Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

2011. XIII. évfolyam 1. szám

Focus Medicinae

Tartalomjegyzék

FOCUS MEDICINAE Felelõs szerkesztõ: Dr. Szolnoky Miklós Fõszerkesztõ: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztõbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztõbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezsõ Dr. Siklós Pál Prof. Szegedi Gyula Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar

Bevezetés /Introduction/ Prof. Szabó András

2

A szisztémás autoimmun betegségek gyermekkori jellegzetességei /Childhood characteristics of systemic autoimmune diseases/ Dr. Dérfalvi Beáta

3

Korszerû citogenetikai vizsgálatok jelentõsége a gyermekkori leukémiákban /Importance of new cytogenetic analyses in childhood leukemies/ Dr. Haltrich Irén, Prof. Fekete György

8

A gyermekonkológiai kezelések aktuális problémái: terápia, szupportáció /The actual problems of the pdiatric oncology: therapy, supportation/ Dr. Garami Miklós

18

A gyermekkori ITP korszerû kezelése /The modern therapy of childhood ITP/ Dr. Kovács Gábor, Dr. Csóka Mónika

23

Az antimüllercsõ hormon (AMH) jelentõsége és szerepe, esetleges gyermek-endokrinológiai lehetõségek /The role and importance of the anti-müllerian hormone (AMH) the potential use in pediatric oncology/ Dr. Luczay Andrea

27

Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelõs: Dursusz Bt. Szerkesztõség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Elõfizetési díj: 2011. évre 2011,- Ft + 5% áfa 1


Focus Medicinae

FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat

Tisztelt Olvasó! Az immunfolyamatok komoly szerepet játszanak a neurológiai kórképek patogenezisében. Bebizonyosodott az, hogy a primer neurodegeneratívnak gondolt betegségek esetén (pl. Parkinson kór, amyotrophias lateralsclerosis stb.) immunológiai történések is zajlanak, s jelentõsen befolyásolhatják azok lefolyását. Igaz ez a leggyakoribb neurológiai kórkép a szélütés (stroke) esetén is. Ugyanakkor a sclerosis multiplex-t hosszú évekig immunológiai mechanizmusú betegségnek gondoltuk, míg napjaink kutatási eredményei autoimmun/inflammatios- demyelinisatios- neurodegeneratív folyamatokat igazolnak. Így az egyes altípusok patológiailag jól jellemezhetõk. Fontos kérdés ez, hiszen remélhetõleg a közeljövõben pontosan karakterizált biomarkerek követésével mód nyílhat arra, hogy korrektül diagnosztizáljuk az egyes sclerosis multiplex altípusokat, s így a leghatékonyabb terápiát tudjuk majd alkalmazni betegeinknél. Komoly elõrelépés volt az, amikor a korábban sclerosis multiplex altípusnak vélt neuromyeltis optica-ról (Devic) néhány éve igazolódott, hogy valójában ellenanyag-mediálta csatorna-betegségrõl van szó (az agyi vízcsatorna, az aquaporin-4 (AQP4) az antigén). Ez a felismerés természetesen megváltoztatta a kezelési stratégiát. Myasthenia gravisban pedig a neuromuscularis junctio acetil-kolin receptorai ellen termelõdõ molekulák idézik elõ a jól ismert tüneteket. Kezelésében a klinikai tapasztalatok bõvülésével igen komoly elõrelépés történt, s a jól átgondolt terápia mellett jelentõs életminõség javulás érhetõ el a myastheniában szenvedõ betegeinknél. A Guillain-Barré szindrómában pedig motoros, szenzoros és autonóm tünetek jelentkezhetnek, illetve ezek kombinálódhatnak egymással. A korrekt diagnózis felállítását követõen a megfelelõen átgondolt terápia mellett jó eséllyel gyógyulhatnak betegeink. Ugyanilyen fontos a pontos kórisme a ritkán elõforduló polyomyositis, dermatomyositis és inclusios testes myositis (idiopathias inflammatoricus myopathiak) esetében is. Összefoglalva, az autoimmun idegrendszeri kórképek a neurológiai betegségek igen komoly fejezetét jelentik. Különösen fontos az, hogy a mindenre kiterjedõ anamnézist követõ alapos neurológiai vizsgálat elengedhetetlen a megfontolt differenciál-diagnosztikai kérdések felvetéséhez. A mûszeres és laboratóriumi vizsgálatok pedig komoly segítséget nyújtanak a pontos diagnózis felállításához és a megfelelõ terápia, majd a rehabilitáció alkalmazásához. Prof. Vécsei László akadémikus

ÚTMUTATÓ SZERZÕINKNEK: A folyóiratban eredeti és áttekintõ jellegû közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintõ /review/ jellegû közlemények) a következõk: A kézirat sorrendje: • magyar nyelvû cím, szerzõvel, intézettel együtt • magyar nyelvû absztrakt • magyar kulcsszavak • angol nyelvû absztrakt • angol kulcsszavak • szöveg (csak magyarul) • irodalomjegyzék (max. 30) • táblázat(ok) • ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzõk a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követõen. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmû legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemzõ kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütés Betûtípus: Arial, normál 12-es méretû, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön) Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettõl eltérés lehet a szerkesztõbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4)

2

Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk Irodalomjegyzék: A hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at. A szövegben az adott bekezdés végén levõ, dõlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt. Az irodalomjegyzék elsõ szerzõ szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzõk megjelölése dõlt betûvel (elõl családnév, utána keresztnév elsõ betûje ponttal zárva. 3-nál több szerzõ esetén az elsõ három szerzõ után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N. Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): A táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): Színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az elõbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzõket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szerkesztõségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A E-mail: [email protected] vagy [email protected]


A szisztémás autoimmun betegségek gyermekkori jellegzetességei

A szisztémás autoimmun betegségek gyermekkori jellegzetességei Dr. Dérfalvi Beáta 2. sz. Gyermekklinika, Semmelweis Egyetem Budapest Összefoglalás: A szerzõ irodalmi áttekintés keretében hangsúlyozza a gyermekkori szisztémás autoimmun betegségek jellegzetességeit a felnõttkori formákhoz viszonyítva. A gyermekkori szisztémás autoimmun kórképek közé tartoznak a juvenilis SLE, az újszülöttkori lupus, a juvenilis dermatomyositis, scleroderma (morphea, linearis scleroderma, szisztémás sclerosis), kevert kötõszöveti betegség és a vasculitisek. Összességében elmondható, hogy ezekkel a betegségekkel ritkábban találkozunk, mint felnõttkorban. Tüneteik rendkívül változatosak. Gyakran lappangva, csak általános tünetekkel indulnak, rossz közérzet, fogyás, fejlõdésben visszamaradás, hõemelkedés, fokozott infekció hajlam képében. A diagnózis felállítását segítõ, gyermekekre vonatkoztatott PRES/PRINTO által javasolt besorolási kritériumrendszer a vasculitisek, a juvenilis dermatomyositis és juvenilis szisztémás sclerosis esetében használatosak, az SLE esetében a felnõttkori kritériumrendszer az irányadó. A Kawasaki szindróma és a neonatalis lupus kizárólagosan gyermekkori betegségek. A gyermekkori kórképeket a krónikus lefolyás és eltérõ, gyakran kedvezõtlen prognózis jellemzi. A kezelésnél jelentõs gondot jelent, hogy számos immunszuppresszív gyógyszer illetve a biológiai terápiák csak off-label indikációban alkalmazhatók gyermekkorban. A tartósan aktív betegség következtében a betegek jelentõs szervkárosodással illetve kumulatív gyógyszertoxicitással léphetnek át a felnõttkorba. A hosszantartó gyermek-immunológiai, -reumatológiai követés után átmenetileg szoros együttmûködés szükséges a felnõtteket gondozó orvosokkal.

Summary: The author gives a literature overview about the characteristic differences of the pediatric systemic autoimmune diseases compared with their adult forms. The pediatric systemic autoimmune diesases are the juvenile SLE, neonatal lupus, juvenile dermatomyositis, scleroderma (morphea, linear scleroderma and systemic sclerosis), mixed connective tissue disease and vasculitides. The prevalence of these diseases are lower than in adulthood. Their symptomes are very colourful. Usually the onset is insidious with general symptomes, like malaise, loss of weight, developmental delay, lowgrade temperature, increased frequency of infections. There are verifyed or provisional pediatric classification criteras in the vasculitides, in juvenile systemic sclerosis and juvenile dermatomyositis. The neonatal lupus and the Kawasaki syndromes are exclusively pediatric diseases. The pediatric systemic autoimmune disesaes usually show chronic course and rather unfavourable prognosis. Unfortunately in the treatment there are several immunosuppresives and biological therapies we can use only in off-label indication. Because of the organ damage due to the longlasting active chronic disease not rarely the adolescent patients enter the adulthood with remarkable organ damage or cumulative drog toxicity. There is a need for the strong cooperation with the adult immunologist/rheumatologist during the transition to the adult care of these patients.

Kulcsszavak: juvenilis SLE, juvenilis dermatomyositis, linearis scleroderma, Kawasaki-szindróma, Schönlein-Henoch purpura

Key words: juvenile SLE, juvenile dermatomyositis, linear scleroderma, Kawasaki-syndrome, Henoch-Schonlein purpura

Bevezetés

lésnél jelentõs gondot jelent, hogy számos immunszuppresszív gyógyszer illetve a biológiai terápiák csak offlabel indikációban alkalmazhatók gyermekkorban. A tartósan aktív betegség következtében a betegek jelentõs szervkárosodással illetve kumulatív gyógyszertoxicitással léphetnek át a felnõttkorba. A hosszantartó gyermek-immunológiai követés után átmenetileg szoros együttmûködés szükséges a felnõtteket gondozó orvosokkal.

A szisztémás autoimmun betegségek és vasculitisek gyermekkori jellegzetességeit emeljük ki és a felnõttkori kórképekkel megegyezõ patofiziológiai, klinikai és laboratóriumi jellemzõket nem részletezzük. Pontos epidemiológiai adatok nem állnak rendelkezésre, a prevalenciát csak becsülni tudjuk. Az alacsony prevalencia, így a vizsgálatokba beválasztható csekély betegszám miatt multicentrikus elemzésekre van szükség. A PRES (Pediatric Rheumatology European Society) és PRINTO (Pediatric Rheumatology Trial Organisation) által támogatott, általánosan elfogadott, gyermekekre vonatkoztatott klasszifikációs kritériumokat tettek közre a vasculitisek, a juvenilis dermatomyositis és a juvenilis szisztémás sclerosis tekintetében. A felnõttkori ACR kritériumok csak juvenilis SLE-re vannak validálva. A gyermekkori kórképeket a krónikus lefolyás és eltérõ, gyakran kedvezõtlen prognózis jellemzi. A keze-

Szisztémás lupus erythematodes Az SLE prevalenciája a 18 év alatti kaukázusi populációban 5-10/100.000 gyermek. Az SLE egyötöde indul gyermekkorban. Serdülõkor elõtt a lány/fiú arány: 4-5:1 (felnõttkorban 8-10:1). A változatos klinikai tünetek mellett az ACR kritériumrendszere segít a betegség diagnózisának felállításában, mely gyermekkorban 96%ban szenzitív és 100%-ban specifikus (10). 3



A juvenilis SLE 1/3-a atípusos tünetekkel indul, gyakori a gastrointestinalis érintettség, és általánosságban igaz, hogy korral fordítottan arányosan súlyosabb tünetekkel jelentkezik. Veseérintettség és idegrendszeri tünetek gyakoribbak, fokozott a szteroid és immunszuppresszív gyógyszer igény. Arthritis, cardiopulmonalis érintettség a felnõttekben gyakoribb. Antifoszfolipid szindróma közel egyenlõ arányban jelentkezik, az immunprofil hasonló. Discoid lupus gyermekkorban szinte nem fordul elõ (1,21,22). A juvenilis SLE súlyosabb lefolyású, mint a felnõttkori. A betegség aktívabb, a szervi érintettség kiterjedtebb, súlyosabb (magasabb SLEDAI pontszám), a betegség okozta egészségkárosodás korábban jelentkezik, a károsodási index (SLICC pontszám) magasabb. Összességében tehát nagyobb terhet ró a fiatalkorban induló betegség az érintettekre. Az általában agresszívebb lefolyás oka ismeretlen; esetleg hormonális tényezõk, az immunrendszer éretlenségébõl eredõ szabályozási zavar illetve fokozott infekcióhajlam magyarázhatja. A komplement deficiens SLE-sek tünetei is korábban indulnak és gyakoribbak az infekcióik (8,9,14,21,22). Az életkor adta gondozásbeli különbségek a növekedési elmaradás, korai gonádelégtelenség, pszichoszociális fejlõdési zavar, adherencia problémákból adódnak. Kifejezetten nehéz a lázadó adolescensek terápiás vezetése, amennyire csak lehet, az ambuláns ellátást részesítjük elõnyben. A felnõttkorba lépve az átvevõ gondozó orvosnak a hosszú betegség lefolyás következtében a korai atherosclerosis (hypertensio, cardiovascularis szövõdmények), a szteroid kezelés illetve inaktivitás okozta osteoporosis jelenthet nehéz feladatot az alapbetegség tüneti kezelése mellett. A 10 éves túlélésben nincs különbség, a juvenilis SLE esetében is 90% feletti (4,5,6,26).

Neonatalis lupus Újszülöttek, kiscsecsemõk ritka szerzett, átmeneti autoimmun betegsége a transplacentaris anyai immunglobulinoknak (IgG) köszönhetõen. SLE-ben, Sjögren szindrómában, vagy kevert kötõszöveti betegségben (MCTD) szenvedõ, de gyakran teljesen tünetmentes (!) anyák SS-A, SS-B antitestjei a gyermekben a következõ tüneteket okozzák:

erythema anulare cytopeniák (anaemia, thrombocytopenia, neutropenia) hepatitis arrythmia, congenitalis szívblokk A bõrtünetek, a cytopeniák és a májérintettség nem igényelnek kezelést; az anyai antitestek lebomlása után, a 4-6. hónap körül megszûnnek. A congenitalis szívblokk az ismerten SS-A/SS-B pozitív anyák újszülöttjeinél 2%ban fordul elõ. Halálozása magas, ezért gondos perinatalis követés és születés után azonnal – élethosszig – pacemaker beültetés szükséges (5)!

Juvenilis dermatomyositis Ismeretlen eredetû krónikus autoimmun multiszisztémás vasculopathia. A juvenilis dermatomyositis klinikailag abban tér el a felnõttkori dermatomyositistõl, hogy inkább szisztémás vasculopathiaként viselkedik, mely a bõr és az izmok mellett súlyosabb formában a beleket is érinti. Gyermekkorban nem társul malignus betegségekkel. Gyakran átfedõ szindróma része, egyéb autoimmun kötõszöveti betegségek mellett. Ritka betegség, incidenciája 1-7/1 000 000 gyermek, általában 4-10 éves kor között indul. Megkülönböztetjük az általában monociklikus klasszikus, az amyopathiás és a vasculopathiás formát. Gyermekkorban nagyon ritka a bõrtünet nélküli, polymyositises beteg, akik gyakran krónikus, terápia rezisztens lefolyást mutatnak. Az akár bélperforációval, pulmonaris vasculitissel, bõrfekélyekkel járó legsúlyosabb vasculopathiás forma sürgõsségi ellátást igényelhet. Ezekben az esetekben a dysphonia, dysphagia, reflux, légzési elégtelenség, carditis is jelzik a zsigeri érintettséget. A lypodystrophia, calcinosis kifejezetten rossz prognosztikai jel, krónikus lefolyást jelez elõre, relapsusokkal (7,17). Korábban a Bohan és Peters kritériumokra támaszkodtunk a diagnózis felállításánál, újabban a Rider és Targoff kritériumrendszer az irányadó (3,25)(1. táblázat). Típusos esetben egyre kevesebb centrumban végeznek invazív EMG, vagy izombiopsziás beavatkozást, inkább a T2 súlyozott képeken látott izom oedema által jelzett gyulladásra támaszkodunk (18). Az izomenzimek nem mindig jelzik megbízhatóan az izomérintettség mértékét. A gyulladásos laborparaméterek inkább csak

Kritérium

Bohan és Peters

Rider és Targoff

1

Tipikus bõrtünet („heliotrop rash”=szemhéjak livid elszínezõdése, Gottron-papulák a feszítõ felszínek felett)

Igazolt jDM: 1+3 másik teljesül a 2-5 közül

Igazolt jDM: 1+3 másik teljesül a 2-6 közül

2

Szimmetrikus proximalis izomgyengeség

3

Izomenzim emelkedés (CPK, LDH, GOT, GPT, aldoláz)

Valószínû: 1+2 másik teljesül a 2-5 közül

Valószínû: 1+2 másik teljesül a 2-6 közül

4

Jellemzõ EMG elváltozások (polifázisos csökkent amplitúdó, pozitív hegyes hullámok, spontán és kiváltott, magas frekvenciájú ismétlõdõ kisülések)

Egyenlõ súllyal beleveszi a myositis specifikus antitesteket is

5

Jellemzõ elváltozások izombiopsziás mintán (perifascicularis degeneráció / regeneráció, necrosis, phagocytosis, interstitialis mononuclearis sejt infiltráció)

Pozitív MRI lelet kiváltja a 2., vagy 3. kritériumot

6

Myositis-specifikus antitestek (anti-szintetáz, Mi2, SRP)

1. táblázat: A juvenilis dermatomyositis diagnosztikai kritériumai

4

• • • •


a vasculopathiás alcsoportban emelkednek. ANA 50%ban pozitív. A Mi-2 antitest pozitívak jól, az SRP antitest pozitívak rosszul reagálnak a kezelésre, a Jo-1 autoantitest pozitvitás a felnõttkori dermatomyositisre jellemzõ. Gyermekkorban a PRINTO kezdeményezésére a betegség aktivitására, károsodás mértékére validált kritériumrendszer létezik (15,23). Leggyakrabban iv. bolus metilprednizolon kezelést alkalmazunk remisszió indukcióra, majd a tartós kisebb dózisú oralis szteroid kezelést MTX, illetve cyclosporin A kezeléssel egészítjük ki/váltjuk fel. Súlyos esetekben IVIG terápia, iv. cyclophosphamid, esetleg TNFá-gátló, rituximab, illetve autolog õssejt átültetés jöhet szóba. Fizioterápia elengedhetetlen. A jDM általában évek múlva „kiég” (17).

A szisztémás autoimmun betegségek gyermekkori jellegzetességei Major tünetek

Minor tünetek

1. sclerosis/induratio 2. sclerodactylia 3. Raynaud-jelenség

1. érrendszer: kapillármikroszkópos eltérések, digitális ulcus 2. emésztõrendszer: dysphagia, gastrooesophagealis reflux 3. vese: veseelégtelenség, újonnan fellépõ hypertonia 4. szív: arrythmia, szívelégtelenség 5. légzõrendszer: pulmonalis fibrózis, diffúziós zavar, hypertonia 6. vázizomrendszer: ínsúrlódás, arthritis, myositis 7. idegrendszer: neuropathia, carpaltunnel szindróma 8. immunszerológia: ANA pozitivitás, RF pozitivitás, SSc-re specifikus antitestek (Scl-70, PM-Scl, anticentromer)

Scleroderma Felosztás szerint megkülönböztetünk lokalizált és szisztémás formákat. A juvenilis lokalizált scleroderma becsült incidenciája 1/100 000, ez a forma 10-szer gyakoribb, mint a szisztémás megjelenés, és általában nem megy át szisztémás formába. A felnõttektõl eltérõen gyermekkorban bizonyos lokalizált formák sokkal gyakoribbak; ebbe a csoportba tartozik a linearis scleroderma (50-70%), a fejen megjelenõ „en-coup-de sabre” forma és a ritka Parry-Romberg féle hemiatrophia. A morphea elõfordulása a gyermekkori lokalizált sclerodermák között 10-20%, ez a típus felnõttkorban sem ritka. A korábban jóindulatúnak tartott lokalizált scleroderma 25%-ánál lehet extracutan manifesztációra számítani. Leggyakoraibb extracutan tünet az ízületi gyulladás, kontraktúra – linearis scleroderma esetében akár 50%ban jelentkezhet, mely a betegek negyedénél a sclerodermás bõrterülettõl távol helyezkedik el! Az en-coupde sabre formánál fontos a szemészeti kivizsgálás episcleritis, uveitis lehetõsége, neurológiai kivizsgálás (MRI, EEG) központi idegrendszeri érintettség (vasculitis, ér-malformáció, fejfájás, eclampsia) miatt. Bár a localis scleroderma zsigeri szerveket nem érint, nem életet veszélyeztetõ betegség, mégis súlyos esztétikai zavar, ízületi kontraktúra, helyi-, illetve végtag növekedési zavar, deformitás esetén a lokális szteroid tartalmú kenõcsök mellett szisztémás immunszuppresszív vagy citosztatikus kezelés (általában methotrexat, esetleg methylprednisolon) is szükséges lehet. A felnõttkorban kiterjedten alkalmazott fototerápia (UVA/PUVA) gyermek betegnél csak kivételesen jön szóba. Fontos a rendszeres gyógytorna is a kontraktúrák csökkentésére. A lokális scleroderma prognózisa jó, a betegség aktivitása 3-5 év alatt megszûnik, a laesiok atrophiával gyógyulnak (2,28). A juvenilis szisztémás sclerosis (jSSc) nagyon ritka betegség, prevalenciája 1/1000 000 gyermek. A szisztémás sclerosis az esetek 10%-ában kezdõdik 16 éves kor elõtt és újabb adatok szerint akár 50%-ban 10 éves kor elõtt indul. A PRES a tüneteket major és minor tünetcsoportokba sorolta (2. táblázat). A juvenilis klasszifikációs rendszer elõnye a felnõttkori besorolási kritériumokhoz képest, hogy a belsõ szervi érintettségnél a tüdõfibrosis mellett egyéb szerveket is figyelembe vesz (29).

