JUNI 2013 • VOL 7 • NR 3
04
11
16
PET aan zet bij genees middelontwikkeling
ASCO 2013: Building bridges to conquer cancer
19
GIOCA: topzorg georganiseerd in zorglaan
03
Richt behandeling hoogrisicoPCC op T2b- en T3-tumoren
10
Stereotactische radiotherapie goede optie bij oligometastasen
14
Beter begrip van het sereus type endometriumcarcinoom
09
Orale antibiotica bij koorts met laagrisico-neutropenie
13
Ovarium- en mammacarcinoom belicht tijdens AACR
17
T-DM1 bij gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker
27
Galenusprijzen voor Mastrobattista en Adcetris
Dr. Lugtenburg voorzitter Lymfoom Werkgroep
22
Hematologen organiseren symposium zonder ondersteuning
23
Meer genezing verwacht met nieuw middel tegen hodgkin
25
Eerste studie voor multipel myeloom bij oudere doelgroep
Robotchirurgie interessant maar nog volop in ontwikkeling
Centralisatie oncologische chirurgie Ik hoor in toenemende mate berichten van patiënten die in het buitenland worden geopereerd. Zij hebben zichzelf verwezen naar de centra die zijn gesuperspecialiseerd in de behandeling van bijvoorbeeld levermetastasen, slokdarm- of pancreascarcinoom. Waarom kiezen patiënten voor buitenlandse ziekenhuizen? Vrijwel altijd omdat die klinieken zich volledig hebben toegelegd op die bepaalde aandoening. Daardoor zijn de stappen in de diagnostiek en behandeling routine geworden en kunnen zij veel efficiënter werken. De operatie wordt uitgevoerd door experts die zich 24/7 bezighouden met de beslismomenten rondom de operatie en het voorkomen en behandelen van eventuele complicaties. Daardoor voeren zij de operatie uit met minder complicaties en een betere oncologische uitkomst, ook al is het probleem wat zij behandelen vaak ingewikkelder. Deze expertise geldt niet alleen voor de chirurg, maar voor het hele team. In Nederland zijn er wel degelijk centra die zich hebben gesuperspe-
cialiseerd. Door zich toe te leggen op bepaalde onderdelen van de oncologische chirurgie, hebben zij andere onderdelen afgestoten. Op dit moment zijn er nog 25 ziekenhuizen die slokdarmchirurgie verrichten. Het is de verwachting dat er vijf centra overblijven die hoogcomplexe oncologische zorg zullen gaan leveren met allen een hoog volume. Dit past goed in de wens om patiëntgericht de zorg te optimaliseren. In het buitenland werden al eerder dergelijke stappen ondernomen. In Engeland is de zorg van patiënten met slokdarm/maag-, pancreas- en levermaligniteiten geconcentreerd in centra die minimaal een populatie van 2 miljoen voorzien. Daarmee is een hoog volume gegarandeerd. In ons land zal binnenkort het kinderoncologisch centrum worden geopend waar alle zorg geconcentreerd is. Daarmee is dit centrum dan direct een speler op wereldniveau. Een heel mooi voorbeeld van het concentreren van hoogcomplexe laagvolumezorg. Prof. dr. R. van Hillegersberg, lid adviesraad ONI/HNI
Oncology News International voor iPad, iPhone en Android Voortaan zijn alle verschenen edities ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen. Lees meer hierover op pagina 5. Download de ONI-app via de QR-code, App-store (Apple) of Playstore (Android). Er is een eenmalige BIG-registratie vereist.
“Het is nog lang geen standaardzorg” Robotchirurgie is een onderwerp dat binnen de oncologie enorm tot de verbeelding spreekt. Jelle Ruurda en Menno Vriens zijn er binnen het UMC Utrecht buitengewoon actief mee en zien beiden volop de mogelijkheden die de techniek kan bieden. Maar ze waarschuwen ook allebei voor te vroeg conclusies trekken over de meerwaarde ervan. Toepassing van de operatierobot is de onder zoekssetting nog lang niet ontstegen. Het is alweer 13 jaar geleden dat het UMC Utrecht – als vijfde ziekenhuis in de wereld – gebruik ging maken van de Da Vinci-robot binnen de oncologie. Toch zegt gastro-intestinaal en oncologisch chirurg Jelle Ruurda, die er als arts-onderzoeker vanaf het begin bij betrokken was: “Je moet robotchirurgie nog nadrukkelijk zien als een vernieuwing van zorg. Je moet het dus in een onderzoekssetting aanbieden op een select aantal plaatsen in Nederland en voor een selecte patiëntengroep. De neiging bestaat al om het binnen de urologie als de standaard te zien voor het verrichten van een prostatectomie, maar ik vraag mij af of dat voldoende onderbouwd is.” Zelf heeft hij sinds 2003 ervaring opgedaan met de robotgeassisteerde slokdarmresectie. “Een enorm lastig operatiegebied”, zegt hij “waarbij de borstkas heel weinig ruimte biedt om de slokdarm vrij te prepareren. Toepassing van de robot zorgt ervoor dat we erin slagen om in 94% van de gevallen de tumor radicaal te verwijderen, tegen 70% bij de gewone verrichting. We zitten nu middenin een prospectieve gerandomiseerde trial om meer duidelijkheid te krijgen over de meerwaarde van toepassing van de robot en ik verwacht
NFP Photography
Redactioneel
Jelle Ruurda (links) en Menno Vriens zijn beiden gastro-intestinaal en oncologisch chirurg in het UMC Utrecht
dat we hierover over anderhalf jaar meer kunnen zeggen. Al is het dan natuurlijk nog wel wachten op de gegevens over de vijfjaarsoverleving.”
Bescheiden aantallen Menno Vriens, gastro-intestinaal en oncologisch chirurg, sluit zich volledig aan bij de terughoudendheid lees verder op pagina 2
Robotchirurgie
vervolg van pagina 1, “Het is nog lang geen standaardzorg”
van Ruurda over toepassing van de robot. “Het is nog lang geen standaardzorg”, zegt hij. En de patiëntenaantallen die hij tot nu toe heeft geïncludeerd voor schildklier- en alvleesklierresectie – respectieve-
en daardoor grote kans op het sparen van de milt. “Maar het patiëntenaantal is zoals gesteld vooral hier nog heel gering”, zegt Vriens. “De techniek moet zich nog heel erg bewijzen. Het is nog lang geen
Voorwaarde is dat wie de techniek wil toepassen, dit door een onderzoeksbril blijft doen standaardzorg en het is zelfs nog te vroeg om te kunnen zeggen of het dat ooit zal worden.”
Gericht onderzoeken Wat in ieder geval geen standaard zal worden, is robotgeassisteerde tumorverwijdering uit de maag. Ruurda: “Ook hiermee hebben we ervaring opgedaan. Maar we hebben gemerkt dat de robot toch vooral meerwaarde heeft om nauwkeurig opereren in kleine gebieden mogelijk te maken. Bij de maag is die meerwaarde er niet zo, toont onderzoek aan dat in Korea is verricht. Wij voeren hier in Utrecht deze operaties wel endoscopisch uit, maar hebben hiervoor de robot niet nodig. Je moet heel gericht onderzoeken bij welke ingrepen het wel en niet zinvol is die in te zetten. Het moet zich vertalen in betere operatie-uitkomsten.” En die rol in de zorgvuldige bepaling van welke ingrepen wel en niet met de robot moeten plaatsvinden, kan Nederland ook heel goed vervullen, stelt Vriens. “Ons land is altijd een pionier geweest in innovatieve chirurgie”, zegt hij. “Aan de andere kant zijn we beslist niet het enige land dat de potentiële waarde
Kosteneffectiviteit Robotgeassisteerde chirurgie gebeurt met de Da Vinci-robot, een ontwikkeling van Intuitive Surgical. Op dit moment zijn wereldwijd meer dan 2.000 robots in gebruik en volgens schattingen zijn deze in 2012 bij circa 200.000 operatieve ingrepen toegepast. De prijs van het Si-model ligt iets onder de 2 miljoen dollar. “Aan het voeren van een kosteneffectiviteitsdiscussie over toepassing van de robot zijn we op dit moment nog helemaal niet toe”, zegt Menno Vriens. “Er is nu wereldwijd nog maar één aanbieder van dit type robot. Maar volgend jaar vervalt het patent hiervoor en het ligt voor de hand dat dan andere partijen gaan opstaan die ook robots gaan ontwikkelen. Dit zal tot innovatie van het systeem leiden, maar zal ook invloed hebben op de prijs per robot. We zitten dus nog middenin de ontwikkeling. Het is hierin de maatschappelijke taak van de academische centra om de uitdagingen van die ontwikkeling aan te gaan en bij te dragen aan bewijsvoering voor de meerwaarde van toepassing van het systeem bij uiteenlopende chirurgische verrichtingen.”Jelle Ruurda beaamt dit: “De kosteneffectiviteitsanalyse staat nog volkomen in de kinderschoenen”, zegt hij.
2
JUNI 2013 • VOL 7 • NR 3
NFP Photography
lijk 20 en 5 – staven dit. “Wel zijn de ervaringen tot nu toe heel goed”, zegt hij. “De robotgeassisteerde operatie aan de schildklier is ontstaan in Korea. Het ontsierende litteken in de hals dat bij de traditionele ingreep ontstaat, is daar een groot probleem in relatie tot de huwbaarheid van de belangrijkste patiëntengroep: jonge vrouwen. Je ziet bij toepassing van de robot heel goed de structuren die je moet sparen en je hebt goede vrijheidsgraden met de robot. Bovendien heb je in tegenstelling tot de twee dimensies bij endoscopie bij de robot driedimensionaal beeld. Wel beperken we ons vooralsnog tot tumoren van maximaal 5 cm. Bij grotere tumoren wordt de werkruimte te klein. Per jaar vinden in Nederland ongeveer 3.500 schildklieroperaties plaats. Zoals gesteld is het aandeel van de robotgeassisteerde ingrepen nu nog erg gering. Ik verwacht dat het binnen nu en vijf jaar mogelijk zal zijn deze bij een kwart van deze ingrepen toe te passen. We moeten reëel zijn en het wetenschappelijk verantwoord uitrollen.” Het voordeel van de robotgeassisteerde pancreasstaartresectie is eveneens de nauwkeurige resectie
Specifiek voor uitbreiding binnen de oncologie denken Ruurda en Vriens bijvoorbeeld aan toepassingen binnen de urologie en gynaecologie
van de robot ziet. Voor schildklierchirurgie is de toepassing hiervan vooral in Azië en de Verenigde Staten al in een stroomversnelling gekomen.”
het zaak altijd uit te leggen aan de patiënt dat de veiligheid voorop staat en dat je altijd rekening moet houden met de mogelijkheid van een eventuele peroperatieve conversie naar de open techniek.’
Leercurve Het werken met de robot is buitengewoon intuïtief stelt Ruurda. “Je kunt het zo leren”, zegt hij. “Maar dit betekent nog niet dat de leercurve voor de toepassing van de robot per se kort is. De ingreep die je ermee assisteert, kan dermate complex zijn dat toch sprake is van een lange leercurve. Die is dus afhankelijk van de ingreep en van de ervaring die je als behandelaar al met de apparatuur hebt. In de onderkenning van dit gegeven valt echt nog wel een slag te maken. Er is geen harde grens gesteld van hoeveel ingrepen je in bijzijn van een ervaren collega moet hebben gedaan voordat je het zelfstandig kunt. Als je bekwaam bent om een slokdarmoperatie te verrichten, zou je theoretisch al met de robot aan de slag kunnen.” Dit moet anders, beaamt Vriens. “Ik doe de robotgeassisteerde ingrepen altijd samen met mijn collega Inne Borel Rinkes. We hebben hiervoor ook samen een training gevolgd. Hierbij hadden we ons voorgenomen uit te gaan van een leercurve van 20 tot 30 patiënten, maar in de praktijk bleek het sneller te gaan. We worden er steeds meer bedreven in, zodat de operatietijd gaandeweg ook korter wordt. Bij schildklierchirurgie duurt het feitelijke werken met de robot nu nog hooguit drie kwartier, waar dit in het begin toch al snel twee uur was. Wel blijft
Nieuwe toepassingsgebieden Uitbreiding naar andere behandelingen ligt voor de hand, stellen zowel Ruurda als Vriens. Vriens beschouwt de robotgeassisteerde bijschildklier- en halsklieroperatie als een logische volgende stap, omdat deze chirurgisch technisch gezien dezelfde route hebben als schildklierchirurgie. Een toepassing waarmee Ruurda al langer ervaring heeft, is bij achalasie; de slikstoor-
Ook in de periferie En met het toenemen van de kennis over de meerwaarde van toepassing van de robot, kan ook het aantal ziekenhuizen groeien dat de techniek toepast, verwacht Ruurda. “Niet alleen academisch, maar ook perifeer”, stelt hij. “Maar voorwaarde is wel dat degenen die de techniek willen toepassen, dit door een onderzoeksbril blijven doen en de toepassing niet als routine gaan zien. En ik zie geen ruimte voor 20 centra die met deze techniek gaan werken, want daarvoor is het simpelweg te kostbaar. Niet alleen wat betreft de aanschaf van de robot, maar ook op het punt van de disposables die nodig zijn bij het gebruik ervan.”
Aan het voeren van een kosteneffectiviteits discussie zijn we op dit moment nog niet toe nis die optreedt als de kringspier bij de overgang van slokdarm naar maag spastisch wordt. “Zo zullen meer gerichte indicaties volgen”, zegt hij, “maar we denken heel genuanceerd over de mogelijkheden. Specifiek voor oncologie denken we bijvoorbeeld aan toepassingen binnen de urologie en gynaecologie. Voor rectumresecties bijvoorbeeld kan ik mij heel goed voorstellen dat toepassing van de robot van waarde kan zijn om tot een betere operatie-uitkomst te komen. Met inzet van de robot voor kijkoperaties aan de dikke darm hebben we al bescheiden ervaring opgebouwd, net als bij galblazen. Op dit gebied zullen zeker meer indicaties mogelijk zijn.”
Vriens, afsluitend: “We hopen dat wij als academisch ziekenhuis anderen kunnen begeleiden die met de robot willen gaan werken. En ik ben het met Ruurda eens dat het uiteindelijk niet alleen de academische centra zullen zijn die hiermee aan de slag gaan.” Drs. F. van Wijck, wetenschaps journalist
Bekijk de video
Stadium III coloncarcinoom
Stadiëring plaveiselcelcarcinoom van de huid
Redactieadres: Mw. drs. M.J. Vreeburg
[email protected]
Een nieuwe methode voor stadiëring van plaveiselcelcarcinoom (PCC) leidt tot betere stratificatie van tumoren die voldoen aan de T2-criteria van de American Joint Committee on Cancer (AJCC). Anokhi Jambusaria-Pahlajani en collega’s beschrijven in JAMA Dermatology aanzienlijke verschil len in prognose tussen de alternatieve T2a- en T2b-stadia. Er bestaat veel variatie in de behandeling van PCC, met name bij hoogrisicopatiënten. Hoewel de AJCC in 2010 de stadiëring voor PCC significant heeft verbeterd, zijn weinig data beschikbaar met betrekking tot de validatie van het systeem.
Evaluatie AJCC-criteria In deze retrospectieve cohortstudie werd de T-stadiëring volgens de AJCC geëvalueerd. Tussen 1998 en 2005 werden 256 patiënten met PCC en een of meer risicofactoren (hoogrisico-PCC) geïncludeerd. Slechts vier patiënten (2%) had volgens de AJCC-criteria T3- of T4-tumoren, waarvoor botmetastasen aanwezig moeten zijn. Deze patiënten hadden een slechte prognose. De meeste slechte uitkomsten (69% van de lokale recidieven, 83% van de lymfekliermetastasen en 92% van de PCC-gerelateerde sterfgevallen) werden echter gezien bij de grote heterogene groep patiënten met AJCC T2-tumoren.
Stadium T3 en T4 bleken samen verantwoordelijk voor slechts 8% van de lymfekliermetastasen en PCC-gerelateerde sterfte.
Hoofdredacteur: Dr. A. Beeker, hemato-oncoloog, Hoofddorp
Tabel. Tumorkenmerken en uitkomst
SHR (95% BI) Tumorkenmerk
Lokaal recidief
Lymfeklier metastase
PCC-gerela Totale sterfte, teerde sterfte HR (95%-BI)
Slechte differentiatie
2,5 (0,8-7,5) a
3,3 (1,4-7,8)
4,1 (1,1-14,9)
1,9 (1,1-3,3)
Alternatief systeem
Diameter ≥ 2 cm
4,2 (1,4-13,3)
NS
3,7 (0,9-15,1) a
2,6 (1,5-4,3)
In een poging de T2-groep beter te stratificeren in een laag- en een hoogrisicogroep, werden vier risicofactoren geïdentificeerd die onafhankelijk prognostische waarde hadden voor de uitkomst. Het betrof slechte differentiatie, perineurale invasie, tumordiameter ≥ 2 cm en invasie dieper dan het subcutane vet, zie ook de tabel. Met deze factoren werd een alternatieve stadiëring ontwikkeld waarbij T1: geen van de factoren (52%), T2a: een factor (26%), T2b: 2-3 factoren (19%) en T3: alle 4 factoren of botinvasie (2%).
Perineurale invasie NS
2,2 (0,9-5,1)
Dieper dan subcutane vet
7,2 (3,1-17,1)
4,1 (1,3-13,4)
NS
NS
NS
NS
Prognose Het nieuwe T1-stadium betreft net als AJCC-T1 een laagrisicogroep. T3 lijkt vergelijkbaar met AJCCT3/4 en bestaat uit gevorderde
NS
Immuunsuppressie 3,5 (1,2-10,7)
a
3,4 (0,9-13,3) a NS
HR = hazard ratio; NS = niet significant; SHR = subhazard ratio a Ondanks dat het 95%-BI de waarde 1 bevat is de variabele toch geïncludeerd in het multivariate model, omdat toevoegen ervan de SHR met ten minste 10% veranderde en omdat de variabele als klinisch relevant werd beschouwd voor de uitkomst.
tumoren met een slechte prognose. Voor T2a en T2b werden aanzienlijke verschillen gezien in de prognose. T2a-tumoren waren verantwoordelijk voor 16% van de PCC-gerelateerde events. Hoewel slechts 19% van de tumoren in het T2b-stadium viel, waren deze gevallen verantwoordelijk voor 43% van de lokale recidieven, 72% van de lymfekliermetastasen en 83% van de PCC-gerelateerde sterfte.
De auteurs concluderen dat toekomstig onderzoek naar de behandeling van hoogrisico-PCC gericht zou moeten worden op T2b- (en de zeldzame T3-) tumoren. Jambusaria-Pahlajani A, Kanetsky PA, Karia PS, et al. Evaluation of AJCC Tumor Staging for Cutaneous Squamous Cell Carcinoma and a Proposed Alternative Tumor Staging System. JAMA Dermatol. 2013;149:402-10.
Mw. dr. S. Claessens, wetenschaps journalist
Stadium III colonkanker bij ouderen: wel of niet adjuvant behandelen? “Wees niet te terughoudend met het geven van een adjuvante behandeling aan oudere patiënten met een coloncarcinoom”, benoemt drs. K.W.J. (Kristel) Hoeben, aios interne geneeskunde tegen woordig bij het Maastricht UMC, als belangrijkste boodschap. In het kader van haar opleidings stage in het VieCuri Medisch Centrum te Venlo heeft ze onderzoek gedaan naar de behandeling van ouderen met stadium III coloncarcinoom, waarvan de resultaten onlangs zijn verschenen in Annals of Oncology.1 Onder andere door de vergrijzing en de binnenkort startende screening zal het aantal patiënten met coloncarcinoom – zeker onder ouderen – verder stijgen. Probleem is dat de behandeling wordt gebaseerd op onderzoek dat voornamelijk is uitgevoerd bij patiënten tot 65 of soms tot 70 jaar. Ouderen werden meestal uit deze studies geëxcludeerd.
To treat or not to treat? De overlevingskansen van patiënten met een invasief of gemetastaseerd coloncarcinoom zijn de afgelopen decennia aanzienlijk verbeterd. Vooral de komst van een adjuvante
behandeling met 5-fluorouracil (5-FU) en enkele jaren later met oxaliplatin aan patiënten met een stadium III tumor heeft de prognose verbeterd. “Bij jongeren met een stadium III tumor wordt eigenlijk altijd geadviseerd om adjuvante chemotherapie te starten”, vertelt Hoeben over het huidige beleid. “Bij ouderen is de vraag of ze dat gezien de toxiciteit willen ondergaan.” De keuze om al dan niet adjuvante chemotherapie te starten, wordt momenteel nog gedaan op basis van de inschatting van de behandelaar of de patiënt in staat is deze behandeling te ondergaan. Een eerdere
populatiegebaseerde cohortstudie toonde dat op 5-FU-gebaseerde chemotherapie ook nuttig kan zijn voor geselecteerde oudere patiënten met stadium III coloncarcinoom.2 Echter uit een gepoolde analyse kwam naar voren dat de voordelen van oxaliplatin-bevattende chemotherapie minder duidelijk waren voor oudere patiënten, en meer toxiciteit werd gerapporteerd.3 Veel ouderen met een gevorderd tumorstadium blijken geen adjuvante chemotherapie te krijgen, zo is naar voren gekomen uit enkele populatiegebaseerde onderzoeken van eigen bodem.4 De kwetsbaarheid, afgenomen functio-
ISSN 1875-3795 Nederlandse editie Juni 2013, vol. 7 - nr. 3
nele status en de aanwezigheid van comorbiditeit, waardoor de toxiciteit kan toenemen, liggen waarschijnlijk ten grondslag aan deze terughoudendheid.
Nieuwe analyses In een recent verschenen, retrospectieve populatiegebaseerde analyse hebben Hoeben en anderen meerdere patiëntgerelateerde factoren die verband hielden met de effectiviteit en veiligheid van adjuvante chemotherapie bij ouderen met stadium III coloncarcinoom, in kaart gebracht. Er werd gebruik
Wetenschappelijke Adviesraad Prof. dr. W.R. Gerritsen, medisch oncoloog, Nijmegen, prof. H.J.M. Groen, longarts-oncoloog, Groningen, prof. dr. R. van Hillegersberg, hoogleraar chirurgische oncologie, Utrecht, prof. dr. Ph. Lambin, hoogleraar radiotherapie, Maastricht, mw. dr. P.J. Lugtenburg, hematoloog, Rotterdam, prof. dr. G. Meijer, hoogleraar pathologie, Amsterdam, prof. dr. L. Massuger, gynaecologisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. K. Melief, immunohematoloog, Leiden, dr. F. Smiers, kinderarts hemato-oncoloog, Leiden. Aan dit nummer werkten mee Mw. drs. M. Bedaf, dr. J. Blom, mw. dr. S. Claessens, dr. J.H. van Dierendonck, drs. D.D. Dresden, dr. M. Lobbezoo, drs. T. van Venrooij, drs. K. Vermeer, drs. F. van Wijck Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie–exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henri Dunantweg 40A 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191
[email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen
[email protected] Met Oncology News International willen wij oncologen, specialisten en geïnteresseerden op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van kankeronderzoek. Oncology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de oncologische praktijk. Wij brengen nieuws, interviews met vooraanstaande oncologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de oncoloog. Oncology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan oncologen en specialisten die bij de behandeling van kanker betrokken zijn, zoals radiotherapeuten, hematologen, chirurgen, longartsen, KNO-artsen, dermatologen, gynaecologen, gastro-enterologen, urologen, kinderartsen, pathologen, anesthesisten en ziekenhuisapothekers. Oplage: 3.500 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: u 92,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland u 143,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Oncology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Oncology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Oncology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen etc. binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2013, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl
lees verder op pagina 4 3
ASCO 2013
vervolg van pagina 3, Stadium III colonkanker bij ouderen: wel of niet adjuvant behandelen?
gemaakt van de gegevens van vijf regionale kankerregistraties in de periode 1997-2004. “Destijds bestond de standaardbehandeling uit 5-FU en leucovorin”, stelt de internist in opleiding. “In 2004 is de richtlijn aangepast waarbij oxaliplatin is toegevoegd. Deze analyses moeten dus ook in het oxaliplatin-tijdperk worden gedaan.” De meest voorkomende redenen
om adjuvante chemotherapie te onthouden, waren een combinatie van hogere leeftijd, bijkomende ziekten en een lage performance status (PS, 43%) of het weigeren van de behandeling door de patiënt of zijn naasten (17%).1
Heterogene groep “In de groep die niet adjuvant werd behandeld, was de eenjaarsmortali-
Percentage patiënten dat nog in leven is
100
80
60
40
20 Geen chemotherapie Chemotherapie 0 0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
Maanden na de diagnosestelling Figuur. Algehele overleving bij patiënten met stadium III colonkanker van ≥ 75 jaar oud, die minstens één jaar na de diagnosestelling nog in leven waren: verdeling tussen degenen die wel of geen adjuvante chemotherapie kregen.1
teit vrij hoog, waarschijnlijk omdat dit minder fitte patiënten zijn geweest die alleen werden geopereerd”, gaat Hoeben verder met de belangrijkste bevindingen van haar onderzoek. “Daarom hebben we ook een analyse gedaan waarbij
“Het moeilijke aan een beslissing om wel of niet te behandelen, is het feit dat ouderen een hele heterogene groep vormen. Sommige 75-jarigen zijn totaal afhankelijk van mantelzorg en kunnen bijna niks meer zelfstandig, terwijl ande-
Als patiënten er zelf achterstaan, kun je ze beter toch behandelen, ondanks de toxiciteit we de groep die het eerste jaar niet overleefde, hebben geëxcludeerd.” Van degenen die één jaar post operatief nog in leven waren, resulteerde adjuvante chemotherapie echter nog steeds in een verbeterde vijfjaarsoverleving (52 vs. 34%, zie figuur). Dit behandeleffect bleef aanwezig ook na aanpassing voor enkele confounders, te weten verschillen in leeftijd, comorbiditeit en PS. Daar staat tegenover dat de patiënten die adjuvante chemotherapie kregen, vaker complicaties (52%) ontwikkelden dan degenen die alleen een operatie ondergingen (41%).1
ren met dezelfde leeftijd biologisch vergelijkbaar zijn met iemand van 65 jaar, die normaliter wél adjuvant zou worden behandeld.”
Conclusies In deze Annals-publicatie staat het advies om een prospectief onderzoek uit te voeren, waarin wordt geïnventariseerd welke patiënt kenmerken van voorspellende waarde zijn voor de effectiviteit en veiligheid van adjuvante chemotherapie bij oudere patiënten met coloncarcinoom. “Het meest ideale zou zijn om een instrument te ontwikkelen om te bekijken wie
fit genoeg is om een behandeling te ondergaan”, aldus Hoeben. “De hele fitte patiënten en de kwetsbare ouderen haal je er vaak wel uit met je klinische blik. Bij de middengroep is de twijfel tussen wel of niet behandelen.” Ondanks een grotere kans op toxiciteit en aanpassing van het behandelregime, bleken in dit onderzoek patiënten die chemotherapie kregen een betere overleving te hebben.1 “Als patiënten er zelf achterstaan, kun je ze beter toch behandelen, ondanks de toxiciteit”, luidt haar advies. Bij de keuze om al dan niet chemotherapie te geven, moet de leeftijd van 75+ dus niet leidend zijn, maar ook de performance status moet worden meegewogen. “Zeker aan fitte oudere patiënten moet deze behandeling niet worden onthouden.” Referenties opvraagbaar bij uitgever
[email protected] Drs. D. Dresden, arts/wetenschaps journalist
Highlights van de ASCO Annual Meeting 2013
‘Building bridges to conquer cancer’ Voor de vierde keer op rij werd de ASCO Annual Meeting dit jaar in Chicago gehouden. Ook nu weer veel nieuwe studies op het uitgebreide programma, waaronder studies met uitkomsten waarvan mag worden verwacht dat ze dagelijkse oncologiepraktijk gaan veranderen, onder meer bij pancreas- en schildkliercarcinoom. In dit verslag een overzicht van een aantal highlights bij ver schillende tumortypen. De vroege klinische studies met immunologische middelen die gericht zijn tegen PD-L1 en PD-1 waren in de wandelgangen duidelijk favoriete onderwerpen van gesprek, vooral de resultaten van vroege klinische studies bij melanoom. ASCO 2013 was goed bezocht met een ruime delegatie uit Nederland. Opmerkelijk was dat de ASCO als organisatie van oncologieprofessionals zich steeds meer internationaal
manifesteert op allerlei gebieden, zoals educatie, preventie en optimalisatie van de zorg in minder ontwikkelde landen. Dit verklaart mogelijkerwijs ook waarom een
onderzoek uit India over community-based screening op cervixcarcinoom in de armste delen van India zo’n prominente plaats had op het programma, namelijk de plenaire
sessie. Deze studie met maar liefst 150.000 deelneemsters laat volgens de onderzoekers zien dat met een eenvoudige en weinig kostbare screening – visuele inspectie na
aankleuring met azijnzuur – in India alleen al 20.000 sterfgevallen door cervixcarcinoom per jaar kunnen worden voorkomen en wereldwijd 70.000 (abstract 2).
