Hiv-neurologie moet terug op de agenda

APRIL 2011 • VOL 2 • NR 2

03

04

Transgene migrainemuismodellen

07

Dementie Update 2011 MCI hoe verder?

09

Antimigrainemiddelen

10

Melatoninepoli Ede

Aandacht syncope groeit

03

Na epileptische aanval weer achter het stuur?

05

Voorspellen van Alzheimer met PET

08

Rode Hoed Symposium 2011

13

Grote therapieontrouw na beroerte

07

04

Biomarkers bij MCI

06

Vroeg herkennen van slechte prognose Guillain-Barré Syndroom

12

Weesziekten Fabry, Niemann-Pick en Pompe

15

Proefschrift cerebellaire ataxie

15

Redactioneel

Hoe meer hoe beter? In de geneeskunde komen bepaalde ziektebeelden veelvuldig voor. Huis­ artsen en specialisten doen met der­ gelijke ziektebeelden snel en regel­ matig ervaring op. Ziektekostenverzekeraars en de Inspectie voor de Gezondheidszorg lijken elkaar gevonden te hebben wat betreft het beoordelen van autonoom handelen van medisch specialisten. Chirurgen zouden meerdere keren per jaar eenzelfde operatie moeten uitvoeren om genoeg ervaring op te doen en zo deskundig te zijn én te blijven voor een dergelijke behandeling. 20 operaties per jaar lijkt het mini­ mum. Hoewel er ziektebeelden zijn die dusdanig veel voorkomen, zijn er ziekten met een zeldzame frequentie. Deze zullen toch op ieder moment door iedere arts of specialist in het betreffende vakge­ bied moeten worden herkend. Een voorbeeld is de zogenoemde sub­ arachnoidale bloeding (SAB), die slechts 8 op de 100.000 keer per jaar voorkomt. Dit betekent dat een huisarts met een doorsnee-praktijk het ziektebeeld slechts eens per drie jaar ziet. Toch zal hij deze aandoening onmiddellijk moeten

herkennen. Vanwege de levens­ dreiging zal het dichtstbijzijnde ziekenhuis te allen tijde de eerste opvang moeten bieden. Als der­ gelijke patiënten bijvoorbeeld 50 kilometer verder zouden moeten worden vervoerd, loopt een aantal een vergroot risico. Een ander voorbeeld is de ziekte van Guillain-Barré (GBS) met een nog zeldzamer voorkomen, namelijk 2 per 100.000. Dit is gemiddeld 1 per neuroloog per jaar. Nog zeldzamere ziektebeelden, zoals de ziekte van Pompe, Niemann Pieck of Fabry hebben slechts een totale inciden­ tie van nog geen 100 ziektegevallen per jaar. Ze kunnen in de toekomst worden behandeld met zogenoemde weesmiddelen. In dit nummer wor­ den deze ziektebeelden en hun weesmiddel behandeld. Het belang van deze aandoeningen is dat ze in de algemene praktijk zullen worden herkend, zonder dat er veel alge­ mene ervaring zal zijn bij individu­ ele specialisten. Momenteel is het herkennen nog belangrijker dan het behandelen van deze aandoeningen. Dr. E.A.C.M. Sanders, neuroloog en lid wetenschappelijke adviesraad NNI

Dementie Update 2011 De jaarlijkse Dementie Update op 10 maart jl. stond geheel in het teken van MCI (mild cognitive impairment). Een vreemde eend in de bijt, aangezien MCI niet tot de dementiesyndromen hoort. Niemand minder dan de ‘uitvinder’ van het begrip MCI, Ron Petersen, liet zijn licht schijnen op de houdbaarheid van de term MCI, gevolgd door betrokken specialisten en onderzoekers. Lees een samenvatting op pagina 4 en 5.

10

12

Korte berichten

Agenda

Schade op lange termijn valt niet te negeren

Hiv-neurologie moet terug op de agenda Met de ontwikkeling van hiv-remmers leek het virus eind vorige eeuw onder controle te zijn. De behoefte aan specialisten die zich bezighielden met hiv- en aidsgerelateerde complicaties leek daarmee af te nemen. Maar de laatste jaren blijkt dat het virus – zelfs als het onder controle is – meer schade aanricht dan werd gedacht en cognitieve stoornissen kan veroorzaken. Het is onduidelijk hoe dit zich in de toekomst zal ontwikkelen, maar het is van groot belang hiv en de mogelijke complicaties weer op de agenda van de medische wereld te zetten. Toen de medische wereld in de jaren 80 voor het eerst werd gecon­ fronteerd met hiv en aids, werd al snel duidelijk dat neurologische problemen een belangrijk onder­ deel vormden van deze ziekte. Zo belangrijk, dat gespecialiseerde artsen nodig waren. Peter Por­ tegies werd in 1987 in het AMC aangesteld als neuroloog die zich speciaal zou gaan bezighouden met hiv-neurologie. In 1993 pro­ moveerde hij bij prof. dr. Goud­ smit en prof. dr. Van Crevel op aidsdementie. In 2008 werd hij aangesteld als bijzonder hoogleraar Neurologie aan de Universiteit van Amsterdam. Nu probeert hij zijn vakgenoten bewust te maken van nieuwe neurologische problemen bij hiv-patiënten. Prof. Portegies: “De neurologische problemen waar aidspatiënten mee te maken krij­ gen kunnen uiterst complex zijn. Opportunistische infecties zoals toxoplasmose, progressieve mul­ tifocale leukencefalopathie (PML) en cryptokokken kwamen erg veel voor. Een groot deel van de patiën­ ten die we in de tweede helft van de jaren 80 zagen, ontwikkelde ernstige cognitieve problemen, een syndroom dat het aidsdementie­ complex werd genoemd.” Vaak luidde deze ‘aidsdementie’ de laat­ ste fase in van de ziekte, en zou de

Prof. dr. P. Portegies, neuroloog, OLVG en AMC, Amsterdam

patiënt binnen drie tot zes maan­ den overlijden.

Nieuw tijdperk De introductie van azidothymi­ dine (AZT) in 1987 betekende een kentering in de behandeling van aids en de levensverwachting van hiv-positieve patiënten. Portegies:

“We ontdekten al heel snel dat AZT een positief effect had op de hivgerelateerde dementie. Niet alleen werkte het preventief bij patiënten die nog geen cognitieve proble­ men hadden, maar we zagen ook ver­betering bij mensen die al wél leden aan dementie. Bij het AMC lees verder op pagina 2 

Hiv-neurologie   vervolg van pagina 1, Hiv-neurologie moet terug op de agenda

het gewoon hoorde bij het ouder worden”, vertelt Portegies. “Ieder­ een wordt bij het stijgen van de jaren wat vergeetachtiger, trager en heeft meer moeite om op ver­ schillende zaken tegelijkertijd te concentreren. Maar het viel hiv-behandelaren op dat er toch erg veel over werd geklaagd door patiënten, die soms ernstig wer­ den gehinderd in hun functione­ ren door de cognitieve klachten.” Deze klachten vormden de aan­ leiding verder te gaan testen. Uit de resultaten bleek snel dat er wel degelijk meer aan de hand was dan het normale verouderingsproces, stelt Portegies. Patiënten kampen met geheugenstoornissen, vooral op het gebied van inprenting. Ze reageren trager dan gezien hun leeftijd normaal is, en hebben moeite met concentreren. Portegies

hadden we het geluk dat wij als eer­ ste over deze werking van AZT kon­ den publiceren.” Na AZT werden steeds meer en betere hiv-remmers ontwikkeld en dat zorgde voor een spectaculaire daling in de morta­ liteit. In de jaren 80 was hiv een zeker doodvonnis, maar door de nieuwe combinatietherapieën werd hiv een chronische ziekte. Patiën­ ten kunnen een min of meer nor­ maal leven leiden, en merken naast enkele bijwerkingen van de medi­ catie nauwelijks meer iets van de ziekte. De neurologische compli­ caties die artsen in het begin zagen bij aids kwamen niet meer voor, en er was geen noodzaak meer voor de kennis die eerder was opgedaan door de gespecialiseerde hiv-neuro­ logen, vertelt Portegies. “Die ken­ nis over hiv-gerelateerde neurolo­ gische problematiek, waarvan in de

Elk groot centrum zou één neuroloog moeten hebben met extra kennis op dit gebied

vorige eeuw alle neurologen rede­ lijk tot goed op de hoogte waren, ‘verdampte’ als het ware, omdat de kennis niet meer nodig bleek door de controle die we inmiddels over het virus hadden ontwikkeld.”

reageert: “De omgeving merkt het misschien niet direct, maar het kan wel problemen geven op het werk en in de sociale omgang. Afspraken lopen bijvoorbeeld mis, of mensen krijgen problemen als ze teveel prikkels tegelijk moeten verwer­ ken.” Deze nieuwe vorm van hivdementie is volgens de hoogleraar niet zo ernstig als de aidsdementie indertijd was, maar niettemin heel verontrustend en invaliderend voor de patiënten.

Toch schadelijker Hiv werd een chronische ziekte, en patiënten konden een normaal leven leiden met een normale levensverwachting. Maar nu de eerste groep hiv-patiënten ouder begint te worden, lijkt de ziekte toch te rooskleurig voorgesteld. Hiv-behandelaren merken dat hun patiënten opvallend veel klagen over cognitieve problemen. “De klachten waren zo subtiel, dat in eerste instantie werd gedacht dat

Onzekere toekomst Ook andere organen blijken vaak op een of andere manier te worden aangetast bij patiënten die al lan­ gere tijd worden behandeld voor hiv. Zo kunnen problemen ont­

staan met de nieren, of osteopo­ rose. Ook al is het virus onder con­ trole, het lijkt op langere termijn toch schade aan te richten. 20 jaar na dato is opnieuw behoefte aan de kennis van hiv-specialisten. Aan­ gezien het OLVG in Amsterdam de grootste groep hiv-patiënten kent in Nederland, is Peter Portegies nauw betrokken om het vakge­ bied nieuw leven in te blazen. “We dachten dat het eindeloos goed zou blijven gaan, maar nu moeten we toch opnieuw gaan kijken wat dit betekent. Het is duidelijk dat een chronische virale infectie niet goed is voor allerlei orgaansystemen en ook de hersenen. Dat zal ook gevolgen hebben voor de levens­ verwachting van hiv-patiënten. De combinatie met ouder worden zorgt voor nieuwe cognitieve com­ plicaties, waarvan we nog niet goed weten hoe dat zich verder kan gaan ontwikkelen. Voor patiënten is dat behoorlijk angstaanjagend. Het hele neurologische hiv-vakgebied is wereldwijd weer geactiveerd om onderzoek te doen, want er is zoveel dat we niet weten en niet kunnen voorspellen.”

Wereldwijde studies Patiënten met cognitieve proble­ men ondergaan direct een hele reeks testen. Zij worden uiteraard getest op de cognitieve functies, maar krijgen eveneens een MRIscan en liquoronderzoek. Eén van de theorieën is dat bij patiënten met cognitieve stoornissen meer virus in het hersenvocht aanwe­ zig is, wat de schade zou kunnen veroorzaken. Verschillende hivremmers werken niet allemaal op dezelfde manier, en dringen dus ook niet allemaal in dezelfde mate door in de hersenen, verklaart de Amsterdamse neuroloog. “Als we de medicatie wijzigen, lijkt dat

Tabel 1. Karakteristieken van 13.035 mensen in Nederland met hiv en in zorg bij een van de 25 Hiv-behandelcentra (1 juni 2009-1 juni 2010). Bron: Stichting HIV Monitoring

Mannen (N=10.364, 80%) N

%

MSM*

7532

73

Heteroseksueel

1694

16

Vrouwen (N=2671, 20%) N

%

Totaal (N=13.035) N

%

7532

58

88

4032

31

Transmissie 2338

IDU†

225

2

91

3

316

2

Bloed(producten)

104

1

69

3

173

1

Anders

809

8

173

6

982

8

Leeftijdscategorie 0-12

35

0

23

1

58

0

13-17

13

0

18

1

31

0

18-24

187

2

97

4

284

2

25-34

1308

13

661

25

1969

15

35-44

3258

31

996

37

4254

33

45-54

3564

34

622

23

4186

32

55-64

1541

15

188

7

1729

13

≥ 65

458

4

66

2

524

4

* Mannen die seks hebben met mannen † Injecterende drugsgebruikers

2 APRIL 2011 • VOL 2 • NR 2

soms verbetering te geven. Maar het probleem is helaas groter dan dat, want de cognitieve klachten komen ook voor bij patiënten bij wie het virus niet aantoonbaar actief is in de hersenen.” Op de MRI-scans zijn bij patiënten met hiv-dementie afwijkingen te zien in de witte stof – net als bij vasculaire dementie – maar dan wel met een ander patroon. Een andere theorie is dat het langdurig gebruik van hiv-remmers deze problemen zou kunnen veroorzaken, maar cijfers ontbreken om dat te kunnen beves­ tigen. Portegies: “Dat onderzoek is nu uiteraard wél in volle gang gezet. Wereldwijd worden grote cohorten gevolgd en wordt onder­ zocht of en hoe het beloop van hivdementie te beïnvloeden is. In het

zijn. Portegies stelt dat jongeren tegenwoordig te gemakkelijk den­ ken over hiv. “’Je gaat er niet aan dood, dus het valt allemaal wel mee’, is de gedachte. Maar het blijft natuurlijk een ernstige ziekte, zeker gezien de nieuwe ontwikkelingen waarvan we het verloop nog niet kennen.”

Bewustwording Bovenaan de prioriteitenlijst prijkt het belang van wetenschappelijk onderzoek. De hiv-neurologie dient weer actueel te worden. Por­ tegies probeert dit als fakkeldrager zoveel mogelijk bij zijn vakgeno­ ten onder de aandacht te brengen. “In elk groot medisch centrum dat veelvuldig te maken heeft met hiv-patiënten, zou minimaal één

Het neurologische hiv-vakgebied is wereldwijd geactiveerd om onderzoek te doen

AMC volgen we zelf een groep van 800 hiv-patiënten boven de 45 jaar. Zij worden regelmatig uitgebreid getest met extra aandacht voor de cognitieve functies.”

Zorgelijke ontwikkelingen De laatste jaren is er zichtbaar sprake van een toename in het aantal nieuwe besmettingen in Nederland. Portegies steekt zijn verontrusting niet onder stoelen of banken. “Doordat hiv nu zo goed onder controle lijkt te zijn, gaan mensen er blijkbaar minder zorg­ vuldig mee om. We zien nu veel meer nieuwe gevallen dan vroeger, vooral onder jonge homoseksuele mannen.” Een bewustwordings­ campagne voor deze groep zou zijns inziens geen overbodige luxe

neuroloog moeten zijn met extra kennis op dit gebied”, zegt Porte­ gies. “Het is een ontzettend com­ plex onderwerp en het zal zeker niet eenvoudig zijn een oplossing te vinden. Betere hiv-remmers is maar een deel van de oplossing, er is vooral heel veel behoefte aan nieuwe informatie. Lastig, aan­ gezien we nu niet weten welke kant het op gaat maar we moeten wel op alles zijn voorbereid.” Alle betrokken neurologen zouden zich actief moeten inzetten, zodat in de beroepsgroep meer aandacht en bewustwording komt voor dit pro­ bleem, stelt Portegies tot besluit. “Ik doe persoonlijk hard mijn best om dat te bereiken.”

Proefschrift Migraine

Leidse onderzoekers trachten genetica en pathofysiologie van migraine te ontrafelen

Nieuwe studies bieden aanknooppunten Migraine is een ernstige, veelvoorkomende aanvalsgewijze neurologische aandoening. Helaas heeft slechts een deel van de migrainepatiënten baat bij de medicijnen die momenteel beschikbaar zijn. Het vergroten van inzicht in de genetische en pathofysiologische mechanismen kan uiteindelijk leiden tot nieuwe aangrijpingspunten voor therapie. Promovenda Boukje de Vries heeft onderzoek gedaan naar de genetische en pathofysiologische achtergrond van migraine. Zij bestudeerde monogene hemiplegische migraine (HM), maar ook andere monogene aandoeningen waarbij migraine vaak voorkomt, zoals retinale vasculopathie met cerebrale leukodystrofie (RVCL). Uniek was het gebruik van transgene migrainemuismodellen om de pathofysiologie van migraine verder te ontrafelen. Familiaire hemiplegische migraine (FHM) is een zeldzame monogene vorm van migraine met aura, waar­ bij patiënten een tijdelijke eenzij­ dige verlamming ervaren tijdens de aurafase. Deze vorm van migraine wordt gezien als model voor de veelvoorkomende vormen van migraine: migraine met aura (MA) en migraine zonder aura (MO). Drie FHM-genen zijn bekend, CACNA1A, ATP1A2 en SCN1A, die alle een belangrijke rol hebben om glutamaatniveaus in de hersenen te reguleren. In De Vries’ proef­ schrift werden verschillende FHMfamilies beschreven en bestudeerd, waarin nieuwe FHM-mutaties werden gevonden. De functionele gevolgen van deze mutaties en de klinische fenotypes geassocieerd met deze mutaties zijn onderzocht, en varieerden van ‘pure’ FHM tot FHM geassocieerd met epileptische insulten en atypische alternerende hemiplegie op de kinderleeftijd (alternating hemiplegia of child­ hood of AHC).

Nieuw onderzoek Nog niet eerder was onderzocht of de drie FHM-genen ook een rol spe­ len in sporadische hemiplegische migraine (SHM). Een serie van 39 ‘pure’ SHM-patiënten, zonder bij­ komende neurologische sympto­ men, werd gescreend voor mutaties in deze genen. Uit het onderzoek bleek dat slechts 15% van deze patiënten een mutatie heeft in een van de drie FHM-genen, voorna­ melijk in het ATP1A2-gen. Een zeer recente studie van een Franse

groep bevestigde deze bevinding. Zij lieten zien dat vooral SHMpatiënten met een jonge beginleef­ tijd en bijkomende neurologische symptomen, mutaties hebben in de FHM-genen.

