VERSLAG 2 LOCO-BEREIDING Nilstat suspensie 20ml

KATHOLIEKE UNIVERSITEIT LEUVEN FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

VERSLAG 2° LOCO-BEREIDING Nilstat® suspensie 20ml

STAGEMEESTER APR. R. BERDEN HAACHTSESTEENWEG 512 1910 KAMPENHOUT

STAGAIR SEGERS JOANNA 3DE JAAR APOTHEKER BIOFARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

Academiejaar 2004 - 2005 1

INHOUDSOPGAVE

1. 2. 3. 4. 5. 6.

7. 8. 9. 10.

Samenstelling: Originele Nilstat® suspensie. Type bereiding en gebruik + Doelstelling. Bespreking van de bestanddelen van de loco. Probleemstelling. Voorstellen om probleemstelling op te lossen. Bereidingswijze en vergelijking van de resultaten. 6.1. Veranderingen qua viscositeit. 6.2. Veranderingen qua smaak. 6.3. Definitieve samenstelling en bereidingswijze. In-process-controles. Eindcontroles. Referenties. Protocolblad.

1 1 2 4 4 7 7 10 10 11 12 12 13

2

1. SAMENSTELLING: ORIGINELE NILSTAT® SUSPENSIE [Compendium 2002, bijsluiter Nilstat®] GRONDSTOF Nystatine Calcium dinatrium EDTA Methylparahydroxybenzoaat Propylparahydroxybenzoaat Saccharine Polysorbaat 80 Chinoline geel = Quinoline yellow (E104) (*) Aluminiummagnesiumsilicaat Prun. Ceras essent. synth. = Kriekenaroma Aqua purificata

HOEVEELHEID FUNCTIE 100 000 IE/ml Actief bestanddeel = antimycoticum Chelerend agens Conserveermiddel Conserveermiddel Zoete smaak Bevochtiger Kleurstof Viscositeitsverhoger Smaak en geur q.s. ad 1 ml

hulpstof

(*) Is niet beschikbaar bij de groothandel in farmaceutische kwaliteit.

2. TYPE BEREIDING EN GEBRUIK + DOELSTELLING Nystatine moet verwerkt worden tot een waterige, orale suspensie. De gebruikte hulpstoffen dienen volledig verenigbaar te zijn met nystatine, waardoor de activiteit van dit laatste behouden blijft. De suspensie wordt zodanig bereid dat het sediment gemakkelijk opschudbaar is zodat na opschudden een homogene dispersie verkregen wordt. Ook mag de suspensie niet te snel bezinken zodat een homogene staalname mogelijk is. Verder is het wenselijk dat de suspensie na opschudden gemakkelijk uit de recipiënt vloeit. Een ideale suspendeerhulpstof zal dus een suspensie vormen die bij het in voorraad houden hoogvisceus is, maar na opschudden gedurende een korte tijdspanne, een goed vloeiende dunne bereiding geeft. Kortom een thixotrope suspensie is dus het streefdoel. Nilstat® orale suspensie wordt gebruikt bij de behandeling van orofaryngeale candidainfecties en intestinale schimmelinfecties. De suspensie bevat een antimycoticum dat een fungicide activiteit heeft tegenover gisten (o.a. Candida albicans) en schimmels. Bij orofaryngeale candidose mogen kinderen 4 keer per dag 1 ml gebruiken. Voor volwassenen bedraagt de posologie 1 ml 4 tot 6 keer per dag. De helft van deze hoeveelheid moet aan elke kant in de mond aangebracht worden. Aangezien de contactduur met de lesies medebepalend is voor een snelle genezing, moet het geneesmiddel zo lang mogelijk in de mond gehouden worden alvorens het door te slikken. Bovendien mag er nadien niet onmiddellijk gegeten of gedronken worden. Het is dan ook belangrijk dat de orale suspensie een aangename smaak heeft, dit zal de therapietrouw en het comfort van de patiënt verbeteren. Bij de behandeling van intestinale mycosen bij zuigelingen wordt er 1 tot 2 ml van de suspensie in melk of in een andere vloeistof opgelost en wordt dit 4 keer per dag toegediend. De behandeling moet tot 2 dagen na het verdwijnen van de symptomen verder gezet worden om recidief te vermijden. Bij gelijktijdig gebruik van een ander antibioticum mag de behandeling met nystatine niet vóór het ander antibioticum worden stop gezet.