2. táblázat: Juvenilis szisztémás sclerosis PRES által javasolt klasszifikációs kritériumrendszere. A diagnózis kimondásához legalább egy major és két minor tünet megléte szükséges 16 éves kor elõtt

Felnõttekben a betegség kezdetén gyakoribb az anti-topoizomeráz (SCL-70) antitest jelenléte, és a lefolyás során gyakoribb a Raynaud-tünet, tüdõfibrózis, szívelégtelenség, oesophagus érintettség, vesekrízis. Felnõtteknél a scleroderma malignitáshoz is társulhat. Gyermekkorban inkább az arthritis gyakoribb. A jSSc progresszív, gyakran letális kimenetelû megbetegedés de a mortalitása alacsonyabb, mint felnõttkorban. Multicentrikus adatelemzések szerint a jSSc prognózisa lényegesen kedvezõbb, mint a felnõttkori megbetegedésé: az 5 éves túlélés 90-95% (felnõttekben 67-78%). Ebben több tényezõ is szerepet játszik: a gyermekek jobb általános egészségi állapota, a komorbiditások hiánya, az immunszuppresszív kezelések kevesebb szövõdménye, és a megbetegedés kevésbé súlyos szervérintettséggel történõ zajlása (11,12,29).

Kevert kötõszöveti betegség (mixed connective tissue disease – MCTD) Ritka kórkép, általában a 6 évesnél idõsebb lányokat érinti. A klinikai tünetek között láz, lymphadenopathia, hepatosplenomegalia, arthritis, myositis, Raynaud-jelenség, sclerodermára-, SLE-re vagy juvenilis dermatomyositisre jellemzõ bõrtünetek, nyelõcsõ dysmotilitás, vese-, tüdõ-, és szív érintettség, parotis duzzanat és thrombocytopenia szerepelnek. Átfedõ (overlap) szindrómaként is felfogható, amely több szisztémás autoimmun betegség (SLE, juvenilis idiopathiás arthritis, jDM, SSc, Sjögren) jellemzõit foglalja magába. Immunszerológiai jellemzõje a magas titerû anti-RNP antitest pozitivitás (100%), és RF pozitivitás (70%). Gyermekkorra validált diagnosztikus kritériumrendszer nincs (5,27).

Vasculitisek A vasculitisek közül a Kawasaki-kór csak gyermekkorban, az arteritis temporalis pedig csak idõskorban jelentkezik. Gyermekreumatológiai betegek között a 5


különbözõ vasculitisek ritkán (1-6%-ban) fordulnak elõ; a két leggyakoribb kórkép a Schönlein-Henoch purpura és a Kawasaki-kór. A többi primer szisztémás vasculitis nagyon ritka gyermekkorban, de azok morbiditása és mortalitása kimagasló. A vasculitissel kezelt gyermekek 10-20%-ánál a betegség nem klasszifikálható! A heterogén gyermekkori szisztémás vasculitisek legújabb, 2005-ben egy nemzetközi gyermekreumatológiai konszenzus konferencián kidolgozott felosztása a 3. táblázatban látható. Ez tulajdonképpen a Chapel Hilli felosztás módosított változata. A különbözõ gyermekkori vasculitisek EULAR/PRES/PRINTO által validált klasszifikációs kritériumrendszere közül csak a két leggyakoribb gyermekkori vasculitis klasszifikációs kritériumrendszerét ismertetjük (19, 20) (3. táblázat).

Purpura vagy petechia (döntõen az alsó végtagon) és legalább 1 tünet az alábbiak közül:

1.) Hasi fájdalom 2.) Bármilyen szervbõl származó, döntõen IgA depozitumokat mutató biopsziás minta 3.) Arthritis vagy arthralgia 4.) Veseérintettség (haematuria és/vagy proteinuria)

4. táblázat: A gyermekkori Schönlein-Henoch purpura kritériumai

Döntõen a közepes Gyermekkori polyarteritis nodosa nagyságú ereket Cutan polyarteritis érintõ vasculitis Kawasaki betegség

tekben gyakoribb. Amennyiben haematuria és/vagy proteinuria jelentkezik, nefrológiai gondozás szükséges! Veseelégtelenség a veseérintett gyermekek 2-10%-, felnõttek akár 30%-ánál alakulhat ki késõi szövõdményként! (13) Súlyos hasi fájdalom, bélvérzés, necrotisaló bõrjelenségek, súlyos proteinuria esetén oralis szteroid adása (1mg/kg/nap) javasolt, egyebekben NSAID elegendõ az arthralgia fájdalomcsillapítására. A betegség általában enyhe és monociklusos lefolyású, gyermekekben jobb indulatú, mint késõbbi életkorban.

Döntõen kisér vasculitis

Kawasaki-betegség

Döntõen nagyér vasculitis

Takayasu arteritis

Granulomatosus Wegener-granulomatosis Churg-Strauss szindróma Nem granulomatosus Mikroszkópikus polyangiitis Schönlein-Henoch purpura Izolált cutan leucocytoclasticus vasculitis Hypokomplementaemiás urticaria vasculitis Behçet kór

Egyéb vasculitisek Szekunder vasculitisek – infekciókhoz (Hepatitis B infekcióhoz társuló PAN is) társulva malignus betegségekhez társulva gyógyszer indukálta (hiperszenzitív) vasculitisek Kötõszöveti betegségekhez társuló vasculitisek (SLE, juvenilis dermatomyositis, Sjögren szindróma, scleroderma, kevert kötõszöveti betegség) Központi idegrendszer izolált vasculitise Cogan szindróma Nem besorolható vasculitisek 3. táblázat: A gyermekkori vasculitisek felosztása

Schönlein-Henoch purpura (SHP) Kaukázusi populációban ez a leggyakoribb vasculitis gyermekkorban, incidenciája 14/100 000, a vasculitises gyermekek 20-50%-át teszi ki. A SHP betegek 90%a 10 év alatti. A gyermekkori HSP besorolási kritériumai a 4. táblázatban olvashatók (27). Gyermekekben felsõ légúti hurut (fõleg Streptococcus infekció), felnõttekben inkább gyógyszer, toxin, oltás, rovarcsípés, ételallergia a gyanított kiváltó tényezõ. Gyermekeknél gyakori a polymorf, felnõtteknél jellemzõ a monomorf kiütés. Hólyagos, vagy vérzéses, necroticus laesiok a kor elõrehaladtával válnak gyakoribbá. Veseérintettség is gyakrabban, 50-70%-ban észlelhetõ a felnõtteknél, míg gyermekkorban csak 20-40%-ban. Az arthritis, arthralgia inkább a gyermekeknél fordul elõ (20,24). Leucocytosis, thrombocytosis, emelkedett CRP gyermekekben; magas IgA és cryoglobulin szint felnõt6


Incidenciája 6-10/100 000 a kaukázusi, 94/100 000 a japán gyermekeknél, fõként 5 éven aluliak érintettek. Vasculitises gyermekek 20-65%-át teszik ki kontinensünkön. Gyakran infekció elõzi meg, szuperantigének által kiváltott poliklonalis T-, és B-sejt aktivációt feltételeznek hátterében. Jellemzõen a kis-, és közepes erek gyulladását okozza. A Kawasaki-betegség diagnosztikai kritériumait az 5. táblázatban mutatjuk be (27). Min. 5 napja tartó, más okkal nem magyarázható láz és legalább 4 tünet az alábbiak közül:

1.) Oropharyngealis nyálkahártya elváltozások: gyulladt torok és ajkak, vagy száraz, berepedt ajkak, epernyelv 2.) Kétoldali, nem gennyes conjunctivitis 3.) Distalis végtagrészek elváltozásai: kéz-, láboedema és/vagy erythema, általában a körmök körül kezdõdõ hámlás 4.) Polimorf exanthema (elsõsorban törzsön és nem vesicularis) 5.) Nyaki lymphadenopathia (min. 1,5cm átmérõjû)

5. táblázat: Kawasaki-betegség diagnosztikus kritériumai

Fontos a korai felismerés és kezelés. Az elsõ 10 napon belül nagydózisú intravénás immunglobulint (2 g/kg) kell adni a betegeknek. EKG és szív-UH vizsgálatot kötelezõ elvégezni, mert a kezeletlen esetek negyedénél jelentkezhet coronaria aneurizma! Szalicilsavat gyulladás gátló dózisban (80-100 mg/kg/nap 4 részletben), majd leláztalanodás után alacsony thrombocyta aggregációt gátló adagban (3-5 mg/kg/nap) adjuk tovább. A Kawasaki-kóros gyermekek általános kilátásai jók, de kezeletlen esetekben 1-2%-ban jelentkezik myocardialis infarktus okozta korai halálozás! A coronaria érintettséggel járó betegeknél felnõttkori coronaria betegség veszélye fokozott, tartós kardiológiai gondozást igényelnek!



Köszönetnyilvánítás Köszönet Dr. Becker Krisztinának a tanácsaiért.

16.

Irodalomjegyzék

17.

1. Bader-Meuner B., Armengaud J.B., Haddad E. et al.: Initial presentation of childhood-onset systemic lupus erythematosus: a French multicenter study. J. Pediatrics, 146, 648-653, 2005 2. Beltramelli M., Vercellesi, P., Frasin, A. et al.: Localized severe scleroderma: a retrospective study of 26 pediatric patients. Pediat. Dermatol., 27, 476-480, 2010 3. Bohan A., Peter JB.: Polymyositis és dermatomyositis. N. Eng. J. Med., 292, 344-347, 403-407, 1975 4. Brunner H.I., Gladman D.D., Ibanez D. et al.: Difference in disease features between childhood-onset and adult-onset systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 58, 556-62, 2008 5. Cassidy J.T., Petty R.E., Laxer R.M. et al.: Textbook of Pediatric Rheumatology. 5th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders. 2005 6. Cimaz R., Lehman T.: Pediatrics in systemic autoimmune diseases- Volume 6 in Handbook of systemic autoimmune diseases. Amsterdam, Elsevier, 2008 7. Constantin T., Ponyi A, Kálovics T. et al.: Juvenilis és felnõttkori dermatomyositisben szenvedõ betegek kórlefolyásának jellegzetességei, illetve a kezelés és a késõbbi kórlefolyás kapcsolatának vizsgálata. Orv. Hetil., 148, 1989-1997, 2007 8. Descloux E., Durieu I., Cochat P. et al.: Influence of age at disease onset in the outcome of paediatric systemic lupus erythematosus. Rheumatology, 48, 779-784, 2009 9. Falcini F., Nacci F.: Systemic lupus erythematosus in the young:the importance of a transition clinic. Lupus, 16, 613-6172, 2007 10. Ferraz M.B., Goldenberg J., Hilario M.O. et al.: Evaluation of the 1982 ARA lupus criteria data set in pediatric patients. Clin. Exp. Rheumatol., 12, 83-87, 1994 11. Foeldvari I.: Update on pediatric systemic sclerosis: similarities and differences from adult disease. Curr. Op. Rheumatol., 20, 608-612, 2008 12. Foeldvari I., Zhavania M., Birdi N. et al.: Favourable outcome in 135 children with juvenile systemic sclerosis: Results of a multinational survey. Rheumatology, 39, 556-559, 2000 13. González L.M., Janniger C.K., Schwartz R.A.: Pediatric Henoch-Schönlein purpura. Int. J. Dermatol., 48, 1157-1165, 2009 14. Hersh A.O., von Scheven E., Yazdany S. et al.: Differences in longterm disease activity and treatment of adult patients with childhood- and adult-onset systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 61, 1320, 2009 15. Huber A.M., Lang B., Leblanc C.M.: Medium- and long-term functional outcomes in a multicenter

18.

19. 20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27. 28.

29.

cohort of children with juvenile dermatomyositis. Arthr. Reum , 43,541-549, 2000 Kone-Paut I., Piram M., Guillaume J. et al.: Lupus in adolescens. Lupus 16, 606-612, 2007 Lowry C.A., Pilkington C.A.: Juvenile dermatomyositis:extramuscular manifestation and their management. Curr. Opin. Rheum., 21, 575-580, 2009 Maillard S.M., Jones R., Owens C. et al.: Quantitative assessment of MRI T2 relaxation time of thigh muscles in juvenile dermatomyositis. Rheumatology, 43, 603-608, 2004 O’Neil K.M.: Progress in pediatric vasculitis, Curr. Op. Rheumatol., 21, 538-546, 2009 Ozen S., Pistorio A., Iusan M.S. et al.: EULAR/ PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayashu arteritis. Ankara 2008. Part II: Final classification criteria. Ann. Rheum. Dis., 69, 798-806, 2010 Papadimitraki E.D., Isenberg D.A.: Childhood- and adult-onset lupus: an update of similarities and differences. Expert Rev. Clin. Immunol., 5, 391-403, 2009 Pluchinotta F.R., Schiavo V.F., Vittadello F. et al.: Distinctive clinical features of pediatric systemic lupus erythematosus in three different age classes. Lupus 16, 550-555, 2007 Ruperto N., Ravelli A., Murray K.J. et al.: Preliminary core sets of measures for disease activity and damage assassment in juvenile systemic lupus erythematosus and juvenile dermatomyositis. Rheumatology, 42, 1452-1459, 2003 Ruperto N., Ozen S., Pistorio A. et al.: EULAR/ PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayashu arteritis. Ankara 2008. Part II:Final classification criteria. Ann. Rheum. Dis., 69, 790-797, 2010 Targoff I.N., Miller F.W., Medsger T.A. et al.: Classification criteria for the idiopathic inflammatory myopathies. Curr. Opin. Rheumatol., 9, 527-535, 1997 Tucker L.B., Uribe A.G., Fernandez M. et al.: Adolescent onset of lupus erythematosus in more aggressive disease worse outcomes: results of a nested matched case-control study within LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA LVII). Lupus, 17, 314-322, 2008 Woo P., Laxer R.M., Sherry D.D.: Pediatric rheumatology in Clinical practice . London, Springer, 2007 Zulian F.: Systemic sclerosis and localized scleroderma in childhood. Rheum. Dis. Clin. North Am., 34, 239-255, 2008 Zulian F., Woo P., Althreya B.H. et al.: The Pediatric Rheumatology European Society/American College of Rheumatology/European League against Rheumatism provisional classification criteria for juvenile systemic sclerosis. Arthr. Rheum., 57, 203-212, 2007

7


Korszerû citogenetikai vizsgálatok jelentõsége a gyermekkori leukémiákban

Korszerû citogenetikai vizsgálatok jelentõsége a gyermekkori leukémiákban Dr. Haltrich Irén, Prof. Fekete György Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest Összefoglalás: A gyermekkori leukémiák kezelésének sikeressége az utóbbi évtizedekben folyamatosan javul, az akut limfoid leukémiák esetében az ötéves eseménymentes túlélés megközelíti a 90%-ot. Ez a siker elsõsorban a rizikó csoportok szerinti terápiás protokollok bevezetésének köszönhetõ. A gyermekkori leukémiákban a kezdeti kromoszóma rendellenesség minden más jellemzõtõl független prognosztikai tényezõ. A rizikó csoportokba történõ besorolásnál a konvencionális kockázati tényezõk (mint például az életkor, a kezdeti fehérvérsejt szám) egyre inkább elvesztik jelentõségüket és a leukémiás sejtek genetikai elváltozásai kerülnek elõtérbe. A specifikus genetikai aberrációkat a WHO felhasználja az akut leukémiák osztályozására, az eltérések alapján önálló citogenetikai entitásokat különít el. A közlemény a citogenetikai vizsgálatok jelentõségére, a betegség diagnosztizálásában, követésében, kimenetelének megítélésében és a kezelés megválasztásában betöltött szerepére összpontosít. Összefoglalja a gyermekkori akut leukémiákban elõforduló kromoszóma rendellenességek molekuláris genetikai hátterével, gyakoriságával, prognosztikai hatásával kapcsolatos ismereteket. Összehasonlítja a klinikai gyakorlatba beépült két módszert, a G-sávos és a fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) technikák szerepét az ismert és a rejtett rendellenességek feltárásában.

Summary: The success rate of treatment in childhood leukemia has increased significantly during the last decades, the five year event–free survival rates approaching 90% in acute lymphoblasic leukemia. This success could be explained by stringent application of prognostic factors for risk directed therapy in clinical trials. Chromosomal changes are independent prognostic indicators in childhood leukemia and patients are classified into risk groups for treatment according to their genetic abnormalities. Specific genetic abnormalities have been included in the World Health Organization (WHO) classification of hematological malignancies, and are used to define distinct disease entities. Conventional risk factors such as age, initial leukocyte count have decreasing importance. This paper focuses on the significance of cytogenetic analysis in pediatric leukemia supporting its importance in the pathogenesis, diagnosis, prognosis, follow-up and choice of treatment. It reviews the type and frequencies of the most common chromosomal aberrations, their prognostic relevance and their molecular background. Conventional cytogenetics remains the gold standard methodology for the detection of specific aberrations in acute leukemia. The new, fluorescence in situ hybridization (FISH)-based techniques contribute significantly to the detection of the subtle abnormalities, but both methods are used in routine evaluation of chromosomal abnormalities.

