RESUME ENVIRONMENTAL MONITORING RISK ASSESSMENT By Tim Sandle
PENDAHULUAN Pemantauan lingkungan atau Environmental Monitoring menggambarkan pengujian mikrobiologi yang dilakukan dengan tujuan untuk mendeteksi perubahan pertumbuhan pada jumlah mikroba dan mikroflora dalam ruang steril atau lingkungan yang terkontrol. Hasil yang diperoleh memberikan informasi mengenai konstruksi fisik dari ruangan, kinerja pemanasan, ventilasi, dan sistem HVAC, kebersihan personil, peralatan, dan operasi pembersihan. Jurnal ini digunakan untuk menyelidiki trend terkini pada aplikasi penilaian risiko dalam praktek EM dengan memeriksa aspek-aspek utama berikut: -
-
Penentuan frekuensi monitoring : menggunakan konsep penilaian risiko untuk menentukan seberapa sering pemantauan pada jenis cleanroom yang berbeda Perangkat penilaian risiko : penggunaan perangkat penilaian risiko untuk membentuk metode EM Pendekatan numerik : mempertimbangkan pendekatan numerik untuk menilai data risiko menggunakan studi kasus dalam proses pengisian secara aseptik
PENENTUAN FREKUENSI MONITORING Untuk mengembangkan program EM yang memadai, harus terdapat keseimbangan diantara penggunaan sumber daya secara efisien dengan monitoring pada interval yang cukup sering sehingga gambaran yang berarti dapat diperoleh. Pada saat pembentukkan program pemantauan lingkungan, frekuensi monitoring pada area kontrol yang berbeda dapat ditentukan berdasarkan faktor kritis yang berhubungan dengan area spesifik. Faktor kritis Pembentukkan rencana kritis yang menjadi dasar frekuensi monitoring dibuat untuk membidik pemantauan tahapan kritis pada proses. Maka dari itu, poses formulasi akhir harus mendapat pemantauan lebih dibandingkan dengan tahapan monitoring lebih awal yang merupakan proses yang relatif tertutup. Penggunaan faktor kritis merupakan makna dari penilaian frekuensi monitoring berdasarkan penilaian risiko dari setiap area kritis. Penilaian risiko berhubungan dengan dampak potensial produk yang berasal dari berbagai risiko. Contohnya, daerah pemrosesan terbuka pada suhu lingkungan, lamanya waktu paparan, dan ketersediaan air, dapat menimbulkan tingginya risiko dan dapat meningkatkan tingkat risiko. Berbeda dari hal tersebut, daerah dengan pemrosesan tertutup, pada area dingin, pada hakikatnya dapat memberikan risiko yang lebih rendah.
RESUME Penggunaan rentang 1 – 6, dengan 1 menunjukkan skor sangat kritis dan 6 menunjukkan skor yang setidaknya kritis, skor 1 diberikan untuk operasi pengisian aseptik; skor 2 pada formulasi Tabel akhir; 1 skor 3 padakritis pemrosesan secara – Faktor pada Frekuensi terbuka, dan seterusnya. Contoh penggunaan frekuensi monitoring ditunjukkan Monitoring dalam tabel 1 dan aplikasi penggunaannya dalam tabel 2. Setiap area yang dipantau Faktor akan dievaluasi terhadap suatu kritis kriteria, dan dengan penggunaan 1 satu seri panduan pertanyaan, 2 frekuensi monitoring dapat 3 ditentukan. Kriteria keputusan 4 termasuk pertimbangan pada 2 5 kategori area: area bobot yang lebih 6 tinggi dan frekuensi monitoring lebih tinggi.