Tabel. Fase-I/II/III-studies bij patiënten met melanoom op ASCO 2013
Middel
Type
Onderzoekssetting
Belangrijkste resultaten*
Abstract
Nivolumab (BMS-936558)
PD-1-antilichaam
Fase I, voorbehandeld melanoom
Mediane OS 16,8 mnd.; 31% CR of PR; mediane responsduur 24 mnd.
CRA9006
Lambrolizumab PD-1-antilichaam (MK-3475)
Fase I, gevorderd melanoom
Significante antitumoractiviteit (interim-resultaten)
9009
MPDL3280A
PD-L1-antilichaam
Fase I, gevorderd melanoom
Significante antitumoractiviteit, snelle en langdurige responsen
9010
Nivolumab + ipilimumab
PD-1-antilichaam + Fase I, gevorderd melanoom, max. 3 Combinatie actiever dan monothe- 9012 CTLA-4-antilichaam eerdere behandelingen rapie met afzonderlijke middelen; snelle responsen
Ipilimumab + GM-SCF
CTLA-4 + groeifactor
Fase II, meetbare ziekte, max. 1 eerdere behandeling
Selumetinib
MEK1/2-remmer
Gerandomiseerde fase II, melanoom Significant langere PFS dan met van de uvea met specifieke mutatie temozolomide
CRA9003
Bevacizumab
Anti-VEGFantilichaam
Fase III, adjuvant, stadium IIb, IIc en III, cutaan melanoom
Significante verbetering ziektevrij interval vs. observatie (interimresultaten)
LBA9000
T-VEC
Oncolytische virale immuuntherapie
Fase III, niet-reseceerbaar melanoom, injecteerbare laesies
Significante toename CR + PR (langer dan 6 mnd.) vs. GM-CSF; trend naar verlenging OS
LBA9008
Significante verlenging OS vs. ipilimumab-monotherapie
* OS = totale overleving; CR = complete respons; PR = partiële respons; PFS = progressievrije overleving
4
JUNI 2013 • VOL 7 • NR 3
CRA9007
ASCO 2013
Melanoom in stroomversnelling De systemische behandeling van melanoom is onmiskenbaar in een stroomversnelling geraakt door het succes van ipilimumab en vemurafenib in de afgelopen jaren. De nieuwste ontwikkelingen – zoals gerapporteerd op ASCO 2013 – betreffen vooral nieuwe middelen met, net als ipilimumab, immunologische aangrijpingspunten in
verschillende stadia van klinische ontwikkeling (zie tabel). De verwachtingen voor de diverse anti-PD-1- en anti-PD-L1-antilichamen (samen met ipilumimab aangeduid als immune checkpoint modulators) waarvan tot nu toe alleen vroege klinische resultaten beschikbaar zijn, zijn hooggespannen. Fase-III-onderzoek met dit type middelen is inmiddels van start gegaan. De bijwerkingen lij-
d oa pp nl s a i ow t D gra de !
Oncology News International voor iPad, iPhone en Android
ken vooralsnog gematigd te zijn en weinig frequent van graad 3 of 4. De klinische activiteit van de PD-1en PD-L1-antilichamen lijkt overigens niet beperkt te blijven tot melanoom. Diverse andere fase-I-studies lieten ook klinische activiteit zien met dit type middelen bij diverse ander solide tumoren, zoals colorectaal kanker, NSCLC, niercelcarcinoom, maagkanker en hoofd-halstumoren (abstracts 3000, 3002, 3622).
Karnofski Award De prestigieuze David A. Karnofsky Award die jaarlijks tijdens de ASCO Annual Meeting wordt toegekend, ging dit jaar naar een oncoloog die ook in Nederland grote bekendheid geniet, dr. Martine Piccart uit Brussel. Ze kreeg deze prijs voor haar internationaal geroemde werk als borstkankeronderzoeker en medeoprichter van de Breast International Group (BIG), een groep die diverse landmark trials op haar naam heeft staan.
T-VEC is een oncolytische immuuntherapie die is afgeleid van het herpes simplexvirus en die zodanig is ontworpen dat hij zich in tumoren vermenigvuldigt en GM-CSF produceert, dat op zijn beurt het immuunsysteem aanzet tot een respons tegen tumorweefsel. De eerste fase-III-resultaten lijken uit te wijzen dat T-VEC beter werkt dan GM-CSF zelf (zie tabel).
volgens RECIST, in de placebogroep slechts 0,5% (p < 0,0001). De bijwerkingen van sorafenib waren in lijn met wat op basis van eerdere ervaringen mocht worden verwacht. “Sorafenib is mogelijk een nieuwe behandeloptie voor patiënten met lokaalgevorderd of gemetastaseerd schildkliercarcinoom, ongevoelig voor radioactief jodium”, aldus Marcia Brose.
Schildkliercarcinoom
Prostaat
Een van de hoogtepunten van de plenaire sessie was de presentatie van de DECISION-studie, de eerste fase-III-studie met een targeted agent, in dit geval sorafenib, bij patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom, ongevoelig voor radioactief jodium (abstract 4). Marcia Brose liet zien dat sorafenib, 400 mg bid, in vergelijking met placebo bijna een verdubbeling van de PFS gaf: 10,8 vs. 5,8 maanden (HR 0,58; p < 0,0001). De mediane overleving was in geen van beide groepen al bereikt. In de sorafenib-groep had 12,2% van de patiënten een tumorrespons
Meer nieuwe middelen op komst – Opvallend was dat tijdens ASCO 2013 enkele nieuwe middelen werden gepromoot die in de VS al wel, maar in Europa nog niet geregistreerd waren ten tijde van ASCO 2013, zoals enzalutamide, sipuleucel-T en radium-223. De beschikbaarheid van deze middelen heeft in de VS de discussie over de optimale sequentie van de diverse behandelopties voor hormoonrefractair prostaatkanker aangewakkerd. Interessant om te zien is dat de positie van de conventionele eerstelijnsoptie docelees verder op pagina 6
U bent al gewend Oncology / Hematology News International in het handzame gedrukte formaat te lezen. Maar zoals dat met papieren exemplaren gaat, verdwijnen deze uiteindelijk in de papierbak. Vanaf nu kunt u toch nog dat interessante interview met uw collega, het verslag van het congres waarvoor u verhinderd was of het referaat van die interessante studie uit voorgaande edities nalezen. Sla de belangrijkste publicaties op in uw ‘Favorieten’, zodat ze ook ‘off line’ beschikbaar zijn. Daarnaast wordt u met deze ONI/HNI-app ook tussentijds op de hoogte gehouden van de nieuwste ontwikkelingen door middel van persberichten en een congresagenda. De ONI/HNI-app biedt verder nog links naar relevante websites met ‘live stream’ interviews, originele artikelen of rekenmodules.
Download de app (eenmalig met BIGregistratie) via de QR-code, Appstore (Apple) of Playstore (Android)
9970_scanapp_oni_169x248_13.indd 1
24-06-13 12:52
5
ASCO 2013
vervolg van pagina 5, ‘Building bridges to conquer cancer’
taxel hierbij in het geding is. Na de te verwachten Europese registratie van enzalutamide en radium-223 – mogelijk nog dit jaar – zal deze discussie waarschijnlijk ook hier losbarsten. In dit verband is een langetermijn follow-up van de COU-AA-302-studie interessant. In deze studie werden abiraterone en placebo, beide in combinatie met prednison, vergeleken bij patiënten die nog geen chemotherapie hadden gehad (abstract 5009). Met een
Over het experimentele medicijn orteronel (TAK-700), werden resultaten gemeld uit vroege klinische studies. Dit middel voorkomt net als abiraterone de aanmaak van androgene steroïdale hormonen door het remmen van CYP17. Een fase-I/II-studie waarin de combinatie met docetaxel en prednison werd onderzocht, doet vermoeden dat deze een aanvaardbaar bijwerkingenprofiel heeft en klinisch actief is op PSA- en tumorniveau (abstract 59). Neutropenie, leukopenie en moeheid waren de meest
Na de te verwachten Europese registratie zal deze discussie waarschijnlijk ook hier losbarsten mediane follow-up van meer dan twee jaar, bleken de bijwerkingen van abiraterone geen klinisch relevante toename te vertonen met een toenemende behandelduur. Het percentage patiënten dat in de loop van twee jaar met de behandeling stopte wegens bijwerkingen bedroeg slechts 8 vs. 6% (abiraterone vs. placebo). Ook interessant in dit verband is een vooraf geplande subgroep analyse van de gerandomiseerde ALSYMPCA-studie die overall 3,6 maanden overlevingswinst heeft laten zien voor radium-223 als botgerichte behandeling bij hormoonongevoelige patiënten met botmetastasen. De huidige subgroepanalyse laat zien dat overlevingswinst wordt behaald bij zowel patiënten die met docetaxel waren behandeld als patiënten die geen docetaxel hadden gehad (abstract 5068). Patiënten in de eerstgenoemde subgroep hadden alleen iets meer last van graad-3/4-beenmergsuppressie met radium-233 dan de niet met docetaxel behandelde patiënten.
6
JUNI 2013 • VOL 7 • NR 3
voorkomende graad 3 bijwerkingen. Een andere studie met vergelijkbare resultaten (abstract 103) zal in het vervolg van de studie nagaan of het nodig is om orteronel te combineren met prednison.
Colorectaalkanker Anti-EGFR vs. anti-VEGF – De eerste directe vergelijking van eerstelijnsbehandeling met een anti-EGFRmiddel (cetuximab) en een antiVEGF-middel (bevacizumab) op een FOLFIRI-achtergrond werd gerapporteerd vanuit Duitsland (abstract LBA3506). Het ging om patiënten met gemetastaseerd colorectaal kanker, met niet-gemuteerd wild-type (wt) KRAS. De intentionto-treat (ITT)-populatie van 735 patiënten omvatte 592 patiënten met wt-KRAS. In deze wt-subgroep werd een significant overlevingsvoordeel in de cetuximabarm gevonden ten opzichte van de bevacizumab-arm: 28,8 vs. 25,0 maanden (HR 0,77; p = 0,0164). In de ITT-populatie werden geen duidelijke verschillen in effectiviteit tussen beide armen gevonden. Zo was bijvoorbeeld de PFS met ruim
10 maanden in beide armen vrijwel identiek (HR 1,04). RAS-mutaties voorspellend – Een andere studie onderzocht de voorspellende waarde van KRAS/ NRAS- en BRAF-mutaties voor de activiteit van een andere EGFRremmer, panitumumab (abstract 3511). Hiertoe werden data van de PRIME fase-III-studie met FOLFOX
met en zonder panitumumab bij gemetastaseerd colorectaal kanker geanalyseerd. Het bleek dat patiënten met wt-RAS een significante overlevingswinst boekten als panitumumab aan FOLFOX werd toegevoegd, in vergelijking met patiënten met gemuteerd RAS, ongeacht het type mutatie. In de subgroep met wt-RAS bedroeg de overlevingswinst met
panitumumab bijna zes maanden (26,0 vs. 20,2 maanden; HR 0,77; p = 0,04). Ook de PFS was significant langer met panitumumab. De BRAF-mutatiestatus had geen voorspellende betekenis.
Pancreascarcinoom Een van de meest opmerkelijke studies op het gebied van de gastroenterologie was de MPACT-studie
ASCO 2013
Een parallelstudie, gerapporteerd als late-breaking abstract, identificeerde een 10-gene signature als predictieve marker voor respons op bevacizumab, waarmee verder klinisch onderzoek met bevacizumab lijkt te worden gefaciliteerd (abstract LBA2010).
bij gemetastaseerd pancreascarcinoom, gepresenteerd door Dan Von Hoff (abstract 4005). Von Hoff: “De combinatie van nab-paclitaxel en gemcitabine is beter dan gemcitabine alleen en kan de nieuwe backbone worden voor toekomstige behandelschema’s”. Nab-paclitaxel is paclitaxel gebonden aan nano partikels van albumine, een product dat op dit moment is geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom. De belangrijkste uitkomsten van de gerandomiseerde MPACT-studie met nab-paclitaxel plus gemcitabine vs. gemcitabine alleen als eerstelijnschemotherapie waren: een significante toename van de totale overleving (mediaan 8,5 vs. 6,7 maanden), de één- en tweejaarsoverleving (resp. 35 vs. 22 en 9 vs. 4%), PFS (5,5 vs. 3,7 maanden), tumorrespons volgens RECIST (23 vs. 7%), metabole respons volgens PET (63 vs. 38%) en CA19-9-respons (≥ 90% afname bij 31 vs. 14%), met een goede correlatie tussen de PET- en CA19-9-respons enerzijds en de overleving anderzijds. Er was geen verschil in levens bedreigende toxiciteit tussen beide armen. De belangrijkste toxiciteiten (≥ graad 3) in de experimentele arm waren neutropenie (4% febriele neutropenie), moeheid, neuropathie en diarree; deze waren goed hanteerbaar. Ander onderzoek heeft aanwijzingen opgeleverd dat het cellulaire matrixeiwit SPARC een mogelijke biomarker is met prognostische en predictieve waarde bij pancreas carcinoom (abstracts 4016 en TPS4147).
GIST Een kleinschalig gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek uit Zuid-Korea geeft aan dat ima-
tinib na falen van de beschikbare tyrosinekinaseremmers (TKI’s) van waarde kan zijn (abstract LBA10502). Behandeling met imatinib na falen van de laatste TKI (maximaal drie lijnen toegestaan waaronder in ieder geval imatinib en sunitinib) leidde tot een bescheiden, maar statistisch significante toename van de PFS (1,8 vs. 0,9 maanden; HR 0,45; p = 0,002). Ook de 12-weekse disease control-rate was duidelijk in het voordeel van imatinib
Een late-breaking abstract over een Duits onderzoek bij patiënten met glioblastoom met niet-gemethyleerd MGMT biedt uitzicht op een nieuwe standaardbehandeling voor deze subgroep (abstract LBA2000). In de gerandomiseerde GLARIUSstudie werden CRT en een schema met bevacizumab, irinotecan en radiotherapie onderling vergeleken. Op het primaire eindpunt, PFS na zes maanden, was de experimentele behandeling duidelijk in het voordeel: 71,1 vs. 26,2% (p < 0,0001).
Borstkanker Okselbestraling even goed – Emiel Rutgers (NKI, Amsterdam) besprak de uitkomsten van de AMAROStrial die laten zien dat bestraling van de oksellymfeklieren een vergelijkbare recidiefkans geeft als
Ook de 12-weekse disease control-rate was duidelijk in het voordeel van imatinib (32 vs. 5%; p = 0,003). Patiënten uit de placebogroep hadden de mogelijkheid om bij progressie te switchen naar imatinib. Dat deden bijna alle patiënten in de placebogroep, resulterend in een PFS van 1,7 maanden. Het verschil in totale overleving was waarschijnlijk als gevolg van de massale cross-over minimaal (8,2 vs. 7,5 maanden; HR 0,99; p = 0,982). De meest prominente bijwerkingen van imatinib waren anemie, moeheid en hyperbilirubinemie.
Glioblastoom Tegenvallende resultaten werden gerapporteerd voor bevacizumab, toegevoegd aan standaardbehandeling met chemo-radiotherapie met temozolomide (CRT) bij nieuw gediagnosticeerd glioblastoom (abstract 1). De toevoeging van bevacizumab leidde niet tot een verbetering van de overleving, wel van de PFS (10,7 vs. 7,3 maanden; n.s.). Bovendien nam de toxiciteit toe met de toevoeging van bevacizumab, met name neutropenie, hypertensie en trombotische gebeurtenissen.
chirurgische verwijdering ervan (abstract LBA1001). De onderzoekers randomiseerden 4806 patiënten met een tumor van maximaal 5 cm (T1-2, N0) tussen chirurgische behandeling (n = 744) en radiotherapie (n = 681) wanneer sprake was van een positieve schildwachtklier. Na een mediane follow-up van 6,1 jaar was het vijfjaarsrisico op recidivering in de oksel in beide studie-armen zeer laag. Vier patiënten (0,54%) behandeld met chirurgie en zeven patiënten (1,03%) behandeld met radiotherapie kregen een recidief. Anderzijds werd lymfoedeem twee keer vaker gezien in de chirurgische groep (14 vs. 28%). Dit leidde echter niet tot een verschillende kwaliteit van leven. “Mogelijk zijn de gebruikte vragenlijsten niet zo goed om klachten als gevolg van lymfoedeem op te merken”, aldus Rutgers. Wanneer een okselklierdissectie noodzakelijk wordt geacht, is radiotherapie een goed alternatief voor chirurgie, concludeerde Rutgers. “Omdat significant minder vaak lymfoedeem wordt gezien na radiotherapie, kan deze
behandeling als standaard worden beschouwd.” 10 jaar tamoxifen – Veelbesproken waren de uitkomsten van de aTTom-studie naar de optimale duur van de adjuvante behandeling met tamoxifen (abstract 5). Dit onderzoek bevestigt de resultaten van de eind vorig jaar gepresenteerde ATLAS-studie1, waarin is gevonden dat behandeling met tamoxifen langer dan vijf jaar voordeel oplevert. De aTTom-studie met 6953 deelnemende vrouwen vergeleek voortgezette behandeling met tamoxifen tot een totaalduur van 10 jaar met de gebruikelijke therapie van vijf jaar zonder voortzetting. Gray bracht in herinnering dat in de eerste resultaten van de studie (vijf jaar geleden) geen voordeel van de langere behandeling te zien was. Vijf jaar later is echter een opmerkelijk verschil zichtbaar, met 580/3486 en 672/3485 recidieven respectievelijk in de tien en de vijf jaar behandelde groep (rate ratio 0,85). Het voordeel werd echter pas zichtbaar vanaf ongeveer vijf jaar na de start van de behandeling, en nam vervolgens toe zodat na tien of meer jaar het risico op recidief 15% lager was in groep die tien jaar tamoxifen kreeg. Eenzelfde patroon werd gezien bij de borstkankergerelateerde mortaliteit (rate ratio 0,88). “Nadeel is dat de langere behandeling gepaard gaat met een verhoogd risico op endometriumcarcinoom”, aldus Gray (102 vs. 45 gevallen bij 10 vs. 5 jaar). Een gecombineerde analyse van de ATLAS- en aTTom-resultaten liet zien dat de borstkankergerelateerde mortaliteit met 15% afneemt door de langere behandelduur.
Longkanker Heat shock protein (hsp)-remmer – Beloftevolle resultaten werden
gemeld voor de gerandomiseerde GALAXY-1 trial waarin de hsp90remmer ganetespib werd onderzocht bij patiënten met gevorderd NSCLC, stadium IIIB/IV adenocarcinoom (abstract CRA8007). Combinatiebehandeling met ganetespib en docetaxel werd vergeleken met enkel docetaxel als tweedelijnsbehandeling. Preklinisch onderzoek wijst op een synergistisch effect voor de combinatie. Inhibitie van hsp90 leidt tot de remming van eiwitten betrokken bij de proliferatie van NSCLC, aldus onderzoeker Ramalingam. Behandeling met de combinatie ganetespib en docetaxel leidde vaker tot graad-3/4-toxiciteit (70 vs. 56%) maar er werden niet meer sterfgevallen gedurende de behandeling gezien (12 vs. 11%). In de combinatiearm vertoonde 19% een respons en in de docetaxelgroep 12%. “De mediane progressievrije overleving was 4,5 maanden bij de combinatiebehandeling en 3,2 maanden bij monotherapie (HR 0,84). De mediane overleving bedroeg respectievelijk 9,8 maanden vs. 7,4 maanden (HR 0,82). Ramalingam meldde verder dat met name een voordeel werd gezien in de groep patiënten waarbij de tijd tussen diagnose van gemetastaseerde ziekte en het begin van de behandeling zes maanden of meer was (HR 0,61 voor de overleving). Nintedanib als tweedelijnsbehandeling – Ook de LUME Lung 1-studie met het nieuwe middel nintedanib – een remmer van drie groeifactorreceptoren betrokken bij de angiogenese – doet vermoeden dat de uitkomsten bij de tweedelijnsbehandeling van NSCLC in de toekomst zullen verbeteren (abstract LBA8011). In deze studie werd eveneens een combinatiebehanlees verder op pagina 8
7
ASCO 2013
EU-LIFE
vervolg van pagina 7, ‘Building bridges to conquer cancer’
Op 29 mei vond in Barcelona de officiële lancering plaats van EU-LIFE, een alliantie van 10 Europese topinstituten op het gebied van de life sciences. Het gezamenlijke doel is excellente onderzoekers uit bijvoorbeeld de Verenigde Staten aan te trekken en een klimaat te creëren waarin zij het beste uit zichzelf kunnen halen. Zo komen er aantrekkelijke opleidingsprogramma’s voor promovendi en postdocs en zullen de instituten gezamenlijk congressen organiseren, speciaal voor jonge onderzoekers. Het Antoni van Leeuwenhoek (AvL) is het enige Nederlandse instituut in de alliantie. AvL, 29 mei 2013
deling met docetaxel vergeleken met docetaxel als monotherapie. Onderzoeker Martin Reck rapporteerde een 2,3 maanden langere overleving met de combinatiebehandeling in de groep patiënten met adenocarcinoom (12,6 vs. 10,3 maanden; HR 0,83; p = 0,0359). De PFS, het primaire eindpunt van de studie, was eveneens toegenomen onafhankelijk van de tumorhistologie, in de totale studiepopulatie (3,4 vs. 2,7 maanden; HR 0,79; p = 0,0019). “De combinatiebehandeling werd goed verdragen en er werden geen onverwachte bijwerkingen gezien”, stelde Reck. De meeste voorkomende bijwerkingen in de experimentele arm waren diarree en ALAT-verhoging; toxiciteit van graad 3/4 werd gezien bij 71,3%.
Preoperatieve conditie
Gynaecologische tumoren
Oudere patiënten met een goede lichamelijke conditie herstellen sneller en beter na een zware buik- of longoperatie. Als de conditie te wensen overlaat is het raadzaam deze voor de ingreep te verbeteren, aldus fysiotherapeut en bewegingswetenschapper Jaap Dronkers. Hij beschrijft in zijn proefschrift dat oudere patiënten in de weken voor de operatie zonder blessures of andere nadelige bijwerkingen een trainingsprogramma kunnen volgen om zo in korte tijd hun lichamelijke conditie te verbeteren. Dronkers promoveerde 14 mei op het onderzoeksprogramma Body@Work. VUmc, 14 mei 2013
Bevacizumab bij cervixcarcinoom – Het toevoegen van bevacizu-
Melanoom en PDK1 Onderzoekers van het AvL ontdekten dat het BRAF-gen niet alleen de groei, maar ook de stofwisseling van melanoomcellen beïnvloedt. Ze beschrijven in Nature dat het stofwisselingseiwit PDK1 hierbij cruciaal is en dat inactivatie ervan leidt tot celdood, zelfs bij melanomen die resistent zijn tegen BRAF-remmers. De wetenschappers onderzoeken nu samen met de farmaceutische industrie of PDK1-remmers kunnen worden ingezet bij melanoom. Door een combinatie van BRAF- en PDK1remmers te gebruiken hopen de onderzoekers in de toekomst een effectievere behandeling mogelijk te maken. NKI, 19 mei 2013
mab aan standaardbehandeling met chemotherapie verbetert bij patiënten met gevorderd cervixcarcinoom zowel de progressievrije als de totale overleving. Dat blijkt uit de GOG 240-studie van de Gynecologic Oncology Group (abstract 3). De mediane overleving nam met 3,7 maanden toe bij toevoeging van driewekelijks bevacizumab (17 vs. 13,3 maanden; HR 0,71; p = 0,0035). Ook de PFS (8,2 vs. 5,9 maanden) en het responspercentage (48 vs. 36%) waren beter in de groep die naast chemotherapie werd behandeld met bevacizumab. Verder was significant vaker sprake van een complete respons in de groep met bevacizumab. Voor het onderzoek werden 452 patiënten met gemetastaseerd, recidiverend of primair refractair cervixcarcinoom behandeld. “De toename van de overleving met 3,7 maanden wordt klinisch relevant geacht”,
aldus onderzoeker Tewari. “Belangrijk is dat de verbeterde overleving niet gepaard gaat met een afname van de kwaliteit van leven.” Onderhoudsbehandeling verlengt responsduur – Andreas Du Bois presenteerde positieve resultaten van de AGO-OVAR16-studie, waarin het effect van pazopanib bij vrouwen met gevorderd cervixcarcinoom werd onderzocht (abstract LBA5503). Deze multikinaseremmer werd gegeven als onderhoudsbehandeling aan vrouwen die geen progressie vertoonden na eerstelijnsbehandeling met chirurgie en chemotherapie. De controlegroep kreeg placebobehandeling. Du Bois
vertelde dat de PFS in de pazopanibgroep 5,6 maanden langer was (17,9 vs. 12,3 maanden; HR 0,766; p = 0,0021). Hij benadrukte dat dit de tijd was vanaf het moment van randomisatie, wat gemiddeld zeven maanden na het stellen van de diagnose plaatsvond. Data over de totale overleving waren nog onvoldoende matuur om te kunnen rapporteren.
