Ar t i k e l a s l i PERANAN TERAPI INSULIN INTENSIF TERHADAP INTERLEUKIN6 ( IL6 )DAN LUARAN KLINIK PADA PENDERITA KRITIS DENGAN HIPERGLIKEM IA
Ma d eW i r y a na Ba g i a n/ SM F I l muAne s t e s i d a n Re a ni ma s i FK Unu d / RSUPSa ng l a hDe np a s a r e-mail:
[email protected]
ABSTRACT
THE ROLE OF I NTENSI VE I NSULI N THERAPY ON I NTERLEUKI N-6( I L-6 ) AND CLI NI CAL OUTCOM E I N CRI TI CALL YI LL P ATI ENTSW I TH HI PERGL YCEM I A
Hi p e r g l y c e mi aa ndi ns u l i n r e s i s t a nc ea r ec ommon i n c r i t i c a l l yi l lp a t i e nt s ,e v e n t h a th a v enotp r e v i ou s l yh a dd i a b e t e s . Th ou g hi th a sb e e n r e p or t e dt h a tp r onou nc e dh y p e r g l y c e mi ama yl e a dt o c omp l i c a t i onsi n s u c hp a t i e nt sa nd c a u s eofr e a c t i v e ox y g e n s p e c i e s( ROS)p r od u c t i on, a l t h ou g hd a t af r om c ont r ol l e dt r i a la r es t i l ll a c k i ng . Th ed e b a t a b l ei s s u ef oc u s e don wh e t h e r i nt e ns i v ei ns u l i n t h e r a p yt o nor ma l i z e db l oodg l u c os ei mp r ov e sp r og nos i s . Th ed e b a t ei sma i nl ya b ou tt h et i met o s t a r tt h e r a p y , a ndt a r g e t of b l oodg l u c os el e v e l . Th ema i n p u r p os eof t h i sr e s e a r c hi st o k now t h ed i f f e r e nt b e t we e n i nt e ns i v ei ns u l i n t h e r a p ya nd c onv e nt i ona l i ns u l i n t h e r a p yon d e c r e a s e sofc y t ok i nep r od u c t i on ( I L-6 ) , i nc r e a s eofa l b u mi n l e v e l a nde v e nt ofs y s t e mi ci nf l a mma t or yr e s p onss y nd r ome( SI RS) . Th ed e s i g n oft h i ss t u d yi sr a nd omi z e dp r ea ndp os tc ont r olg r ou pd e s i g n i nv ol v i ng4 0 a d u l t p a t i e nt st h a t a d mi t t e dt o t h eI CU Sa ng l a hh os p i t a l De np a s a r . Th e ywe r er a nd oml ya s s i g ne dt o r e c e i v ei nt e ns i v ei ns u l i n t h e r a p yi n wh i c hb l oodg l u c os ea t t h el e v e l b e t we e n8 0 –110 mg / d Lor c onv e nt i onl i ns u l i nt h e r a p yi n wh i c hi ns u l i nt h e r a p ys t a r t i f t h eb l ood g l u c os el e v e le x c e e d2 15mg / d La ndb l oodg l u c os ema i nt a i ne da tt h el e v e lb e t we e n 18 0 –2 00 mg / d L. Th er e s u l t soft h i ss t u d y s h owe dt h a t :( 1)Si g ni f i c a ntd e c r e a s eofI L-6l e v e l( 10. 2 5vs 2 . 02 ;p =0. 02 3 ) ;( 2 )Si g ni f i c a nti nc r e a s eofa l b u mi n l e v e l( 0. 6 2vs 0. 2 2 ) ; ( 3 )Si g ni f i c a nt d e c r e a s eofSI RS ( 10 % vs 4 5 %, p =0. 000)on i nt e ns i v ei ns u l i n t h e r a p yg r ou pc omp a r et o t h ec onv e nt i ona l i ns u l i n t h e r a p yg r ou p . Conc l u s i onsoft h i ss t u d yi st h a t t h ei nc r e a s ei ns u l i n d os ea swe l l a si nt e ns i v ei ns u l i n t h e r a p yc a n ma i nt a i n b l oodg l u c os el e v e l a t t h el e v e l nor mog l y c a e mi ab e t we e n 8 0-110 mg / d Lf a s t e rc omp a r et o t h ec onv e nt i ona l i ns u l i n t h e r a p y . On t h eot h e r h a nd ,i nt e r l e u k i n-6 d e c r e a s e sc a u s eofd e c r e a s e sROS p r od u c t i on a nd a nt ii nf l a mma t or ye f f e c tofi ns u l i n.I nt e ns i v e i ns u l i n t h e r a p yc a n i nc r e a s ea l b u mi n l e v e l a ndd e c r e a s eofSI RSe v e nt on h y p e r g l y c e mi ai n c r i t i c a l l yi l l I CU p a t i e nt sc omp a r et o t h ec onv e nt i ona l i ns u l i n t h e r a p y . Ke y wor d s : h y p e r g l i c e mi a , i nt e ns i v ei ns u l i n t h e r a p y , c r i t i c a l l yi l l p a t i e nt s , p r o-i nf l a mma t or yc y t ok i ne , a l b u mi n, SI RS
PENDAHULUAN
d i g u na k a n ol e hs e mu as e l t u b u hma nu s i ad a l a m p r os e s 2 -4
me t a b ol i s me u nt u k me ng h a s i l k a n e ne r g i . Hi p e r g l i k e mi aa d a l a hs u a t uk e a d a a nd i ma nah a s i l
Na mu n
a p a b i l ak a d a r g u l ad a r a hd a l a mj u ml a hy a ngb e r l e b i h a n/
p e me r i k s a a n k a d a rg u l ad a r a hp u a s ap e nd e r i t ad ia t a s
h i p e r g l i k e mi a me r u p a k a n f a k t orr e s i k o me ni ng k a t k a n
110 mg / d Ls e r t ak a d a r g u l ad a r a hs e t e l a h2j a mp p( p o st
mor b i d i t a sd a n mor t a l i t a sp e nd e r i t ak r i t i sy a ngd i r a wa t
1, 3
r b oh i d r a t me r u p a k a n p r a n d i a l )d i a t a s14 0 mg / d L. Ka s umbe rgl ukos a da n pe ngha s i lka l or iut a ma ya ng
Pe r a na n Te r a p i I ns u l i n I nt e ns i ft e r h a d a pI nt e r l e u k i n-6( I L-6 )d a n Lu a r a n Kl i ni k p a d aPe nd e r i t aKr i t i sd e ng a n Hi p e r g l i k e mi a Ma d eWi r y a n a
d i I CU. Hi p e r g l i k e mi as a mp a i s a a t i ni a ng k ak e j a d i a nny a
109
masih cukup tinggi baik di negara berkembang maupun 3,4
negara maju.