Frekuensi Monitoring Per hari atau per bets Per minggu Per 2 minggu Per bulan Per 3 bulan / triwulan Per 6 bulan
Bobot yang lebih tinggi diberikan pada: Aktivitas yang lebih kotor yang berbatasan dengan aktivitas pembersihan - Area dengan tingkat mobilitas personel yang tinggi (sebagai salah satu sumber kontaminan mikroba), termasuk koridor dan ruang ganti - Rute transfer - Area tempat penerimaan barang - Tempat beserta aktivitas preparasi komponen - Durasi aktivitas (seperti tingkat kritis yang lebih rendah pada proses 30 menit dibandingkan dengan 6 jam pemrosesan) Frekuensi monitoring yang lebih tinggi digunakan untuk: - Area hangat yang berbeda dengan area dingin - Area dengan air atau bak cuci yang berbeda dengan area kering - Pemrosesan terbuka atau open plant assembly yang dibandingkan pada pemrosesan sekitar yang terbuka sesaat atau pada pemrosesan tertutup (dimana risiko pemaparan produk ditentukan) - Formulasi akhir, pemurnian, pengemasan sekunder, pengisian produk, dan lain-lain -
Ketika frekuensi monitoring untuk setiap area kontrol telah ditentukan, hasilnya perlu ditinjau pada periode tertentu. Peninjauan ini mungkin meminta perubahan pada status ruangan, frekuensi monitoring, atau perubahan pada jenis sampel berbeda dalam ruangan. Tabel 2 – Aplikasi Faktor Kritis Faktor Kritis Lingkungan 1
Kemungkinan Dampak Lingkungan Pada Produk AKhir Sangat mungkin
Definisi Pengisian aseptik dimana tidak terdapat proses
Frekuensi Monitoring Per hari atau per bets
RESUME
2
Mungkin
3
Cukup mungkin
4
Tidak mungkin
5
Sangat tidak mungkin
6
Paling tidak mungkin
lebih lanjut Area produk akhir. Hal ini mungkin diterapkan pada area dimana proses akhir merupakan filter penyaring Pemaparan produk secara langsung atau tak langsung pada lingkungan agak cenderung untuk menghasilkan kontaminan Dapat juga diterapkan pada area dengan keberadaan air tinggi atau pada suhu yang bersesuaian Diterapkan pada area dingin yang tidak terdapat pemrosesan terbuka Pemaparan tidak langsung ke lingkungan tidak mungkin menghasilkan kontaminan. Apabila kontaminan dihasilkan, kontrol hilir atau penggunaan preservatif dapat mengurangi kontaminan Area tidak terkontrol atau tidak mungkin ada mikroba, seperti freezer
Per minggu
Per 2 hari
Per bulan
Per 3 bulan
Per 6 bulan
RESUME PERANGKAT PENILAIAN RISIKO Ketika status suatu ruangan telah dipilih, prosedur penilaian risiko diperlukan untuk menentukan lokasi monitoring lingkungan. Pendekatan berbasis risiko termasuk FMEA, FTA, HACCP, dan sebagainya dapat memberikan pendekatan nilai. Perangkat analsiis tersebut hampir serupa karena melibatkan: -
Pembuatan diagram kerja Penandaan area dengan risiko tertinggi Pengujian sumber kontaminan potensial Penentuan metode sampel yang paling sesuai Membantu pembuatan peringatan dan tingkat tindakan
Pendekatan penilaian risiko ini tidak hanya berfokus pada pemilihan lokasi monitoring lingkungan, tetapi juga mengintegrasi sistem monitoring lingkungan dengan peninjauan lengkap pada operasi dalam cleanroom untuk menjamin fasilitas, operasi, dan praktiknya memuaskan. Pemantauan risiko dapat membantu menentukan frekuensi, lokasi, dan tingkat monitoring lingkungan. FMEA Merupakan pendekatan numerik berdasarkan kategori berikut: -
Keparahan (Severity) : konsekuensi dari kegagalan Kejadian (Occurence) : Kemungkinan terjadi kegagalan berdasarkan pengalaman sebelumnya Deteksi (Detection): sistem monitoring dan bagaimana kegagalan dapat dideteksi
Dengan skor 1 (sangat baik) dan 5 (sangat buruk). Dengan demikian, kemungkinan tingginya keparahan bernilai 5; tingginya tingkat kejadian bernilai 5; dan tingkat deteksi yang baik bernilai 1. Skor akhir FMEA diperoleh dengan mengalikan nilai keparahan (S) x nilai kejadian (O/P) x nilai deteksi (D). Berikut merupakan contoh skema FMEA. Tahapa n proses
Mode kegagal an
Signifika nsi kegagal an
Severit y 1-5
Ukuran pendeteks ian kegagalan
Occuren ce 1-5
Sistem deteksi
Detecti on 1-5
PENDEKATAN NUMERIK Komponen ketiga dari pendekatan penilaian risiko adalah untuk mengevaluasi suatu risiko pada saat suatu aktivitas dilakukan. Setelah itu dapat dipastikan keterulangan dan reprodusibilitasnya melalui seperangkat parameter numerik. Pendekatan numerik berguna dalam penerapan tingkat konsistensi antara satu keputusan dengan yang lainnya.