Leukemie CLL met comorbiditeit – Het nieuwe medicijn obinutuzumab, of GA101, krijgt mogelijk een plaats bij de behandeling van CLL. Dat suggereren tenminste de resultaten van de CLL11-studie (abstract
Zytiga verkorte productinformatie Productinformatie bij advertentie elders in dit blad
abirateronacetaat
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: ZYTIGA 250 mg tabletten • KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat. Hulpstoffen met bekend effect. Elke tablet bevat 189 mg lactose en 6,8 mg natrium. • FARMACEUTISCHE VORM: Tablet. Witte tot gebroken witte, ovale tabletten, waarop aan één kant AA250 werd aangebracht. Therapeutische indicaties: ZYTIGA is met prednison of prednisolon geïndiceerd voor: - de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd is (zie rubriek 5.1); - de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen bij wie de ziekte progressief was tijdens of na een chemotherapieschema op basis van docetaxel. Dosering en wijze van toediening: Dosering: De aanbevolen dosis is 1.000 mg (vier tabletten van 250 mg) als eenmalige dagelijkse dosis, niet met voedsel in te nemen (zie de informatie over de wijze van toediening). Als de tabletten met voedsel worden ingenomen, verhoogt dat de blootstelling aan abirateron (zie de rubrieken 4.5 en 5.2). ZYTIGA moet worden gebruikt met een lage dosis prednison of prednisolon. De aanbevolen dosis prednison of prednisolon is 10 mg per dag. Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een LHRHanaloog tijdens de behandeling worden voortgezet. Serumtransaminases moeten worden bepaald voordat de behandeling wordt gestart, elke twee weken in de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. De bloeddruk, het serumkalium en de vochtretentie moeten maandelijks worden gemeten (zie rubriek 4.4). Patiënten met een aanzienlijk risico op congestief hartfalen dienen echter gedurende de eerste drie maanden van de behandeling elke twee weken gecontroleerd te worden en daarna maandelijks (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of degenen die hypokaliëmie ontwikkelen terwijl ze met ZYTIGA worden behandeld, dient overwogen te worden de kaliumconcentratie bij de patiënt op ≥ 4,0 mM te houden. Voor patiënten die ≥ graad 3 toxiciteiten ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem en andere, non-mineralocorticoïde toxiciteiten, dient de behandeling te worden onderbroken en geschikte medische behandeling te worden ingesteld. Behandeling met ZYTIGA mag niet eerder worden hervat dan nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot baseline. In geval van een gemiste dagdosis van ZYTIGA, prednison of prednisolon, moet de behandeling de volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagdosis. Levertoxiciteit: Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen (alanineaminotransferase [ALAT] verhoogd of aspartaataminotransferase [ASAT] verhoogd tot meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken (zie rubriek 4.4). Nadat de leverfunctietestwaarden weer op baseline van de patiënt zijn, kan de behandeling worden hervat in een verlaagde dosis van 500 mg (twee tabletten) eenmaal per dag. Bij patiënten bij wie de behandeling is hervat, moeten serumtransaminases minimaal elke twee weken gedurende drie maanden gecontroleerd worden en daarna maandelijks. Als de levertoxiciteit bij de verlaagde dosis van 500 mg per dag opnieuw optreedt, moet de behandeling worden beëindigd. Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of ASAT 20 maal de bovengrens van de normaalwaarde), moet de behandeling worden stopgezet en mogen patiënten niet opnieuw worden behandeld. Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie, Child-Pugh Klasse A. Aangetoond is dat matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B) de systemische blootstelling aan abirateron met ongeveer een factor 4 verhoogt na eenmalige orale doses van 1.000 mg abirateronacetaat (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meervoudige doses abirateronacetaat, toegediend aan patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B of C). Een dosisaanpassing kan niet voorspeld worden. Het gebruik van ZYTIGA moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie de rubrieken 4.2 en 5.2). ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiënte (zie de rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Er is echter geen klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten: Er is geen relevante toepassing van dit geneesmiddel bij pediatrische patiënten, aangezien prostaatkanker bij kinderen en adolescenten niet voorkomt. Wijze van toediening: ZYTIGA moet minstens twee uur na het eten worden ingenomen en na het innemen van de tabletten mag men minstens één uur niet eten. Deze tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Vrouwen die zwanger zijn of die zwanger zouden kunnen zijn (zie rubriek 4.6). Ernstige leverinsufficiëntie [Child-Pughklasse C (zie de rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2)]. Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel. De meest voorkomende bijwerkingen die worden gezien, zijn perifeer oedeem, hypokaliëmie, hypertensie en urineweginfectie. Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder andere hartaandoeningen, levertoxiciteit en breuken. ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken als farmacodynamisch gevolg van het werkingsmechanisme. In klinische studies werden verwachte mineralocorticoïde bijwerkingen vaker gezien bij patiënten die werden behandeld met ZYTIGA dan bij patiënten die werden behandeld met placebo: hypokaliëmie bij 21% versus 11%, hypertensie bij 16% versus 11% en vochtretentie (perifeer oedeem) bij 26% versus 20%. Bij patiënten die werden behandeld met ZYTIGA werden CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypokaliëmie en CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypertensie gezien bij respectievelijk 4% en 2% van de patiënten. Mineralocorticoïde reacties konden in het algemeen succesvol medisch worden behandeld. Gelijktijdig gebruik van een corticosteroïd verlaagt de incidentie en de ernst van deze bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm: In studies bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker die een luteinising hormone-releasing hormone (LHRH)-analoog gebruikten of eerder een orchidectomie ondergingen, werd ZYTIGA toegediend in een dosis van 1.000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon (10 mg per dag). Bijwerkingen die tijdens klinische studies zijn waargenomen, staan hieronder vermeld naar frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (<1/10.000). Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. Tabel 1: Bijwerkingen vastgesteld in klinische studies Infecties en parasitaire aandoeningen: zeer vaak: urineweginfectie. Endocriene aandoeningen: soms: bijnierinsufficiëntie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: zeer vaak: hypokaliëmie, vaak: hypertriglyceridemie. Hartaandoeningen: vaak: hartfalen*, angina pectoris, aritmie, atriale fibrillatie, tachycardie. Bloedvataandoeningen: zeer vaak: hypertensie. Maagdarmstelselaandoeningen: vaak: dyspepsie. Lever- en galaandoeningen: vaak: alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd. Huid- en onderhuidaandoeningen: vaak: rash. Nier- en urinewegaandoeningen: vaak: hematurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: zeer vaak: oedeem perifeer. Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: vaak: breuken**. * Hartfalen omvat ook congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en ejectiefractie verlaagd. ** Breuken omvat alle breuken met uitzondering van pathologische breuk. De volgende CTCAE (versie 3.0)-graad 3 bijwerkingen traden op bij patiënten die met ZYTIGA werden behandeld: hypokaliëmie 3%; urineweginfectie, alanineaminotransferase verhoogd, hypertensie, aspartaataminotransferase verhoogd, breuken 2%; perifeer oedeem, hartfalen en atriale fibrillatie elk 1%. CTCAE (versie 3.0)-graad 3 hypertriglyceridemie en angina pectoris kwamen voor bij < 1% van de patiënten. CTCAE (versie 3.0)-graad 4 perifeer oedeem, hypokaliëmie, urineweginfectie, hartfalen en breuken kwamen voor bij < 1% van de patiënten. Beschrijving van bepaalde bijwerkingen: Cardiovasculaire reacties: Beide fase 3-studies sloten patiënten uit met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartziekte blijkens een myocardinfarct of een manifestatie van arteriële trombose in de afgelopen 6 maanden, ernstige of onstabiele angina of hartfalen met NYHA klasse III of IV (studie 301) of hartfalen klasse II tot IV (studie 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%. Alle ingesloten patiënten (zowel behandeld met medicatie als met placebo) werden gelijktijdig behandeld met androgeendeprivatietherapie, voornamelijk door middel van LHRH-analogen, hetgeen geassocieerd is met diabetes, myocardinfarct, cerebrovasculair accident en plotse hartdood. De incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen in de fase 3-studies bij patiënten die ZYTIGA gebruikten, ten opzichte van patiënten die placebo innamen, waren als volgt: hypertensie 14,5% vs. 10,5%, atriale fibrillatie 3,4% vs. 3,4%, tachycardie 2,8% vs. 1,7%, angina pectoris 1,9% vs. 0,9%, hartfalen 1,9% vs. 0,6% en aritmie 1,1% vs. 0,4%. Levertoxiciteit: Levertoxiciteit met verhoogd ALAT, aspartaattransaminase (ASAT) en totaal bilirubine, is gemeld bij patiënten die met ZYTIGA werden behandeld. In alle klinische studies werden verhoogde leverfunctietestwaarden (ALATof ASAT-verhoging > 5 x ULN (upper limit of normal) of bilirubineverhoging > 1,5 x ULN) gemeld bij ongeveer 4% van de patiënten die ZYTIGA ontvingen, doorgaans tijdens de eerste 3 maanden na het starten van de behandeling. Patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-waarden op baseline hadden in de klinische studie 301 een grotere kans op verhoogde leverfunctietestwaarden dan degenen met normale waarden op baseline. Wanneer verhogingen van ALAT of ASAT > 5 x ULN of verhogingen van bilirubine > 3 x ULN werden gezien, werd ZYTIGA onderbroken of stopgezet. In twee gevallen trad er een aanzienlijke verhoging op van de leverfunctietestwaarden (zie rubriek 4.4). Deze twee patiënten, met normale leverfunctie op baseline, kregen ALAT- of ASAT-verhogingen van 15 tot 40 x ULN en bilirubineverhogingen van 2 tot 6 x ULN. Na beëindiging van ZYTIGA normaliseerden bij beide patiënten de leverfunctietestwaarden en één patiënt werd opnieuw behandeld zonder dat de verhoogde waarden terugkeerden. In studie 302 werden verhogingen van ALAT of ASAT van graad 3 of 4 waargenomen bij 35 (6,5%) patiënten die met ZYTIGA werden behandeld. De verhogingen van aminotransferases verdwenen bij alle patiënten op 3 na (2 met nieuwe multipele levermetastases en 1 met ASATverhoging ongeveer 3 weken na de laatste dosis van ZYTIGA). Staken van de behandeling wegens verhoging van ALAT en ASAT werd gemeld bij respectievelijk 1,7% en 1,3% van de patiënten behandeld met ZYTIGA en bij respectievelijk 0,2% en 0% van de patiënten behandeld met placebo. Er werden geen overlijdensgevallen gemeld als gevolg van levertoxiciteit. In klinische studies werd het risico voor levertoxiciteit beperkt door uitsluiting van patiënten met hepatitis of significante afwijkingen van de leverfunctietesten op baseline. In studie 301 werden patiënten met ALAT en ASAT ≥ 2,5 x ULN op baseline in afwezigheid van levermetastases en > 5 x ULN indien er wel levermetastases aanwezig waren uitgesloten van deelname. In studie 302 konden patiënten met levermetastasen niet worden geïncludeerd en werden patiënten met ALAT en ASAT ≥2,5 x ULN op baseline uitgesloten. Als zich bij patiënten die deelnamen aan klinische studies abnormale leverfunctietestwaarden ontwikkelden, werden deze op doortastende wijze behandeld door middel van een verplichte onderbreking van de behandeling en hernieuwde behandeling alleen toe te staan nadat de leverfunctietestwaarden waren gedaald tot de waarden zoals gemeten bij de patiënt op baseline (zie rubriek 4.2). Patiënten met verhogingen van ALAT of ASAT > 20 x ULN werden niet opnieuw behandeld. De veiligheid van hervatting van de behandeling bij dergelijke patiënten is onbekend. Het mechanisme dat tot levertoxiciteit leidt, is niet duidelijk. Aard en inhoud van de verpakking: Ronde witte HDPE flessen met een polypropyleen kindveilige dop, met 120 tabletten. Elke verpakking bevat 1 fles. • HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België • NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/11/714/001. Afleveringswijze: Geneesmiddel op medisch voorschrift • DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING: 5 september 2011. • DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 18/12/12. Meer informatie is beschikbaar op verzoek. www.janssennederland.nl, E-mail:
[email protected], Telefoon: 0800-242 42 4
©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/ZYT/0113/0236a
Korte berichten
Janssen-Cilag B.V.
TASIGNA® 150 mg en 200 mg capsules. Samenstelling: Capsules met 150 mg of 200 mg nilotinib. Indicaties: 150 mg en 200 mg capsules: Behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase. 200 mg capsules: Behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib. Gegevens op het gebied van de werkzaamheid bij patiënten met CML in blastaire crisis zijn niet beschikbaar. Dosering: 300 mg tweemaal daags voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase. 400 mg tweemaal daags voor patiënten met CML in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. Tasigna moet tweemaal daags worden ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. Capsules in hun geheel doorslikken met water. Geen voedsel nuttigen 2 uur vóór inname van de dosis en ten minste 1 uur daarna. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Trombocytopenie, neutropenie en anemie kunnen optreden en zijn in het algemeen omkeerbaar en goed behandelbaar door dosisverlaging of tijdelijk staken van Tasigna. Compleet bloedbeeld moet elke twee weken worden bepaald in de eerste 2 maanden en vervolgens iedere maand of op klinische indicatie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met QTinterval verlenging of significant risico op ontwikkeling ervan (bijv. patiënten met congenitale QT-verlenging; met ongecontroleerde of significante hartaandoening zoals recent myocardinfarct, hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie; of patiënten die antiarrhythmica krijgen of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging). Controle van effecten op QT(c) interval is wenselijk, een ECG uitgangswaarde is aanbevolen vóór behandeling met Tasigna en indien klinisch geïndiceerd. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie corrigeren vóór Tasigna toediening, en spiegels periodiek controleren tijdens de therapie. Soms optredende gevallen (0,1 tot 1%) van plotselinge dood zijn gemeld bij met Tasigna behandelde patiënten met een medisch verleden van hartaandoeningen of met significante cardiale risicofactoren. Tasigna mag niet samen met voedsel worden ingenomen. Vermijd grapefruitsap en ander voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 remt. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverfunctiestoornissen of met een voorgeschiedenis van pancreatitis. Overweeg om patiënten met een totale gastrectromie vaker te controleren, omdat de biologische beschikbaarheid van nilotinib verminderd zou kunnen zijn. Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór behandeling met Tasigna gestart wordt. Tasigna capsules bevatten lactose en dienen niet gebruikt te worden door patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie. Tasigna dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Vruchtbare vrouwen moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens behandeling met Tasigna. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens behandeling met Tasigna. Interacties: Nilotinib niet gelijktijdig gebruiken met krachtige of matige CYP3A4 remmers of CYP3A4 inductoren. Tasigna kan gelijktijdig met warfarine worden gebruikt, maar de controle van farmacodynamische markers van warfarine (INR of PT) na de start van nilotinib therapie wordt aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en UGT1A1, met een smalle therapeutische index. Nilotinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met antiarrhythmica of andere geneesmiddelen die kunnen leiden tot QT-interval verlenging. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: hoofdpijn, misselijkheid, rash, pruritus, myalgie, vermoeidheid hypofosfatemie, hyperbilirubinemie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd lipase. Vaak voorkomende bijwerkingen: obstipatie, diarree, braken, (boven)buikpijn, dyspepsie, alopecia, droge huid, erytheem, artralgie, spierspasmen, botpijn, pijn in extremiteiten, asthenie, perifeer oedeem, folliculitis, infectie van de bovenste luchtwegen, huidpapilloom, febriele neutropenie, pancytopenie, lymfopenie, verstoorde elektrolytenbalans, diabetes mellitus, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hyperglykemie, verminderde eetlust, depressie, slapeloosheid, angst, duizeligheid, perifere neuropathie, hypo-esthesie, paresthesie, oogbloeding, periorbitaal oedeem, oog pruritus, conjunctivitis, droge ogen, vertigo, angina pectoris, aritmie, palpitaties, verlengd QT-interval, hypertensie, flushing, (inspannings)dyspnoe, neusbloeding, hoest, dysfonie, pancreatitis, buikklachten, opgezette buik, dysgeusie, flatulentie, leverfunctieafwijking, nachtelijk zweten, eczeem, urticaria, hyperhidrose, kneuzing, acne, dermatitis, skeletspierpijn (op de borst), rugpijn, pijn in de flank, nekpijn, pollakisurie, pijn op de borst, pijn, pyrexie, last van de borstkas, malaise, verlaagd hemoglobine, trombocytopenie, verhoogd bloedamylase, verhoogd bloedalkalinefosfatase, verhoogd gamma-glutamyltransferase, verhoogd bloedcreatininefosfokinase, afname of toename in gewicht. Minder vaak voorkomende maar (potentieel) ernstige bijwerkingen: pneumonie, sepsis, trombocytemie, leukocytose, hartfalen, coronaire hartziekten, pericardiale effusie, pericarditis, pulmonair oedeem, pleuritis, pleurapijn of effusie, interstitiële longziekte, pneumonie, intracraniële bloeding, hersenoedeem, maagdarmbloedingen, hematomen, toxische hepatitis, hepatotoxiciteit, dysurie, nierfalen, dehydratie, hypertensieve crisis, perifere arteriële occlusieve ziekte, hemorragische shock, trombose, hyperthyreoïdie. Raadpleeg voor een compleet overzicht de volledige productinformatie. Afleverstatus: U.R. Verpakking en prijs: Weekverpakking van 28 stuks. Vergoeding: Volledig vergoed. Datering SmPC: Januari 2013. Raadpleeg voor meer informatie de geregistreerde samenvatting van de productkenmerken (SmPC). Voorschrijvers en apothekers worden bij introductie van Tasigna voorzien van een informatiepakket. De SmPC en het informatiepakket zijn te verkrijgen bij Novartis Pharma B.V., Postbus 241, 6800 LZ Arnhem, 026-3782555, of via www.novartisoncology.nl. Referentie: 1. SmPC Tasigna, januari 2013. *Claim t.o.v. Glivec®. #Betreft een fictieve patiënt
Tas 182 SmPC_Sanne 210x50.indd 1
8
JUNI 2013 • VOL 7 • NR 3
07-05-2013 09:45
ASCO 2013
7004). In dit onderzoek bij CLLpatiënten met comorbiditeit werd het nieuwe anti-CD20-medicijn gecombineerd met chloorambucil en vergeleken met de combinatie rituximab + chloorambucil en met chloorambucil als monotherapie. De CLL11-studie was bedoeld om aan te tonen dat in deze patiëntengroep de nieuwe combinatiebehandeling superieur is aan de beide andere behandelingen. Voor de studie werden 589 patiënten
gerandomiseerd die niet eerder waren behandeld. Er was bij hen sprake van gemiddeld drie bijkomende aandoeningen. In de groep behandeld met de combinatie obinutuzumab + chloorambucil was de PFS verdubbeld ten opzichte van chloorambucil monotherapie (23 vs. 10,9 maanden; HR 0,14; p < 0,0001). Ook in de groep behandeld met rituximab + chloorambucil werd een toename van de PFS (15,7 maanden) gezien ten
opzichte van chloorambucil. Een statistische vergelijking van de beide combinatiebehandelingen werd niet gepresenteerd, maar numeriek lijkt obinutuzumab in het voordeel te zijn. Idelalisib fase I – Ook het experimentele middel idelalisib (GS1101), lijkt toekomst te hebben bij de behandeling van CLL. In een fase-I-studie met patiënten met relapsed of refractaire CLL
vertraagde deze PI3 kinase-deltaremmer de ziekteprogressie met gemiddeld 17 maanden (abstract 7003). 30 patiënten (56%) vertoonden een respons op de behandeling. Twee patiënten hadden een complete respons. Daarnaast was er sprake van stabiele ziekte bij 21 patiënten (39%). De behandeling werd verder relatief goed verdragen. Inmiddels is een fase-IIIstudie gestart waarin het middel wordt gecombineerd met rituxi-
mab, bendamustine + rituximab en ofatumumab.
Referenties
1. Davies C, et al. Lancet. 2013;381: 80516. 2. Alle geciteerde abstracts zijn gepubliceerd in: J Clin Oncol. 31:2013. De abstracts van ASCO Annual Meeting 2013 zijn ook online beschikbaar via www.asco.org.
Dr. M. Lobbezoo en drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalisten
Orale antibiotica bij koorts met laagrisico-neutropenie N NIER NI IIER ER R
VE R LLEE VER
Een prospectieve studie in Journal of Clinical Oncology laat ver gelijkbare effectiviteit zien van monotherapie met moxifloxa cine ten opzichte van combinatietherapie met ciprofloxacine plus amoxicilline/clavulaanzuur bij kankerpatiënten met koorts en neutropenie met een laag complicatierisico. Deze dubbelblinde multicentertrial, uitgevoerd door de EORTC Infectious Diseases Group, vergeleek de effectiviteit en veiligheid van eenmaal daags moxifloxacine met tweemaal daagse combinatietherapie bij kankerpatiënten met febriele neutropenie en een laag complicatierisico (Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC)-score > 20). Tussen 2002 en 2006 werden 341 patiënten uit acht landen gerandomiseerd naar moxifloxacine (400 mg eenmaal daags, n = 169) plus tweemaal daags twee placebotabletten of ciprofloxacine (750 mg tweemaal daags) plus amoxicilline/clavulaanzuur (1000 mg tweemaal daags, n = 164). Er werd gestreefd naar zo snel mogelijk poliklinisch behandelen. De trial was opgezet om gelijkwaardigheid van behandelsucces aan te tonen, gedefinieerd als koortsdaling en verbetering van klinische status tijdens behandeling (< 10% verschil). Daarnaast werd de MASCCrisicoscore geëvalueerd.
Grensverleggend in overleving 1-4
L.NL.SM.04.2013.0266
Vergelijkbaar
1305-NL112_Nex Adv Oncology-Hematology News Int v2.indd 1
Voor uitgebreide productinformatie (SmPC) en referenties zie elders in dit blad.
In de ‘intention to treat’-populatie (n = 333) werd therapiesucces gezien bij 80% van de patiënten op moxifloxacine en bij 82% van de patiënten die combinatietherapie kregen. Ook binnen verschillende subgroepen werd geen verschil gezien tussen de behandelarmen. Er waren minimale verschillen in tolerantie, veiligheid en redenen voor therapiefalen. In beide armen werd meer dan de helft van de patiënten ontslagen tijdens
behandeling met studiemedicatie. Patiënten met een hogere MASCCscore werden eerder ontslagen dan patiënten met lagere MASCC-scores. Bij 5 en 4% van de ontslagen patiënten op moxifloxacine en combinatietherapie was heropname nodig. Overleving na 30 dagen was vergelijkbaar (99%) in beide armen. Ook kwamen bijwerkingen vergelijkbaar vaak voor (44 versus 52%, p = 0,13).
P. aeruginosa Hoewel monotherapie met moxifloxacine en combinatietherapie met ciprofloxacine plus amoxicilline/clavulaanzuur vergelijkbaar effectief en veilig lijken, adviseren de auteurs de lokale frequentie van Pseudomonas aeruginosa-infectie (waartegen moxifloxacine minder effectief is) en fluorochinolonenresistentie onder Escherichia coli en andere Gramnegatieve bacteriën mee te nemen in de keuze voor behandeling. Daarnaast bevestigt deze studie dat patiënten die op basis van de MASCC-score als laag risico worden geschat, veilig thuis kunnen worden behandeld. Mw. dr. S. Claessens, wetenschaps journalist
Lees de publicatie
04-06-13 12:17
9
Oligometastasen
Stereotactische behandeling oligometastasen is curatief Richtlijnen beweren nog altijd dat curatieve chirurgie de beste optie is als behandeling van oligometastasen, met name bij jongere patiënten. Maar volgens radiotherapeut-oncoloog dr. J. (Joachim) Widder doet stereotactische radiotherapie daar niet voor onder. “Uit ons onderzoek in het UMCG blijkt dat de vijf jaarsoverleving van patiënten met pulmonaire oligometastasen na stereotactische bestraling niet verschilt van die van chirur gisch behandelde patiënten.” klassieke radiotherapie. Minder fracties per behandeling betekent minder bezoeken aan de afdeling Radiotherapie – patiënten komen om de dag en doorgaans drie tot acht keer in totaal.”
Effectiviteitsstudie Stereotactie wordt nu op veel Nederlandse radiotherapie-afdelingen toegepast. “Zelf hebben we zo ruim 1000 patiënten behandeld. Binnenkort verschijnt in Radiotherapy & Oncology onze studie naar de effectiviteit van deze
Met de 4D-CT-scan kan men de ademhalingsbewegingen heel precies registreren doorloopt en dat in opzet nog curatief behandelbaar is. Het kan gaan om uitzaaiingen van willekeurig tumortype en men spreekt van oligometastasen bij tot maximaal vijf laesies en in niet meer dan twee organen.”
Grotere precisie De tumoren worden behandeld met behulp van speciaal toegeruste lineaire versnellers, waarbij het bestralingstoestel vaak in een boog rond de patiënt draait. Tijdens deze draaiing wordt de opening van het bestralingstoestel continu aangepast aan de vorm van de tumor. Het vastleggen van het te bestralen gebied en de houding van de patiënt geschiedt met behulp van 4D-CT. Widder: “Voor stereotactische bestraling van long- en levertumoren moet men kunnen afstemmen op bewegende tumoren en met een 4D-CT-scan kan men de ademhalingsbewegingen van individuele patiënten heel precies registreren – de patiënten blijven tijdens de bestraling gewoon heel rustig doorademen. De hoge precisie en kleine stralingsvelden van stereotactie beperken de nadelige gevolgen voor omringend gezond weefsel en maken een veel hogere dosis per fractie mogelijk dan bij
JUNI 2013 • VOL 7 • NR 3
Dr. J.H. van Dierendonck, weten schapsjournalist
XALKORI ® Nieuwe doelgerichte therapie voor volwassen patiënten met ALK-positief NSCLC 1
Lees het studieprotocol
Declaratietit el per 1 april
Distinct gene. Distinctive therapy.
behandeling als het gaat om pulmonaire oligometastasen. Van 110 patiënten hebben we de uitkomst na behandeling met stereotactische ablatieve radiotherapie vergeleken met een gematchte groep patiënten die chirurgie hadden ondergaan en in beide gevallen komt de totale vijfjaarsoverleving uit op 43%. Ook de recidiefkans op de bestralingsplekken was precies gelijk aan die op de plaatsen van resectie: 8% na twee jaar. De meeste metastasen waren afkomstig van colorectaal carcinomen en verder vooral van sarcomen, niercelcarcinomen en niet-kleincellige bronchuscarcinomen.”
CHECK ALK: HET KAN DE BELANGRIJKSTE CHECK ZIJN DIE U DOET
XALKORI ® is de eerste ALK-gerichte therapie met specifieke antitumorwerking bij patiënten met ALK-positief gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom 1,2
Voordelen evident Er bestaan op dit gebied geen gerandomiseerde studies, weet Widder, en zelfs het vergelijken van zeer homogene groepen was nog niet eerder gedaan. “In de richtlijnen wordt beweerd dat chirurgie de enige curatieve optie is. Daar is natuurlijk wel meer ervaring mee: dit type chirurgie wordt al circa 50 jaar uitgevoerd, terwijl stereotactische ablatieve radiotherapie nog geen 10 jaar bestaat, althans niet op het huidige niveau. De voordelen van deze niet-invasieve methode zijn echter evident: er is
Referenties: 1. Samenvatting van de Productkenmerken Xalkori 2013. 2. Kwak E et al. N Engl J Med 2010;363:1693-703.
661497_PFI_Xalkori_advertentie.indd 1
10
de diepe buikademhaling is de lever relatief meer in beweging en daardoor zijn de berekeningen iets ingewikkelder.”
13.XAL.21.4
Joachim Widder kwam zeven jaar geleden vanuit Wenen naar Groningen om de stereotactische radiotherapie te helpen opzetten, een bestralingstechniek die wordt toegepast bij kleine tumoren. Zijn eigen team richt zich hier vooral op laesies in de longen, en in mindere mate in lever en bijnierschors. “Het kan gaan om primaire tumoren, zoals bronchuscarcinoom, of om zogeheten oligometastasen, een term die zo’n 20 jaar geleden is bedacht voor een stadium dat niet iedere patiënt met uitzaaiingen
geen opname en de patiënt merkt er verder helemaal niets van. Vermoedelijk is het ook nog kostenbesparend. Ook de lever komt in principe in aanmerking voor stereotactische bestraling, maar daar is wat minder ervaring mee. Door
3/11/13 9:26 AM
Gebruik van PET
Korte berichten
PET veelbelovend voor toepassing en ontwikkeling van medicijnen
Retinoblastoom
Inzicht in werking medicijnen met PET
Promovenda Tanja van Harn onderzocht de effecten van verlies van retinoblastoom (Rb-) eiwitten op celcyclusprogressie en genoomstabiliteit. Deze eiwitten blokkeren DNA-synthese wanneer de omstandigheden voor celdeling ongunstig zijn. Bij retinoblastomen zijn mutaties in het Rb-eiwit pRb gevonden, waardoor het remmende mechanisme wordt verstoord en celdeling doorgaat. Naast de rol in celdeling is gebleken dat Rb-eiwitten ook zijn betrokken bij de stabiliteit van het genoom, onder meer door het samenhouden van gedupliceerde DNA-strengen en de condensatie van het DNA aan het begin van M-fase van de celcyclus. VUmc, 17 mei 2013
Het gebruik van positron emissie tomografie (PET) kan in de nabije toekomt een belangrijke rol spelen bij geneesmiddelenontwikkeling en patiëntenselectie. Dat is nodig om de kosten van dure targeted drugs in de hand te houden, betoogt prof. dr. G.A.M.S. (Guus) van Dongen, projectleider van het VUmc Imaging Center Amsterdam.