Monogene aandoening Een andere benadering voor het vinden van genetische factoren voor migraine is het bestuderen van een monogene aandoening waarbij migraine veel voorkomt. Een goed voorbeeld is retinale vas­ culopathie met cerebrale leuko­ dystrofie (RVCL), een autosomaal dominante aandoening die wordt gekenmerkt door progressieve reti­ nale vasculopathie en kan leiden tot blindheid, maar tevens geasso­ cieerd kan zijn met andere patho­ logie, waaronder migraine. Drie RVCL-families werden bestudeerd en het TREX1-gen – dat codeert voor een 3’-5’ exonuclease enzym – werd ontdekt als het ziektever­ oorzakende gen. TREX1-mutaties werden ook gevonden in andere vasculaire en immuungerelateerde aandoeningen, zoals het Aicardi-

presenteert de eerste TREX1-muta­ tie bij een patiënt met NPSLE. De NPSLE-patiënt met mutatie R128H, die het aminozuur verandert op positie 128 van het TREX1-eiwit, heeft extensieve wittestofafwijkin­ gen en andere klinische sympto­ men, zoals Raynaud’s fenomeen, lupus nephritis klasse IV, en ernstige op migraine lijkende hoofdpijnen. Dr. Boukje de Vries, neuroloog LUMC, Leiden

Muismodellen Recent zijn in het Leidse migraine­ laboratorium verschillende trans­ gene migrainemuizen gegene­ reerd met mutaties zoals die ook bij patiënten zijn gevonden. De transgene muizen zijn waardevolle modellen gebleken om migraine­ mechanismen te bestuderen. In het proefschrift werd een studie beschreven waarbij RNA-expressie­ profielen van verschillende regio’s van het brein bij deze migraine­ muizen werden bestudeerd. Een van de twee muismodellen draagt de S218L-mutatie, die tot een FHMfenotype met onder meer cerebel­ laire ataxie (een bewegingsstoornis van de kleine hersenen) leidt. De

Transgene muizen bleken waardevolle modellen om migrainemechanismen te bestuderen

Goutieres syndroom (AGS) en systemische lupus erythematosis (SLE). Het proefschrift beschrijft een studie in 60 neuropsychiatri­ sche SLE (NPSLE)-patiënten met en zonder wittestofafwijkingen en

De promotie Dr. B. de Vries is op 20 januari 2011 gepromoveerd aan de Universiteit van Leiden op haar proefschrift ‘The Evolving Genetic and Pathophysiological Spectrum of Migraine’. Promotores waren prof. dr. M.D. Ferrari en prof. dr. R.R. Frants. Copromotor was dr. A.M.J.M. van den Maag­ denberg. Het proefschrift is voor download beschikbaar via https:// openaccess.leidenuniv.nl/bitstream/1887/16353/7/Front.pdf.

studie liet zien dat verschillende neurotransmitter gerelateerde mechanismen zijn ontregeld in de kleine hersenen van dit muismodel.

Identificatie eerste gen Teneinde de genetische factoren die een rol spelen bij MA te bestude­ ren, werd in een groot consortium een genoomwijde associatiestudie (GWAS) uitgevoerd. In deze studie werd het genomisch DNA op hon­ derdduizenden posities bekeken bij 2748 MA-patiënten, die zijn verzameld via verschillende hoofd­ pijnklinieken binnen Europa. Een

aanzienlijk deel van de patiënten kwam uit Leiden. Deze studie heeft geleid tot de identificatie van het eerste gen (MTDH) voor gewone

migraine dat in hetzelfde gluta­ maatmechanisme past als dat van de drie FHM-genen.

Na epileptische aanval weer achter het stuur Iemand die na een eerste epileptische aanval start met anti-epileptica en vervolgens zes maanden aanvalsvrij blijft, zou weer kunnen gaan autorijden. Daar duidt de Engelse MESS-studie op. Mits het risico op een recidief gedu­ rende het daarop volgende jaar onder de 20% ligt, krijgen mensen in Europa over het algemeen zes maanden na een enkele niet-uitge­ lokte epileptische aanval hun regu­ liere rijbewijs terug. Het afkappunt van 20% is echter redelijk arbitrair en wisselt per land. Er is weinig onderzoek gedaan naar het risico op een recidief en facto­ ren die deze kans beïnvloeden. De meeste publicaties focussen op het optreden van recidieven direct na de eerste aanval, terwijl gegevens na een jaar tijd ontbraken. Om vast te stellen gedurende welke periode na de eerste epileptische aanval een bestuurder aanvalsvrij dient te zijn, is een analyse van de MESS-trial uitgevoerd, (Multicentre study of early Epilepsy and Single Seizures). De 1443 deelnemers hadden in het verleden één of meer spontane, niet-uitgelokte epilepti­ sche aanvallen doorgemaakt. Bij

zowel de deelnemers als de dokters bestond onzekerheid over de nood­ zaak om anti-epileptica te starten. Zes maanden na de eerste aan­ val lag het risico op een recidief gedurende de daarop volgende 12 maanden bij degenen die begon­ nen met anti-epileptica aanzien­ lijk onder de 20% (niet-aangepast risico van 14%). De risicoschatting voor patiënten die geen behande­ ling startten, was iets lager dan 20%, hoewel de bovenste limiet van het betrouwbaarheidsinterval boven de 20% lag (18%, 95% -BI: 13-23%). Daarnaast werd onder­ zocht hoe anti-epileptica en ver­ schillende klinische factoren het risico beïnvloeden op het recidive­ ren van de aanvallen. Bonnett LJ, Tudur-Smith C, Williamson PR, Marson AG. Risk of recurrence after a first seizure and implications for driving: further analysis of the Multicentre study of early Epilepsy and Single Seizures. BMJ. 2010;7:341:c6477.

3

Dementie Update

Redactieadres Mw. drs. M.J. Vreeburg [email protected] Wetenschappelijke Adviesraad Dr. E.A.C. Beenakker, neuroloog, Twente, dr. J.S.P. van den Berg, neuro­ loog, Zwolle, mw. dr. R.A.J. Esselink, neuroloog, Nijmegen, dr. E.A.C.M. Sanders, neuroloog, Breda, prof. dr. Ph. Scheltens, hoogleraar neuro­logie, Amsterdam Aan dit nummer werkten mee Dr. B.N.M. van Berckel, drs. D.D. Dresden, mw. W. Noort, drs. R. Ossenkoppele, prof. dr. P. Portegies, dr. R. Thijs, K. Vermeer, dr. P.J. Visser, mw. drs. M.J. Vreeburg Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie-exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henry Dunantweg 40A 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzi­ gingen Tel. 035-6955355 [email protected] Met Neurology News International willen wij neurologen, geriaters, verpleeghuis­ artsen, anesthesiologen en ziekenhuis­ apothekers die zich betrokken voelen bij de behandeling en zorg voor patiënten met neurologische ziekten op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelin­ gen op het gebied van neurologie. Neurology News International staat voor actu­ aliteit, wetenschap en betrokkenheid bij de neurologische praktijk. Wij brengen nieuws over de professionele actuali­ teit, interviews met vooraanstaande Nederlandse en internationale neuro­ logen, verslaggeving van de belangrijk­ ste congressen, het laatste nieuws over belangrijke onderzoeken, en hulpmid­ delen voor de dagelijkse praktijk van de neuroloog. Neurology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toege­ zonden aan neurologen en specialisten die bij de behandeling van neurolo­ gische aandoeningen betrokken zijn, zoals geriaters, verpleeghuisartsen, anes­ thesiologen en ziekenhuisapothekers. Oplage: 3600 exemplaren. Jaarabonne­ ment Nederland: j 76,– incl. btw. Jaar­ abonnement buitenland: j 118,– incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Neurology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag wor­ den overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toe­ stemming van de uitgever. © 2011, Van Zuiden Communications B.V. Neurology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Neurology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht.

Dementie Update 2011 – MCI hoe verder? De invulling van de Dementie Update 2011 laat zich raden. De ondertitel MCI hoe verder? vat precies de hoofdvraag samen waarop verschillende specialisten gezamenlijk een antwoord poogden te vinden. MCI (milde cognitieve veranderingen) behoort niet tot de dementiesyndromen en toch blijven artsen en onderzoekers deze term ermee in verband brengen. Het begrip MCI werd eind jaren 90 geïntroduceerd door Ron Peter­ sen. Sindsdien is er veel gebeurd. Afgaand op de nieuwe criteria van Dubois en heel recent ook de ver­ nieuwde NINCDS-criteria, rijst de vraag of MCI als begrip nog bestaansrecht heeft. Wordt deze term enkel in onderzoek gebruikt of ook in de klinische praktijk? En hoe heeft het gebruik van de term zich geëvalueerd richting vroege detectie van dementie? De Dementie Update 2011 vond plaats op 10 maart in Amstelveen en stond onder voorzitterschap van prof. dr. Philip Scheltens (VUmc). Naast de uitvinder van het begrip MCI, prof. dr. Ron Petersen, spra­

ken negen specialisten over dit thema. Niet alleen neurologen, maar ook radiologen, psychologen en epidemiologen gaven hun visie op de toekomst en de recente ont­ wikkelingen van MCI en dementie­ syndromen.

versterken. In de toekomst zal het ook in de klinische praktijk moge­ lijk zijn de ziekte van Alzheimer met deze markers in een vroeg sta­ dium te stellen; uiteindelijk zal het gebruik van het begrip MCI der­ halve niet meer nodig zijn.

Opvallende conclusies waren de opmerkelijke vorderingen die zijn gemaakt in het voorspellen van de ziekte van Alzheimer in het MCIstadium door gebruik te maken van liquordiagnostiek, PET of MRIscan. Dit maakt dat vroege inter­ venties met nieuwe therapieën in het kader van onderzoek mogelijk zijn. Als zodanig heeft het begrip MCI heel goed gewerkt om de ont­ wikkelingen van biomarkers te

De Dementie Update is een jaar­ lijks terugkerend symposium georganiseerd door het VUmc Alz­ heimercentrum. Ieder jaar wordt gekozen voor een actuele invals­ hoek, waarbij zowel onderzoekers als clinici hun kennis kunnen delen.

Het concept Mild Cognitive Impairment (MCI), verwijst naar objectiveerbare stoornissen die niet zo ernstig zijn dat er sprake is van dementie maar van een zekere relatie lijkt men wel te kunnen spreken. De ziekte van Alzheimer is een van de oorzaken van MCI. Biomarkers bieden nu de mogelijkheid om de ziekte van Alzheimer vast te stellen bij patiënten met MCI, stelde dr. P.J. Visser, epidemioloog VUmc en UMC Maastricht op 10 maart. Het concept MCI is ongeveer 15 jaar geleden geïntroduceerd als een mogelijk voorstadium van de ziekte van Alzheimer. Longitudi­ naal en neuropathologisch onder­ zoek heeft aangetoond dat 50-80% van de mensen met MCI daadwer­ kelijk de ziekte van Alzheimer heeft als onderliggende oorzaak. Om verschillende redenen is het van belang alzheimerpathologie vast te stellen bij mensen met MCI. Het geeft patiënten duidelijkheid over de diagnose en daarmee de prognose. Daarnaast worden op termijn geneesmiddelen verwacht die vooral effectief zijn bij de ziekte van Alzheimer in het MCI-stadium. Nu biomarkers bestaan voor de

OR

Dr. Alois Alzheimer (1864-1915)

Sens

PET-scan

CSF-analyse - bèta amyloïd - tau

MRI-scan

ziekte van Alzheimer, is het ook mogelijk alzheimerpathologie vast te stellen bij patiënten met MCI.

Biomarkers bij MCI De best gevalideerde biomarkers voor de ziekte van Alzheimer zijn de eiwitten bèta amyloïd (Aβ) 1-42 en tau in de cerebrospinale vloeistof (CSF), radioactieve tra­ cers voor amyloïd op PET-scans en atrofie van de hippocampus, geme­ ten op MRI-scans (figuur 1). In een Europees onderzoek (Descripa) en binnen het Alzheimercentrum van het VUmc is onderzoek gedaan naar de voorspellende waarde van hippocampusatrofie en de ratio van Aβ42/tau in CSF voor het ontwik­

Spec

PPV

NPV

CSF abeta/tau

9,2

0,83

0,65

0,52

0,89

Hippocampus

3,7

0,56

0,74

0,50

0,79

OR = odds ratio; Sens = sensitiviteit; Spec = specificiteit; PPV = positieve voorspellende waarde; NPV = negatieve voorspellende waarde Bron: Vos et al, niet-gepubliceerde data

APRIL 2011 • VOL 2 • NR 2

Prof. dr. Ph. Scheltens, neuroloog, dagvoorzitter Dementie Update 2011

Mild Cognitive Impairment en het prodromale stadium van

Tabel 1. Voorspellende waarde ziekte van Alzheimer

4

tomreeder.wordpress.com

ISSN 2211-1689 Nederlandse editie April 2011, vol. 2 - nr. 2

Tangles

Plaques

Atrofie

Figuur 1. Alzheimerbiomarkers

kelen van alzheimer-type dementie na twee jaar bij patiënten met MCI.

dementie na twee jaar ongeveer 50% was. Een normale CSF-ratio

Slechts de helft van de patiënten met MCI en abnormale biomarkers werd binnen 2 jaar dement

De CSF-ratio had de best voorspel­ lende waarde (oddsratio 9,2 versus 3,7 voor hippocampusatrofie, zie tabel 1). Voor beide markers gold dat wanneer de waarde abnormaal was, de kans op alzheimer-type

maakte de kans op alzheimertype dementie klein (11%). De voorspellende waarde van de bio­ markers was ongeveer gelijk bij patiënten met amnestische MCI en non-amnestische MCI. Bij oudere

Dementie Update

Voorspellen van Alzheimer met PET Positron emissie tomografie (PET) is een nucleairgeneeskundige techniek die kan worden gebruikt voor visualisatie en kwantificatie van diverse fysiologische processen in de hersenen. De twee meest gebruikte PET-tracers bij de ziekte van Alzheimer (AD) zijn [11C]PIB1 en [18F]FDG2. Drs. R. Ossenkoppele, psycholoog-onderzoeker, werkt samen met dr. B.N.M. van Berckel, nucleair geneeskundige, (beiden VUmc) aan een longitudinaal onderzoek waarin PET mogelijk van waarde kan zijn bij het voorspellen van progressie van MCI naar Alzheimer. PIB bindt aan seniele plaques, één van de neuropathologische ken­ merken van AD die al in 1907 door Alois Alzheimer werden beschre­ ven.3 Het ontstaan van deze seniele plaques kan jaren voorafgaan aan het ontstaan van de eerste sympto­ men van AD. PIB-PET maakt goed onderscheid tussen AD enerzijds en controles en de meeste andere oorzaken voor dementie ander­ zijds. FDG is een glucoseanaloog en weerspiegelt de metabole acti­ viteit van de hersenen. Bij de ziekte van Alzheimer treedt verminderde glucoseconsumptie op dat meestal begint in de gyrus cinguli posterior en de pariëtaalkwabben en waarbij

in een later stadium van de ziekte ook de frontale hersengebieden worden aangedaan. FDG is een goed gevalideerde PET-tracer met een sensitiviteit van 94% en een specificiteit van 73% voor AD ten opzichte van gezonde controles.4

Vroegdiagnostiek MCI (mild cognitive impairment) is een verzamelnaam voor patiën­ ten die meer cognitieve problemen vertonen dan op basis van hun leef­ tijd en opleiding mag worden ver­ wacht.5 Hoewel zij op moment van testen niet voldoen aan de criteria voor een dementie, converteert 50% van deze groep binnen drie jaar

de ziekte van Alzheimer patiënten was de voorspellende waarde echter een stuk lager. Dit kwam doordat bij oudere patiënten met MCI die niet dement werden, wel vaak abnormale biomarkers werden gezien.

Voorspellende variabelen Een opvallende bevinding was dat maar de helft van de patiënten met MCI en abnormale biomarkers bin­ nen twee jaar dement werd. Binnen de groep die een abnormale con­ centratie van Aβ42 in CSF kende, is om die reden onderzocht welke variabelen na twee jaar dementie konden voorspellen. Het bleek dat alleen de concentratie van tau in CSF en de score op de Mini-Mental State Examination (MMSE) – een korte cognitieve screeningstest – voorspellend waren voor demen­ tie. Een goede uitspraak op de kans voor dementie bij individuele patiënten was echter niet mogelijk.

Implicaties CSF-biomarkers kunnen goed wor­ den gebruikt om alzheimerpatho­ logie bij patiënten met MCI vast te stellen. Wanneer een patiënt met MCI en abnormale biomarkers dement wordt, is echter nog niet met zekerheid te zeggen. De vraag

is of het bepalen van alzheimer­ biomarkers op dit moment nuttig is. Er zijn immers geen therapeuti­ sche consequenties aan verbonden. Toch zullen veel patiënten met MCI behoefte hebben aan informa­ tie over de onderliggende oorzaak van hun klachten. Informatie over de alzheimerbiomarkerstatus geeft meer duidelijkheid aan de patiënt dan alleen de diagnose MCI. Een normale uitslag maakt dementie op de korte termijn onwaarschijnlijk, een abnormale uitslag is een indi­ catie voor intensieve follow-up. Wel zal met de patiënt moeten worden besproken dat bij een abnormale uitslag het te verwachten beloop niet nauwkeurig is te voorspellen. Dit onderzoek werd medegefinan­ cierd door de Europese Commissie (Descripa, 5e kader programma), het Centrum voor Translationeel Moleculaire Geneeskunde (Center for Translational Molecular Medi­ cine (CTMM), LeARN), en BristolMyers Squibb.

naar AD. Het vroegtijdig en accu­ raat identificeren van MCI-patiënten in een prodromale fase van AD is van belang omdat het duidelijkheid geeft aan de patiënt en zijn naasten over de oorzaak van de cognitieve klachten. Vroegdiagnostiek is tevens essentieel wanneer een effectieve behandeling voor AD beschikbaar komt. Nieuwe geneesmiddelen zijn immers het meest efficiënt in een vroeg stadium van de ziekte waarin de neuronale schade beperkt en mogelijk nog omkeerbaar is.