RESUME Penilaian Individu Bagian ini merinci beberapa metode yang dapat digunakan untuk menghitung risiko kontaminasi pada pharmaceutical cleanroom. Estimasi Risiko Pada Produk dengan Settle Plate Counts Metode ini menerapkan penilaian setlle plates atau pelat sedimentasi pada titik pengisian di bawah zona kelas A. Metode ini memberikan perkiraan tingkat kontaminasi yang memungkinkan pada produk yang diturunkan berdasarkan persamaan berikut: Tingkat kontaminasi (%)
=
Settle Plate Count
x
Area produk
x
Area cawan petri Waktu produk terpapar
x 100
Waktu settle plate terpapar Dimana area cawan petri untuk pelat berukuran 90 mm adalah 64 cm 2. Contoh perhitungan settle plate counts: -
Area cawan petri = 64 cm2 Settle plate count = 1 cfu Area leher produk = 1 cm2 Waktu produk terpapar = 1 menit Waktu settle plate terpapar = 240 menit
Kemudian dimasukkan ke dalam persamaan 1x
1 64
x
1 240
= 0,000065 x 100 = 0,0065%
Rumus tersebut juga dapat diterapkan pada monitoring aktivitas filtrasi produk ketika ‘1’ ditetapkan sebagai angka konstan area leher produk. Tidak tersedia panduan yang menunjukkan level persentase risiko. Angka 0,03% telah digunakan oleh praktisi berdasarkan Parenteral Drug Association Survey of Aseptic Filling Practices (2002), dimana menjadi hal biasa dalam industri farmasi untuk mengizinkan 0,03% botol broth dalam simulasi media untuk menunjukkan pertumbuhan pada ‘warning level’ (0,03% = 1 /3000, dengan 3000 menjadi ratarata ukuran media fill). ‘Action level’ biasanya ditetapkan 3/3000 botol atau 0,1%. Hal ini dapat memberikan risiko yang tinggi. Rentang 0,03 – 0,1 dapat dikatakan sebagai risiko menengah. Dengan demikian, ketika risiko tersebut merupakan mikroorganisme yang terdeteksi pada settle plate, dengan probabilitas <0,1% terdeposit di leher botol
RESUME saat botol terpapar pada aliran udara yang tidak terarah, risiko dapat dikategorikan seperti pada Tabel 3 berikut. Tabel 3 – Kategori Risiko Mikroorganisme Persentase <0,03% >0,03 – 0,09% ≥0,1%
Risiko Rendah Sedang Tinggi
Finger Plate Assessment Rumus dapat diaplikasikan untuk pengoperasian yang berhubungan dengan kelas A. Apabila operator hanya berada di kelas B dan tidak memberi dampak pada pengoperasian kelas A, secara otomatis dapat dianggap sebagai risiko yang rendah apabila tidak ada faktor khusus lain. Rumus yang dapat digunakan ialah: Jumlah mikroba x Lokasi x Metode intervensi x Durasi operasi dimana: Jumlah mikroba Lokasi dengan pelat
= jumlah pada pelat dalam cfu = area mesin pengisi atau lokasi lain yang berhubungan
Aktivitas = baik dari tangan operator yang bersentuhan dengan bagian mesin pengisi atau alat yang digunakan Durasi
= lamanya aktivitas dalam detik
Dalam contoh finger plate assessment, lokasi, aktivitas, dan durasi membutuhkan pengukuran arau pembobotan. Contoh penilaian lokasi, aktivitas, dan durasi masing-masing tertera dalam tabel 6,7, dan 8. Tabel 4 – Contoh Pembobotan Lokasi Lokasi Bagian umum dari mesin yang tidak berdekatan dengan zona pengisian
Rating*
Alasan
0.5
Data dari pola aliran udara menunjukkan risiko perpindahan kontaminasi ke aliran udara yang tidak terarah di bawah zona pengisian sangat rendah
Off-load
0.5
On-load
1
Area off-load terdapat pada seluruh mesin pengisi. Botol dan vial bertutup sebagian dan peralatan digunakan secara normal. Kemungkinan kontaminasi dianggap rendah. Area on-load terdapat pada seluruh mesin
