1
De nieuwe ADA / EASD consensus type 2 diabetes en wat u daarvan moet weten B.H.R. Wolffenbuttel, internist‐endocrinoloog M.M. van der Klauw, internist‐endocrinoloog Afd. Endocrinologie en Stofwisselingsziekten Universiteit van Groningen, Universitair Medisch Centrum Groningen PB 30001, 9700 RB Groningen E‐mail:
[email protected] twitter: @bhrw
Inleiding De behandeling van type 2 diabetes wordt meer en meer complex. Enerzijds is dat vanwege de multimorbiditeit, die patiënten met type 2 diabetes zo kenmerkt. Het gaat dan niet alleen om type 2 diabetes met eventuele complicaties, maar ook artrose, reumatische klachten, 1‐4 COPD, hartfalen, gastro‐intestinale problemen. Hierbij kan het zijn dat de behandelrichtlijnen van twee coïncidente aandoeningen elkaar tegenspreken. Anderzijds neemt de complexiteit van behandelalgorithmes toe door het beschikbaar komen van nieuwe medicamenten als GLP1 agonisten, DPP‐4 remmers en (binnenkort) SGLT‐2 remmers, waarvan de 5 plaats in de behandeling nog verre van duidelijk is.
Richtlijnen (Internationale) richtlijnen kunnen voor de medicus practicus een handvat bieden voor de best mogelijke 6‐8 behandeling. Nationale richtlijnen lopen echter gemiddeld drie tot vijf jaar achter bij de actuele ontwikkelingen op gebied van farmacotherapie. Daarom is het gereed komen van de nieuwe ADA / EASD richtlijn 8 een reden om in dit artikel stil te staan bij de nieuwe aanpak van type 2 diabetes, zoals deze daarin naar voren komt, maar ook stil te staan bij de ‘evidence’ die beschikbaar is voor de beste behandeling van mensen met type 2 diabetes. Bovendien zijn de bestaande richtlijnen nog altijd niet optimaal (om het vriendelijk te zeggen), als het gaat om de best mogelijke kosteneffectieve behandeling van de individuele patiënt. Hier liggen meerdere factoren aan ten grondslag. 1. de basis voor richtlijnen is niet solide. Richtlijnen zijn vooral gebaseerd op wetenschappelijke studies, waarbij prospectief de effecten van een behandeling worden geregistreerd. Denk hierbij aan de UKPDS studie,9;10 ACCORD, ADVANCE en de VADT,11;12 13‐17 maar ook de vele studies op cardiovasculair gebied.
In deze studies worden de effecten van de diverse behandelingen of interventies vooral op groepsniveau beoordeeld. Dat betekent dat voor de individuele patiënt het benefit of risico van een bepaalde behandeling onvoldoende kan worden ingeschat. In de cardiovasculaire geneeskunde kennen we dat fenomeen al langer via het numbers‐needed‐to‐treat principe: met medicament X moet je 30 mensen 10 jaar behandelen om één hartinfarct te voorkomen. De kosten‐baten analyse hangt dan af van de prijs van de interventie en de kosten van het ‘eindpunt’. Hoe goedkoper medicament X, of hoe ernstiger of ‘dodelijker’ het hartinfarct, hoe gunstiger de kosten‐baten analyse uitvalt. 2. oudere medicamenten zijn onvoldoende onderzocht. In de jaren ’50 en ’60 van de vorige eeuw, waarin middelen als sulfonylurea (SU) en metformine op de markt kwamen, was het concept van de prospectieve gerandomiseerde studie nog weinig uitgekristalliseerd. Diabetes werd nog behandeld aan de hand van de ‘reductiemeting’ in urineporties. Het aantal studies waarin deze middelen prospectief werden geëvalueerd op basis van harde eindpunten, is dan ook zeer gelimiteerd (om het vriendelijk te zeggen). De eerste studie was de UGDP (University Group Diabetes Program) studie. In het verleden zijn opzet en resultaten 18;19 De UKPDS was van deze studie heftig bekritiseerd. eigenlijk pas de tweede serieuze lange termijn studie. Helaas was deze studie eigenlijk ernstig ‘underpowered’ om een juiste conclusie te trekken. Het aantal obese patiënten, dat in de UKPDS met metformine werd behandeld, en waarop de conclusies m.b.t. dit middel zijn gebaseerd, was slechts 342. Dat verbleekt bij het aantal deelnemers in de grote cardiovasculaire studies, en maakt de kans op statistische fouten groot. Als voorbeeld: de toegenomen incidentie van hart‐ en vaatziekten tijdens combinatie van een sulfonylureum met metformine in de UKPDS werd afgedaan als 10 ‘statistische interferentie’. Op basis van meer recente studies kan hieraan ernstig worden getwijfeld.20;21 In de literatuur duiken met enige regelmaat studies op waarin getwijfeld wordt aan de cardiovasculaire veiligheid van 22;23 Bovendien waren de insulinesoorten, SU preparaten. die vooral in de UKPDS werden gebruikt (ultralente en 24 humuline‐zink) langwerkende insulines met aanzienlijke dag‐tot‐dag variatie, en vergeleken met de 25 moderne insuline analogen inferieur. Desalniettemin, voor wetgevers en verzekeraars is het wel plezierig, dat de oude medicamenten zo goedkoop zijn. Hier wordt gebrek aan ‘evidence’ verkregen uit adequate uitkomststudies gecompenseerd door lage prijs. Als de UKPDS met de beschikbare middelen van
2 'vandaag' zou worden overgedaan, zouden de resultaten wel eens heel anders kunnen liggen. Tot slot dient te worden toegevoegd dat al jaren bekend is dat de biologische beschikbaarheid, dus de therapeutische werking, van verschillende generieke preparaten met dezelfde werkzame stof aanzienlijk kan 26;27 Dat betekent dat in de dagelijkse praktijk verschillen. steeds hetzelfde (merk) generieke preparaat moet worden voorgeschreven, om instabiliteit in de regulatie te voorkomen. Helaas houden apotheken zich hier niet altijd aan, waar patiënten in de spreekkamer regelmatig over klagen. Recent zagen wij een patiënt met type 2 diabetes, die een duidelijke stijging van zijn bloedglucose waarden kon aantonen, toen het merkpreparaat AmarylR vervangen werd door een generieke vorm van R glimepiride. Nadat hij opnieuw Amaryl was gaan gebruiken, daalden zijn bloedglucose waarden weer met gemiddeld 2 mmol/l. 3. partijdige beoordeling van uitkomsten bij een oordeel over toelating of vergoeding. Nieuwe medicamenten zijn altijd duurder dan de bestaande medicamenten. De klinische ontwikkeling van een nieuw product kost bijna een miljard Euro. Niettegenstaande de centrale registratie van medicamenten bij de European Medicines Agency (EMA), wordt na toelating van een medicijn in de regel door ieder land apart een besluit genomen over de vergoeding. Dat dit niet altijd zonder hindernissen gaat, kennen we uit de recente registratie‐ en vergoedingsdossiers van bijvoorbeeld exenatide en liraglutide. De metabole effecten van deze middelen, in combinatie met hun gunstige effect op lichaamsgewicht, zijn uitgebreid in de literatuur beschreven. Zo zijn de veelbesproken metabole effecten van GLP1 agonisten bij mensen met een BMI<35 kg/m2 even goed als bij mensen met een BMI van boven de 35 kg/m2. Toch worden deze medicamenten in Nederland alleen vergoed bij patiënten met type 2 diabetes met een BMI boven de 35 kg/m2, hetgeen vooral een economische achtergrond heeft (http://bit.ly/NJ59pe). Het gunstig effect van dergelijke medicatie wordt daarom aan vele patiënten onthouden, tenzij zij bereid en financieel in staat zijn om de kosten van deze behandeling zelf te dragen (zie casus 1, een patiënte uit onze eigen praktijk).
