Kirwan JP, Hauguel-De Mouzon S., Lepercq J., Challier JC, Huston-Presley L., Friedman JE, Kalhan SC, and Catalano PM. 2002. "TNF-Alpha Is a Predictor of Insulin Resistance in Human Pregnancy." Diabetes 51 (7): 2207-13. Li, C.F., W.L. Gou, X.L. Li, S.L. Wang, T. Yang, and Q. Chen. 2012. "Reduced Expression of Survivin, the Inhibitor of Apoptosis Protein Correlates with Severity of Preeclampsia." Placenta 33 (1): 47-51. Michael RL, Sorenson RL, Parson JA, Sheridon JD. 1997. “Prolactin enhances cell-to-cell communication among B-cells.” Diabetes 36: 1098-1103 Ramos-Román, M. A. 2011. "Prolactin and Lactation As Modifiers of Diabetes Risk in Gestational Diabetes." Horm Metab Res 43 (9): 593-600. Rieck, Sebastian, and Klaus H. Kaestner. 2010. "Expansion of Β-Cell Mass in Response to Pregnancy." Trends in Endocrinology & Metabolism 21 (3): 151-158.
Rieck S., White P., Schug J., Fox AJ, Smirnova E., Kaestner KH et al. 2009. “The Transcriptional Response of the Islet to Pregnancy in Mice” Mol Endocrinol. 23(10): 1702– 1712
10
Rui L, Aguirre V, Kim JK, Shulman GI, Lee A, Corbould A, Dunaif A, White MF. 2001. “Insulin/IGF-1 and TNF-α stimulate phosphorylation of IRS-1 at inhibitory Ser307 via distinct pathways.” J Clin Invest 107:181–189 Sheridan JD, Anaya P, Parsons JA, Sorenson RL,1988: Increased dye coupling in pancreatic islets in rats from late-term pregnancy: diabetes 37 908-911 Sivan E. and Boden G. 2003. "Free Fatty Acids, Insulin Resistance, and Pregnancy." Current Diabetes Reports 3 (4): 319-322. Sorenson RL, Breije TC. 1997 Adaptation of islets of Langerhans to pregnancy: beta-cell growth, enhanced insulin secretion and the role of lactogenic hormones. Hormone and Metabolic Research. 29(6):301-7. Stumvoll M., Goldstein BJ, and van Haeften TW. 2005. "Type 2 Diabetes: Principles of Pathogenesis and Therapy." Lancet (London, England) 365 (9467) Yamashita H., Shao J., and Friedman JE. 2000. "Physiologic and Molecular Alterations in Carbohydrate Metabolism during Pregnancy and Gestational Diabetes Mellitus." Clinical Obstetrics and Gynecology 43 (1): 87-98.
11