Afwijkende PET-scan Door de jaren heen zijn diverse longitudinale PIB-studies bij MCIpatiënten gepubliceerd. Okello et al. verrichten bij 31 MCI-patiënten een PIB PET-scan, startten na drie jaar een klinisch vervolgonder­ zoek en analyseerden vervolgens de karakteristieken van de patiën­ ten die naar AD waren geconver­ teerd.6 Hieruit bleek dat 14 van de 17 patiënten met een afwijkende PIB PET-scan binnen drie jaar de

PIB-PET en MRI-afbeeldingen van MCI-patiënt die na 2,5 jaar de diagnose ziekte van Alzheimer kreeg (rechts) naast een cognitief stabiele MCI-patiënt (links). De MCIconverter heeft een PIB PET-scan waarbij binding aan amyloïd zichtbaar is in vrijwel alle corticale gebieden. Deze scan is passend bij AD. De PIB PET-scan van de MCI nonconverter laat overwegend non-specifieke binding in de witte stof zien.

geleken met andere markers zoals eiwitwaarden in de cerebrospinale vloeistof, hippo­c ampusatrofie, APOE-status en episodische geheu­ gentaken.9 Voxel-­based studies met FDG PET laten zien dat MCI-

14 van de 17 patiënten met een afwijkende PET-scan kregen binnen 3 jaar de diagnose AD

diagnose AD kregen terwijl dit slechts bij 1 van de 14 patiënten met een niet-afwijkende PIB PETscan het geval was. Verder bleek dat patiënten met een hoge mate van PIB-binding sneller (binnen een jaar) converteerden. Forsberg et al. vonden dat 7 van de 21 MCIpatiënten die acht maanden na de PET-scan waren geconverteerd naar AD, allen een afwijkende PIB PETscan hadden op baseline.7 Ook in het longitudinaal onderzoek van Ossenkoppele en Van Berckel (nog niet gepubliceerd) hadden alle (4 van de 12) naar AD geconver­ teerde amnestische MCI-patiënten 2,5 jaar eerder een afwijkende PIB PET-scan.8

Goede voorspeller Een recente studie liet zien dat pro­ gressie van MCI naar AD het beste werd voorspeld door FDG PET ver­

converters minder glucosemeta­ bolisme vertonen in voornamelijk de gyrus cinguli posterior en de pariëtaalkwabben vergeleken met MCI-patiënten die na een jaar niet waren geconverteerd.10 Onderzoek van Ossenkoppele en Van Berckel liet progressieve metabole afwijkin­ gen zien bij MCI-converters en alle AD-patiënten.8 FDG PET lijkt dus sterk samen te hangen met klini­ sche achteruitgang. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat PIB en FDG-PET van waarde kun­ nen zijn bij het voorspellen van progressie naar AD bij MCI-patiën­ ten. Corticale PIB-binding wijst op de aanwezigheid van seniele plaques en maakt AD als onderlig­ gende pathologie bij de cognitieve klachten van MCI-patiënten zeer waarschijnlijk. Glucosehypometa­ bolisme in de gyrus cinguli poste­ rior en de pariëtaalkwabben lijkt

eveneens voorspellend voor pro­ gressie van MCI naar AD.

Literatuur 1. Klunk WE, Engler H, Nordberg A, et al. Imaging Brain Amyloid in Alzheimer’s Disease with Pittsburgh Compound-B. Annals of Neurology. 2004;55:306-19. 2. Herholz K, carter sf, jones m. Positron emission tomography imaging in dementia. Br J Radiol 2007;80(Special_Issue_2):S160-S167. 3. Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allg Z Psychiat Psych-Gerichtl Med. 1907;64:146-8. 4. Silverman DHS, Small GW, Chang CY, et al. Positron Emission Tomography in Evaluation of Dementia. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2001;286(17):2120-7. 5. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, et al. Mild Cognitive Impairment: Clinical Characterization and Outcome. Arch Neurol. 1999;56(3):303-8. 6. Okello A, Koivunen J, Edison P, et al. Conversion of amyloid positive and negative MCI to AD over 3 years: An 11C-PIB PET study. Neurology. 2009;73(10):754-60. 7. Engler H, Forsberg A, Almkvist O, et al. Two-year follow-up of amyloid deposition in patients with Alzheimer’s disease. Brain. 2006;129(11):2856-66. 8. Ossenkoppele R, Tolboom N, FosterDingley JC, et al. Longitudinal imaging of Alzheimer pathology using 11C-PIB, 18F-FDDNP and 18F-FDG. in preperation 2011. 9. Landau SM, Harvey D, Madison CM, et al. Comparing predictors of conversion and decline in mild cognitive impairment. Neurology. 2010;75(3):230-8. 10. Drzezga A, Lautenschlager N, Siebner H, et al. Cerebral metabolic changes accompanying conversion of mild cognitive impairment into Alzheimer’s disease: a PET follow-up study. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2003;30(8):1104-13.

5

Guillain-Barré

Vroegtijdige herkenning slechte prognose GBS Guillain-Barré syndroom (GBS) heeft een zeer divers beloop, en toch worden patiënten behandeld met een standaard therapie. Patiënten met een slechte prognose kunnen profiteren van aanvullende behandeling mits zij in een vroeg stadium worden gediagnosticeerd. In deze fase is behandeling het meest effectief, aangezien zenuwdegeneratie in potentie omkeerbaar is. Onderzoekers van het Erasmus MC, ontwikkelden een klinisch prognostisch model voor vroege voorspelling van de uitkomst van GBS, dat van toepassing kan zijn voor de klinische praktijk en toekomstige therapeutische studies. patiënten. Om patiënten met een slechte uitkomst tijdig te kunnen identificeren zijn prognostische modellen nodig. Het gebruik van zulke prognostische modellen kan ook de validiteit van thera­ peutische studies ondersteunen. Uiteindelijk kunnen dergelijke modellen worden gebruikt om patiënt­gerichte behandelingstrate­ gieën te ontwikkelen. Het doel van de Erasmus-studie was het ontwikkelen van een eenvoudig prognostisch model,

Stoppen met acetyl­salicyl­ zuur geeft verhoogde kans op beroerte Dagelijks gebruik van een lage dosering acetylsalicylzuur wordt aanbevolen bij de secundaire preventie van arterieel vaatlijden. Echter, om verschillende redenen wordt de behandeling dikwijls onderbroken. Een recent onderzoek heeft aangetoond dat dit niet zonder risico is. Op basis van de huidige richtlijnen wordt acetylsalicylzuur, een plaat­ jesaggregatieremmer, voorgeschre­ ven om bij patiënten met bekend vaatlijden het risico op vasculaire complicaties zoals een beroerte of hartinfarct te verminderen. Deson­ danks plaatsen artsen soms kant­ tekeningen bij langdurige inname van acetylsalicylzuur, vooral door het verhoogde risico op bloedin­ gen. Zo wordt de inname van acetylsalicylzuur frequent gestopt voorafgaand aan electieve chirur­ gische ingrepen. Deze onderbre­ king kan mogelijk tot een verhoogd risico op cardiovasculaire compli­ caties leiden. Om deze vraagstelling te beant­ woorden, onderzochten García en collega’s het risico op beroerte bij 39.512 patiënten met bekend vaat­ lijden. Voor deze studie kwamen enkel patiënten in aanmerking die tussen de 50 en 84 jaar oud waren en een lage dosering acetylsalicyl­ zuur (75 tot 300 mg) kregen voor­ geschreven in het kader van secun­ 6 APRIL 2011 • VOL 2 • NR 2

daire preventie. Patiënten werden gevolgd gedurende een periode van gemiddeld 3,4 jaar. Onderbreking van acetylsalicylzuur kwam bij 14% van de patiënten met bekend vaatlijden voor. Ten opzichte van patiënten met een onafgebroken behandeling, hadden patiënten die gestopt waren met de medicatie een 40% hoger risico op beroerte. Een opvallende bevinding was dat therapieontrouw de voornaamste reden was van onderbreking van de behandeling. Dit in tegenstelling tot eerdere aanwijzingen dat juist bezorgdheid van de behandelende arts over het bloedingrisico de belangrijkste reden voor het stop­ pen van acetylsalicylzuur zou zijn. Ongeacht de onderliggende reden, de bevindingen benadrukken het belang van goede voorlichting over de risico’s van het onderbreken van acetylsalicylzuur. García Rodríguez LA, Cea Soriano L, Hill C, Johansson S. Increased risk of stroke after discontinuation of acetylsalicylic acid: A UK primary care study. Neurology. 2011;76(8):740-6.

geschikt voor nauwkeurige selec­ tie van patiënten met een slechte prognose. De selectie zou moeten plaatsvinden op basis van klini­ sche informatie die beschikbaar is in de eerste week van opname. Het onderzoeksteam maakte gebruik van prospectief verzamelde data van een testcohort bestaande uit 397 patiënten met GBS. Als uit­ komstmaat namen zij de mate van loopvaardigheid. Niet in staat om 10 meter zelfstandig te lopen, werd beschreven als een slechte uitkomst

maken inzichtelijk dat een klinisch model, ingezet in het eerste sta­ dium van de ziekte, een nauwkeu­ rige voorspelling kan doen van het beloop in de eerste zes maanden na de diagnose GBS. Het model kan worden gebruikt direct bij opname in het zieken­ huis en op dag zeven na opname. Na zeven dagen heeft het model een beter voorspellend vermo­ gen voor de drie eindpunten; het gebied onder de receiver operating characteristic-curve (AUC) is 0,840,87 en bij opname 0,73-0,77. Het model bleef overeind in het onaf­ hankelijke validatiecohort. Walgaard C et al. Early recognition of poor prognosis in Guillain-Barré syndrome. Neurology. 2011;76:968-975

Binnenkort te verschijnen

Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS Een nieuwe uitgave in de InFocus-serie, onder redactie van dr. E.A.C.M. Sanders, werkzaam in het Multiple Sclerose Centrum Amphia Ziekenhuis, locatie Molengracht Breda.

InFocus

Guillain-Barre syndroom (GBS) is een monofasische polyradiculo­ neuropathie, waarvan het beloop en de uitkomst sterk variabel zijn. De standaardbehandeling bestaat uit IV immunoglobuline (IVIg) en plasma-uitwisseling (PE), hoewel een derde van de patiënten niet volledig herstelt. Deze patiënten vereisen een meer effectieve behan­ deling. De klinische diversiteit en zeldzaamheid van de ziekte belem­ mert echter goede en valide gecon­ troleerde studies bij deze groep

(GBS disability-score ≥ 3). De uit­ komst werd bepaald na vier weken, drie maanden en zes maanden na inclusie. Uit het testcohort werden op basis van de looptest voorspel­ lende factoren geïdentificeerd. Het klinisch model van Walgaard et al is gebaseerd op multivaria­ bele regressiecoëfficiënten van de geselecteerde voorspellers. Deze factoren zijn extern gevalideerd in een onafhankelijke cohort van 158 patiënten met GBS. Uit het onderzoek kwam naar voren dat hoge leeftijd, diarree en lage Medical Research Councilsomscore bij ziekenhuisopname en na 1 week onafhankelijk waren geassocieerd met het niet in staat zijn te lopen na vier weken, drie maanden, en zes maanden (alle p = 0.05-0.001). Deze resultaten

Wat komt aan bod in deze uitgave: • MS als immuungemedieerde aandoening • Alfa-4-integrine als therapeutisch doel • Monoklonale antilichaamtherapie • Bijwerkingen van natalizumabtherapie • Monitoring van MS-patiënten behandeld met natalizumab Dit compacte boekje (80 pagina’s) gaat over de behandeling van MS met monoklonale antilichamen in het algemeen en natalizumab in het bijzonder. De monografie biedt een samenvatting van het werkingsmechanisme, bijwerkingen, toepassingsmogelijkheden en controlestrategie die sinds de introductie van een dergelijke middel bepalend kan zijn voor een wellicht meer definitieve behandeling in de nabije toekomst.

Monoklonale antilichamen voor de behandeling van relapsing-remitting MS

Auteur Dr. E.A.C.M. Sanders, neuroloog Multiple Sclerose Centrum Breda

Uitgeverij: Van Zuiden Communications B.V.

8555_omslag_infocus_ms_vk_11.indd 1

05-04-11 12:45

Antimigrainemiddelen

Neurovasculaire farmacologie van toekomstige antimigrainemiddelen Toekomstige antimigrainemiddelen werken in de hersenen, waardoor vasculaire bijwerkingen zouden kunnen worden vermeden. Hoewel deze centraal werkende middelen weliswaar geen direct effect hebben op de vaattonus, kunnen ze wel andere mechanismen beïnvloeden die hier indirect bij betrokken zijn. Kayi Chan richtte zich met haar promotieonderzoek op de neurovasculaire effecten van een aantal toekomstige antimigrainemiddelen. Migraine is een neurovasculaire aandoening die wordt gekenmerkt door hevige hoofdpijn gepaard gaand met fotofobie, fonofobie, misselijkheid en braken. Migraine lijkt geassocieerd met activatie van het trigeminovasculaire systeem en de afgifte van neuropeptiden door perivasculaire zenuwen. Een bekend neuropeptide dat vrijkomt is calcitonin gene-related peptide (CGRP). CGRP bindt op de CGRPreceptor en veroorzaakt vaatver­ wijding in het harde hersenvlies. Deze vaatverwijding activeert het ganglion trigeminale dat vervol­ gens andere delen van de hersenen stimuleert, en leidt tot de migrai­ nesymptomen.

Huidige geneesmiddelen De huidige specifieke geneesmid­ delen voor de acute behandeling van migraine zijn de ergotalkalo­ ïden en triptanen. Deze middelen veroorzaken vaatvernauwing, wat in het harde hersenvlies wordt beschouwd als één van de thera­ peutische effecten. Echter, deze vaatvernauwende eigenschap treedt niet alleen cranieel op, maar ook in de rest van het lichaam. Hier­ door worden ergotalkaloïden en triptanen niet voorgeschreven aan patiënten met hart- en vaatziekten. Om die reden vindt onderzoek plaats naar antimigrainemiddelen die in de hersenen zélf werken, waardoor vasculaire bijwerkingen worden vermeden. Hoewel deze centraal werkende middelen wel­ iswaar geen direct effect hebben op de vaattonus, kunnen ze wel

andere mechanismen activeren of remmen die hier indirect bij betrokken zijn.

Toekomst Chan heeft de neurovasculaire effecten van verschillende (poten­ tiële) toekomstige antimigraine middelen onderzocht, zoals de CGRP-receptorantagonisten, glu­ tamaatreceptorantagonisten en de VPAC/PAC-receptorantagonisten. Studies wezen uit dat de CGRPreceptorantagonist telcagepant, de door CGRP veroorzaakte vaat­ verwijding kan blokkeren zonder vaatvernauwend effect te hebben in menselijke bloedvaten van het hersenvlies en kransslagaders. Tel­ cagepant is effectief in de behande­ ling van migraine en lijkt dus een verbetering wat betreft de vaatver­ nauwing. Echter, gezien het feit dat CGRP het lichaam beschermt na ischemie, moet bij de behande­

De promotie Dr. Kayi Chan promoveerde op 26 januari 2011 in Rotterdam op het proef­ schrift ‘Neurovascular pharmacology of prospective antimigraine drugs’. Als promotor trad op prof. dr. A.H.J. Danser, copromotor was dr. A. Maassen van den Brink. Het proefschrift is voor download beschikbaar via http:// repub.eur.nl/res/pub/22240.

Loopkans na dwars­ laesie Onderzoekers in Nijmegen hebben een formule ontwik­ keld om te voorspellen of iemand na een dwarslaesie weer zelfstandig kan lopen. Vier eenvoudige lichamelijke testen, waaronder een kracht­ meting in de kuitspier en het bovenbeen, én de leeftijd van de patiënt vormen de basis voor een betrouwbare en snelle voorspelling. De onderzoekers kwamen tot hun formule na analyse van 492 dwarslaesie­ patiënten uit 19 Europese lan­ den in de periode 2001-2008. De voorspelling kan worden gedaan binnen 15 dagen na ontstaan van de dwarslaesie. UMC St Radboud, 7 maart 2011

Voorspellen dementie

Dr. K.Y. Chan, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam

de NMDA en de kainaat-receptor. Chan en haar team hebben aan­ getoond dat NMDA-glutamaatre­ ceptorantagonisten geen directe vaatvernauwing veroorzaken, maar wel de vaatverwijding door endo­ geen CGRP blokkeren. Hierdoor zullen NMDA-glutamaatrecepto­

Twee decennia ervaring heeft laten zien dat het gebruik van triptanen heel veilig is

ling rekening worden gehouden met de indirecte vasculaire effec­ ten. Telcagepant is om die reden geschikt voor acute behandeling, maar behoeft extra aandacht voor de veiligheid als het gaat om profy­ lactische behandeling. Naast CGRP lijkt ook de neu­ rotransmitter glutamaat te zijn betrokken bij migraine. Voorbeel­ den van glutamaatreceptoren zijn

Korte berichten

rantagonisten een (indirect) effect uitoefenen op bloedvaten. Een kli­ nisch effectieve kainaat glutamaat­ receptorantagonist liet echter geen direct of indirect effect zien op de vaatverwijding. Het therapeutische mechanisme van de kainaat gluta­ maatreceptorantagonist lijkt dus een puur neuronaal effect, waarbij de perivasculaire afgifte van CGRP of de vasculaire CGRP-receptoren niet betrokken zijn. Uiteraard moe­ ten overige (neuronale) bijwerkin­ gen nog goed worden onderzocht.