Casus 1. Vrouw, 59 jaar
4. misinterpretatie van uitkomsten. Een ieder die de oorspronkelijke figuren van de UKPDS beschouwt (figuur 1) moet toegeven, dat het bijzonder is dat een medicament als metformine pas na acht jaar behandeling tot een significante afname van het aantal 10 cardiovasculaire gebeurtenissen leidt. En dat op een moment dat al meer dan 50% van de patiënten insuline gebruikt. Als de UKPDS na 3 of na 6 jaar was gestopt, dan zou metformine nooit de prominente plaats in de behandeling hebben gekregen die het nu heeft. Er zijn 28;29 Hiermee is meer studies die dit ondersteunen. metformine gewoon een middel geworden dat gebruikt wordt voor de behandeling van type 2 diabetes, omdat het de bloedglucosespiegel verlaagt, leidt tot weinig 29 gewichtstoename, en goedkoop is. Een recente meta‐ analyse stelt: "Although metformin is considered the gold standard, its benefit/risk ratio remains uncertain. We cannot exclude a 25% reduction or a 31% increase in all‐ cause mortality. We cannot exclude a 33% reduction or a 30 64% increase in cardiovascular mortality". Ter vergelijking: de meeste statine studies laten zien dat het benefit op cardiovasculaire uitkomstmaten al na 1 tot 3 jaar significant verschillend van de controlegroep en klinisch relevant is, en op geen enkele manier aan twijfel 31 onderhevig. Een recente meta‐analyse toonde evenmin effect van combinatie van metformine en insuline op harde uitkomstmaten in vergelijking met insuline 32 alleen. Het enige voordeel is enige beperking van gewichtstoename. De laatste zin in het abstract van dit artikel is eigenlijk veelzeggend: "Data were limited by the severe lack of data reported by trials for patient relevant outcomes and by poor bias control."
3
Figuur 1. De klassieke UKPDS dia waarin de effecten van drie verschillende behandelvormen bij obese patiënten met type 2 diabetes worden uitgelegd. Bron: UKPDS slideset on http://www.dtu.ox.ac.uk/generic/slides.php 5. onvoldoende lange termijn resultaten bij registratie en toelating van een nieuw geneesmiddel. Bij registratie moet worden aangetoond wat de werking van een bepaald medicament is. Bloedglucose verlagende middelen worden in eerste instantie beoordeeld op hun vermogen om de bloedglucose spiegel te laten dalen, en trials lopen vaak niet langer dan een half jaar tot een jaar. Hierdoor zijn voor veel medicamenten de effecten, en ook de bijwerkingen, op de lange termijn nog niet bekend, als zij in de kliniek worden geïntroduceerd. Dat kunnen gunstige effecten op de lange termijn zijn, zoals een langdurige normalisatie van de bloedglucose waarden en vermindering van het lichaamsgewicht. Maar dit kunnen ook negatieve effecten of bijwerkingen zijn, zoals o.a. 33 het dossier van de thiazolidines laat zien. Aanvankelijk was de hoop dat deze groep medicamenten ingezet kon worden als de eerste en enige groep van middelen, die een gunstig effect hebben op de insuline gevoeligheid (let wel: metformine is géén insuline ‘sensitiser’). De aanvankelijke studies met rosiglitazone en pioglitazone verliepen voorspoedig. Er is in 2007 heftig gediscussieerd over de waarde van de meta‐analyse, die door de 33 cardioloog Nissen is gepubliceerd. Meerdere lange termijn studies lieten geen verhoogd risico zijn van deze middelen op het ontstaan van hart‐ en vaatziekten. Van pioglitazone werden zelfs gunstige effecten op het atherosclerose proces gezien, zodat zelfs Steve Nissen moest erkennen dat ‘Patients randomized to pioglitazone exhibited a lower rate of progression of coronary atherosclerosis across a wide array of prespecified and exploratory subgroups. These findings may have important implications for defining the optimal strategy for management of patients with type 2 34;35 Uit een latere diabetes and coronary atherosclerosis’.
