Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

2010. XII. évfolyam 1. szám

Focus Medicinae

Tartalomjegyzék

FOCUS MEDICINAE Felelõs szerkesztõ: Dr. Szolnoky Miklós Fõszerkesztõ: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztõbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Dr. Futó Judit Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztõbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Dr. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezsõ Dr. Siklós Pál Prof. Szegedi Gyula Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar

Bevezetés /Introduction/ Prof. Maródi László

2

Autoinflammációs szindrómák – visszatérõ lázszindrómák /Autoinflammatory syndromes – recurrent fever syndromes/ Dr. Erdõs Melinda, Prof. Maródi László

3

Autoimmun betegségek és infekciók /Autoimmune diseases and infections/ Prof. Zeher Margit

17

Az atópiás betegségek és a fertõzések kapcsolata /Correlation between atopic diseases and infections/ Prof. Szegedi Andrea

23

Fertõzések immunglobulin hiányállapotokban /Infections in immunoglobuline-deficiency status/ Dr. Dérfalvi Beáta

28

Fertõzések a komplementrendszer defektusaiban /Infections in complement deficiencies/ Dr. Szolnoky Miklós

31

Infekciók krónikus granulomatosisban /Infections in chronic granulomatous disease/ Dr. Mészner Zsófia, Dr. Kalocsai Krisztina

36

Védõoltások immunhiányos állapotban /Immunisations in immunodeficiencies/ Dr. Kulcsár Andrea

42

Gondolatok az A/H1N1 vírusfertõzésrõl /Thoughts about the A/H1N1 virus infection/ Prof. Szegedi Gyula

45

Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelõs: Dursusz Bt. Szerkesztõség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Elõfizetési díj: 2010. évre 2010,- Ft + 5% áfa 1


Focus Medicinae

FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat

Tisztelt Olvasó! A FOCUS MEDICINAE megújult külsõvel köszönti 12. évfolyamát, melynek idei elsõ száma a fertõzés és immunitás témakörével foglalkozik. A bevezetõ közlemény a hazai orvosi irodalomból kevéssé ismert lázszindrómák immunpatológiájáról, molekuláris genetikai hátterérõl és azok kezelésének lehetõségeirõl szól (Dr. Erdõs Melinda és Prof. Maródi László). A fejezetben részletesen kitérünk a klinikusok számára nem mindennapi kihívást jelentõ elkülönítõ diagnosztikára, hiszen az idetartozó betegségek száma meghaladja a 20-at. A lázszindrómák ismerete a fölösleges és költséges labordiagnosztikai vizsgálatok és antibiotikum terápia elkerülése miatt is különösen fontos. A fertõzések, mint az autoimmun betegségek lehetséges okai és gyakori következményei szemléletileg és a gyógyító munka szempontjából egyaránt fontosak (Prof. Zeher Margit). A közelmúlt kutatásai nyomán több autoimmun betegség hátterében vált ismertté az immunrendszer intrinsic, veleszületett zavara, ami önmagában is hajlamosít fertõzésekre, de a jelenleg alkalmazott gyógyszerek (szteroidok, immunszuppresszív szerek, monoklonális antitestek) a szervezetben jutó mikroorganizmusok gyors felismerését és eliminálását tovább csökkentik. Az allergiás betegségek fertõzésekkel való összefüggését tárgyaló fejezet ismerteti a csak részben tisztázott mechanizmusú atópia kialakulását befolyásoló biológiai és környezeti tényezõket, a fejlõdés korai szakaszában bekövetkezõ fertõzések (pl. RSV infekció) lehetséges patogenetikai szerepét, és az allergia kialakulásában egyfajta dogmává vált higiénés hipotézis változását (Prof. Szegedi Andrea). A primer immundefektusok vezetõ klinikai manifesztációi a fertõzések. Az ide tartozó több mint kétszáz betegség kb. 60%-a az antitestképzés zavarával összefüggõ hiányállapot; a jellemzõ fertõzések etiológiáját, azok megelõzésének és kezelésének lehetõségét külön fejezet tárgyalja (Dr. Dérfalvi Beáta). A komplement rendszer defektusai a primer immunhiányoknak csak mintegy 4%-át alkotják. Az ebbe a csoportba tartozó kórképek is erõsen aluldiagnosztizáltak, becslések szerint a betegeknek csak kb. 10%-a ismert (Dr. Szolnoky Miklós). A természetes immunitás primer defektusainak egyik prototípusa a krónikus granulomás betegség, amelyben a fagocytasejtek baktériumölõ funkciója a toxikus oxigén gyökök termelésének zavarára vezethetõ vissza (Dr. Mészner Zsófia és Dr. Kalocsai Krisztina). A betegségre jellemzõ bakteriális és gombás fertõzések spektrumát, azok diagnosztikáját és kezelését tárgyaló fejezetben a szerzõk tanulságos eseteket is bemutatnak. Az infekciós immunológiai gyakorlat mindennapi problémája a sérült immunitású betege immunizációja (Dr. Kulcsár Andrea). Ennél fogva a védõoltási szakrendeléseket gyakran keresik fel az érintett betegegek és szüleik. Az immunhiányos betegek védõoltására vonatkozóan csak néhány, inkább elméletben használható általános szabály van. A klinikai gyakorlatban a védõoltások elhagyása, elhalasztása, vagy az elmaradt oltások pótlása csak egyedileg véleményezhetõ és alapos immunológiai, infektológiai és epidemiológiai jártasságot igényel. „A hivatalból kijelölt” és nem szakmai kompetencia alapján megbízott védõoltási tanácsadó munkájával kapcsolatban gyakran észlelhetõk hiányosságok, ezért fontos, hogy a betegek az infektológiában és az immunológiában egyaránt jártas szakorvoshoz forduljanak tanácsért. Végezetül, külön fejezet foglalkozik a H1N1 pandémia néhány elméleti és gyakorlati kérdésével, az ezzel kapcsolatos hitekkel és tévhitekkel, külön kitérve az influenza-oltás és az immunhiányos betegségek immunológiai vonatkozásaira (Prof. Szegedi Gyula). A szerzõk nevében is megköszönöm, hogy a FOCUS MEDICINAE szerkesztõsége külön számot szentelt a fenti, infektológusok, immunológusok, rheumatológusok, háziorvosok, gyermekgyógyászok és belgyógyászok számára egyaránt hasznos információt nyújtó publikációk megírására. Prof. Maródi László