RESUME pengisi. Botol dan vial tidak ditutup meskipun peralatan digunakan secara normal. Kemungkinan kontaminasi lebih besar dibandingkan on-load. Stopper bowl terdapat pada seluruh mesin pengisi. Intervensi langsung ke dalam wadah menghasilkan mikroorganisme yang terdeposit Stopper bowl 1.5 ke stopper. Risiko dianggap lebih tinggi dari aktivitas on-load dan off-load meskipun jarang intervensi. Merupakan intervensi langsung dari aktivitas Freeze – dryer 1.5 kelas A. Meski demikian, vial dan botol ditutup loading sebagian dan mengandung kaset. Penempatan air-sampler tidak melibatkan peralatan pengisian (seperti jarum suntik, Point of fill: air timbangan). Meski demikian, sebagai sample 2 intervensi kelas A, hal ini merupakan risiko placement yang tinggi dibandingkan dengan bagian lain diatas. Koneksi pembuluh untuk tujuan pemindahan produk ke dalam Aseptic Filling Suite membtutuhkan intervensi manusia dn teknik Filtration aseptik. Apabila proses ini terkontaminasi akan 2 transfer berdampak pada produk. Waktu yang dibutuhkan untuk menjalankan koneksi sangat singkat (di bawah 30 detik), yang akan mengurangi risiko. Koneksi bejana ke mesin pengisian membutuhkan intervensi manusia dan teknik Koneksi mesin 2.5 aseptik. jalur transfer yang terkontaminasi dapat menyebabkan produk terkontaminasi Intervensi langsung, seperti mislnya jarum pengisi yang diatur ulang merupakan tingkat Point of fill : 2.5 risiko tertinggi. Jumlah berhubungan dengan intervensi aktivitas yang membutuhkan pemeriksaan detil. *berdasarkan waktu rata-rata yang diambil untuk simulasi media berdasarkan data dari fasilitas UK pharmaceutical Tabel 5 – Contoh Pembobotan Aktivitas Metode aktivitas
Rating
Using forceps
0.5
Hand
1
Alasan Pengoperasian tidak langsung bersentuhan dengan mesin dan alat yang digunakan bersifat steril Pengoperasian bersentuhan langsung dengan mesin, dengan demikian menimbulkan risiko yang lebih tinggi. Meski demikian, terdapat
RESUME prosedur untuk membersihkan tangan sebelum menjalankan operasi. Tabel 6 – Contoh Pembobotan Durasi Durasi < 30 detik 30 – 120 detik >30 detik
Rating 0.5 1 1.5
Alasan Lamanya intervensi dianggap minim Waktu intervensi berada pada rata-rata Intervensi lebih lama dari rata-rata
Contoh Pengerjaan Finger Plate Worked Assessment Finger plate dengan jumlah 1 cfu menggunakan forceps, yang berjalan 1 menit. Skor = Jumlah pengoperasian
mikroba
x
Lokasi
x
untuk Metode
aktivitas intervensi
point-of-fill, x
durasi
= 1 x 2.5 x 0.5 x 1 = 1.25 Skor yang dihasilkan dapat dinilai berdasarkan kategori penilaian risiko standar: Penilaian risiko tergantung pada contoh yang Skor Risiko 1–3 Rendah dijalankan. Berdasarkan data historis selama kurang 4–8 Sedang lebih 6 bulan, hasil tertinggi pada intervensi finger 9+ TInggi plate kelas A berjumlah 2 cfu; menggunakan forceps mendapatkan kembali vial yang jatuh dan bertahan pada 120 detik. Hasil ini memberikan skor 7.5, yang jatuh pada risiko sedang atau menengah. Surface Sample Assessment Rumus berikut dapat diterapkan pada aktivitas pengisian dan filtrasi: Jumlah mikroba x faktor risiko A x faktor risiko B x faktor risiko C dimana, Faktor risiko A
= kedekatan pada area kritis
Faktor risiko B
= pengurangan dispersi mikroorganisme
Faktor risiko C