Neuropeptiden De neuropeptiden PACAP en VIP – die ook vrijkomen na activatie van het trigeminovasculaire systeem – kunnen hoofdpijn induceren maar alleen PACAP leidt tot migraine­ achtige hoofdpijn. Chan ontdekte

dat agonisten voor de VPAC/PACreceptor slechts een geringe vaat­ verwijding bewerkstelligen, welke niet wordt geblokkeerd door de antagonisten voor deze receptoren. Omdat de PAC-receptor betrokken lijkt te zijn bij migraineachtige hoofdpijn, zal het blokkeren van deze receptor weinig effect hebben op vasculaire tonus en hierdoor vasculair veilig zijn.

Bij dragers van de PSEN1 E280A-mutatie kan meetbare cognitieve achteruitgang 20 jaar voor het begin van demen­ tie worden ontdekt. Onder­ zoekers concluderen dat het begin en progressie van predementiestadia moeten wor­ den betrokken bij onderzoek en gebruik van behandelingen van familiale Alzheimer. 15 jaar lang werden 449 dragers van de PSEN1 E280A-mutatie gevolgd. De gemiddelde leef­ tijd waarop asymptomatische pre-MCI begon was 35 jaar, symptomatische pre-MCI 38 jaar, MCI 44 jaar, en dementie 49 jaar. De gemiddelde leeftijd bij overlijden was 59 jaar. Lancet Neurology, maart 2011

Triptanen Naast het onderzoek naar toekom­ stige antimigraine geneesmiddelen, heeft Chan aangetoond dat tripta­ nen meer coronaire effecten heb­ ben dan eerder werd aangenomen. Echter, de klinische ervaring van twee decennia heeft laten zien dat het gebruik van triptanen – reke­ ning houdend met contra-indica­ ties – heel veilig is. De bevindingen herbevestigen wel dat het gebruik van triptanen gecontra-indiceerd moet blijven bij patiënten met harten vaatziekten. Samengevat lijken de toekomstige antimigrainemiddelen met geringe effecten op de vasculaire tonus voordelen te bieden boven de trip­ tanen wat betreft hun cardiovascu­ laire veiligheid. Er moet echter ook rekening worden gehouden met mogelijke bijwerkingen op langere termijn.

Uitbreiding IEMU UMC Utrecht opende in maart een 2e IEMU-behandelkamer voor de observatie van epilep­ siepatiënten bij wie geen enkel medicijn helpt. Patiënten krij­ gen operatief een matje met elektrodes geplaatst. Vanuit de aangrenzende registra­ tiekamer worden zij dag en nacht geobserveerd en worden aanvallen uitgelokt en gevan­ gen. Zo wordt vastgesteld op welke elektrode de aanval begint en operatie mogelijk is. UMCU kan door de uitbrei­ ding het aantal behandelingen opschroeven. De nieuwe appa­ ratuur is nauwkeuriger en kan bovendien direct gegevens voor onderzoek verwerken. UMC Utrecht, 1 maart 2011

7

Rode Hoed Symposium

Rode Hoed Symposium over kwaliteit en kosten

“Specialisten, wees in the lead” Hoe de uitgaven binnen de zorg te beperken zonder afbreuk te doen aan de huidige goede kwaliteit? Daarover discussieerden beleidsmakers, bestuurders, medisch specialisten en verzekeraars tijdens het Rode Hoed Symposium Medisch specialist 2011. Er gaat hoe dan ook erg veel veranderen, dus kunnen de specialisten die veranderingen maar het beste zelf entameren.

Budgetoverschrijding Het percentage van het bruto bin­ nenlands product (BBP) dat wij aan onze gezondheidszorg besteden, ligt met ruim 10% in de midden­ moot van Europese landen. Daar mogen we best trots op zijn, maar er is geen reden voor zelfgenoeg­ zaamheid. Als de stijgende lijn van de uitgaven doorzet, bedragen de kosten in 2030 maar liefst 20% van ons BBP. Ondanks het feit dat in deze crisistijd een groei van 12 mil­

afspraken over kwaliteit, oplei­ ding enzovoort. De maatschap aan de andere kant, heeft meerdere ziekenhuizen als opdrachtgever. Meijerink ziet veel in de medisch specialist als ondernemer.

Prestatieprikkel Willem van der Ham, voorzitter van de Orde van Medisch Specialis­ ten, is fel tegen de plannen van de vorige minister van VWS, Ab Klink, lees verder op pagina 14 

Zorglandschap Het begrip ‘zorglandschap’ geeft weer hoe wij onze gezondheids­ zorg vormgeven: vooral de inrich­ ting van de eerste lijn, tweede lijn en tertiaire zorg en de interactie ertussen; de professionals die deze lijnen bemensen; de inrichting van ziekenhuizen en andere zorginstel­ lingen en de rol en verantwoorde­ lijkheden van de artsen, bestuur­ ders, beleidsmakers, verzekeraars; en niet in de laatste plaats de patiënt. Het zorglandschap is een dynamisch systeem dat wordt beïn­ vloed door veranderende visies van degenen die de zorg vragen, aan­ bieden en betalen, alsmede door maatschappelijke ontwikkelingen. Leon van Halder, directeur-gene­ raal van VWS, schetste de lijnen die dit ministerie voor de komende jaren heeft uitgezet. De rol van de patiënt zal veranderen: van zieke zonder verantwoordelijkheid naar individu die medeverantwoordelijk is voor zijn gezondheid. De nadruk komt te liggen op preventie en het verhogen van de zelfredzaam­

Reminyl Hou de mooie jaren langer vast* © Janssen-Cilag B.V., 01-2011, 5110

De gezondheidszorg in Nederland is uitstekend. Volgens de Euro Health Consumer Index 2009 staan we op nummer 1. Door de manier waarop deze is georgani­ seerd, met gereguleerde marktwer­ king, de goed geregelde patiënten­ rechten en informatievoorziening, en het betrekken van patiëntenor­ ganisaties bij besluitvorming en zorginnovatie, geldt Nederland als voorbeeld voor andere landen. Ook de kwaliteit van onze zorg scoort hoog, terwijl de kosten niet excep­ tioneel zijn.

andere zorgverleners – zal verdwij­ nen. In plaats daarvan ontstaan in zijn visie netwerken van zorgaan­ bieders: een ziekenhuis koopt zorg in bij maatschappen op basis van een programma van eisen zoals

* Raskind M. et al. Arch Neurol 2004; 61: 252-256 Feldman H. et al. Int J Geriatr Psychiatry 2008; 24(5): 479-488

“De nadruk komt te liggen op preventie en het verhogen van de zelfredzaamheid”

jard voor de zorg is begroot, over­ schrijdt de zorgvraag de komende jaren ruimschoots het budget. Zover mogen we het natuurlijk niet laten komen. Alle aanwezi­ gen op het Rode Hoed Symposium waren het erover eens dat de kos­ ten moeten worden teruggebracht. De grote uitdaging is dat de kwali­ teit en toegankelijkheid er niet op achteruit mogen gaan. Tijdens de bijeenkomst werden uiteenlopende suggesties gedaan, variërend van het herinrichten van het zorgland­ schap, het stimuleren van onderne­ merschap van medisch specialisten en het vergroten van transparantie ten behoeve van de kwaliteit en doelmatigheid.

heid. Chronische zorg moet naar de patiënt toe (decentralisatie) en complexe zorg moet worden gecon­ centreerd in ziekenhuizen met vol­ doende ervaring en hoge kwaliteit (centralisatie). De poortwachter­ functie van de eerste lijn wordt versterkt. De kwaliteit van de eer­ stelijnszorg wordt verbeterd door meer ketenzorg (samenwerking tussen de eerste en tweede lijn) en er kosten worden bespaard door de dure tweedelijnszorg naar de eerste lijn te brengen. Rien Meijerink, voorzitter van de Raad voor de Volksgezondheid & Zorg, vertelde dat het ziekenhuis zoals dat nu bestaat – een gebouw met vaste medisch specialisten en

Janssen-Cilag B.V.

53349-1Rem_adv_zuiderc_169x248 .indd 1

8 APRIL 2011 • VOL 2 • NR 2

10-02-2011 10:06:20

Melatoninepoli

Deel 1: melatoninepoli Gelderse Vallei onderstreept invloed van biologische klok

Adequaat en gecontroleerd behandelen De melatoninepoli in Ede is de enige polikliniek in Nederland waar kinderen en volwassen met circadiane slaapstoornissen worden behandeld. Steeds meer patiënten met een slaap-waakstoornis blijken baat te hebben bij melatoninebehandeling. Toch verdient het voorschrijven van melatonine volgens neuroloog dr. Marcel Smits grote terughoudendheid. Binnen en buiten Nederland is de discussie rondom dit niet-geregistreerde hormoon nog altijd gaande. Marcel Smits is hoofd van de poli­ kliniek slaap-waakstoornissen, waar de melatoninepoli sinds 15 jaar onderdeel van uitmaakt. De landelijke poli acht Smits een voorwaarde om adequate en gecon­ troleerde melatoninebehandeling te kunnen verlenen. In de eerste plaats vanuit diagnostisch oog­ punt, maar daarnaast speelt ook kostenefficiency een rol. “Om een biologische-klokstoornis te kun­

achter. Om het tijdstip te bepalen waarop de schommel moet worden aangeslingerd, dient de voorschrij­ ver inzicht te hebben in de huis­ houding.” Volgens Smits is ‘testen’ met melatonine funest. Het ada­ gium ‘baat het niet, dan schaadt het niet’ gaat voor het gebruik van melatonine niet op. “Nogal wat artsen onderschatten het effect, maar pas twee tot drie maanden nadat men is gestopt wordt het

De verdenking rijst zelden, terwijl het wel in de differentiaaldiagnose thuishoort

CVS, whiplashtrauma of inslaap­ problemen bij kinderen – rijst de verdenking zelden, terwijl dit wel in de differentiaaldiagnose thuis­ hoort. 30% van de kinderen met ADHD kampt met langdurige inslaapproblemen, evenals kinde­ ren met autisme. ‘Slechte’ opvoe­ ders en de ADHD krijgen volgens Smits te vaak de zwartepiet toe­ gespeeld. Hij wil artsen attent maken op de invloed die de biolo­ gische klok heeft. “Informeer als arts naar de kwaliteit van slapen, het slaap-waakritme; daar kan een groot deel van het probleem achter schuilgaan.”

Geen wachttijd nen aantonen, is het van wezenlijk belang te onderzoeken hoe laat de eigen melatonineproductie op gang komt”, vertelt Smits. “Melatonine geeft de biologische klok een zetje. De richting hangt af van het tijd­ stip waarop de endogene melato­ nineproductie op gang komt: exo­ geen melatonine, ingenomen vijf uur voordat de melatonineproduc­ tie op gang komt, schuift het slaapwaakritme maximaal naar voren. Wordt melatonine ingenomen tien uur nadat de endogene melatonine­ productie op gang komt, dan ver­ schuift het ritme maximaal naar

oorspronkelijke melatonineritme weer bereikt. Om onoordeelkun­ dig voorschrijven te voorkomen, is besloten de behandeling te centra­ liseren.”

Incidentie Jaarlijks zien Smits en zijn collega’s 3000 kinderen en volwassen. Een circadiane slaapstoornis wordt door veel artsen niet herkend, stelt Marcel Smits. Slecht functi­ onerende patiënten komen naar zijn mening te snel in aanmerking voor MRI-onderzoek. Bij een groot aantal ziektebeelden – zoals ME/

Huisarts ziet patiënt

Bij verdenking invullen zelftest

Overig onderzoek PSG/MSLT

Toezenden kauwwatten

Oproep voor consult

Behandeling

Terugverwijzing naar eigen/lokale huisarts

Schema verwijzing patiënt

Evt. nader onderzoek zoals PSG/MSLT/ psycholoog

Verwijzing naar de polikliniek is eenvoudig en zonder wachttijd. Patiënten maken op internet een zelftest, waarna de huisarts bepaalt of verwijzing is gerechtvaardigd. De patiënt ontvangt – mits er aan­ leiding toe is – kauwwatten voor melatoninebepaling. Na drie weken volgt een afspraak om de uitslag en consequenties te bespreken. Middels de RIA-methode (Radio Immuno Assay) wordt het tijd­ stip bepaald waarop de melatoni­ neproductie in speeksel op gang komt en melatonine zal moeten worden toegediend. Naast het tijdstip van inname, blijkt ook de dosis van groot belang. “Sommige mensen breken melatonine heel traag af, waardoor een ‘normale’ dosis blijft hangen en het ritme drastisch verstoord raakt. We heb­ ben ontdekt dat een polymorfisme van het CYP1A2-gen zorgt voor een vertraagde melatonineaf­ braak. In het speeksel testen we ook het CYP1A2-gen op mutaties. We onderzoeken of we met deze kennis de behandeling meer op de individuele patiënt kunnen afstem­ men.” Na een bezoek in Ede kan de patiënt worden verwezen naar collegae in het land die ervaren zijn met melatoninebehandeling. De bijwerkingen lijken minimaal. Bekend zijn misselijkheid, diarree en levendig dromen, hoewel deze zich zelden presenteren. Behande­

Dr. Marcel Smits, neuroloog, Gelderse Vallei, Ede

ling is veelal tijdelijk. De biologi­ sche klok zal na verloop van tijd vanzelf herstellen.

Niet geregistreerd Melatonine is niet geregistreerd als geneesmiddel in Nederland. Reden temeer voor Smits om het voor­ schrijven te controleren. De verge­ lijking met het wel geregistreerde middel Circadin is volgens hem een grove misvatting. “Circadin is een melatonineanaloog geïndiceerd voor slaapstoornissen bij men­ sen boven de 50 jaar. Het middel wordt op een volkomen verkeerde manier voorgeschreven. Er bestaat geen enkele farmacologische reden om aan te nemen dat Circadin slaapstoornissen ten gevolg van de biologische klok beter verhelpt dan ‘gewone’ melatonine.”

Lopend onderzoek Ondanks dat melatonine niet is geregistreerd in Nederland, draagt doorlopend onderzoek bij aan de bewijslast. Inmiddels zijn twee meta-analyses gepubliceerd waar­ uit blijkt dat melatonine – ingeno­ men op het juiste tijdstip en in de juiste dosis – effectief is bij patiën­

Criteria verwijzing bij ver­ denking melatonineprobleem: • Laat in slaap vallen • ’s Morgens niet uit bed te branden • Flinke moeheid overdag • ’s Avonds vroeg in slaap • ’s Morgens vroeg wakker (2.00/3.00 uur) Zelftest: www.slaapstoornissen.nl

ten met een slaap-waakstoornis en te laat op gang komende melato­ nineproductie. Vooral onderzoek naar pubers intrigeert Smits. “In de pubertijd verschuift de biolo­ gische klok. Jongeren gaan later naar bed en worden later wakker. Een natuurlijk proces, maar zon­ der grenzen raakt het ritme zoek.” Afglijdende schoolprestaties zou­ den zijns inziens deels te wijten zijn aan de verstoorde biologische klok. “De biologische klok heeft meer invloed op het functioneren dan veel artsen denken.”

9

Korte berichten

Syncope

Nieuwe richtlijn MS

‘Deze zorg verplaatst zich langzaam naar de neurologie’

Subsidie Leiden Het Nationaal Initiatief Herse­ nen en Cognitie heeft een sub­ sidie toegekend aan Universiteit Leiden. Dr. Rombouts en zijn team gaan nieuwe MRI-tech­ nieken gebruiken om vroege indicatoren van dementie te ontwikkelen. Onlangs ontwik­ kelden zij de techniek resting state farmaco-MRI. Daarmee toonden zij specifieke, door medicijnen veroorzaakte veran­ deringen aan in hersenconnec­ tiviteit. Deze reacties werden in verband gebracht met veran­ deringen in cognitie als gevolg van diverse geneesmiddelen. De techniek kan belangrijke gevol­ gen hebben voor toekomstig dementieonderzoek. Universiteit Leiden, 4 februari 2011

Europees fiat Gilenya Op 21 maart heeft Novartis toestemming gekregen van de Europese Commissie om het middel Gilenya® (fingoli­ mod) als eerste orale middel bij behandeling van MS toe te laten voor gebruik in Europa. Het middel is geautoriseerd voor patiënten met ernstig RRMS. De Europese Com­ missie nam het besluit na een positief advies van de EMA in januari. Uit onderzoek bleek dat de terugval na een jaar was verlaagd met 52% in ver­ gelijking met interferon bèta1a. Ook liet het middel 30% reductie zien ten opzichte van placebo in een twee jaar durend onderzoek. Novartis, 21 maart 2011

(Inter)nationale aandacht voor syncope groeit Syncope, de medische term voor flauwvallen, past niet goed binnen één specialisme. Patiënten die naar de dokter gaan, belanden nogal eens tussen wal en schip. Maar dat verandert: er zijn inmiddels syncope-poliklinieken, gecentreerd rond de neurologie. En er bestaat een multidisciplinair syncope-netwerk, dat ook internationaal afstemming zoekt. “Het enthousiasme binnen de neurologie groeit”, vertelt neuroloog en syncopespecialist dr. Roland Thijs. Thijs werkt bij de Stichting Epilep­ sie Instellingen Nederland (SEIN). Hij is in 2008 in Leiden gepromo­ veerd op onderzoek naar syncope. Daarnaast heeft hij in 2005 met klinisch neurofysioloog prof. dr. Gert van Dijk (LUMC) en internist dr. Wouter Wieling (AMC) de werk­ groep Syncope en Autonome Aan­ doeningen opgericht. Die is inmid­ dels uitgegroeid tot een netwerk met 66 leden onder wie neurolo­ gen, cardiologen en geriaters. “We houden jaarlijks een symposium en we wisselen per mail casuïstiek

uit. Zo ontstaat consensus over de beste behandeling in een bepaalde situatie. Dat is heel leerzaam en inspirerend.” Voor de neurologen

ook in internationaal verband gegeven. Dat gebeurde tijdens de eerste Europese nascholing op Sici­ lië, met circa 50 deelnemers. “Ons netwerk is een van de grootste in Europa”, vertelt Thijs. “Tijdens de nascholing hebben we vooral veel casuïstiek besproken. Wij hebben een grote videocollectie van werke­ lijke syncope-aanvallen, inclusief fysiologische gegevens zoals hart­ slag en bloeddruk. Daarmee kun­ nen we inzichtelijk maken wat er