2


Autoinflammációs szindrómák – visszatérõ lázszindrómák

Autoinflammációs szindrómák – visszatérõ lázszindrómák Dr. Erdõs Melinda, Prof. Maródi László Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Infektológiai és Gyermekimmunológiai Tanszék, Debrecen Összefoglalás: Az autoinflammációs szindrómára rendszerint már gyermekkorban kezdõdõ és egész életen át tartó, visszatérõen, krízisszerûen jelentkezõ, látszólag ok nélküli szisztémás gyulladással és többnyire lázzal kísért epizódok és tünetmentes idõszakok váltakozása jellemzõ. Bár az esetek többségében az elsõ tünet már tíz éves kor elõtt jelentkezik, a betegséget sok esetben csak felnõttkorban ismerik fel. Fontos, hogy a láz nem minden autoinflammációs szindrómának obligát tünete és a betegség serdülõ- illetve fiatal felnõttkorban is manifesztálódhat. A szisztémás gyulladás elsõsorban a bõr, a csontízületi rendszer, a szem, a gastrointestinalis traktus és a központi idegrendszer érintettségében nyilvánul meg. A fejezetben általános megállapításokat követõen a leggyakoribb lázszindrómákat mutatjuk be, különös hangsúlyt fektetve az elkülönítõ diagnosztika nehézségeire.

Summary: Autoinflammatory syndromes are characterized by recurrent episodes of fever, that do not appear to have an etiologic background nor do they present with systemic manifestations. The fever episodes are intervened by symptomfree periods. The first symptoms usually present in childhood, however diagnosis is often made in adulthood. Fever is not an essential sign of these syndromes. Systemic inflammation usually affects the skin, joints, eyes, gastrointestinal tract and the central nervous system. In this chapter we describe the most common fever syndromes, with special emphasis on the differential-diagnosis.

Kulcsszavak: láz, autoinflammációs szindróma, lázszindróma

Key words: fever, autoinflammatory syndromes, fever syndromes

Rövidítések

FCAS

ASC

BS BS CAPS CARD CC CD CIAS

CINCA

CoA CRMO CRP DIRA

EOS ER FAIS

apoptosis-asszociált CARD domén tartalmú foltszerû protein (Apoptosisassociated Speck-like protein with a CARD domain) Behçet szindróma (Behçet Syndrome) Blau-szindróma (Blau Syndrome) cryopyrin-asszociált szindróma (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes) caspase-toborzó domén (CAspase Recruitment Domain) coiled coil Crohn-betegség (Crohn Disease) hideg-indukált autoinflammációs szindróma (Cold-Induced Autoinflammatory Syndrome) krónikus infantilis neurológiai-bõr-ízületi betegség (Chronic Infantile Neurological Cutaneous Articular) koenzim A krónikus multifocalis osteomyelitis (ChRonic Multifocal Osteomyelitis) C reaktív protein interleukin-1-receptor antagonista deficiencia (Deficiency of Interleukin-1Receptor Antagonist) korai kezdetû sarcoidosis (Early Onset Sarcoidosis) endoplazmás retikulum familiáris autoinflammációs szindróma (Familiar AutoInflammatory Syndrome)