Penderita kritis/c ritic ally ill patients yang
tersebut diatas, masih terjadi perdebatan mengenai kadar gula darah yang harus dicapai dengan terapi insulin.
dirawat di instalasi rawat intensif (ICU) cenderung
Banyak studi melaporkan bahwa dengan mengendali-
mengalami hiperglikemia, yang disebut stress diab etes
kan gula darah secara ketat akan dapat memperbaiki
atau newly diab etes. Hal ini disebabkan oleh karena
luaran klinik penderita hiperglikemia di rumah sakit.
terjadinya pelepasan hormon-hormom anti regulasi seperti efinefrin, nor-efinefrin, katekolamin dan 2,5,7
glukagon.
21-
23,45
Sampai saat ini penderita kritis yang dirawat di ICU
dengan hiperglikemia masih memakai prosedur standar, dimana disepakati pemberian terapi insulin baru
Hiperglikemia dapat meningkatkan senyawa oksigen reaktif (ROS) melalui proses enzimatik yaitu melalui reaksi oksidasi dan fosforilasi (ox ph os) serta reaksi ADPH –Ox idase. Di samping itu
dapat melalui
proses non-enzimatik dengan cara membentuk g luc o 6-8
ox idant dan proses g lyc ation.
Telah lama diketahui
bahwa ada hubungan yang erat antara hiperglikemia dan gangguan fungsi imun terutama infeksi.
9-11
Kelainan
diberikan apabila kadar glukosa darah
≥ 200 – 225 mg/
16,22,45
dL.
Peneliti pada penelitian ini membandingkan efektifitas pemberian terapi insulin
intensif yaitu den-
gan menurunkan dan mempertahankan kadar gula darah pada level antara 80 – 110 mg/dL, dan terapi insulin konvensional yaitu dengan mempertahankan gula darah antara 180 – 200 mg/dL pada penderita kritis non-
primer hubungan ini adalah karena adanya disfungsi dari
surg ic al (medic al c ritic al illness) dengan hiperglikemia
sel fagosit, sehingga tubuh sangat rentan terhadap invasi
yang dirawat di ICU.
kuman.
7 ,12,13,20
Senyawa oksigen reaktif (ROS) yang
terjadi pada hiperglikemia akan mengaktivasi faktor transkripsi Nuc lear Fac tor- B (NF-
κB)
κ
BAHAN DAN CARA
yang memicu
produksi mediator dan sitokin infalmasi seperti TNF-
α
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental
dan IL-1 yang merupakan prox imal c ytok in. Sitokin-
dengan rancangan ”pre and post test c ontrol g roup de-
sitokin inflamasi tersebut mempunyai efek otokrin dan
sig n”pada kelompok terapi insulin intensif dan kelompok
parakrin akan dapat memicu produksi sitokin lainnya
terapi insulin konvensional. Penelitian ini dilakukan di
seperti IL-6, sehingga terjadi proses kaskade inflamasi
ICU Rumah Sakit Sanglah Denpasar dan melibatkan 40
secara sistemik.
14-16,24
Inflamasi yang terjadi dapat
pasien kritis dengan hiperglikemia. Adapaun kriteria
mengakibatkan penurunan produksi albumin di hati serta
inklusi pasien yang diikutkan dalam penelitian ini adalah
peningkatan permeabilitas endotil sehingga terjadi
penderita sakit kritis nonsurg ic al dengan APACHE II
17 ,18,26
kebocoran terhadap protein plasma seperti albumin.
Insulin merupakan obat anti diabetes yang dianggap
paling
rasional
saat
ini,
oleh
karena
mempunyai efek anabolik, namun ditengarai masih sering
menimbulkan
hipoglikemia.