Kulcsszavak: citogenetika, G-sáv, fluoreszcens in situ hibridizáció - FISH, fúziós gén, ALL, AML

Key words: cytogenetics, G-band, fluorescence in situ hybridization - FISH, fusion genes, ALL, AML

Rövidítések jegyzéke:

E2A

ABL1 = v-abl Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1 gén AFF1 = AF4/FMR2 family, member 1 (AF4) gén APL = akut promyelocitás leukémia ALL = akut lymphoblastos leukémia Alu-szekvencia = nagyfokú ismétlõdést mutató genom szakasz AML = akut myeloblasztos leukémia ATRA = all-transz-retinsav BCR = breakpoint cluster region CBFA = core binding factor alfa gén, új neve RUNX1 CBFB = core binding factor beta gén CEBPA = CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP), alpha gén CD10 = sejtfelszíni antigén, a common ALL markere CML = krónikus myeloid leukémiák DEK = onkogén vagy NUP214, nucleoporin 214 kDa gén DI = DNS-index ELL = eleven nineteen lysin rich leukemia gén

8

= E2A immunoglobulin enhancer binding factors E12/E47, vagy TCF3, transcription factor 3 gén ETO = eight twenty –one gén ETV6 = ”ETS like gene”, régebbi nevén TEL, „translocation ets leukemia” gén EVI1 = „ecotropic virus integration site-1” gén FAB = French-American-British FLT3 = fms-related tyrosine kinase 3 gén HLXB6 = homeo box HB9, újabban MNX1 gén HOX = homeobox típusú gén IL3 = interleukin-3 gén IGH = Immunoglobulin nehézlánc gén ITD, PTD = internális, parciális tandem duplikáció JAK2 = Janus kinase 2 gén STAT5 = signal transducer and activator of transcription gén KIT = v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog gén M-BCR = maior breakpoint cluster regió m-BCR = minor breakpoint cluster regió MDS = myelodysplasiás szindróma



MKL1 = megakaryoblastic leukemia translocation 1, vagy MAL, megakaryocita akut leukémia gén MLL = mixed lineage leukemia vagy myeloid/ lymphoid leukemia gén MLLT1 = „mixed-lineage leukemia translocated to, 1” gén, ENL fehérjét kódol MLLT3 = „mixed-lineage leukemia translocated to, 3” gén, AF9 fehérjét kódol MLLT4 = „mixed-lineage leukemia translocated to, 4” gén, AF6 fehérjét kódol MLLT10 = „mixed-lineage leukemia translocated to, 10” gén, AF10 fehérjét kódol m-RNS = messenger RNS MYH11= myosin nehéz lánc 11 gén NPM1 = nucleophosmin gén N-RAS = neuroblastoma RAS viral (v-ras) oncogene homolog gén NUMA= nuclear mitotic apparatus protein 1 gén NUP214 = nucleoporin 214 kDa PBX1 = pre-B-cell leukemia homeobox 1 gén Ph = Philadelphia kromoszóma PLZF = promyelocytic leukaemia zinc finger protein gén (ZBTB16 gén) PML = promyelocyta leukémia gén RARA = retin sav receptor alpha gén RBM15 = RNA binding motif protein 15, vagy OTT,one twenty two gén RPN1 = ribophorin gén RT-PCR = valós idejû polimeráz láncreakció RUNX1 = runt-related transcription factor 1, vagy AML 1, vagy CBFA RUNX1T1 = runt-related transcription factor 1; translocated to, 1, gén (ETO gén) STAT5B = jelátvitelért és transzkripcióért felelõs gén T-ALL = T-sejtes ALL t-AML = terápiával összefüggõ AML TCF3 = transcription factor 3 gén (E2A gén) TEL = ETV6 TKI = tirozin kináz inhibitor(STI571) v = variáns ZBTB16 = „zinc finger and BTB domain containing 16” gén (PLZFgén)

Bevezetés Theodor Boveri már a 20. század elején, zseniális módon megsejtette, hogy a malignus folyamatok hátterében szerzett kromoszóma rendellenességek állnak. Az elsõ közleményt a hematológiai malignitásokban elõforduló kromoszóma rendellenességrõl, a Philadelphia kromoszómáról Nowell és Hungerford publikálta 1960-ban a Science folyóiratban. Késõbb Rowley és munkatársai (32) bebizonyították, hogy a Philadelphia kromoszóma létrejötte a 9-es és 22-es kromoszómák közötti reciprok transzlokáció következménye, azonosították a töréspontokban található BCR és ABL1 géneket (15), melyeknek a fúziója egy konstitutív aktivitású tirozin-kináz fehérje termelõdését eredményezi. A molekuláris szintû eltéré-

sek feltárása lehetõvé tette egy célzott tirozin kináz inhibitor gyógyszer kifejlesztését (STI571), mely a BCRABL kiméra fehérje funkciót blokkolja és ezáltal a kemoterápiánál kíméletesebben gyógyítja a betegeket. Azóta a szerzett kromoszóma rendellenességek és a malignitások között számos összefüggést azonosítottak, 358 különbözõ neoplasiával kapcsolatos fúziós gént írtak le (25). A kromoszóma rendellenességek sokfélesége ellenére az akut leukémiák kórtani szempontból egységesnek tekinthetõk. Jellemzõik a kiegyensúlyozott transzlokáció és az ennek kapcsán kialakuló különbözõ fúziós gének. A transzlokációs töréspontok területén azonosított gének többnyire olyan kináz- aktivitású fehérjéket vagy transzkripciós faktorokat kódolnak, melyek a normális hematopoetikus sejtek differenciációjában játszanak szerepet. A töréspont érinthet egy vagy több transzkripciós faktort. A fúzió által generált fehérjék szerkezete és funkciója nagyfokú hasonlóságot mutat: DNS-kötõ-, homo-vagy hetero-dimerizációs-, a kromatin átformálást, illetve a génaktivitást szabályozó domént (pl. co-repressor vagy co-aktivátor) tartalmaznak. Ilyen, a leukémiával kapcsolatos transzlokációkban gyakran résztvevõ transzkripciós faktorok például a CBFA, CBFB, MLL, E2A, PBX1, melyek a HOX gének által szabályozott transzkripciós kaszkádot befolyásolják. A HOX gének a hematopoetikus õssejtek és utódsejtek képzõdéséért felelõsek. A hematopoetikus õssejtek vagy progenitor sejtek genetikai módosulásai a sejtfunkció megváltozását és végül leukémiás transzformációját eredményezik, melynek lényege minden esetben a vérképzõ sejtek folyamatos proliferációja, kóros vagy gátolt érési folyamata. A gyermekkori leukémiák utóbbi évtizedekben elért sikeres gyógyításában jelentõs szerepet játszott a betegség patomechanizmusának megértése, a leukémiás sejtekben elõforduló genetikai elváltozások molekuláris szintû feltárása. A betegség diagnosztizálásában, kimenetelének megítélésében és a kezelés megválasztásában fontos szerepet játszik a specifikus genetikai eltérés. A kezdeti kariotípus minden más jellemzõtõl független prognosztikai tényezõ, a különbözõ terápiás szerekkel szembeni érzékenységet vagy rezisztenciát is befolyásolhatja (30). A malignus hematológiai betegek citogenetikai és molekuláris genetikai vizsgálata ma már a klinikai gyakorlat fontos része.

Az akut leukémiák WHO osztályozásának citogenetikai vonatkozásai A korábbi FAB osztályozás elsõsorban a sejtek differenciáltsági fokát, a morfológiai és immunfenotípus jegyeket használta fel a leukémiák osztályozására. A WHO figyelembe veszi a genetikai információkat is. Eszerint bizonyos kromoszóma rendellenességek egységes klinikai, immunfenotípús és prognózis jegyeket határoznak meg, ezért önálló entitásoknak tekinthetõk. B lymphoblasztos leukémiában az alábbi citogenetikai entitásokat, önálló megjelenési formákat különíti el: 9



B lymphoblastos leukémia/lymphoma t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1 B lymphoblastos leukémia/lymphoma t(v;11q23);MLL átrendezõdés B lymphoblastos leukémia/lymphoma t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1) B lymphoblastos leukémia/lymphoma hyperdiploid kariotípussal B lymphoblastos leukémia/lymphoma hypodiploid kariotípussal B lymphoblastos leukémia/lymphoma t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH B lymphoblastos leukémia/lymphoma t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1 A felsorolt ALL-specifikus rendellenességek 20%nál alacsonyabb csontvelõi blasztszámnál is B-sejtes limfoblasztos leukémiát igazolnak. A T-limfoblasztos leukémia/lymphoma 50-70%-ában mutatható ki kromoszóma rendellenesség. A leggyakoribb visszatérõ rendellenességek töréspontjai a T-sejt receptor lokuszokat kódoló géneket érintik: a 14q11.2-ben az alfa és delta-, a 7q35-ben a beta és a 7p14-15-ben a gamma T-sejt receptort. E töréspontokat érintõ transzlokációkkal társuló klinikai kép nem egységes. A 2009-es WHO myeloid neoplasiákra vonatkozó besorolása 3 transzlokáció specifikus alcsoportot különít el, melyek blaszt számtól függetlenül diagnosztikus értékûek: AML t(8;21)(q22;q22) transzlokációval, illetve RUNX1-RUNX1T1 fúziós génnel; AML 16-os kromoszómát érintõ inverzióval vagy transzlokációval: inv(16)(p13.1q22) vagy t(16;16)(p13.1;q22), CBFb/MYH11 fúziós génnel APL t(15;17)(q22;q12) transzlokációval, illetve PML/ RARA fúziós génnel. Az APL esetében viszont a RARA gén variáns transzlokációit, melyek esetében a PML-tõl eltérõ a partner gén (pl. 11q23-ZBTB16-, 11q13–NUMA1-, 5q35NPM1- vagy a 17q11.2-STAT5B-töréspontú gének) kiemeli az önálló megjelenési formák sorából, tekintettel arra, hogy nem minden esetben egyezik a fenotípusuk az APL sajátságaival és ATRA kezelésre rezisztensek lehetnek. A további (az MLL átrendezõdés kivételével) újonnan bevezetett genetikai entitások esetében a perifériás vérben vagy a csontvelõben 20% vagy annál nagyobb arányú blaszt jelenléte esetén diagnosztizálható az AML: AML t(9;11)(p22;q23) transzlokációval, illetve MLLT3-MLL fúziós génnel AML t(6;9)(p23;q34) transzlokációval, illetve DEK-NUP214 fúziós génnel AML 3-as kromoszómát érintõ inverzióval vagy transzlokációval: inv(3)(q21q26.2) vagy t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 fúziós génnel AML (megakaryoblastos) t(1;22)(p13;q13) transzlokációval, illetve RBM15-MKL1 fúziós génnel. Az MLL gént érintõ átrendezõdések a 85 lehetséges partnernek illetve a molekuláris színtû szerkezeti rendellenességeknek köszönhetõen igen heterogén cso10

portot képviselnek, ezért csak a sokat tanulmányozott, ismert prognózisú t(9;11)(p22;q23) transzlokáció képez önálló entitást. A WHO beépíti az utóbbi 10 év molekuláris genetikai vizsgálatainak eredményeit: az NPM1 illetve CEBPA mutációval jellemezhetõ AML-t „ideiglenes entitásként” határozza meg. Továbbá az FLT3 gén mutáció vizsgálatát elsõsorban a citogenetikailag normális AML-ben ajánlja.

A gyermekkori leukémiák citogenetikai jellemzõi A gyermekkori akut leukémiák 80-82%-a lymphoid (ALL), 15-20%-a myeloid (AML), a krónikus myeloid leukémia (CML) az esetek 1%-át teszi ki. Mivel a rizikótényezõkön alapuló terápiás protokollokkal érték el a legjobb sikereket (az 5 éves esemény mentes túlélés 8090%) (29), a pontos kockázat becslés egyre nagyobb szerephez jut a gyermek- és a serdülõkori akut leukémia kezelésében. A különbözõ rizikó csoportokba (alacsonyLR, közepes-IR, magas-HR) történõ besorolásnál a konvencionális rizikó faktorok (immunfenotípus, életkor, nem, kezdeti fehérvérsejtszám) egyre inkább elvesztik jelentõségüket és elõtérbe kerülnek a leukémiás sejtek genetikai elváltozásai (29). A gyermekkori leukémiák specifikus genetikai aberrációinak nagy része standard citogenetikai vizsgálattal kimutatható. A rejtett rendellenességek feltárásában a FISH alapú molekuláris citogenetikai technikák bevezetése jelentett áttörést, mely lehetõvé tette az alacsony sávszámú kromoszómák vagy az osztódásra nem bírható leukémiás sejtek rendellenességeinek célzott feltárását.

Az akut limfoid leukémia citogenetikája A leggyakoribb gyermekkori ALL-ben elõforduló genetikai eltérések jellemzõit az 1. táblázatban foglaltuk össze. ALL-ben kétféle eltéréssel, számbeli és szerkezeti elváltozással találkozhatunk. Az ALL számbeli elváltozásai érinthetik az egész kromoszóma állományt (triploid, tetraploid), megváltoztatva annak ploiditását, vagy jelenthetik bizonyos kromoszómák többletét vagy hiányát (aneuploiditás). A modális kromoszóma szám szerint a csontvelõi kariotípus lehet: diploid, pszeudodiploid, hiperdiploid, közel-triploid, közel-tetraploid, hipodiploid és közelhaploid. Gyermekkori ALL-ben különleges prognosztikai jelentõsége van az 52-65 kromoszóma számú, magas DNS-indexû (DI > 1,16) hiperdiploid B kariotípusnak, mely a gyermekkori ALL-ek 30%-ában elõforduló, jóindulatú elváltozás. A hiperdiploid B típusra jellemzõ 8 különbözõ kromoszóma non-random triszómiája, melyek gyakorisági sorrendben a következõk: 21, X, 14, 6, 18, 4, 17, 10 (16). A hiperdiploid B kariotípushoz pre- B immunfenotípus, CD10 common ALL antigén expresszió, kettõtõl tíz évig terjedõ életkor, alacsony fehérvérsejtszám és alacsony szérum laktát dehidrogenáz szint társul. Nagyszámú hiperdiploid B kariotípúsú gyermek-

2011. XIII. évfolyam 1. szám Aberráció

Korszerû citogenetikai vizsgálatok jelentõsége a gyermekkori leukémiákban Prognózisa

Molekuláris jellemzõi

Incidenciája Ajánlott metodika

t(9;22)(q34;q11)

HR

BCR-ABL1 fúzió

2-3%

Citogenetika, FISH, RT-PCR

t(4;11)(q21;q23)

HR

MLL-AFF1fúzió

2-5%


Közel-haploid

HR

Haploid készlet szám-feletti kromoszómája

5-6%

Citogenetika, FISH, DNS index

iAMP21

HR

RUNX1 amplifikáció

2-3%

FISH

t(1;19)(q23;13.3)

IR

TCF3-PBX1 fúzió

5-6%

Citogenetika, FISH

MLL-t érintõ transzlokációk

IR-HR

MLL-átrendezõdés

5-8%

FISH, citogenetika, RT-PCR

IGH-t érintõ transzlokáció

IR-HR

IGH transzlokáció

2-3%

FISH, citogenetika

t(12;21)(p13;q22)

LR

ETV6-RUNX1fúzió

20-25%

FISH, RT-PCR

Hiperdiploiditás

LR

Ötnél több számfeletti kromoszóma

20-30%

Citogenetika, FISH, DNS index

1. táblázat: A leggyakoribb kiemelt prognosztikai jelentõségû genetikai eltérések vizsgálata gyermekkori ALL-ben

kori ALL eset statisztikai értékelése alapján a jó prognózis inkább bizonyos „jó” triszómiákkal áll összefüggésben (35), mintsem önmagában az emelkedett kromoszóma számmal. Bizonyos munkacsoportok a 4-es, 10-es, 17-es triszómia együttes elõfordulása esetén számoltak be kiemelkedõen jó terápiás sikerrõl, a legkedvezõbb prediktív értéket a 10-es triszómia esetében figyelték meg (28,37). A 47-51 közötti kromoszóma számú hiperdiploid A kariotípus (DI >1.00 és <1,16) a gyermekkori ALL 8-15%-ában elõforduló közepes prognosztikai értékû elváltozás. A beteg gyermekek klinikai értékei általában rosszabbak, a kromoszóma többlet mintázata nem annyira jellegzetes, gyakrabban találkozunk szerkezeti elváltozásokkal. A hiperdiploid kariotípus átlagosnál jobb prognózisát a 21-es kromoszómán jelen lévõ methotrexat transzportert kódoló gén emelkedett dózisával hozták összefüggésbe, mely lehetõvé teszi nagyobb mennyiségû methotrexat felhalmozódását a leukémiás blasztokban (30). A több mint 80 kromoszómával jellemezhetõ „közel tetraploid” kariotípus a gyermekkori ALL-ek 1%-ában fordul elõ. Bár biológiailag különbözik a hiperdiploiditástól, a retrospektív tanulmányok alapján (31) úgy tûnik, hogy a B-immunfenotípusú betegekhez hasonlóan jó prognózisúak és az alacsony rizikó csoportnak megfelelõ kezeléssel gyógyíthatók. A 45 vagy annál kevesebb számú hipodiploid kariotípus általában a kromoszóma szám csökkenésével arányosan romló prognosztikai hatású, függetlenül attól, hogy melyik kromoszómára vonatkozik a monoszómia. A 23-29 kromoszóma számú közel haploid (DI < 1) kariotípus kortól, fehérvérsejtszámtól, szerkezeti elváltozás jelenlététõl függetlenül a legrosszabb prognosztikai értékû elváltozás (11,38). A hiperdiploid és a haploid kariotípust rutin citogenetikai eljárással általában nehéz diagnosztizálni, mivel gyakran gyenge morfológiájú, rosszul terülõ kromoszómákhoz jutunk, az osztódások a rövid sejttenyészetekben elõforduló poliploid osztódásokra emlékeztethetnek, a kisméretû haploid klónok hiányos metafázisoknak, preparálási „mûtermékeknek” tûnhetnek fel. A két ellenkezõ prognosztikai hatású klón (a hiper- és a hipodiploid) ugyanazon betegben is elõfordulhat. A centroméra specifikus FISH próbák kiválóan alkalmasak az aneuploidiák azonosítására, mivel nagyszámú interfázis sejtmagban történõ számolással lehe-

tõséget nyújtanak az objektívebb értékelésre, az in vitro körülmények között nem osztódó populációk feltérképezésére (8,10,13).

Az ALL szerkezeti elváltozásai A t(12;21)(p13;q22) a gyermekkori B-sejtes ALL esetek 15-25%-ában elõforduló rejtett transzlokáció, a WHO besorolás önálló citogenetikai entitása. A transzlokáció során a 12p22 régióban azonosított ETV6 gén a 21q22 régióba lokalizálható RUNX1 génnel egyesül és az ETV6-RUNX1 fúziós gén keletkezik (21). A hibrid génben az ETV6 promoter régió és helix-loop-helix domén kapcsolódik az RUNX1 gén DNS kötõ és transzaktivációs doménjéhez. Az ETV6 transzkripciós modulátor, a RUNX1 gén a CBFA-CBFB transzkripciós komplex „á” alegységét kódolja, mely több vérképzéssel kapcsolatos gén transzkripciós aktivátora. A fúziós protein a RUNX1 target gének rendellenes szabályozásával váltja ki a leukémiás folyamatot. A transzlokáció általában kedvezõ életkorral és klinikai jellemzõkkel társuló, jó prognózisú elváltozás (24). Az elsõ tanulmányok az ETV6/RUNX1-pozitív betegek tartósabb komplett remissziójáról (56 hónap versus 26), de a késõi relapszus veszélyérõl számoltak be (36). Hosszabb követésrõl szóló átfogó tanulmányok azonban csak az utóbbi években születtek. A retrospektív tanulmányok alapján az ETV6/ RUNX1-pozitív gyermekek relapszus mentes túlélése függ a rizikó csoportokba történõ besorolási szempontoktól és az alkalmazott terápiás protokolltól. A ETV6/ RUNX1-pozitív lymphoblasztok rendkívül érzékenyek az L-asparaginaséra, de jól reagálnak a szteroidokra és a vincristinre is. Azok az ETV6/RUNX1-pozitív gyermekek, akiket olyan terápiás protokoll szerint kezeltek, mely az intenzifikációs kezelés alatt több L-asparaginaset tartalmazott, elérték a 97%-os ötéves össztúlélési rátát (21). A transzlokációhoz gyakran társul a homolog ETV6 gén deléciója, melynek funkció vesztése a leukémiás transzformáció folyamatában játszhat szerepet, a terápia sikerességét lényegesen nem befolyásolja (11). Ez a gyakori transzlokáció hagyományos G-sávos kromoszómákon nem látható, mivel kb. azonos nagyságú és sávmintázatú kromoszóma szegmentumok cserélõdnek ki. Kimutatása speciális FISH próba felhasználásával vagy különféle molekuláris módszerekkel lehetséges. 11