Halfwaardetijd Om een geneesmiddel met een PET-scanner zichtbaar te maken, moet daaraan eerst een positron emitter worden gekoppeld zonder dat de chemische en biologische eigenschappen van het geneesmiddel daardoor veranderen. Met een PET-scanner is het medicijn daarna te volgen in het lichaam. In feite zoals gebeurt bij de meest gebruikte diagnostische PET-tracer: [18F]FDG, in feite radioactief suiker. Daarbij is een radioactief fluor-18 (18F) atoom gekoppeld aan desoxyglucose. Van Dongen vertelt dat [18F]FDG PET
kDa) en de selectieve ophoping in tumoren duurt vaak dagen. Om dergelijke moleculen na toediening lang genoeg met PET te kunnen volgen, is enkele jaren geleden bij VUmc de productie gestart van de langstralende positron emitters zirconium-89 (89Zr, t½ = 78,4 uur) en jodium-124 (124I, t½ = 100 uur). TKI’s zijn kleine moleculen (< 1 kDa) en selectieve ophoping in tumoren duurt meestal maar enkele uren. Het labelen van TKI’s is ingewikkelder dan van MoAb’s en vergt een geneesmiddelspecifieke aanpak. In veel gevallen is labeling met koolstof-11 (11C, t½ = 20 min) mogelijk, in sommige gevallen met 18F (t½ = 110 min). Van Dongen denkt dat PET kan worden toegepast voor diagnostiek, patiëntenselectie en het volgen van het effect van behandeling. En zelfs nog eerder, namelijk bij het ontwikkelen van medicijnen. Hij schetst een aantal knelpunten in de huidige situatie: “Slechts 10% van de klinisch geteste middelen komt op de markt. Dat zijn veelal middelen tegen veelvoorkomende ziekten, en nauwelijks tegen zeldzame ziekten. De klinische meerwaarde van nieuwe middelen is gering, omdat het vaak gaat om ‘kopieën’ van geregistreerde middelen. Daarbij komt dat slechts een minderheid van de geïndiceerde
De klinische meerwaarde van nieuwe middelen is gering, omdat het vaak gaat om ‘kopieën’ al veel wordt gebruikt in de diagnostiek. “Positron emitters worden gemaakt door het bedrijf Cyclotron BV bij het VUmc. Dat start om drie uur ’s ochtends, waarna de middelen om acht uur in de ziekenhuizen in Nederland zijn.” Bij koppeling aan geneesmiddelen is het wel van belang dat de fysische halfwaardetijd (t½) van de positron emitter overeenkomt met de tijd die het geneesmiddel nodig heeft om selectief in de tumor op te hopen.
Knelpunten Monoklonale antilichamen zijn relatief grote moleculen (150
patiënten objectief baat heeft bij behandeling met geregistreerde geneesmiddelen. Voor alle ziekten bij elkaar genomen is dat circa 40%, voor kanker slechts 25%. Voor de behandeling van nietkleincellig longcarcinoom is dit nog lager: slechts 15%. De rest van de patiënten heeft dus alleen maar last van de bijwerkingen.”
Discussies Geneesmiddelenontwikkeling is tijdrovend en duur, met een gemiddelde ontwikkeltijd van ruim 10 jaar en een gemiddelde investering van ruim een miljard euro
Basaalcelcarcinoom
Mark van den Brink
Het afgelopen decennium zijn targeted drugs, waaronder monoklonale antilichamen (MoAb’s) en tyrosinekinaseremmers (TKI’s), beschikbaar gekomen voor tumorselectieve behandeling. Maar deze middelen zijn duur en werken lang niet bij alle patiënten. Bovendien is er vrijwel geen inzicht in het targeting gedrag van deze middelen in het lichaam. Recent is maatschappelijke discussie ontstaan over beschikbaarheid, kosten en vergoeding van dure middelen. Het is nodig om medicijnen efficiënter te gaan ontwikkelen, vindt Van Dongen. “Daarvoor is het nodig dat je in een vroeg stadium kunt onderscheiden welke middelen kans maken, en ook bij welke patiënten.”
Prof. dr. G.A.M.S. van Dongen, projectleider VUmc Imaging Center Amsterdam
per geneesmiddel dat op de markt komt. Het geringe succespercentage in de ontwikkeling maakt veel medicijnen duur: tot wel honderdduizend euro per jaar per patiënt, terwijl de gemiddelde levensverlenging soms slechts enkele maanden bedraagt. “Dit alles heeft recent de discussies over dure geneesmiddelen aangewakkerd”, zegt Van Dongen. Momenteel behoren de MoAb’s en TKI’s tot de snelst groeiende categorieën medicijnen. De FDA heeft inmiddels 13 MoAb’s en 12 TKI’s goedgekeurd voor de behandeling van kanker. Op dit moment worden honderden nieuwe kandidaten in klinische studies getest. Het is inmiddels mogelijk om de meeste geneesmiddelen te labelen met een positron emitter, vertelt Van Dongen. “We kunnen elk MoAb labelen met radioactief zirkonium, met een halfwaardetijd van drie tot vier dagen. Wij sturen zirkonium-89 naar ziekenhuizen over de hele wereld.” Met de PETscanner is te zien dat het geneesmiddel zich bij een deel van de
patiënten ophoopt in de tumor. “Gebeurt dat niet, dan hoef je geen therapeutisch effect te verwachten. Voor de patiënt en de arts is dat belangrijke informatie. Als het middel aanslaat maar de tumor later toch terugkomt, weet je als arts in ieder geval dat je op dat moment in de behandeling niet ‘de verkeerde afslag’ hebt genomen. Als blijkt dat een medicijn niet naar de target gaat, kan de patiënt verdere behandeling met dat middel bespaard blijven. Dat voorkomt valse hoop en vermindert kosten en complicaties.”
Onderscheid Dit is ook belangrijk bij nieuwe medicijnen, laat Van Dongen zien met een voorbeeld. “Wij hebben voor een Amerikaans bedrijf een middel getest dat in proefdiermodellen specifiek de uitzaaiing van tumoren kon remmen. Maar met imaging bij patiënten zagen wij dat het vooral naar de hersenen, milt en lever ging, en niet naar de tumor. Het bleek dat het antigeen ook tot expressie kwam op de lees verder op pagina 12
Uit een studie bij 600 patiënten met basaalcelcarcinoom blijkt behandeling met crèmes met imiquimod (Aldara®) of 5-fluorouracil (Efudix®) net zo effectief is als fotodynamische therapie. Dat concluderen Aimée Arits en collega’s van Maastricht UMC+ in The Lancet Oncology. Aangezien de crèmes veel goedkoper zijn, zouden in totaal enkele miljoenen euro’s kunnen worden bespaard in Nederland in het geval dat fotodynamische therapie zou worden vervangen door crème. Bijkomend voordeel is dat de patiënt de crème zelf thuis kan aanbrengen. AZM, 14 mei 2013
Borstkankerziekenhuis In mei is het Alexander Monro Ziekenhuis in Bilthoven geopend. Het is het eerste Nederlandse ziekenhuis dat uitsluitend borstkanker behandelt. Het uitgangspunt is betere zorg door focus op één aandoening. De inrichting en gang van zaken zijn gebaseerd op interviews met borstkankerpatiënten en moeten leiden tot extreem korte wachttijden. Het ziekenhuis levert verzekerde zorg, werkt met moderne apparatuur en voldoet aan de kwaliteitsnormen van de BVN en SONCOS. Het ziekenhuis verwacht 2000 nieuwe borstkankerpatiënten per jaar te zien. Alexander Monro Ziekenhuis, 23 mei 2013 11
Korte berichten
Gebruik van PET
Transbronchiale naaldaspiratie
vervolg van pagina 11, Inzicht in werking medicijnen met PET
Longarts Frank Hermsen heeft in zijn promotieonderzoek aangetoond dat transbronchiale naaldaspiratie (TBNA) een goede, goedkope en eenvoudige techniek is om bij patiënten met een verdenking op longkanker en vergrote mediastinale lymfeklieren belangrijke informatie te verkrijgen over metasering. Bij de meerderheid van de patiënten bleek na TBNA ander belastend en duur onderzoek niet meer nodig. UMC St Radboud, 14 juni 2013
bloedvaten in de hersenen. Na een rapport naar de FDA is de ontwikkeling van het middel meteen stopgezet. Het is goed als je op deze manier onderscheid kunt maken tussen middelen die wel of geen kans maken.” Van Dongen hoopt dat de toepassing van PET meer voorspellende waarde gaat krijgen in de medische zorg. Dat maakt therapie-op-maat mogelijk. “PET is zeer gevoelig en
kan zeer lage concentraties geneesmiddel kwantitatief in het gehele lichaam afbeelden. Dat maakt de methode waardevol tijdens verschillende stadia van ontwikkeling en toepassing van geneesmiddelen. Met PET ga je de biologie van een patiënt beter begrijpen. Je ziet of er wel of geen opname is van het geneesmiddel in de tumor en bij welke dosis de optimale hoeveelheid medicijn in de tumor komt. Je kunt PET combineren met CT
UvA-promovendus Sebastiaan Knijnenburg richtte zich op de prevalentie en gezondheids risico’s van twee specifieke late effecten bij overlevenden van kinderkanker: nierschade en verminderde lichaamsgroei. Daarnaast onderzocht hij hoe een website gericht op late effecten voor overlevenden van kinderkanker het beste kan worden ontwikkeld. Hiervoor evalueerde hij de bestaande website (later. skion.nl) van Stichting Kinder oncologie Nederland (SKION) en de landelijke projectgroep LATER (LAnge TERmijn effecten na kinderkanker). UvA, 29 mei 2013
Colorectale levermetastasen In zijn proefschrift laat Ernst Steller zien dat een eiwit waarvan werd aangenomen dat het alleen betrokken is bij apoptose, ook leidt tot efficiëntere formatie van colorectale levermetastasen. Hij beschrijft dat epitheliale tumorcellen een transitie ondergaan naar migratoire mesenchymale cellen die veel efficiënter zijn in het vormen van metastasen. Activatie van de PDGF-receptor op deze cellen leidt ertoe dat ze nog makkelijker kunnen binnendringen in het leverweefsel. Steller ontwikkelde een diermodel waarmee middels intravitale microscopie individuele tumorcellen over langere tijd kunnen worden gevolgd in de lever. Met behulp van dit model toonde Steller aan dat de mate van migratie en invasie beperkende factoren zijn bij de formatie van levermetastasen. UU, 6 juni 2013
Mark van den Brink
Late effecten kinderkanker
“Ik ben geen medisch oncoloog, maar ik denk dat ik door dit onderzoek toch een groot deel van de medicijnen zie die er aan gaan komen”
JUNI 2013 • VOL 7 • NR 3
bepaalde stralingsbelasting, dus de methode is niet onbeperkt inzetbaar. Maar met name in de onderzoeksfase met nieuwe medicijnen is PET veelbelovend. “Wij werken samen met onder meer Groningen en Nijmegen, waar eveneens medicijnen kunnen worden gelabeld. En wij doen veel testen voor de industrie, waaronder diverse Amerikaanse bedrijven. Daar is PET ook in opkomst, maar worden het gelabelde en ongelabelde medicijn gezien als twee middelen die allebei op veiligheid moeten worden getest. In Nederland hoeft het gelabelde medicijn niet opnieuw te worden getest. Daardoor kunnen wij sneller de stap naar de kliniek maken.” Drs. K. Vermeer, wetenschaps journalist
Sneller naar de kliniek Van Dongen voegt er aan toe dat gebruik van PET wel beperkingen heeft. Een PET-scan geeft een
Bekijk de video
AFINITOR® 5 mg en 10 mg tabletten. Samenstelling: Tabletten met 5 mg of 10 mg everolimus. Indicaties. Hormoonreceptor- positieve gevorderde borstkanker: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van hormoonreceptor- positieve, HER2/neu-negatieve gevorderde borstkanker, in combinatie met exemestaan, bij postmenopauzale vrouwen zonder symptomatische viscerale ziekte na recidief of progressie volgend op een niet-steroïde aromatase-remmer. Neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van inoperabele of gemetastaseerde, goed of matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong bij volwassenen met progressieve ziekte. Niercelcarcinoom: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom, bij wie de ziekte progressief is geworden tijdens of na behandeling met ‘VEGF-targeted’ therapie. Farmacotherapeutische groep: Proteïnekinaseremmers. Dosering: De aanbevolen dosis is eenmaal daags 10 mg everolimus. De behandeling dient te worden voortgezet zolang een klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Behandeling van ernstige en/of onverdraagbare vermoedelijke bijwerkingen kan dosiswijzigingen noodzakelijk maken. De dosis kan worden verlaagd of tijdelijk worden gestaakt gevolgd door herstart met 5 mg per dag. Als dosisverlaging nodig is, is de voorgestelde dosis 5 mg per dag. Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt geen aanvullende dosis te nemen, maar de volgende voorgeschreven dosis zoals gebruikelijk. Speciale populaties: De veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Bij ouderen (≥65 jaar) en patiënten met nierfunctiestoornissen is dosisaanpassing niet nodig. Bij lichte leverinsufficiëntie is de aanbevolen dosis 7,5 mg per dag, bij matige leverinsufficiëntie is de aanbevolen dosis 5 mg per dag en bij ernstige leverinsufficiëntie alleen aanbevolen indien het gewenste voordeel opweegt tegen het risico. In dat geval mag een dosis van 2,5 mg per dag niet worden overschreden. De dosis moet worden aangepast als de leverstatus (Child-Pugh) van een patiënt tijdens de behandeling verandert. Wijze van toediening: Eenmaal daags oraal toedienen, elke dag op hetzelfde tijdstip, consequent met of zonder voedsel. Afinitor-tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met een glas water. De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of fijngemalen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor andere rapamycinederivaten of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Niet-infectieuze pneumonitis komt zeer vaak voor. Bij weinig of geen symptomen, mag de behandeling worden voortgezet zonder dosisaanpassingen. Als de symptomen matig zijn, dient onderbreking van de behandeling te worden overwogen. Bij ernstige symptomen dient de behandeling te worden gestaakt. Behandeling met Afinitor kan worden herstart met 5 mg per dag. Afinitor heeft immunosuppressieve eigenschappen en kan de patiënt vatbaar maken voor infecties. Reeds bestaande infecties dienen adequaat te worden behandeld en volledig verdwenen te zijn vóór de start van de behandeling. Als een diagnose van een invasieve systemische schimmelinfectie is gesteld, dient Afinitor onmiddellijk en blijvend te worden gestaakt en dient de patiënt te worden behandeld met een geschikte antischimmelbehandeling. Veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij patiënten met carcinoïd tumoren zijn niet vastgesteld. Overgevoeligheidsreacties en orale ulceraties zijn waargenomen. Aanbevolen wordt om de nierfunctie, bloedglucose en lipiden en hematologische parameters vóór de start van de behandeling en daarna regelmatig te controleren. Gevallen van nierfalen (waaronder acuut nierfalen), sommige met fatale afloop, zijn waargenomen. Vooral bij patiënten met bijkomende risicofactoren die de nierfunctie verder kunnen verslechteren, moet de nierfunctie worden gecontroleerd. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Afinitor kan een verstoorde wondgenezing geven en daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik in de perioperatieve periode. Niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken terwijl ze Afinitor krijgen en tot 8 weken na het beëindigen van de behandeling. Vrouwen die Afinitor gebruiken dienen geen borstvoeding te geven. Secundaire amenorroe en een geassocieerde onevenwichtige verdeling van LH/FSH werd waargenomen bij vrouwelijke patiënten. Op basis van niet-klinische bevindingen kan de vruchtbaarheid bij de man aangetast worden door behandeling met everolimus. Interacties: Gelijktijdige toediening met remmers en inductoren van CYP3A4 en/of de multidrug efflux pomp P-glycoproteïne dient te worden vermeden. Men dient voorzichtig te zijn bij het gebruik in combinatie met oraal toegediende CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index. De immuunrespons op vaccinaties kan worden beïnvloed en daarom kan vaccinatie minder werkzaam zijn tijdens de behandeling. Het gebruik van levende vaccins dient tijdens de behandeling te worden vermeden. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend: infecties, anemie, trombocytopenie, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, anorexia, dysgeusie, hoofdpijn, pneumonitis, dyspneu, bloedneus, hoesten, stomatitis, diarree, slijmvliesontsteking, braken, nausea, rash, droge huid, pruritis, nagelafwijkingen, vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem, pyrexie, verlaagd gewicht. Vaak voorkomend: leukopenie, lymfopenie, neutropenie, diabetes mellitus, hypofosfatemie, hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypocalciëmie, dehydratie, insomnia, conjunctivitis, ooglidoedeem, hypertensie, bloeding, longembolie, hemoptyse, nierfalen (inclusief acuut nierfalen), proteïnurie, droge mond, buikpijn, orale pijn, dysfagie, dyspepsie, verhoogd alanine-aminotransferase, verhoogd aspartaat-aminotransferase verhoogd, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, erytheem, huidexfoliatie, acneïforme dermatitis, onychoclasis, huidlaesies, milde alopecia, artralgie, verhoogd creatinine, borstkaspijn . Soms voorkomend: zuivere rode bloedcelaplasie, ageusie, opvliegers, diepe veneuze trombose, acute respiratory-distress syndrome, congestief hartfalen, angio-oedeem en verstoorde wondgenezing. Everolimus werd in klinische studies geassocieerd met hepatitis B reactivatie. Raadpleeg voor een compleet overzicht van de bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Per 1 januari 2013 volledig vergoed via een add-on. Datering SmPC: December 2012. Raadpleeg voor meer informatie de geregistreerde samenvatting van de productkenmerken (SPC). De SPC is te verkrijgen bij Novartis Pharma B.V., Postbus 241, 6800 LZ Arnhem, 026-3782555, of via www.novartisoncology.nl. Referentie: 1. SmPC Afinitor ® december 2012.
Afi XXX SmPC_BC 210x50.indd 1
04-04-2013 13:41
Verkorte productinformatie SUTENT (maart 2013). De volledige productinformatie (SPC) is op aanvraag verkrijgbaar. Samenstelling: Sutent 12,5 mg, 25 mg of 50 mg harde capsules bevatten sunitinibmalaat overeenkomend met respectievelijk 12,5 mg, 25,0 mg en 50,0 mg sunitinib. Indicaties: Niet operatief te verwijderen en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromatumoren (GIST) bij volwassenen na het falen van behandeling met imatinib, als gevolg van resistentie of intolerantie; gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC) bij volwassenen; niet operatief te verwijderen of gemetastaseerde goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de pancreas met ziekteprogressie (pancreasNET) bij volwassenen. Farmacotherapeutische groep: Antineoplastische middelen – proteïnekinaseremmers, ATC-code: L01XE04. Dosering: De aanbevolen dosering van SUTENT voor GIST en MRCC is eenmaal daags oraal 50 mg, gedurende vier opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van twee weken (schema 4/2). Samen vormt dit een complete cyclus van zes weken. Voor pancreasNET is de aanbevolen dosering eenmaal daags oraal 37,5 mg zonder geprogrammeerde rustperiode. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-inductoren of van krachtige CYP3A4-remmers dient te worden vermeden. Huid- en weefselaandoeningen: Huidverkleuring treedt vaak op. Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat ook depigmentatie van haar of huid kan optreden. Andere mogelijke effecten op de huid kunnen omvatten: droogheid, verdikking of scheuren van de huid, blaren of incidentele gevallen van huiduitslag op de handpalmen en de voetzolen. Daarnaast zijn mondpijn of –irritatie gemeld. Gevallen van pyoderma gangrenosum, gewoonlijk reversibel na het stoppen van het geneesmiddel, en ernstige huidreacties, waaronder gevallen van erythema multiforme, gevallen wijzend op Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), zijn zelden gemeld. Als verschijnselen of symptomen aanwezig zijn, dient de behandeling met sunitinib gestopt te worden. Als de diagnose van SJS of TEN wordt bevestigd, dient de behandeling niet opnieuw gestart te worden. Bloedingen en tumorbloedingen: Voorvallen van bloedingen, waarvan enkele fataal, die postmarketing gemeld werden, omvatten gastro-intestinale, respiratoire, urineweg- en hersenbloedingen. Patiënten die een gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen toegediend krijgen, dienen eventueel periodiek te worden gecontroleerd door middel van volledige telling van de bloedcellen, stollingsfactoren en lichamelijk onderzoek. Gastro-intestinale aandoeningen: Misselijkheid, diarree, stomatitis, dyspepsie en braken waren de meest gemelde behandelingsgerelateerde gastro-intestinale bijwerkingen; gevallen van oesofagitis zijn ook gemeld. Ernstige, soms fatale gastro-intestinale complicaties deden zich zelden voor bij patiënten met intra-abdominale maligniteiten. Hypertensie: Patiënten dienen gescreend te worden op hypertensie en hiervoor adequaat te worden behandeld. Tijdelijke stopzetting wordt aangeraden bij patiënten met een ernstige hypertensie die medisch niet onder controle kan worden gehouden. Hematologische aandoeningen: Zeldzame fatale hematologische voorvallen, waaronder met trombocytopenie geassocieerde bloedingen en neutropene infecties, werden postmarketing gemeld. Anemie is zowel vroegtijdig als later geobserveerd gedurende de behandeling; graad 3 en 4 gevallen zijn gerapporteerd. Bij alle patiënten dient aan het begin van elke behandelingscyclus een volledige telling van de bloedcellen te worden uitgevoerd. Hartaandoeningen: Cardiovasculaire voorvallen, inclusief hartfalen, cardiomyopathie en myocardaandoeningen, waarvan enkele fataal, werden gemeld bij patiënten die werden behandeld met sunitinib. Klinische signalen en symptomen van congestief hartfalen (CHF) dienen nauwgezet gevolgd te worden, in het bijzonder bij patiënten met cardiale risicofactoren en/of een voorgeschiedenis van coronaire arteriële aandoeningen. Bij het zich klinisch manifesteren van CHF wordt beëindiging van de behandeling met sunitinib aanbevolen. QT-interval verlenging: Sunitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, bij patiënten die anti-aritmica gebruiken of bij patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte, bradycardie of elektrolytstoornissen. Veneuze trombo-embolische voorvallen: Behandelingsgerelateerde veneuze trombo-embolische voorvallen zijn gemeld bij GIST en MRCC patiënten, maar niet bij pancreasNET patiënten. In de registratiestudies werden geen voorvallen met fatale afloop gemeld. Arteriële trombo-embolische voorvallen: Gevallen van, soms fatale, arteriële trombo-embolische voorvallen werden gemeld bij met sunitinib behandelde patiënten. Ademhalingstelselvoorvallen: Post-marketing werden zeldzame voorvallen met fatale afloop gemeld. Schildklierdisfunctie: Een nulmeting van de schildklierfunctie wordt aanbevolen bij alle patiënten. Patiënten met vooraf bestaande hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie dienen volgens de standaard medische praktijk te worden behandeld vóór de behandeling met sunitinib wordt gestart. Tijdens behandeling dient routinematige controle van de schildklierfunctie iedere drie maanden uitgevoerd te worden. Bovendien dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op verschijnselen of symptomen van schildklierdisfunctie gedurende de behandeling. Patiënten die schildklierdisfunctie ontwikkelen, moeten volgens de standaard medische praktijk worden behandeld. Hypothyreoïdie werd zowel vroeg als laat tijdens de behandeling waargenomen. Gevallen van hyperthyreoïdie, sommige gevolgd door hypothyreoïdie, en gevallen van thyreoïditis zijn soms gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing ervaring. Pancreatitis: Er zijn gevallen van ernstige pancreasvoorvallen gemeld, sommige met fatale afloop. Indien zich symptomen van pancreatitis voordoen, dienen patiënten te stoppen met het gebruik van sunitinib en te worden voorzien van adequate ondersteunende zorg. Levertoxiciteit: Levertoxiciteit werd waargenomen bij met sunitinib behandelde patiënten. Gevallen van leverfalen, waarvan sommige met fatale afloop, werden waargenomen bij <1% van met sunitinib behandelde patiënten met solide tumoren. Voer leverfunctietests uit vóór de start van de behandeling, gedurende elke behandelcyclus, en wanneer klinisch aangewezen. Indien zich symptomen van pancreatitis of leverfalen voordoen, dienen patiënten te stoppen met sunitinib en te worden voorzien van adequate ondersteunende zorg. Nierfunctie: Gevallen van nierstoornis en/of (acuut) nierfalen, waarvan sommige met fatale afloop, werden gemeld. De veiligheid van doorgezette behandeling met sunitinib bij patiënten met milde tot ernstige proteïnurie is niet systematisch onderzocht. Er zijn gevallen van proteïnurie en zeldzame gevallen van nefrotisch syndroom gemeld. Behandeling met sunitinib dient te worden gestaakt bij patiënten met nefrotisch syndroom. Fistel: Indien fistelvorming optreedt, dient de behandeling met sunitinib te worden onderbroken. Verstoorde wondheling: Gevallen van verstoorde wondheling werden tijdens de behandeling met sunitinib gemeld. Een tijdelijke onderbreking van de behandeling wordt aanbevolen als voorzorgsmaatregel bij patiënten die grote chirurgische ingrepen ondergaan. Osteonecrose van de kaak: Gevallen van osteonecrose van de kaak werden bij met Sutent behandelde patiënten gemeld. Voorzichtigheid moet worden betracht indien Sutent en intraveneuze bisfosfonaten gelijktijdig of opeenvolgend gebruikt worden. Vóór behandeling met Sutent moet een gebitsonderzoek en geschikte preventieve tandheelkunde overwogen worden. Angio-oedeem: Indien angio-oedeem optreedt als gevolg van overgevoeligheid, dient de behandeling met sunitinib te worden onderbroken en standaard medische zorg te worden verleend. Convulsies: Convulsies werden waargenomen bij patiënten met of zonder radiologisch aangetoonde hersenmetastasen. Tevens waren er enkele meldingen, sommige fataal, van patiënten met convulsies en radiologisch bewijs voor het ‘reversible posterior leukoencephalopathy syndrome’ (RPLS). Patiënten met convulsies en met verschijnselen of symptomen die wijzen op RPLS, dienen medisch gecontroleerd te worden, met inbegrip van controle van de hypertensie. Tijdelijke opschorting van de behandeling met sunitinib wordt aanbevolen; na herstel kan de behandeling worden hervat op basis van het oordeel van de behandelende arts. Tumorlysissyndroom: Gevallen van tumorlysissyndroom, sommige fataal, zijn in zeldzame gevallen gerapporteerd. Infecties: Ernstige infecties, met of zonder neutropenie, waaronder sommige met een fatale uitkomst, zijn gerapporteerd. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, trombocytopenie, verminderde eetlust, smaakstoornissen, hoofdpijn, hypertensie, neusbloeding, diarree, misselijkheid, braken, stomatitis/afteuze stomatitis, dyspepsie, buikpijn/distensie, constipatie, glossodynie, gele huid /huidverkleuring/ pigmentatieziekte, palmoplantair erytrodysesthesie-syndroom, veranderingen van haarkleur, uitslag, droge huid, pijn in extremiteit/ledemaat, moeheid/asthenie, ontsteking van de slijmvliezen, oedeem. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): infecties (respiratoir, urineweg, huid, viraal, bacterieel, schimmel), abces, sepsis/septische shock, leukopenie, lymfopenie, hypothyreoïdie, dehydratie, slapeloosheid, depressie, paresthesie, duizeligheid, perifere neuropathie, hypo-esthesie, hyperesthesie, toegenomen tranenvloed, ooglidoedeem, blozen, opvliegers, dyspnoe, orofaryngeale pijn, hoest, droge neus, ademnood bij inspanning, verstopte neus, pleurale effusie, flatulentie, pijn in de mond, droge mond, gastro-oesofageale reflux, zweertjes in de mond, hemorroïden, onbehaaglijk gevoel in de mond, dysfagie, cheilitis, bloedend tandvlees, proctalgie, rectale bloeding, oprisping,maagklachten, oesofagitis, alopecie, erytheem, dermatitis, periorbitaal oedeem, pruritus, hyperpigmentatie van de huid, schilfering van de huid, huidreacties, blaren, laesie van de huid, nagelafwijking/verkleuring, hyperkeratosis, acne, myalgie, spierspasme, rugpijn, pijn in de skeletspieren, artralgie, spierzwakte, nierfalen, chromaturie, pyrexie, rillingen, pijn, pijn op de borst, griepachtige verschijnselen, verminderde/abnormale ejectiefractie, gewichtsafname, verhoogd lipase, verlaagd aantal witte bloedcellen, verlaagd hemoglobine, verminderd aantal bloedplaatjes, verhoogd bloedcreatininefosfokinase, verhoogd amylase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd bloedcreatinine, verhoogde bloeddruk, verhoogd bloedurinezuur. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): pancytopenie, hypersensitiviteit, hyperthyreoïdie, thyreoïditis, tumorlysissyndroom, cerebrovasculair accident/herseninfarct, reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom, voorbijgaande ischemische aanval, hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, pericardiale effusie, linkerventrikelfalen, elektrocardiogram QT verlengd, diepveneuze trombose, longembolie, longbloeding, hemoptyse, faryngolaryngeale pijn, darmperforatie, pancreatitis, abnormale leverfunctie , eczeem, anale fistula, fistula, trombotische microangiopathie, angio-oedeem, ademshalingsfalen, leverfalen, hepatitis, myopathie, rabdomyolyse, osteonecrose van de kaak, acuut nierfalen, nefrotisch syndroom, proteïnurie, verstoorde heling, verhoogd schildklierstimulerend hormoon in het bloed. Zelden (≥ 1/10.000, <1/1000): Stevens-Johnson syndroom, necrotische fasciitis, torsade de pointes, toxische epidermale necrolyse, pyoderma gangrenosum, erythema multiforme. Afleveringsstatus: U.R. Registratienummers: EU/1/06/347/001-006. Vergoeding en prijzen: De kosten voor Sutent zijn declarabel voor ziekenhuizen via de add-on regeling. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Ltd, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentie en inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel. 1. Motzer RJ et al. N Engl J Med 2007;356:115–24. 2. Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2009;27:3584–90. 3. Demetri GD et al. Lancet 2006;368:1329-38. 4. Raymond et al. N Engl J Med 2011; 364:501-13. 5. Escudier et al. A of Onc 2012 Vol23; suppl7:vii65-vii71.