5,13,19,20
komplikasi
serius
Score 10-22, kelamin: laki dan perempuan, umur: dewasa 21-60 tahun dan bersedia menjadi subyek penelitian dengan menanda tangani inf ormed c onsent yang dilakukan oleh penderita sendiri atau keluarga/wali.
seperti
Sampel diambil secara stratif ied random, kemudian
Studi tentang penanganan dan
masing-masing strata dilakukan random lagi dengan cara
pengobatan hiperglikemia, khususnya penyakit diabe-
permuted b loc k , kemudian dikelompokkan menjadi
tes, baik secara per oral maupun intra vena sudah sangat
kelompok terapi insulin intensif dan kelompok terapi in-
banyak dilakukan. Namun hasilnya secara empiris di-
sulin konvensional, dan masing-masing berjumlah 20
rasakan masih belum maksimal.
110
20-22
Di samping hal
orang penderita.
J
Peny Dalam, Volume 9 Nomor 2 Mei
2008
Pada saat masuk ICU dilakukan pemeriksaan la-
kemaknaan p < 0,05. Sedangkan analisis terhadap
boratorium dasar secara lengkap dan pemeriksaan IL-6
kejadian SIRS pada kedua kelompok dilakukan dengan
menggunakan darah tanpa anti coagulant
uji Fisher’ s exact test dengan batas kemaknaan p <0,05.
sebanyak 9-
10 cc. Pemeriksaan IL-6 dan kadar albumin dilakukan sebelum
terapi insulin dan hari ke tujuh setelah terapi
HASIL
insulin pada kedua kelompok. Pemantauan gejala klinis dan laboratoris terhadap gejala systemic inflammatory
data pada tabel tersebut didapatkan bahwa bahwa data
Pemeriksaan IL-6 dilakukan dengan metode Eliza
pada kedua kelompok sebelum diberikan perlakuan
s y n d ro m e
(SIRS)
dilakukan
tiap
Karakteristik subjek terlihat pada tabel 1. Dari
hari.
re s p o n s
mempergunakan Quatikine kit. Pemeriksaan gula darah
berdistribusi secara normal, dan pada hasil analisis uji
dilakukan setiap 1-2 jam untuk menyesuaikan titrasi te-
t-test,
rapi insulin, dengan metode hexokinase dengan alat
(p>0,05) sehingga dapat dibandingkan antara kedua
Beckman Coulter CX7 . Selanjutnya untuk pemantauan
kelompok tersebut.
tidak ditemukan perbedaan yang bermakna
gula darah di ICU menggunakan Medisafe Reader dari Pabrik Terumo J epang yang sudah di setarakan. Drip
Tabel 1. Karakteristik Subjek
insulin menggunakan alat S yringe Pump Perfusor Compact dari B. Braun J erman dan spuit 50 cc dari
Karakteristik
Terapi nsulin
Terapi insulin
Terumo J epang, dilarutkan dengan cairan NaCl 0,9 %,
intensif
konvensional
dimana 1 cc larutan setara dengan dosis 1 Unit insulin.
(n=20)
(n=20)
Pemberian insulin pada kelompok terapi insulin intensif, J enis
dL, dengan dosis 1-4 IU/jam. Kemudian diperiksa tiap
Kelamin : L
1-2
jam
sehingga
mencapai
kadar
± SD)
(rerata
dimulai apabila kadar gula darah pada level > 140 mg/
normal/
: P
normoglikemia (80-110 mg/dL). Sedangkan terapi in-
Umur (tahun)
sulin konvensional, diberikan apabila hasil gula darah
Nilai
sewaktu pada level >225 mg/dL, dengan dosis 1-4 IU/
APACHE II
jam. Kemudian gula darah diperiksa tiap 1-2 jam, kadar
Glukosa
p
(rerata
±SD
13
9
7
11
0,537
45,250
± 14,0294
1,850
±13,804
17,300
± 2,849
16,900
± 2,614
0,318
0,646
gula darah dipertahankan antara 185-200 mg/dL.
pre-test
214,700
224,150
0,609
Selanjutnya sebagai variabel tergantung yang diukur
IL-6 pre-test
23,218
20,352
0,366
pada kedua kelompok adalah penurunan pelepasan
Albumin
mediator inflamasi
pre-test
2,836
0,624
(yang diperiksa adalah IL-6) dan
±48,043
±9,636
±0,584
2,755
±66,293
±10,172
±0,436
luaran klinik terhadap kadar albumin dan kejadian SIRS. Hasil
data
penelitian
kemudian
dianalisis
Dari analisis uji t-test terhadap penurunan nilai
menggunakan analisis homogenitas dengan uji Levene
rerata kadar IL-6 (
dan analisis normalitas dengan uji Kolmogorov Smirnov
2), didapatkan perbedaan yang bermakna (10,25 vs 2,02;
∆
IL-6) pada kedua kelompok (tabel
test dengan batas kemaknaan p > 0,05. Analisis
p= 0,023).
perbedaan rerata penurunan IL-6 dan peningkatan albu-
sebelum dan sesudah dilakukan terapi insulin intensif
min sebelum dan sesudah dilakukan pemberian terapi
maupun terapi insulin konvensional, maka untuk
insulin dengan uji Student’ s t-test
mengetahui apakah ada pengaruh dari kadar glukosa,
Peranan Terapi Insulin Intensif
terhadap Interleukin-6 (IL-6) dan Luaran Klinik
pada Penderita Kritis dengan Hiperglikemia Made Wiryana
dengan batas
Karena adanya penurunan kadar IL-6
111
SOD, TNF
α, albumin, pemberian terapi insulin dan nilai II Score terhadap ∆ IL-6, dilakukan analisis
(p=0,009). Sedangkan analisis uji t terhadap peningkatan
APACHE
nilai rerata albumin (
∆
albumin) pada kedua kelompok
Dari data hasil
didapatkan perbedaan yang bermakna antara kelompok
analisis tersebut, tampak bahwa pemberian terapi dengan
terapi insulin intensif bila dibandingkan dengan
insulin juga berpengaruh terhadap produksi sitokin IL-
kelompok terapi insulin konvensional (0,62 vs 0,22;
6 (p=0,037).
p=0,001).