3

3. BESPREKING VAN DE BESTANDDELEN VAN DE LOCO Nystatine:

Structuurformule van Nystatine http://farmadoc.be/farmamoz/goMozaiekStep1.htm

Lichtgeel tot lichtbruin hygroscopisch poeder met een karakteristieke geur die doet denken aan granen. Het is heel licht oplosbaar in water en vrijwel onoplosbaar in alcohol. Een 3 % suspensie in water heeft een pH tussen 6.5 en 8. Het moet bewaard worden afgeschermd van het licht, bij een temperatuur tussen de 2°C – 8°C. Een waterige suspensie begint kort na de bereiding zijn activiteit te verliezen. De suspensie blijft, onder verwarmen tot 100°C, gedurende 10 minuten stabiel als men hierbij zorgt voor een pH van 7. De suspensie is ook stabiel in een licht alkalisch milieu, maar ze is labiel bij pH 9 en pH 2. Warmte, licht en zuurstof versnellen de ontbinding. Nystatine is een polyeen antibioticum verkregen uit culturen van Streptomyces noursei. Het interfereert met de permeabiliteit van de celmembraan van gevoelige schimmels door te binden aan sterolen, vooral ergosterol. Nystatine wordt slecht geabsorbeerd vanuit de gastro-intestinale tractus. Het wordt gebruikt voor preventie en behandeling van candidiasis van de huid en muceuze membranen. Het wordt ook gebruikt in combinatie met antibiotica om overmatige groei van de gastro-intestinale flora te onderdrukken. Voor de behandeling van een intestinale of oesophagale candidiasis wordt nystatine oraal toegediend in een dosis van 500000 of 1000000 eenheden gespreid over 3 tot 4 innames per dag. Nystatine 100000 eenheden mag ook 4 keer per dag toegediend worden aan pasgeborenen. [Martindale, Merck Index] Dinatrium EDTA = Dinatrium ethyleendiaminetetra-acetaat: Wit geurloos kristallijn poeder. 1 deel is oplosbaar in 11 delen water en het is licht oplosbaar in alcohol. Het wordt gebruikt als anti-oxidans, met een effectieve concentratie van 0.1 %. Verder wordt het ook gebruikt als een chelerend agens dat de aanwezige zware metalen zal complexeren en alzo de enzyme-activiteit zal reduceren. [Martindale] Methylparahydroxybenzoaat = Methylparaoxybenzoaat = Nipagine: Wit kristallijn poeder, heel licht oplosbaar in water. Het is een alkylester van parahydroxybenzoezuur met antibacteriële en antischimmel eigenschappen. Het is actief over een breed pH gebied (4 tot 8), hoewel het een grotere activiteit heeft in zure oplossingen. Lage concentraties zijn enkel effectief in combinatie met andere conserveermiddelen zoals propylparahydroxybenzoaat en propyleenglycol. De combinatie nipagine, nipasol en propyleenglycol wordt dan ook gebruikt als conserveermiddel in de bereiding van aqua conservans. [Martindale]

4

Propylparahydroxybenzoaat = Propylparaoxybenzoaat = Nipasol: Wit kristallijn poeder, heel licht oplosbaar in water. (+ zie Nipagine) [Martindale] Propyleenglycol: Heldere, kleurloze, visceuze vloeistof met een karakteristieke smaak. Het is mengbaar met water en het moet bewaard worden in luchtdichte containers. (+ zie Nipagine) [Martindale] Aluminiummagnesiumsilicaat = Veegum: Veegum is een gezuiverd aluminium-magnesium dubbelsilicaat dat we kunnen beschouwen als een anionisch hydrofiel colloïde. Het is een geurloos of bijna geurloos, crèmig-wit poeder. Het is vrijwel onoplosbaar in water en alcohol, het zwelt op tot een colloïdale dispersie in water. De Belgische Farmacopee stelt dat een 4 % dispersie in water een pH heeft van ongeveer 9. Het moet bewaard worden in luchtdichte containers. Veegum wordt gebruikt als viscositeitsverhoger voor de bereiding van thixotrope suspensies. [Martindale, Memento Galenische Farmacie] Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC): Wit tot crèmekleurig, geurloos, hygroscopisch poeder. NaCMC is een anionisch cellulosederivaat. Het kan gemakkelijk verdeeld worden in koud water, terwijl het zal opzwellen en oplossen in warm water. De suspensies zijn stabiel over een brede pH-range (2-10), maximale viscositeit en stabiliteit wordt verkregen bij pH 7-9. Het wordt gebruikt als viscositeitsverhoger in de bereiding van suspensies. [Martindale, Memento Galenische Farmacie] Polysorbaat 80 = Tween 80: Een mengsel van partiële oleïne-esters van sorbitol en zijn anhydriden gecopolymeriseerd met ongeveer 20 mol ethyleenoxide voor elke mol van sorbitol en zijn anhydriden. Het is een heldere gele of bruingele olieachtige vloeistof met een karakteristieke geur. Het is mengbaar met water en alcohol. Het moet bewaard worden in luchtdichte containers, afgeschermd van het licht. Polysorbaat 80 is een hydrofiel niet-ionisch surfactant dat gebruikt wordt als bevochtiger in suspensies. [Martindale] Alcohol: Heldere, kleurloze, ontvlambare, vluchtige vloeistof met karakteristieke geur die kookt bij 78 °C. Het bestaat uit een mengsel van ethylalcohol en water. Het is dan ook mengbaar met water en propyleenglycol. Het wordt gebruikt als bevochtiger bij de bereiding van suspensies. [Martindale] Natrium saccharine: Wit, geurloos of licht aromatisch kristallijn poeder met een intensieve zoete smaak. 1 deel is oplosbaar in 1.5 delen water en in 50 delen alcohol. Het wordt gebruikt als intensieve zoetstof die ongeveer 300 keer zoeter is dan sucrose. Het is hittestabiel. Een nadeel van saccharine is dat het een bittere nasmaak geeft, maar deze kan vermeden worden door het te combineren met een andere synthetische zoetstof. De aanvaardbare dagelijkse inname (ADI) bedraagt 5 mg