Ons syncope-netwerk is een van de grootste van Europa

die een eigen syncope-unit willen starten, organiseert de werkgroep jaarlijks een masterclass. Die is afgelopen zomer voor het eerst

Reminyl verkorte productinformatie Productinformatie bij advertentie elders in dit blad Samenstelling Reminyl Retard-capsules 1x daags met respectievelijk 8, 16 en 24 mg galantamine. indicaties Symptomatische behandeling van milde tot matig ernstige dementie van het Alzheimertype. dosering en toediening Reminyl Retard-capsules 1x daags moeten eenmaal per dag, bij voorkeur ’s-ochtends bij de maaltijd, worden ingenomen. Let op voldoende vochtinname tijdens de behandeling. De aanbevolen aanvangsdosis bedraagt 8 mg/ dag gedurende 4 weken. De initiële onderhoudsdosis bedraagt 16 mg/dag. Men dient gedurende ten minste 4 weken deze dosis aan te houden. Een verhoging van de onderhoudsdosis tot 24 mg/dag dient, op individuele basis, te worden overwogen, na een adequate beoordeling van het klinische voordeel en de verdraagbaarheid. Bij patiënten die geen verhoogde respons vertonen met een dagdosis van 24 mg of die deze dosis niet verdragen, dient een dosisaanpassing tot 16 mg/dag te worden overwogen. De onderhoudsbehandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt er therapeutisch voordeel bij heeft. Daarom dient men regelmatig het klinische voordeel van galantamine te evalueren. Het stopzetten van de behandeling dient overwogen te worden wanneer geen therapeutisch effect meer aanwezig is. Er zijn geen rebound-effecten na een plotselinge beëindiging van de behandeling (bijvoorbeeld als voorbereiding op een operatie). Bij patiënten die behandeld worden met krachtige remmers van het cytochroom P2D6 of P3A4 (bijvoorbeeld ketoconazol), kan een dosisvermindering worden overwogen. contra-indicaties Reminyl mag niet worden toegediend aan patiënten met een bekende overgevoeligheid voor galantamine-hydrobromide of voor een van de hulpstoffen van de formulering. Aangezien geen gegevens beschikbaar zijn over het gebruik van Reminyl door

in het lichaam gebeurt. Dat impo­ neert deelnemers, want dat zie je allemaal niet in de spreekkamer. Velen weten bijvoorbeeld niet dat

patiënten met een ernstige vermindering van de leverfunctie en/of een ernstige vermindering van de nierfunctie, is Reminyl in deze populaties gecontra-indiceerd. Reminyl is gecontra-indiceerd bij patiënten met zowel een ernstige nier- als leverstoornis. waarschuwingen en voorzorgen Galantamine is geïndiceerd voor een patiënt met milde tot matig ernstige dementie van het Alzheimertype. De werking van galantamine bij patiënten met andere types dementie of andere vormen van geheugenstoornissen zijn niet vastgesteld. In twee klinische studies, die twee jaar duurden, bij personen met zogenaamde milde cognitieve stoornis (mildere types van geheugenstoornis die niet voldoen aan de criteria van dementie van het Alzheimertype) kon galantaminetherapie geen voordeel aantonen in het vertragen van cognitieve achteruitgang of het vertragen van de klinische overgang naar dementie. Het sterftecijfer in de galantaminegroep was significant hoger dan in de placebogroep, 14/1026 (1,4%) van de patiënten op galantamine en 3 /1022 (0,3%) van de patiënten op placebo. De diagnose van dementie van het Alzheimer-type dient te worden gesteld volgens de huidige richtlijnen door een ervaren arts. Behandeling met galantamine dient te gebeuren onder toezicht van een arts en mag enkel worden gestart wanneer een verzorger aanwezig is om regelmatig de inname van het geneesmiddel door de patiënt te controleren. Patiënten met de ziekte van Alzheimer verliezen gewicht. Behandeling met cholinesterase-remmers, zoals galantamine, is geassocieerd met gewichtsverlies bij deze patiënten. Daarom dient het lichaamsgewicht te worden gevolgd tijdens de behandeling. Evenals andere cholinomimetica moet galantamine bij de volgende aandoeningen met voorzichtigheid worden toegediend (zie voor een nadere toelichting de volledige IB1-tekst): cardiovasculaire aandoeningen, gastro-intestinale stoornissen, neurologische aandoeningen, longaandoeningen, urogenitale aandoeningen en bepaalde anesthesiologische ingrepen. Patiënten met zeldzame, erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie, mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. interacties Vanwege het werkingsmechanisme mag Reminyl niet gelijktijdig met andere cholinomimetica worden gebruikt. Reminyl antagoneert het effect van anticholinerge medicaties. Zoals te verwachten

APRIL 2011 • VOL 2 • NR 2

Medische hulp Syncope is gedefinieerd als een plotseling, voorbijgaand verlies van bewustzijn. Het herstel is doorgaans spontaan, volledig en snel. Bijna de helft van de bevol­ king is wel eens flauwgevallen. Voor de persoon en diens omge­ ving kan het een beangstigende ervaring zijn, maar lang niet altijd wordt medische hulp gezocht. “Een meisje van 18 kan bijvoorbeeld flauwvallen wanneer zij een pier­ cing of tatoeage laat zetten, of bij een popconcert. Zij snapt wel waar het door komt”, vertelt Thijs. “En zo is het in heel veel situaties wel te verklaren. Het wordt lastiger als iemand van 55 jaar onderuitgaat.

bij het gebruik van cholinomimetica is een farmacodynamische interactie mogelijk met middelen die de hartfrequentie significant verlagen (bijvoorbeeld digoxine en beta-blokkers). Vanwege de cholinomimetische eigenschappen kan Reminyl de door succinylcholine geïnduceerde spierrelaxatie bij anesthesie versterken. Wanneer Reminyl gelijktijdig met voedsel wordt ingenomen, wordt de absorptiesnelheid van Reminyl vertraagd. De mate van absorptie wordt echter niet beïnvloed. Het verdient aanbeveling Reminyl gelijktijdig met voedsel in te nemen om de cholinerge bijwerkingen te minimaliseren. Interactiestudies toonden een verhoging van de biologische beschikbaarheid van Reminyl aan wanneer het tezamen werd toegediend met paroxetine (een krachtige CYP2D6-remmer), ketoconazol en erythromycine (CYP3A4-remmers). Therapeutische doseringen Reminyl (24mg/dag) hadden geen invloed op de kinetische parameters van digoxine en warfarine. bijwerkingen De meest gemelde bijwerkingen zijn misselijkheid en braken. Zij treden meestal tijdens de titratieperiode op, houden minder dan een week aan, en de meerderheid van de patiënten vertoont slechts één episode. Het voorschrijven van anti-emetica en voldoende drinken kan in deze omstandigheden nuttig zijn. Bijwerkingen die vaak of zeer vaak optraden zijn braken, misselijkheid, anorexie, verminderde eetlust, hallucinatie, depressie, syncope, duizeligheid, tremor, hoofdpijn, somnolentie, lethargie, bradycardie, hypertensie, abdominale pijn, bovenbuikpijn, diarree, dyspepsie, maagongemak, abdominaal ongemak, hyperhidrose, spierspasmes, vermoeidheid, astenie, malaise, verlaagd gewicht, vallen. verpakking De retardcapsules en de tabletten zitten in een PVC-PE-PVDC/Alu blisterverpakking. Beschikbare verpakkingen: 28 harde retard-capsules met respectievelijk 8, 16 en 24 mg galantamine. prijzen Volgens Z-index. vergoeding Volledige vergoeding. uitgebreide productinformatie Op verzoek beschikbaar. Datum september 2010 Kijk voor de laatste versie van de SmPC tekst op www.janssen-cilag.nl > geneesmiddelen > registratieteksten. Internet: www.janssen-cilag.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42

Janssen-Cilag B.V.

AVONEX® PRODUCTINFORMATIE 53349-1Rem_bijs_210x50.indd 1

Samenstelling: 1 voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 30 microgram (6 miljoen IE) interferon bèta-1a. Samenstelling BIO-SET: Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie bevat 30 microgram (6 miljoen IE) interferon bèta-1a per injectieflacon. Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat de injectieflacon 1 ml oplossing. Indicaties: patiënten waarbij de diagnose relapsing multiple sclerose (MS) is gesteld. Tijdens klinisch onderzoek werd dit gekenmerkt door 2 of meer acute exacerbaties in de voorafgaande 3 jaren zonder aanwijzingen voor continue progressie tussen de exacerbaties in; AVONEX vertraagt de progressie van invaliditeit en verlaagt de frequentie van exacerbaties. AVONEX is ook geïndiceerd voor de behandeling van patiënten die een enkele episode van demyelinisatie met een actief ontstekingsproces hebben doorgemaakt als deze exacerbatie ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te rechtvaardigen, als alternatieve diagnoses zijn uitgesloten en als het is vastgesteld dat deze patiënten een verhoogd risico lopen op de ontwikkeling van klinisch definitieve MS. Behandeling met AVONEX® dient te worden gestaakt bij patiënten bij wie een progressieve vorm van MS ontstaat. Dosering en wijze van toediening voorgevulde injectiespuit: 30 microgram (in een oplossing van 0,5 ml), welke wekelijks éénmalig intramusculair (IM) geïnjecteerd wordt. Dosering en wijze van toediening injectiepoeder (BIO-SET): 30 microgram (in een oplossing van 1 ml), welke wekelijks éénmalig intramusculair (IM) geïnjecteerd wordt. De aanvang van de behandeling dient te geschieden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte. Voorafgaand aan en 24 uur na elke injectie wordt toediening van een antipyretisch analgeticum geadviseerd teneinde de griepachtige symptomen, gerelateerd aan toediening van AVONEX, te verminderen. De veiligheid en werkzaamheid van AVONEX bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot 16 jaar en bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet vastgesteld. Contra-indicaties: initiatie van de behandeling tijdens de zwangerschap, patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant interferon bèta, voor menselijk serumalbumine (alleen aanwezig in BIO-SET) of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met een actuele ernstige depressie en/of suïcidale gedachten. Waarschuwingen en voorzorgen: De meest voorkomende bijwerkingen die verband houden met interferon bèta zijn symptomen van het griepachtig syndroom. Deze treden gewoonlijk vooral op bij de aanvang van de behandeling en nemen bij voortzetting van de behandeling in frequentie en ernst af. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van AVONEX aan patiënten met eerdere of actuele depressieve stoornis, met name bij die stoornissen met voorboden van suïcidale gedachten. Het is bekend dat depressie en suïcidale gedachten in toenemende frequentie optreden bij patiënten met Multiple Sclerose en in samenhang met gebruik van interferon. Aan patiënten die met AVONEX worden behandeld, moet worden geadviseerd symptomen van depressie en/of suïcidale gedachten onmiddellijk aan de voorschrijvend arts te melden. Patiënten die symptomen van depressie vertonen, moeten tijdens behandeling met AVONEX goed worden geobserveerd en waar nodig worden behandeld. Staken van de behandeling met AVONEX moet worden overwogen. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van AVONEX aan patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies, bij patiënten die met anti-epileptica worden behandeld, met name indien de epilepsie niet afdoende kan worden gereguleerd met anti-epileptica. Voorzichtigheid is geboden en nauwgezette observatie moet worden overwogen bij het toedienen van AVONEX aan patiënten met ernstige nier- en leverinsufficiëntie en aan patiënten met ernstige myelosuppressie. Bij het gebruik van interferon bèta is post-marketing leverbeschadiging gemeld, waaronder verhoogde leverenzymconcentraties in serum, hepatitis, auto-immune hepatitis en leverinsufficiëntie. In sommige gevallen traden deze reacties op bij gebruik van andere geneesmiddelen die in verband worden gebracht met leverbeschadiging. Niet vastgesteld is wat het eventuele bijkomende effect is van meerdere geneesmiddelen of andere hepatotoxische middelen (zoals alcohol). Patiënten moeten worden gecontroleerd op aanwijzingen voor leverbeschadiging en voorzichtigheid moet worden betracht wanneer interferonen gelijktijdig worden gebruikt met andere geneesmiddelen die in verband worden gebracht met leverbeschadiging. Het is aan te bevelen om gedurende de behandeling met AVONEX een bepaling van het aantal en het type leukocyten, het aantal thrombocyten en bloedchemie, waaronder leverfunctietesten, uit te voeren. Gegevens verkregen met patiënten die tot twee jaar zijn behandeld met AVONEX duiden erop dat ongeveer 5% tot 8% van de patiënten neutraliserende antilichamen ontwikkelt. De afsluitdop van de voorgevulde injectiespuit bevat droog natuurlijk rubber dat allergische reacties kan veroorzaken. Interacties: Er zijn geen formele studies bij de mens uitgevoerd naar interactie van AVONEX met andere geneesmiddelen. De klinische studies duiden erop dat MS-patiënten tijdens exacerbaties gelijktijdig met AVONEX en corticosteroïden of ACTH kunnen worden behandeld. Voorzichtigheid is geboden indien AVONEX wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die voor klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P450 systeem in de lever, bijv. anti-epileptica en sommige klassen antidepressiva. Zwangerschap en lactatie: zie contra-indicaties. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken. Als patiënte tijdens het gebruik van AVONEX zwanger wordt of van plan is zwanger te worden, dient zij te worden geïnformeerd over de mogelijke gevaren en moet het staken van de behandeling worden overwogen. Het is niet bekend of AVONEX in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen bij zogende baby’s moet worden besloten hetzij de borstvoeding, hetzij de behandeling met AVONEX te staken. Bijwerkingen: De hoogste incidentie van bijwerkingen die samenhangen met de behandeling met AVONEX zijn gerelateerd aan griepachtige symptomen. De meest gerapporteerde griepachtige symptomen zijn spierpijn, koorts, koude rillingen, zweten, asthenie, hoofdpijn en misselijkheid. Deze griepachtige symptomen komen vooral bij aanvang van de behandeling voor maar nemen bij voortzetting van de behandeling zowel in frequentie als ernst af. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn: Zenuwstelselaandoeningen: hoofdpijn; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: griepachtige symptomen, pyrexie, koude rillingen, transpireren. Vaak voorkomende bijwerkingen zijn: Voedings- en stofwisselingsstoornissen: anorexie; Psychische stoornissen: insomnia, depressie; Zenuwstelselaandoeningen: hypo-esthesie, spasticiteit; Bloedvataandoeningen: blozen; Ademhalingsstelsel-, borstkas-, en mediastinumaandoeningen: rhinorrhoea; Maagdarmstelselaandoeningen: braken, diarree, misselijkheid; Huid- en onderhuidaandoeningen: uitslag, verhoogde transpiratie, contusie; Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: spierkramp, nekpijn, myalgie, artralgie, pijn in de extremiteiten, rugpijn, spierstijfheid, skeletspierstijfheid; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: pijn op de injectieplaats, erytheem of bloeduitstorting op de injectieplaats, asthenie, pijn, vermoeidheid, malaise, nachtelijk transpireren; Onderzoeken: In bloed: verlaagd aantal lymfocyten, witte bloedcellen of neutrofielen, verlaagde hematocrietwaarde, verhoogde kaliumwaarde, verhoogde ureumstikstofwaarde. Zie de geregistereerde productinformatie voor een compleet overzicht. Preklinische veiligheid: In studies bij resusapen naar de effecten van interferon bèta-1a op vruchtbaarheid en ontwikkeling werden bij zeer hoge doseringen anovulatoire en abortieve effecten waargenomen. Er zijn geen teratogene effecten of effecten op foetale ontwikkeling waargenomen maar de beschikbare informatie over de effecten van interferon bèta-1a in de peri- en post-natale periode is beperkt. Afleverstatus: UR. Verstrekkingsstatus: Volledig vergoed binnen de geldende criteria. Verpakking voorgevulde injectiespuit: 1 doos bevat 4 voorgevulde injectiespuiten van 0,5 ml. Iedere injectiespuit is verpakt in een verzegeld plastic bakje dat ook 1 injectienaald voor IM gebruik bevat. 1 ml voorgevulde injectiespuit van glas (Type 1) met verzegelde afsluitdop en zuiger (broombutyl) die 0,5 ml oplossing bevat. Bewaren bij 2-8 °C in de koelkast. NIET IN DE VRIEZER BEWAREN. Nummer in het communautaire geneesmiddelenregister: EU/1/97/033/003. Verpakking injectiepoeder (BIO-SET): 1 doos bevat vier doses. Elke dosis bevat een glazen injectieflacon met BIO-SET applicatie van 3 ml met daarin 30 μg interferon bèta-1a, een voorgevulde glazen injectiespuit van 1 ml met oplosmiddel en 1 naald. Bewaren beneden 25°C. NIET IN DE VRIEZER BEWAREN. Nummer in het communautaire geneesmiddelenregister: EU/1/97/033/002. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BIOGEN IDEC LIMITED, 5 Roxborough Way, Maidenhead Berkshire SL6 3UD, Verenigd Koninkrijk. Datum van herziening van de tekst: Maart 2010. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken voor nadere informatie. BIOGEN IDEC International B.V. • Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp • Tel (020) 5422 000 • www.biogenidec.nl • www.avonex.nl • www.tysabri.nl