analyse van de rosiglitazone gegevens werd geconcludeerd dat er een verhoogde kans was op het ontstaan van myocardinfarct (odds ratio 1.28; 95% betrouwbaarheidsinterval 1.02‐1.63; P = .04), maar geen 36 negatief effect op cardiovasculaire of totale sterfte. Het bijzondere is deze laatste meta‐analyse is dat ook behandeling met insuline, metformine of sulfonylurea gepaard gaan met verhoogd risico op myocardinfarct, maar deze risico’s zijn door de iets geringere aantallen patiënten in deze behandelarmen juist niet significant 36 (zie figuur 2 van de Nissen‐Wolski meta‐analyse). Uiteindelijk is rosiglitazone in september 2010 van de markt gehaald, en voor pioglitazone is recent een nieuwe waarschuwing uitgegaan, ditmaal vanwege een 37;38 gering verhoogde kans op blaaskanker. Consumenten organisaties spelen steeds een belangrijker rol bij het aankaarten van al dan niet vermeende bijwerkingen, maar deze organisaties baseren hun activiteiten lang niet altijd op wetenschappelijk feiten, zoals de roep van april 2012 om de GLP1‐agonist liraglutide onmiddellijk van de markt te nemen laat zien (http://www.citizen.org/pressroom/pressroomredirect.c fm?ID=3586). 6. grote rol van marketing van nieuwe medicamenten Om de insuline secretie te stimuleren, wordt zoals eerder vermeld vaak een sulfonylureum voorgeschreven. In incidentele gevallen kunnen SU hypoglycemieën geven, met name is de kans op hypo’s groter bij ouderen, bij het overslaan van maaltijden, bij 39 alcoholgebruik. Sinds de DPP‐4 remmers op de markt zijn, wordt een aanzienlijke hoeveelheid reclame gemaakt om deze middelen de SU te laten vervangen. Nu zijn de lange termijn effecten van zowel SU als DPP‐4 remmers nog steeds onvoldoende bekend (zie ook eerder). De glycemische voordelen van DPP‐4 remmers zijn relatief beperkt: iets kleinere kans op hypoglycemieën, geen gewichtstoename, maar ook een geringere daling van het HbA1c bij maximale dosering in 40;41 Een middel vergelijking met SU en met metformine. als sitagliptine is per maand bijna 40 Euro duurder dan gliclazide of metformine. Als we er van uitgaan dat in Nederland zo'n 300.000 mensen met type 2 diabetes metformine of een SU gebruiken, dan zou het overschakelen op een DPP‐4 remmer als eerste lijns therapie de gezondheidszorg op jaarbasis 150 miljoen Euro duurder maken. Desalniettemin zullen lopende prospectieve studies naar cardiovasculaire uitkomstmaten de echte waarde van DPP‐4 remmers moeten onderbouwen. Uit mechanistische, soms dier‐experimentele studies is bekend dat GLP1 cardioprotectieve eigenschappen bezit. Er wordt dus met veel belangstelling gewacht op de
4 prospectieve studies, gericht op cardiovasculaire uitkomsten, die momenteel lopende zijn. Heel recent zijn de eerste meta‐analyses van de cardiovasculaire 42;43 waarbij effecten van DPP‐4 remmers verschenen, nagenoeg dezelfde methodologie is gebruikt als door 36 Nissen en Wolski in de analyse omtrent rosiglitazone. Bij de DPP‐4 remmers bleek uit deze meta‐analyse een beschermend effect van behandeling met een DPP‐4 remmer: een 36‐60% lagere incidentie van hartinfarct, 42;43 Ook een 2 jaar durende en 40% lagere totale sterfte. studie waarin linagliptine werd vergeleken met glimepiride, toegevoegd aan bestaande metformine behandeling, rapporteerde een lagere incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen in de patiënten 44 behandeld met linagliptine. Als deze resultaten ook in de prospectieve studies worden waargenomen, betekent dit goed nieuws voor onze patiënten. Nu maar hopen dat deze middelen in de tussentijd ook goedkoper worden. 7. studies worden te laat in het beloop van diabetes uitgevoerd. Vele studies op gebied van behandeling van type 2 diabetes zijn te laat in het beloop van de diabetes gestart; dit zijn bv. ADVANCE en ACCORD, studies die mede door de hoge prevalentie van hart‐ en vaatziekten bij aanvang vooral de negatieve effecten van zeer scherpe metabole regulatie laten zien, waaronder hypoglycemieën en een toegenomen kans op 11 cardiovasculaire gebeurtenissen. Direct na vaststellen van de diabetes beginnen met zo scherp mogelijke regulatie lijkt wel gunstig te zijn. Zo liet bv. de VADT studie zien dat de baten van scherpe regulatie vooral aanwezig waren bij patiënten met korte duur van de 45 diabetes, en (nog) afwezigheid van complicaties. Deze ‘landmark’ studies lieten derhalve vooral zien dat (te) scherpe regulatie bij patiënten met al bestaande cardiovasculaire verwikkelingen gevaarlijk kan zijn, zeker als medicamenten gebruikt worden met een grote kans op hypoglycemie. 8. pas sinds kort is er de realisatie dat er een legacy effect is. Dit wil zeggen dat de gunstige effecten van scherpe metabole regulatie vroeg in het begin van de diabetes 46 persisteren over langere tijd, Het beperkt ontstaan c.q. verminderen van complicaties is gerelateerd aan goede 47 behandeling in het verleden en heden. Dit is zowel voor type 1 diabetes als type 2 diabetes aangetoond.48;49 Helaas zijn onze patiënten hiervan vaak niet goed op de hoogte. Op de korte termijn wint de ‘afkeer’ van insuline het van de verwachte (maar voor de patiënt 50 hypothetische) voordelen op de lange termijn. Ook
behandelaars ontkomen niet aan deze misconceptie. Waar zou anders de term ‘doctors’ insulin resistance’ 51 vandaan komen. Ook intensiveren van de behandeling (van dieet naar tabletten naar insuline) wordt relatief langzaam gedaan, zodanig dat sommige onderzoekers 52;53 spreken over ‘clinical inertia’. 9. gebrek aan financiering. Er is met name onvoldoende financiering om goede prospectieve studies uit te voeren bij patiënten met type 2 diabetes, waarin verschillende behandelingen worden vergeleken, zeker als het gaat om medicamenten waarop geen patent meer rust. De UKPDS was hier een god voorbeeld van. De financiering hiervan was net een lappendeken. Er waren vele financiers, hetgeen soms tot kleine substudies leidde, omdat een financier zijn eigen middel ook onderzocht wilde hebben. Voor meer informatie over dit onderwerp, lees: http://www.esf.org/fileadmin/links/EMRC/FL_IDCT.pdf. Een citaat uit dit document: "Investigator‐driven clinical trials (IDCT) are clinical trials that are instigated by academic researchers and are aimed at acquiring scientific knowledge and evidence to improve patient care. Such studies deal with potential diagnostic and therapeutic innovations that do not attract or could even be against commercial interest. Typical examples are proof of concept studies, studies on orphan diseases, comparison of diagnostic or therapeutic interventions, surgical therapies or novel indications for registered drugs. IDCT thus have a much broader scope and potential impact than industry‐driven clinical trials. IDCTs form a key part of patient‐oriented clinical research, and create the basis for continually improving patient care." 10. tot slot, maar erg belangrijk: onvoldoende post‐ marketing surveillance. Het is essentieel om ook na introductie van een medicament in de dagelijkse praktijk de effecten van behandeling te volgen. Medicamenten zijn bij registratie vaak op niet meer dan 10.000 patiënten getest, met een leeftijd tussen de 18 en 65 jaar, zonder comorbiditeit en vaak met zo min mogelijk comedicatie, en gedurende een beperkte periode (vaak een jaar). Dit betekent dat zeldzame maar soms ernstige bijwerkingen vaak niet worden gevonden, en een hele grote groep patiënten die in de dagelijkse praktijk wel blootgesteld gaat worden aan dit middel (ouderen, comorbiditeit, comedicatie) nog niet getest is. Het monitoren zou niet alleen moeten bestaan uit melden van bijwerkingen, maar vooral ook het prospectief volgen van de metabole effecten in een bredere groep patiënten dan die meestal 54 wordt geselecteerd voor fase 2 en fase 3 studies.