5

per kg lichaamsgewicht. [Martindale, cursus Analyse in de Bromatologie prof. Van Boven: synthetische zoetstoffen 2003-2004] Natrium cyclamaat: Wit geurloos of bijna geurloos, kristallijn poeder met een intensieve zoete smaak, zelfs in verdunde oplossingen. 1 deel is oplosbaar in 5 delen water. In verdunde oplossingen (tot 0.17 %) is natriumcyclamaat ongeveer 30 keer zoeter dan sucrose, maar deze factor neemt af bij stijgende concentratie. Wanneer er een concentratie van 0.5 % bereikt wordt, wordt er een bittere smaak waarneembaar. Een mengsel van cyclamaat en saccharine (1/9) vertoont niet de kenmerkende onaangename nasmaak van saccharine. De aanvaardbare dagelijkse inname (ADI) bedraagt 11 mg per kg lichaamsgewicht. Het gebruik van natriumcyclamaat is in enkele landen verboden omwille van vermeende carcinogene effecten, maar hiervoor werden er tot nog toe geen duidelijke bewijzen geleverd. [Martindale, cursus Analyse in de Bromatologie prof. Van Boven: synthetische zoetstoffen 2003-2004] Prunus ceras = Kriekenaroma: Heldere, kleurloze vloeistof met een karakteristieke geur en smaak van krieken. [Martindale]

4. PROBLEEMSTELLING 1. Maximale dosis? De suspensie is bestemd voor oraal gebruik. De maximale dosis van nystatine moet dus gecontroleerd worden. 2. Thixotrope suspensie Welke viscositeitsverhoger(s) is (zijn) het beste geschikt om een thixotrope suspensie te bereiden? 3. Hulpstoffen De hulpstoffen worden in de formule enkel kwalitatief vermeld. Welke zijn hun concentraties? 4. Chinoline geel is niet verkrijgbaar bij de groothandel. 5. Hoe wordt de suspensie het best bereid? Is er een bevochtiger nodig? 6. Smaak Hoe moeten we de bittere smaak van nystatine wegwerken? Bij het gebruik van synthetische zoetstoffen moeten we erop letten dat de concentraties ervan zo ingesteld worden dat er geen bittere nasmaak waarneembaar is. 7. Is de suspensie stabiel? 8. Bewaring van de suspensie?

5. VOORSTELLEN OM PROBLEEMSTELLING OP TE LOSSEN 1. Nystatine staat niet vermeld op de lijst van maximale dosissen, wel is er een gebruikelijke dosis voor nystatine. Deze bedraagt voor volwassenen: 500000 – 1000000 IE 3 à 4 keer per dag. Voor kinderen: 100000 IE 4 x per dag [Memento Galenische Farmacie]. Wanneer de aanbevolen posologie (zie 2) dus opgevolgd wordt, is er geen probleem.

6

2. Er zijn verschillende theoretische mogelijkheden: A) We gebruiken enkel Veegum als viscositeitsverhoger om de suspensie te maken. Hoewel Veegum aanleiding geeft tot thixotrope suspensies, is deze keuze toch niet optimaal omdat een dergelijke suspensie snel uitzakt en minder lang homogeen blijft. B) We gebruiken een combinatie van Veegum en NaCMC om een thixotrope suspensie te maken. Mits toevoeging van NaCMC is het mogelijk om een thixotrope en tegelijk ook voldoende visceuze suspensie te bereiden. Merken we hierbij op dat alle suspensieformules met Veegum, vermeld in het Galenisch Formularium, bereid worden met een combinatie van Veegum en NaCMC. Een bijkomend argument is anderzijds dat Veegum een anionisch hydrofiel colloïde is, waardoor het gevoelig is voor de aanwezigheid van elektrolyten. Vanaf een zekere concentratie kunnen deze elektrolyten zorgen voor een flocculatie van de dispersie. In aanwezigheid van kationische bestanddelen (hier: natriumsaccharine, natriumcyclamaat, dinatrium EDTA) kan de stabiliteit van de dispersie verhoogd worden door aan Veegum een beschermend colloïde, zoals NaCMC, toe te voegen. Deze cellulosepolymeren weerstaan beter aan de invloed van elektrolyten en adsorberen zich aan de Veegumpartikels, zodat deze beschermd worden tegen flocculatie. C) Er wordt een suspensie bereid met andere viscositeitsverhogers die niet vermeld worden in de originele formule van nilstat®. We verkiezen echter om uit te gaan van de originele formule zodat we geen gebruik zullen maken van de vele andere viscositeitsverhogers die beschikbaar zijn. [Memento Galenische Farmacie, Appendices bij de cursus Receptuurkunde van prof. Augustijns 2002-2003] We opteren dus voor optie B, waarbij we in de loco-bereiding gebruik zullen maken van de combinatie Veegum-NaCMC om de viscositeit te verhogen. 3. Er wordt een beroep gedaan op literatuurgegevens om de mogelijke concentraties van de hulpstoffen te achterhalen. De volgende hoeveelheden werden teruggevonden in het Galenisch Formularium. A) Veegumdispersie 4 % FN6 20 % à 25 % Natriumcarboxymethylcelluloseslijm 2 % FN 6 10 % B)