Az MLL gént érintõ 11q23 átrendezõdések gyermekkori akut leukémiákban gyakran fordulnak elõ. Általában elmondható, hogy gyakoriságuk az életkor elõrehaladtával folyamatosan csökken: leggyakoribb a csecsemõkori leukémiában (60%), míg két éves kór fölött csak 9% körüli. Az MLL-t ún. „kicsapongó, promiscuus” génként tartják számon: 66 különbözõ partner génnel képez reciprok transzlokációt, de deléciót, duplikációt, inverziót, amplifikációt, addiciót, a génen belüli tandemismétlõdéseket (ITD) és fúziót is leírtak. A jól konzervált, nagyméretû gén két ALU szekvenciát és egy topoizomeráz II-kötõhelyet is tartalmaz. Fehérje terméke nagyfokú homológiát mutat az ecetmuslica „trithorax” nevû proteinjével, az emlõsökben a HOX géneket szabályozza, melyek az embrionális fejlõdésben és a hematopoetikus õssejtek differenciálódásában játszanak szerepet. Az MLL génátrendezõdések a HOX gének ellenõrzése által vezérelt transzkripciós programot zavarják meg. Kialakulásukat epipodophyllotoxin hatással hozzák összefüggésbe, mely gátolja a topoizomerázok „széttekerõ” funkcióját és a hatás kompenzálásaként a topoizomerázokkal homológ szekvenciák törését eredményezi (5). Az MLL gén érintettség általában véve rossz prognózisú, ugyanakkor a nagyszámú transzlokációs partnernek és a rendellenesség típusnak köszönhetõen heterogén csoportot képvisel (11,38). Egypetéjû ikertanulmányok azt bizonyítják, hogy „lappangási ideje” rövidebb a más géneket érintõ leukémiáknál, a topo II inhibitorral történõ kezelés esetén is az átlagosnál korábban jelentkezhet a szekunder leukémia (1,5). A t(4;11)(q21;q23) MLL-AFF1(AF4) csecsemõkori leukémiában, gyermekkori lymphoid, myeloid és kevert fenotípusú akut leukémiában, tAML-ben elõforduló igen rossz prognózisú elváltozás (18). Erre és általában a többi MLL gént érintõ transzlokációra jellemzõ a pro-B sejtes immunfenotípus, magas fehérvérsejtszám, és a központi idegrendszeri érintettség. A génexpressziós vizsgálatok bebizonyították, hogy az MLL gén transzlokációt hordozó leukémia egy különálló kórforma, különbözik az akut lymphoid és a myeloid leukémiától, génexpressziós profilja sajátos HOX gén és korai progenitor hematopoietikus sejtek mintázatával jellemezhetõ. Ezidáig ez az egyetlen olyan ismert transzlokáció, amelyik egységes génexpressziós programot határoz meg. Elképzelhetõ, hogy genotípus specifikus gyógyszer kifejlesztésére is hasznosíthatóak lesznek az ezirányú kutatási eredmények (2). A megfelelõen agresszív kemoterápia elkezdése, illetve a csontvelõ transzplantációra való felkészítés szempontjából a 11q23 átrendezõdések idõbeni felismerése rendkívül nagy fontosságú. Az MLL gén transzlokációinak nagy része metafázis kromoszómákon azonosítható. Azonban néhány rejtett transzlokáció, például a t(6;11) vagy a t(11;19) alacsony sávszámú csontvelõi kromoszómákon biztonsággal nem azonosítható. Hasonlóképpen az MLL gén deléció, duplikáció átlagos felbontású kromoszómákon nem látható. Az RT-PCR technikával csak abban az esetben lehet a transzlokációt kimutatni, ha ismerjük a partner kromoszómát. Az MLL 12

gén átrendezõdéseket jelenleg legpontosabban dualcolor FISH-próbával tudjuk azonosítani, mely alkalmas a partner kromoszómától függetlenül a transzlokációk esetében keletkezõ hasadt gén, a deletált vagy az amplifikálódott MLL gén kimutatására. A FISH próba két részbõl áll: a gén 5’ distalis vége pirossal, 3’ proximalis vége zölddel van jelölve és a kétszínû jel eltávolodása osztódó és nem osztódó sejtekben egyaránt jelzi a transzlokációt. A t(9;22)(q34;q11) talán a legtöbbet tanulmányozott és legismertebb citogenetikai elváltozás, mely a CML-ek 99%-ában, a gyermekkori ALL 2-3%-ában fordul elõ. A transzlokáció során a 9-es kromoszómán található ABL1 gén 3’ vége a 22-es kromoszómán található BCR gén 5’ végéhez helyezõdik át. Attól függõen, hogy a töréspont a BCR génen belül hol található, különbözõ nagyságú m-RNS, illetve fehérje termék képzõdik. ALLben leggyakrabban a minor töréspontú átrendezõdéssel (m-BCR) találkozunk, mely egy 7-kb mRNS-t és egy p190 fehérjét eredményez. A major töréspontú (M-BCR) átrendezõdés, mely egy 8,5 kb mRNS-t és egy p210 fehérje terméket indukál, CML-re jellemzõ, ALL-ben csak ritkán fordul elõ. Az így keletkezõ BCR/ABL fúziós gén a derivátum 22-es kromoszómán található, mely felfedezésének helyérõl a Philadelphia nevet kapta. A törésponttól függetlenül, mindkét chiméra fehérje fokozott kináz aktivitása révén a hematopoetikus õssejtek proliferációjáért, önmegújításáért felelõs celluláris jelátviteli útvonalat (RAS, CDK1) zavarja meg. A Ph+ ALL esetek 50-80%-ában különbözõ társuló citogenetikai eltérésekkel találkozunk, melyek közül a leggyakoribbak: +der(22), -7, del(7q), +8; CML-ben gyakori az i(17q). Az ALL betegek egy kisebb részében a Ph kromoszóma konvencionális citogenetikai módszerrel nem azonosítható, de RT-PCR-rel a fúziós gén kimutatható. Ennek oka lehet szubmikroszkópikus nagyságrendû elváltozás vagy ennél lényegesen gyakoribb variáns vagy/és komplex átrendezõdés, melyben a Philadelphia kromoszóma „maszkírozott” formában van jelen. A Ph kromoszóma azonosításának kitûnõ eszköze a kétszínû (DC, dual color), dupla fúziós (DF, dual fusion) FISH próba, mely interfázisban és metafázisban alkalmas a gén fúzió minden formájának kimutatására és a transzlokációhoz gyakran csatlakozó, rosszabb prognózist elõidézõ ABL gén delécióját is detektálja. A Ph kromoszóma prognosztikai hatása életkor függõ, a negatív hatás az életkorral nõ, gyermekeknél általában mérsékeltebb, legsikeresebb terápiás eredményt az 1-9 éves életkor közötti betegekben értek el. A közelmúltban bevezetett transzlokáció-specifikus-kezelés (imatinib mezilát) kemoterápiával kombinálva egyre hosszabb eseménymentes túlélést biztosít, az enyhébb kemoterápiás szövõdmények következtében a betegek életminõsége is javult. A tirozin-kináz inhibitor kezelés különösen a nem transzplantálható (megfelelõ donor hiányában vagy elõrehaladott életkor miatt) betegek életkilátásait változtatta meg. A nagyobb esetszámú Ph+ ALL betegek intenzív TKI-alapú kezelése bebizonyította, hogy a korábbi prognosztikai faktorok, mint például



a komplex kariotípus vagy a molekuláris töréspont elveszítette jelentõségét a terápia sikeressége szempontjából, azonban igazi kihívás a TKI-ral szembeni rezisztencia problémájának megoldása (17,39). A t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1 önálló WHO entitás, a gyermekkori ALL 5-6%-ában fordul elõ, lehet kiegyensúlyozott vagy egy der(19)t(1;19) többlet kromoszómával rendelkezõ, kiegyensúlyozatlan elváltozás. Gyakran fordul elõ hiperdiploid kariotípusban is, társuló anomáliái közül ismertebbek: i(1q), +6, del(6q), +8, i(9q), +17, i(17q), +21. A transzlokáció során az PBX1 gén az 1-es kromoszómáról fuzionál a 19-es kromoszóma E2A nevû génjével. Az E2A a normális lymphopoesisért és a B-sejt éréséért felelõs transzkripciós faktorokat kódol. A nemkaukázusi népeknél jóval gyakoribb. Általában véve minden formájában rossz prognózisú elváltozás, de az utóbbi idõben intenzívebb kemoterápiás szerek alkalmazásával, elsõsorban a kiegyensúlyozatlan formák prognózisa javult (10,38) A t(8;14)(q24;q32) és variáns formái, a t(8;22)(q24;q11) és t(2;8)(p13;24) a Burkitt lymphoma mellett érett B-sejtes leukémiák 5%-ában elõforduló átrendezõdés. Lényege minden esetben az, hogy a cMYC onkogén valamelyik aktívan mûködõ immunoglobulin nehéz lánc gén szabályozó szekvenciáinak hatása alá kerül, melynek eredménye a cMYC fokozott expressziója, ami kontroll nélküli sejt proliferációt eredményez. Az azonnali citogenetikai diagnózis a betegek kezelésének stratégiája szempontjából kulcsfontosságú. Az elõbbihez hasonló mechanizmus eredményezi az IL3 gén fokozott mûködését a t(5;14)(q31;q32) esetében, mely JAK2/ STAT5 útvonalon keresztül az apoptózis gátló RAS útvonalat aktiválja. Ez az önálló WHO entitású transzlokáció B-sejtes leukémiákban elõforduló, hipereozinofiliával társuló rossz prognózisú elváltozás. Az új citogenetikai technikák általánosan elterjedt alkalmazása újabb rejtett rendellenességek feltárását és prognosztikai hatásának a feltérképezését tette lehetõvé. Ilyen például a RUNX1 gént érintõ 21-es kromoszóma intrakromoszómális amplifikációja, mely pre-B immunfenotípussal társuló rossz prognózisú elváltozás. Magas rizikó csoportú kezeléssel is 50% a relapszus kockázata (7). Egy másik hasonlóan rossz prognózisú elváltozás az ABL1-NUP214 fúziós gén extrakromoszo-

Aberráció

Prognózisa

mális amplifikációja T-ALL-ben, mely a tirozin kináz aktiválás közelmúltban felfedezett formája és elképzelhetõ, hogy a TKI kezeléssel a negatív prognosztikai hatása mérsékelhetõ.

Az AML citogenetikai eltérései Az AML citogenetikai palettája igen gazdag, több mint 200 specifikus számbeli és szerkezeti eltérést ír le a szakirodalom. Egy részük gyakori, másokról csak néhány esetet közöltek. Gyermekkori de novo AML-ben a kóros kariotípus gyakoribb, mint a felnõtteknél és az átrendezõdések elõfordulási gyakorisága is különbözik: bizonyos átrendezõdések kizárólag gyermekkori leukémiához kapcsolódnak. A gyermekkori AML-ben elõforduló fontosabb genetikai eltérések jellemzõit a 2. táblázatban foglaltuk össze. A leggyakoribb jó prognózisú elváltozások a következõk: t(8;21), inv(16)(p13q22), t(16;16)(p13;q22), t(15;17)(q22;q11-12), t(9;11)(p22;q23) (12,23,25,42). A t(8;21) (q22;q22) önálló WHO entitás, a korábbi FAB beosztásban az AML-M2-nek felelt meg. Ez az AML-ben leggyakrabban elõforduló reciprok transzlokáció, a betegek 10-15%-a földrajzi területtõl függõen ezt a transzlokációt hordozza. Gyermekeknél kétszer gyakoribb mint felnõtteknél, de 3 éves kor alatt rendkívül ritka, csecsemõkben eddig még nem azonosították. A transzlokáció során a 21q22 régióban lokalizálható RUNX1 gén runt doménje a 8q22 régióban lokalizálódó ETO gén C-terminus maradványával fúzionál. A 8-as kromoszómán keletkezõ kiméra fehérje domináns negatív hatású a normális RUNX1 allélra és az általa vezérelt target gének transzkripciójára. Társuló rendellenességei közül a legismertebbek: -Y,-X,+8, del(7q),del(9q). A t(8;21) a szekunder rendellenességektõl vagy az esetlegesen társuló komplex kariotípustól függetlenül jó prognózisú elváltozás, jól válaszol a kemoterápiás szerekre és egyedül a magas fehérvérsejt–index [fvs×csontvelõi blaszt %≥20] befolyásolja negatív irányba a túlélési mutatókat (27). A t(15;17)(q22;q21) az APL-nek megfelelõ önálló WHO entitás, a FAB beosztásban az AML-M3-nak felelt meg, átlagosan az AML-ek 10%-ában fordul elõ, csecsemõkben soha. A transzlokáció során a 17q12 régióban

Molekuláris jellemzõi

Incidenciája Ajánlott metodika

t(8;21)(q22;q22)

LR

RUNX1-RUNX1T1 fúzió

10-15%


t(15;17)(q22;q12)

LR

PML/RARA fúzió

5-10%


inv(16)(p13.1q22)

LR

CBFb/MYH11 fúzió

Normális kariotípus

HR

+ FLT3/MLL ITD, PTD

25-30%

3-8%

Citogenetika, RT-PCR, FISH

FISH, Citogenetika

t(11q23)

HR

Hasadt MLL

10-15%

Citogenetika, FISH

7-es monoszómia

HR

2-7%

FISH, citogenetika

8-as triszómia önmagában

IR

nincs

5-10%


Normális kariotípus

IR

nincs

25-30%


t(9;11) (p22;q23)

IR

MLLT3-MLL fúziós génnel

5-10%

Citogenetika, FISH

2. táblázat: A leggyakoribb kiemelt prognosztikai jelentõségû genetikai eltérések vizsgálata gyermekkori AML-ben

13



található RARA gén fúzionál a 15q22-ben található PML génnel. A PML génnek három különbözõ töréspontja lehet a génen belül, a RARA töréspontja konstans, a gén második intronjában. A 15-ös kromoszómán keletkezõ kiméra gén domináns negatív inhibitor hatású a vad típusú RARA génre, melynek következménye a sejtek érésének gátlása és a differenciálódás promyelocyta fázisban történõ leállítása. A PML-RARA blasztok rendkívül érzékenyek a nagy dózisú ATRA kezelésre, mely képes a sejtek érését elindítani. A transzlokáció néhány ritka esetben maszkírozott lehet, ezért APL gyanú esetén célzott FISH vagy RT-PCR vizsgálat elvégzése elengedhetetlen a genotípuson alapuló specifikus kezelés tervezése érdekében. Az APL esetek 3-5%-ában variáns transzlokációk fordulhatnak elõ egy harmadik, közbeiktatódott kromoszómával, t(15;v;17), vagy egy alternatív RARA-partnergénnel [például a PLZF-, NPM1-, NUMA-génnel a t(11;17)(q23;q21), a t(5;17)(q35;q21) és a t(11;17)(q13;q21) transzlokációk esetében]. A variáns transzlokációs betegek célzott FISH vizsgálattal történõ azonosítása azért fontos, mert az ATRA-ra hatásra rezisztensek és más terápiás algoritmus szerint kell õket kezelni A társuló rendellenességek közül leggyakoribbak: +8, del(7q), del(9q), melyek nem befolyásolják a kezelés sikerességét. A genotípus specifikus ATRA kezelés alkalmazása megváltoztatta a transzlokáció korábbi rossz prognózisát, a betegek gyógyulási aránya eléri a 70-90%-ot, azonban 10-15%-ukban súlyos, gyakran fatális vérzéssel kapcsolatos szövõdmények lépnek fel (23,42). A 16-os kromoszóma pericentrikus inverziója, inv(16)(p13.1q22) vagy a homologok közti transzlokáció, t(16;16)(p13.1;q22) során a 16q22-ben található CBFB gén a 16p13-ban található MYH11 gén mellé helyezõdik át és a CBFB/MYH11 fúziós gént eredményezi. Ez az önálló WHO entitású, második leggyakoribb átrendezõdés kóros csontvelõi eozinofiliával jellemezhetõ és a gyermekek 3-8%-át érinti, M4-es FAB típushoz társul. A fúziós fehérje csökkenti az aktív CBF mennyiségét és domináns negatív inhibitor hatású a CBFA alegységét képezõ vad típusú RUNX1 génre, amellyel dimerizációs egységet alkot. A társuló rendellenességeknek (+8, +22 (15%), del(7q), +2) általában nincs prognosztikai jelentõsége. A 16-os inverzió és transzlokáció valamennyi altípusban jobb prognózisú elváltozás, a blasztok jól reagálnak a kemoterápiás szerekre, elsõsorban Cytarabine kezelésre (19,40). A 16-os kromoszóma átrendezõdése hagyományos citogenetikai technikával nehezen azonosítható, azonban többféle specifikus gyári FISH próba segítheti a szerkezeti rendellenesség pontos feltárását. Ez azért is fontos, mert a 16-os hosszúkar deléció gyenge morfológiájú G-sávos mintázata hasonlíthat az inverzióhoz, viszont prognosztikai hatása sokkal rosszabb a CBFB/MYH11 fúziós génnél. A gyakran társuló 22-es triszómia felhívhatja a figyelmet a 16-os kromoszóma szerkezeti rendellenességére. A t(9;11) (p22;q23)(MLL-MLLT3(AF9) önálló WHO entitás, amelyben az MLL gén az MLLT3 génnel képez fúziót. A gyermekkori AML 6-11%-ában, leggyakrabban 14

FAB M5 típusban elõforduló, a többi MLL átrendezõdésnél bizonyos terápiás protokoll szerinti kezelés esetében valamivel jobb prognózisú (20,33), közepes rizikónak megfelelõ terápiával kezelhetõ elváltozás (42). Ugyanakkor t-AML-ben és társuló anomáliák esetében a prognózisa rosszabb (33). Ez a transzlokáció alacsony sávszámú kromoszómák esetében könnyen „elnézhetõ”, ezért a hasadt gén kimutatására alkalmas FISH vizsgálat elvégzése ajánlott. Egy másik csecsemõ-, illetve gyermekkorban gyakrabban elõforduló transzlokáció, a t(1;11)(q21;q23) az eddigi irodalmi adatok alapján kivételesen jó prognózist jelent. A többi MLL gént érintõ ismertebb transzlokáció, illetve fúziós gén, mint például t(6;11)(q27;q23)MLL-MLLT4, t(10;11)(p12;q23)-MLL-MLLT10, t(11;19) (q23;p13.3)-MLL-MLLT1, t(11;19)(q23;p13.1)(MLL-ELL) prognózisa rossz (33). A t(6;9)(p23;q34) a DEK onkogén és a NUP214 gének fúzióját eredményezi, a 2009-es WHO új citogenetikai entitása, igen rossz prognózissal. Minden életkorban elõfordulhat. Jellemzõ rá a több sejtvonalat érintõ dysplasia, bazofil érintettség. G-sávval nehezen diagnosztizálható, variáns transzlokációs formái is ismertek, szekunder anomáliák (+8, +13, +21) az esetek 20%-ában fordulnak elõ (25). A t(1;22)(p13;q13) transzlokáció a 22-es kromoszóma q13 régiójában lokalizálódó MKL1gén és az 1-es kromoszóma RBM15 gének fúzióját eredményezi. Az 1-es kromoszómán keletkezõ kiméra gén kórosan befolyásolja a HOX gének szabályozása alatt álló differenciálódást, a kromatin szervezõdést és az extracellularis jelátviteli utat zavarja meg. Szinte kizárólag a csecsemõkori akut megakaryoblastos leukémiával (FAB-M7) hozható összefüggésbe, egy évesnél nagyobb gyermekekben ritka, a leírt esetek 96%-a két éves kor alatti. Társuló rendellenességek az esetek 40%-ában fordulnak elõ, közülük legismertebb a komplex és/vagy a monomorf mintázatú hiperdiploid kariotípus (+2, +19, +der(1)t(1;22), +6, +21 leggyakoribb triszómiákkal), mely különbözik az ALL-bõl ismert hiperdiploid kariotípustól. Érdekes módon a Down szindrómás gyermekeknél nem azonosították, habár esetükben a megakaryoblastos leukémia az átlagosnál gyakoribb. A transzlokáció rossz prognózissal társul, csak a betegek fele gyógyul meg (3,6,23). Ez a transzlokáció G-sávos analízissel könnyen észrevehetõ, mégis rejtve maradhat a komplex átrendezõdés, az alacsony blasztszám vagy a társuló myelofibrosis miatt. A t(7;12)(q36;p13) a HLXB6 és a többféle leukémiával kapcsolatos ETV6 transzkripciós faktorokat kódoló gének fúzióját eredményezi, a kiméra gén a derivátum 12-es kromoszómán található. Az M3 kivételével valamennyi FAB csoportban azonosították, valamivel gyakrabban a kevésbé differenciált M0 és M1-ben, ez idáig csak 20 hónapos kor alatti csecsemõknél. A csecsemõkori leukémiák második leggyakoribb transzlokációja (41), rossz prognózisú elváltozás. Alacsony sávszámú kromoszómákon nem látható elváltozás, korábban 12p delécióként diagnosztizálták, a FISH korszak