5 Hieronder valt ook het beter prospectief volgen van lange termijn effectiviteit en veiligheid. Het is erg moeilijk om dergelijke studies goed uit te voeren. Uit een post‐marketing surveillance in de eerste lijn met één van de thiazolidines bleek tenminste 25% van de noodzakelijke gegevens uit de registratie te missen (persoonlijke observatie). Helaas worden goede post‐ marketing surveillance studies nogal eens verward met 55 zgn. ‘seeding trials’, en de farmaceutische industrie heeft natuurlijk geen ongeschonden blazoen wat betreft het ‘in de pen krijgen’ van nieuwe medicamenten (zie casus 2).
Casus 2. Het is september 1999. De heer V. komt bij mij op controle voor zijn diabetes. Hij gebruikte op mijn voorschrift 40 mg van statine A. Bij het consult blijkt dat hij statine A niet meer gebruikt, maar statine B. Van statine B is bekend dat dit middel het cholesterolgehalte minder verlaagt dan statine A. De medicatie wisseling is enkele maanden tevoren uitgevoerd door zijn huisarts. Zijn totaal cholesterol waarde ligt op dat moment exact 1,0 mmol/l HOGER dan een jaar tevoren. Desgevraagd meldt de huisarts dat hij meedoet aan een onderzoek dat geïnitieerd is door de fabrikant van statine B.
Nieuwe richtlijnen, en nu? De nieuwe ADA / EASD richtlijnen voor de behandeling van type 2 diabetes zijn eerder een raamwerk dan een 8 kookboek. Hierdoor is er ruimte voor een meer op de individuele patiënt toegesneden behandeling. "Vivian Fonseca, MD, President, Medicine & Science of the American Diabetes Association, said that having a more patient‐centered focus better reflected the reality of what happens when a patient seeks diabetes treatment. “The wide range of pharmacological choices, along with conflicting data about some of those choices, and differences in how patients respond to medications, makes it difficult to prescribe a single treatment regimen based on an algorithm that is designed to work for everyone,” he said. “What’s more, patients may not be able to continue long‐term with a treatment program that isn’t working for them, whether it’s because of side effects from the medication, issues of convenience or lifestyle, or even a matter of financial resources. Diabetes is a complex disease that manifests differently in different people and the best way for one person to manage it may not work for someone else. If we encourage people to work with their health care
providers to find an individualized personal plan that works well for them and fits their lifestyle and personal needs, it has a higher chance for success in controlling glucose and decreasing the risk of long term complications.” Bron: http://www.diabetes.org/for‐media/2012/ada‐ easd‐type‐2‐position‐statement.html. Dat klinkt mooi, maar hoe weet de medicus practicus welk medicament het beste werkt bij welke patiënt. Ook daar worden meestal keuzes gemaakt, die gebaseerd zijn op onderzoek bij een grotere groep patiënten, gemengd met een sausje pathofysiologisch denken, een onsje opportuniteit en een pondje klinisch redeneren. In de richtlijn worden achtereenvolgens bij de keuze van een bepaalde behandeling of medicament een aantal afwegingen gegeven: 1. efficacy (HbA1c daling) 2. kans op hypoglycemie 3. effect op gewicht 4. belangrijke bijwerkingen 5. kosten. Op grond van deze overwegingen kan voor de individuele patiënt een keuze worden gemaakt. Innovaties De nieuwe ADA / EASD richtlijn is al veel moderner dan de vorige richtlijn, die uit 2008 dateerde. Toch vinden veel dokters dat het met de beschikbare richtlijnen moeilijk is om bepaalde patiënten goed te behandelen. Een dokter wil vaak innovaties sneller invoeren in de dagelijkse praktijk, vooral bij patiënten bij wie hij/zij vastloopt in de behandeling, of die onvoldoende resultaten behalen met de geregistreerde medicamenten. Dit wordt ‘unmet clinical needs’ genoemd. Voorbeelden van ‘unmet clinical needs’ zijn de afwezigheid van medicijnen, die de insuline gevoeligheid verbeteren, en de nadelen van intensieve insuline therapie, zoals die door patiënten het meest gevreesd worden, als gewichtstoename en hypo’s. Zo zijn her en der patiënten met een combinatie van insuline en een GLP1‐analoog behandeld, zonder dat er ‘evidence’ was, die deze behandelkeuze ondersteunde, en zonder dat via een, door een METC‐goedgekeurd en op www.clinicaltrials.gov geregistreerd onderzoeksprotocol de effecten systematisch prospectief werden geregistreerd. De audit van de resultaten van toevoeging van exenatide aan bestaande insuline behandeling door Nayak et al toonde een afname van het gewicht van 10 kg gemiddeld en afname van de insuline dosering van gemiddeld 144 naar 51 eenheden per dag bij een groep ernstige obese diabetes patiënten, met een BMI van ruim 43 bij aanvang, maar een HbA1c waarde die na 6 maanden nog altijd 56 gemiddeld 8.6% was. Deze studie werd derhalve
6 geplaagd door zowel een gebrek aan een adequate controle groep als een volstrekt insufficiënte glycemische regulatie door onderdosering van insuline. Inmiddels is in de meest recente EASD/ADA richtlijn toch ook de mogelijkheid van keuze voor een GLP1‐agonist als e 2 lijns behandeling na metformine opgenomen, met als beoordeling: “efficacy: high”, “hypoglycemia: low risk”, “weight: loss”, “major side effects: gastrointestinal”, en “costs: high”. Recent is gelukkig een eerste prospectieve studie gepubliceerd, waaruit blijkt dat toevoegen van een GLP1‐agonist aan bestaande insuline behandeling superieur is aan toevoegen van een placebo, en er toe leidt dat méér patiënten hun target HbA1c kunnen halen, terwijl er ook nog een gering gewichtsverlies 57 was. In deze goed uitgevoerde studie nam in de exenatide groep de insuline dosering met 13E per dag toe, en in de placebo groep met 20E. In een recent review worden de beschikbare gegevens over toevoegen van een GLP‐1 receptor agonist aan bestaande insuline 58 therapie goed samengevat. Veel belangrijker is de vergelijking van de nieuwe behandeling met een bestaande behandeling, en niet met slechts placebo. De eerste lange termijn studie, waarin combinatie van basale insuline met een GLP1 analoog (exenatide) wordt vergeleken met basale insuline plus een snelwerkend insuline‐analoog (insuline lispro) is in september 2012 geëindigd, en de resultaten van deze studie zullen binnenkort worden gepubliceerd (ClinicalTrials.gov Identifier NCT00960661). In de op het individu toegesneden behandeling wreekt zich ook het gebrek aan écht goede medicamenten, die de insuline‐resistentie beïnvloeden. Zoals eerder uitgelegd, werden