662786_PFI_SutentSmPC_210x50.indd 1 volledige productinformatie (SPC) is op aanvraag verkrijgbaar. 23-05-13 11:16 Verkorte productinformatie Xalkori (februari 2013). De Samenstelling: Xalkori bevat als werkzame bestanddeel crizotinib en is verkrijgbaar als 200 en 250 mg harde capsules, met respectievelijk 200 en 250 mg crizotinib. Indicatie: Xalkori is geïndiceerd voor de behandeling bij volwassenen met eerder behandeld ALK (anaplastisch lymfoom kinase)-positief, gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Farmacotherapeutische groep: Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische stoffen, proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01XE16. Dosering: De behandeling met Xalkori dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. ALK-test. Om patiënten voor behandeling met Xalkori te selecteren is een nauwkeurige en gevalideerde ALK-test nodig. De beoordeling op ALK-positieve NSCLC dient te worden uitgevoerd door laboratoria die aantoonbare vaardigheid hebben met de specifieke technologie die wordt toegepast. Dosering. Het aanbevolen doseringsschema van Xalkori is tweemaal daags 250 mg (500 mg per dag) continu. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van hulpstoffen. Ernstige leverinsufficiëntie Waarschuwingen en voorzorgen: Levertoxiciteit. Er is geneesmiddelgeïnduceerde levertoxiciteit met fatale afloop opgetreden. Deze gevallen hebben zich tijdens behandeling met Xalkori bij minder dan 1% van de patiënten in klinische onderzoeken voorgedaan. Xalkori mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Leverfunctietests inclusief ALAT, ASAT en totaal bilirubine dienen tweemaal per maand gecontroleerd te worden gedurende de eerste twee maanden van de behandeling, daarna eenmaal per maand en indien klinisch aangewezen, met vaker herhaling van de testen op verhoging tot graad 2, 3 of 4. Pneumonitis. Xalkori is in klinische onderzoeken bij 1% van de patiënten in verband gebracht met ernstige, levensbedreigende of fatale behandelingsgerelateerde pneumonitis. Al deze gevallen deden zich binnen 2 maanden na aanvang van de behandeling voor. Patiënten met longklachten die wijzen op pneumonitis dienen gecontroleerd te worden. De behandeling met Xalkori dient gestaakt te worden als pneumonitis wordt vermoed. Andere oorzaken van pneumonitis dienen uitgesloten te worden en Xalkori dient permanent gestopt te worden bij patiënten bij wie behandelingsgerelateerde pneumonitis is vastgesteld. Verlenging van het QT-interval. Xalkori dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten die een voorgeschiedenis van of aanleg voor QTc-verlenging hebben, of die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen. Als Xalkori bij deze patiënten wordt gebruikt, dient regelmatige controle met elektrocardiogrammen en elektrolytenbepaling te worden overwogen. Effecten op het gezichtsvermogen. In het geval van een visusstoornis dient oogheelkundig onderzoek overwogen te worden indien de klacht aanhoudt of verergert. Histologie van niet-adenocarcinoom. Beperkte informatie is beschikbaar bij patiënten met een ALK-positief NSCLC met histologie van niet-adenocarcinoom. Het klinische voordeel kan minder zijn bij deze subpopulatie. Hiermee moet rekening worden gehouden voordat beslissingen over een individuele behandeling worden genomen. Interacties: Het gelijktijdige gebruik van crizotinib en sterke CYP3A4-remmers/inductoren en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte dient te worden vermeden. Bijwerkingen: Zeer vaak (> 1/10): neutropenie, verminderde eetlust, neuropathie, duizeligheid, dysgeusie, visusstoornissen, braken, misselijkheid, diarree, obstipatie, vermoeidheid, oedeem, alanineaminotransferase verhoogd. Vaak (≤ 1/10, > 1/100: leukopenie, lymfopenie, anemie, hypofosfatemie, bradycardie, pneumonitis, slokdarmgerelateerde aandoening, dyspepsie, huiduitslag, QT-verlenging op elektrocardiogram, aspartaataminotransferase verhoogd, alkalische fosfatase in bloed verhoogd. Soms (≤ 1/100, > 1/1.000): niercyste. Afleveringsstatus: U.R. Verpakking: Xalkori 200 mg en 250 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 10 harde capsules. Elke doos bevat 60 harde capsules. Registratienummers: EU/1/12/793/001-004. Vergoeding en prijzen: Vanaf april 2013 zijn de kosten voor Xalkori declarabel voor ziekenhuizen via de add-on regeling. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Ltd., Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentie en inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel.
661497_PFI_Xalkori_advertentie_SMPC.indd 1
12
en in de nabije toekomst ook met MRI. Dat geeft nauwkeurige anatomische informatie over de precieze tumorafgrenzing. Ook kun je vaststellen of het geneesmiddel homogeen in de gehele tumor en in alle tumorlaesies ophoopt. PET geeft veel informatie waarop de behandelaar de therapie kan gaan afstemmen. Ook het effect op de tumor is te volgen.” Voor nieuwe middelen kunnen studies worden uitgevoerd met een beperkt aantal patiënten, daarvoor zijn dan geen grote groepen meer nodig. “Bovendien kun je bijwerkingen verklaren of juist uitsluiten. Met proefdierstudies kun je zien of er crossreactiviteit is met andere weefsels. PET geeft veel informatie over de werking van medicijnen. Het is nu bijvoorbeeld niet bekend hoe medicijnen tegen Alzheimer of multiple sclerose werken. Met PET kun je daarover veel te weten komen.”
3/11/13 9:28 AM
AACR
Alleen BRCA1-mutatie geassocieerd met slechte prognose “Eerdere studies naar verschillen in overleving tussen draagsters van BRCA1- en BRCA2-mutaties en borstkankerpatiënten zonder BRCA-mutaties hebben tot inconsistente resultaten geleid. Een mogelijke verklaring is gelegen in verschillen in opzet van de studies, verschillen in studiepopula ties, en verschillen in methodologische kwaliteit. Dit concluderen we uit een systematisch over zicht dat we hebben gemaakt van 63 tot op heden gepubliceerde studies naar het voorkomen van BRCA1/2-mutaties en overleving.” Dit zei dr. Marjanka Schmidt van het NKI-AVL in haar lezing tijdens de AACR begin april in Washington.1 “Wij hebben nu een analyse
gemaakt van gegevens van een groot cohort borstkankerpatiënten. Onze conclusie luidt dat patiënten met een BRCA1-mutatie een slechtere
prognose hebben dan patiënten met een BRCA2-mutatie of patiënten zonder een BRCA-mutatie. We vonden geen verschillen in prog-
Biedt uw patiënt gerichte zorg wanneer elke dag telt ijs in 1 elij n bew
lines 2012 5 de
ge level 1 Eni A
C, ESMO gui RC
SUTENT® meer dan 5 jaar ervaring
133.000 patiënten behandeld
mRCC • Mediane overleving van meer dan 2 jaar bij de 1e lijnsbehandeling van mRCC met Sutent 1,2
• Viervoudige toename van tijd tot progressie versus placebo3 • 1e keus na falen van imatinib3
Approved in 2010
PancreasNET
Schmidt en haar collega’s evalueerden het voorkomen van 78 verschillende BRCA-mutaties bij 5.518 patiënten bij wie tussen 1970 en 2002 voor de leeftijd van 50 jaar borstkanker was gediagnosticeerd. De patiënten waren behandeld in
Het effect van de BRCA1-mutatie op de overleving bleef significant na correctie voor tumorkarakteristieken. In het systematisch overzicht van de eerder gepubliceerde studies zagen de onderzoekers een verzwakking van de associatie tussen BRCA1-mutatie en overleving. Schmidt: “We concluderen dat de slechte prognose van
Een onomstotelijk bewijs dat de BRCA-status voorspellend is zou de keuzes vereenvoudigen een van 10 Nederlandse klinieken. Bij 3,6% van de patiënten werd een BRCA1-mutatie gevonden, en bij 1,2% een BRCA2-mutatie. Het percentage ER-positieve tumoren was niet verschillend voor de niet-BRCA-patiënten (86% van de tumoren) en de BRCA2-patiënten (81%). Bij de BRCA1-patiënten was het percentage ER-positieve tumoren laag (29%). Tijdens de follow-up van mediaan 11,3 jaar was het recidiefrisico voor BRCA1-patiënten 1,5 maal zo groot als voor niet-BRCA-patiënten (p = 0,004). Het risico om aan het recidief te overlijden was 1,2 maal zo groot voor BRCA1-patiënten als voor niet-BRCA-patiënten (p = 0,003). Wat betreft het optreden van recidief en recidiefgerelateerde mortaliteit was er geen verschil tussen BRCA2-patiënten en niet-BRCA-patiënten.
BRCA1-draagsters voor een deel samenhangt met de tumorkarakteristieken, en voor een deel met de mutatie. Momenteel worden patiënten behandeld op geleide van de tumorkarakteristieken, en niet op geleide van de BRCA-status, afgezien van profylactische maatregelen en het gebruik van PARPremmers in klinische studies. Een onomstotelijk bewijs dat de BRCAstatus voorspellend is voor de prognose zou keuzes bij de behandeling vereenvoudigen.”
Referentie
1. Schmidt MMK, van den Broek AJ, Tollenaar RAEM, et al. Breast cancer survival of BRCA1/2 carriers compared to non-BRCA1/2 carriers in a large breast cancer cohort. AACR-congres 2013, abstr. 1338
Dr. J. Blom, wetenschapsjournalist
Ovariumkanker wordt bij de meeste patiënten pas in een gevor derd stadium gediagnosticeerd. Bij veel van deze patiënten treedt binnen twee jaar recidief op, en de meeste patiënten overlijden binnen vijf jaar na de diagnose. “Er is dus een aan zienlijke behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe behande lingen”, zei oncoloog Lana Kandalaft in haar lezing tijdens het AACR-congres in Washington.1
• Meer dan verdubbeling PFS tov placebo4 • Behoud van kwaliteit van leven4
Elke dag telt 661980_PFI_advertentie_Sutent_169x248.indd 1
Geen verschil recidief
Zoeken naar bewijs
Tweestaps immuuntherapie met bevacizumab
11.SUT.21.4
• Objectief responspercentage (ORR) 47% 1,2
GIST
nose tussen BRCA2-patiënten en patiënten zonder BRCA-mutatie.”
4/2/13 9:17 AM
Kandalaft, verbonden aan de Perelman School of Medicine in Philadelphia, presenteerde een nieuwe tweestaps immuuntherapie die bij patiënten met gevorderde ovariumkanker tot een gunstige respons leidde, en bij één patiënt zelfs in complete remissie resulteerde. De twee stappen zijn dendritische celvaccinatie en adoptieve T-celtherapie, beide in combinatie met bevacizumab.
Dendritische cellen Om het vaccin te kunnen bereiden dient na de chirurgische ingreep het tumorweefsel bewaard te blijven. De onderzoekers in Philadel phia isoleerden dendritische cellen uit het bloed van 31 patiënten met recidiverende progressieve stadium 3 en 4 ovariumkanker. De dendritische cellen van iedere patiënt stelden ze bloot aan haar lees verder op pagina 14 13
Sereus type endometriumcarcinoom
Beter begrip van het sereus type endometriumcarcinoom Het sereus type endometriumcarcinoom is een uitermate agressief subtype baarmoederkanker. Ten tijde van diagnose is meestal al sprake van gemetastaseerde ziekte en patiënten hebben een slechte prognose. De standaardbehandeling voor patiënten met endometriumcarcinoom lijkt tot dusverre suboptimaal. Onlangs verdedigde dr. T. Roelofsen met succes het proefschrift getiteld ‘Towards a better understanding of serous carcinoma of the female genital tract’, waarin onderzoek werd gedaan naar de moge lijke ontstaanswijze, epidemiologie, tumorkarakteristieken en behandelingsopties van het sereus type endometriumcarcinoom. Binnen de gynaecologische oncologie komt baarmoederkanker het meest voor, met circa 1930 nieuwe gevallen en 425 sterfgevallen per jaar in Nederland. Endometriumcarcinoom presenteert zich doorgaans met vaginaal bloedverlies gedurende de (post)menopauze.
Het sereus type endometriumcarcinoom is een uitermate agressief subtype. Dit komt met name omdat ten tijde van diagnose meestal al sprake is van gemetastaseerde ziekte. 55-87% van de patiënten heeft reeds metastasen, met name in de buikholte. Deze patiënten hebben een
Opvallend genoeg was aanvullende radiotherapie als nabehandeling nauwelijks van waarde Dit is een alarmsignaal, waardoor in veel gevallen de diagnose reeds in een vroeg stadium wordt vastgesteld. Meestal is hierbij geen sprake van metastasen en omvat de standaardbehandeling een uterusextirpatie met beiderzijds adnexextirpatie, in een aantal gevallen gevolgd door nabehandeling met radiotherapie. De prognose van deze patiënten is vaak gunstig, met een gemiddelde vijfjaarsoverleving van ongeveer 70-80%.
uitermate slechte prognose, met een gemiddelde vijfjaarsoverleving van slechts 18-45%. De standaardbehandeling voor baarmoederkanker lijkt tot dusverre dan ook suboptimaal voor dit agressievere subtype. Tevens zijn – door de relatieve zeldzaamheid – de meeste gynaecologen niet goed bekend met dit agressieve subtype baarmoederkanker.
Chirurgie & nabehandeling Het sereus type endometriumcarcinoom is voor de patholoog-ana-
toom histologisch identiek aan het sereus carcinoom van het ovarium. Ook in potentie tot metastaseren, prognose en overleving lijken ze sterk op elkaar. De behandeling verschilt echter. Het sereus carcinoom van het ovarium wordt behandeld door toepassing van debulking chirurgie met stadiëring, waarbij uterus, adnexa, omentum, lymfeklieren (zowel pelvien als para-aortiaal) en alle verdachte laesies macroscopisch zichtbaar ten tijde van de operatie worden weggenomen. Daarbij bestaat de nabehandeling van ovariumcarcinoom uit aanvullende chemotherapie. Na analyse van de beschikbare literatuur bleek het zeer belangrijk om patiënten met een sereus type endometriumcarcinoom volledig chirurgisch te debulken, inclusief een stadiëringsprocedure. Patiënten zonder klinische verdenking voor gemetastaseerde ziekte hadden toch in 21-42% wel degelijk (micro)metastasen, ont-
Dr. Thijs Roelofsen promoveerde op 19 april aan de Radboud Universiteit Nijmegen bij prof. dr. L.F.A.G. Massuger. Roelofsen is momenteel ANIOS Gyneacologie in het Rijnstate te Arnhem
dekt door de stadiëringsprocedure. Daarnaast was debulking chirurgie sterk geassocieerd met een verbeterde respons op aanvullende chemotherapie. Patiënten met sereus type endometriumcarcinoom waarbij debulking chirurgie werd gecombineerd met een stadiëringsprocedure, hadden een significant
betere overleving vergeleken met patiënten die op de conventionele manier chirurgisch werden behandeld. Aanvullende chemotherapie bleek de enige behandeling die significant de kans op het krijgen van een recidief en de overleving van patiënten met een sereus type endometriumcarcinoom verbe-
vervolg van pagina 13, Tweestaps immuuntherapie met bevacizumab
eigen tumorweefsel. Op de behandeling met het zo bereide vaccin vertoonden 19 patiënten klinisch profijt. Acht van de patiënten hadden na de behandeling geen detecteerbare ziekte, en kregen onderhoudsbehandeling met het vaccin. Een van deze acht patiënten bleef 42 maanden lang ziektevrij.
Adoptieve T-celtherapie 11 patiënten bij wie wel een respons was waargenomen maar die nog residuele ziekte hadden, ondergingen vervolgens adoptieve T-celtherapie. De onderzoekers isoleerden T-cellen uit het bloed van de patiënten. Na ex-vivo CD3/CD28-costimulatie werden de T-cellen weer bij de patiënten geïnjecteerd. Zeven van de 11 patiënten hadden na de behandeling stabiele ziekte, en één had een complete respons. Het klinisch profijt na de vaccinatietherapie alleen bedroeg 61%, en na combinatie van vaccinatie en adoptieve T-celtherapie 75%.
14
JUNI 2013 • VOL 7 • NR 3
Beide behandelingen werden goed verdragen. Er waren geen belangrijke bijwerkingen, en de kwaliteit van leven van de patiënten was goed, aldus Kandalaft.
Referentie
1. Kandalaft LE, Tanyi J, Chiang C, et al. Autologous whole-tumor antigen vaccination in combination with adoptive T cell therapy for patients with recurrent ovarian cancer. AACR-congres 2013, abstr. LB-335.
Dr. J. Blom, wetenschapsjournalist
NU TE BESTELLEN
Handboek Immuuntherapie in de Interne Geneeskunde Onder redactie van prof. dr. A.A. van de Loosdrecht en prof. dr. C.G.M. Kallenberg is in juni 2013 het Handboek Immuuntherapie in de Interne Geneeskunde verschenen bij Van Zuiden Communications. In dit full colour handboek wordt de ontwikkeling van inzichten in de immuunpathogenese van intern geneeskundige aandoeningen beschreven binnen vijf vakgebieden: hematologie, klinische immunologie en
nefrologie, reumatologie, gastro-enterologie, medische oncologie In 34 hoofdstukken behandelen 58 auteurs verschillende innovatieve strategieën voor passieve en actieve immuuntherapie zoals antilichaamtherapie, immuunmodulatie, cellulaire en peptidevaccinatie en autologe en allogene stamceltransplantatie. Dit handboek biedt de medicus practicus een overzicht van de zich snel ontwikkelende immunologische behandelingsmodaliteiten voor een scala aan aandoeningen binnen de interne geneeskunde.
Bekijk de abstracts
Een praktische leidraad • Prijs: € 49,50 • 408 pagina’s • Full colour
Bestel het boek via de website of scan de QR-code www.vanzuidencommunications.nl
Sereus type endometriumcarcinoom
terde, zelfs bij patiënten met een vroeg stadium van de ziekte zonder metastasen. Opvallend genoeg was aanvullende radiotherapie als nabehandeling nauwelijks van waarde. Aanbevolen wordt dan ook om deze patiënten uitgebreid chirurgisch te behandelen met debulking chirurgie inclusief een stadiëringsprocedure, gevolgd door aanvullende chemotherapie.
Hoger CA-125 Het is complex gebleken om reeds pre-operatief adequaat gemetastaseerde ziekte bij deze patiëntengroep te detecteren. Onderzocht werd of het bepalen van de tumormerkstof CA-125 in het bloed van waarde kon zijn om pre-operatief gemetastaseerde ziekte te voorspellen. Patiënten met sereus type endometriumcarcinoom met
gemetastaseerde ziekte hadden een significant hoger pre-operatief CA-125 (mediaan 124.0 U/ml) in vergelijking met patiënten zonder metastasen (mediaan 17.5 U/ml). Een pre-operatieve waarde met een cut-off van CA-125 > 45 U/mL was significant geassocieerd met de aanwezigheid van gemetastaseerde ziekte: patiënten hadden een 6,3x zo hoog risico op gemetastaseerde
ziekte. Verder bleek dat naast het stadium van de ziekte, een preoperatieve waarde van CA-125 > 45 U/ml significant was geassocieerd met een slechtere overleving. Het
Patiënten met gemengd sereus type endometrium carcinoom hadden lager risico op recidief routinematig pre-operatief bepalen van CA-125 in bloed wordt dan ook aanbevolen bij patiënten met sereus type endometriumcarcinoom.
Gemengd versus zuiver
abirateronacetaat
zuivere type, en dus even agressief zou moeten worden behandeld. Uit onderzoek bleek echter dat – naast patiënten met een laag stadium van de ziekte zonder metastasen –
Deze agressieve variant van baarmoederkanker komt frequent gemengd voor met andere histologische subtypen. Microscopisch zijn twee (of soms zelfs drie) verschillende histologische subtypen van endometriumcarcinoom te onderscheiden. Ondanks dat het sereus type endometriumcarcinoom vaak gemengd voorkomt met bijvoorbeeld het prognostisch gunstiger geacht endometrioïde subtype, werd tot nu toe aangenomen dat dit gemengde sereuze type een even slechte prognose kent als het
patiënten met een gemengd sereus type endometriumcarcinoom ook een betere overlevingskans hadden en een lager risico op recidief. Patiënten met zuiver sereuze histologie hadden een 2,9x hogere kans op recidief en een 2,6x hoger risico op overlijden vergeleken met patiënten met een gemengd sereus type endometriumcarcinoom. Het hebben van een zuiver sereus type endometriumcarcinoom en een vergevorderd stadium van de ziekte bleken de belangrijkste risicofactoren bij patiënten met sereus type endometriumcarcinoom voor wat betreft de kans op recidief en uiteindelijke overleving. Dr. T. Roelofsen
©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/ZYT/0113/0236c
Vraag gratis aan InFocus Chronische myeloïde leukemie InFocus
De cruciale ontdekking van het Philadelphiachromosoom door Nowell en Hungerford leidde circa 40 jaar later tot de introductie van tyrosinekinaseremmers voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML). De vooruitzichten van CML-patiënten zijn daarmee drastisch verbeterd.
Timing is everything Time is everything
NIEUWE REGISTRATIE: Start Zytiga® + prednison na falen Androgeen Deprivatie Therapie* * Voor mannen met mCRPC zonder symptomen of met milde klachten na falen ADT en wanneer chemotherapie nog niet geïndiceerd is.
Lokale therapie
Androgeen Deprivatie Therapie
In dit InFocus-boekje geven dr. J.J.W.M. Janssen en prof. dr. G.J. Chronische myeloïde Ossenkoppele, beiden verbonden leukemie aan de afdeling Hematologie van het VUmc te Amsterdam, een overzicht van dit intrigerende ziektebeeld in al zijn facetten. Naast een beschrijving van de basale aspecten en laatste inzichten in de pathofysiologie van de ziekte, wordt uitgebreid ingegaan op behandeling, responsmonitoring en resistentiemanagement. InFocus Chronische myeloïde leukemie wordt u aangeboden door Novartis Pharma B.V. Redactie Dr. J.J.W.M. Janssen en prof. dr. G.J. Ossenkoppele Afdeling Hematologie, VU medisch centrum
8750_omslag_infocus_cml_vk_11.indd 1
ZYTIGA®
21-06-13 09:45
Janssen-Cilag B.V. Vraag dit boekje aan door de QR-code te scannen
60748-Zyt_adv169x248_ONI.indd 1
14-06-13 11:25
15
GIOCA
De lanen in met sneldiagnostiek ‘plus’
GIOCA is een multidisciplinaire polikliniek waar verschillende specialismen hun krachten bundelen om topzorg rond maligniteiten in de tractus digestivus te garanderen. Het expertisecentrum werd in mei 2009 opgericht door een enthousiast team, met daarin onder andere MDL-arts Kristien Tytgat en Jean Klinkenbijl, hoofd van de AMCafdeling Chirurgische Oncologie en voorzitter van de Normeringsen Certificeringscommissie van de NVvH. Klinkenbijl: “Binnen één week kan de patiënt er terecht. Men wordt opgevangen door vrijwilligers die fungeren als gastheer of -vrouw en er is persoonlijke begeleiding door een casemanager (een gespecialiseerde GIOCAverpleegkundige). De patiënt wordt binnen één dag onderzocht en gediagnosticeerd en gaat doorgaans binnen een week naar huis met een duidelijke diagnose, een multidisciplinair opgesteld behandelplan en een vervolgafspraak.”
Was het lanceren van GIOCA ingewikkeld? “Een kwestie van intensieve gesprekken voeren met collega’s uit
diverse poliklinieken, vragen wat ze zelf prettig en acceptabel zouden vinden. Na een paar maanden was iedereen overtuigd en in een onlangs afgerond medewerkeronderzoek scoren we een dikke 8. Struikelblok is nog de geplande verbouwing van onze polikliniek – dat plan staat gezien de bezuinigingen even de ijskast. We moeten er nu in de gang naast de wachtkamer steeds meer stoeltjes bijplaatsen. Overigens beschikken we sinds een half jaar wel over drie vierpersoonsappartementen om verre patiënten en hun naasten te kunnen opvangen. Sommige verzekeraars vergoeden inmiddels de helft van deze service”
Hoeveel patiënten ziet het GIOCA jaarlijks? “Het afgelopen jaar waren dat er 1200, waarvan 60% uit de eigen regio. We pakken het systematisch aan: op maandag de hepatocellulair carcinomen, dinsdag de colorectale tumoren, woensdag oesophagus- en maagcarcinoom en op donderdag hepato-pancreato-biliaire tumoren, van oudsher onze grootse patiëntengroep. De laagcomplexe zorg van de darm-
(en borst)kanker hebben we geconcentreerd in het Flevoziekenhuis en wat betreft pancreastumoren hebben we een alliantie met het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis.”
Maakt deze zorgcentralisatie de wachttijden echt korter? “Vóór GIOCA was de aanmeldtijd (van verwijzing tot poliklinisch
bezoek) 2-3 weken en de doorlooptijd (van poliklinisch bezoek tot behandelstart) circa 60 dagen. Aanmeld- en doorlooptijden van HPB-patiënten bedroegen tot voor kort 10,4 en 59,8 dagen en zijn na drie jaar GIOCA teruggebracht tot 6,5 en 21 dagen. Bij oesophagusen colontumoren zijn de gemiddelde aanmeldtijden nu respec-
tievelijk 8,2 en 6,2 dagen en de doorlooptijden 21 en 18 dagen. Willen we kunnen concurreren met onze buurlanden dan zullen doorlooptijden in de nabije toekomst rond maximaal 2 weken moeten liggen, met als kanttekening dat het gros van de patiënten eigenlijk meer tijd nodig heeft om alle ontwikkelingen te verwerken. Met
Doorbreek de herhaling
Voor volledige indicatie en productinformatie zie verkorte SmPC elders in dit blad. 1 0 1 2 A F I 1 3 3 8 7
Hij gruwt van het woord zorgpad. Wat prof. dr. J.H.G. (Jean) Klinkenbijl met het Gastro-Intestinaal Oncologisch Centrum Amsterdam (GIOCA-polikliniek) voor ogen staat is een zorg laan, waarin diagnostiek en aanvullende curatieve en palliatieve zorg zodanig zijn georganiseerd dat aanmeld- en doorlooptij den alleszins acceptabel zijn. “Wie de diagnose kanker krijgt wil bovenal zo snel mogelijk een adequaat behandelplan. Dat de start daarvan vervolgens een paar weken op zich laat wachten nemen patiënten doorgaans wel voor lief.”
bij gevorderd RCC, na falen van ‘VEGF-targeted’ therapie
AFINITOR laat meer dan een verdubbeling zien van de PFS na falen van ‘VEGF-targeted’ therapie1
Verlegt grenzen
Prof. dr. J.H.G. Klinkenbijl, een van de oprichters van GIOCA Afi 128 Adv 169x248_V5.indd 1
16
JUNI 2013 • VOL 7 • NR 3
04-04-2013 13:55
T-DM1
dat laatste houden de indicatoren die we voor verzekeraars en overheid moeten inleveren helaas geen rekening.”
Worden diagnostische middelen op deze manier niet dubbel ingezet? “Aangeleverde scans, laboratoriumuitslagen, etc. worden op kwaliteit beoordeeld door röntgenologen en verpleegkundigen. Als iets niet optimaal is uitgevoerd moet het worden overgedaan, maar dankzij de excellente communicatie met de andere ziekenhuizen loopt dat niet zo’n vaart. Soms vragen we aanvullend onderzoek aan dat elders niet kon worden uitgevoerd.”