elõtt alulbecsülték a gyakoriságát. A gyakran társuló 19es triszómia csecsemõkben felhívhatja a figyelmet a rejtett transzlokációra. Hiperdiploid kariotípus lényegesen ritkább a gyermekkori AML-ben mint ALL-ben. Az AML-ben ismert triszómiák gyakorisági sorrendben a következõk: +8, +22, +13, +21, +4. Mindegyik triszómia elsõdleges vagy másodlagos aberráció is lehet. A 8-as triszómia a gyermekkori AML 5-10%-ában fordul elõ, a Down szindrómás gyermekekben incidenciája lényegesen magasabb (27%). Valamennyi FAB-típusban ismert elváltozás, lehet egyedüli anomália vagy társulhat az AML leggyakoribb transzlokációihoz. Nagyon heterogén csoportot képvisel, prognosztikai hatásának a megítélése ellentmondásos. Nagy esetszámú vizsgálatok alapján, ha a jó prognózisú AML specifikus transzlokációival társul, nem befolyásolja negatív irányban a betegség kimenetelét. Ha viszont negatív prognosztikai hatású rendellenességekhez (del(5q),-7) társul, a 8-as triszómia rontja a prognózist (12,16,42). A 8-as triszómia önmagában közepes prognosztikai értékû. Az AML-BFM 98-as protokoll szerint kezelt gyermekek 87%-a remisszióba került (42). Feltételezhetõ, hogy a korábban háttérben maradt molekuláris színtû elváltozások feltárása pontosítani fogja a 8-as triszómia jelentõségét. A többi triszómia lényegesen ritkábban (1-3%) fordul elõ és prognosztikai hatásuk megítélése a többi elváltozás függvényében igen összetett (12). A G-sávos analízis az AML-lel diagnosztizált gyermekek 25%-ában eredményez normális kariotípust. Bár a remissziós ráta alapján standard rizikónak megfelelõ prognosztikai csoportba sorolhatók, molekuláris szinten rendkívül heterogén csoportot képviselnek. Egy kisebb részük specifikus transzlokáció hordozó, de a gyenge kromoszóma morfológia nem teszi lehetõvé azonosításukat. Igen nehezen felismerhetõ aberrációk például a t(11;19), t(9;11), t(15;17), inv(16). A normális kariotípusú betegek nagyobb csoportja fénymikroszkóppal nem detektálható rejtett átrendezõdését csak célzott FISH vizsgálattal lehet identifikálni, például a PMLRARA inszerciós transzlokációt vagy a CBFb/MYH11 fúziós gént. Az esetek egy részében in vitro körülmények között a kóros elváltozást hordozó blasztok nem osztódnak és a kromoszóma aberrációk csak az interfázis magokban láthatóak. A szerzett genetikai eltérések nagy csoportja csak molekuláris genetikai vizsgálattal azonosítható. AML-re jellemzõ gyakori eltérések az FLT3 receptor tirozin kináz és MLL gének tandem duplikációi (ITDFLT3 és PTD-MLL), az N-RAS, KIT, RUNX1, FLT3 gének pontmutációi vagy az EVI1 gén fokozott expressziója. Érthetõ, hogy a normális kariotípusú betegek FISH vagy/és RT-PCR vizsgálata elengedhetetlen (26). A rossz kórjóslattal társuló elváltozások a gyermekekben ritkábban fordulnak elõ, ezek többnyire kiegyensúlyozatlan számbeli és szerkezeti elváltozások vagy több kromoszómát érintõ komplex átrendezõdések. A legismertebbek a következõk: -7/7q-, del(12p), del(17), inv(3)(q21q26), t(3;3) (q21;q26).

A hipodiploid kariotípus általában nem rosszabb prognózisú az AML prognózisának átlagánál, még akkor sem, ha több kromoszómát érint a monoszómia (23,42). Kivételt képez a gyermekkori AML 2-7%-ában elõforduló 7-es monoszómia, mely negatív prediktív értékû elváltozás valamennyi FAB típusban, az 5 éves túlélés csak 39%. A 7-es monoszómia gyakoribb sugár vagy alkiláló szerekkel történõ kezelést követõen jelentkezõ t-AML-ben és az olyan MDS/AML-ben, mely valamilyen hajlamosító szindrómával hozható összefüggésbe (Fanconi anaemia, Kostmann szindróma, I. típusú neurofibromatosis , Down szindróma, familiáris 7-es monoszómia). Azok a betegek, akikben a 7-es monoszómia más rendellenességekhez csatlakozik, mint például inv(3)/t(3;3), t(9;22), i(17q),-5/del(5q), rendkívül rosszul válaszolnak a kemoterápiás szerekre, az 5 éves túlélésük csupán 5%. A 7q deléció egyedüli anomáliaként közepes prognosztikai hatású, de a t(8;21), t(15;17), inv (16)-hoz társulva, nem rontja le ezen elváltozások jó prognosztikai kimenetelét (14). A 12-es kromoszóma rövid kar átrendezõdései valamennyi citogenetikai csoportnál rosszabb prognózisúak, náluk a legmagasabb az ismételt relapszus incidenciája (78%) (12,42). A 3q21 és 3q26 töréspontokat egy idõben érintõ szerkezeti rendellenességek [inv(3)(q21q26), t(3;3)(q21;q26), ins(3)(q26;q21q26)], melyeket „3q21q26 szindrómaként” ismer a szakirodalom, igen rossz prognózissal hozhatók összefüggésbe, akárcsak más 3q26 töréspontú transzlokációk, melyek az EVI1 transzkripciós faktor fokozott expresszióját eredményezik. Ennek az átrendezõdés típusnak a kimutatása azért fontos, mert a betegek a konvencionális kemoterápiás szerekre kevéssé reagálnak, ezért õssejt transzplantációban kell õket részesíteni (9,22). Gyermekek esetében ritkán találkozunk a három vagy annál több kromoszómát érintõ komplex kariotípussal, valamivel gyakrabban a három éves kor alatti gyermekeknél. A komplex kariotípus általában bizonytalan kimenetelû leukémiát jellemez. Különösen akkor társul rossz prognózissal, ha 5q és 17p (TP53) delécióval jár együtt és 7-es monoszómia is szerepel a rendellenességek között. Érdekes módon, ha a komplex kariotípusban a jó prognosztikai értékû AML - specifikus transzlokációk is szerepelnek, ezek hatása érvényesül (12,34,42). Az utóbbi idõben felfedezett aberrációk alapján arra lehet számítani, hogy nemsokára valamennyi leukémiás beteget a genetikai rendellenessége alapján lehet megfelelõ rizikó csoportba sorolni, ami a kemoterápiás szövõdmények csökkenését és a betegek életminõségének a javulását eredményezi. Az új típusú rendellenességek molekuláris szintû elváltozásai terápiás célpontként is szolgálhatnak, felhasználhatók korszerûbb gyógyszerek fejlesztésére.

15



Irodalomjegyzék

1. Alexander F.E., Patheal S.L., Biondi A. et al.: Transplacental chemical exposure and risk of infantleukemia with MLL gene fusion. Cancer. Res., 61, 2542-2546, 2001 2. Armstrong S.A., Staunton J.E., Silverman L.B. et al.: MLL translocations specify a distinct gene expression profile that distinguishes a unique leukemia. Nat. Genet., 30, 41-47, 2002 3. Balgobind B.V., Raimondi S.C., Harbott J. et al.: Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLLrearranged acute myeloid leukemia: Results of an international retrospective study. Blood, 114, 24892496, 2009 4. Bernstein J., Dastugue N., Haas O.A. et al.: Nineteen cases of the t(1;22)(p13;q13) acute megakaryblastic leukaemia of infants/children and a review of 39 cases: report from a t(1;22) study group. Leukemia, 14, 216-218, 2000 5. DiMartino J.F., Cleary M.L.: Mll rearrangements in haematological malignancies: lessons from clinical and biological studies. Br. J. Haematol., 106, 614-626, 1999 6. Forestier E., Izraeli S., Beverloo B. et al.: Cytogenetic features of acute lymphoblastic and myeloid leukemias in pediatric patients with Down syndrome: an iBFM-SG study. Blood, 111, 1575-1583, 2008 7. Haltrich I., Csóka M., Kovács G. et al.: AML1-gén intrakromoszomális amplifikációja gyermekkori acut lymphoid leukémiában. Orvosi Hetilap, 149, 1143-1146, 2008 8. Haltrich I., Csóka M., Kovács G. et al.: A hagyományos citogenetika és a FISH egymást jól kiegészítõ vizsgálatok gyermekkori akut limfoid leukémiában. Magyar Onkológia, 52, 301-312, 2008 9. Haltrich I., Kost-Alimova M., Kovács G. et al.: A „3q21q26 szindróma” azonosítása sokpontosinterfázis-FISH vizsgálattal gyermekkori myeloid leukémiában. Magyar Onkológia, 49, 141-147, 2005 10. Harrison C.J.: Cytogenetics of paediatric and adolescent acute lymphoblastic leukaemia. Br. J. Haematol., 144, 147-156, 2008 11. Harrison C.J., Haas O., Harbott J.: Biology and Diagnosis Committee of International Berlin-FrankfürtMünster study group.Detection of prognostically relevant genetic abnormalities in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: recommendations from the Biology and Diagnosis Committee of the International Berlin-Frankfürt-Münster study group. Br. J. Haematol., 151, 132-142, 2010 12. Harrison C.J., Hills R.K., Moorman A.V. et al.: Cytogenetics of childhood acute myeloid leukemia: United Kingdom Medical Research Council Treatment trials AML 10 and 12. J. Clin. Oncol., 28, 2674-2681, 2010 13. Harrison C.J., Moorman A.V., Barber K.E. et al.: Interphase molecular cytogenetic screening for chromosomal abnormalities of prognostic significance in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a UK Cancer Cytogenetics Group Study. Br. J. Haematol., 129,.520-530, 2005

16

14. Hasle H., Alonzo T.A., Auvrignon A. et al.: Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study.Blood, 109, 4641–4647, 2007 15. Heisterkamp N., Stam K., Groffen J. et al.: Structural organization of the bcr gene and its role in the Ph’ translocation. Nature, 315, 758-761, 1985 16. Jaff N., Chelghoum Y., Elhamri M. et al.: Trisomy 8 as sole anomaly or with other clonal aberrations in acute myeloid leukemia: impact on clinical presentation and outcome. Leuk. Res., 31, 67-73, 2006 17. Jaso J., Thomas D.A., Cunningham K. et al.: Prognostic significance of immunophenotypic and karyotypic features of philadelphia positive B-lymphoblastic leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitors. Cancer, 1-9, 2011 18. Johansson B., Moorman A.V., Haas O.A. et al.: Hematologic malignancies with t(4;11)(q21;q23) – a cytogenetic, morphologic, immunophenotypic and clinical study of 183 cases. European 11q23 Workshop participants. Leukemia, 12, 779-787, 1998 19. Lengfelder E., Haferlach C., Saussele S. et al.: German AML Cooperative Group.High dose ara-C in the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: long-term results of the German AMLCG. Leukemia, 23, 2248- 2258, 2009 20. Lie S.O., Abrahamsson J., Clausen N. et al.: Long-term results in children with AML: NOPHOAML Study Group-Report of three consecutive trials. Leukemia, 19, 2090-2100, 2005 21. Loh M.L., Goldwasser M.A., Silverman L.B. et al.: Prospective analysis of TEL/AML1-positive patients treated on Dana-Farber Cancer Institute Consortium Protocol 95-01. Blood, 107, 4508-4513, 2006 22. Lugthart S., Gröschel S., Beverloo H.B. et al.: Clinical, molecular, and prognostic significance of WHO type inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2) and various other 3q abnormalities in acute myeloid leukemia. J. Clin. Oncol., 28, 3890-3898, 2010 23. Manola K.N.: Cytogenetics of pediatric acute myeloid leukemia. Eur. J. Haematol., 83, 391-405, 2009 24. McLean T.W., Ringold S., Neuberg D. et al.: TEL/AML1 dimerizes and is associated with a favorable outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 88, 4252-4258, 1996 25. Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer (2011). Mitelman F., Johansson B., and Mertens F. (Eds.), http://cgap.nci. nih.gov/Chromosomes/Mitelman” 26. Mrózek K., Radmacher M.D., Bloomfield C.D. et al.: Molecular signatures in acute myeloid leukemia. Curr Opin Hematol, 16, 64-69, 2009 27. Nguyen S., Leblanc T., Fenaux P. et al.: A white blood cell index as the main prognostic factor in t(8;21) acute myeloid leukemia (AML): a survey of 161 cases from the French AML Intergroup. Blood, 99, 351723, 2002 28. Paulsson K., Forestier E., Lilljebjörn H. et al.: Genetic landscape of high hyperdiploid childhood acute


29.

30. 31.

32.

33.

34.

35.

36.


lymphoblastic leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 107, 21719-21724, 2010 Pui C.H.: Recent research advances in childhood acute lymphoblastic leukemia., J. Formos. Med. Assoc., 109, 777-787, 2010 Pui C.H., Evans E.W.: Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia. N. Engl. J Med., 354, 166-178, 2006 Raimondi S.C, Zhou Y., Shurtleff S.A. et al.: Neartriploidy and near-tetraploidy in childhood acute lymphoblastic leukemia: association with B-lineage blast cells carrying the ETV6-RUNX1 fusion, Tlineage immunophenotype, and favorable outcome. Cancer. Genet. Cytogenet., 169, 50-57, 2006 Rowley J.D.: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature, 243, 290-293, 1973 Rubnitz J.E., Raimondi S.C., Tong X. et al.: Favorable impact of the t(9;11) in childhood acute myeloidleukemia. J. Clin. Oncol., 20, 2302-2309, 2002 Schoch C., Kern W., Kohlmann A. et al.: Acute myeloid leukemia with a complex aberrant karyotypes a distinct biological entity characterized by genomic imbalances and a specific gene expression profile. Genes Chromosomes Cancer, 43, 227-238, 2005 Schultz K.R., Pullen D.J., Sather H.N. et al.: Risk- and response-based classification of childhood Bprecursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children’s Cancer Group (CCG). Blood, 109, 926-935, 2007 Seeger K., von Stackelberg A., Taube T. et al.: Relapse of TEL-AML1-positive acute lymphoblastic leukemia

37.

38.

39.

40.

41.

42.

in childhood: a matched-pair analysis. J. Clin. Oncol., 19, 3188-3193, 2001 Sutcliffe M.J., Shuster J.J., Sather H.N. et al.: High concordance from independent studies by the Children’s Cancer Group (CCG) and Pediatric Oncology Group (POG) associating favorable prognosis with combined trisomies 4, 10, and 17 in children with NCI Standard-Risk B-precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: a Children’s Oncology Group (COG) initiative. Leukemia, 19, 734-740, 2005 Szczepañski T., Harrison Ch.J., van Dongen J.J.M.: Genetic aberrations in paediatric acute leukaemias and implications for management of patients. The Lancet Oncology, 11, 880-889, 2010 Thomas D.A.: Philadelphia chromosome positive acute lymphocytic leukemia: a new era of challenges. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 435443, 2007 Tosi P., Visani G., Ottaviani E. et al.: Inv(16) acute myeloid leukemia cells show an increased sensitivity to cytosine arabinoside in vitro. Eur. J. Haematol., 60, 161-165, 1998 von Bergh A.R., van Drunen E., van Wering E.R. et al.: High incidence of t(7;12)(q36;p13) in infant AML but not in infant ALL, with a dismal outcome and ectopic expression of HLXB9. Genes Chromosomes Cancer, 45, 731-719, 2006 von Neuhoff C., Reinhardt D., Sander A. et al.: Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98. J. Clin. Oncol., 28, 2682-2689, 2010

17


A gyermekonkológiai kezelések aktuális problémái: terápia, szupportáció

A gyermekonkológiai kezelések aktuális problémái: terápia, szupportáció Dr. Garami Miklós Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest Összefoglalás: A Magyar Gyermekonkológusok és Gyermekhematológusok Társsága (MGYGYT), mint Gyermekleukémia Terápiás Munkacsoport jogutódja, 1971 óta valósítja meg a gyermekkori leukémiás és daganatos betegek szisztematikus regisztrálását, egységes kivizsgálását, gyógykezelését, gondozását és utánkövetését. Így optimális feltételeket biztosít a korlátozott anyagi erejû, közel 10 milliós ország gyermeknépessége számára, amelyet (15 éves kor alatt) egy lassan, de szignifikánsan emelkedõ, 132/millió gyermekrák-incidencia jellemez. Az évente mintegy 250 újonnan kórismézett beteget és az egyre növekvõ számú remisszióba kerülõ, illetõleg tartós remisszióban, rosszindulatú betegségébõl gyógyultan élõ gyermeket 7 központban, 2 transzplantáció központban és 1 rehabilitációs intézményben kezeljük, gondozzuk, korszerû konszenzus-protokollok alkalmazásával. A MGYGYT számos bilaterális és multicentrikus nemzetközi tudományos és klinikai együttmûködésben vesz részt, a nemzetközi gyermekhematológiai-onkológiai társadalom integráns részévé vált. A MGYGYT tagjainak erõfeszítése révén napjainkban a rosszindulatú megbetegedésekben szenvedõ gyermekek hazánkban hasonló gyógyulási arányra, hasonló életminõségre számíthatnak mint egyéb fejlett ipari országokban

Summary: The Association of Hungarian Pediatric Oncologists and Hematologists (AHPOH) as successor of the Childhood Leukemia Working Group has systemized registration, diagnosis, treatment and follow-up of children with leukemia and solid tumors since 1971. AHPOH has developed a uniform, nation-wide pediatric oncology service in Hungary, a country with ten million inhabitants and limited economic resources characterized by a slowly but significantly growing annual cancer incidence of 132 per one million children (below the age of 15 years). The newly diagnosed about 250 patients are being treated – according to contemporary protocols and they are followed-up together with the enhancing numbers of children having cured from cancer – in 7 centers, 2 hematopoietic stem cell transplantation units and in 1 rehabilitation facilities AHPOH became an integral part of the international pediatric oncology community. As a result of the coordinated efforts of the members of AHPOH, children with cancer in Hungary experience overall and event-free survival rates similar to that of other industrialized countries

Kulcsszavak: gyermekonkológia, Országos Gyermektumor Regiszter, szupportív terápia, életminõség

Keywords: pediatric oncology, National Pediatric Cancer Registry, supportive treatment, quality of life (QoL)

Gyermekkori malignus megbetegedések epidemiológiája

ló, bár kevésbé kifejezett különbséget tapasztalhatunk a lymphomák és a lágyrészsarcomák vonatkozásában. Mindezek a különbségek azt eredményezik, hogy a gyermekkor rosszindulatú betegségeinek mintegy kétharma-

Európában 100 000 14 éven aluli gyermekre mintegy 12-15 újonnan diagnosztizált malignus megbetegedés jut (12,22,24,23). A gyermekkori rosszindulatú daganatos megbetegedések számos tekintetben eltérnek a felnõttkori kórképektõl. Az egyik legfeltûnõbb különbség a malignus betegségek eltérõ spektruma (1. ábra). Egyes, a felnõttkorban tömegesen elõforduló kórképek, mint például az emlõ, a hörgõ, a gyomor-bél traktus, a prostata és az uterus rosszindulatú daganatai a gyermekkorban irodalmi ritkaságnak tekinthetõk, míg más daganatos betegségek, így a retinoblastoma, a neuroblastoma, a Wilms-tumor felnõttkori manifesztációja kivételes. Gyermekkorban az agydaganatok a leggyakoribb szolid tumorok. A sajátos különbség abban is megnyilvánul, hogy azonos szövettani, citológiai megjelenés esetében is eltérõ lehet egyes kórképek kórlefolyása a gyermekkorban és a felnõttkorban. Így a két jellegzetes életkori halmozódást – kora gyermekkorit és idõs felnõttkorit – mutató akut lymphoblastos leukaemia kórjóslata ma már kedvezõnek tartható az ifjabb, míg továbbra is elkeserítõ az idõsebb korcsoportban. Hason18

1. ábra: Gyermekkori malignitások N=2260, 0-14 évesek (2000-2009) (OSC: osteosarcoma, HD: Hodgkin kór, NHL: non-Hodgkin lymphoma, KIR: központi idegrendszeri daganat, NBL: neuroblastoma, RBL: retinoblastoma) Forrás: Országos Gyermektumor Regiszter



da eredményesen kezelhetõ, azaz a gyermekbetegek többsége tartós, visszaesésmentes túlélésre számíthat (2-5. ábrák)(2,3,26).