aanvankelijk de thiazolidines (TZD) als 59 zodanig gepositioneerd. Combinatie van insuline met een TZD leek een goede manier om insuline‐resistentie te doorbreken en de insuline hoeveelheid van een obese patiënt, die soms meer dan 300 IE insuline per dag injecteert, te kunnen reduceren. Toch bleek dat minstens 20‐30% van de patiënten met type 2 diabetes géén daling van de bloedglucosewaarden of het HbA1c kon behalen, dus niet respondeerde op de behandeling. Als behandeling met een TZD geen effect op de bloedglucose heeft, wil dat nog niet zeggen dat het middel helemaal geen effecten heeft. Zo is er één artikel dat bij patiënten met type 2 diabetes laat zien, dat er gunstige effecten van de TZD op vaatstijfheid waren, die 60 los stonden van het effect op de bloedglucose. Het blijft voor een arts moeilijk om de effecten van een TZD in de individuele patiënt te voorspellen, hetgeen ‘personalized medicine’ moeizaam maakt. Hetzelfde geldt op niveau van bijwerkingen: 15‐20% van de patiënten ontwikkelt tijdens behandeling met
61;62
Deze associatie metformine klachten van diarree. wordt nogal eens over het hoofd gezien, uit persoonlijke ervaring ken ik meerdere patiënten, die elders een coloscopie ondergingen in het kader van ‘analyse diarree’, voordat iemand op het idee kwam om de metformine eens te stoppen. Een andere bijwerking, een metaalsmaak in de mond, komt gelukkig minder vaak voor, maar kan tot lang na het staken van de metformine persisteren. Het aantal medische publicaties, waarin het profiel van de patiënt wordt beschreven, die diarree 63 ontwikkelt tijdens gebruik van metformine, is gering. Ook op het gebied van ‘personalized medicine’ ter vermindering van bijwerkingen is onze kennis zeer beperkt. Terug naar de nieuwe richtlijn: een artsenservice vat de belangrijkste hoogtepunten van de richtlijn als volgt samen: "The guidelines, now available on the Web and scheduled for publication in the June issue of Diabetes Care, call for a personalized, multi‐pronged approach to care. For example, the blood sugar goal for a young, otherwise healthy patient should be lower (an A1C of 6‐ 6.5 percent) than that of an older patient with other health problems (A1C 7.5‐8 percent). In the past, a “one size fits all” approach recommended an hemoglobin A1C level (a measure of long‐term blood sugar control) below 7 percent for all patients." Zoals het in de paper van Inzucchi wordt verwoord: "In addition to individualized glycemic targets and glucose‐ lowering therapies, key points of the recommendations include: 1. Diet, exercise, and education remain the foundation of any type 2 diabetes treatment program. 2. Unless there are prevalent contraindications, metformin is the optimal first‐line drug. 3. After metformin, combination therapy with an additional 1‐2 oral or injectable agents is reasonable, aiming to minimize side effects where possible. 4. Many patients will require insulin therapy alone or in combination with other agents to maintain glucose control. 5. All treatment decisions, where possible, should be made with the patient, focusing on his/her preferences, needs, and values. 6. Comprehensive cardiovascular risk reduction must be a major focus of therapy." Geïndividualiseerde behandeldoelen Hier zitten een aantal punten in die aandacht behoeven. Vooral de geïndividualiseerde behandeldoelen zijn van 64 belang. Zo agressief mogelijk als het kan, en het liefst vanaf het begin van de diabetes, maar voorzichtig bij mensen met complicaties als herhaalde hypo’s of
7 manifeste hart‐ en vaatziekten. Hierbij geldt natuurlijk dat een HbA1c van 6,0% tijdens gebruik van exenatide veel minder risico geeft op ernstige hypoglycemieën dan een HbA1c van 6,0% tijdens gebruik van een multipel 65 insuline injectie regime. De precisering van geïndividualiseerde behandeldoelen is een geweldige stap voorwaarts in het voorkómen van bijwerkingen van de behandeling, zoals ernstige hypoglycemieën. Vanzelfsprekend heeft dit ook consequenties voor de wijze waarop de kwaliteit van de diabeteszorg wordt beoordeeld. De laatste jaren bestond bij sommige zorgverzekeraars steeds meer de neiging om de vergoeding van diabeteszorg te koppelen aan het HbA1c gehalte van de individuele patiënt, onder het motto "hoe lager, hoe beter". Hieraan ten grondslag lag de verkeerde veronderstelling dat de hoogte van het HbA1c gehalte een rechtstreekse maat zou zijn voor de kwaliteit van de geboden zorg. De huidige erkenning van individuele behandeldoelen betekent een aanzienlijke aanpassing van het denken over en de rapportage van kwaliteit van zorg, zoals onder meer via het nodeloos ingewikkelde ‘Zichtbare Zorg’ systeem werd nagestreefd (www.zichtbarezorg.nl). In officiële documenten, zoals over de bekostiging van diabeteszorg, wordt een HbA1c van lager dan 7.0% als ‘goed’ beschouwd. Eigenlijk weet iedere clinicus practicus, dat dit een onzinnige constatering is, omdat een 78‐jarige patiënt met een insuline‐gereguleerde type 2 diabetes bij een HbA1c van 6,9% een grote kans heeft op ernstige hypoglycemie. De 65 wetenschappelijke literatuur ondersteunt dat volledig. In de RIVM uitgave "Drie jaar integrale bekostiging van diabeteszorg" (http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/260224003. pdf) wordt vastgesteld dat : "Zorggroepen lijken er minder goed in te slagen om mensen die ‘goed’ waren ingesteld bij de start van het onderzoek ook ‘goed’ ingesteld te houden ". Deze zinsnede moet met een flinke korrel zout worden genomen. Financiële sturing van diabeteszorg, die stimuleert om in alle patiënten met type 2 diabetes een HbA1c waarde van < 7% te bereiken, komt hiermee in een geheel ander daglicht te staan. Dieet en educatie zijn en blijven de basis van de behandeling, zo bevestigen ook de nieuwe ADA / EASD richtlijnen nog maar eens. Vanuit dat licht is het natuurlijk uitermate bizar dat in Nederland in 2012 de vergoeding voor consultatie en begeleiding door een diëtist via de basisverzekering is vervallen. Dan doet zich een briljante paradox voor: bij de meeste zorgverzekeraars kun je met een beetje aanvullende verzekering bijna alle rekeningen voor verdund water (lees: homeopathische medicamenten) wél declareren, soms tot wel 830 Euro per kalenderjaar, maar ‘evidence‐