Veegumdispersie 4 % FN6 9% Natriumcarboxymethylcelluloseslijm 2 % FN 6 18 % Er zal experimenteel bepaald worden welke verhouding de voorkeur verdiend bij deze loco-bereiding. Als antioxidans wordt er in de originele formule gebruik gemaakt van Calcium dinatrium EDTA. Dit is echter niet voor handen in de stage-apotheek, maar dinatrium EDTA, dat wel aanwezig is, heeft ook een anti-oxidatieve werking en het vormt dus een volwaardig alternatief. Het wordt meestal gebruikt in een concentratie van 0.1%. [Appendices bij de cursus Receptuurkunde van prof. Augustijns 2002-2003] 4. Chinoline geel wordt enkel gebruikt om een gele kleur te geven aan de bereiding. Nystatine zelf is echter ook al geel van kleur, vandaar dat het niet essentieel is om dit chinoline geel te vervangen door een gelijkwaardig alternatief.

7

5. Vermist we een waterige suspensie willen bereiden van nystatine, een hygroscopisch poeder, is het niet strikt noodzakelijk om hiervoor een bevochtigingsmiddel te gebruiken. Om de sedimentatie af te remmen wordt er een beroep gedaan op de viscositeitsverhogers: Veegum en NaCMC. Er zijn twee mogelijkheden om de te suspenderen stof te verwerken met de viscositeitsverhogers. A) De viscositeitsverhogers (Veegum en NaCMC) worden vermengd met de te suspenderen stof (nystatine) en daarna wordt, beetje bij beetje, het water toegevoegd. B) De moederdispersies (Veegum en NaCMC) worden vooraf bereid. De nystatine wordt bevochtigd met water en de moederdispersies worden hieraan toegevoegd. Vermist deze tweede methode erg eenvoudig en gebruiksvriendelijk is, zullen we deze gebruiken voor de bereiding van de suspensie. Om klontervorming van de viscositeitsverhoger te vermijden, kunnen we bij de bereiding van de moederdisperie op twee manieren tewerk gaan. A) De viscositeitsverhoger wordt gemengd met een tussenstof, een bevochtiger zoals vb. alcohol. Deze dringt in de viscositeitsverhoger en maakt de weg vrij voor het water dat vervolgens toegevoegd wordt. B) Vermist natriumcarboxymethylcellulose dispergeerbaar is in koud water en het zal opzwellen in warm water kan er, mits temperatuurverandering, een homogene suspensie bereid worden. [Cursus Receptuurkunde 2002-2003 Prof. Augustijns] Voor NaCMCdispersie zal er gebruikt gemaakt worden van warmte voor de bereiding van de suspensie. Voor Veegumdispersie zal er gebruik gemaakt worden van een bevochtiger (Tween 80) voor de bereiding van de suspensie. 6. De originele Nilstat® is heel erg zoet van smaak. Nystatine zelf echter heeft een heel bittere smaak. Normalerwijze worden bittere smaken met een andere reeds ervaren bittere smaak gecorrigeerd. Als smaakcorrigens kan gebruik gemaakt worden van Tutti-frutti aroma of van wilde kersenaroma of een combinatie van wilde kersenaroma met Nesquick chocolade siroop is ook mogelijk. [vraagbox Laboratorium voor Farmacotechnologie en Biofarmacie, probleem 064] Omdat er in de oorspronkelijke nilstat® suspensie ook gebruik gemaakt wordt van kriekenaroma zullen wij dit gebruiken bij de loco-bereiding. Wanneer we uitgaan van een hoeveelheid kriekenaroma van 2 ml per 100 ml [vraagbox probleem 064], dan betekent dit een hoeveelheid van 8 druppels = 0.4 ml voor 20 ml. Om een zoete smaak te verkrijgen kan er gebruik gemaakt worden van suiker: 22 g per 100 ml. [vraagbox Laboratorium voor Farmacotechnologie en Biofarmacie, probleem 173] Maar dan zou de bereiding niet geschikt zijn voor diabetes patiënten en bovendien geeft suiker aanleiding tot tandcariës. Vandaar dat we, in overeenstemming met de originele formule, opteren om natriumsaccharine te gebruiken als zoetstof. Om de bittere nasmaak ten gevolge van de natriumsaccharine te verdoezelen, zullen we dit gebruiken in combinatie met natriumcyclamaat. Aangezien zoetstoffen normaal in hoeveelheden van 0.5 % toegevoegd worden, betekent dit een hoeveelheid van 0.1g voor 20 ml We zullen experimenteel bepalen welke combinatie van zoetstoffen de meest aangename smaak zal geven. [Appendices bij de cursus Receptuurkunde van prof. Augustijns 2002-2003].