In hoeverre blijven door andere centra verwezen patiënten onder behandeling in het AMC? “Patiënten hebben een vrije keuze waar ze willen worden behandeld. Iemand met slokdarmkanker die vanuit Alkmaar is doorverwezen komt hier voor het bepalen van de diagnose en een behandelplan, wordt hier ook geopereerd, maar
kan voor bestraling, chemotherapie en verdere vervolgbehandelingen desgewenst in Alkmaar terecht. Dat laatste zou zeker niet verkeerd zijn, maar toch zie je dat de meeste patiënten liever in het AMC blijven. Er is immers een vertrouwensrelatie opgebouwd. Ik zou niet weten hoe dat om te buigen.”
Zijn er verder nog verbeterpunten? “Vorig jaar heeft een consultant uit het bankwezen ons hele proces doorgelicht met de zogeheten lean-six-sigma-methodiek, gespeurd naar verspillingen en onnodige werkzaamheden. Dat heeft zijn vruchten afgeworpen. Ook heeft het Consultancy Bureau Booze & Company een pilotanalyse uitgevoerd naar onze handel en wandel. Uit hun rapport bleek dat het voor GIOCA nuttig kan zijn digitale hulpmiddelen te ontwikkelen om patiënten nog beter te informeren en zodat het gemakkelijker wordt om samen met de artsen de beste keuzes te maken. Een ander aspect is de follow-up. GIOCA draait nu vooral om het optimaliseren van
de weg tot behandeling, maar het zou mooi zijn ook bij de nacontrole zowel CT-scan, echo en bloedanalyse als de uitslagbespreking binnen één dag te verwezenlijken. Die uitdaging gaat met enige volharding zeker lukken.”
Krijgt het GIOCA-concept navolging binnen andere disciplines? “Binnen afzienbare tijd krijg ik met ondersteuning van buiten het AMC groen licht om het concept – dat ik maar even ‘sneldiagnose plus’ heb gedoopt – uit te rollen voor hoofdhals-oncologie, gynaecologische oncologie en long-, blaas-, en prostaat- en borstkanker. Ik hoop dat we daar al in 2014 mee kunnen starten.” Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist
TDM4450g-studie Patiënten werden gerandomiseerd naar T-DM1 (3,6 mg/kg i.v. eenmaal per 3 weken, n = 67) of trastuzumab (8 mg/kg i.v. oplaaddosis, gevolgd door 6 mg/kg eenmaal per 3 weken) plus docetaxel
TDM-1 superieur Na een mediane follow-upperiode van 14 maanden was de PFS 9,2 maanden in de HT-arm en 14,2 maanden bij T-DM1 (HR 0,59; 95% -BI 0,36-0,97, p = 0,035). De ORR was met 58,0% (HT) en 64,2% (T-DM1) niet significant verschillend. Ten opzichte van de HT-arm werden bij T-DM1 minder graad ≥ 3 bijwerkingen (90,9 vs. 46,4%), bijwerkingen die leidden
3-6 juli 2013 ESMO 15th World Congress On Gastrointestinal Cancer (WCGIC 2013) Barcelona, Spanje http://worldgicancer.com/WCGI/WGIC2013
5-8 juli 2013 23rd Biennial Congress Of The European Association For Cancer Research (EACR 2013) München, Duitsland www.eacr.org
10-14 juli 2013 2nd World Congress on Thyroid Cancer (WCTC 2013) Toronto, Canada http://thyroidworldcongress.com
17-20 juli 2013 8th World Congress of Melanoma Hamburg, Duitsland www.worldmelanoma2013.com
Parijs, Frankrijk www.oeso.org/paris-2013 Bekijk de video over GIOCA
Eerstelijnsbehandeling met trastuzumab emtansine verbetert de progressievrije overleving ten opzichte van trastuzumab plus docetaxel bij patiënten met gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker en heeft daarnaast een gunstig veiligheidsprofiel. Zo concluderen Sara Hurvitz en collega’s in Journal of Clinical Oncology. (75 of 100 mg/m 2 i.v. eenmaal per 3 weken, n = 70). Behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Primaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS) en veiligheid. Belangrijke secundaire eindpunten waren de totale overleving (OS), objectieve responsrate (ORR), duur van de objectieve respons, ‘clinical benefit rate’ en kwaliteit van leven.
Congressen en symposia
27-30 augustus 2013 OESO 12th World Congress: Cancers of the Esophagus (OESO 2013)
T-DM1 bij gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker
Trastuzumab emtansine (T-DM1) is een ‘antibody-drug conjugate’ dat eerder klinisch effectief is gebleken in niet-gerandomiseerde studies bij patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker bij wie de ziekte progressief was tijdens gerichte HER2-therapie. De hier besproken publicatie beschrijft de effectiviteit en veiligheid van T-DM1 in directe vergelijking met een actief HER2-gericht regime (trastuzumab plus docetaxel, HT) bij 137 patiënten met gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker die niet eerder waren behandeld voor gemetastaseerde ziekte.
Agenda
tot discontinueren van de behandeling (40,9 vs. 7,2%) en ernstige bijwerkingen (25,8 vs. 20,3%) gezien. Na een mediane followupperiode van 23 maanden was de totale overleving met 13 events in beide armen vergelijkbaar tussen de groepen. Wel duurde het bij patiënten behandeld met T-DM1 significant langer voordat een daling van vijf of meer punten op de TOI-PFB werd gezien (7,5 maanden ten opzichte van 3,5 bij HT; p = 0,022), wat duidt op een betere kwaliteit van leven. Hurvitz SA, Dirix L, Kocsis J, et al. Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2013;31:115763.
Mw. dr. S. Claessens, wetenschaps journalist
2-3 september 2013 The International Symposium on Critical Bleeding (ISCB) Kopenhagen, Denemarken www.iscb2013.dk
13-15 september 2013 7th Annual Conference of the International Liver Cancer Association (ILCA 2013) Washington, VS www.ilca2013.org
26-27 september 2013 2nd International ‘State-of-the-Art’ Conference on Prostate and Kidney Cancers Amsterdam, Nederland www.euog.org
26-29 september 2013 ESH-iCMLf 15th International Conference on Chronic Myeloid Leukemia: Biology and Therapy Estoril, Portugal www.esh.org
27 september - 1 oktober 2013 European Cancer Congress 2013 Amsterdam, Nederland www.ecco-org.eu
3 oktober 2013 Klinische Dag NVvH Utrecht, Nederland www.hematologienederland.nl
3-5 oktober 2013 Eurothrombosis Summit 2013 Uppsala, Zweden www-conference.slu.se/eurothrombosis2013
4-6 oktober 2013 ESH International Conference on Multiple Myeloma (ESH 2013) Dublin, Ierland www.esh.org
17
Koorts Botpijn
Pruritus Verlies eetlust Buikpijn Nachtzweten Gewichtsverlies Vermoeidheid Lusteloosheid Slapeloosheid
®
Een zwaargewicht in het geven van verlichting bij de behandeling van de aan de ziekte gerelateerde splenomegalie of symptomen bij myelofibrose
De Europese registratie van Jakavi (ruxolitinib) is een feit. Inmiddels is de procedure voor de vergoedingsaanvraag gestart. Wanneer u vragen heeft over de beschikbaarheid van Jakavi, dan kunt u contact opnemen met de Medische Informatiedienst van Novartis Oncology op 026 37 82 555 of
[email protected] 101 2 J A K 1 3 0 6 7
Productinformatie zie elders in deze uitgave.
JUNI 2013 • VOL 7 • NR 3
23
25
Toevoeging van brentuximab vedotin onderzocht in Transplant BRaVE-studie
27
Eerste studie naar behandeling multipel myeloma bij écht oudere patiënt
‘Targeted therapy ook voor lymfomen binnen handbereik’
Flying dokter De patiënte bleef echter misslijk. De medicatiekoffer werd geheel doorzocht, van alles en nog wat was aanwezig maar allemaal voor intraveneuze toediening, geen protonpompremmers of anti-emetica voor oraal of rectaal gebruik. Na veel zoeken vond gelukkig een van de stewardessen een primperanzetpil in haar tas. De patiënte knapte op en de vlucht verliep verder zonder problemen. Deze situatie zet je wel weer aan het denken hoe verwend wij zijn met al onze middelen in het ziekenhuis. We ‘doen even een CT’ of vragen een uitgebreid lab aan. Op zo’n moment in het vliegtuig gaan er allerlei scenario’s door je hoofd, maar wat zijn je middelen daar helaas beperkt. Voor de vliegtuigmaatschappij hebben we nog een lijstje gemaakt met medicatie aanvullingen voor aan boord. Bij het landen kregen mijn echtgenote en de basisarts een tegoedbon van de purser (stuk goedkoper dan een tussenlanding maken natuurlijk) en een staande ovatie van de overige passagiers. Het blijft de Verenigde Staten natuurlijk… Dr. A. Beeker, hemato-oncoloog, hoofdredacteur ONI/HNI
Hematology News International voor iPad, iPhone en Android Voortaan zijn alle verschenen edities ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwst ontwikkelingen. Lees meer hierover op pagina 5. Download de ONI -app via de QR-code, App-store (Apple) of Playstore (Android). Er is een eenmalige BIG-registratie vereist.
HOVON Lymfoom Werkgroep De ontwikkelingen op het gebied van lymfomen staan alles behalve stil, zowel in de kliniek als de prekliniek. Dr. P.J. (Elly) Lugtenburg, voorzitter van de HOVON Lymfoom Werkgroep, vertelt over de belangrijkste ontwikkelingen. Iets wat hematologen dagelijks bezig houdt, is de vraag waarom de ene patiënt wel en een andere patiënt niet goed reageert op eenzelfde behandeling. “De afgelopen jaren zijn we veel te weten gekomen over de pathogenese van het non-hodgkinlymfoom. En recent is veel bekend geworden over het moleculaire landschap van het diffuus grootcellig B-cellymfoom”, vertelt dr. Elly Lugtenburg, hematoloog in het Erasmus MC en sinds kort voorzitter van de HOVON Lymfoom Werkgroep.
DLBCL Bij het diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) zijn verschillende nieuwe pathways ontdekt die betrokken zijn bij de oncogenese. Lugtenburg: “Een deel van de mutaties of deregulaties van de pathways kunnen we tegenwoordig aantonen. En dat is prettig want daardoor zijn waarschijnlijk deels de verschillen in respons op de therapie te verklaren tussen patiënten met eenzelfde lymfoom. Op dit moment wordt elke DLBCLpatiënt op dezelfde manier behandeld, namelijk met rituximabCHOP-kuren. In de toekomst zal dit waarschijnlijk anders zijn. De farmaceutische industrie heeft een aantal small molecules ontwikkeld die heel specifiek aangrijpen binnen een pathway of op een specifieke mutatie.” De eerste trials met deze zogenoemde ‘targeted therapies’ zijn reeds gestart, zoals de trial met een proteïnekinase-C-remmer die specifiek aangrijpt bij patiënten met een CD79AB-mutatie. En op
Levien Willemse
Redactioneel
Recent zat ik met mijn vrouw (ook arts) in het vliegtuig naar New York. Bij het opstijgen fluisterden we elkaar toe dat als er iets zou gebeuren we geen dokter zouden zijn. Dit was natuurlijk de goden verzoeken… Nog geen 15 minuten later volgde een noodoproep voor een arts. Een Duitse passagier was onwel geworden op de wc. Gelukkig waren er nog twee artsen, een OK-verpleegkundige en een anesthesieverpleegkundige aan boord. De patiënte kon gerust zijn, ze werd omringd door een compleet multidisciplinair team! De purser inventariseerde snel wie wie was en koos uiteindelijk voor de basisarts als direct verantwoordelijke. Na een minuut of tien werd ook mijn echtgenote erbij gehaald voor overleg. Je realiseert je snel hoe weinig middelen je voorhanden hebt om een goede diagnose te stellen. Op alleen anamnese en basaal lichamelijk onderzoek moet een differentiaaldiagnose worden gesteld en een behandelplan worden gemaakt. En misschien nog wel lastiger de beslissing of er een (nood)tussenlanding moet worden gemaakt. Uiteindelijk leek het toch het meeste op een vasovagale reactie bij reisziekte en weinig eten.
Galenusprijzen 2013 voor dr. Enrico Mastrobattista en Adcetris®
Dr. P.J. Lugtenburg is voorzitter van de HOVON Lymfoom Werkgroep
de ASH 2012 was veel nieuws over de Bruton’s tyrosinekinaseremmer, die veelbelovende resultaten liet zien bij lymfomen waarbij de B-celreceptor zeer sterk actief is.
Pathologienetwerk Targeted therapy, dat relatief nieuw is binnen de behandeling van lymfomen, vereist vanzelfsprekend een andere laboratoriumaanpak. De Lymfoom Werkgroep en de Pathologie Werkgroep zijn daar op ingesprongen door binnen Nederland een pathologienetwerk op te
zetten. “Het is niet goed om een groot aantal laboratoria dezelfde bepaling te laten doen. Elk laboratorium moet doen waar het goed in is. En dat kan betekenen dat een DLBCL-lymfeklier in de toekomst misschien wel door vijf verschillende labs op verschillende biomarkers wordt onderzocht”, stelt Lugtenburg. De eerste stap is nu om te onderzoeken wat de meest geschikte technieken zijn voor de verschillende biomarkerbepalingen en lees verder op pagina 20 19
Lymfoom werkgroep
Hodgkinlymfoom Hoewel een behandeling-op-maat nog niet in het vooruitschiet ligt voor het hodgkinlymfoom is op dit gebied wel noemenswaardig nieuws te melden. “Brentuximab vedotin heeft haar effect al bij honderden patiënten bewezen. Het is daarom niet meer dan logisch om het middel ook als tweedelijnstherapie te onderzoeken”, aldus Lugtenburg.
Mantelcellymfoom De HOVON Lymfoom Werkgroep heeft als uitgangspunt dat patiënten met een lymfoom in de eerste plaats in studieverband moeten worden behandeld. Alleen op die manier kan de waarde van nieuwe behandelingen worden vastgesteld. De werkgroep probeert daarom voor alle voorkomende entiteiten studies te laten lopen. Voor het mantelcellymfoom start binnenkort de HOVON 119, een studie geïnitieerd door het Europese mantelcellymfoomnetwerk, met dr. Jeannette Doorduijn als principal investigator voor HOVON. “Een van de middelen waarvan de effectiviteit bij patiënten met mantelcellymfoom is aangetoond, is Ara-C (cytarabine). Bij jongeren is Ara-C inmiddels succesvol geïntroduceerd,
Lugtenburg denkt dat het netwerk binnen 2,5 jaar klaar kan zijn voor routineonderzoek
NLSP-137341-01 06/13 729NL13PR05049-01
In de BRaVE-studie, een Europese fase-I/II-studie, (zie pagina 23) worden jonge patiënten met een recidief hodgkinlymfoom behandeld met de standaard rescuebehandeling DHAP (dexamethason, Ara-C (cytarabine), cisplatinum) in combinatie met brentuximab vedotin, gevolgd door een autologe stamceltransplantatie. Brentuximab vedotin is inmiddels ook in de eerste lijn getest. In combinatie met ABVD (adriamycine (doxorubicine), bleomycine, vinblastine, dacarbazine) bleek het longtoxiciteit te veroorzaken. ADV (zonder bleomycine) in combinatie met brentuximab werd beter verdragen. De BREACH-studie, een samenwerking van de EORTC, de Italiaanse lymfoomgroep (FIL) en Franse lymfoomgroep (LYSA), start deze zomer een vergelijkende studie in de eerste lijn waarbij Nederlandse patiënten met een vroegstadium hodgkinlymfoom in EORTC-centra kunnen deelnemen.
echter met hoge doses. Het doel is om het middel ook bij oudere patiënten te incorporeren in het behandelschema, maar niet in hoge doses, dat zou te toxisch zijn onder andere door beenmergdepressie en mucositis”, legt de werkgroepvoorzitter uit. In de HOVON 119-studie wordt de standaard eerstelijnstherapie R-CHOP vergeleken met R-CHOP afgewisseld met R-HAD (Ara-C met dexamethason), een combinatie die in Duitsland al succesvol in een haalbaarheidsonderzoek is getest. Ook heeft de studie een onderzoeksvraag met lenalidomide-onderhoudsbehandeling in combinatie met rituximab.
DLBCL Terwijl de HOVON 84-studie – waarbij onder andere gekeken is naar het effect van inductiechemotherapie met dubbele dosis rituximab bij DLBCL-patiënten – nog maar net is afgesloten, komt
HOVON met een ‘opvolger’ voor oudere DLBCL-patiënten: de ZESTtrial. Deze internationale studie onderzoekt of het zinvol is om patiënten met een PET-negatieve remissie na een behandeling met R-CHOP een consolidatiebehandeling met eenmalig Zevalin® (ibritumomab tiuxetan) te geven. Lugtenburg: “Uit vier fase-II-studies is gebleken dat Zevalin-consolidatie na R-CHOP goed wordt verdragen en weinig extra toxiciteit geeft. HOVON gaat aan deze studie deelnemen met 15 tot mogelijk 20 centra en zal met in totaal 80 tot 100 patiënten een aanzienlijke bijdrage leveren.” Een andere groep DLBCL-patiënten bij wie nog veel te winnen valt, zijn patiënten met een MYCtranslocatie. “Deze groep reageert slecht op de standaardtherapie, en zo mogelijk nog slechter als ze ook een BCL2- en/of BCL6-translocatie hebben”, legt Lugtenburg uit. “Voor deze groep van vaak jonge patiënten moeten we echt een nieuwe behandeling zien te vinden. We denken hierbij niet aan reeds bestaande chemotherapieschema’s maar aan de toevoeging van nieuwe middelen. Welke middelen dat zullen zijn, daar kan ik nog niets concreets over zeggen. Verder worden op dit moment nog niet alle DLBCL-patiënten getest op de MYC-translocatie, maar via het nieuwe pathologienetwerk gaan we er voor zorgen dat dit binnenkort wel het geval zal zijn.
Burkittlymfoom Ook op het gebied van het burkittlymfoom is er een nieuw initiatief. Lugtenburg: “Burkittlymfoom komt niet veel voor en blijkt in Nederland heel verschillend te worden behandeld. Het Leids Universitair Medisch Centrum, met onder andere Liesbeth Oosten, heeft de behandeling retrospectief in kaart gebracht. Daarbij lijken de verschillende schema’s even effectief, maar wat betreft belasting
Levien Willemse
vervolg van pagina 19, HOVON Lymfoom Werkgroep
deze te valideren op weefsel van ongeveer 800 DLBCL-patiënten uit de studies HOVON 46 en HOVON 84. Lugtenburg denkt dat het netwerk – dat kan rekenen op veel enthousiasme van hematologen en pathologen – binnen 2,5 jaar klaar kan zijn voor routineonderzoek. Zeker als de bij de stichting Alpe d’HuZes aangevraagde subsidie wordt gehonoreerd.
“De intensivering van de samenwerking met het pathologienetwerk zal een belangrijke bijdrage leveren aan de toekomst van de personalized therapy in Nederland”
voor patiënt en ziekenhuis zijn er grote verschillen in toxiciteit en behandelduur.” Wat is nu het beste schema? Om deze vraag te kunnen beantwoorden, start er binnenkort onder leiding van dr. Martine Chamuleau (VUmc) een gerandomiseerde prospectieve studie waarbij een minder intensief grotendeels poliklinisch schema wordt vergeleken met een intensiever schema. Ten slotte lopen er twee interessante internationale studies bij T-cellymfoom: de HOVON 90 en HOVON 91. Standaard krijgen patiënten met een T-cellymfoom in de eerste lijn CHOP, gevolgd bij jongeren door een autologe stamceltransplantatie. De twee HOVON-studies onderzoeken de effectiviteit van de combinatie van CHOP en alemtuzumab (anti-CD52) aan CHOP. Het zijn de eerste twee studies die zijn opgezet vanuit het Europese T-cellymfoomconsortium. “Omdat slechts 15% van de non-hodgkinlymfomen ontstaat vanuit ontspoorde T-cellen, is het opzetten van studies erg lastig. Patiënten zijn bovendien bij presentatie vaak erg ziek en kunnen om die reden soms niet deelnemen aan een trial of komen gewoonweg niet aan een behandeling toe omdat ze overlijden. Het consortium probeert
Duurzame Werkzaamheid Eenvoudige dosering - eenmaal daags* * SPRYCEL® SmPC, November 2012.
NLSP_137341_01_v3_mech.indd 1
20
JUNI 2013 • VOL 7 • NR 3
door samen te werken wel voldoende patiënten te werven.”
Toekomst Er is genoeg te doen voor de HOVON Lymfoom Werkgroep en voor dr. Lugtenburg in het bijzonder. “Dat zeker”, aldus de nieuwe voorzitter. “De Lymfoom Werkgroep, die vanaf de oprichting 25 jaar geleden onder leiding stond van Gustaaf van Imhoff (nu vicevoorzitter), is gelukkig een volwassen en enthousiaste groep. En in de eerste plaats een trialgroep. De samenwerking met het pathologienetwerk zie ik echter ook als prioriteit. De intensivering van deze samenwerking zal een belangrijke bijdrage leveren aan de toekomst van de personalized therapy in Nederland. Ook de samenwerking met het LLPC, de onderzoeksgroep voor fase-I-studies met nieuwe middelen bij maligne lymfoom en CLL, heeft mijn aandacht.” Mw. drs. M. Bedaf, wetenschaps journalist
Lees meer over de NHL-studies
®
SPRYCEL® is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb Company. © 2013 Bristol-Myers Squibb Company
05/06/13 14:21
AML
24-genenprofiel voorspelt overleving AML
Micro-RNA’s bij NHL
Zejuan Li en collega’s identificeerden uit vier onafhankelijke datasets een 24-genenprofiel als onafhankelijke voorspeller voor de overleving bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML). Integratie van dit genetische profiel, dat in twee datasets werd gevalideerd, in de risicoclassifi catie van European LeukemiaNet (ELN) verbeterde de voorspellende waarde aanzienlijk, aldus Li in Journal of Clinical Oncology.
Genetisch profiel Als ‘trainingsets’ werden vier onafhankelijke datasets gebruikt met in totaal 499 AML-patiënten met verschillende cytogenetische en moleculaire afwijkingen. Op basis van een meta-analyse van Coxregressiewaarden van individuele genen uit de vier trainingsets werd een prognostisch profiel van 24 risicogenen samengesteld. Vervolgens werden twee onafhankelijke sets van 825 patiënten gebruikt voor validatie. Patiënten uit de gebruikte datasets werden volgens verschillende protocollen behandeld. Ook werd hun genexpressieprofiel bepaald middels verschillende microarray-platforms.
ELN-risicoclassificatie Adverse, n = 131, 27%
Geïntegreerde risicoclassificatie Adverse, n = 251, 52%
Favorable, n = 141, 29%
Intermediate-II, n = 102, 21 %
Intermediate-I, n = 110, 23%
Favorable, n = 96, 20% Intermediate, n = 137, 28%
Favorable Intermediate-I Intermediate-II Adverse
80 60 40 20 0
100
Totale overleving (%)
100
Totale overleving (%)
Genexpressieprofielen zijn waardevol gebleken voor de diagnose, classificatie en prognose van AML. Door het gebrek aan consistentie tussen verschillende datasets, worden genetische risicoprofielen echter tot op heden nog niet gebuikt in modellen voor AMLrisicoclassificatie. Het doel van de hier beschreven studie was dan ook een robuust prognostisch genexpressieprofiel te identificeren dat als onafhankelijke voorspeller van de overleving in staat was de bestaande risicoclassificatie voor AML te verbeteren.
Favorable Intermediate Adverse
80 60 40 20 0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0
1
2
Tijd (jaren)
3
4
5
6
7
8
9
10
Tijd (jaren)
Figuur. Verdeling (boven) en totale overleving (onder) van patiënten met AML geclassificeerd volgens European LeukemiaNet (ELN, links) en de geïntegreerde risicoclassificatie (rechts).
Voorspellende waarde Uit multivariate analyse bleek dat een hogere score binnen het 24-genenprofiel een onafhankelijke voorspellende factor was voor een kortere totale (OS) en eventvrije overleving (EFS) zowel in de training- als validatiesets (p < 0,01). Toevoegen van de genetische ‘score’ verbeterde bovendien de ELN-risicoclassificatie substantieel. Na indeling van de patiënten
volgens de geïntegreerde classificatie (zie figuur) verschilden de drie nieuwe risicogroepen significant wat betreft OS en EFS (p < 0,001). Ondanks dat verschillende behandelprotocollen en analyse methoden werden gebruikt en validatie van het model in een grote onafhankelijke prospectieve studie nodig is, kan worden geconcludeerd dat het geïdentificeerde 24-genenprofiel – na incorporatie in de ELN-
classificatie – potentieel de risicostratificatie bij AML verbetert. Mw. dr. S. Claessens, wetenschaps journalist
Lees de publicatie
Verkorte Product Informatie Nexavar® 200 mg filmomhulde tabletten. Samenstelling: Werkzame bestanddeel: 200 mg sorafenib (als tosylaat) Hulpstoffen: croscarmellosenatrium, microkristallijne cellulose, hypromellose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat, macrogol (3350), titaandioxide (E 171), rood ijzeroxide (E 172). Indicatie: 1. Behandeling van hepatocellulaircarcinoom. 2. Behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom, bij wie eerdere therapie gebaseerd op interferon-alfa of interleukine-2 faalde of die ongeschikt geacht worden voor deze therapie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor sorafenib of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Hand-voethuidreactie en uitslag, gewoonlijk Common Toxicity Criteria graad 1 of 2. Een verhoogde incidentie van arteriële hypertensie werd waargenomen (gewoonlijk mild tot matig ernstig, vroeg in de behandelperiode). Bloeddruk dient regelmatig gecontroleerd en op gepaste wijze behandeld te worden. Verhoogde kans op bloedingen. Verhoogde incidentie van hartischemie/-infarct. Het QT/QTc-interval kan verlengd worden. Gastro-intestinale perforatie kan soms voorkomen (≤ 1%). De sorafenibspiegel kan bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen verhoogd zijn. Zeldzame bloedingen of verhoging van INR zijn gerapporteerd bij sommige patiënten die gelijktijdig warfarine gebruikten. Patiënten met een dergelijke behandeling dienen gecontroleerd te worden. Afhankelijk van de ernst van de waargenomen bijwerkingen kan worden overwogen de behandeling tijdelijk te onderbreken en/of de dosis aan te passen of de behandeling stop te zetten. Er zijn geen formele studies gedaan naar genezing van wonden. Aanbevolen wordt Nexavar behandeling tijdelijk te onderbreken wanneer de patiënt een ingrijpende operatie zal ondergaan. Gevallen van nierfalen zijn gemeld. Patiënten met hoog risico volgens de Memorial Sloan Kettering Cancer Center-indeling in prognostische groepen werden niet in de fase III-studie bij niercelcarcinoom opgenomen en bij deze patiënten is de risk-benefit niet beoordeeld. Voorzichtigheid is aanbevolen bij toediening van Nexavar samen met stoffen die voornamelijk gemetaboliseerd/geëlimineerd worden via de UGT1A1-route (bijv. irinotecan) of de UGT1A9-route. Bij gelijktijdige toediening van sorafenib en docetaxel is voorzichtigheid geboden. Het risico van verlaagde plasmaconcentratie van sorafenib moet worden overwogen voordat een behandeling met antibiotica wordt gestart. Hogere mortaliteit is gemeld bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de long die werden behandeld met sorafenib in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie. Bijwerkingen: Zeer vaak: lymfopenie, hypofosfatemie, bloedingen (incl. in maagdarmstelsel, ademhalingsstelsel en hersenbloedingen), hypertensie, diarree, misselijkheid, braken, uitslag, alopecia, hand-voetsyndroom (palmar plantar erythrodysaesthesia syndrome), erytheem, pruritus, vermoeidheid, pijn (inclusief mond-, buik-, bot-, tumor- en hoofdpijn), verhoogd amylase en lipase. Vaak: leukopenie, neutropenie, anemie, trombocytopenie, anorexia, hypocalciëmie, hypokaliëmie depressie, perifeer sensorische neuropathie, tinnitus, congestief hartfalen, myocardischemie en -infarct, heesheid, obstipatie, stomatitis (inclusief droge mond en glossodynie), dyspepsie, dysfagie, droge huid, exfoliatieve dermatitis, acne, schilferende huid, artralgie, myalgie, nierfalen, proteïnurie erectiele dysfunctie, astenie, koorts, influenza-achtige ziekte, gewichtsafname, voorbijgaande verhoging van transaminasen . Soms: haarfollikelontsteking, infectie, overgevoeligheidsreacties (inclusief huidreacties en urticaria), hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, hyponatriëmie, uitdroging, reversibele posterieure leuko-encefalopathie, hypertensieve crisis, rinorroe, interstitiële longziekte-achtige aandoeningen, gastro-oesofageale reflux, pancreatitis, gastritis, maagdarmperforaties, verhoogd bilirubine, geelzucht, cholecystitis, cholangitis, eczeem, erythema multiforme, keratoacanthoom/squameus celcarcinoom van de huid, gynaecomastie, voorbijgaande verhoging van alkalisch fosfatase, abnormale INR-waarden, abnormale protrombinewaarden. Zelden: angio-oedeem, anafylactische reactie, QT-verlenging, door geneesmiddelen veroorzaakte hepatitis, radiation-recall-dermatitis, Stevens-Johnsonsyndroom, leukocytoclastische vasculitis, toxische epidermale necrolyse, rhabdomyolyse, nefrotisch syndroom. Handelsvorm: Doosje met 112 (4 strips à 28) tabletten. Nummer van de vergunning: EU/1/06/342/001. Vergunninghouder: Bayer Pharma AG, 13342 Berlijn, Duitsland. Verdere informatie beschikbaar bij: Bayer B.V., Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel. 0297 280 666. Afleveringsstatus: UR. Voor volledige productinformatie: zie SmPC. Vergoeding: Nexavar is opgenomen in het GVS. Versie: mei 2013. Referenties. 1. Escudier B, et al; N Engl J Med. 2007;256(2):125-134. 2. Escudier B, et al; J Clin Oncol. 2009; 27(20): 3312-3318. 3. Llovet JM, et al; N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. 4. Cheng A-L, et al; Lancet Oncol. 2009;10(1):25-34.