= efektivitas tindakan pengendalian
Pendekatan di bawah ini dapat digunakan untuk pengaturan faktor risiko: -
Tahap pertama adalah untuk menetapkan faktor risiko (A) berdasarkan kedekatan lokasi dengan area kritis (filled produk). Demonstrasi pada tabel 7 dapat digunakan untuk menentukan faktor A. Tabel 7 – Penentuan Faktor Risiko A
Lokasi/Tahap
Faktor Risiko
Alasan
RESUME Manufaktur Filtration room product contact
(A) 2
General filling or filtration room area (Grade B)
0.5
Machine general (non-product contact)
1
Machine product contact site
2.5
-
Sampel pada jalur transfer memungkinkan potensi kontaminasi untuk mempengaruhi produk Sampel yang hanya merefleksikan kebersihan ruangan dan trend umum. Dampak aktivitas kelas A cukup rendah, kecuali jika mikroorganisme yang sama terdeteksi sampel dari kelas B. Pada kejadian tersebut, faktor risiko naik menjadi 1. Sampel mengindikasikan kondisi kebersihan mesin, namun risiko pemaparan produk terhadap kontaminan cukup rendah, kecuali jika mikroorganisme yang sama terdeteksi sampel dari kelas B. Pada kejadian tersebut, faktor risiko naik menjadi 2.5. Lokasi termasuk alat, jarum pengisi, dan stopper bowls. Kontak langsung dengan produk: risiko tertinggi.
Tahap kedua adalah untuk menetapkan faktor risiko (B) berdasarkan pengurangan dispersi atau transfer mikroorganisme. Berikut contoh penaksiran faktor B pada tabel 8. Tabel 8 – Penentuan Faktor Risiko B
Lokasi/Tahap Manufaktur Filtration room product contact
Faktor Risiko (B) 0.5
General filling or filtration room area (Grade B)
1.0
Machine general (non-product contact)
1.5
Machine product contact site
2.5
Alasan Koneksi merupakan aktivitas singkat (kurang dari 30 detik) dilakukan di bawah proteksi Uni-Directional Air Flow (UDAF) kelas A; operator menggunakan sarung tangan tersanitasi. Perifer terhadap zona kelas A. Transfer risiko cukup rendah. Tingkat risiko dapat meningkat menjadi 1.5 apabila sampel kelas A dan kelas B melewati tingkat penindakan dan terkarakterisasi sebagai spesies mikroba yang sama. Lokasi berada diantara area kritis, tetapi tidak langsung terhadap area kontak produk. Terdapat beberapa risiko transfer produk, namun seharusnya tindakan protektif dapat mencegah hal ini. Lokasi termasuk perangkat, jarum pengisi, dan stopper bowl yang berada langsung dalam zona kritis. Kontak langsung dengan
RESUME produk: risiko tertinggi. -
Tahap ketiga untuk mengukur faktor risiko (C) dengan menaksir efektivitas tindakan kontrol. Contoh penaksiran faktor C pada tabel 9. Tabel 9 – Penentuan Faktor Risiko C
Lokasi/Tahap Manufaktur Filtration room product contact
Faktor Risiko (B) 0.5
General filling or filtration room area (Grade B) Machine general (non-product contact) Machine product contact site
0.5
1.0
1.5
Alasan UDAF kelas A dan komponen tersterilisasi; operator menggunakan dua pasang sarung tangan dan tangan yang bersih. Lantai disanitasi; bat
Komponen mesin yang tersterilisasi; lines diberishkan dengan disinfektan; proteksi UDAF. Komponen mesin yang tersterilisasi; tidak ada intervensi langsung; proteksi UDAF; akan tetapi lokasi ini ebrada dalam kontak langsung dengan produk