8

7. De suspensie 2 weken laten staan en kijken of ze nog steeds aan alle gestelde eisen (zie 2) voldoet. Dit gebeurt aan de hand van kleine testjes die beschreven worden onder 6.1. Aangezien een nystatine suspensie instabiel is bij pH 2 of 9 (zie 3), moet de pH van de suspensie gecontroleerd worden. Deze zal normaal tussen de 6.5 à 8 gelegen zijn. 8. Er wordt bij de bereiding gebruik gemaakt van aqua conservans en ook de bereide moederdispersies zullen geconserveerd worden (zie 6.1). Om de bacteriële groei verder in te perken zijn, maken we gebruik van gekookt water. Vermits de ontbinding van de nystatine suspensie bevorderd wordt door warmte (zie 3) zullen we de bereidde suspensie bewaren in de koelkast. Een bijkomend voordeel van deze lage temperatuur is dat de bacteriële groei hierdoor verder kan gereduceerd worden. [Cursus Receptuurkunde 2002-2003 Prof. Augustijns]

6. BEREIDINGSWIJZE EN VERGELIJKING VAN DE RESULTATEN 6.1.

VERANDERINGEN QUA VISCOSITEIT

Hier werd er nog geen rekening gehouden met de smaak, die komt pas aan bod als er een gepaste viscositeit gevonden is. De onderstaande tabel geeft een overzicht van een aantal geprobeerde formuleringen. VISCOSITEIT

A B (12.5% V + 25% N) (25% V + 12.5% N) Nystatine 4720 IE/mg 0.424 g 0.424 g Dinatrium EDTA 0.02 g 0.02 g Veegumdispersie 4 % NF V 2.5 g 5g Natriumcarboxymethylcelluloseslijm 5 g 2.5 g 2 % NF VI Aqua conservans ad 20 ml ad 20 ml

C (25% V + 25% N) 0.424 g 0.02 g 5g 5g ad 20 ml

V = Veegumdispersie 4 % NF V N = Natriumcarboxymethylcelluloseslijm 2 % NF VI Samenstelling Veegumdispersie 4 % NF V • Veegum 4g • Polysorbaat 80 2 druppels • Geconcentreerde hydroxybenzoaatoplossing 1 g = 8 g nipagine, 2 g nipasol en 90 g propyleenglycol • Gekookt gedestilleerd water ad 100 g Samenstelling Natriumcarboxymethylcelluloseslijm 2 % NF VI • NaCMC 2g • Alcohol 94 ° 5g • Aqua conservans ad 100 g = 1 g geconcentreerde hydroxybenzoaatoplossing in 100 ml gedestilleerd water

9

Bespreking: Eerst werden de twee moederdispersies bereid en vervolgens werden de drie bovenstaande formuleringen volgens dezelfde bereidingswijze klaar gemaakt d.w.z.: 1) Bereiding van moederdispersie veegum 4 % FN V. [Memento Galenische Farmacie] - Kook 150 ml gedestilleerd water gedurende 15 tot 20 minuten (decontaminatie) en laat dit afkoelen. - Weeg 4 g veegum af en verwrijf de veegum in een mortier. Bevochtig de veegum met 2 druppels polysorbaat 80. - Meet 80 ml van het vers gekookt en afgekoeld water af in een maatcilinder en breng dit in een getarreerd bekerglas. - Zet de mixer in de beker en voeg, al mixend, de veegum toe. Meng gedurende 3 tot 4 minuten op hoge snelheid om een homogene suspensie te verkrijgen. - Laat gedurende enkele minuten rusten (verwijderen van de luchtbellen) en voeg onder zacht mengen 1 g geconcentreerde hydroxybenzoaatoplossing toe. - Laat afkoelen en vul aan tot 100 g met gekookt en afgekoeld water, rekening houdende met de tarra. - Laat 24 u. rusten in de koelkast alvorens te gebruiken. 2) Bereiding van natriumcarboxymethylcelluloseslijm 2 % FN VI. [Memento Galenische Farmacie] - Kook 120 ml gedestilleerd water en laat dit afkoelen. - Weeg 1 g geconcentreerde hydroxybenzoaatoplossing af en voeg hier 100 ml van het afgekoelde gedestilleerde water aan toe. - Weeg 2 g natriumcarboxymethylcellulose af en verwrijf dit in een mortier met 5 g alcohol 94°. - Voeg geleidelijk aan, onder goed roeren, het aqua conservans toe. - Breng de slijmoplossing over in een getarreerd bekerglas en verwarm dit, onder goed roeren, tot het kookpunt bereikt wordt. - Laat afkoelen en vul aan tot 100 g met aqua conservans, rekening houdende met de tarra. 3) Meet 10 ml aqua conservans af in een maatcilinder en los hier 0,02 g dinatrium EDTA in op. 4) Weeg 0,424 g nystatine af en verwrijf deze in een mortier. 5) Voeg 3 ml van de waterige oplossing langzaamaan, onder goed roeren, toe aan de nystatine in de mortier. Hierdoor wordt de nystatine goed bevochtigd. 6) Weeg in een lepel de gepaste hoeveelheid natriumcarboxymethylcelluloseslijm 2 % NF VI af en voeg deze, onder goed roeren, toe aan het mengsel in de mortier. 7) Weeg in een andere lepel de gepaste hoeveelheid veegumdispersie 4 % NF V af en voeg ook deze, onder goed roeren, toe aan het mengsel in de mortier. 8) Breng de slijmoplossing over in een maatcilinder van 30 ml en vul aan met aqua conservans tot 20 ml. Beoordeling: Voor het onderzoek van de bereide suspensie wordt deze homogeen gemengd en in een maatcilinder van 30 ml gegoten. Vervolgens worden er een aantal testjes uitgevoerd en de resultaten hiervan worden vergeleken met de resultaten verkregen met de originele nilstat® suspensie.