Tabel 2. Kadar IL-6 pada kelompok terapi insulin intensif
Tabel 3. Kadar albumin pada kelompok terapi intensif
dan kelompok terapi insulin konvensional
dan kelompok terapi insulin konvensional
Univariate
IL-6
General Linear Model.
Terapi insulin
Terapi
Terapi insulin
Terapi insulin
intensif
konvensional
intensif
konvensional
( n=20)
(n = 20)
( n=20)
(n = 20)
(Rerata
(Rerata
(Rerata
± SD)
insulin
p
Albumin
± SD)
Sebelum perlakuan
± SD)
(Rerata
p
± SD)
Sebelum 23,218
± 9,636
20,352
± 10,172
0,336
perlakuan
2,755
± 0,436
0,624
± 0,321 0,224±0,244
0,009
± 0,584
2,836
± 0,403 0,625±0,344
3,060
Sesudah perlakuan
Sesudah perlakuan
12,960
IL-6
10,258
∆
± 7.814
±11,171
18,329
2,023
± 7,114
±10,758
0,001
∆
Albumin
3,380
0,001
Dari data penelitian selanjutnya didapatkan
0,023
kejadian SIRS (tabel 4) pada kelompok terapi insulin Hasil pemeriksaan kadar albumin serum pada
intensif adalah 2 orang (10 %) sedangkan pada kelompok
kelompok terapi insulin intensif sebelum perlakuan (pre-
terapi insulin konvensional adalah 9 orang (45 %).
test) adalah 2,75
Setelah dilakukan analisis dengan Fisher’s Exact T est,
±
0,58 mg/dL, sedangkan pada
kelompok terapi insulin konvensional adalah 2,83
± 0,43
terdapat perbedaan yang signifikan terhadap penurunan
mg/dL (tabel 3). Setelah diberikan perlakuan dengan
terjadinya SIRS pada kelompok terapi insulin intensif
terapi insulin maka hasil pemeriksaan pada hari ke tujuh
dibandingkan dengan terapi insulin konvensional
didapatkan hasil kadar albumin post-test pada kelompok
(p=0,001).
terapi insulin intensif adalah 3,38
±
0,40 mg/dL,
sedangkan kadar albumin pada kelompok terapi insulin konvensional post-test adalah 3,06
Tabel 4. Kejadian SIRS kelompok terapi insulin intensif dan kelompok terapi insulin konvensional
± 0,32 mg/dL. Pada SIRS
analisis paired samples test, terdapat peningkatan yang bermakna baik pada kelompok terapi insulin intensif (p=0,001), maupun pada kelompok terapi insulin konvensional (p=0,001). Analisis uji t terhadap kadar albumin setelah (post test) diberikan terapi insulin pada kedua kelompok, terdapat perbedaan yang bermakna
112
Terapi insulin intensif
Ya
Tidak
Total
2
9
18
9
11
20
11
29
40
Terapi insulin konvensional Total
J
Peny Dalam, Volume 9 Nomor 2 Mei
2008
Dari data di atas, dilakukan analisis dengan
maupun dari sisi patobiologi, namun masih banyak
Fisher’s exact test terhadap estimasi resiko terjadinya
belum dapat diterangkan secara jelas oleh karena
SIRS pada kelompok terapi insulin intensif dan
mekanisme yang sangat kompleks.
kelompok terapi insulin konvensional (tabel 5). Hasil
rapi insulin juga telah dilakukan sejak lama dan
dari analisis tersebut didapatkan rasio odds pada
merupakan
terjadinya SIRS pada kedua kelompok adalah 0,136
hiperglikemia termasuk penderita kritis di ICU.
dengan interval kepercayaan 0,025-0,748. Sedangkan
Namun sampai saat ini belum ada guidelines yang
resiko relatif terjadinya SIRS pada kedua kelompok
disepakati baik sercara nasional maupun secara
adalah 0,222 dengan interval kepercayaan 0,055-0,902.
obat
pilihan
pada
13,20,28
Sedangkan te-
penderita
dengan 34,42
internasionl tentang target gula darah yang harus 16,34,38
dicapai. Tabel 5. Estimasi resiko terjadinya SIRS pada kelompok
Inteleukin-6 merupakan sitokin intermediet yang
terapi insulin intensif dan kelompok terapi insulin
dikatakan mempunyai fungsi ganda dimana pada
konvensional
keadaan inflamasi produksinya akan meningkat sebagai Nilai
Interval Kepercayaan 95% Bawah
Atas
sitokin pro-inflamasi dan selanjutnya dapat mengaktivasi sel makrofag dan neutrofil lainnya untuk menghasilkan sitokin anti-inflamasi.