based’ voedingsinterventie is uitgesloten van vergoeding in de basisverzekering, en wordt alleen vergoed bij de duurste aanvullende verzekeringen (http://bit.ly/NuxpzG). Gelukkig worden pogingen in het werk gesteld om dit weer terug te draaien. Het feit dat alle behandelbeslissingen samen met de patiënt genomen moeten worden lijkt een eenvoudige constatering, maar is dat niet. Vaak liggen de behoeften van patiënt en arts mijlenver uit elkaar. Wat voor de dokter als succesvolle diabetes behandeling geldt, hoeft dat nog niet voor een patiënt te zijn. Een recent artikel over de barrières in het overstappen van tabletten naar insuline geeft goed weer hoe in sommige opzichten de percepties van patiënten en dokters mijlenver uiteen 66 liggen. Tabel 1. Wat is succesvolle diabetes behandeling ? Voor de dokter: * de behandeling is simpel uit te leggen * is gebaseerd op ‘evidence’ * normaliseert de bloed glucose * leidt tot een prachtig HbA1c # * voorkomt complicaties * geeft geen hypoglycemieën * geeft geen toename van lichaamsgewicht Voor de patiënt: * het is een simpele behandeling * heeft geen bijwerkingen * ik kan alles eten en drinken wat ik wil * geen injecties, a.u.b., en geen vingerprikken * “ik weet niet wat een hypo is, maar ik wil er zeker geen last van hebben” * “ik wil nog steeds mijn kleinkinderen kunnen bezoeken” * “mijn buurman werd blind, toen hij insuline moest gaan gebruiken”
Enkele gedachten over farmacogenetica bij type 2 diabetes In de nieuwe ADA / EASD richtlijnen wordt terecht aandacht besteed aan op het individu toegesneden behandeling. De keuze voor een bepaald medicament wordt hierbij mede bepaald naar klinische profielen van een bepaalde patiënt. Zo kunnen in de overwegingen factoren als mate van overgewicht, lichamelijke activiteit, werkomstandigheden of beroep, en mogelijkheid van zelfcontrole een rol spelen. Ook internationale richtlijnen rond werk en beroep zijn hierbij van belang, denk bijvoorbeeld aan de effecten van starten met insuline therapie op het vliegbrevet van een verkeersvlieger of de werkomstandigheden van
8 vrachtwagenchauffeurs met buitenlandse bestemmingen. Zijn er andere mogelijkheden om de individuele keuze voor een medicament te bepalen, bv. de erfelijke aanleg? Met de publicatie van meerdere studies van ‘whole genome analyse’ van type 2 diabetes, realiseren we ons nu hoe ingewikkeld de pathogenese van deze aandoening is. De meeste WGA studies laten risico‐ allelen zien met een beperkt effect op het ontstaan van type 2 diabetes, en het blijken vooral genen te zijn met 67 een effect op beta‐cel massa of functie. Via ingewikkelde netwerk benaderingen, gebaseerd op genexpressie, komen we ook steeds meer genen op het spoor, die een effect hebben of determinant zijn van insulinewerking. In de cardiovasculaire wereld, om deze maar weer eens als voorbeeld te nemen, zijn inmiddels meerdere genetische determinanten bekend die onder andere het effect van statines beïnvloeden. Zo is een specifiek polymorfisme in het gen voor HMG‐CoA‐reductase geassocieerd met een geringer effect van een statine op 68 de plasma cholesterol spiegel, terwijl het SLCO1B1 gen varianten geassocieerd zijn met een grotere kans op de 69 bijwerking myopathie. In een recent fraai review hebben Huang en Florez uitgebreid stilgestaan bij de ontwikkelingen op het gebied van farmacogenetica bij 70 diabetes. Zij concluderen dat dit onderzoeksgebied nog in zijn kinderschoenen staat. Er zijn aanwijzingen dat mutaties in het gen dat codeert voor cytochroom P450 2C9 invloed hebben op de werkzaamheid van sulfonylurea, omdat dit een belangrijk enzym is in de afbraak van vele van deze middelen. Ook polymorfismen in de genen ABCC8 en KCNJ11, coderend voor resp. de sulfonylureum receptor SUR1 en het ATP‐afhankelijk K‐ kanaal Kir6.2, lijken invloed te hebben op de effectiviteit 70 dan wel het vroegtijdig falen van SU therapie. Voor het metabole effect van metformine zijn ook enkele genetische varianten beschreven. Polymorfismen in het gen dat codeert voor de organic cation transporter OCT1 (gen: SLC22A1) zijn geassocieerd met bereikte plasma spiegels van metformine, en daling van het HbA1c 71;72 en een ander gen is tijdens behandeling, geassocieerd met snellere klaring van metformine via de 73 urine. Het is echter nog te vroeg om genetische screening te introduceren in de keuze voor het beste bloedglucose verlagende middel, maar wellicht dat binnen een jaar of 10 dit een standaard onderdeel van de richtlijn wordt.
Wat moet u nu van de nieuwe richtlijnen onthouden? 1. er is sprake van nieuwe HbA1c doelen die op de patiënt en zijn klinische situatie zijn afgestemd. Deze dient u in het individuele behandelplan van een patiënt
te incorporeren, en met de betreffende patiënt te bespreken. Iedereen is natuurlijk trots op u, als u die ook schriftelijk vastlegt in het behandeldossier. 2. er zijn meerdere keuzen in de diverse behandelstappen, die een op het individu gerichte behandeling mogelijk maken. Aangezien de farmacogenetica van diabetesmiddelen nog in de kinderschoenen staat, wordt de keuze vooral bepaald naar klinische profielen van de betreffende patiënt: mate van overgewicht, lichamelijke activiteit, werkomstandigheden of beroep, mogelijkheid van zelfcontrole. In de weging van medicamenten worden de volgende aspecten belangrijk geacht: a. efficacy (HbA1c daling) b. kans op hypoglycemie c. effect op gewicht d. belangrijke bijwerkingen e. kosten. Voor ieder medicament worden in de ADA / EASD richtlijnen deze aspecten besproken. 3. Er zijn duidelijke verschillen in de metabole effecten en bijwerkingen van de diverse medicamenten, die ingezet kunnen worden voor de behandeling van type 2 diabetes. Kennis van al deze facetten is onontbeerlijk om voor de individuele patiënt de beste, of zo u wilt minst slechte keuze te maken. 4. De periode van het domweg volgen van een kookboek is hiermee definitief teneinde. Het wordt overigens een uitdaging om deze richtlijn daadwerkelijk goed te implementeren. Men kan zich daarbij afvragen of de afwegingen, zoals die in de dagelijkse praktijk moeten worden gemaakt om tot echte 'gepersonaliseerde keuzes' in de behandeling te komen, wel gemaakt kunnen worden door bv. praktijkondersteuners. Het wordt tijd te onderkennen dat type 2 diabetes niet een zeer eenvoudige ziekte betreft, waarvan je de belangrijkste achtergronden in een cursus kunt leren, maar een complexe aandoening met veel multimorbiditeit. Preventie van complicaties door op de persoon toegesneden interventies kan veel leed voorkomen. Nu de laatste maanden steeds meer publicaties verschijnen over de gunstige lange termijn effecten van 5;74 enerzijds GLP1‐agonisten en anderzijds bariatrische chirurgie,75 zullen onze behandelschemata de komende jaren geleidelijk aan verder verschuiven. Dat daarbij goede prospectieve studies van belang zijn, waaraan eigenlijk iedere diabetesbehandelaar en iedere mens met diabetes aan mee zou moeten doen, om de best mogelijke onderbouwing van onze behandelstrategieën te genereren, mag dan ook als evident worden beschouwd. We willen niet nog een keer een situatie als 36 met rosiglitazone. Nu nog een Bill Gates of andere