10

1° Snelheid en verloop van sedimentvorming Na 24 u bezinken wordt het volume van het sediment en het totale volume van de suspensie afgelezen, zodat de sedimentatiegraad (= F) kan bepaald worden. Bereiding VS = volume sediment VT = totaal volume F24 uur = VS/ VT

A (12.5%V+25%N) 19.3 ml

B C NILSTAT® (25%V+12.5%N) (25%V+25%N) 16 ml 19.9 ml 19.4 ml

20 ml

20 ml

20 ml

20 ml

0.965

0.8

0.995

0.970

Bereiding A benadert de originele suspensie het beste qua sedimentvorming. 2° Opschudbaarheid van het sediment Na 24u bezinken wordt het aantal kipbewegingen over 90° bepaald die nodig zijn om het sediment opnieuw homogeen te verdelen. Bereiding Aantal kipbewegingen over 90°

A (12.5%V + 25%N) 2

B (25%V+ 12.5%N) 4

C (25%V+25%N) 1

NILSTAT® 2

Bereiding A benadert de originele suspensie het beste qua opschudbaarheid. 3° Reologische eigenschappen Een suspensie moet gelijkmatig uit de recipiënt vloeien. Suspensies mogen niet te visceus zijn, daar anders geen goede dosering mogelijk is. Bereiding Viscositeit

A (12.5%V + 25%N) Goed vloeibaar

B (25%V+ 12.5%N) Minder visceus, betere vloeibaarheid

C (25%V+25%N) Meer visceus, minder vloeibaar

NILSTAT® Goed vloeibaar

Bereiding A benadert de originele suspensie het beste qua viscositeit en vloeibaarheid. 4° Controle van de pH Bereiding pH

A (12.5%V + 25%N) 6.0

B (25%V+ 12.5%N) 6.0

C (25%V+25%N) 6.5

NILSTAT® 5.5

Alle bereidingen hebben een pH waarbij de waterige nystatine suspensie stabiel is. (zie probleemoplossing 7) Conclusie: Op basis van de resultaten van bovenstaande testjes wordt bereiding A gekozen als basis voor de loco-bereiding.

11

6.2.

VERANDERINGEN QUA SMAAK

Aan de bovenstaande bereidingen werden vervolgens smaakstoffen, in verschillende concentraties, toegevoegd om een aangename smaak te verkrijgen. De onderstaande tabel geeft een overzicht van een aantal geprobeerde formuleringen. SMAAK A B C D E F NILSTAT® Natriumsaccharine 0.100 g 0.100 g 0.150 g 0.100 g 0.180 g 0.05 g Natriumcyclamaat / / / 0.05 g 0.02 g 0.05 g Kriekenaroma 8 dr. 10 dr. 10 dr. 8 dr. 8 dr. 8 dr. Minder Heel zoet, Zoet, Zoet, Iets Zoet, In het Beoordeling zoet dan geen bittere bittere geen bitterder bittere begin nasmaak nasmaak echte nasmaak bittere zoet, nilstat®, nasmaak maar geen een bittere lichte, nasmaak bittere nasmaak Er werd getracht om een bereiding te verkrijgen met een aangename geur en een zo zoet mogelijke smaak, zonder bittere nasmaak. Na het proeven van de verschillende bereidingen en na vergelijking met nilstat® wordt er geopteerd voor samenstelling D. Aan deze dosering worden de ADI van natriumsaccharine en van natriumcyclamaat normaal niet overschreden. 6.3.

DEFINITIEVE SAMENSTELLING EN BEREIDINGSWIJZE

1) Bereiding van moederdispersie veegum 4 % NF V. [Memento Galenische Farmacie] - Kook 150 ml gedestilleerd water gedurende 15 tot 20 minuten (decontaminatie) en laat dit afkoelen. - Weeg 4 g veegum af en verwrijf de veegum in een mortier. Bevochtig de veegum met 2 druppels polysorbaat 80. - Meet 80 ml van het vers gekookt en afgekoeld water af in een maatcilinder en breng dit in een getarreerd bekerglas. - Zet de mixer in de beker en voeg, al mixend, de veegum toe. Meng gedurende 3 tot 4 minuten op hoge snelheid om een homogene suspensie te verkrijgen. - Laat gedurende enkele minuten rusten (verwijderen van de luchtbellen) en voeg onder zacht mengen 1 g geconcentreerde hydroxybenzoaatoplossing toe. - Laat afkoelen en vul aan tot 100 g met gekookt en afgekoeld water, rekening houdende met de tarra. - Laat 24 u. rusten in de koelkast alvorens te gebruiken. 2) Bereiding van natriumcarboxymethylcelluloseslijm 2 % NF VI. [Memento Galenische Farmacie] - Kook 120 ml gedestilleerd water en laat dit afkoelen. - Weeg 1 g geconcentreerde hydroxybenzoaatoplossing af en voeg hier 100 ml van het afgekoelde gedestilleerde water aan toe. - Weeg 2 g natriumcarboxymethylcellulose af en verwrijf dit in de mortier met 5 g alcohol 94°. - Voeg geleidelijk aan, onder goed roeren, het aqua conservans toe.