Rasio Odds
0,136
0,025
0,748
didapatkan
33,37,40
Dari hasil penelitian ini
penurunan kadar IL-6 baik pada kelompok
(Intensif /
terapi insulin intensif maupun pada kelompok terapi
Konvensional)
insulin konvensional. Setelah dilakukan analisis uji test, didapatkan penurunan kadar IL-6
Resiko Relatif
0,222
0,055
0,902
paired samples
Resiko Relatif
1,636
1,073
2,497
yang signifikan pada kelompok terapi insulin intensif (p=0,001) sedangkan hasil pada kelompok terapi insu-
Selama observasi dan pemantauan gula darah
lin konvensional tidak didapatkan penurunan yang
yang sangat ketat yang dilakukan sampai hari ke tujuh
bermakna (p=0,411). Kemudian dilakukan analisis uji
pada
terjadinya
t-test terhadap kadar IL-6 setelah perlakuan pada kedua
penelitian
ini
tidak
ditemukan
hipoglikemia pada semua subyek, baik hipoglikemia
kelompok. Dari analisis tersebut didapatkan perbedaan
yang tanpa disertai gejala klinik (asymptomatic
yang bermakna antara terapi insulin intensif apabila
hypoglycemia), yaitu gula darah 60-80 mg/dL, maupun
dibandingkan dengan terapi insulin konvensional
hipoglikemia yang disertai gejala klinik (symptomatic
(p=0,001). Sedangkan analisis uji t-test terhadap penu-
hypoglycemia), yaitu kadar gula darah <60 mg/dL Selain
runan nilai rerata kadar IL-6 (
∆
IL-6) pada kedua
hal tersebut di atas, selama observasi sampai hari ke tujuh
kelompok, didapatkan perbedaan yang bermakna (10,25
pada penelitian ini juga tidak dijumpai terjadinya mor-
vs 2,02; p= 0,023). Perbedaan yang terjadi pada
talitas pada kedua kelompok perlakuan.
penelitian diatas dapat disebabkan oleh karena pada kelompok terapi insulin konvensional gula darah
PEMBAHASAN
dipertahankan masih dalam keadaan hiperglikemia (180200 mg/dL) sedangkan gula darah pada kelompok te-
Seperti kita ketahui bahwa penyakit dengan
rapi insulin intensif dipertahankan pada batas normal
hiperglikemia khususnya diabetes sudah ditemukan sejak
atau normoglikemia (80-110 mg/dL) sehingga produksi
lama dan banyak studi dilakukan tentang patogenesis
stres oksidatif masih lebih tinggi pada kelompok terapi
Peranan Terapi Insulin Intensif
terhadap Interleukin-6 (IL-6) dan Luaran Klinik
pada Penderita Kritis dengan Hiperglikemia Made Wiryana
113
insulin konvensional jika dibandingkan kelompok terapi insulin intensif. Sebagai akibat dari proses tersebut di atas stres oksidatif akan mengaktivasi factor transkripsi NF-
κB
yang dapat memicu produksi
oleh karena adanya kebocoran pada endotil pembuluh 18,26,45
darah pada glomerulus.
karena meningkatnya tekanan osmotik darah sehingga menimbulkan osmotik diuresis.
mediator inflamasi yang lebih tinggi pada terapi insulin 28-31,33
konvensional.
pada plasma. Albumin sering dipakai sebagai petanda prognostik terhadap luaran klinik pada penderita SIRS, sepsis, diabetes dan status nutrisi pada penderita kritis di ICU. Hasil pada penelitian ini ditemukan peningkatan kadar albumin pada kedua kelompok, yaitu sebelum dan sesudah dilakukan terapi insulin intensif adalah 2,755 vs 3,380 mg/dL, sedangkan besaran peningkatan pada kelompok terapi insulin konvensional adalah 2,836 vs 3,060 mg/dL. Hasil
analisis uji t terhadap besaran
peningkatan rerata albumin (
∆albumin)
pada kedua
kelompok didapatkan perbedaan yang bermakna (0,625
±0,344 mg/dL vs 0,224±0,244 mg/dL; p=0,001).
Beberapa hasil studi melaporkan bahwa pada keadaan hiperglikemia akan terjadi penurunan kadar albumin serum oleh karena beberapa mekanisme seperti: Meningkatnya permeabilitas endotil pembuluh darah, sehingga terjadi kebocoran albumin. Hasil studi yang 25
dilakukan oleh Scalia, et al. bertanggung
jawab
didapatkan bahwa yang
terhadap
peningkatan
pemeabilitas endotil adalah protease-u-calpain. Hiperglikemia akan mengaktivasi calpain tersebut sehingga terjadi disfungsi endotil dan inflamasi pada pembuluh darah. 2.
24,26,35
memicu sekresi protein fase akut, sehingga kadar albumin menurun karena produksinya menurun di hati, dan konsumsinya meningkat yang digunakan untuk
4.
2,38
Pada hiperglikemia akan terjadi mikroalbuminuria
114
osmotik diuresis, inhibisi aktivitas calpain, menurunkan produksi sitokin serta memperbaiki permeabilitas pembuluh darah sebagai hasil akhir meningkatnya kadar albumin
darah.
Hal
ini
juga
dibuktikan
dengan
melakukan analisis uji korelasi dari Pearson, di mana terdapat hubungan yang kuat antara kadar glukosa darah dan kadar albumin serum sesudah dilakukan perlakuan dengan terapi insulin (p< 0,05), yang artinya perubahan yang terjadi pada gula darah akan menyebabkan perubahan terhadap kadar albumin dengan segala komplikasinya.
