Hersenmetastasen Workshop Kasteel Maurick - 7 november 2013 Laurens Beerepoot - Internist-oncoloog
Casus 1 - Man 57 jaar • Sinds ongeveer 4 weken ander gedrag; Wat verwarder, vergeetachtiger, moeite met eigen kleding aandoen. • Hiervoor naar huisarts gegaan en bij neuroloog terecht gekomen. • Eigenlijk geen andere klachten, met uitzondering van pijnklachten in heup/bekken, eerst rechts en later links. • Recent 10 kilogram afgevallen na lijnen in een week of 4.
Diagnose cerebraal gemetastaseerd niercelcarcinoom • Grote primaire tumor in de R nier. • PA uit de nier toont een heldercellig renaalcelcarcinoom • Metastasen bijnier, bot, pancreasstaart, mediastinale klieren • VG: perifeer vaatlijden, PTA iliaca 2006
Forse tumor load met grote primaire tumor
Solitaire metastase R temporaal Behandeling met stereotactische radiotherapie (Gammaknife)
Na behandeling met radiotherapie en dexamethason snelle klinische verbetering, Karnofsky index naar 80%
Beloop • Systemische behandeling met sunitinib resulterend in remissie na 10 maanden • Continueren behandeling in totaal 18 maanden
• Asthenie • Witte verkleuring haren hoofd en baardje • Hees, diarree, oedeem in het gezicht, anemie
Beloop • Dan progressie met maligne pleuravocht waarvoor drainage en pleuradese • Hypercalciemie waarvoor bisfosfanaat • Groei primaire tumor met hematurie waarvoor embolisatie • Behandeling met everolimus gedurende 3 maanden; snelle verdere progressie en overlijden 21 maanden na initiële diagnose
Beloop • Gedurende behandeling frequente monitoring hersenmetastasen. • Geen nieuwe afwijkingen. • Extracraniele ziekteprogressie als oorzaak van overlijden
Hersenmetastasen
Definities • Hersenmetastasen: metastasen gelokaliseerd in – hemisferen (80%), – hersenstam (5%) – cerebellum (15%)
• Niet: ruggenmergmetastasen of leptomeningeale metastasen
Epidemiologie • incidentie van hersenmetastasen bedraagt ongeveer 50 tot 70 per 100.000 per jaar • Primaire hersentumoren: 5-7 per 100.000 • 20-40% van alle patienten met solide tumoren krijgt HM • Helft klinisch manifest
Epidemiologie • 75%:
mamma bronchus (m.n. adeno en SCLC) melanoom • 10% MDL (colon) of urologisch (nier, blaas) • 5-10% onbekende primaire tumor • 75% van alle patienten heeft ook systemische ziekteactiviteit
Epidemiologie • Toename incidentie door – Betere behandeling waardoor langere overleving – Sanctuary site – Betere beeldvorming (MRI)
• 30-50% van de patienten heeft een solitaire metastase
Symptomatologie • HM groeien meest expansief • directe beschadiging van hersenweefsel • oedeem • inklemming (herniatie): false localization
• Tot 1/3 van de patienten heeft geen symptomen
Symptomatologie • • • • • • •
hoofdpijn (25-50%), intellectuele en gedragsstoornissen (25-35%) epileptische insulten (15%) loopstoornissen (10-20%) focale uitval (15-30%) hogere cerebrale functiestoornissen (75%) Papiloedeem (25%)
• Onderzoek geeft vaak (subtiele) bevindingen van uitval • geen klassiek klinisch syndroom • 15-20% van patiënten met kanker en hoofdpijnklachten heeft HM
Diagnostiek • Klinisch onderzoek • MRI met gadolinium (bij intacte BBB geen contrastlekkage) • CT met contrast, sensitiviteit 90% – CT onderschatting van aantal en grootte van hersenmetastasen • Indien 1 hersenmetase dan zeker MRI • Beeld: fel, aankleurende, ringvormige afwijkingen met veel oedeem
Bloed-hersenbarriere • Permeabel voor partikels < 20 nm • Voorkomt transport van wateroplosbare partikels van > 180 Da
• Meeste cytotoxische middelen hebben een molecuulgewicht van 200-1200 Da • Antilichamen zijn groter; bv trastuzumab (148 kDa) • Gadolineum: 938 Da • Dit is van belang wanneer medicijnen in het hoofd moeten werken
diagnostiek Typisch beeld op MRI met aankleuring na gadolinium Bij solitaire lesie rond 10% fout-positief Soms atypisch beeld: Histologie!!