12

3) 4) 5) 6) 7) 8) 9)

- Breng de slijmoplossing over in een getarreerd bekerglas en verwarm dit, onder goed roeren, tot het kookpunt bereikt wordt. - Laat afkoelen en vul aan tot 100 g met aqua conservans, rekening houdende met de tarra. Meet 10 ml aqua conservans af in een maatcilinder. Los hier 0,02 g dinatrium EDTA, 0.100 g natriumsaccharine en 0.05 g natriumcyclamaat in op. Weeg 0,424 g nystatine af en verwrijf deze in een mortier. Voeg 3 ml van de waterige oplossing langzaamaan, onder goed roeren, toe aan de nystatine in de mortier. Hierdoor wordt de nystatine goed bevochtigd. Weeg in een lepel de gepaste hoeveelheid natriumcarboxymethylcelluloseslijm 2 % NF VI af en voeg deze, onder goed roeren, toe aan het mengsel in de mortier. Weeg in een andere lepel de gepaste hoeveelheid veegumdispersie 4 % NF V af en voeg ook deze toe aan het mengsel in de mortier. Breng de slijmoplossing over in een maatcilinder van 30 ml en voeg 8 druppels van het kriekenaroma toe. Vul aan met aqua conservans tot 20 ml en meng het geheel nog eens goed.

7. IN-PROCESS CONTROLES De In-Process controles worden weergegeven in volgorde van de hierboven vermelde bereidingswijze. De manier waarop deze worden uitgevoerd, wordt kort beschreven. De resultaten van deze IPC staan vermeld op het protocolblad. 1) * Controle van de temperatuur? De temperatuur wordt genoteerd na meting met een thermometer. Deze moet hier 100°C bedragen. Voldoende lang koken is immers noodzakelijk om het aantal ziektekiemen te kunnen reduceren. * Juiste grondstoffen? De naam van de grondstof wordt gecontroleerd bij: het nemen, het afwegen en het wegzetten van de verpakking. De identiteit van de grondstof wordt verzekerd door de identificatiereacties uitgevoerd door de firma, deze informatie staat vermeld op het etiket of op het analysecertificaat en dit wordt gecontroleerd bij het aankopen van de grondstoffen. * Correct afgewogen? Voor hoeveelheden kleiner dan 5 g wordt de balans gebruikt die min 0.02 g en max 310 g kan afwegen. Voor hoeveelheden van meer dan 5 g wordt de balans gebruikt die min 0.5 g en max 3100 g kan afwegen. Het gewicht wordt genoteerd op het protocolblad, alzo is controle mogelijk. * Tarra? Dit wordt genoteerd op het protocolblad. * Homogene suspensie na mixen? Afwezigheid van deeltjes in de oplossing. * Voldoende afgekoeld? De temperatuur wordt gemeten tot deze gedaald is tot kamertemperatuur (25°C). * Water aangevuld? Rekening houdende met de tarra wordt er op gewicht gebracht. Het gewicht wordt genoteerd op het protocolblad. 2) * Juiste grondstoffen? * Correct afgewogen? * Tarra? 13

* Controle van de temperatuur? * Homogene suspensie na verwarmen? * Water aangevuld? 3) * Juiste grondstoffen? * Correct afgewogen? * Heldere oplossing? Als alle grondstoffen opgelost zijn in het aqua conservans wordt er een heldere oplossing verkregen. 4) * Juiste grondstoffen? * Correct afgewogen? 5) * Homogeen mengsel zonder klonters? 6) * Juiste grondstoffen? * Correct afgewogen? 7) * Juiste grondstoffen? * Correct afgewogen? 8) * Juiste grondstof? * Juiste hoeveelheid? 9) * Op volume gebracht? * Homogene suspensie?

8. EINDCONTROLES -

Etikettering? Wit etiket inwendig gebruik + etiket: “schudden voor gebruik” Verpakking? Bruine, ronde fles van 30 ml. Homogene dispersie met een sediment dat gemakkelijk opschudbaar is? OK (zie beoordeling 6.1) De suspensie vloeit gemakkelijk uit de recipiënt zodat homogene staalname mogelijk is? OK (zie beoordeling 6.1) Controle van de deeltjesgrootte van de gesuspendeerde stoffen? OK, je ziet of voelt geen korreltjes in de suspensie. Controle van de pH? OK, de nystatine is stabiel bij een pH van 6. (zie beoordeling 6.1) De suspensie heeft een aangename smaak? OK (zie beoordeling 6.2)

9. REFERENTIES - Martindale 30ste uitgave, 1993 - Merck Index, negende uitgave (1976) - Memento Galenisch Formularium 1998 - Galenisch Formularium 2000 - Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium 2004 - www.farmadoc.be (januari 2005) - Cursus, practicumhandleiding en appendices van Receptuurkunde 2002-2003 Prof. Augustijns. - www.pharm.kuleuven.ac.be/pharbio/vraagbox.htm (januari 2005)