Pada
penderita
kritis
dengan
hiperglikemia mempunyai resiko untuk mengalami sindroma inflamasi sistemik/SIRS maupun sepsis.
22,38
Hal tersebut dapat disebabkan oleh karena pada hiperglikemia akan terjadi peningkatan produksi 7,42,43,46
senyawa oksigen reaktif sebagai stress oksidatif.
Stres oksidatif tersebut akan mengaktivsi NF-
κB
sehingga memicu produksi sitokin proinflamasi seperti TNF-
α,
IL-1 dan IL-6. Selain itu pada hiperglikemia
dapat menyebabkan menurunnya fungsi fagositik dari sel fagosit sehingga sangat rentan terhadap adanya invasi Faktor lain
yang berpengaruh adalah penderita yang di rawat di rumah sakit, khususnya di ICU mempunyai resiko terkontaminasi kuman di rumah sakit (nosocomial in-
Adanya stresor dari stres oksidatif dan inflamasi akan
regenerasi sel dan imunomodulator.
gula darah sampai pada level normoglikemia berarti akan menurunkan derajat osmolalitas darah dan proses
9,14,40,44
hiperglikemia seperti NO, ICAM, VICAM dan
3.
Dengan mengacu pada mekanisme tersebut di atas
kuman baik aerob maupun anaerob.
Adanya produksi sitokin inflamasi pada keadaan
VEGF.
3,4,20,21
dapat disimpulkan bahwa dengan menurunkan kadar
Albumin adalah salah satu protein yang terdapat
1.
Disamping itu juga oleh
fection) dan adanya infeksi silang (cross infection).
38,45
Pada penelitian ini ditemukan angka kejadian SIRS atau sepsis pada kelompok terapi insulin intensif adalah 10% sedangkan kejadian pada kelompok terapi insulin konvensional adalah 45 %. Hal ini dapat dimengerti oleh karena dengan menurunkan kadar gula darah sampai
J
Peny Dalam, Volume 9 Nomor 2 Mei
2008
level normoglikemia akan dapat menurunkan aktivasi
KESIMPULAN
NF-
κB dan meningkatkan aktifitas IκB sehingga dapat
menghambat atau menurunkan pelepasan sitokin
Dari hasil penelitian ini dapat disimpulkan bahwa
inflamasi. Selain itu insulin sendiri ditenggarai
terapi insulin intensif pada penderita kritis dengan
mempunyai efek anti inflamasi. Jadi dengan memberikan
h i p e rg l i k e m i a l e b i h b a i k d a r i p a d a t e r a p i i n s u l i n
jumlah insulin yang lebih banyak seperti pada terapi
konvensional, oleh karena dapat menurunkan produksi
insulin intensif maka kemungkinan menurunnya sitokin
ROS lebih banyak. Penurunan produksi ROS tersebut
inflamasi akan lebih rendah bila dibandingkan dengan
juga dapat menurunkan produksi sitokin inflamasi
terapi insulin konvensional. Dengan menurunnya sitokin
seperti IL-6, dapat menurunkan kejadian SIRS,
inflamasi tersebut akan mencegah kerusakan dan fungsi
memperbaiki permeabilitas pembuluh darah sehingga
endotil pembuluh darah yang berarti pula dapat
dapat mengurangi kebocoran terhadap albumin dan
memperbaiki perfusi seluler dan mencegah kerusakan
akhirnya dapat memperbaiki luaran klinik penderita. Di
13,20-23,45
sel lebih lanjut.
samping itu tidak terdapat perbedaan bermakna terhadap
Hipoglikemia merupakan salah satu komplikasi pemberian
terapi
insulin.
terjadinya komplikasi hipoglikemia pada pemberian
akan
terapi insulin intensif sehingga pendekatan terapi ini
menimbulkan penurunan sintesis ATP sehingga terjadi
dapat menjadi pilihan terhadap penanganan penderita
12,13,29
krisis energi seluler.
Hipoglikemia
Gejala klinik utama yang sering
kritis dengan hiperglikemia yang dirawat di ICU. Akan
dijumpai pada penderita yang mengalami hipoglikemia
tetapi kiranya masih diperlukan penelitian lanjutan
adalah kelemahan pada seluruh anggota tubuh, keringat
dengan metode yang sama untuk mengetahui peranan
dingin, hipotensi sampai syok yang kemudian disertai
ROS terhadap produksi mediator lainnya seperti Nitric
kejang-kejang sentral dan penurunan kesadaran sampai
Oxide (NO), I ntra Celluler Adhesion Molecules (ICAM)
1,3
Selama observasi dan pemantauan gula darah
dan Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) yang
yang sangat ketat yang dilakukan sampai hari ke tujuh
diduga berdampak negative terhadap endotil dan
pada
terjadinya
sebaiknya variabel yang diteliti diperiksa secara serial
hipoglikemia pada semua subyek, baik hipoglikemia
sesuai dengan adanya perbaikan ataupun perburukan
koma.
penelitian
ini
tidak
ditemukan
yang tanpa disertai gejala klinik (asymptomatic hypogly-
penyakit yang mendasarinya sehingga di dapat data
cemia)
luaran klinik yang akurat terhadap hubungan sebab
yaitu
gula
darah
60-80
mg/dL,
maupun
hipoglikemia yang disertai gejala klinik (symptomatic
akibat dari variabel variabel tersebut.
hypoglycemia), yaitu kadar gula darah <60 mg/dL. Selain hal tersebut di atas, selama observasi sampai hari ke tujuh
DAFTAR RUJUKAN
pada penelitian ini juga tidak dijumpai terjadinya mortalitas pada kedua kelompok perlakuan. Jadi dari
1.
Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. Konsensus
hasil penelitian ini dapat disimpulkan bahwa pemberian
pengelolaan diabetes melitus di Indonesia. PB
terapi insulin intensif adalah aman seperti halnya dengan
Perkeni. Jakarta: 2006.
pemberian terapi insulin konvensional dalam hal terjadinya komplikasi hipoglikemia dan angka mortalitas di rumah sakit.
2.
Sutanto LB, Mustafa I. Hiperglisemia pada pasien kritis. Anestesia
& Critical Care (The Indonesian
Journal of Anaesthesiology and Critical Care) 2003;259-65.
Peranan Terapi Insulin Intensif
terhadap Interleukin-6 (IL-6) dan Luaran Klinik
pada Penderita Kritis dengan Hiperglikemia Made Wiryana
115
3.
tients with undiagnosed diabetes. J Clin. Endocrinol
Tjokroprawiro HA. Diabetes Mellitus: Kapita
Metab 2002;87:978-82.
Selekta. Naskah Lengkap Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan XIII. Surabaya: 12-13 September
12.
1998. 4.
the lead or supporting actor in the pathogenesis of diabetic complications. J Am Soc of
Suastika K. Pengaruh resistensi insulin terhadap
melitus tipe 2; studi eksperimental pretest-posttest
5.
group
design
(Desertasi).
7.
8.
A, Smith EP, Schafer RG. Management of diabetes and hyperglycemia in hospitals. Diabetes Care
2000.
2004;27:553-91.
Dandona P, Alajada A. A rational approach to patho-
14.
lin action: molecular targets of insulin resistence.
insulin resistance, inflammation and atherosclero-
J Clin Invest 2000;106(2):132-9. 15.
SIRS. Naskah Lengkap Pertemuan Ilmiah Tahunan
oksigen dan kelainan yang ditimbulkan dalam
I Perhimpunan Pathobiologi Indonesia. Surabaya:
tubuh. Lab. Biokimia FK Unud. Denpasar: 2000.
24-26 Januari 2003.p.209-26.
Evans JL, Goldfine ID, Maddux BA, Grodsky GM.
16.
Mesotten D, Van den Berghe G. Hyperglycemia
Oxidative stress-activated signaling pathways: a
and blood glucose control in the intensive care unit.
unifying hypothesis of type 2 diabetes. Endocrine
In: Fink MP, Abraham E, Vincent JL, Kochanek
Review 2002; 23: 599-622.
PM. editors. Textbook of Critical Care. 5
th
ed. Phila-
delphia: Elsevier Saunders; 2005.p.1231-9.
Del Rio LA, Corpas FJ, Sandalio SM, Palma JM, 17.
Stalker TJ, Skvarka CB, Scalia R. A novel role for
antioxidant system and nitric oxide in peroxisomes.
calpains in the endothelials dysfunction of hyper-
J Experiment Botany 2002;53(372):1255-72.
glycemia. FASEB J 2003;17:1511-3.
Bone RC. Toward a theory regarding the patho-
18.
Basi S, Lewis JB. Microalbuminuria as atarget to
genesis of the systemic inflammatory syndrome:
improve cardiovascular and renals outcomes. Am
What we do and do not know about cytokine regu-
J Kidney Dis 2006;47:927-46. 19.
Duron F. Intensive insulin theraphy in insulin-de-
Miyata T, Kurokawa K, De Strihou CVY. Advanced
pendent diabetis mellitus, the results of the diabetis
glycation and lipo-oxidation end products: Role of
control and complications trials. Biomed &
reactive carbonyl compounds generated during car-
Phamacother 1995;5:278-82. 20.
2000;11-9.
Thaler LM, Kitabchi AE. Hyperglycemia: an in-
Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 2005;54:1615-25.
Umpierrez GE, Isaacs SD, Bazargan N, You X,
dependent marker of in-hospital mortality in pa-
116
Bakta IM. Perubahan biomolekuler pada sepsis/
Bagiada A, Arcana N, Wihandani D. Radikal bebas
bohydrate and lipid metabolism. J Am Soc Nephrol
11.
Pessin JE, Saltiel AR. Signaling pathways in insu-
genesis and treatment of type 2 diabetes mellitus,
lation. The Critical Medicine 1996;24:163-70. 10.
Clement S, Braithwaite SS, Magee MF, Ahmann
Pascasarjana Universitas Airlangga. Surabaya:
Gomez M, Barroso JB. Reactive oxygen species,
9.
13.
Program
sis. Am J Cardiol 2001;90:154-60. 6.
Nephrol
2003;14(8):153-9.
kadar fibrinogen plasma pada penderita diabetes
control
Kuroki T, Isshiki K, King GL. Oxidative stress:
21.
Wake N, Hisashige A, Katayama T, Kishikawa H, Ohkubo Y, Sakai M, et al. Cost-effectiveness of J
Peny Dalam, Volume 9 Nomor 2 Mei
2008
insulin therapy for type 2 diabetes: a 10-year fol-
22.
30.
mune and inflammatory system:
and Clinical Practice 2000;48:201-10.