Diagnostiek –vervolg• Systemische diagnostiek (mn bij onbekende primaire tumor) • Histologische bevestiging
Diagnostiek bij onbekende primaire tumor • 5- 10% van de patiënten met hersenmetastasen is de hersenmetastase het 1e symptoom
• Primaire tumor – 60% bronchuscarcinoom – 20% onbekend – Melanoom, kiemceltumor, mamma, nier of GE tumor • Presentatie met bloeding > melanoom of kiemcel
• Zoeken naar behandelbare tumoren – Mamma, testis, schildklier, ovarium (colon, nier)
Diagnostiek bij onbekende tumor • • • • •
X thorax (60-80% afwijkend) Leverenzymen en AFG/HCG Ct thorax/lever/bijnieren Histologie via longarts Mammaonderzoek
• Niet te lang andere diagnostiek!! • Bij negatieve bevindingen PA verkrijgen via neurochirurg middels craniotomie/stereotactisch biopt (dd…)
Na lang interval: • Na ongeveer 2 jaar na initiele diagnose (bronchuscarcinoom) of 5 jaar (andere primaire tumor) is nieuwe histologische bevestiging aangewezen
Indicatie voor behandeling ?? • HM hebben slechte prognose • HM treden vaak op bij patienten met uitgebreide ziekteactiviteit elders • Vaak zijn patienten intensief voorbehandeld • Veel patienten hebben een slechte conditie
Mediane overleving in relatie tot behandeling: • onbehandeld: 1-2 maanden • alleen dexamethason: 2-5 maanden • radiotherapie (± dexamethason): 5-6 maanden • neurochirurgie/dexamethason/ radiotherapie: >6 maanden
Prognostic grading: Recursive partitioning analysis (RPA) Class
Median survival – 1 year survival
Class 1
KPS ≥ 70, age < 65 jr No extracranial mets Controlled primary tumor
7.1 months – 30%
Class 2 All other patients Karnofsky >70
4.2 months – 15%
Classe 3
All patients with KPS < 70
2.3 months – 5% Gaspar, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997,2000
Graded prognostic assessment (GPA) Score 0
0.5
1.0
Age
> 60 jr
50-59
< 50
KPS
< 70
70-80
90-100
Number of mets
>3
2-3
1
Extracranal Mets
present
None
Score
Median survival (months)
3.5-4
11-18
3
5.3-9.8
1.5-2.5
3.5-5.5
0-1
1.9-3.7
Sperduto, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008, Nieder, Radiat Oncol 2009
Bepaal RPA/GPA • RPA Class III • GPA 0-1
• RPA Class I-II • GPA hoger
Slechte performance
Meestal actieve behandeling
Symptomatisch
Hersenmetastasen bij mammacarcinoom • Grote groep • Uitgebreide systemische opties • Heterogeen beloop
Mammacarcinoom subtypen • • • •
Basal Luminal A HER2 Luminal B
triple negative Her2-, ER/PR + Her2+, ER/PR Her2+, ER/PR +
Dit zijn ook predictieve markers
Disease-specific GPA bij mammacarcinoom • Retrospectieve analyse bij 400 patienten met mammacarcinoom en nieuw gediagnosticeerde hersenmetas
• Multivariate cox regressie en • Recursive partitioning analysis van prognostische factoren Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Opbouw van de studiepopulatie • 65% heeft extracraniele ziekteactiviteit • 48% heeft karnofsky 90-100 •Leeftijd: • #HM: – – – – – –
>5 5 4 3 2 1
18% 6% 14% 13% 20% 29%
•>70 •60-69 •50-59 •<50
8% 19% 37% 37%
Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Opbouw van de studiepopulatie • • • • • • •
Behandeling: WBRT SRS WBRT & SRS Surg & WBRT Surg & SRS Surg & SRS & WBRT
33% 29% 22% 7% 5% 5%
Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Weging van factoren
Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Beslissing tot behandeling • Je moet de prognose zo goed mogelijk inschatten • Als je goede systemische opties hebt zul je sneller ook de hersenen actief en agressief behandelen • Ook durven niet te behandelen
• Overleg met het hele multidisciplinaire team
Vragen?