14

PROTOCOLBLAD Preparaat: Nilstat® suspensie Chargegrootte: 20 ml Datum: 04/02/2005 Stagair: Joanna Segers GRONDSTOF

HOEVEELHEID

CHARGENUMMER

AFGEWOGEN (*)

Nystatine 4720 IE/mg Dinatrium EDTA Veegumdispersie 4 % - Veegum - Polysorbaat 80 - Geconcentreerde hydroxybenzoaatoplossing - Gekookt gedestilleerd water Natriumcarboxymethylcelluloseslijm 2 % - NaCMC - Alcohol 94 ° - Aqua conservans Natriumsaccharine Natriumcyclamaat Kriekenaroma Aqua conservans

0.424 g 0.02 g 2.5 g 4g 2 druppels 1g ad 100 g 5g 2g 5g ad 100 g 0.100 g 0.05 g 8 druppels ad 20 ml

04B19JN 00L20GP

0.423 g 0.019 g 2.503 g 4.002 g 2 druppels 0.998 g 95 g 5.004 g 1.997 g 5.001 g 93 g 0.098 g 0.052 g 8 druppels ad 20 ml

04H24FN 03H28FR

03A28GP B/G 04L14 03G09FR 02A30G0 757/2 04J18

BEREIDING: 1) Bereiding van moederdispersie veegum 4 %. - Kook 150 ml gedestilleerd water gedurende 15 tot 20 minuten en laat afkoelen. - Weeg 4 g veegum af, verwrijf dit in een mortier en bevochtig met 2 dr. polysorbaat 80. - Meet 80 ml vers gekookt, afgekoeld water af in een maatcilinder en breng dit in een getarreerd bekerglas. - Zet de mixer in de beker en voeg, al mixend, de veegum toe. Mix ged. 3 à 4 min. op hoge snelheid. - Laat gedurende enkele minuten rusten en voeg dan onder zacht mengen 1 g geconc. hydroxybenzoaatoplossing toe. - Laat afkoelen en vul aan tot 100 g met gekookt, afgekoeld water. - Laat 24 u. rusten in de koelkast alvorens te gebruiken. 2) Bereiding van natriumcarboxymethylcelluloseslijm 2 %. - Maak 100 ml aqua conservans. - Weeg 2 g natriumcarboxymethylcellulose af en verwrijf dit in een mortier met 5 g alcohol 94°. - Voeg, onder goed roeren, het afgekoelde aqua conservans toe. - Breng de slijmoplossing over in een getarreerd bekerglas en verwarm dit tot het kookpunt bereikt wordt. - Laat afkoelen en vul aan tot 100 g met aqua conservans. 3) Meet 10 ml aqua conservans af in een maatcilinder. Los hier 0,02 g dinatrium EDTA, 0.100 g natriumsaccharine en 0.05 g natriumcyclamaat in op.

IN PROCESS-CONTROLES: 1) Temperatuur? 100°C Voldoende afgekoeld? 24°C Juiste grondstoffen? Ja Correct afgewogen? Ja (zie*) Tarra? 141.07 g Homogene suspensie? Ja

Voldoende afgekoeld? Ja, 24°C Water aangevuld? Ja, tot 241.15 g. 2) Juiste grondstoffen? Ja Correct afgewogen? Ja (zie *) Tarra? 151.05 g Temperatuur? Tot 100°C Homogene suspensie? Ja Water aangevuld?Ja, tot 251.11 g.

3) Juiste grondstoffen? Ja Correct afgewogen? Ja (zie*) Heldere oplossing? Ja 4) Weeg 0,424 g nystatine af, verwrijf in een mortier en voeg 3 ml van de 4) Juiste grondstof? Ja Correct afgewogen? Ja (zie*) oplossing onder goed roeren toe aan de nystatine in de mortier. Homogeen mengsel? Ja

15

5) Weeg 5 g NaCMCslijm 2 % en 2.5 g veegumdispersie 4 % af en voeg deze 5) Juiste grondstoffen? Ja Correct afgewogen? Ja (zie*) beiden, onder goed roeren, toe aan het mengsel in de mortier. 6) Breng de slijmoplossing over in een maatcilinder van 30 ml en voeg 8 6) Juiste grondstof? Ja Juiste hoeveelheid? Ja (zie*) druppels van het kriekenaroma toe. 7) Op volume gebracht? Ja, tot 20 ml. 7) Vul aan met aqua conservans tot 20 ml en meng het geheel nog eens goed. Homogene suspensie? Ja BEWARING: in een afgesloten, rond, bruin flesje (inwendig gebruik), in de koelkast (2°C - 8°C) HOUDBAARHEID: 6 maanden in een bruin flesje. OPMERKINGEN: CONTROLE EINDPRODUKT: Uiterlijk: lichtgele, glanzende, homogene suspensie Stabiliteit: na 2 weken bewaren nog altijd een - Wit etiket inwendig gebruik + etiket: “schudden voor gebruik” - Bij de suspensie leveren we ook een gegradueerde druppelteller goede viscositeit. af. Zo kan de patiënt de dagelijkse hoeveelheden goed doseren. Organoleptische eigenschappen: aangename geur en smaak, goede opschudbaarheid. EINDBEOORDELING: Aanvaardbare bereiding

16