5. ábra: Gyermekkori Wilms-tumoros betegek túlélési görbéje (N=402, 1971-2008) Forrás: Országos Gyermektumor Regiszter

2. ábra: Gyermekkori agydaganatos betegek túlélési görbéje (N=1676, 1971-2008) Forrás: Országos Gyermektumor Regiszter

3. ábra: Gyermekkori leukémiás betegek túlélési görbéje (N=2662, 1971-2008) Forrás: Országos Gyermektumor Regiszter

Gyermekonkológiai ellátás szervezeti felépítése A gyermekonkológiai ellátás országosan egységes létrehozása (1971: Magyar Gyermekleukémia Terápiás Munkacsoport; jelenleg: Magyar Gyermekorvosok Társasága Gyermekonkológiai Szekciója (GYOSZ); jogi forma: Magyar Gyermekonkológusok és Gyermekhematológusok Társasága, MGYGYT) az ország korlátozott gazdasági lehetõségeinek ellenére is gyors és folyamatos javulást eredményezett a hazai gyermekkori rosszindulatú megbetegedések körében (9,18,24,23). Az MGYGYT 7 betegellátó központ, 2 transzplantációs központ és 1 rehabilitációs központ mûködését hangolja össze. Az ország földrajzi sajátosságának megfelelõen a betegellátó központok közül 2 a fõvárosban, további 1-1 Miskolcon (Észak-Magyarország), Debrecenben (Észak-Alföld), Szegeden (Dél-Alföld), Pécsett (DélDunántúl) és Szombathelyen (Nyugat-Dunántúl) mûködnek. Ez a hálózat figyelembe veszi az ország egyes régióinak népsûrûségét és jól szervezett betegszállító szolgáltatók igénybevételével egy órán belül elérhetõ, teljes körû betegellátást biztosít. A centrumok egyetemi környezetben, vagy nagy kórházak gyermekgyógyászati osztályainak részeként akkreditált, minõségellenõrzött körülmények között mûködnek. A központok, illetõleg a központokat mûködtetõ intézmények rendelkeznek a korszerû kezelés feltételeivel: korszerû laboratóriumi és képalkotó diagnosztika, intenzív betegellátó osztály, sebészeti és sugárterápiás ellátás, amelyek, „onko-team” formájában együttmûködve, biztosítják a korszerû betegellátást (7,18).

Gyermekonkológiai kezelések, szupportáció 4. ábra: Gyermekkori Hodgkin-kóros betegek túlélési görbéje (N=404, 1971-2008) Forrás: Országos Gyermektumor Regiszter

A gyermekkori daganatok természete, még inkább a gyermekkor sajátosságai érthetõvé teszik, hogy a gyermekonkológia elsõdleges célja a teljes gyógyulás elõsegítése. Ezt a célt, mai tudásunk szerint, kizárólag a da19



ganatsejtek teljes elpusztítása, a malignus folyamat eradikálása árán lehet elérni. A cél elérését szolgáló terápiás arzenál három fõ eleme a sebészet, a sugárkezelés és a kemoterápia. Mivel célkitûzésünk nem korlátozódik csupán az élet megõrzésére, hanem annak minõségét is szeretnénk a betegség bekövetkezése elõtti vagy azt lehetõség szerint minél inkább megközelítõ szintre visszaállítani, ezért napjaink kezelési protokolljaiban mindinkább hangsúlyos szerepet kap az életminõséget elõtérbe helyezõ citosztatikus kezelés. Az adott betegség kockázati tényezõivel megbecsülhetõ agresszivitáshoz és gyógyszerérzékenységi spektrumához szabott kemoterápia az esetek többségében elkerülhetõvé teszi a nagy kiterjedésû, minden áron teljes eltávolításra törekvõ csonkoló sebészi megoldások alkalmazását. E mellett csökkenteni lehet a különösen a fejlõdõ szervezetre, szervekre, szövetekre ártalmas sugárkezelés intenzitását és célvolumenét (5,8,16). A gyermekkori daganatok jelentõs részénél ma már a gyógyszeres terápia jelentõsége bebizonyosodott. Hatékonyságuk elõrejelzésére patomorfológiai, farmakobiokémiai és molekuláris onkofarmakológiai vizsgálati módszerek állnak rendelkezésre. Az elmúlt évtizedek szemléletváltás egyik legfontosabb jele a biológiai eredetû hatóanyagok és származékai alkalmazása. Ennek ellenére a gyermekonkológiai kezelések „bázis” terápiáját még ma is a citotoxicus és a citosztatikus gyógyszer-hatóanyagok alkalmazása jelenti. Mind a sejtproliferációt gátló citotoxicus gyógyszereknek, mind pedig a tumorsejtek anyagcseréjét, ill. osztódását módosító molekuláris támadáspontú gyógyszereknek számos, a beteg gyermekek életminõségét károsító mellékhatásaik vannak (nyálkahártya léziók, hemosztázis zavarai stb.). A kemoterápia nem egyszer súlyos, az életet veszélyeztetõ mellékhatásai miatt a daganatellenes terápia integráns eleme a mellékhatások, a szövõdmények megelõzésére, mérséklésére alkalmas támogató, szupportáló kezelés. A Magyar Gyermekonkológia Hálózat központjaiban az egységes kombinált kezelési menetrend (protokollok) mellett egységes szupportációs irányelveket dolgoztunk ki. Ezen szupportációs ajánlások kiterjednek a vér és vérkészítmények, a citoprotektív hatóanyagok, a hányáscsillapítók, a csontvelõ-regenerációt fokozó, a fájdalomcsillapítók, ill. a roborálók alkalmazására is (4,10,14,13,17). A rosszindulatú daganatok citosztatikus kezelése következtében neutropeniás állapotba került gyermekek korai morbiditásának és letalitásának leggyakoribb oka a bakteriális vagy gombás fertõzés. A bakteriális kórokozók kimutatása céljából, a hemokultúrákhoz a vér vétele Bactec 9050 hemokultúra palackokba történtik láz (≥38 °C) és neutropenia (granulocytaszám ≤500 sejt/mm3) esetén. A tenyésztést Becton Dickinson automatával végezzük. Intézetünkben, a lázas, neutropeniás betegek közel 1/3ánál sikerült a láz hátterében mikrobiológiai módszerrel fertõzést igazolni, további 1/3-uknál klinikailag tekintettük igazoltnak a fertõzést. A többi esetben ismeretlen eredetû lázzal (FUO) állunk szemben. A neutropeniás epizódok átlagosan 6,8 napig tartanak. A legtöbb esetben 20

granulocyta vagy granulocyta-macrophag kolónia stimuláló faktort is kapnak betegeink a neutropeniás idõszak lerövidítése céljából (14,13,19). Különös figyelmet kell fordítanunk a késõi mellékhatások megelõzésére, korai felismerésére és kezelésére melyek szinte minden szervet érintenek. Az életminõség szempontjából lényeges a gyógyult betegek reprodukciójának kérdése. Nagy nemzetközi vizsgálatok igazolják, hogy bár a reprodukciós képesség számos esetben csökken, de a megszületett gyermekekben sem a fejlõdési rendellenességek, sem a daganatok nem fordulnak elõ gyakrabban. Az egyre nagyobb számú tartós túlélõ esetében a második primer malignoma kifejlõdésére is figyelemmel kell lennünk ami 20 év alatt mintegy tízszerese az átlagos populációban várhatónak (Pizzo & Poplack, 2010). Speciális, de kiemelten fontos feladat a kezelésre nem, vagy rosszul reagáló, recidiváló betegek lehetõ legjobb életminõségének biztosítása, a beteg és a családtagok emberi méltóságának megõrzése, lelki tartásuk visszaállítása (4,11,10,17). Az eredményes kivizsgálás és gyógykezelés érdekében a daganatos gyermekbeteg gondozását irányító gyermekonkológusnak együtt kell mûködnie a társszakmák képviselõivel, így – lehetõség szerint speciális jártassággal rendelkezõ – laboratóriumi, patológiai és képalkotó diagnosztikai szakemberekkel, a daganatok lokalizációja szerint a különbözõ klinikumok szakorvosaival, így leggyakrabban gyermek-, ideg-, fej-nyak-, mellkas-, ortopédsebésszel, urológussal, gyermeknõgyógyásszal, szemésszel, sugárterápiás és rehabilitációs (pl. gyógytornász) szakemberrel. A betegek szomatikus gyógyításával egyenértékûen fontos a szakszerû és szeretetteljes ápolás, a megértéssel, empátiával teljes környezet biztosítása, a gyermek és a család pszichés gondozása, társadalmi visszailleszkedésük elõsegítése a daganatos gyermekbetegek körében jártas gyermek szakápoló, klinikai szakpszichológus és pedagógus részvételével (7,21). A gyermekkori daganatos megbetegedésben szenvedõ betegek csak gyermekgyógyászati intézményben, fejlett, multidiszciplináris ellátást biztosítani tudó gyermekintézménybe integráltan gyógyíthatók megfelelõ eredményességgel. Ma Magyarországon minden 18 év alatti rákbeteg gyermeket ezekben a specializálódott központokban látnak el. Az 1971-ben alapított Magyar Gyermekonkológiai Hálózat (Magyar Gyermekorvosok Társaságának (MGYT) Gyermekonkológiai Szekciója) gondosan szervezett együttmûködéssel korszerû, multidisciplináris szakellátást biztosít a rákbeteg gyermekek számára. A betegek követése, gondozása is a gyermekonkológiai központokban történik.

A gyermekonkológiai ellátás aktuális problémái Az innovatív kezelési eljárások elé külön akadályt gördít az a tény, hogy számos új gyógyszer-hatóanag – sõt nem elhanyagolható számú és jelentõségû régóta bevezetett készítmény – sem hazánkban, sem az Európai



Unió más tagállamaiban nincs törzskönyvezve gyermekek számára, nincs nevesítve ezen gyógyszerek gyermekhematológiai, ill. gyermekonkológiai alkalmazása. Az egyedi kérelmek alapján történõ engedélyezési eljárás – természeténél fogva – nehézkes és hosszadalmas, és még kedvezõ szakmai döntés esetén is kétséges a szükséges korszerû gyógymód finanszírozhatósága. További nehézséget jelent, hogy fekvõbeteg-intézményeinkben a gyermekhematológiai-onkológiai ágyak nem különülnek el az egyéb általános csecsemõ- és gyermekgyógyászati ágyaktól, így nem jeleníthetõk meg azok a speciális igények, amelyek a daganatos betegek optimális gyógyulásához nélkülözhetetlenek. Ezért a közeljövõ egyik legfontosabb feladata az Állami Népegészségügyi és Tisztiorvosi Szolgálat önálló szakmai kódjának megszerzése a gyermekonkológia számára (6,15,27). Az optimális betegellátás optimális orvos–beteg arányt feltételez mind a járó- mind fekvõbeteg-forgalomban. A Magyar Gyermekonkológiai Hálózat 8 betegellátó és transzplantációs centrumaiban mindössze 22 fõállású, csecsemõ- és gyermekorvos alapszakvizsga mellett hematológus vagy klinikai onkológus ráépített szakképesítéssel rendelkezõ szakember dolgozik! A nõvéri, asszisztensi munkaerõ területén is folyamatos a hiány. Pszichológust, kórházpedagógust, gyógytornászt, adminisztrátort, szociális munkást a legtöbb központ csupán részmunkaidõben, sokszor civil (alapítványi) támogatással foglalkoztathat, noha – megfelelõen képzett szakemberek és hálózat hiányában – a legtöbb esetben a központok munkatársaira hárul a végállapotú betegek sorsának végigkísérése, palliatív ellátása is (7,18).

Országos Gyermektumor Regiszter A Gyermekonkológiai Munkacsoport valamennyi rákbeteg gyermek adatait központi nyilvántartásában regisztrálja. Történelmileg kiemelendõ, hogy az Országos Gyermektumor Regiszter Európában harmadik országos gyermekonkológiai regiszterként, 1971-ben jött létre és a Semmelweis Egyetem II. sz. (Tûzoltó utcai) Gyermekgyógyászati Klinikáján mûködik (20). Az új betegek regisztrálását az egyes betegellátó központok végzik. Korábban papíralapú, napjainkban elektronikus betegbejelentõ lapokon kerülnek rögzítésre a betegek azonosítására alkalmas, törvényileg engedélyezett adatok, a diagnózis megállapításának ideje, a betegség szövettani vagy citológiai módszerekkel pontosított kórisméje és szolid tumorok esetén azok elhelyezkedése és kiterjedése. Leukémiás betegek esetén a konvencionális kockázati tényezõk, az immunfenotípus, a DNS-index, a citogenetikai és molekuláris genetikai leletek is rögzítésre kerülnek. Ezek igen fontos adatok, mivel ennek segítségével a betegek számának évi változása és földrajzi elhelyezkedése nyomon követhetõ, ami segíthet a betegség okainak kiderítésében, és tervezhetõvé teszi az orvosi és gyógyszerellátást. A központok minden évben jelentést küldenek betegeikrõl a központi regiszter szá-

mára az alkalmazott kezelésekrõl, a betegek sorsának alakulásáról. A kezelési eredmények betegségfajtánkét, központonként és országos szinten is, nyomon követhetõk és kiértékelhetõk. Az Országos Gyermektumor Regiszter a Nemzeti Rákregiszterrel – annak megalakulása óta – kapcsolatban áll. A Gyermektumor Regiszter megbízhatóságát és hasznosságát mutatja, hogy a regisztert a Lyonban mûködõ Európai Rákregiszterek Szövetsége akkreditálta (1,9,16,20,24,25,23).

Összefoglalás Az elmúlt csaknem 4 évtized során a Magyar Gyermekonkológiai Munkacsoport sikeresen alapította meg és fejlesztette a gyermekhematológiai-onkológiai ellátás átfogó, általános és egységes hazai rendszerét és hálózatát. Ennek eredményeképpen a rosszindulatú megbetegedésben szenvedõ gyermekbetegek hasonló életkilátásra és életminõségre számíthatnak mint más fejlett ipari országban. A magyar szakemberek aktív részt vállalnak nemzetközi kutatási és klinikai együttmûködésekben, társaságokban. Szakmai-tudományos szervezetük, a Magyar Gyermekorvosok Társasága Gyermekonkológiai Szekciója intézményesen is részt vesz több multicentrikus klinikai tanulmányban. A MGYGYT fejlõdésének gazdag tapasztalatai szomszédos országok gyermekhematológiai- onkológiai szolgálatának, hálózatának létrehozásában, fejlesztésében is kamatoztathatók. Irodalomjegyzék

1. Borgulya G., Jakab Z., Schuler D. et al.: Establishing an Internet-Based Paediatric Cancer Registration and Communication System for the Hungarian Paediatric Oncology Network. Stud. Health Technol. Inform., 105, 44-50, 2004 2. Cox C.L., Zhu L., Finnegan L. et al.: Survivor Profiles Predict Health Behavior Intent: The Childhood Cancer Survivor Study. Psychooncology, [Epub ahead of print], 2011 3. Doshi K., Kazak A.E., Derosa B.W. et al.: Measuring Health-Related Beliefs of Mothers of Adolescent and Young Adult Childhood Cancer Survivors. Fam. Syst. Health, 29(1), 55-63, 2011 4. Erlaky H., Toth K., Szabolcs J. et al.: [Subacute Cardiotoxicity Caused by Anthracycline Therapy in Children: Can Dexrazoxane Prevent This Effect?]. Magy. Onkol., 50(1), 25-32, 2006 5. Hauser P., Jakab Z., Lang O. et al.: Incidence and Survival of Central Nervous System Involvement in Childhood Malignancies: Hungarian Experience. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 27(3), 125-128, 2005 6. Henze G.: Dose Finding in Pediatric Patients. Ernst Schering Res Found Workshop, (59), 111-121, 2007 7. Kiss C., Jakab Z., Bakos-Toth M. et al.: Complex Care of Children with Cancer. Report of the Hungarian Pediatric Oncology Group. Gyermekgyógyászat, 59(3), 137-142, 2008

21



19. Schuler D.: Safety and Efficacy of Meropenem in Hospitalised Children: Randomised Comparison with Cefotaxime, Alone and Combined with Metronidazole or Amikacin. Meropenem Paediatric Study Group. J. Antimicrob. Chemother., 36 Suppl A, 99-108, 1995 20. Schuler D.: Systemizing Childhood Cancer Care in Hungary: Twenty-Five Years of Progress. Med. Pediatr. Oncol., 32(1), 68-70, 1999 21. Szirmai H., Foldesi E., Zsambor C. et al.: [Alternative Therapy in Childhood Cancer]. Orv. Hetil., 147(40), 1945-1949, 2006 22. Terracini B.: Epidemiology of Childhood Cancer. Environ Health, 10 Suppl 1, S8, 2011 23. Torok S., Borgulya G., Schuler D.: [Changes of the Incidence and Survival in Pediatric Malignant Tumors between 1988-1997, According to the Data of the Hungarian Pediatric Cancer Registry]. Orv. Hetil., 142(23), 1211-1215, 2001 24. Torok S., Borgulya G., Jakab Z. et al.: [Epidemiologic Surveillance of Childhood Leukemia in Hungary over the Past 21 Years (1980-2000)]. Orv. Hetil., 143(48), 2675-2679, 2002 25. Torok S., Borgulya G., Lobmayer P. et al.: Childhood Leukaemia Incidence in Hungary, 1973-2002. Interpolation Model for Analysing the Possible Effects of the Chernobyl Accident. Eur. J. Epidemiol., 20(11), 899-906, 2005 26. Zebrack B.J., Stuber M.L., Meeske K.A. et al.: Perceived Positive Impact of Cancer among Long-Term Survivors of Childhood Cancer: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study. Psychooncology, [Epub ahead of print], 2011 27. Zwaan C.M., Kearns P., Caron H., et al.: The Role of the ‘Innovative Therapies for Children with Cancer’ (Itcc) European Consortium. Cancer Treat Rev, 36(4), 328-334, 2010

8. Kocsis B., Pap L., Szekely G. et al.: [Radiotherapy of Inoperable Brain Tumors in Childhood]. Magy. Onkol., 49(3), 221-223, 226-228, 2005 9. Kovacs G., Muller J., Borgulya G.. et al.: [Treatment Results of Childhood Hodgkin’s Lymphoma in Hungary]. Magy. Onkol., 45(5), 397-401, 2001 10. Kovacs G.T., Erlaky H., Toth K. et al.: Subacute Cardiotoxicity Caused by Anthracycline Therapy in Children: Can Dexrazoxane Prevent This Effect? Eur. J. Pediatr., 166(11), 1187-1188, 2007 11. Kovacs G.T., Barany O., Schlick B. et al.: Late Immune Recovery in Children Treated for Malignant Diseases. Pathol. Oncol. Res., 14(4), 391-397, 2008 12. Lang O., Kondas O., Torok S. et al.: [Incidence of Pediatric Brain Tumors in Hungary between 1989 and 1999]. Orv. Hetil., 143(9), 451-454, 2002 13. Muller J., Kovacs G., Schmidt M. et al.: [Frequent Infections of Neutropenic Pediatric Patients and Therapeutic Modalities]. Magy. Onkol., 44(4), 289295, 2000 14. Muller J., Garami M., Constantin T. et al.: Meropenem in the Treatment of Febrile Neutropenic Children. Pediatr. Hematol. Oncol., 22(4), 277-284, 2005 15. Mycroft J.: Pharmacotherapy Update in the Management of Paediatric Cancer. Pharm. World Sci., 32(5), 549-551, 2010 16. Olah E., Balogh E., Pajor L. et al.: Ten-Year Experiences on Initial Genetic Examination in Childhood Acute Lymphoblastic Leukaemia in Hungary (1993-2002). Technical Approaches and Clinical Implementation. Pathol. Oncol. Res., 17(1), 81-90, 2011 17. Pasztelyi Z., Schuler D., Czvenits E.: Practice Guidelines in Pediatric Hematooncology: Implementation and Survey. A Possible Way for Medical Quality Assurance. Pediatr. Hematol. Oncol., 17(8), 679-685, 2000 18. Schuler D.: Paediatric Care in Hungary. Arch. Dis. Child., 67(8), 1042-1045, 1992

22


A gyermekkori ITP korszerû kezelése

A gyermekkori ITP korszerû kezelése Dr. Kovács Gábor, Dr. Csóka Mónika Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekklinika2, Budapest Összefoglalás: A gyermekkori ITP nagyon változatos kórkép. A különbözõ hazai és nemzetközi ajánlások általában nem szolgálnak konkrét információkkal, csupán terápiás lehetõségekrõl beszélnek, de hogy egy adott gyermek esetében melyik legyen a primer kezelés, arról nincs egységes és egyértelmû álláspont. Jelen összefoglalóban klinikánk, illetve a hazai gyakorlat alapján, egy konkrét terápiás algoritmust mutatunk be. Reményeink szerint ez a kezelési ajánlás minden gyakorló gyermekgyógyász számára hasznos útmutatót ad, ezen kiszámíthatatlan kórkép gondozására, ellátására.