TYSABRI® PRODUCTINFORMATIE

10-02-2011 10:06:08

Samenstelling: TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Een injectieflacon bevat 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie met daarin 300 mg natalizumab (20 mg/ml). Indicaties: TYSABRI is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen: patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met een bèta-interferon of patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting MS. Dosering en wijze van toediening: Aan patiënten die met TYSABRI worden behandeld moet de speciale waarschuwingskaart worden gegeven. Volwassenen: TYSABRI 300 mg wordt elke 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend. Na verdunning moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en moet de patiënt tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden gecontroleerd op aanwijzingen voor en symptomen van overgevoeligheidsreacties. Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. Het eliminatiemechanisme en de resultaten van de farmacokinetische evaluatie van de populatie suggereren dat bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis dosisaanpassing niet noodzakelijk is. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor natalizumab of voor één van de hulpstoffen. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve therapie ontvangen of die door eerdere therapieën, bv. mitoxantrone of cyclofosfamide, immunogecompromitteerd zijn geraakt). Combinatie met bèta-interferonen of glatirameer acetaat. Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom. Kinderen en adolescenten. Waarschuwingen en voorzorgen: TYSABRI therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI. Alle artsen die overwegen TYSABRI voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vetrouwd zijn met de informatie en behandelrichtlijnen voor de arts. Het gebruik van TYSABRI is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML. Voorafgaand aan de behandeling met TYSABRI moet als referentie een recente MRI (niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn en deze moet jaarlijks routinematig worden herhaald om deze referentie actueel te houden. Patiënten moeten over de risico’s van TYSABRI worden geïnformeerd en moeten regelmatig worden gecontroleerd op nieuwe of verergerde neurologische symptomen of aanwijzingen die op PML kunnen duiden. Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden geïnformeerd over de risico’s van TYSABRI, met name over het verhoogde risico van PML, en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege aanwijzingen voor, en symptomen van PML Als zich nieuwe neurologische symptomen voordoen, moet de verdere dosis worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. In bijna alle gevallen treed enige tijd (dagen tot weken) na stopzetten van TYSABRI IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) op. Er zijn bij gebruik van TYSABRI andere opportunistische infecties gemeld, voornamelijk bij patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met significante co-morbiditeit. Als een patiënt die TYSABRI ontvangt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. Patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva, inclusief cyclofosfamide en mitoxantron, kunnen een verlengde immunosuppressie ervaren en kunnen daarom een verhoogd risico voor PML hebben. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Leverbeschadiging werd als spontane ernstige bijwerking gemeld in de post-marketing fase. Patiënten moeten worden gecontroleerd zoals dat gebruikelijk is voor leverfunctiestoornissen en moeten de instructie krijgen om contact op te nemen met hun arts als zich tekenen en symptomen voordoen die wijzen op leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken. Als wordt besloten te stoppen met de behandeling met TYSABRI moet de arts zich ervan bewust zijn dat TYSABRI gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed aantoonbaar blijft, en daar farmacodynamische effecten heeft (bv. verhoogd aantal lymfocyten). Interacties: Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met TYSABRI worden gebruikt. Zwangerschap en lactatie: Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van TYSABRI bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. TYSABRI dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als een vrouw tijdens het gebruik van TYSABRI zwanger wordt, moet staken van de behandeling met TYSABRI worden overwogen. Het is niet bekend of TYSABRI in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar dit is wel in onderzoek bij dieren waargenomen. Patiënten die TYSABRI gebruiken, mogen daarom geen borstvoeding geven. Bijwerkingen: In 2 jaar durende gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten werden de volgende vaak voorkomende bijwerkingen geconstateerd. Infecties en parasitaire aandoeningen: urineweginfectie, nasofaryngitis; Immuunsysteem-aandoeningen: urticaria; Zenuwstelsel-aandoeningen: hoofdpijn, duizeligheid; Maagdarmstelselaandoeningen: braken, misselijkheid; Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: artralgie; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: rigors, pyrexie, vermoeidheid; Laboratoriumonderzoek: stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen, maar geen hogere neutrofielwaarden. Overgevoeligheidsreacties: In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten traden overgevoeligheidsreacties op bij maximaal 4% van de patiënten. Anafylactische/anafylactoïde reacties traden op bij minder dan 1% van de patiënten die TYSABRI ontvingen. Overgevoeligheidsreacties traden gewoonlijk tijdens de infusie of maximaal binnen 1 uur na voltooiing van de infusie op. Immunogeniciteit: Bij ongeveer 6% van de patiënten ontwikkelden zich persisterende anti-natalizumab-antilichamen (een positieve test die bij opnieuw testen minimaal 6 weken later reproduceerbaar was). Persisterende antilichamen werden in verband gebracht met een aanzienlijke daling in de effectiviteit van TYSABRI en een verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties. Wanneer persistente antilichamen zijn aangetoond dient de behandeling te worden gestaakt. Infecties en opportunistische infecties: In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten was de frequentie en de aard van infecties bij patiënten die met natalizumab werden behandeld en bij patiënten die met placebo werden behandeld vergelijkbaar. In deze studies zijn 2 gevallen van PML gemeld, waarvan één fataal, bij MS-patiënten die gedurende meer dan 2 jaar gelijktijdig met interferon bèta1a werden behandeld. Een derde PML casus betrof een patiënt met de ziekte van Crohn, met een lange voorgeschiedenis met behandeling met immunosuppressiva en hiermee samenhangende leukopenie. Na het op de markt brengen is melding gemaakt van PML bij patiënten die monotherapie met TYSABRI kregen. Gevallen van andere opportunistische infecties zijn gemeld en tijdens klinische onderzoeken werden herpesinfecties iets vaker waargenomen bij patiënten behandeld met natalizumab versus placebo-patiënten. Hepatische reacties: Spontane gevallen van ernstige leverbeschadiging, verhoogde leverfunctiewaarden, hyperbilirubinemie, werden gemeld tijdens de post-marketing fase. Maligniteiten: Gedurende 2 jaar behandeling werden geen verschillen waargenomen in de incidentiepercentages of in de aard van de maligniteiten tussen patiënten die met natalizumab werden behandeld en patiënten die placebo ontvingen. Observatie over langere behandelperiodes is echter noodzakelijk voordat een effect van natalizumab op de maligniteiten kan worden uitgesloten. Afleverstatus: UR. Verpakking: 1 doos bevat een injectieflacon van 15 ml met concentraat voor oplossing voor infusie met daarin 300 mg natalizumab (20 mg/ml). Bewaarcondities: Concentraat: Bewaren bij 2-8°C in de koelkast. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. 4 jaar houdbaar. Verdunde oplossing: Het verdient aanbeveling de oplossing na verdunning onmiddellijk te gebruiken. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet de verdunde oplossing worden bewaard bij een temperatuur tussen 2°C tot 8°C en moet binnen 8 uur na verdunning worden geïnfundeerd. De bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan gebruik zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker. CONCENTRAAT EN/OF VERDUNDE OPLOSSING NIET IN DE VRIEZER BEWAREN. Registratienummer: EU/1/06/346/001. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Elan Pharma International Ltd., Monksland, Athlone, County Westmeath, Ierland. Datum van opstellen van de tekst: mei 2010. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken voor aanvullende informatie. TYSABRI® is een product van Biogen Idec en Elan.

Verkorte productinformatie voor FROMIREX 2,5 mg tabletten Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg frovatriptan (als succinaatmonohydraat). Therapeutische indicaties: Acute behandeling van de hoofdpijnfase van migraine-aanvallen, met of zonder aura. Dosering en wijze van toediening: Algemeen: Frovatriptan dient zo snel mogelijk na de eerste tekenen van een migraine-aanval te worden ingenomen, maar is ook effectief wanneer het in een later stadium wordt ingenomen. Frovatriptan mag niet profylactisch worden gebruikt. De tabletten moeten heel en met water worden doorgeslikt. Wanneer een patiënt geen respons vertoont op de eerste dosis frovatriptan, mag geen tweede dosis worden genomen voor dezelfde aanval, aangezien geen verbetering is gezien. Frovatriptan kan voor volgende migraine-aanvallen worden gebruikt. Volwassenen (leeftijd 18-65 jaar): De aanbevolen dosis frovatriptan is 2,5 mg. Wanneer de migraine na de eerste verlichting terugkeert, mag een tweede dosis worden ingenomen, op voorwaarde dat er een tussenpoos is van tenminste 2 uur tussen de twee doses. De totale dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 5 mg. Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) en patiënten ouder dan 65 jaar: Het gebruik wordt afgeraden. Patiënten met nierinsufficiëntie of met milde tot middelmatige leverinsufficiëntie: Dosisbijstelling is niet noodzakelijk. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor frovatriptan of voor één van de hulpstoffen, patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct, ischemische hartziekte, coronaria- spasmen (b.v. Prinzmetal angina), perifere vaatziekte, patiënten die symptomen of tekenen hebben die duiden op ischemische hartziekte, matig ernstige of ernstige hypertensie, onbehandelde milde hypertensie, eerder cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande cerebrale ischemie (TIA), ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C), gelijktijdige toediening van frovatriptan met ergotamine, ergotaminederivaten (inclusief methysergide), of andere 5-hydroxytryptamine (5-HT1) receptoragonisten. Speciale waarschuwingen en voorzorgen: alleen gebruiken als de diagnose migraine met zekerheid is vastgesteld. niet geïndiceerd voor de behandeling van hemiplegische, basilaire of oftalmoplegische migraine. Het is noodzakelijk andere, potentieel ernstige neurologische condities uit te sluiten, alvorens de hoofdpijn van patiënten zonder een eerdere diagnose van migraine, of migrainepatiënten die atypische symptomen hebben, te behandelen (migrainepatiënten hebben een verhoogd risico op bepaalde cerebrovasculaire incidenten (CVA of TIA). veiligheid en werkzaamheid tijdens de aurafase, vóór de hoofdpijnfase van migraine, zijn niet vastgesteld. mag zonder voorafgaande cardiovasculaire evaluatie niet worden toegediend aan patiënten met kans op coronaire hartziekte (CAD), inclusief zware rokers of gebruikers van nicotinesubstitutiebehandeling. Speciale aandacht moet worden gegeven aan postmenopauzale vrouwen en aan mannen ouder dan 40 jaar met deze risicofactoren (in zeer zeldzame gevallen hebben zich ernstige hartaanvallen voorgedaan bij patiënten zonder onderliggende cardiovasculaire ziekte). Bij klachten van voorbijgaande aard, waaronder pijn op de borst en een benauwd gevoel dat intens kan zijn en zich mogelijk uitstrekt tot de keel, waarbij er vermoeden is van hartischemie, mogen geen verdere doses frovatriptan worden toegediend en dient extra onderzoek te worden uitgevoerd. tussen toediening van frovatriptan en gebruik van een ergotaminebevattend middel dient een periode van ten minste 24 uur in acht te worden genomen. In geval van te frequent gebruik, kunnen de bijwerkingen toenemen. Voor alle hoofdpijngeneesmiddelen geldt dat de pijnklachten door langdurig gebruik kunnen toenemen. Wanneer dit gebeurt of lijkt te gebeuren, moet een arts om raad worden gevraagd, en moet de behandeling worden gestaakt. Houd rekening met kans op MOH (medication overuse headache = hoofdpijn door medicatie-overgebruik) bij patiënten met dikwijls of dagelijks hoofdpijn, ofschoon (of juist omdat) zij regelmatig hoofdpijngeneesmiddelen gebruiken. de aanbevolen dosis frovatriptan mag niet worden overschreden. Dit geneesmiddel bevat lactose, daarom mogen patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasetekort of het glucose-galactosemalabsorptiesyndroom, dit geneesmiddel niet gebruiken. Bijwerkingen kunnen vaker voorkomen bij gelijktijdig gebruik van triptanen (5-HT-agonisten) en plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten. Bijwerkingen: Vaak voorkomend: duizeligheid, paresthesie, hoofdpijn, somnolentie, dysesthesie, hypo-esthesie, gezichtsstoornis, flushing, benauwd gevoel in de keel, misselijkheid, droge mond, dyspepsie, abdominale pijn, hyperhidrose, vermoeidheid, ongemakkelijk gevoel op de borst. Verpakking: FROMIREX 2,5 mg: 6 tabletten – RVG 27212. Raadpleeg voor uitvoerige inlichtingen de IB-tekst. UR. Januari 2010. Wordt volledig vergoed binnen het GVS. Voor prijzen: zie Z-index. N02C Fromirex , september 2010. Menarini Farma Nederland Postbus 189 • 3440 AD WOERDEN • telefoon: 0348-432360. FROMIREX_PRODUCTINFO-201006 30.06.2010 ®

1. IB-tekst Fromirex, januari 2010. 2. Pfaffenrath V, Frovatriptan in der Anwendungs-beobachtung, Gute Wirksamkeit bei akuter Migräne bestätigt. NeuroTransmitter Nr.5/2004,S. 110-1.

10

flauwvallen gepaard gaat met hart­ stilstand. Voor veel deelnemers aan de masterclass was dit een nieuwe benadering van syncope.”

© Janssen-Cilag B.V., 01-2011, 5110

Een internationaal MS-diagno­ sepanel heeft nieuwe richtlij­ nen opgesteld, om de diagnose MS eenvoudiger te stellen. De oude criteria zouden te inge­ wikkeld zijn. Volgens het panel is het hebben van laesies op 2 (of meer) van 4 specifieke loca­ ties in de hersenen en het rug­ genmerg voldoende om sprei­ ding in ruimte te bepalen. Om spreiding in tijd aan te geven is het hebben van aankleurende ‘nieuwe’ en niet-aankleurende ‘oude’ laesies op een MRI-scan voldoende. Onderzoek laat zien dat de nieuwe criteria, gebaseerd op MRI-criteria, ook betrouwbaarder zijn. VUmc, 11 maart 2011

Syncope

Dan kan men in paniek raken en denken dat er iets mis is met het hart. De patiënt ligt er echt even voor dood bij. Daar schrikt men natuurlijk enorm van. Juist deze

De aanleiding is meestal niet één prikkel, maar een heel scala aan stimuli. Bijvoorbeeld warmte, een lege maag, of juist een volle maag na een stevige maaltijd.”

De aanleiding is meestal niet één prikkel maar een heel scala aan stimuli

mensen zie je op de SEH. Circa één procent van alle SEH-bezoeken heeft te maken met syncope.”

Reflex De meest voorkomende vorm is vasovagale syncope. Tijdens een aanval verwijden de vaten zich en staat het hart – en daarmee de bloedsomloop – stil. De persoon verliest het bewustzijn als gevolg van verminderde doorbloeding van de hersenen. De theorie is dat het zenuwstelsel als reflex op stressvolle omstandigheden de bloedsomloop stilzet. Het lichaam krijgt als het ware een ‘harde reset’. “Het nut van deze reflex is vol­ strekt onduidelijk”, verklaart Thijs. “Belangrijk voor de praktijk is dat deze reflex nooit zomaar ontstaat.

Voortekenen presenteren zich vaak, zoals misselijkheid, braken, zwe­ ten, duizeligheid, hartkloppingen en bleek worden. Het is bekend dat eerst het netvlies wordt beïnvloed bij verandering van bloeddruk. Daardoor gaat men wazig zien of wordt het ‘zwart voor de ogen’. Tijdens de aanval ligt men meestal plat doordat men is gevallen. Juist dit laatste zorgt ervoor dat bloed weer naar de hersenen stroomt. Na ongeveer een halve minuut valt de rem weg en komt men bij, vrijwel altijd zonder schade aan het lichaam. Flauwvallen is dus, ondanks het beangstigende beeld, tamelijk onschuldig. “Maar het hart staat wel even stil”, noemt Thijs als risicoaspect. “Het kan dramatisch aflopen als iemand flauwvalt ter­ wijl hij omhoog wordt gehouden. Dan kan het bloed immers niet in de hersenen komen.”

Syncopespreekuur

“De kantelproef wekt flauwvallen op”

Syncope is medisch gezien een las­ tig verschijnsel. Het is geen aandoe­ ning op zich, maar een symptoom. De onderliggende oorzaak schuilt in verschillende fysiologische gebeurtenissen in het lichaam. Een behandelaar moet dus klini­ sche én fysiologische kennis heb­ ben. Syncope is feitelijk nooit inge­ past in een specialisme omdat het niet te maken heeft met een ziek orgaan. “De patiënt belandt vaak in een molen waarin met onderzoe­ ken vooral wordt aangetoond wat het níet is: de cardioloog sluit een ritme­stoornis uit, de internist kijkt

Syncope en autorijden Niet iedereen vindt syncope een onschuldige aandoening: het Centraal Bureau Rijvaardigheidsbewijzen (CBR) hanteert als regel dat iemand na flauwvallen een jaar lang geen auto mag rijden. Voor vrachtwa­ genchauffeurs geldt zelfs een termijn van vijf jaar. “Er zijn mensen die arbeidsongeschikt zijn geworden vanwege één keer flauwvallen”, weet Thijs. “Maar flauwvallen is sterk gebonden aan de situatie. Het risico tijdens autorijden kan zeer klein zijn. We zijn nu met het CBR in gesprek om de regels aan te passen. De regelgeving zal meer gedif­ ferentieerd en patiëntvriendelijker worden. Het syncopenetwerk zal steeds meer een rol gaan spelen bij het beoordelen van situaties.”

naar metabole oorzaken en de neu­ roloog sluit epilepsie uit. Patiënten blijven zo ronddraaien in het medi­ sche systeem, zonder dat duidelijk wordt wat het wél is.” De laatste jaren zijn er wel ontwik­ kelingen. Nederland telt momen­ teel ongeveer tien multidiscipli­ naire syncope-poli’s, gecentreerd rond de neurologie. “De focus ligt nu meer op het aantonen van het probleem”, stelt Thijs. Zelf ziet hij gemiddeld vier nieuwe patiënten per week op het syncopespreek­ uur in de polikliniek van SEIN in Heemstede. Daar wordt gekeken naar alle verschijnselen die zich voor, tijdens en na het wegvallen van de patiënt voordoen. Eventu­ eel wordt een ECG gemaakt of een kantelproef gedaan. De patiënt ligt eerst vijf minuten op een tafel en wordt daarna bijna verticaal gekanteld. Intussen worden hart­ slag, bloeddruk en ademhaling gemeten. “De kantelproef wekt flauwvallen op”, verduidelijkt Thijs. “We kunnen daarbij meten wat er gebeurt. We zien bijvoorbeeld de bloeddruk dalen als iemand zich duizelig voelt. De bedoeling is dat voor de patiënt en voor de arts dui­ delijk wordt wat de precieze oor­ zaak is van de aanvallen. De proef kan eng zijn voor de patiënt, maar tegelijk heel verhelderend.” Als duidelijk is wat er gebeurt tij­ dens een aanval, kan de arts de patiënt adviezen geven om flauw­ vallen te voorkómen. De patiënt kan bijvoorbeeld de benen kruisen en aanspannen, een trucje om de bloeddruk te laten stijgen. Thijs: “Patiënten kunnen aan de monitor leren hoe ze hun bloeddruk kun­ nen sturen. Deze directe terugkop­ peling is uitermate effectief om volgende aanvallen te voorkomen.”