9 filantroop vinden, die met zijn fonds dergelijke studies zou willen bekostigen. Misschien zou er ook een Ronald McDonald Volwassenfonds moeten komen. http://www.kinderfonds.nl/centraal/item/over_het_kin derfonds Literatuur 1 Wolffenbuttel BHR, van Vliet S., Knols AJ, Slits WL, Sels JP, Nieuwenhuijzen Kruseman AC. Clinical characteristics and management of diabetic patients residing in a nursing home. Diabetes Res Clin Pract 1991;13:199‐206. 2 Ekundayo OJ, Muchimba M, Aban IB, Ritchie C, Campbell RC, Ahmed A. Multimorbidity due to diabetes mellitus and chronic kidney disease and outcomes in chronic heart failure. Am J Cardiol 2009;103:88‐92. 3 van Baal PH, Engelfriet PM, Boshuizen HC, van de Kassteele J, Schellevis FG, Hoogenveen RT. Co‐ occurrence of diabetes, myocardial infarction, stroke, and cancer: quantifying age patterns in the Dutch population using health survey data. Popul Health Metr 2011;9:51. 4 Findley P, Shen C, Sambamoorthi U. Multimorbidity and persistent depression among veterans with diabetes, heart disease, and hypertension. Health Soc Work 2011;36:109‐119. 5 Aroda VR, Henry RR, Han J et al. Efficacy of GLP‐1 receptor agonists and DPP‐4 inhibitors: meta‐analysis and systematic review. Clin Ther 2012;34:1247‐1258. 6 Inzucchi SE. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review. JAMA 2002;287:360‐372. 7 Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006;29:1963‐1972. 8 Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient‐centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012;35:1364‐ 1379. 9 UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood‐ glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837‐853. 10 UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood‐glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854‐865. 11 Riddle MC. Effects of intensive glucose lowering in the management of patients with type 2 diabetes mellitus in
the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Circulation 2010;122:844‐846. 12 Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129‐139. 13 Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383‐ 1389. 14 The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin‐converting ‐enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high‐risk patients. N Engl J Med 2000;342:145‐153. 15 Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO‐HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000;355:253‐259. 16 Gerstein HC, Yusuf S, Holman R, Bosch J, Pogue J. Rationale, design and recruitment characteristics of a large, simple international trial of diabetes prevention: the DREAM trial. Diabetologia 2004;47:1519‐1527. 17 Mancia G. Effects of intensive blood pressure control in the management of patients with type 2 diabetes mellitus in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Circulation 2010;122:847‐849. 18 Feinstein AR. The persistent clinical failures and fallacies of the UGDP study. Clin Pharmacol Ther 1976;19:78‐93. 19 Kilo C, Miller JP, Williamson JR. The crux of the UGDP: spurious results and biologically inappropriate data analysis. Diabetologia 1980;18:179‐185. 20 Fisman EZ, Tenenbaum A, Boyko V et al. Oral antidiabetic treatment in patients with coronary disease: time‐related increased mortality on combined glyburide/metformin therapy over a 7.7‐year follow‐up. Clin Cardiol 2001;24:151‐158. 21 Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, Fonseca VA. Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all‐ cause mortality? a meta‐analysis of observational studies. Diabetes Care 2008;31:1672‐1678. 22 Horsdal HT, Sondergaard F, Johnsen SP, Rungby J. Antidiabetic treatments and risk of hospitalisation with myocardial infarction: a nationwide case‐control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20:331‐337. 23 Sehra D, Sehra S, Sehra ST. Sulfonylureas: do we need to introspect safety again? Expert Opin Drug Saf 2011;10:851‐861. 24 Holman RR, Steemson J, Darling P, Reeves WG, Turner RC. Human ultralente insulin. Br Med J (Clin Res Ed) 1984;288:665‐668.
10 25 Scholtz HE, Pretorius SG, Wessels DH, Becker RH. Pharmacokinetic and glucodynamic variability: assessment of insulin glargine, NPH insulin and insulin ultralente in healthy volunteers using a euglycaemic clamp technique. Diabetologia 2005;48:1988‐1995. 26 Meyer BH, Muller FO, Luus HG, Eckert HG. Bio‐ availability of three formulations of glibenclamide. S Afr Med J 1989;76:146‐147. 27 Cui HD, Jiang WD, Zhu XX, Guo Y, Karras HO. Pharmacokinetics and relative bioavailability of tablet of micronized glibenclamide in 4 Chinese healthy men. Zhongguo Yao Li Xue Bao 1993;14:193‐197. 28 Fisman EZ, Tenenbaum A, Benderly M, Goldbourt U, Behar S, Motro M. Antihyperglycemic treatment in diabetics with coronary disease: increased metformin‐ associated mortality over a 5‐year follow‐up. Cardiology 1999;91:195‐202. 29 Monami M. Metformin may not reduce cardiovascular risk or all‐cause mortality. Evid Based Med 2012. 30 Boussageon R, Supper I, Bejan‐Angoulvant T et al. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta‐analysis of randomised controlled trials. PLoS Med 2012;9:e1001204. 31 MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high‐risk individuals: a randomised placebo‐controlled trial. Lancet 2002;360:7‐22. 32 Hemmingsen B, Christensen LL, Wetterslev J et al. Comparison of metformin and insulin versus insulin alone for type 2 diabetes: systematic review of randomised clinical trials with meta‐analyses and trial sequential analyses. BMJ 2012;344:e1771. 33 Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457‐2471. 34 Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K et al. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial. JAMA 2008;299:1561‐1573. 35 Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta‐analysis of randomized trials. JAMA 2007;298:1180‐1188. 36 Nissen SE, Wolski K. Rosiglitazone revisited: an updated meta‐analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2010;170:1191‐1201. 37 Kermode‐Scott B. Meta‐analysis confirms raised risk of bladder cancer from pioglitazone. BMJ 2012;345:e4541. 38 Mamtani R, Haynes K, Bilker WB et al. Association Between Longer Therapy With Thiazolidinediones and