Bij vragen Specifieke en systemische behandeling
Specifieke groepen • • • • •
kleincellig bronchuscarcinoom NSCLC Kiemceltumoren Mammacarcinomen Niercelcarcinomen
Specifieke groepen • kleincellig bronchuscarcinoom
• Grote kans op hersenmetastasen • Profylactische behandeling is geindiceerd N Eng J Med, 1999;341:476-84 N Engl J Med. 2007 Aug 16;357(7):664-72
niet-kleincellig bronchuscarcinoom • Bij resectabele metastasen en primaire tumor: • In opzet curatieve behandeling van zowel primaire tumor als hersenmetastase
Testiscarcinoom • Hersenmetastasen zijn prognostisch slecht maar sluiten curatie niet uit • Behandeling van de hersenmetastasen dient met de zelfde chemotherapie als voor overige metastasen plaats te vinden voorafgegaan door chirurgische resectie • Alleen radiotherapie bij tumoren refractair voor chemotherapie J Neurooncol. 2008 Dec;90(3):335-9.
Mammacarcinoom • Bij ook systemische ziekteactiviteit kun je kiezen voor behandelen van hersenmetastasen met chemotherapie. • Keuze dan afhankelijk van welke middelen goed in het brein penetreren – – – – –
Liposomaal doxorubicine Capecitabine Cyclofosfamide, methotrexaat, 5FU Lapatinib (met capecitabine) tamoxifen
Niercelcarcinoom • Kleine moleculen (TKI) komen goed in de hersenen en lijken respons te geven • Middelen met antiVEGF effect kunnen ook alleen tegen oedeem werken en juist alleen het massa-effect van de hersen metastasen tegengaan
Casus 2 - 38-jarige patiente • Multifocaal T2T2T2N0 graad 3 mammacarcinoom, triple negatief (her2neu negatief, hormoonreceptor negatief); ablatio • Postoperatieve adjuvante behandeling met 6 driewekelijkse kuren docetaxel/adriamycine/cyclofosfamide
Casus vervolg • Half jaar na einde adjuvante chemotherapie: • Onwelwording/collaps tijdens ijshockeywedstrijd met misselijkheid en braken
CT met contrast
MRI met contrast
Casus vervolg • CT en daarna MRI: grote solitaire lesie rechterhemisfeer, aankleurend met contrast
• Geen teken van systemische ziekteactiviteit
Casus vervolg • Resectie massa: metastase mammacarcinoom • Postoperatief hemiparese, longembolieen • WBRT 10x3 Gy en surdosage op tumorgebied van 5x3 Gy • Langzaam klinisch herstel, tijdens behandeling karnofsky rond de 70%
Casus vervolg • Vervolgens na weer 6 maanden (1 jaar en 10 maanden na incidentie) uitgebreide subcutane, ossale en hepatogene metastasen • Behandeling met systemische chemotherapie (capecitabine) zonder effect • Geen recidief hersenmetastasen • Snelle achteruitgang en overlijden 4 maanden later