Hyperventileren Tijdens zijn promotieonderzoek heeft Thijs duidelijkheid gebracht in de terminologie. Tot dan toe wer­ den soms ook epileptische aanvallen en psychogene wegrakingen ‘syn­ cope’ genoemd, terwijl die een heel andere oorzaak hebben. Verder heeft Thijs verschillende aspecten van syncope onderzocht. Bijvoorbeeld hyperventilatie, wat volgens de leer­ boeken kan leiden tot flauwvallen. Thijs liet vrijwilligers een half uur hyperventileren en deed zelf ook mee. De proefpersonen voelden zich er niet lekker door, maar niemand viel flauw. De bloeddruk bleek zelfs iets te stijgen door hyperventilatie. Tevens onderzocht Thijs met videoopnamen of ooggetuigen goede

Dr. Roland Thijs, neuroloog LUMC en SEIN

Curriculum Vitae Dr. Roland Thijs is als neuroloog verbonden aan het LUMC en de Stich­ ting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN). In 2008 promoveerde hij op het proefschrift ‘Syncope, an integrative physiological approach’ aan de Universiteit Leiden. Zijn onderzoek op het gebied van syncope werd onderscheiden door de American Autonomic Society, de European Federation of Neurological Societies en de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Geneeskunst. Dr. Thijs is mede­ oprichter en bestuurslid van het Syncope Netwerk en de Educational Committee van de European Federation of Autonomic Societies.

informatie kunnen geven over iemand die is flauwgevallen. De conclusie: omstanders kunnen niet goed vertellen wat zij hebben gezien. “Details over de aanval ontgaan hen.

zijn eigen fascinatie voor het onder­ werp. “Het leuke aan dit deelgebied is dat de anamnese zo ontzettend belangrijk is: de fysiologische ach­ tergronden van een aanval worden

Veel specialisten weten niet dat flauwvallen gepaard gaat met hartstilstand

Maar die zijn wel belangrijk voor de arts. Informatie van ooggetuigen is dus maar ten dele bruikbaar en soms zelfs misleidend.”

Syncope-richtlijn De European Society of Cardiology publiceerde in 2009 een syncoperichtlijn. De Nederlandse synco­ pewerkgroep richt zich ook op implementatie daarvan. Thijs: “Die adviseert bijvoorbeeld om geen 24-uurs-Holter-ECG te doen. Dat is bij de meeste syncopepatiënten zinloos omdat je vrijwel nooit een aanval ‘vangt’ tijdens de meting. Maar toch is het nog bijna altijd het eerste onderzoek waar de car­ dioloog naar grijpt.” De aandacht voor syncope groeit. Thijs juicht dat toe, ook vanwege

duidelijk als je heel gedetailleerd het verhaal doorneemt. Dat is een vaardigheid die neurologen goed beheersen. Bovendien heeft de neuroloog goed zicht op epilepsie. Dit verklaart waarom de synco­ pezorg zich nu langzaam naar de neurologie verplaatst. Van belang is wel een goede samenwerking met de cardioloog.” Toch, geeft Thijs toe, zal een deel van de specialisten er weinig belangstelling voor hebben. “Het is immers vaak een eenmalige gebeurtenis. Maar deze mensen komen wel op je poli. Dus is het goed als je weet wat je er mee aan moet.”

11

Korte berichten

Lysosomale stapelingsziekten

Schakelaar tremor Onderzoekers hebben ontdekt dat het hersendeel globus pal­ lidus fungeert als schakelaar, die de tremor bij parkinsonpa­ tiënten aanzet. Tot nu toe was onbekend welke hersengebie­ den de tremor produceren en waarom niet alle patiënten er last van hebben. In het begin van een tremorepisode wordt de globus pallidus actief en schakelt een netwerk van her­ sengebieden in dat de tremor oproept. Het is vergelijkbaar met een lichtschakelaar en een -dimmer. De globus palli­ dus fungeert als schakelaar en zet de tremor aan. Het andere netwerk (dimmer) bepaalt de ernst van de tremor. UMC St Radboud, 25 maart 2011

Nieuw inzicht oogziekte Slijtage van het netvlies (macu­ ladegeneratie) heeft minder invloed op het functioneren van de hersenen dan werd aan­ genomen. Uit proeven bij apen bleek dat hersencellen zich aanpassen en veranderen bij maculadegeneratie. Onderzoe­ kers van UMCG, York en Lon­ den concluderen dat bij men­ sen met maculadegeneratie geen sprake is van verandering en aanpassing van cellen in het visuele hersengebied. In geval van maculadegeneratie, wordt een deel van de visuele herse­ nen niet meer geactiveerd. De plasticiteit blijkt veel kleiner dan tot nu toe werd gesteld. UMCG, 29 maart 2011

Medicijn tegen duchenne Een nieuw medicijn is mogelijk klinisch effectief bij behande­ ling van duchennedystrofie. Dat stelt een team van Neder­ landse, Belgische en Zweedse onderzoekers in NEJM. Het syn­ thetisch nucleïnezuur PRO051 beoogt – door het stukje gen dat bij duchenne­patiënten is veran­ derd te omzeilen – een manier te bieden deze verandering te corrigeren. Op alternatieve wijze kan zo tóch de aanmaak van functioneel dystrofine plaatsvinden (Exon skipping). De onderzoekers richtten zich in deze fase-I-IIa-studie vooral op de veiligheid en klinische toepasbaarheid. Medisch Contact, 25 maart 2011

12 APRIL 2011 • VOL 2 • NR 2

Herkennen en behandelen ziekte van Fabry, Niemann-Pick en Pompe

Belang van zeldzame aangeboren aandoeningen Zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte zijn absoluut van belang voor de algemeen neuroloog, al is het maar voor de toegenomen kennis en kunde wat betreft de relatie tussen enzymdefecten, symptomatologie en aangrijpingspunten voor therapie. Drie specialisten delen hun expertise op het gebied van de ziekte van Fabry, Niemann-Pick en Pompe die allen behoren tot de groep van lysosomale stapelingsziekten.

Ziekte van Fabry De vroege klachten van de ziekte van Fabry worden voornamelijk veroorzaakt door afwijkingen aan het perifere zenuwstelsel. Bij man­ nen beginnen de verschijnselen meestal rond de puberteit, maar soms eerder rond de leeftijd 10 tot 12 jaar. De neuropathische pijn­ aanvallen kunnen ‘echt verschrik­ kelijk’ zijn, weet prof. dr. C.E.M.

(Carla) Hollak, internist AMC, vanuit de praktijk. Om de ernst van deze symptomen aan te geven, maakt ze gebruik van een duide­ lijke analogie: Je fietst in de vries­ kou en vervolgens warmen je vin­ gers binnenshuis weer op. De pijn duurt bij gezonde personen slechts een paar minuten. Bij Fabry-patiën­ ten is die pijn veel erger en duurt deze ook veel langer. Afkoelen

biedt enig soelaas, hoewel deze patiënten niet goed kunnen zweten (hypo- of anhidrosis). “Bij tempe­ ratuursveranderingen, zoals koorts en inspanning, kan de neuropa­ thische pijn enorm opspelen.” Een

Ziekte van Pompe is de eerste spierziekte waarvoor behandeling beschikbaar is ‘blessing in disguise’ is dat door schade aan de dunne zenuwvezels de klachten in de loop der jaren afnemen. Hollak: “In die zin is het helemaal niet gunstig wanneer de pijnen verdwijnen.” Van belang is dat neurologen op de hoogte te zijn van het feit dat bij

Tabel 1. Ziekte van Fabry, Niemann-Pick en Pompe: epidemiologie, pathofysiologie en symptomatologie.

Ziekte

Oorzaak

Gevolgen

Aangedane organen

ziekte van Fabry

met name dunne- vooral perifere mutatie in vezelneuropathie zenuwstelsel α-galactosidase A, X-gebonden (vrouwen kunnen ook symptomatisch zijn)

ziekte van Niemann-Pick type C (NPC1- of NPC2-mutaties)

autosomaal recessieve mutaties in NPC1- en NPC2genen (type C)

gestoord transport van cholesterol en andere lipiden vanuit de endosomen / lysosomen

ziekte van Pompe (glycogeenstapelingsziekte type II of zure maltase deficiëntie)

autosomaal recessief defect in GAA-gen op chromosoom 17q25, meer dan 300 verschillende mutaties

tekort aan α-glucosidase, waardoor glycogeen niet of slecht wordt afgebroken en zich ophoopt in de lysosomen

hepatosplenomegalie, afwijkingen aan centraal zenuwstelsel , vertraagde lichamelijke en verstandelijke ontwikkeling hart-, skelet- en glad spierweefsel

Fabry-patiënten wittestofafwijkin­ gen kunnen ontstaan, die in ern­ stige gevallen tot dementie kunnen leiden. De levensverwachting van mannen en vrouwen met Fabry neemt sterk af met respectievelijk

Belangrijke symptomen * hypo- of anhidrosis; pijnaanvallen van enkele minuten tot weken in handen en voeten (neuropathische pijn en pijncrises), met name tijdens koortsepisoden of bij inspanning, zijn vaak een eerste klacht * levensbedreigende late complicaties, zoals CVA’s, nierinsufficiëntie en hypertrofische cardiomyopathie, meestal pas op volwassen leeftijd ataxie, dystonie, mentale retardatie (bij kinderen) of psychiatrische verschijnselen (bij volwassenen; typische verticale oogbewegingsstoornissen).

* infantiele vorm: voedingsproblemen, spierzwakte (hypotonie), cardiomegalie en overlijden aan cardiorespiratoir falen voor eerste levensjaar * late-onsetvorm: algehele vermoeidheid, geleidelijke proximale spierzwakte (uiteindelijk rolstoelafhankelijk en/of beademingsbehoeftig) en respiratoire insufficiëntie

20 en 10 jaar vergeleken met de algemene bevolking. Het herkennen van de ziekte van Fabry is niet eenvoudig. In combi­ natie met het klinische beeld kan het radiologische pulvinar sign een aanwijzing zijn voor Fabry, hoewel dit zelden voorkomt. De wittestof­ afwijkingen zijn niet specifiek. Een vroege herkenning is wel van belang om tijdig de juiste behan­ deling te starten en mogelijk com­ plicaties te voorkomen. Momenteel is de enige beschikbare behande­ ling enzymvervangingstherapie met een intraveneuze toediening van een recombinante vorm van α-galactosidase. Carla Hollak stelt echter vast dat deze behandeling ‘niet veel doet’. De therapie zou het ziekteproces enigszins vertragen en – indien tijdig wordt gestart – bepaalde symptomen voorkómen. De resultaten zijn minimaal. “We weten niet veel, omdat er nog geen langdurige trials met jonge kinde­ ren zijn uitgevoerd.” Deze behan­ deling is niet toepasbaar voor veelvoorkomende neurologische

Lysosomale stapelingsziekten

aandoeningen, voegt ze hieraan toe. “Het is specifiek gericht op de deficiëntie van dit enzym.”

Niemann-Pick type C De ziekte van Niemann-Pick type C is een autosomaal recessieve vet­ stofwisselings- en vetstapelings­ ziekte, die wordt veroorzaakt door mutaties in het NPC1 of het NPC2gen. Deze genen zijn van belang voor het uittreden van cholesterol en andere lipiden uit endosomen en lysosomen. “Door de mutaties functioneert het genproduct niet meer, wat resulteert in een meta­ bool defect, een stoornis in het intracellulaire cholesterolmetabo­ lisme”, legt prof. dr. H.P.H. (Berry) Kremer, neuroloog in het UMC Groningen, de pathofysiologie uit. De aandoening kan op allerlei verschillende leeftijden zichtbaar

Ziekte van Pompe “De ziekte van Pompe is een spier­ ziekte, die zich op elke leeftijd kan presenteren”, zegt prof. dr. A.T (Ans) van der Ploeg, Erasmus MC te Rotterdam. Bij patiënten met de klassieke infantiele vorm, open­ baart de ziekte zich al in de eerste levensmaanden met spierzwakte en hartfalen. Deze kinderen leren niet omrollen, zitten of staan en overlij­ den zonder behandeling voor hun eerste verjaardag. Oudere kinderen en volwassenen hebben een trager beloop van de ziekte. In het begin ervaren zij vaak problemen met hardlopen, traplopen en opstaan uit een stoel. Uiteindelijk raken zij door toenemende spierzwakte en ademhalingsproblemen afhanke­ lijk van een rolstoel en beademing. Ook zij hebben een kortere levens­ verwachting dan gezonde mensen.

“Argumenten om dit middel te gebruiken, zijn nog niet goed uitgekristalliseerd” worden, variërend van de vroege kinderleeftijd waarbij ataxie, men­ tale retardatie en epilepsie op de voorgrond kunnen staan tot vol­ wassenheid, waarbij psychiatrische verschijnselen de eerste tekenen zijn. De kernsymptomen bij deze patiënten zijn ataxie, extrapira­ midale stoornissen en mentale veranderingen, zoals dementie op latere leeftijd of mentale retarda­ tie op jonge leeftijd. Een klassieke afwijking bij Niemann-Pick zijn de oogbewegingsstoornissen. Kremer: “Deze patiënten kunnen op een gegeven moment geen verticale sac­ cades meer maken. Ze ontwikkelen vervolgens een verticale blikparese of -paralyse.” De diagnose wordt vermoed op grond van verschillende verschijn­ selen, die zijn gepresenteerd in tabel 1. Daarnaast kan een zoge­ noemde filippinetest in gekweekte huidfibroblasten of een verhoogde chitotriosidase-activiteit in plasma de diagnose ondersteunen. De uit­ eindelijke bevestiging geschiedt met behulp van een bloed- of DNA-test. Voor de ziekte van Niemann-Pick is geen genezing mogelijk. Daarom is de behandeling van deze aandoe­ ning vooral gericht op verlichting van de klachten en maatschap­ pelijke ondersteuning. Het enige beschikbare middel is miglustat. “De argumenten om dit middel te gebruiken, zijn momenteel nog niet goed uitgekristalliseerd”, stelt Kremer over deze behandeloptie.

De ziekte van Pompe wordt vast­ gesteld door het meten van een verlaagde activiteit van het enzym zure α-glucosidase in witte bloed­ cellen, gekweekte huidcellen of spier. De ziekte van Pompe is lang een onbehandelbare ziekte geweest. Alleen ondersteunende maatregelen waren mogelijk. Enkele jaren geleden werd enzym­ vervangtherapie bestaande uit recombinant menselijk α-gluco­ sidase (Myozyme of Alglucosidase Alfa) voor patiënten met de ziekte van Pompe toegelaten op de Euro­ pese markt. De therapie wordt via een infuus toegediend. De eerste uitkomsten van studies met Myo­ zyme zijn hoopgevend. Zo sorteert de behandeling effect op de over­ leving van baby’s. De vergroting van het hart neemt af en de spier­ functie verbetert. Het effect van de behandeling is niet voor alle patiënten hetzelfde. Meer onder­ zoek is nodig om het effect van de behandeling over lange termijn te leren kennen en te bepalen welke patienten het meeste baat hebben bij de behandeling. In 2010 werden de eerste positieve effecten van de therapie gepubli­ ceerd voor volwassenen in de New England Journal of Medicine. De ziekte van Pompe is de eerste spier­ ziekte waarvoor een behandeling beschikbaar is. Het Erasmus MC in Rotterdam speelde een belangrijke rol in de ontwikkeling van deze nieuwe behandeling.

Therapieontrouw drie maanden na beroerte Een kwart van de patiënten die opgenomen zijn geweest vanwege een beroerte, stopt binnen drie maanden na de aanval met een of meer van de voorgeschreven medicijnen. Dit blijkt uit een Amerikaanse multicenterstudie bij meer dan 2500 patiënten. Bij patiënten met een beroerte is de kans op herhaling het grootst tij­ dens de eerste drie maanden na de eerste aanval. Correct gebruik van medicatie speelt een belangrijke rol bij het verlagen van het risico op herhaalde beroertes. Momen­ teel zijn echter nog weinig gege­ vens beschikbaar over de mate van therapietrouw in deze kwetsbare patiën­tengroep.

analyse liet zien dat de mate van therapietrouw afhankelijk was van verschillende factoren, zoals leef­ tijd, de mate van invaliditeit na de beroerte en het aantal voorgeschre­

Om meer inzicht te krijgen in het voorkomen van therapieontrouw na een beroerte en de achterlig­ gende oorzaken hiervan, is in de Verenigde Staten de Adherence Evaluation After Ischemic Stroke– Longitudinal (AVAIL) Registry opgezet. In totaal namen 106 zie­ kenhuizen – verspreid over het hele land – deel aan deze studie en werden 2598 patiënten met een beroerte geïncludeerd. Van hen bleek slechts 75,5% na drie maan­ den alle voorgeschreven medicij­ nen trouw te gebruiken. Nadere

ven medicijnen. Hiernaast bleken sociaaleconomische factoren, bij­ voorbeeld het hebben van werk en verzekering, de therapietrouw te beïnvloeden.

trouw (odds ratio (OR): 1,81; 95% BI: 1,19 - 2,76). Een vergelijkbare relatie werd gezien tussen de aan­ wezigheid van voldoende kennis over het verkrijgen van herhaalre­

Mate van therapietrouw hangt nauw samen met het hebben van werk en verzekering

Modificeerbare factoren Misschien wel de belangrijkste bevinding was dat ook een aan­ tal modificeerbare factoren een belangrijke rol spelen. Zo zagen de onderzoekers een significante rela­ tie tussen het begrijpen waarom bepaalde geneesmiddelen dienen te worden ingenomen en therapie­

cepten en therapietrouw (OR: 1,64; 95% -BI: 1,04-2,58). Begrip van deze modificeerbare factoren biedt nieuwe aangrijpings­ punten om strategieën te ontwik­ kelen ter verbetering van therapie­ trouw. Deze algoritmes kunnen op hun beurt bijdragen aan een vermindering van het aantal her­ haalde beroertes. Bushnell CD, Zimmer LO, Pan W, et al. Persistence With Stroke Prevention Medications 3 Months After Hospitalization. Arch Neurol. 2010;67(12):1456-1463.