1305-NL112_Nex bijsluiter Oncology-Hematology News Int 210x50.indd 1 Essential Information: Medicinal product: Removab® 10 microgram or 50 microgram concentrate for solution for infusion. Qualitative and quantitative composition: One pre-filled syringe contains 10 microgram of catumaxomab in 0.1 ml solution or 50 microgram of catumaxomab in 0.5 ml solution, corresponding to 0.1 mg/ml. Catumaxomab is a rat-mouse hybrid IgG2 monoclonal antibody produced in a rat-mouse hybrid-hybridoma cell line. Excipients: Sodium citrate, citric acid monohydrate, polysorbate 80, water for injections. Therapeutic indications: Removab is indicated for the intraperitoneal treatment of malignant ascites in patients with EpCAM-positive carcinomas where standard therapy is not available or no longer feasible. Contraindications: Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients, hypersensitivity to murine (rat and/or mouse) proteins. Undesirable effects: Very common: Abdominal pain*, nausea*, vomiting*, diarrhoea*, pyrexia*, fatigue*, chills*. Common: Infection, anaemia*, lymphopenia, leukocytosis, neutrophilia, cytokine-release-syndrome*, hypersensitivity*, decreased appetite* / anorexia, dehydration*, hypokalaemia, hypoalbuminaemia, hyponatraemia*, hypocalcaemia*, hypoproteinaemia, anxiety, insomnia, headache, dizziness, vertigo, tachycardia*, incl. sinus tachycardia, hypotension*, hypertension*, flushing, dyspnoea*, pleural effusion*, cough, constipation*, dyspepsia, abdominal distension, sub-ileus*, flatulence, gastric disorder, ileus*, gastroesophageal reflux disease, dry mouth, cholangitis*, hyperbilirubinaemia, rash*, erythaema*, hyperhidrosis, pruritus, back pain, myalgia, arthralgia, proteinuria, pain, asthenia*, systemic inflammatory response syndrome*, oedema incl. oedema peripheral*, general physical health deterioration*, chest pain, influenza-like illness, malaise*, catheter site erythema. Uncommon: Erythaema induratum*, devicerelated infection*, thrombocytopenia*, coagulopathy*, convulsion*, pulmonary embolism*, hypoxia*, gastrointestinal haemorrhage*, intestinal obstruction*, skin reaction*, dermatitis allergic*, renal failure acute*, extravasation*, application site inflammation* (* were also reported as serious adverse reactions). Warnings and precautions for use: Removab must not be administered as a bolus or by any route other than intraperitoneally. As release of pro-inflammatory and cytotoxic cytokines is initiated by the binding of catumaxomab to immune and tumour cells, cytokine release related clinical symptoms such as fever, nausea, vomiting and chills have been very commonly reported during and after the Removab administration. Dyspnoea and hypo-/hypertension are commonly observed. Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS), which may also occur commonly due to the mechanism of action of catumaxomab, develops, in general, within 24 hours after Removab infusion, showing symptoms of fever, tachycardia,
9999_bijsl_rem_210x50_10.indd 1
Korte berichten
04-06-13 12:22 tachypnoea and leucocytosis. Abdominal pain was commonly reported as an adverse reaction. This transient effect is considered partially a consequence of the intraperitoneal route of administration. A solid performance status expressed as Body Mass Index (BMI) > 17 (to be assessed after drainage of ascites fluid) and Karnofsky Index > 60 is required prior to Removab therapy. In presence of factors interfering with the immune system, in particular acute infections, the administration of Removab is not recommended. Appropriate medical management of ascites drainage is a prerequisite for Removab treatment in order to assure stable circulatory and renal functions. This must at least include ascites drainage until stop of spontaneous flow or symptom relief, and, if appropriate, supportive replacement therapy with crystalloids and / or colloids. Blood volume, blood protein, blood pressure, pulse and renal function should be assessed before each Removab infusion. Conditions such as hypovolaemia, hypoproteinaemia, hypotension, circulatory decompensation and acute renal impairment must be resolved prior to each Removab infusion. Patients with hepatic impairment of a higher severity grade than moderate and / or with more than 70% of the liver metastasised and / or portal vein thrombosis / obstruction have not been investigated. Treatment of these patients with Removab should only be considered after a thorough evaluation of benefit / risk. Patients with renal impairment of a higher severity grade than mild have not been investigated. Treatment of these patients with Removab should only be considered after a thorough evaluation of benefit / risk. Only the following material must be used for the application of Removab: 50 ml polypropylene syringes, polyethylene perfusion tubing with an inner diameter of 1 mm and a length of 150 cm, polycarbonate infusion valves / Y connections, polyurethane, polyurethane silicon coated catheters. Special precautions for storage: Store in a refrigerator (2°C–8°C). Do not freeze. Store in the original package in order to protect from light. The prepared solution for infusion is physically and chemically stable for 48 hours at 2°C to 8°C and for 24 hours at a temperature not above 25°C. From a microbiological point of view, the product should be used immediately. If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C to 8°C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions. Further information: see Summary of Product Characteristics - only available on prescription. Last update: December 2012, Fresenius Biotech GmbH, Am Haag 6-7, D-82166 Graefelfing, Germany; Phone: +49 89 306593-11; E-Mail:
[email protected]
20-06-13 13:31
Non-hodgkinlymfoom (NHL) wordt gekenmerkt door specifieke chromosoomafwijkingen en door afwijkende patronen van genexpressie. Promovendus Jan Lukas Robertus onderzocht de rol van micro-RNA’s (miRNA’s) bij twee vormen van NHL, het diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en het burkittlymfoom (BL). Hij ontdekte dat verschillende subtypen van lymfomen verschillende miRNA-expressieprofielen vertonen en identificeerde twee specifieke miRNA’s waarmee een subgroep van DLBCL (in de testikels en het centrale zenuwstelsel) kon worden gekarakteriseerd. Daarnaast toonde hij de betrokkenheid aan van zeven specifieke miRNA’s die een belangrijke rol spelen in de groei van BL-cellen. UMCG, 29 mei 2013
Uitbreiding lenalidomide De Committee for Medicinal Products for Human Use heeft positief geadviseerd over uitbreiding van de indicatie van lenalidomide (Revlimid®). Naast de behandeling van volwassenen met multipel myeloom mag lenalidomide nu ook worden ingezet bij patiënten met transfusieafhankelijke anemie ten gevolge van myelodysplastisch syndroom, geassocieerd met specifieke cytogenetische afwijkingen, als andere behandelingen niet geschikt zijn. CBG, 29 april 2013
Thuistoediening eculizumab De afdeling Hematologie van het UMC St Radboud, de Radboud Apotheek en Alexion Pharma Netherlands zijn overeengekomen dat toediening van het weesgeneesmiddel eculizumab in de thuissituatie wordt vergoed voor patiënten met paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH). Thuiszorgverpleegkundigen zullen in het UMC St Radboud worden opgeleid om het middel thuis aan de patiënt toe te dienen. Hematoloog Petra Muus verwacht dat deze stap de kwaliteit van leven van PNHpatiënten in sterke mate zal vergroten omdat zij dan niet meer eens per twee weken naar het UMC hoeven te komen. UMC St Radboud, 24 april 2013 21
Engelbert TOP Symposium
TOP Symposium Engelberg: ter leering ende vermaeck Het Hematologisch TOP Symposium Engelberg is volgens dr. G.J. (Gert Jan) Timmers, uit het Ziekenhuis Amstelland te Amstelveen om twee redenen top: gehouden in een Zwitsers skioord en “het is een topsymposium”. Vooral de informele sfeer, de kleinschaligheid en de betrokkenheid van alle echelons spreken hem aan in dit initiatief. Het Hematologisch TOP Symposium in Engelberg, dat doorgaans om de twee jaar plaatsvindt en waarvoor circa 30-35 Nederlandse hematologen zich inschrijven, is afgelopen maart voor de vierde keer gehouden. Het nuttige en het aangename worden gecombineerd: een wetenschappelijk programma, waarbij Nederlandse experts vertellen over de laatste inzichten,
gegeven moment iemand zich geroepen voelt om het weer te gaan organiseren. Er is geen officiële organisatie bij betrokken, dus het moet uit privé-initiatieven voortkomen.
NIV nascholing. Hematologisch TOP Symposium Engelberg (ID nummer: 145717). Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist
Lees meer over de nascholing
berg-symposium de hele zaal in de discussie.
Farma-ondersteuning Het symposium vindt steeds plaats in hetzelfde hotel. “Je moet eerst met een gondel omhoog”, vertelt Timmers. “Daar staat een hotel met tamelijk Spartaanse kamers. Overdag is het een prachtige uitvalsbasis om te skiën, en ’s avonds zitten we
In tegenstelling tot veel congressen, participeert hier de hele zaal in de discussie
Informele sfeer Een prettige bijkomstigheid is het ontmoeten van collega’s in een informele sfeer. Hierdoor worden veel zaken besproken waar normaliter geen tijd voor is. Zoals: Wat is de impact van de nieuwe regelgeving? Wordt de concentratie van zorg binnen de oncologie ook in de hematologie doorgevoerd? Hoe werken andere hematologen in de praktijk met het EPD? Hoe kunnen we zaken op elkaar afstemmen? “We hebben ook gediscussieerd over de opleiding tot hematoloog”, voegt Timmers toe. “Moet die twee of drie jaar worden? In Europees verband streeft de EHA naar een driejarige opleiding.” In tegenstelling tot veel congressen, waarin een beperkt aantal of doorgaans dezelfde collega’s het woord nemen zonder veel interactie, participeert tijdens het Engel-
daar in een zaaltje met een beamer en een kop koffie het programma af te werken.” Hematologen uit zowel perifere als academische centra en uit alle echelons, nemen deel aan dit symposium en de discussies. “Dat is ook onderdeel van de interactie. Je probeert begrip te krijgen voor elkaars situatie.” Het symposium wordt zonder farma-ondersteuning gefinancierd. “Als je de woorden sneeuw en skiën noemt, is er geen enkele firma die daar nog één cent aan kan spenderen”, aldus de Amstelveense hematoloog. “We organiseren en betalen het volledig zelf.” Overigens komt de oorspronkelijke opzet van dit Engelberg-congres wel voort uit persoonlijke contacten van collega-hematologen met de farmaceutische industrie.
Privé-initiatief Timmers besluit met een anekdote. “Tijdens een vorig symposium kwamen we met een vreselijke storm aan in Engelberg. Daardoor ging de lift naar het hotel niet. We hebben een hotel beneden in het dal genomen en op de eerste dag een groot deel van het wetenschappelijke programma doorlopen. Een dag later scheen de zon en was er tijd om te gaan skiën. Dat kenmerkt de flexibiliteit.” Voor 2015 staat (ijs en weder dienende) het volgende symposium gepland. We hopen dat op een
Productinformatie elders in deze uitgave. 0 612 E X J12 87 8
en ruim tijd om te skiën. “Als het zonnig weer is, passen we het programma daarop aan en gaan we skiën, maar er worden geen concessies gedaan aan het wetenschappelijke programma. De kracht van het symposium zit in de kleinschaligheid. Het aantal deelnemers is meestal 30 tot 35. Het wordt met de jaren bewust niet steeds groter opgezet, anders zou een deel van de intimiteit verloren gaan. Dat is toch een van de kenmerken van deze happening.”
OPENT DE DEUR NAAR EEN COMPLETE MDS BEHANDELING Exja 195 Adv 169x248_V5.indd 1
22
JUNI 2013 • VOL 7 • NR 3
21-05-2013 16:17
Brentuximab vedotin
Meer genezing verwacht met nieuw middel tegen hodgkin Er is goede hoop dat bij patiënten met hodgkinlymfoom de behandeluitkomsten in de tweede lijn voor het eerst sinds 30 jaar zullen verbeteren. De verwachting is dat toevoeging van het veelbelovende medicijn brentuximab vedotin aan de kuren van de tweede lijnsbehandeling, het percentage patiënten dat in aanmerking komt voor een autologe stamceltransplantatie aanmerkelijk zal ver hogen. Of dit werkelijk lukt, wordt uitgezocht in de internationale Transplant BRaVE-studie, gecoördineerd vanuit het AMC.
Brentuximab vedotin is een ADC gericht tegen het oppervlaktemolecuul CD30 dat specifiek voorkomt op hodgkinlymfoomcellen. Het middel staat in de belangstelling sinds onderzoeken lieten zien dat monotherapie bij uitgebreid voorbehandelde patiënten indrukwekkende responspercentages opleverden. “Dat bleek een dramatisch effect te hebben”, vertelt Hagenbeek. “75% vertoonde een respons op het middel; bij 34% was sprake van een volledige, complete remissie en bij 41% van een partiële remissie. Dat is nog met geen enkel medicijn vertoond. Daarbij heeft het middel een heel gunstig bijwerkingenprofiel.”
Plaatsbepaling Momenteel wordt onderzocht wat de plaats van nieuwe medicijn moet zijn bij de behandeling van hodgkinlymfoom, zowel in de eerste, als in de tweede lijn. “In de eerste lijn wordt het in combinatie met chemotherapie uitgetest”, vertelt Hagenbeek. “Standaard geven we hier ABVD (adriamycine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine). Bleomycine wordt in het experimentele schema vervangen door brentuximab vedotin. Zo wordt een schema met de drie cytostatica
reageren of die een recidief krijgen na een succesvolle eerstelijns behandeling. “We hebben de afgelopen 30 jaar deze patiënten groepen behandeld met drie kuren tweedelijnsbehandeling, de zogenoemde DHAP-kuren”, vertelt Hagenbeek. “Als er vervolgens een remissie optrad, werd de behandeling afgerond met hele hoge doses BEAM-chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie. De resultaten daarvan zijn dat je bij circa 50 tot 60% van de patiënten een respons ziet op de DHAP-kuren; een complete of partiële remissie.” Hagenbeek: “In deze tweede ronde is het genezingspercentage na stamceltransplantatie ongeveer 50%. Dus in totaal geneest de helft van 50 tot 60% van de patiënten; ongeveer 25-30% van de groep die primair refractair is of een recidief krijgt. Dat is natuurlijk niet nul, maar wel veel te weinig.”
Drs. T. van Venrooij, wetenschaps journalist
Bekijk de video over brentuximab vedotin
Prof. dr. Ton Hagenbeek, hoogleraar hematologie AMC en hoofdonderzoeker Transplant BRaVE-studie
Beschikbaar <<< rug (4 mm)
Streven naar 80% De hoop en verwachting is dat door het toevoegen van brentuximab vedotin aan de DHAP-kuren 80% van de patiënten een respons zal vertonen. Hagenbeek: “We streven naar 80% PET-negatieve complete remissies, ofwel metabole complete remissies. Als 80% van de patiënten geschikt wordt om een eigen stamceltransplantatie te ondergaan, zal dit naar onze sterke overtuiging leiden tot een hoger genezingspercentage.” “We gaan in de eerste fase van de studie onderzoeken of de medicijnen samen kunnen worden gegeven en welke doses optimaal zijn, vervolgens zullen we bij 50 patiënten kijken naar het effect. In eerste instantie of we meer remissies zien
Richtlijn.info
Vraag nu aan!
Idiopathische trombocytische purpura Artsen en specialisten hebben met talrijke consensus, richtlijnen, standaarden en formularia te maken. Op het gebied van idiopathische trombocytische purpura (ITP) is in 1996 een richtlijn voor de behandeling van ITP gepubliceerd door de American Society of Hematology (ASH). Sindsdien is er veel vooruitgang geboekt in de diagnostiek en behandeling van volwassenen en kinderen met ITP. De veranderingen zijn meegenomen in de herziene Amerikaanse richtlijn uit 2011. Hierin staan aanbevelingen voor patiënten met primaire en bepaalde secundaire vormen van ITP, maar niet voor neonatale ITP. Begin 2013 is de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH) verschenen. Deze uitgave van Richtlijn.info bespreekt zowel de herziene ASH-richtlijn als de NVvH-richtlijn. U kunt kosteloos één exemplaar aanvragen door een mail te sturen naar
[email protected] met uw naam, adres en specialisme o.v.v. aanvraag richtlijn.info boekje.
9851_rl_info_itp_cov_12.indd 1
Immuungemedieerde trombocytopenische purpura NVvH-richtlijn ITP 2013 ASH-richtlijn 2011
jn
met name ook gericht tegen nonhodgkinlymfomen, vertelt prof. dr. Ton Hagenbeek, hoogleraar hematologie in het AMC en hoofdonderzoeker van de Transplant BRaVEstudie. “Deze studies lopen volop en er worden eerste positieve resultaten gemeld. Hierover kunnen we echter nog niet zo uitgebreid rapporteren als over brentuximab vedotin.”
Mark van den Brink
75% vertoonde een respons op het middel. Dat is nog met geen ander middel vertoond
na drie kuren DHAP gecombineerd met brentuximab vedotin en daarna of we meer genezing zien na de daaropvolgende autologe stamceltransplantatie.” De studie zal deze zomer van start gaan in vijf Europese landen (Nederland, Italië, Frankrijk, Groot-Brittannië en Denemarken). In Nederland nemen naast het AMC en het VUmc in Amsterdam, het Erasmus MC in Rotterdam en het UMC Groningen deel. Hagenbeek: “We hopen in de tweede helft van de zomer de eerste patiënten te includeren. Binnen twee jaar moet het onderzoek zijn afgerond. Als ons idee werkt, zullen daarna alle patiënten standaard worden behandeld met kuren DHAP gecombineerd met brentuximab vedotin. Of dat ook zal gebeuren, moeten we uiteraard afwachten.”
Info
die overblijven – AVD – en brentuximab vedotin vergeleken met het traditionele ABVD-schema.” In de Transplant BRaVE-studie wordt daarentegen onderzocht of toevoeging van brentuximab vedotin de behandeling kan verbeteren van patiënten met hodgkinlymfoom die niet op eerstelijnst herapie
Redactie Dr. A. Beeker, internist/hemato-oncoloog
RIchtlI
Doelgerichte therapie is in opmars bij de behandeling van lymfomen. Brentuximab vedotin is een van de eerste nieuwe en succesvolle antibody-drug conjugaten – antistoffen gekoppeld aan cytostatica, zogenoemde ADC’s. Maar momenteel wordt een aantal van dit soort medicijnen onderzocht,
11-04-13 16:00
23
1970
1980
1990
2000
2010 Heden
2020
*
Sinds 2010 word ik behandeld met Tasigna®. Ik heb heel snel een complete moleculaire respons bereikt. Volgens mijn dokter is dat een heel goed teken. Het is mijn droom om met de CML-behandeling te kunnen stoppen. Sanne, 39 jaar, CML-patiënt sinds 2010#
0 91 2 TA S 1 3 2 9 8
1960
HOVON 123
‘Eerste studie die ouderen centraal stelt en hen goed fenotypeert’
Mildere therapie bij ouderen met multiple myeloma De HOVON gaat de haalbaarheid onderzoeken van een dosisaangepast medicatieschema voor oudere patiënten (> 75 jaar) met mul tiple myeloma (ziekte van Kahler). Tevens zal de voorspellende waarde worden onderzocht van geriatrische evaluaties ten aanzien van de aangepaste therapie. Aan de studie zullen naar verwachting 140 patiënten deelnemen uit 53 Nederlandse ziekenhuizen. Maar het is nog niet bekend of en hoe geriatrische assessments de haalbaarheid van de therapie en de noodzaak tot dosisverlagingen kunnen voorspellen. “Daarom gaan we bestuderen of we kunnen voorspellen welke patiënten wel of geen chemotherapie kunnen verdragen. Dat doen we met vragenlijsten en fysieke testen vooraf.
Door het nemen van een huidbiopt bepalen we eigenlijk de biologische leeftijd van de huid multiple myeloma in de afgelopen tien jaar sterk toegenomen. Maar bij patiënten die ouder zijn dan 75 jaar is de effectiviteit lager vanwege toxiciteit en het daardoor vroegtijdig staken van de behandeling. In een recente Spaanse studie bleek dat een derde van de oudere patiënten de behandeling moest staken vanwege bijwerkingen, tegen 17% van de jongere patiënten. Mogelijke bijwerkingen zijn onder meer afweerstoornissen, bloedarmoede, nierschade, diabetes en zenuwbeschadiging.
Biologische leeftijd Ook de kwetsbaarheid als gevolg van comorbiditeit bemoeilijkt de behandeling. “Misschien is het mogelijk om aan het begin van de therapie de kwetsbaarheid vast te stellen en de comorbiditeit te beoordelen. Dat kan dan misschien leiden tot een meer individuele behandeling waarbij de dosering van de middelen wordt aangepast”, vertelt hematoloog dr. Mark-David Levin van het Albert Schweitzer ziekenhuis in Dordrecht. Levin is een van de vier studiecoördinatoren van de nieuwe HOVON-studie.
Bovendien nemen we een huidbiopt om ouderdomskenmerken vast te stellen. We bepalen daarmee eigenlijk de biologische leeftijd van de huid. De relatie tussen die ouderdomskenmerken en het verdragen van chemotherapie is nog niet bekend. We willen in de studie verkennen wat de waarde is van de nieuwe biomarkers die de biologische leeftijd weerspiegelen.”
Geen goede onderbouwing Een van de hoofddoelen van de studie is de haalbaarheid en effectiviteit te onderzoeken van een goed gedefinieerd dosisaangepast MPV-schema bij patiënten van 75 jaar en ouder. “We gaan hen een iets mildere behandeling geven”, zegt Levin. “Een van de primaire eindpunten is hoeveel patiënten de negen kuren volbrengen. Er zijn al aanwijzingen dat lagere dosering inderdaad leidt tot minder vaak staken van de therapie. De behandeling kan dan langer worden voortgezet, met hopelijk meer effect op de ziekte. Maar momenteel is er geen goede richtlijn voor de aanpassing van de therapie. Er wordt geadviseerd om bij patiënten
HOVON 123 Multiple myeloma treft jaarlijks naar schatting 800 patiënten, van wie 50% ouder is dan 65 jaar en 30% ouder dan 75 jaar. De HOVON-studie gaat na de zomer van start. De verwachting is dat dit jaar 20 patiënten worden geïncludeerd, in 2014 en 2015 jaarlijks 60. Projectleider is internist-hematoloog dr. Sonja Zweegman van het VUmc in Amsterdam.
ouder dan 75 jaar minder therapie te geven, maar daar is geen goede onderbouwing voor. Met dit onderzoek gaan wij bestuderen of aanpassing van de dosering bij oudere patiënten inderdaad minder vaak leidt tot voortijdig staken van de therapie.” Tevens zal worden onderzocht in hoeverre geriatrische evaluaties het succes van de therapie kunnen voorspellen. Levin: “Dit zal hopelijk leiden tot een geriatrisch assessment based behandeling bij MM-patiënten in de nabije toekomst.” Volgens Levin heeft een brede groep behandelaars aan de opzet van de studie meegewerkt. Die wordt dan ook breed gedragen. “Meestal doen alleen de meest fitte patiënten mee aan een studie. Maar wij excluderen alleen mensen met zeer ernstige hart-, long-, nier- of leverziekte. Verder kunnen alle oudere patiënten meedoen, ook mensen met bijvoorbeeld verminderde hart- of longfunctie. Daarmee kunnen we juist leren of die kenmerken relevant zijn voor het slagen van de therapie. De exclusiecriteria zijn dus niet hoog. Ik denk dat dat meer aansluit bij de praktijk.”
Criteria niet gevalideerd De huidige behandelingsstrategieën in de ouderenzorg zijn veelal gebaseerd op adviezen van deskundigen, en niet op uitkomsten van klinische studies waarin bijvoorbeeld de optimale dosering is vastgesteld. Er wordt meestal gekeken naar leeftijd (jonger of ouder dan 75 jaar) en comorbiditeit, maar die wordt niet door middel van gevalideerde criteria vastgesteld. De HOVON-studie is de eerste Nederlandse studie met 75-plussers, weet prof. dr. Andrea Maier van het VU Medisch Centrum in Amsterdam, die als internist-ouderengeneeskunde bij het onderzoek is betrokken. “Meestal gebeurt onderzoek met mensen van 50-60 jaar met één ziekte. Een patiënt van 75 jaar is relatief oud voor het doen van onderzoek, maar voor ons als internist-ouderengeneeskunde is dat
NFP Photography
Volgens de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie bestaat standaard medicamenteuze behandeling van multiple myeloma voor oudere patiënten (> 65 jaar) uit een combinatie van melfalan, prednison en bortezomib (MPB). Met het beschikbaar komen van deze geneesmiddelen is de prognose van patiënten met
Dr. Mark-David Levin, hematoloog Albert Schweitzer ziekenhuis in Dordrecht
een zeer jonge patiënt. Bij oudere mensen wordt weinig medicatie getest, zoals bloedverdunners of medicijnen tegen diabetes. Slechts
vertekend beeld geven. Daarnaast kunnen medicijnen bij ouderen een ander werkingsmechanisme hebben. Dit alles bemoeilijkt stu-
Leidt aanpassing van de dosering inderdaad minder vaak tot voortijdig staken van therapie? 5 tot 10% van een onderzoekspopulatie weerspiegelt de werkelijke gebruikerspopulatie.”
Vertekend beeld Een lastig punt bij studies met ouderen is dat data moeilijker zijn te interpreteren. Er is immers vaak sprake van comorbiditeit en er kunnen interacties optreden tussen verschillende ziekten. Ouderen hebben bovendien vanwege de leeftijd bij voorbaat al een veel hogere kans om te overlijden. Bij onderzoek naar mortaliteit kan dat een
dies, en dat kan voor fabrikanten een reden zijn om er maar niet aan te beginnen. “Vaak wordt als argument gebruikt dat ouderen niet willen meedoen aan onderzoek”, weet Maier. “Maar dat klopt niet. Mijn ervaring is dat ze juist wél willen meewerken. Studies met ouderen gebeuren gelukkig steeds meer. Vijf jaar geleden stonden ouderen nog nauwelijks op de onderzoeks agenda, maar momenteel lijkt het een soort hype. Dat heeft ook te maken met het terugdringen van lees verder op pagina 26 25
Korte berichten
HOVON 123
Stamcellen bij AML Promovenda Carolien Woolt huis bestudeerde de rol van hematopoëtische stam- en voorlopercellen bij acute myeloïde leukemie (AML) en na autologe stamceltransplantatie. Ze ontdekte dat stam- en voorlopercellen in het beenmerg na autologe transplantatie minder goed functioneren en een verhoogde delingsactiviteit laten zien. Dat verklaart mogelijk waarom de behandelmogelijkheden na transplantatie beperkt zijn. Toekomstig onderzoek moet volgens Woolthuis zijn gericht op de langetermijneffecten van bestaande behandelmethoden. UMCG, 29 mei 2013
Trombocytentransfusie Stichting Sanquin Bloedvoorziening start samen met Bureau TRIP (Transfusieen transplantatiereacties in patiënten) een grootschalig onderzoek naar trombocytentransfusies. Van 80.000 trombocytentransfusies uit 20 ziekenhuizen in Nederland zullen bijwerkingen en klinische effecten bij de ontvangers worden onderzocht. Met het vier jaar durende onderzoek wil Sanquin meer inzicht krijgen in de voor- en nadelen van trombocytentransfusies en ontdekken welk transfusiebeleid het meest efficiënt is. Sanquin, 27 mei 2013
vervolg van pagina 25, Mildere therapie bij ouderen met multiple myeloma
de kosten van de gezondheidszorg. Ouderen maken een groot deel van die kosten.”