Summary: The clinical picture of the childhood ITP is variable. The different national and international recommendations do not give concrete information, they mentioned only therapeutical possibilities only but there is no uniform standpoint regarding the primer therapy at the indivudal child. In this summary we show a concrete therapeutical algorythm due to the experiences of our clinic and the Hungarian practice. We hope this treatment guide will be useful for all of the pediatricans in the therapy of this uncalculable disease.

Kulcsszavak: ITP, malignitás, thrombocytaszám, újszülött, gyermek, IVIg, szteroid

Keywords: ITP, malignity, thrombocyte number, newborn, child, IVIg, steroid

Bevezetés

évben 3 esetben találtunk izolált thrombopenia hátterében hematológiai malignitást. Serológiai vizsgálatokat lehet végezni, ha fertõzés felmerül kóroki tényezõként.(HIV, HCV, Parvovírus B19, VZV, EBV, CMV) Differenciáldiagnosztikai szempontból a következõ kórképek jönnek elsõsorban számításba: Hyporegeneratív thrombocytopeniák, veleszületett csontvelõ elégtelenséggel járó állapotok, MYH9 mutációval járó betegségek, myelosuppressziv gyógyszeres kezelés következtében kialakuló thrombocytopenia; csontvelõ infiltrációt okozó betegségek, alloimmun thrombopeniák, autoimmun betegségek, microangiopathiás kórképek, fertõzések, sepsis, hypersplenia. Külön említést kell tenni az EDTA-s vérben elõforduló pseudo-thrombopeniáról (citrátos vérrel megismételve a vizsgálatot normális eredményt kapunk).

Az immun thrombocytopeniás purpura (ITP) autoimmun mechanizmussal (auto-ellenanyagok) kialakuló, vérzékenységgel járó, szerzett betegség. Gyermekkorban 70-80%-ban akut lefolyást mutat, míg felnõttkorban az esetek 75%-a krónikus. Incidenciája kb. 20-50/1.000.000 gyermek lakos (gyermekkorban valamivel több a fiú beteg). A kórlefolyás többnyire enyhe, ritkán fordul elõ súlyos, maradandó károsodást elõidézõ szövõdmény. Halálozás a központi idegrendszeri vérzéssel társuló esetekben fordulhat elõ, igen ritkán (0,2-0,5%). A tünetek közül elsõsorban a bõrvérzések dominálnak, petechiák, purpurák, ritkábban hematomák formájában. Gyakori az epistaxis, a menorrhagia. Elõfordulhat gingiva és gastrointestinalis vérzés. Súlyos, életveszélyes belsõ szervi vérzések, vagy központi idegrendszeri vérzések igen ritkák (<1%). Saját anyagunkban, melyben egy 12 éves periódus alatt a klinikánkon kezelt ITP-s gyermekek adatait elemeztük, bõrvérzés 100%-ban, szájnyálkahártya vérzés 62%-ban, orrvérzés 21%-ban fordult elõ. Súlyos, életveszélyes vérzéssel mi nem találkoztunk. Fizikális vizsgálattal egyébként a vérzéseken kívül általában egyéb eltérés nem észlelhetõ. Enyhe hurutos, infekciós tünetek elõfordulhatnak. Az ITP kizárásos kórisme. Alapvetõ a nyilvánvaló thrombocytopenia (<100 G/L) megállapítása és egyéb thrombocytopeniához vezetõ kórállapotok kizárása. A laboratóriumi vizsgálatok közül természetesen elvégzendõ a teljes vérkép és perifériás kenet vizsgálata, májés vesefunkciók, LDH, CRP. Nyirokcsomó nagyobbodás vagy hepatosplenomegalia esetén hasi ultrahang vizsgálat is javasolt. Ellenanyag vizsgálatokra, autoimmun vizsgálatokra rutin esetben nincs szükség (nem specifikusak). Csontvelõ vizsgálat elvégzését feltétlenül javasoljuk (malignitás kizárására), ha a betegnél szteroid kezelést kívánunk indítani. Saját anyagunkban az elmúlt 12

Terápia Kezelési irányelvek A kezelés célja a súlyos, potenciálisan fatális vérzések megelõzése és a korlátozásmentes életmód biztosítása jelentõs terápiás mellékhatások és szövõdmények elkerülésével. • Feltétlenül szükségesnek tartjuk az ITP kezelését (<50 G/l) súlyos, életveszélyes vérzés (intracranialis vérzés, retinavérzés, kivérzéssel járó belszervi vérzés) fellépése esetén. • Kiterjedt bélvérzés, vagy csillapíthatatlan nyálkahártya-, illetve orrvérzés esetén is szükséges a kezelés, ha a thrombocytaszám <50 G/l. • Javasoljuk a kezelést súlyos thrombocytopeniában (<10 G/L). • Minden egyéb esetben érdemes várakozni, mert az esetek kb. 20%-ában a gyermekkori ITP spontán javul illetve gyógyul! 23



• Kis sebészeti beavatkozásokhoz és foghúzáshoz 50 G/ L-es thrombocytaszámot javasolunk, lumbálpunkcióhoz 30 G/l-t, míg nagyobb sebészeti mûtétekhez 80 G/l-t. A csontvelõ vizsgálat bármilyen thrombocytaszám mellett elvégezhetõ! (pótlás nem szükséges). • Általánosságban elmondható, hogy ITP-ben a thrombocyta koncentrátum adásától lehetõség szerint tartózkodni kell, mert az ellenanyag képzést fokozza és az alapbetegséget ronthatja. Csak életveszélyes illetve súlyos fenyegetõ vérzés esetén indokolt a transzfúzió (és esetleg az elõbb felsorolt mûtéti szituációkban).

A szteroid kezelést (a kifejezett mellékhatások miatt) nem javasoljuk 1 éves kor alatt. Ha még sincs más lehetõség, akkor csak minimális adagban adjuk (0,3-1,0 mg/kg). nagy-dózisú szteroid lökést (10-20 mg/kg) lehetõleg ne alkalmazzunk!

Gyermekkori akut ITP kezelése (1. és 2. ábra) • Intravénás immunglobulin (IVIg) 0,8-1,0 g/kg adagban, amely 48-72 óra múltán ismételhetõ (ha nincs megfelelõ terápiás válasz). Hat éves kor alatt mindenképpen az IVIg kezelést javasoljuk elsõ választásként! Saját anyagunkban a fiatalabb (<6 év) betegek esetében az IVIg lényegesen kevesebb mellékhatással (10% vs. 70%) járt, mint a szteroid kezelés, közel azonos, vagy kicsit jobb terápiás hatékonyság mellett. A primer IVIg kezelés mellett szól az a tény is, hogy a fiatalabb gyermekek esetében több az akut lefolyást mutató kórkép. Életveszélyes vérzéssel járó ITP-ben az IVIg kezelés adható 6-methylprednisolon alkalmazását követõen is. • Szteroid kezelés. Lehetõség szerint minél kisebb adagban, így elsõsorban „hagyományos” adag (1-2 mg/kg) prednisolon/methylprednisolon per os alkalmazását javasoljuk 4-8 héten át. Alternatív lehetõség a prednisolon orális alkalmazása 4-5 mg/kg dózisban 4 napon át, majd további 2-4 héten át, csökkenõ dózisban. Hatástalanság esetén szóba jön a szteroid lökésterápia. Parenterális, nagydózisú glucocorticoid (6-methylprednisolon 10-20 g/kg/nap, 3 napig), amelyet csökkenõ dózisban 2-4 hétig oralis glucocorticoid kezelés követ. A mellékhatások megelõzése/mérsék-

Újszülöttek kezelése Neonatalis alloimmun vagy autoimmun thrombopeniában (<30 G/l) intravénás immunglobulin (IVIg) kezelés javasolt 1 g/kg dózisban. A kezelés megismételhetõ 48-72 órán belül, ha nincs megfelelõ terápiás válasz (a thrombocytaszám nem emelkedik 50 G/l fölé, vagy visszaesik 30 G/l alá). Életveszélyes vérzés, intracranialis vérzés esetén thrombocyta szupplementáció, anaemizálódás esetén vörösvértest koncentrátum adása lehet szükséges.

Csecsemõk kezelése 1 hónapos és 1 éves kor között is mindenképpen az IVIg kezelést kell alkalmazni (0,8-1 g/kg). A hatás általában csak 2-4 hétig tart, Ha ezután a thrombocytaszám ismét leesik, akkor a kezelés 1-2 alkalommal megismételhetõ.

ITP kezelése 6 év felett Thrombocyta ≥10.000 Bõrvérzés: +/– Egyéb vérzés: –

Thrombocyta ≥10.000 Bõrvérzés: + Egyéb vérzés (nyálkahártya/gastrointestinalis stb.): +

megfigyelés

Thrombocyta <10.000 Bõrvérzés: +/– Egyéb vérzés: –

24 órás szoros megfigyelés


Stagnál vagy javul Klinikailag romló állapot / szignifikáns vérzés

várakozás

Csontvelõ-szteroid (2 mg/ts kg prednisolon 4 hétig) vagy IVIG (Intraglobulin/Intratect) 0.8 g/ts kg 1x

Javuló klinikum és labor: Megfigyelés/ ellenõrzés

Javul

Perzisztál/romlik a klinikum és/vagy a labor

Megfigyelés/ ellenõrzés

Csontvelõ-szteroid (2 mg/ts kg prednisolon 4 hétig) vagy IVIG (Intraglobulin/Intratect) 0.8 g/ts kg 1x

Stagnál, relapszus: Hematológiai/ immunológiai részletes kivizsgálás

1. ábra: Gyermekkori akut ITP ellátási algoritmusa iskoláskorú gyermekekben

24

Thrombocyta <10.000 Bõrvérzés: + Egyéb vérzés: +


Perzisztál/romlik: Hematológiai/ immunológiai részletes kivizsgálás

Kisebb vérzés, stabil klinikai állapot Csontvelõ-szteroid (2 mg/ts kg prednisolon 4 hét) vagy csontvelõ nélkül 20 mg/ts kg methyl-prednisolon 1x iv vagy IVIG (Intraglobin/ Intratect) 0.8 g/ts kg 1x

Súlyos vérzés: Thrombocyta pótlás és 20 mg/ts kg methylprednisolon iv 1x vagy IVIG (Intraglobin/Intratect) 0.8 g/ts kg 1x


2011. XIII. évfolyam 1. szám ITP kezelése 6 év alatt Thrombocyta ≥10.000 Bõrvérzés: +/– Egyéb vérzés: –

Thrombocyta ≥10.000 Bõrvérzés: + Egyéb vérzés (nyálkahártya/gastrointestinalis stb.): +

megfigyelés

Thrombocyta <10.000 Bõrvérzés: +/– Egyéb vérzés: –


Stagnál vagy javul Klinikailag romló állapot / szignifikáns vérzés

várakozás

IVIG (Intraglobulin/Intratect) 0.8 g/ts kg 1x



Javul

Perzisztál/romlik a klinikum és/vagy a labor

Megfigyelés/ ellenõrzés

IVIG (Intraglobulin/Intratect) 0.8 g/ts kg 1x

Stagnál, relapszus: IVIG ismétlés/ klinikumtól függõen csontvelõszteroid (2 mg/tskg prednisolon 4 hét)


Thrombocyta <10.000 Bõrvérzés: + Egyéb vérzés: +

Kisebb vérzés, stabil klinikai állapot: IVIG (Intraglobin/Intratect) 0.8 g/tskg 1x

Súlyos vérzés: Thrombocyta pótlás és 20 mg/ts kg methylprednisolon iv 1x vagy IVIG (Intraglobin/Intratect) 0.8 g/tskg 1x

Perzisztál/romlik: IVIG ismétlés/ klinikumtól függõen csontvelõszteroid (2 mg/tskg prednisolon 4 hét)

2. ábra: Gyermekkori akut ITP ellátási algoritmusa csecsemõkben és kisdedekben

lése érdekében kálium-pótlás, H2-recetor antagonista, vagy protonpumpa gátló gyógyszer alkalmazása, és szénhidrátszegény étrend javasolt. A szteroid kezelést inkább a nagyobb nagyobb gyermekekben (>6 év) javasoljuk, monoterápiában vagy IVIg-gel kombinálva. Az 1-6 éves korosztály számára pedig az IVIg-re rezisztens esetekben jön szóba. • Akut életveszélyben, fenyegetõ intracraniális vérzés esetén thrombocyta szupportáció szóba jön 6methylprednisolonnal és IVIg-gel. Transzfúzió adása csak súlyos anaemia társulása esetén indokolt. • Szupportív kezelés. Súlyos nyálkahártyavérzés (kivéve húgyúti vérzés!) csökkentésére antifibrinolitikum (tranexámsav, i.v.: 2-3x10 mg/kg/nap, p.o.: 2-3X20-25 mg/kg/nap vagy epsilon-aminocapronsav, 4-6 óránként 0,05-0,07 g/kg, max. 0,43 g/kg/nap) alkalmazása javasolható. A menstruációs vérzés hormonális kezeléssel történõ felfüggesztése javasolt. • Második vonalbeli kezelés. Az elsõ vonalbeli kezelésre nem reagáló, súlyos vérzéssel társuló, perzisztáló ITP-ben válhat szükségessé. Törzskönyvezett, jól használható, második vonalbeli gyógyszer az azathioprin (1-3 mg/ttkg/nap). Azathioprin kezelés mellett az esetek nagy részében a szteroid elhagyható vagy minimálisra csökkenthetõ. A gyógyszer jó tolerálható, hosszan tartó kezelés mellett is csak ritkán jelentkeznek enyhe mellékhatások (májfunkciózavar, leukopenia). A többi számításba jövõ készítmény - ebben az életkorban és indikációban nincsen törzskönyvezve: vincristine 0,02 mg/kg i.v., hetente 1X, 4-6 alkalommal; cyclosporin-A 2,5-3,0 mg/kg/nap per os,

cyclophosphamid (2 mg/kg/nap per os) és egyre kevésbé is használjuk õket.

Gyermekkori krónikus ITP kezelése Gyermekkorban a 6 hónapnál tovább perzisztáló ITP-t tekinthetjük krónikus ITP-nek. Fel kell hívni a figyelmet, hogy gyermekkorban (fõleg fiatalabb életkorban) még a krónikus ITP is meggyógyulhat. • Kedvezõ IVIg terápiás effektus esetén a készítmény ismételt adása válhat szükségessé 3-4 hetenként. A gyakori kezelést akadályozza az ismételt IVIg kezelések kb. 20%-ban elõforduló mellékhatásai (láz, szédülés, hányás, anaphylaxia, idegrendszeri tünetek, veseelégtelenség stb.) és a készítmények magas ára. • A fõ kezelési módot a szteroidok jelentik. A glucocorticoidokat a mellékhatások csökkentése érdekében a lehetõ legkisebb dózisban, lehetõleg alternáló gyógyszerbevitel formájában alkalmazzuk (másnaponta 0,3-0,5 mg/kg methylprednisolon). Újabb ajánlások szerint kedvezõ terápiás effektus és mellékhatás-profil várható nagydózisú 6-methylprednisolon 3 napos, vagy nagydózisú dexamethason (28-40 mg/m2 – nem törzskönyvezett indikáció) egyszeri adásától. A hatás gyakran átmeneti, ismétlés válhat szükségessé. • Glucocorticoid igényt csökkentõ hatásuk miatt szóba jön a perzisztáló gyermekkori ITP második vonalbeli kezelésére ajánlott gyógyszerek kombinációban történõ alkalmazása (elsõsorban az azathioprin). • Splenectomia. A lépkivétel csak az életveszélyes vérzéssel járó, vagy elhúzódó, súlyos vérzéses epizódok25


A gyermekkori ITP korszerû kezelése Irodalomjegyzék

kal, súlyos gyógyszer mellékhatással terhelt, a beteg gyermek életminõségét egyértelmûen rontó, életmódját korlátozó krónikus ITP-ben javasolt, lehetõleg 5-6 éves kor felett. A mûtét napjainkban preferált formája a laparoscopos splenectomia. A beavatkozás elõtt, lehetõleg nem immunszupprimált állapotban, tokképzõ kórokozók elleni vaccináció szükséges (Haemophilus, Pneumococcus, Meningococcus ellen). A splenectomia után antibiotikum (penicillin származékok) profilaktikus adása szükséges 2-3 évig. A lépkivétel az esetek kb 70%-ában vezet a thrombocytaszám javulásához vagy normalizálódásához. • Rituximab. Anti-CD20 monoklonális ellenanyag kezeléssel a B-sejteket lehet kivonni a keringésbõl, és így az immunválasz megakasztásával potenciálisan pozitív terápiás effektus érhetõ el. Egyre több irodalmi adat utal az autoimmun folyamatokban, így autoimmun cytopeniákban a rituximab jó terápiás effektusára. Az adag 375 mg/m2, hetente 1X, 2-4 alkalommal. Jelenleg Mo.-on nincs törzskönyvezve a készítmény ezen indikációban. A nemzetközi adatok alapján a terápiás válasz 30-65 %. • Thrombopoetin receptor izgatók. A splenectomiára nem bocsátható vagy arra kedvezõtlenül reagáló krónikus ITP-s gyermekbetegek kísérleti terápiára szorulnak. A krónikus ITP kezelésében használt elsõ- és másodvonalbeli gyógyszerek eredménytelensége esetén ígéretes terápiás lehetõségnek tartjuk a felnõtt korú betegek számára már törzskönyvezett thrombopoetin receptor serkentõk alkalmazását. Az elthrombopag megbízható gyermekkori dózisa nem ismert. A s.c. adható romiplostim olyan „peptibody“, mely nem provokál immunválaszt a készítmény ellen és felnõtt betegeknél hatékonyan alkalmazható. Gyermekeknél Mo.-on is egyedi engedély alapján (OGYI), a romiplostim „off-label” alkalmazása szóba jön. A kezdeti dózis 1-2 ìg/kg/hét, kéthetente 2 ìg/ kg/hét dózissal emelve, legfeljebb 10 ìg/kg/hét dózis eléréséig. A kezdeti eredmények nagyon biztatóak, rezisztens esetekben is jó hatást érhetünk el, illetve a szteroid adag lényegesen csökkenthetõ. Bizonyos esetekben a splenectomia is elkerülhetõ lehet. Saját adataink alapján 10 betegbõl 9-ben a romiplostin kezelés hatékonynak bizonyult (6 krónikus ITP, 4 elhúzódó akut ITP). A mellékhatások nagyon enyhék, a gyógyszer jól tolerálható. Hátránya, hogy heti injekciók formájában szükséges adagolni (és drága).