Risk of Bladder Cancer: A Cohort Study. J Natl Cancer Inst 2012. 39 Wolffenbuttel BHR, Van Haeften TW. Prevention of complications in non‐insulin‐dependent diabetes mellitus (NIDDM). Drugs 1995;50:263‐288. 40 Chatterjee S. Review: DPP‐4 inhibitors are less effective than metformin for reducing HbA1c in type 2 diabetes. Ann Intern Med 2012;157:JC1‐13. 41 Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, Matthews DR, Tsapas A. Dipeptidyl peptidase‐4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta‐analysis. BMJ 2012;344:e1369. 42 Monami M, Ahren B, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl Peptidase‐4 Inhibitors And Cardiovascular Risk. Diabetes Obes Metab 2012. 43 Patil HR, Al Badarin FJ, Al Shami HA et al. Meta‐ analysis of effect of dipeptidyl peptidase‐4 inhibitors on cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2012;110:826‐833. 44 Gallwitz B, Rosenstock J, Rauch T et al. 2‐year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double‐blind, non‐inferiority trial. Lancet 2012;380:475‐483. 45 Duckworth WC, Abraira C, Moritz TE et al. The duration of diabetes affects the response to intensive glucose control in type 2 subjects: the VA Diabetes Trial. J Diabetes Complications 2011;25:355‐361. 46 Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. JAMA 2003;290:2159‐2167. 47 Bianchi C, Del PS. Metabolic memory and individual treatment aims in type 2 diabetes‐‐outcome‐lessons learned from large clinical trials. Rev Diabet Stud 2011;8:432‐440. 48 Wolffenbuttel BHR. The DCCT: "metabolic control matters". Diabetes Control and Complications Trial. Neth J Med 1993;43:241‐245. 49 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10‐year follow‐up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577‐1589. 50 Wolffenbuttel BHR, Drossaert CH, Visser AP. Determinants of injecting insulin in elderly patients with type II diabetes mellitus. Patient Educ Couns 1993;22:117‐125. 51 Peyrot M, Rubin RR, Lauritzen T et al. Resistance to insulin therapy among patients and providers: results of the cross‐national Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) study. Diabetes Care 2005;28:2673‐2679. 52 Zafar A, Davies M, Azhar A, Khunti K. Clinical inertia in management of T2DM. Prim Care Diabetes 2010;4:203‐ 207.
11 53 Avignon A, Attali C, Sultan A, Ferrat E, Le BJ. Clinical inertia: viewpoints of general practitioners and diabetologists. Diabetes Metab 2012;38 Suppl 3:S53‐S58. 54 Wolffenbuttel BHR, Aanstoot HJ. Richtlijnen voor Post Authorisatie Studies. Ned Tijdschr Diabetologie 2003;1:55‐60. 55 Gale EA. Post‐marketing studies of new insulins: sales or science? BMJ 2012;344:e3974. 56 Nayak UA, Govindan J, Baskar V, Kalupahana D, Singh BM. Exenatide therapy in insulin‐treated type 2 diabetes and obesity. QJM 2010;103:687‐694. 57 Buse JB, Bergenstal RM, Glass LC et al. Use of twice‐ daily exenatide in Basal insulin‐treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2011;154:103‐112. 58 Berlie H, Hurren KM, Pinelli NR. Glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists as add‐on therapy to basal insulin in patients with type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Metab Syndr Obes 2012;5:165‐174. 59 Charbonnel B, Roden M, Urquhart R et al. Pioglitazone elicits long‐term improvements in insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes: comparisons with gliclazide‐based regimens. Diabetologia 2005;48:553‐560. 60 Harashima K, Hayashi J, Miwa T, Tsunoda T. Long‐ term pioglitazone therapy improves arterial stiffness in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2009;58:739‐745. 61 Gould M, Sellin JH. Diabetic diarrhea. Curr Gastroenterol Rep 2009;11:354‐359. 62 Bouchoucha M, Uzzan B, Cohen R. Metformin and digestive disorders. Diabetes Metab 2011;37:90‐96. 63 Okayasu S, Kitaichi K, Hori A et al. The evaluation of risk factors associated with adverse drug reactions by metformin in type 2 diabetes mellitus. Biol Pharm Bull 2012;35:933‐937. 64 Ismail‐Beigi F, Moghissi E, Tiktin M, Hirsch IB, Inzucchi SE, Genuth S. Individualizing glycemic targets in type 2 diabetes mellitus: implications of recent clinical trials. Ann Intern Med 2011;154:554‐559. 65 Monami M, Vitale V, Lamanna C et al. HbA1c levels and all‐cause mortality in type 2 diabetic patients: Epidemiological evidence of the need for personalised therapeutic targets. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2012. 66 Nakar S, Yitzhaki G, Rosenberg R, Vinker S. Transition to insulin in Type 2 diabetes: family physicians' misconception of patients' fears contributes to existing barriers. J Diabetes Complications 2007;21:220‐226. 67 Saxena R, Elbers CC, Guo Y et al. Large‐scale gene‐ centric meta‐analysis across 39 studies identifies type 2 diabetes loci. Am J Hum Genet 2012;90:410‐425. 68 Donnelly LA, Doney AS, Dannfald J et al. A paucimorphic variant in the HMG‐CoA reductase gene is associated with lipid‐lowering response to statin
treatment in diabetes: a GoDARTS study. Pharmacogenet Genomics 2008;18:1021‐1026. 69 Donnelly LA, Doney AS, Tavendale R et al. Common nonsynonymous substitutions in SLCO1B1 predispose to statin intolerance in routinely treated individuals with type 2 diabetes: a go‐DARTS study. Clin Pharmacol Ther 2011;89:210‐216. 70 Huang C, Florez JC. Pharmacogenetics in type 2 diabetes: potential implications for clinical practice. Genome Med 2011;3:76. 71 Christensen MM, Brasch‐Andersen C, Green H et al. The pharmacogenetics of metformin and its impact on plasma metformin steady‐state levels and glycosylated hemoglobin A1c. Pharmacogenet Genomics 2011;21:837‐850. 72 Zhou K, Bellenguez C, Spencer CC et al. Common variants near ATM are associated with glycemic response to metformin in type 2 diabetes. Nat Genet 2011;43:117‐ 120. 73 Becker ML, Visser LE, van Schaik RH, Hofman A, Uitterlinden AG, Stricker BH. Genetic variation in the organic cation transporter 1 is associated with metformin response in patients with diabetes mellitus. Pharmacogenomics J 2009;9:242‐247. 74 Jendle J, Martin SA, Milicevic Z. Insulin and GLP‐1 analog combinations in type 2 diabetes mellitus: a critical review. Expert Opin Investig Drugs 2012. 75 Schauer PR, Kashyap SR, Wolski K et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy in obese patients with diabetes. N Engl J Med 2012;366:1567‐ 1576. Dit artikel verscheen (maar dan zonder de juiste tekst correcties) in het december 2012 nummer van het Nederlands Tijdschrift voor Diabetologie. Copyright berust bij de auteurs.