IL-6, and TGF
Therapy In Critically Ill Patients. N Engl J Med
31.
+
critically ill patients. J Clin Invest 2005;115:2277-
Cell Physiol 2002;282:C560-6. 32.
86.
erts anti-inflammatory effects in critically ill pa-
Pearlman DS. Pathophysiology of the inflammaresponse. Journal of
Allergy
and
tients and counteracts the adverse effect of low
Clinical
mannose-binding lectin levels. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1082-8.
Scalia R, Gong Y, Bersins B, Zhao LJ, Sharma K. Hyperglycemia is a major determinant of albumin
33.
1998;16:249-84.
Am Diabetes Ass 2007;56:1842-9. Bonnardel-Phu E, Woutier JL, Schmidt AM, Avila
34.
2004;10(2):63-9.
crovascular leakage by advanced glycation endproducts in microcirculation of diabetic rats in
35.
vivo. Diabetes 1999;48:2052-8.
Edisi keempat. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas
36.
Crit
Care
29.
pathways of hyperglycemic damage. Nature 2000;404:787-90.
Med
2001;164:1763-7.
37.
respons in normal and critical ill states. Crit. Care
Hamouda W, Assian E, Ahmad S. Insulin inhibits
Med 2000;28(4):3-10.
κb and stimulates iκb in mono-
nuclear cells in obese subjects: evidence for an anti-
Oberholzer A, Oberholzer C, Moldawer LL. Cytokine Signaling-regulation of the immune
Dandona P, Aljada A, Mohanty P, Ghanim H,
intranuclear factor
Normalizing mi-
tochondrial superoxide production blocks three
diabetes in critically ill
Respir
Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, Yamagishi S, Matsumura, T, Kaneda Y, et al.
Boord JB, Graber AL, Chrietman JW, Powers AC.
J
Am J Cardiol
2003;92:4.
Kedokteran Universitas Indonesia; 2001.
Am
Hsueh WA, Quinones MJ. Role of endothelial dysfunction in insulin resistence.
Boedina KS. Diagnosis dan prosedur laboratorium.
patients.
Hirsch IB. Effect of insulin therapy on nonglycemic variables during acute illness. Endocrine Practice
C, Vicaut E. Acute modulation of albumin mi-
Practical management of
Hirano T. Interleukin-6 and its receptor: ten years later. International Reviews of Immunology
permeability inhalation diabetic microcirculation.
28.
Hansen TK, Thiel S, Wouters PJ, Christiansen JS, Van den Berghe G. Intensive insulin therapy ex-
Immunology 1999;104(4):132-37.
27.
+
muscle cell Na - K - ATPase activity. Am J Physiol
tensive insulin therapy protects the endothelium of
26.
Gupta S, Chough E, Daley J, Oates P, Tornheim K,
creases endothelial superoxide that impairs smooth
der Perre S, Wouters PJ, Skogstrand K, et al. In-
25.
In: Rich RR, editor. Clinical
Ruderman NB, Keaney JF. Hyperglycemia in-
Langouche L, Vanhorebeek I, Vlasselaers D, Van-
tory
α/β,
Mosby Company; 1996.
2001;345:1359-67.
24.
β.
IL-1, TNF
immunology principle and practice. Toronto:
Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, et al. Intensive Insulin
23.
Durum SK, Muegge K. Cytokine linking the im-
low-up of the Kumamoto study. DiabetesResearch
38.
Oh TE. Design and organization of intensive care units.
inflammatory effects? J Clin Endocrinol Metab
In: Bersten A, Soni N, Oh TE, editors. Intensive care
2001;86:3257-65.
manual. 5
Peranan Terapi Insulin Intensif
terhadap Interleukin-6 (IL-6) dan Luaran Klinik
pada Penderita Kritis dengan Hiperglikemia Made Wiryana
th
ed. Australia: Elsevier; 2003.p.3-10.
117
39.
Pocock SJ. Clinical trial a practical approach.
Molekuler. Edisi pertama. Jakarta: CV Sagung
Chichester-New York-Singapore: Jon Wiley & Son
Seto; 2000.p.31-47.
Ltd; 1983. 40.
44.
Roitt I, Brostoff J, Male D.
Immunology.
6
th
ed.
cies in cell signaling. Invited Review. Am J Lung
Philadelphia: Elsevier; 2001.p.245-6. 41.
Cell
Suryabrata S. Metodologi penelitian. Jakarta: Raja
45.
Grafindo Persada; 2000.p.45. 42.
Edisi
pertama.
CV
Sagung
Seto;
2000.p.48-57. 43.
Physiol 2000;279:L1005-28.
Van den Berghe G, Wilmer A, Haermans G, Wouter
therapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006;354:449-61.
Kedokteran Molekuler.
Jakarta:
Mol
M, Wouters PJ, Milants I, et al. Intensive insulin
Suryohudoyo P. Dasar molekuler diabetes mellitus. In: Kapita Selekta Ilmu
Thannickal VJ, Fanburg BL. Reactive oxygen Spe-
Suryohusodo P. Oksidan, antioksidan dan radikal bebas. In: Kapita Selekta Ilmu Kedokteran
46.
Zanetti M, Zwacka RM, Engelhardt JF, Katusic ZS, ,
O Brien T. Superoxide anions and endothelial cell proliferation in normoglycemia and hyperglycemia. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biol 2001;21:195.
118
J
Peny Dalam, Volume 9 Nomor 2 Mei
2008