1. Bennett C.M., Rogers Z.R., Kinnamon D.D. et al.: Prospective phase 1/2 study of rituximab in childhood and adolescent chronic immune thrombocytopenic purpura. Blood, 107, 2639-2642, 2006 2. Bennett C.M., Tarantino M.: Chronic immune thrombocytopenia in children: epidemiology and clinical presentation. Hematol. Oncol. Clin. N. Am., 23, 12231238, 2009 3. Blanchette V., Bolton-Maggs P.: Childhood immune thrombocytopenic purpura: diagnosis and management. Pediatr. Clin. N. Am., 55, 393-420, 2008 4. Buchanan G.R., Bomgaars L., Bussel J.B. et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase ½ study to determine the safety and efficacy of romiplostime in children with chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP). Abstract 51st ASH annual meeting and exposition, 2009 5. Cines D.B., Bussel J.B.: How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Blood, 106(7), 2244-2251, 2005 6. Citak E.C., Citak F.E.: Treatment results of children with chronic ITP treated with rituximab. J. Trop. Pediatr., 57, 71-72, 2011 7. De Mattia D., Del Principe D., Del Vechio G.C. et al.: Acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura: AIEOP consensus guidelines for diagnosis and treatment. Assoc. It. Emat. Oncol. Ped. Haem., 85, 420-424, 2000 8. Del Vecchio G.C. et al. and the AIEOP ITP Study Group: Management of acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura according to AIEOP consensus guidelines. Acta Hematol., 119, 1-7, 2008 9. Elalfy M.S., Abdelmaksoud A.A., Eltonbary KY.: Romiplostim in children with chronic refractory ITP: randomized placebo controlled study. Ann Hematol, published online: 12 February 2011 10. Kühne T., Buchanan G.R., Zimmerman S. et al.: A prospective comparative study of 2540 infants and children with newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) from the Intercontinental Childhood ITP Study Group. J. Pediatr., 143(5), 605-608, 2003 11. Provan D., Stasi R., Newland A.C. et al.: International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood, 115, 168-186, 2010 12. Tarantino M.D., Bolton-Maggs P.H.B.: Update ont he management of immune thrombocytopenic purpura in children. Curr. Opin. Hematol., 14, 526-534, 2007 13. Watts R.G.: Idiopathic thrombocytopenic purpura: a 10-year natural history study at the childrens hospital of alabama. Clin. Pediatr. (Phila), 43(8), 691-702, 2004

További terápiás alternatívát jelentenek a mycophenolat mofetil, a nem virilizáló androgén készítmények, az autológ vagy az allogén hematopoetikus õssejt átültetés.

26


Az antimüllercsõ hormon (AMH) jelentõsége és szerepe ...

Az antimüllercsõ hormon (AMH) jelentõsége és szerepe, esetleges gyermekendokrinológiai lehetõségek Dr. Luczay Andrea Semmelweis Egyetem 2. sz. Gyermekklinika, Budapest Összefoglalás: Az antimüllercsõ hormon (AMH) szérum szintjének meghatározása az elmúlt években rutin laboratóriumi eljárássá vált. Az életkor specifikus normálértékek mindkét nemben a közelmúltban váltak ismertté. Az AMH szint mérés fiúkban a hypogonadismus differenciál diagnosztikájában játszhat fontos szerepet. Lányokban a különbözõ okból kialakuló petefészek elégtelenség korai felismerésében és a policisztás ovárium szindróma diagnózisában lehet szerepe. Az elkövetkezõ évek prospektív vizsgálatai, a klinikai kép hosszú távú követése teszi majd lehetõvé, hogy az AMH szint meghatározás beépüljön a mindennapok gyermekendokrinológiai gyakorlatába.

Summary: Anti-Müllerian hormone (AMH) measurement became a routine laboratory test in the past years. Genderand age-matched normal values have been recently estabilished. AMH is a promising tool in both the differencial diagnosis of male hypogonadism and the early diagnosis of premature ovarian failure and polycystic ovary syndrome. However, further investigations and clinical follow-up studies are needed to establish AMH measurements in the everyday pediatric endocrinology practice.

Kulcsszavak: antimülercsõ hormon, Müller csõ regressziós szindróma, férfi hypogonadismus, korai petefészek-elégtelenség, policisztás ovárium szindróma

Key words: anti-Müllerian hormone, Müllerian duct regression syndrome, male hypogonadism, premature ovarian failure, polycystic ovary syndrome

Bevezetés

Perzisztáló Müller csõ szindróma esetén ezidáig felefele arányban találtak AMH illetve AMH receptor gén mutációt (10). Férfi kariotípussal (46,XY) rendelkezõ súlyos korai gonád-disgenesisben szenvedõ egyének a perzisztáló Müllercsõ derivátumok mellett a Leydig sejt zavar miatt a külsõ genitáliák elégtelen virilizációja (kétoldali rejtettheréjûség súlyos hypospadiasissal) is megfigyelhetõ. Lányokban az AMH gén, illetve az AMH receptor gén mutációi okozta patológiás eltérések nem ismertek. Az AMH elválasztás szabályozó tényezõi, a hormon késõbbi életkorban betöltött szerepe nem teljesen ismert, de az elmúlt évek adatai alapján az AMH szint meghatározás, mind fiúkban, mind lányokban fontos diagnosztikus lépés lehet a here-, illetve a petefészekmûködés felmérésében.

A Sertoli sejtek által termelt AMH, a férfi nemi differenciálódásban kulcsszerepet játszó peptidhormon, szerkezetét tekintve glikoprotein hormondimer, a transzforming növekedési faktor β (TNF-β) szupercsaládba tartozik. A kódolásáért felelõs gén a 19p13.3-13.2 locuson található. Az AMH hatását az AMH receptoron keresztül fejti ki, mely a szerin-treonin-kináz traszmembrán családba tartozó receptor, génje a 12q13 locus kódolódik. Az AMH termelõdése fiú magzatokban a 7. gesztációs héttõl mutatható ki. A termelés megindulása független a gonadotropin szinttõl, az FSH a késõbbi idõszakban válik szabályozó tényezõvé (18). Az AMH-2 receptorokon kifejtett parakrin hatáson keresztül az AMH a Müllercsõ eredetû struktúrák (méhkürt, méh, hüvely felsõ kétharmada) regresszióját idézi elõ (11,22). A Müller csõ struktúrák a 9-12. gesztációs hét között a legérzékenyebbek az AMH-ra és ez az idõszak egybeesik azzal, amikor a fejlõdõ here a legtöbb AMH-t termeli. A fejlõdõ ovariumok granulosa sejtjeinek AMH termelése ezt követõen a késõbbi gesztációs korban indul meg. Lányokban az AMH intrauterin szerepe nem tisztázott. Fiúkban az AMH vagy az AMH génben bekövetkezõ mutációk (mindkét esetben autoszomális recesszív módon öröklõdõ kórképekrõl van szó) eredményeképpen a perzisztáló Müllercsõ szindróma jön létre. Két formája ismert. Az esetek többségében lágyéksérv figyelhetõ meg, a sérvtömlõben található a méh, a méhkürt és a különbözõ fokban leszállt here. A ritkább forma esetén a Müllercsõ derivátumok megléte mellett kétoldali rejtettheréjûség figyelhetõ meg. A külsõ nemi szervek mindkét formában elégségesen virilizáltak.

Az AMH szint alakulása és az AMH szintmérés jelentõsége fiúkban Fiúkban az AMH termelés az éretlen Sertoli sejtekben történik. Az AMH a korai életkorban herespecifikus markernek tekinthetõ. A klinikai gyakorlat szempontjából fontos, hogy mérése nem igényel elõzetes gonadotropin stimulációt. Az elsõ nagy beteganyagon végzett longitudinális tanulmány az AMH szint alakulásáról 2010-ben jelent meg (1). Eszerint a megszületés utáni magas AMH szint az élet elsõ 3 hónapjában, a „minipubertas” alatt az emelkedõ FSH szint eredményeként tovább emelkedik, majd az elsõ életév végéig csökken. Ezt követõen a serdülés kezdetéig (9 éves korig) az AMH szint stabil, majd a serdülés folyamán a Leydig sejtek tesztoszteron termelésének fokozódásá-

27


val az androgének Sertoli sejtekre gyakorolt gátló hatásának következtében az AMH termelés fokozatosan csökken. Mivel a herén belüli tesztoszteronszint emelkedése megelõzi a szérum tesztoszteronszint emelkedést (17), az AMH szint csökkenése a serdülés klinikai jeleinek megjelenése elõtt megfigyelhetõ. A serdülés lezajlása után az élet folyamán az AMH szint stabil, a csecsemõkori szint 3-4%-a. Átmeneti szervekkel született fiúgyermekekben, ha here nem tapintható, az AMH szint mérés segíthet a mûködõ hereszövet jelenlétének igazolásában (14). Ép külsõ nemi szervekkel és kétoldali rejtettheréjûséggel született gyermekben a nem mérhetõ AMH szint esetén a sebészi feltárás 94%-ban anorchiát igazolt (13). Diagnosztikus jelentõségû lehet az AMH szint mérés a késõi serdülés esetében is. Az alacsony AMH szint centralis vagy perifériás eredetû hypogonadismust, míg normális AMH konstitúcionális késõi serdülést valószínûsít (5).

Az AMH szint alakulása és az AMH szintmérés jelentõsége lányokban Lányokban az AMH termelése a petefészek elsõdleges és preantralis tüszõiben történik. Az AMH szint a megszületés körül idõszaktól a menopauzáig mérhetõ. A szérumban mérhetõ szint egy nagyságrenddel kisebb a férfiakban mérhetõnél (7). Az AMH szint arányos a preantralis tüszõk mennyiségével, így a petefészek rezervkapacitása mérõszámának tekinthetõ (25). Az AMH pontos szerepe lányokban máig nem tisztázott, de ismert tény, hogy az AMH gátolja a primordialis tüszõk elsõdleges tüszõkké alakulását és a tüszõk FSH dependens növekedését (2). Az elsõ nagy beteganyagon végzett propektív tanulmány 2010-ben jelent meg az AMH szint életkor szerinti alakulásáról (6). Eszerint az AMH szint a megszületéskor alacsony, majd az élet elsõ három hónapjában az emelkedõ gonadotropin szintekkel leírható úgynevezett minipubertas alatt az AMH szint emelkedik. 8-25 éves kor között az AMH szint gyakorlatilag stabil, majd 25 éves kor után fokozatos csökkenés figyelhetõ meg. Ugyanebben a tanulmányban az AMH szint mérés megbízható markernek bizonyult Turner szindrómás lányok esetében a petefészek funkció felmérésére. Ez alapján az AMH szint fiatal életkorban is korai markere lehet a petefészek elégtelenség kialakulásának, alkalmas lehet a maradék petefészek funkció megítélésére. Ennek nagy jelentõsége lehet a petefészek mûködését befolyásoló kezelések (kemoterápia, immunszuppresszív kezelés) alkalmazása esetén, hiszen az AMH szint csökkenése a gonadotropin-szintek emelkedése és a klinikai tünetek (amenorrhea) megjelenése elõtt jelzi a petefészek funkció beszûkülését (24). Hasonló eredményeket találtak többségükben még serdülés elindulása elõtt csontvelõ transzplantáción átesett betegek után követésekor is (12). Különösen nagy jelentõsége lehet az AMH szint mérésnek olyan tumoros betegek esetében, akiknél a kezelés következtében primer és szekunder hypogonadizmus együtt fordulhat elõ, hiszen az õ esetükben a gondatropin-szintek mérése 28


semmiképpen sem használható a gonádfunkció megítélésére (4). A kialakuló petefészek elégtelenség a fertilis életszakasz lerövidüléséhez vezethet. Ezekben az esetekben a betegek megfelelõ tájékoztatása és életvezetési tanácsadása nagyon fontos, illetve a korai petefészek elégtelenség veszélye esetén petesejt, esetleg a késõbbiekben a technika rutinszerûvé válása esetén petefészek konzerválás is szóba jön. Az AMH szint meghatározás fontos szerepet kaphat a policisztás ovárium szindróma (PCOS) diagnózisának felállításában. A PCOS-ben leírt megnövekedett számú antrális tüszõnek megfelelõen felnõtt nõkben emelkedett AMH szint detektálható (25), PCOS-ben szenvedõ fiatal lányokban hasonló eltérés volt kimutatható (19). Emelkedett szérum androgénszinttel nem járó oligomenorrhea esetén is magas AMH szintet találtak, ami egy inkomplett PCOS-nek felelhet meg (16). Az elmúlt évek adatai alapján a PCOS kialakulásában kora gyermekkori tényezõk (pl születési súly) szerepet játszanak (9). A méhen belüli környezetnek a petefészek fejlõdésére gyakorolt hatására utalhat a születési súly és a 2-3 hónapos korban mért AMH szint közötti összefüggés (21). Eszerint, mind az alacsony, mind a magas születési súly emelkedett AMH szinttel jár a normális születési súlyú csoporthoz képest. Késõbbi életkorban volt intrauterin sorvadt újszülöttek vizsgálatakor hasonló eltérés nem volt kimutatható (15). A szeméremszõrzet korai megjelenése (pubarche praecox) egyes adatok szerint a PCOS korai manifesztációjának tekinthetõ (8). Pubarche praecoxban szenvedõ lányok szérum AMH szintje nem különbözött a kontrollcsoporttól (23). Ez felveti a lehetõségét annak, hogy az AMH szint mérés alkalmas lehet a fokozott kockázatú csoport elkülönítésére. PCOS-ben szenvedõ anyák prepubertasban lévõ lányainál magasabb AMH szint volt kimutatható, ami szintén a korai petefészek károsodásra hívhatja fel a figyelmet (20). Magas AMH szintet igazoltak 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedõ lányokban is (3). Itt az inzulinkezelés okozta hyperinsulinismus lehet a petefészek károsodás oka, de ez a megfigyelés felhívja a figyelmet arra, hogy az obesitas okozta endogén hyperinsulinismus hasonló mechanizmussal vezethet a petefészek-mûködés zavarához.

Összefoglalás A szérum AMH mérés rutin laboratóriumi eljárássá válása, egyre szélesebb körû gyermekgyógyászati alkalmazást tesz lehetõvé, mind fiúk, mind lányok esetében új lehetõségeket teremt a nemi mirigyek mûködésének felmérésében. Fiúkban elsõsorban a hypogonád állapotok differenciál-diagnózisában, lányokban a különbözõ eredetû korai petefészek elégtelenség, illetve a PCOS diagnózisának a felállításában, az utóbbi esetében esetleg a terápia sikerességének a megítélésében lehet egyre nagyobb jelentõsége. Az egyre szaporodó irodalmi adatok az elkövetkezõ években valószínûleg tovább szélesítik majd a szérum AMH meghatározás indikációs területét. További prospektív vizsgálatok, a kapott adatok és a klinikai kép hosszú távú változásá-


nak egybevetése segíthet majd abban, hogy az AMH szint mérés a mindennapi gyermekendokrinológiai gyakorlat részévé váljon.


13.

Irodalomjegyzék

1. Aksglaede L., Sorensen K., Boas M. et al.: Changes in anti-Mullerian hormone (AMH) throughout the life span: a population-based study of 1027 healthy males from birth (cord blood) to the age of 69 years. J. Clin. Endocrinol. Metab., 95, 5357-5364, 2010 2. Carlsson I.B., Scott J.E., Visser J.A. et al.: Anti-Mullerian hormone inhibits initiation of growth of human primordial ovarian follicles in vitro. Hum. Reprod., 21, 2223-2227, 2006 3. Codner E., Iniguez G., Hernandez I.M. et al.: Elevated anti-Mullerian hormone (AMH) and inhibin B levels in prepubertal girls with type 1 diabetes mellitus. Clin. Endocrinol., (Oxf) 74, 73-78, 2011 4. Cuny A., Trivin C., Brailly-Tabard S. et al.: Inhibin B and Antimullerian Hormone as Markers of Gonadal Function after Treatment for Medulloblastoma or Posterior Fossa Ependymoma during Childhood. J. Pediatr., 2010. Epub:210/12/21 5. Grinspon R.P., and Rey R.A.: Anti-mullerian hormone and sertoli cell function in paediatric male hypogonadism. Horm. Res. Paediatr., 73, 81-92, 2010 6. Hagen C.P., Aksglaede L., Sorensen K. et al.: Serum levels of anti-Mullerian hormone as a marker of ovarian function in 926 healthy females from birth to adulthood and in 172 Turner syndrome patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 95, 5003-5010, 2010 7. Hampl R., Snajderova M., and Mardesic T.: Antimullerian hormone (AMH) not only a marker for prediction of ovarian reserve. Physiol. Res., 2010. Epub: 2010/12/01 8. Ibanez L., de Zegher F., Potau N.: Premature pubarche, ovarian hyperandrogenism, hyperinsulinism and the polycystic ovary syndrome: from a complex constellation to a simple sequence of prenatal onset. J. Endocrinol. Invest., 21, 558-566, 1998 9. Ibanez L., Potau N., Francois I. et al: Precocious pubarche, hyperinsulinism, and ovarian hyperandrogenism in girls: relation to reduced fetal growth. J. Clin. Endocrinol. Metab.: 83, 3558-3562, 1998 10. Josso N., Belville C., di Clemente N. et al.: AMH and AMH receptor defects in persistent Mullerian duct syndrome. Hum. Reprod. Update, 11, 351-356, 2005 11. Josso N., Clemente N.: Transduction pathway of antiMullerian hormone, a sex-specific member of the TGF-beta family. Trends Endocrinol. Metab., 14, 9197, 2003 12. Laporte S., Couto-Silva A.C., Trabado S. et al.: Inhibin B and anti-Mullerian hormone as markers of gonadal

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

function after hematopoietic cell transplantation during childhood. BMC Pediatr., 11, 20, 2011 Lee M.M., Donahoe P.K., Hasegawa T. et al.: Mullerian inhibiting substance in humans: normal levels from infancy to adulthood. J. Clin. Endocrinol. Metab., 81, 571-576, 1996 Lee M.M., Donahoe P.K., Silverman B.L. et al.: Measurements of serum mullerian inhibiting substance in the evaluation of children with nonpalpable gonads. N. Engl. J. Med., 336, 1480-1486, 1997 Lem A.J., Boonstra V.H., Renes J.S. et al.: Anti-Mullerian hormone in short girls born small for gestational age and the effect of growth hormone treatment. Hum. Reprod., 26, 898-903, 2011 Park A.S., Lawson M.A., Chuan S.S. et al.: Serum antimullerian hormone concentrations are elevated in oligomenorrheic girls without evidence of hyperandrogenism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 95, 1786-1792, 2010 Pasqualini T., Chemes H., Rivarla M.A.: Testicular testosterone levels during puberty in cryptorchidism. Clin. Endocrinol., (Oxf) 15, 545-554, 1981 Petersen C., Soder O.: The sertoli cell–a hormonal target and ‘super’ nurse for germ cells that determines testicular size. Horm. Res., 66, 153-161, 2006 Siow Y., Kives S., Hertweck P. et al.: Serum Mullerianinhibiting substance levels in adolescent girls with normal menstrual cycles or with polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril., 84, 938-944, 2005 Sir-Petermann T., Codner E., Maliqueo M. et al.: Increased anti-Mullerian hormone serum concentrations in prepubertal daughters of women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 91, 3105-3109, 2006 Sir-Petermann T., Marquez L., Carcamo M. et al.: Effects of birth weight on anti-mullerian hormone serum concentrations in infant girls. J. Clin. Endocrinol. Metab., 95, 903-910, 2010 Teixeira J., Maheswaran S., Donahoe P.K.: Mullerian inhibiting substance: an instructive developmental hormone with diagnostic and possible therapeutic applications. Endocr. Rev., 22, 657-674, 2001 Utriainen P., Jaaskelainen J., Voutilainen R.: Serum antimullerian hormone concentrations in prepubertal girls with and without premature adrenarche: The influence of body mass index. Horm. Res. Paediatr., 74, 207-211, 2010 van Beek R.D., van den Heuvel-Eibrink M.M., Laven J.S. et al.: Anti-Mullerian hormone is a sensitive serum marker for gonadal function in women treated for Hodgkin’s lymphoma during childhood. J. Clin. Endocrinol. Metab., 92, 3869-3874, 2007 Visser J.A., de Jong F.H., Laven J.S. et al.: Anti-Mullerian hormone: a new marker for ovarian function. Reproduction, 131, 1-9, 2006

29

Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

Recommend Documents