Air Sample Assessment Terdapat pendekatan untuk penilaian risiko sampel active air yang menggunakan sistem numerik. Akan tetapi, formula yang rumus yangberhubungan dengan aspek ini sulit untuk dihitung dalam prakteknya karena biasanya tidak terdapat informasi dan penilaian variabel tidak dapat dihitung. Karena itu penilaian secara kualitatif dinilai lebih sesuai. Penetapan Faktor Risiko Pada Lokasi Pengisian Lokasi dimana jumlah bio-burden yang tinggi diisolasi diantara area pengisian, dapat dikatakan bahwa konsekuensi lebih besar dari jumlah yang sebenarnya. Lokasi dapat diberikan peringkat risiko dalam kaitannya dengan kedekatannya dengan zona kritis, kemudahan dispersi atau pengalihan, dan efektivitas metode pengendalian. Tabel 10 diusulkan sebagai alat untuk penilaian risiko dan untuk membantu penyelidikan. Hal ini melengkapi alat penilaian risiko yang sebelumnya telah diperiksa. Tabel 10 – Contoh Penilaian Risiko pada Filling Room Kemudahan dalam Dispersi dan Transfer Mikroorganisme Tidak ada Sangat Rendah; tempat sterilisasi
Kedekatan atau Lokasi Sumber Terhadap Area Kritis Rendah; contoh: batas ekstrim ruangan
Efektivitas Metode Kontrol Rendah; batas kontrol, UDAF
RESUME
Medium; contoh: perangkat kontak produk
Tinggi
terhadap zona pengisian Medium; contohnya lokasi cleanroom di dekat mesin pengisian atau di ujung zona kelas A Tinggi; contohnya pada area kritis.
Medium; sanitasi
Tinggi; contoh efektivitas kontrol
Jenis produk dan pemrosesan lebih lanjut juga dapat mempengaruhi faktor risiko. Berdasarkan hal ini, risiko produk dapat diurutkan berdasarkan tingkat risikonya. Penilaian Keseluruhan Pendekatan yang dilakukan untuk keseluruhan penilaian melibatkan riwayat pengujian sejumlah operasi dan menetapkan nilai menetapkan nilai di atas yang operasi dianggap atipikal. Cut-off 95% dianggap menjadi titik cut-off yang paling sesuai. Criticality Scoring Kekritisan penilaian merupakan cara menilai hasil total dari environmental monitoring. Hal ini menjadi Kelas A Hasil dari operasi pengisian ditentukan (untuk individu viable count dan untuk rata-rata jumlah partikel yang diambil selama pengisian). Setiap hasil yang sebanding atau lebih dari warning atau action level dinilai berdasarkan kriteria pada tabel 11 dan 12. Tabel 11 – Kriteria Viable Count Untuk Kelas A Sampel Active Air Settle Plate Contact Plate Swab Finger Plate
Jumlah (cfu) Warning Level Action Level 5 poin 10 poin 5 poin 10 poin 5 poin 10 poin 5 poin 10 poin 5 poin 10 poin
Tabel 12 – Kriteria Jumlah Partikel Untuk Kelas A Sampel 0.5 μm 5 μm Kelas B
Jumlah (cfu) Jumlah Isi Rata-Rata Jumlah Isi Rata-Rata pada Warning Level pada Action Level 5 poin 10 poin 5 poin 10 poin
RESUME Hasil dari operasi pengisian ditentukan (untuk individu viable count dan untuk rata-rata jumlah partikel yang diambil selama pengisian). Setiap hasil yang sebanding atau lebih dari warning atau action level dinilai berdasarkan kriteria pada tabel 13 dan 14. Tabel 13 – Kriteria Viable Count Untuk Kelas B 1 cfu
Sampel Active Air Settle Plate Contact Plate Swab Finger Plate
1 1 1 1 1
poin poin poin poin poin
2-3 cfu 2 2 2 2 2
poin poin poin poin poin
Jumlah (cfu) 4-5 cfu Warning Level 3 poin 5 poin 3 poin 5 poin 3 poin 5 poin 3 poin 5 poin 3 poin 5 poin
Action Level 10 poin 10 poin 10 poin 10 poin 10 poin
Tabel 12 – Kriteria Jumlah Partikel Untuk Kelas B Sampel 0.5 μm 5 μm
Jumlah (cfu) Jumlah Isi Rata-Rata Jumlah Isi Rata-Rata pada Warning Level pada Action Level 4 poin 5 poin 4 poin 5s poin