Uitsluiten is onethisch De selectie van patiënten voor studies gebeurt meestal op basis van medicijngebruik. In de HOVONstudie echter wordt gekeken naar
Maier is blij met dit soort onderzoek. Behandelingen van ouderen zijn nog niet evidence-based maar veelal gebaseerd op retrospectief onderzoek. Met prospectief onderzoek – zoals deze nieuwe HOVONstudie – zal meer individuele therapie mogelijk worden op basis van goed omschreven criteria. “We
5 jaar geleden stonden ouderen nauwelijks op de onderzoeksagenda, nu lijkt het een hype functionaliteit in het dagelijks leven. “De groep ouderen is heel heterogeen”, zegt Maier. “De ene oudere zwemt nog, de andere zit in een rolstoel in een verpleeghuis. We kijken onder andere naar cognitieve functies en fysieke functies, bijvoorbeeld hoe krachtig iemand nog is. Maar we hebben nog geen idee of dit voorspellend is voor het succes van behandeling. Dit is de eerste multiple myeloma-studie die ouderen centraal stelt en hen goed fenotypeert. Het merendeel van de 75-plussers kan worden geïncludeerd.”
moeten mensen niet op basis van hun leeftijd uitsluiten van studies, terwijl we hen wel de middelen geven. Dat is onethisch.” Drs. K. Vermeer, wetenschaps journalist
Lees meer over de studieopzet
Prof. dr. Andrea Maier, internist-ouderengeneeskunde VUmc Amsterdam
JAKAVI® 5 mg / 15 mg / 20 mg tabletten. Samenstelling: Tablet met 5 mg / 15 mg / 20 mg ruxolitinib (als fosfaat). Indicaties: De behandeling van aan de ziekte gerelateerde splenomegalie of symptomen bij volwassen patiënten met primaire myelofibrose (ook chronische idiopathische myelofibrose genoemd), post-polycythaemia vera-myelofibrose of post-essentiële trombocytemie-myelofibrose. Farmacotherapeutische categorie: Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia, proteïnekinase-inhibitoren. Dosering: De aanbevolen startdosering is 15 mg (aantal bloedplaatjes tussen de 100.000/mm³ en 200.000/mm³) en 20 mg (aantal bloedplaatjes >200.000/mm³) tweemaal daags, met of zonder voedsel. Maximale startdosering is tweemaal daags 5 mg bij patiënten met het aantal bloedplaatjes tussen de 50.000/mm³ en 100.000/mm³ en bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden. Een complete bloedtelling met inbegrip van een differentiële witte bloedceltelling dient voor de start van de behandeling te worden uitgevoerd en dient vervolgens elke 2 – 4 weken te worden gecontroleerd tot de dosering van Jakavi gestabiliseerd is. De behandeling moet worden gestaakt als het aantal bloedplaatjes lager is dan 50.000/mm³ of als het absolute aantal neutrofielen lager is dan 500/mm³. De startdosering mag niet worden verhoogd tijdens de eerste vier weken van de behandeling en daarna mag de dosering niet vaker dan om de 2 weken worden verhoogd. De maximale dosering is tweemaal daags 25 mg. De behandeling mag worden voortgezet zolang de baten-risicoverhouding gunstig blijft. De behandeling moet echter na 6 maanden worden gestaakt indien er geen vermindering van de miltgrootte is of geen verbetering van symptomen sinds de start van de behandeling. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zwangerschap en borstvoeding. Waarschuwingen: Behandeling met Jakavi kan hematologische bijwerkingen veroorzaken waaronder trombocytopenie, anemie en neutropenie. Complete bloedtellingen dienen te worden gecontroleerd zoals klinisch geïndiceerd en indien nodig moet de dosering worden aangepast. De behandeling met Jakavi mag niet worden gestart voordat actieve ernstige infecties zijn verdwenen. Artsen moeten patiënten die Jakavi krijgen zorgvuldig observeren op verschijnselen en klachten van infecties en moeten meteen een geschikte behandeling starten. De aanbevolen startdosering dient met ongeveer 50% te worden verlaagd bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) of met leverfunctiestoornissen. Dosisaanpassing is aanbevolen wanneer toegediend met sterke CYP3A4-remmers of tweevoudige remmers van CYP2C9- en CYP3A4-enzymen. Interacties: Bij toediening van Jakavi met sterke CYP3A4-remmers moet de dosis van Jakavi met ongeveer 50% worden verlaagd en de patiënten moeten nauwgezet worden gecontroleerd op cytopenieën. Een
Vaatziekte bij hodgkinpatiënten Elena van Leeuwen-Segarceanu bestudeerde indicatoren en therapie- en patiëntgerelateerde risicofactoren voor het optreden van cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten met hodgkinlymfoom. Vaatstijfheid, een belangrijke vroege indicator voor vaatschade, bleek vaker voor te komen na radiotherapie, met name bij patiënten ≥ 40 jaar. Bestraling van de hals en borstkas was geassocieerd met een verhoogd risico op verkalking van de hals- en kransslagaders, met name bij patiënten die > 10-15 jaar geleden werden bestraald. Ook werd bestraling van de borstkas geassocieerd met hartklepafwijkingen. Dat risico werd verder verhoogd door hypertensie en bij een langere tijd na bestraling. UU, 10 juni 2013
50% dosisverlaging moet worden overwogen wanneer geneesmiddelen gebruikt worden die tweevoudige remmers van CYP2C9- en CYP3A4-enzymen zijn. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend:urineweginfecties, anemie, trombocytopenie, neutropenie, bloeding (met inbegrip van intracraniale en gastro-intestinale bloedingen, blauwe plekken en andere bloedingen), gewichtstoename, hypercholesterolemie, duizeligheid, hoofdpijn, verhoogd alanine-aminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase. Vaak voorkomend: herpes zoster, flatulentie. Raadpleeg voor een compleet overzicht van de bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Aangevraagd. Datering SmPC: Augustus 2012. Raadpleeg voor meer informatie de geregistreerde samenvatting van de productkenmerken (SmPC). De SmPC is te verkrijgen bij Novartis Pharma B.V., Postbus 241, 6800 LZ Arnhem, 026-3782555, of via www.novartisoncology.nl.
Jak XXX SmPC_210x50.indd 1 Verkorte productinformatie Sprycel™ filmomhulde tabletten Samenstelling: Sprycel filmomhulde tabletten bevatten 20, 50, 70, 100 of 140 mg dasatinib. Farmacotherapeutische groep: Proteïnekinaseremmer, ATC-code L01XE06. Indicaties: Behandeling van volwassen patiënten met: - nieuw gediagnosticeerde Philadelphiachromosoom-positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, - CML in de chronische, acceleratiefase of blastaire crisis, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen inclusief imatinibmesilaat, - Ph+ acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. Dosering: De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib eenmaal daags, oraal in te nemen. De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire crisis (gevorderde fase) of Ph+ALL is 140 mg eenmaal daags, oraal in te nemen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Klinisch relevante interacties: gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer wordt niet aangeraden, omdat dit de blootstelling aan dasatinib kan verhogen. Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate verlagen. Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-substraat verhogen. Gelijktijdig gebruik met H2-antagonisten en protonpompremmers wordt niet aangeraden. Producten met aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt. Speciale populaties: voorzichtigheid is geboden bij toediening van Sprycel aan patiënten met leverfunctiestoornissen. Belangrijke bijwerkingen: Beenmergsuppressie: behandeling met Sprycel gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombopenie. Bij patiënten die resistent of intolerant zijn voor imatinib dient het totale bloedbeeld de eerste 2 maanden wekelijks gecontroleerd te worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie. Bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase dient het totale bloedbeeld gedurende de eerste 6 weken iedere 2 weken gecontroleerd te worden, gedurende 2 jaar iedere 3 maanden en daarna iedere 6 maanden. Bloedingen: Tijdens de klinische onderzoeken zijn bij 1 tot 4 % van de patiënten graad 3 of 4 bloedingen waargenomen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen. Vochtretentie: Behandeling van dasatinib gaat vaak gepaard met vochtretentie, inclusief een graad 3 of 4 pleurale en pericardiale effusie. Pulmonale arteriële hypertensie (PAH): In postmarketingrapporten is PAH gemeld in verband met behandeling met dasatinib. In deze gevallen werd PAH gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib waaronder na meer dan een jaar behandelen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van onderliggende
JUNI 2013 • VOL 7 • NR 3
Voor volledige productinformatie, zie geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Woerden, februari 2012
EXJADE® 125 mg, 250 mg en 500 mg dispergeerbare tabletten. Samenstelling: Dispergeerbare tabletten met 125 mg, 250 mg of 500 mg deferasirox. Indicaties: Behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (≥7 ml/kg/maand rode bloedcellen) bij patiënten van 6 jaar en ouder met bètathalassemie major. Behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van bloedtransfusies wanneer deferoxamine behandeling gecontra-indiceerd of inadequaat is bij: patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (≥7 ml/kg/maand rode bloedcellen) in de leeftijd van 2 tot 5 jaar; patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling als gevolg van occasionele bloedtransfusies (<7 ml/kg/maand rode bloedcellen) in de leeftijd van 2 jaar en ouder; patiënten met andere anemieën in de leeftijd van 2 jaar en ouder. Behandeling van chronische ijzerstapeling waarbij chelatietherapie noodzakelijk is en wanneer deferoxaminebehandeling gecontra-indiceerd of inadequaat is bij patiënten in de leeftijd van 10 jaar en ouder met niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen. Dosering: Exjade dient eenmaal daags te worden ingenomen op een nuchtere maag ten minste 30 minuten vóór voedselinname, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip. De tabletten worden gedispergeerd door ze in een glas water, sinaasappelsap of appelsap te roeren. Transfusiegerelateerde ijzerstapeling: De aanbevolen startdosering is 20 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Overweeg 30 mg/kg lichaamsgewicht bij patiënten bij wie een reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens meer dan 14 ml/kg/maand rode bloedcellen (ongeveer >4 eenheden/maand voor een volwassene) krijgen. Overweeg 10 mg/kg per dag bij patiënten bij wie geen reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens minder dan 7 ml/kg/maand rode bloedcellen (ongeveer <2 eenheden/maand voor een volwassene) krijgen. Overweeg voor patiënten die al goed worden behandeld met deferoxamine een startdosering van Exjade die getalsmatig de helft bedraagt van de dosis deferoxamine. Serumferritine elke maand controleren; dosis indien nodig elke 3 tot 6 maanden aanpassen (in stappen van 5 tot 10 mg/kg) op basis van de serumferritinewaarde. Doses hoger dan 40 mg/kg worden niet aanbevolen. Overweeg staken Exjade als de serumferritine consequent lager is dan 500 microgram/l. Niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen: De aanbevolen startdosering is 10 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Serumferritine elke maand controleren; na elke 3 tot 6 maanden dosisverhoging overwegen (in stappen van 5 tot 10 mg/kg) wanneer LIC ≥7 mg Fe/g dw of serumferritine voortdurend >2000 µg/l is en geen afnemende tendens laat zien en Exjade goed wordt verdragen. Doses hoger dan 20 mg/kg worden niet aanbevolen. Wanneer LIC niet is bepaald en het serumferritine ≤2000 µg/l is, dient de dosis niet hoger te zijn dan 10 mg/kg. Wanneer LIC <3 mg Fe/g dw of serumferritine <300 µg/l moet de behandeling worden gestopt. Opnieuw starten van de behandeling kan niet worden aanbevolen.Speciale patiëntgroepen: Bij pediatrische patiënten met niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen dient de dosis niet hoger te zijn dan 10 mg/kg. Bij patiënten met matige leverinsufficiëntie moet de dosering aanzienlijk worden gereduceerd gevolgd door geleidelijke verhoging tot maximaal 50%. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor deferasirox of voor één van de hulpstoffen. Combinatie met andere ijzerchelatietherapieën. Patiënten met geschatte creatinineklaring <60 ml/min. Waarschuwingen: Nierfunctie: serumcreatinine bepalen vóór aanvang therapie. Serumcreatinine, creatinineklaring en/of plasmacystatine C-spiegels vóór de start, in de eerste maand wekelijks na start of wijziging van de therapie met Exjade, en hierna maandelijks controleren. Testen op proteïnurie maandelijks uitvoeren. Indien nodig dosis aanpassen of therapie onderbreken. Bij blijvende verhoging van serumcreatinine en persisterende afwijking in een andere marker van de nierfunctie (bijv. proteïnurie), ondanks dosisverlaging en onderbreking, moet patiënt worden doorverwezen naar nefroloog. Speciale aandacht is ook vereist voor het controleren van de serumcreatinine bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die de nierfunctie onderdrukken.. Leverfunctie: Serumtransaminasen, bilirubine en alkalinefosfatase controleren vóór start van de behandeling, tweewekelijks in de eerste maand en daarna maandelijks. Exjade wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen. Postmarketing gevallen van leverfalen, soms met fatale afloop, zijn gemeld. Leukopenie, trombocytopenie of pancytopenie (of verergering van deze cytopenieën) en verergering van anemie zijn gemeld tijdens post-marketing ervaringen; merendeel van deze patiënten had bestaande hematologische aandoeningen. Bij ernstige huidrashes Exjade (tijdelijk) onderbreken. Gehoor- en oogtesten vóórafgaand aan behandeling en daarna jaarlijks worden aanbevolen. Cardiale functie moet worden gecontroleerd bij patiënten met ernstige ijzerstapeling gedurende langetermijnbehandeling met Exjade. De tabletten bevatten lactose en worden daarom niet aanbevolen bij galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie, glucose-galactose malabsorptie of ernstige lactasedeficiëntie. Interacties: Exjade mag niet worden gecombineerd met andere ijzerchelatietherapieën. Een nauwgezette klinische controle is vereist bij combinatie met anticoagulantia en met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen vermogen hebben (zoals NSAID’s, corticosteroïden, orale bisfosfonaten). Gelijktijdig gebruik met krachtige UGT-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine, fenobarbital of fenytoïne kan resulteren in verlaagde werkzaamheid van Exjade; serumferritine controleren tijdens en na combinatie en zo nodig Exjade dosering aanpassen. Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bijv. ciclosporine, simvastatine, hormonale anticonceptiva, ergotamine). Vermijd combinatie van Exjade met repaglinide (een CYP2C8 substraat); glucosespiegels controleren indien combinatie onvermijdelijk is. Interactie met andere CYP2C8 substraten, zoals paclitaxel, kan niet worden uitgesloten. Het gelijktijdig gebruik van Exjade met theofylline (CYP1A2-substraat) wordt niet aanbevolen. Voor stoffen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP1A2 en die een smalle therapeutische index hebben (bijv. clozapine, tizanidine) geldt hetzelfde. Gelijktijdig gebruik van Exjade tabletten met aluminiumbevattende antacida wordt niet aangeraden. Zwangerschap en lactatie: Exjade niet gebruiken tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is. Het geven van borstvoeding tijdens behandeling met Exjade wordt afgeraden. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend: bloedcreatininestijgingen. Vaak voorkomend: hoofdpijn, diarree, obstipatie, braken, misselijkheid, buikpijn, zwelling van de buik, dyspepsie, transaminasestijgingen, rash, pruritus, proteïnurie. Soms voorkomend: angst, slaapstoornissen, duizeligheid, immatuur cataract, maculopathie, gehoorverlies, faryngolaringeale pijn, gastro-intestinale bloedingen en ulceraties, gastritis, hepatitis, cholelithiasis, pigmentatiestoornissen, renale tubulopathie, glycosurie, koorts, oedeem en moeheid. Raadpleeg voor een volledig overzicht van de bijwerkingen de Samenvatting van de Productkenmerken. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Volledig vergoed. Datering SmPC: April 2013. Raadpleeg voor meer informatie de geregistreerde samenvatting van de productkenmerken (SmPC). De SmPC en een artseninformatiepakket zijn te verkrijgen bij Novartis Pharma B.V., Postbus 241, 6800 LZ Arnhem, 026-3782555, of via www.novartisoncology.nl.
Exja 195 SmPC 210x50.indd 1
26
28-01-2013 12:08
cardiopulmonale aandoeningen voorafgaand aan het starten van de behandeling met dasatinib. Indien tijdens behandeling PAH wordt gediagnosticeerd moet de behandeling met Sprycel blijvend worden gestaakt. QT-verlenging: gegevens uit in vitro-onderzoek wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft het QT-interval te verlengen. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moet worden gecorrigeerd voordat Sprycel wordt toegediend. Cardiale bijwerkingen: Patiënten met risicofactoren of met hartziekten in de voorgeschiedenis moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische klachten of symptomen van cardiale disfunctie zoals pijn op de borst, kortademigheid en overmatig zweten. Dit geneesmiddel bevat lactose. Bijwerkingen: Tijdens de fase III-studie bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werd de behandeling gestaakt wegens bijwerkingen door 5% van de patiënten die werden behandeld met SPRYCEL en door 4% van de patiënten die werden behandeld met imatinib. Bij de patiënten die resistent of intolerant waren voor een voorafgaande behandeling met imatinib was bij 2 jaar de frequentie waarmee de behandeling werd gestaakt wegens bijwerkingen 15% in de chronische fase van CML voor alle doseringen, 16% in de acceleratiefase van CML, 15% in de myeloïde blastaire fase van CML, 8% in de lymfoïde blastaire fase van CML en 8% in Ph+ALL. In het fase-III dosis-optimaliseringsonderzoek bij patiënten in de chronische fase met een minimale follow-up duur van 60 maanden, was het aantal behandelingen dat gestaakt werd als gevolg van bijwerkingen 18% bij patiënten die werden behandeld met 100 mg éénmaal daags. In klinisch onderzoek met 24 maanden follow-up naar CML in de chronische fase hadden 10 van de 215 imatinibintolerante patiënten dezelfde graad 3 of 4 niet-hematologische toxische reacties met SPRYCEL als met voorafgaand imatinib. De bijwerkingen die het meest frequent werden gemeld door nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase die met SPRYCEL werden behandeld waren vochtretentie (waaronder pleurale effusie), diarree, hoofdpijn, huiduitslag, musculoskeletale pijn, misselijkheid, vermoeidheid, myalgie, braken en spierontsteking. De bijwerkingen die het meeste werden gemeld door patiënten die resistent of intolerant waren voor een voorafgaande behandeling met imatinib en die werden behandeld met SPRYCEL waren vochtretentie (waaronder pleurale effusie), diarree, hoofdpijn, misselijkheid, huiduitslag, kortademigheid, bloeding, vermoeidheid, pijn in de spieren, infectie, overgeven, hoest, buikpijn, koorts en geneesmiddelgerelateerde febriele neutropenie. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: Zie Z-index. 20, 50, 70 en 100: volledig vergoed.
24-05-2013 11:14
Galenusprijzen 2013
Galenusprijzen voor Enrico Mastrobattista en Adcetris Op 6 juni werden de Galenusprijzen 2013 uitgereikt. Dit jaar ging de Researchprijs naar dr. Enrico Mastrobattista, universitair hoofd docent aan de Universiteit Utrecht. De Geneesmiddelenprijs werd toegekend aan het antilichaam-geneesmiddelconjugaat Adcetris® (brentuximab vedotin) van Takeda.
Galenuslezing Dit jaar werd de Galenuslezing gehouden door prof. dr. Dinko Valerio, hoogleraar gentherapie,
tocht naar de ‘strategy click’. Een klein bedrijf heeft wat dat betreft een groot voordeel ten opzichte van de ‘farmareuzen’ omdat het veel flexibeler kan manoeuvreren. Daarnaast noemde Valerio de ondernemingszin van de oprichter doorslaggevend voor het succes van het bedrijf: “Met een goed plan is altijd geld te halen”.
Goed Gebruik Geneesmiddelen ZonMw voorzitter prof. dr. Pauline Meurs richtte zich in haar toespraak ‘Over poeders en pillen’ op het programma Goed Gebruik Geneesmiddelen (GGG). GGG
De Grave benadrukte dat Nederland al 5 jaar op rij goed scoort in de European Health Index voormalig ceo van Crucell en partner bij investeringsmaatschappij Aescap Venture in Amsterdam. Als wetenschapper en ondernemer kent hij als geen ander de factoren die noodzakelijk zijn om als (klein) biotechbedrijf op basis van een bevinding in een laboratorium een product te ontwikkelen, liefst zonder in de laatste fase voor marktintroductie te worden opgekocht door een grote farmaceut. Volgens Valerio is het van belang gaandeweg het businessplan te durven aanpassen in de zoek-
heeft als doel beschikbare geneesmiddelen effectiever en veiliger in te zetten. Het programma biedt zorgverleners, overheid, farmaceutische industrie en zorgverzekeraars de mogelijkheid om financieel en inhoudelijk samen te werken. Meurs: “GGG helpt ZonMw duidelijk te maken waar het voor staat.”
bij de afdeling Biofarmacie en Farmaceutische Technologie van de Universiteit Utrecht. Mastrobattista werd door juryvoorzitter prof. dr. Paul Smits, hoogleraar Klinische Farmacologie, decaan en voorzitter van de Raad van Bestuur van het UMC St Radboud, omschreven als vertegenwoordiger van een generatie voortreffelijke wetenschappers die in de komende jaren de grenzen van het farmaceutische onderzoeksveld gaan verleggen. De 40-jarige Mastrobattista won de prijs voor zijn onderzoek naar de toepassing van biomimetische dragersystemen voor biotherapeutica. In een korte presentatie legde hij uit hoe ‘advanced drug delivery’ erop is gericht de effectiviteit van therapeutica te verhogen en tegelijkertijd bijwerkingen te beperken. Mastrobattista beschreef vervolgens twee toepassingen van biomimetische dragersystemen uit eigen onderzoek. Daarnaast benadrukte hij het belang van samenwerking tussen wetenschappers en farmaceutische industrie met als voorbeeld het IMI COMPACT consortium waarin deze partijen samenwerken aan het verbeteren van het transport van biotherapeutica over biologische barrières.
Researchprijs Winnaar van de Galenus Researchprijs 2013 was dr. Enrico Mastrobattista, universitair hoofddocent
Zorgeuro Voordat de Geneesmiddelenprijs werd uitgereikt, sprak mr. Frank de Grave, voorzitter van de Orde van Medisch Specialisten, over de status van de zorg in Nederland. Hij benadrukte dat – ondanks dat er veel kritiek op zowel artsen als op de farmaceutische industrie is – Nederland al vijf jaar op rij goed scoort in de European Health Index. Daarnaast noemde hij het belang van samenwerking tussen arts en industrie, maar ook van transparantie daaromheen.
Bart Versteeg
Geneesmiddelenprijs
Dr. Sander Veltkamp, Medical Science Liaison Oncology (midden) krijgt de Galenuspenning uitgereikt door prof. dr. Paul Smits (links) en mr. Frank de Grave
Vervolgens presenteerde juryvoorzitter Smits de vijf kandidaten voor de Galenus Geneesmiddelenprijs: Adcetris® (brentuximab vedotin) van Takeda, een antilichaamgeneesmiddelconjugaat geregis-
Bart Versteeg
De uitreiking van de nationale Galenusprijzen vond dit jaar plaats bij ZonMw in Den Haag. De Researchprijs wordt jaarlijks uitgereikt aan een veelbelovende jonge wetenschapper die baanbrekend werk heeft verricht op het gebied van geneesmiddelonderzoek. De Geneesmiddelenprijs wordt toegekend aan het meest betekenisvolle en innovatieve geneesmiddel dat het voorgaande jaar is geïntroduceerd.
Dr. Enrico Mastrobattista (midden) ontvangt de Researchprijs uit handen van prof. dr. Paul Smits (links) en prof. dr. Pauline Meurs
treerd voor de behandeling van hodgkinlymfoom en systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom. Gilenya® (fingolimod) van Novartis, het eerste orale geneesmiddel voor patiënten met MS. Xalkori® (crizotinib) van Pfizer, voor de behandeling van volwassenen met eerder behandeld ALKpositief, gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom. XGEVA® (denosumab) van Amgen, een RANKL-inhibitor geregistreerd voor de preventie van botcomplicaties bij volwassenen met botmetastasen van solide tumoren. Zel boraf® (vemurafenib) van Roche, geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd melanoom dat positief is voor de BRAF V600 -mutatie.
Adcetris wint Nadat Smits de genomineerden Adcetris, Gilenya en Zelboraf bekendmaakte, mocht dr. Sander Veltkamp, Medical Science Liaison Oncology van Takeda, uiteindelijk de Galenus Geneesmiddelenprijs voor Adcetris in ontvangst nemen. Het juryrapport prijst het originele ontwerp van Adcetris, de hoge effectiviteit in combinatie met een gunstig veiligheidsprofiel en het relatief eenvoudige toedieningsschema. Veltkamp lichtte in een korte toespraak de werking toe: een antilichaam tegen CD30 is middels een linker aan het cytotoxische
monomethylauristatine E (MMAE) gekoppeld. Na binding aan CD30 wordt het complex geïnternaliseerd, waarna in het lysosoom de linker enzymatisch wordt gesplitst en MMAE vrijkomt. MMAE bindt vervolgens aan tubuline, waardoor het tubulinenetwerk wordt ontregeld, de celcyclus tot stilstand komt en apoptose wordt veroorzaakt.
Galenusprijzen De Galenusprijzen worden sinds 1993 jaarlijks uitgereikt in Nederland en sinds 2010 beheerd door de Stichting Galenusprijs Nederland. Medische uitgeverij Van Zuiden Communications, Nefarma en ZonMw treden op als hoofdsponsoren. Overige sponsoren zijn Hinfelaar PR, Smelink Abrahams Morssinkhof en Vondst Advocaten. De onafhankelijke jury bestaat uit wetenschappers en bestuurders uit de medische sector. Voor meer informatie zie: www.galenusprijs.nl Mw. dr. S. Claessens, wetenschaps journalist
Bekijk de website
27
Changing tomorrow
13-XTA-002
Nieuw: Astellas in oncologie Astellas is een jong, vooruitstrevend bedrijf dat zich inzet voor het verbeteren van de gezondheid van mensen overal ter wereld. Dit doen we door de introductie van innovatieve en betrouwbare farmaceutische producten. Astellas behoort tot de top-20 van de farmaceutische bedrijven ter wereld. Er werken wereldwijd 16.000 werknemers. In Nederland is Astellas gevestigd op het Bio Science Park te Leiden met een organisatie gericht op research & development, klinisch onderzoek en marketing & sales.
Oncologie Astellas heeft zich bewezen op het gebied van transplantatie, urologie, dermatologie, anti-infectiva en pijnbestrijding. Die positie hebben we verworven dankzij een sterke innovatiedrang. Deze expertise willen we nu ook toepassen op het gebied van oncologie. Het resultaat hiervan is dat er nu verschillende therapieën in klinische fasen van ontwikkeling zijn. Met deze programma’s hopen we niet alleen de grenzen van onze mogelijkheden te verleggen, maar ook onze belofte in te lossen: een betere toekomst te bieden voor patiënten die lijden aan aandoeningen
www.astellas.nl
zoals prostaatkanker, alvleesklierkanker, borstkanker, gevorderd niercelcarcinoom en hematologische maligniteiten. Omdat we ongeveer twintig procent van onze verkoop herinvesteren in onderzoek, kunnen we ons richten op dit uitdagende behandelgebied waarin nog zo veel onvervulde medische behoeften bestaan.