Eén glaasje alcohol per dag: goed voor hart en vaten?

Positieve effecten alcoholconsumptie Matige alcoholconsumptie beschermt tegen hart- en vaatziekten. Dit blijkt uit een recente metaanalyse uitgevoerd door onderzoekers van de universiteit van Calgary. Of alcoholinname goed of slecht is voor de gezondheid, blijft een onderwerp van hevige discussie. Om meer duidelijkheid te krijgen over de mogelijke positieve effec­ ten van alcoholconsumptie, heb­ ben onderzoekers van de universi­ teit van Calgary een systematische review van de huidige literatuur uitgevoerd. In deze meta-analyse werden in totaal 84 studies naar de relatie tussen alcoholconsumptie en (car­ dio)vasculaire ziekte en mortaliteit opgenomen. Uit de meta-analyse kwam naar voren dat, in vergelij­ king tot geen alcoholinname, één glas alcohol per dag (een dosering van 2,5 tot 14,9 g alcohol) het risico op (cardio)vasculaire ziekte en mortaliteit significant vermindert met 14 tot 25%. Hoewel inname van grotere hoeveelheden alco­

hol wél beschermend bleef voor coronairlijden, werd een toename gezien van het risico op het optre­ den van beroertes en sterfte aan beroertes. Personen die meer dan vijf glazen (> 60 g alcohol) per dag consumeerden, hadden in het bij­ zonder een significant verhoogde risicoratio (RR) van 1,62 (95% -BI: 1,32-1,98) op beroerte.

Matige alcoholconsumptie Gegevens over totale sterfte (elke oorzaak) waren beschikbaar in 31 artikelen. Gepoolde analyse van deze studies liet een lager risico op sterfte zien voor drinkers in verge­ lijking met geheelonthouders (RR: 0,87; 95% -BI: 0,83-0,92). Echter, nadere analyse (waarbij rekening werd gehouden met de hoeveel­ heid alcohol per dag), gaf aan dat deze lagere sterftekans voorname­

lijk gold voor inname van één glas alcohol per dag (RR 0,83; 95% -BI: 0,80-0,86). Hogere alcoholinname gaf juist een 30% verhoging van de overlijdenskans. Op basis van deze bevindingen concluderen de auteurs dat matige alcoholconsumptie een bescher­ mende werking heeft tegen harten vaatziekten. Het is belangrijk, zo stellen de auteurs, dat meer aandacht wordt besteed aan het overbrengen van de boodschap, dat matige maar niet hevige alco­ holconsumptie een positief effect kan hebben. Ronksley PE, Brien SE, Turner BJ, Mukamal KJ, Ghali WA. Association of alcohol consumption with selected cardiovascular disease outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2011 Feb 22;342:d671.

13

Rode Hoed Symposium

  vervolg van pagina 8, “Specialisten, wees in the lead”

om het vrije ondernemerschap op te heffen door alle specialisten in loondienst te laten werken en zo de salariskosten te beheersen. Een van de gevolgen is dat specialis­ ten in loondienst gemiddeld twee keer zo veel tijd aan hun patiënten besteden. Dat is weliswaar patiënt­ vriendelijk en kan de kwaliteit van de zorg ten goede komen, maar is slecht voor de producti­ viteit. Werken in loondienst kan ten koste gaan van de prikkel om te presteren. Uit de ervaringen in het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis in Amsterdam – dat in 1997 is over­ gegaan tot een volledig dienstver­ band – blijkt dat het verlies van de prestatieprikkel inderdaad heeft geleid tot lagere productiecijfers. In een stafmaatschap, bestaande uit alle specialisten van een zieken­ huis, blijft die prestatieprikkel wel behouden. Zelfs als de inkomsten evenredig worden verdeeld over de specialisten, zoals in het Bronovo Ziekenhuis in Den Haag gebeurt. Tijdens maandelijkse vergaderin­ gen worden de productiecijfers overlegd. Wie ≥ 3% onder de pro­ ductieafspraken zakt, wordt gekort in salaris.

Lokaal ondernemerschap Theo Langejan, voorzitter van de raad van bestuur van de Neder­ landse Zorgautoriteit, pleitte even­ eens voor stimulering van lokaal ondernemerschap van medisch specialisten. De overheid heeft naar zijn oordeel de taak hen hiertoe te stimuleren. De huidige bekostigingssystematiek maakt de

gemeen­schappelijk belang, bij­ voorbeeld goede, toegankelijke en betaalbare zorg, kan dit goed werken. Alleen in dat geval wordt zinvolle innovatie beloond met productiviteitsgroei.

Verantwoording afleggen Volgens Van Halder zal de inge­ zette marktwerking verder worden uitgebreid. De rol van degenen die de budgetten beheren (het Rijk, de verzekeraars en ziekenhuisbestuur­ ders) wordt groter. Dit kan wringen met de autonomie van de medisch specialist, maar niet noodzake­ lijkerwijs. De medisch specialist blijft verantwoordelijk voor de inhoud van de zorg, maar moet zich wel meer verantwoorden. De zorgaanbieders zullen transparant moeten zijn over de kwaliteit die ze leveren en de doelmatigheid ervan. Er moeten dus instrumenten wor­ den ontwikkeld om dit te meten en uiteindelijk te kunnen verbeteren. De beroepsgroep draagt hier zelf verantwoordelijkheid voor, maar wordt wel geholpen door een nog op te richten kwaliteitsinstituut. Wim Schellekens, hoofdinspecteur Curatieve Gezondheidszorg bij de IGZ, betoogt dat te grote variatie in kwaliteit leidt tot afname van het vertrouwen in de zorgaanbie­ ders. Dit vertrouwen kan naar zijn oordeel worden herwonnen als zij meer verantwoording afleggen over de resultaten en de kwaliteit wordt verbeterd. Het is aan de professi­ onals in het veld om daarbij het voortouw te nemen. De medisch specialisten, vertegenwoordigd

“Werken in loondienst kan ten koste gaan van de prikkel om te presteren”

reactie van de overheid onvoor­ spelbaar. Aan het begin van het jaar is onduidelijk wat aan het eind wordt gekort. Onvoorspel­ bare ingrepen door de overheid zijn funest voor ondernemerschap en kunnen perverse prikkels gene­ reren. De overheid moet vaststel­ len wat de groeiruimte is voor de komende jaren. Na drie tot vier jaar wordt geëvalueerd en kan de groeiruimte opnieuw worden vastgesteld. Kostenbeheersing kan worden bereikt in een samenspel tussen ondernemende, innovatieve medische professionals enerzijds en de verzekeraars als zorginko­ pers anderzijds. Vooropgesteld dat beide partijen uitgaan van een 14 APRIL 2011 • VOL 2 • NR 2

door de Orde, hebben kostenbe­ heersing hoog op de agenda gezet. Van der Ham: “Als Orde willen we niet weglopen voor onze maat­ schappelijke verantwoordelijk­ heid en zijn we tot de conclusie gekomen dat we de kosten van de gezondheidszorg beheersbaar kun­ nen houden, nog meer dan nu het geval is, door in te zetten op kwa­ liteitsverhoging. Onze stelling is namelijk dat goede zorg ook goed­ kope zorg is. Wie kwaliteit levert, maakt minder fouten en kan dus een lagere kostprijs rekenen dan degenen die dure herstelbehande­ lingen moeten incalculeren.” De Orde heeft hierin de verzekeraars aan haar zijde.

Sturen op kwaliteit Tony Lamping, directeur zorg van Zorgverzekeraars Nederland, benadrukt dat voor de verzeke­ raars kwaliteit het uitgangspunt is, en dat zij hier ook steeds meer op zullen sturen. Hij voegt eraan toe dat kwaliteit niet het product is van het werk van afzonderlijke professionals, maar van teamwerk van verschillende disciplines. Ver­ zekeraars richten zich steeds meer

op langetermijneffecten van goede zorg, zoals preventie, kwaliteit van leven en arbeidsparticipatie, en minder op het prijskaartje. Lam­ ping adviseert de medisch specia­ listen: “Be in the lead, anders over­ komt het jullie!” Het zijn spannende tijden voor iedereen die onze gezondheids­ zorg een warm hart toedraagt. Het goede nieuws is dat alle deelne­ mers van het symposium hetzelfde

belang hebben: goede, misschien zelfs betere, betaalbare gezond­ heidszorg voor alle Nederlanders, nu en in de toekomst. Zolang we dat voor ogen houden, moet het mogelijk zijn onze koppositie te behouden.

9109 fromirex ad 196x248_169x248 12-10-10 17:49 Pagina 1

In het heetst van de strijd staan échte helden op!

Migraine is als een bosbrand; om er echt mee af te rekenen is vroegtijdig, effectief en langdurig blussen noodzakelijk. Vertrouw daarom in het heetst van de strijd op Fromirex, de triptaan met een lange ́ tablet2. halfwaardetijd1. Bij circa 80% van de patiënten volstaat éen

Voordat u overweegt om het product voor te schrijven dient u de IB-tekst te bestuderen. Verwezen wordt naar de referenties. Hierin treft u meer informatie aan over het betreffende onderwerp. Raadpleeg voor uitvoerige informatie de IB-tekst. Alle informatie is opvraagbaar bij Menarini.

De triptaan met een lánge halfwaardetijd

Cerebellaire ataxie

Landelijke richtlijn ataxie 2012 In 2001 werd in het Erasmus MC door neurologen en klinisch genetici een multidisciplinaire polikliniek opgezet voor patiënten met neurogenetische aandoeningen. Deze samenwerking werpt zijn vruchten af, onder meer voor patiënten met een cerebellaire ataxie. Zo werd een richtlijn voor diagnostiek ontwikkeld en zijn nieuwe ataxiegenotypes en -fenotypes beschreven. Tevens werd bevestigd dat vermoeidheid – een veelgehoorde klacht bij ataxiepatiënten – een frequent voorkomend en invaliderend symptoom is. In het proefschrift van Esther Brusse zijn deze resultaten beschreven. De cerebellaire ataxieën vormen een heterogene groep van zeld­ zame erfelijke en sporadische aan­ doeningen van de kleine hersenen. Het diagnostisch traject is daarom vaak lastig. Hoewel veel van de cerebellaire ataxieën onbehandel­ baar zijn, zijn er subtypes waar wel een specifieke behandeling mogelijk is. Daarnaast is het voor patiënt en familie van groot belang een erfelijke ataxie te onderkennen en adequate counseling aan te bie­ den. Op basis van expert opinion en consensus binnen het neuroge­ netisch team van het Erasmus MC is daarom een richtlijn opgesteld voor de diagnostiek bij (jong)vol­ wassen patiënten met een subacute cerebellaire ataxie. De richtlijn gaat uit van specifieke klinische kenmerken, zoals ziektebeloop en vermoedelijke wijze van overerving op basis van de familieanamnese, en geeft daarmee handvaten voor aanvullende diagnostiek. Daarmee is bij vrijwel alle patiënten een spe­ cifiek genetische of classificerende diagnose te stellen.

Vermoeidheid Veel patiënten met cerebellaire ataxie ervaren vermoeidheid als een zeer beperkend symptoom. Bij andere neurodegeneratieve aan­ doeningen als multiple sclerose (MS) en de ziekte van Parkinson – evenals bij neuromusculaire aan­ doeningen – is vermoeidheid al onderkend als specifiek ziekte­ verschijnsel. Brusse onderzocht daarom het voorkomen en de ernst van vermoeidheid, gemeten met de Fatigue Severity Scale (FSS) in een cohort van 123 patiënten met

Het tweede deel van het proef­ schrift omvat genotype-fenoty­ pestudies bij een aantal families met cerebellaire ataxie. Allereerst wordt een familie beschreven met een autosomaal dominante cere­ bellaire ataxie, beginnend met een tremor aan de handen op opval­ lend jonge leeftijd. Op jong vol­ wassen leeftijd ontstaat vervolgens ataxie, met ook gedragsstoornis­ sen, een laag opleidingsniveau en soms stemmingsstoornissen. Een systematische genoomscreening identificeerde een mutatie van het Fibroblast Growth factor 14 (FGF14)-gen als oorzaak van dit nieuwe SCA-subtype, inmiddels geclassificeerd als SCA27. Daar­ naast beschrijft Brusse een familie met autosomaal recessieve spino­ cerebellaire ataxie, ook beginnend op de kinderleeftijd maar met een wisselende progressie. Met een genoomscreening werd een kop­ peling aan chromosoom 11p15

De promotie Dr. Esther Brusse promoveerde op 4 februari 2011 in Rotterdam op het proefschrift ‘Adult-onset cerebellar Ataxia: a clinical and genetic Survey’. Promotoren waren prof. dr. P.A. van Doorn (neurologie) en prof. dr. B.A. Oostra (klinische genetica). Dr J.C. van Swieten (neurologie) en mw. dr. J.A. Maat-Kievit (klinische genetica) waren copromotoren. Het proefschrift komt digitaal beschikbaar op http://repub.eur.nl.

Congressen en symposia 27 april-1 mei 2011 10th International Neurotrauma Symposium Shanghai, China www.ints2011.com/en/econtent.asp?id=88

2-5 mei 2011 Joint EANS Annual Meeting - 4th International ICH Conference Newcastle, Groot -Brittannië www2.kenes.com/eans-ich/Pages/home.aspx

autosomaal dominante spinocere­ bellaire ataxie (SCA). Hieruit bleek dat 69% van de patiënten ernstig vermoeid is (FSS ≥ 5). Het fysieke functioneren en depressieve klach­ ten blijken de sterkst voorspellende factoren voor het bestaan van ern­ stige vermoeidheid. Ernstige ver­ moeidheid blijkt ook gerelateerd aan visuele symptomen (zoals dub­ belzien) en slaapstoornissen, maar niet aan ziekteduur. Vermoeidheid kan een vroeg symptoom zijn bij SCA, daarom moeten behandel­ bare factoren als depressie, slaap­ stoornissen en dubbelzien worden onderkend.

Genoomscreening

Agenda

9-11 mei 2011 6th International Conference on Biochemical Markers for Brain Damage BMBD 2011 Lund, Zweden www.malmokongressbyra.se/6th_biochemical_markers_for_brain_ damage

11-14 mei 2011 9th Congress of European Paediatric Neurology Society Cavtat, Dubrovnik www.epns2011.com/ocs/index.php/epns/2011

24-27 mei 2011 European Stroke Conference Hamburg, Duitsland www.eurostroke.org gevonden, maar het verantwoorde­ lijke gen is nog niet geïdentificeerd. Ten slotte beschrijft ze een familie met een cerebellaire ataxie op basis van een bekende mitochondriële G8363A tRNA(Lys)-mutatie. In deze familie bleek dat de mutatie zich ook kan presenteren met spier­ zwakte en een polyneuropathie, en pas in tweede instantie ataxie. Er waren daarnaast ook familieleden met alleen symptomen van ataxie. Het neuromusculaire fenotype bleek gerelateerd aan een lager per­ centage gemuteerd DNA in bloed, spierweefsel en urine. De genotype-fenotypestudies heb­ ben bijgedragen aan de verdere classificatie en ontrafeling van het ontstaansmechanisme van cerebel­ laire ataxie: het eiwit FGF14 blijkt bijvoorbeeld betrokken bij het functioneren van de natriumkana­ len in de zenuwcel en SCA27 kan worden beschouwd als een natri­ umcanalopathie. De diagnostische richtlijn heeft de aanzet gegeven tot het ontwikkelen van een landelijke richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van ataxie, een samenwerkingsverband van neurologen, klinisch en mole­ culair genetici en revalidatieartsen, die in 2012 zal worden afgerond.

28-31 mei 2011 21st Meeting of the European Neurological Society Lisbon, Portugal www.congrex.ch/ens2011

23-26 juni 2011 Congres International Headache Society Berlijn, Duitsland www2.kenes.com/ihc2011/pages/home.aspx

11-12 juli 2011 8th National Conference: Autism Today 2011 London, Groot-Brittannië www.mahealthcareevents.co.uk/cgi-bin/go.pl/conferences/detail. html?conference_uid=238

14-18 juli 2011 International Brain Research Organisation 8th World Congress of Neuroscience Florence, Italië www.ibro2011.org/site/home.asp

16-21 juli 2011 ICAD Parijs, Frankrijk www.alz.org/icad

28 augustus-1 september 2011 29th International Epilepsy Congress 2011 Rome, Italië www.epilepsyrome2011.org

10-13 september 2011 15th EFNS Congress Budapest, Hongarije www.efns.org/15th-EFNS-Congress-Budapest-2011.286.0.html

12-17 november 2011 20th World Congress of Neurology 2011 Marrakesh, Marokko www2.kenes.com/wcn/Pages/Home.aspx

15

INNOVATIE IN MULTIPLE SCLEROSE

Biogen Idec International BV • Prins Mauritslaan 13-19 • 1171 LP Badhoevedorp www.biogenidec.nl • www.avonex.nl • www.tysabri.nl Raadpleeg de verkorte productinformatie elders in dit blad