familiáris hideg autoinflammációs szindróma (Familiar Cold Autoinflammatory Syndrome) FCU familiáris hideg urticaria (Familiar Cold Urticaria) FGA familiáris granulomatosus arthritis (Familiar Granulomatous Arthritis) FMF familiáris mediterrán láz (Familiar Mediterranean Fever) FUO ismeretlen eredetû láz (Fever of Unknown Origin) HIDS hyper-IgD szindróma (Hyper-IgD Syndrome) HMG-CoA 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA IL interleukin IL-1Ra IL-1-Receptor-antagonista JIA juvenilis idiopathiás arthritis (Juvenile Idiopathic Arthritis) LRR leucinban gazdag ismétlõdés (Leucin Rich Repeat) MA mevalonát aciduria (Mevalonic Aciduria) MEFV mediterrán láz (MEditerranean FeVer) MK mevalonát-kináz (Mevalonate Kinase) MKD MK deficiencia (MK Deficiency) MS Majeed-szindróma (Majeed Syndrome) MVK mevalonát-kináz gén MWS Muckle Wells szindróma (Muckle Wells Syndrome) NALP NACHT domén, leucinben gazdag ismétlõdések, PYD domén tartalmú fehérje (NACHT domain, Leucine rich repeat- and PYD-containing protein) 3


NOD-LRR nukleotid-kötõ oligomerizációs doménleucinben gazdag ismétlõdések (Nucleotide-binding Oligomerization Domain-Leucine Rich Repeat) NF-κB nukleáris faktor κB (Nuclear Factor κB) NSAID nem szteroid gyulladáscsökkentõ szer (Non-Steroid AntiInflammatory Drug) NOMID újszülöttkorban kezdõdõ multiszisztémás gyulladásos betegség (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disorder) PAMP patogén-asszociált molekuláris mintázat (Pathogen-Associated Molecular Pattern) PAPA pyogen steril arthritis, pyoderma gangrenosum és acne (syndrome of Pyogenic Arthritis, Pyoderma gangrenosum and Acne) PFAPA periodikus láz, adenitis, pharyngitis és apthosus stomatitis (Periodic Fever, Adenitis, Pharyngitis and Aphthous stomatitis) PG prosztaglandin PYD pyrin domén (PYrin Domain) SAA szérum amyloid A SD Still betegség (Still Disease) So-JIA szisztémás kezdetû juvenilis idiopathiás arthritis (Systemic-Onset Juvenile Idiopathic Arthritis) SS Schnitzler-szindróma (Schnitzler Syndrome) sTNFR szolúbilis TNFR (Soluble TNFR) TNF tumor nekrózis faktor (Tumor Necrosis Factor) TNFR TNF Receptor TNFRSF1A TNFR szupercsalád 1A (TNFR SuperFamily 1A) TRAPS TNF-receptor-asszociált periodikus szindróma (TNF-Receptor-Associated Periodic Syndrome) XLP X-kromoszómához kötött lymphoproliferatív betegség (X-linked LymphoProliferative disorder)

Bevezetés A láz az egyik leggyakoribb tünet, amellyel a gyakorló orvos találkozik. A lázas állapot rendszerint rövid ideig tart, a kiváltó ok többnyire akut fertõzés és a kórismézés nem okoz nehézséget. Elõfordul azonban, hogy a láz kiváltó oka a hosszadalmas kivizsgálás ellenére rejtve marad. Különösen igaz ez akkor, ha a láz infekcióra utaló tünetek nélkül, visszatérõen, tünetmentes epizódokkal váltakozva jelentkezik. Ilyen esetekben merül fel a láz háttérében a ritka, örökletes betegségcsoport az ún. familiáris autoinflammációs szindróma (FAIS) valamelyik típusának lehetõsége. A gyulladásos epizódot rendszerint prodromális tünetek, leggyakrabban fejfájás, fáradékonyság és rossz közérzet vezetik be. A lázas periódusban az akutfázisfehérjék (C reaktív protein /CRP/, szérum amyloid A /SAA/) szérum koncentrációjának kifejezett emelke4


dése és a vérsejtsüllyedés gyorsulása mellett szisztémás gyulladásra utaló polyserositis, arthritis, hasmenés, bõrés szemtünetek észlelhetõk, amelyek hátterében infekció, malignitás vagy autoimmun folyamat egyértelmûen kizárható, autoantitest- illetve autoreaktív T-sejtképzõdés nem mutatható ki. A progresszió nélküli, hosszú kórlefolyás malignitás illetve infekció ellen szól. A tünetmentes idõszakban a CINCA/NOMID (chronic infantile neurological cutaneous articular/neonatal onset multisystem inflammatory disorder) szindrómától eltekintve a gyermekek teljesen egészségesnek tûnnek, de a gyulladásos paraméterek ekkor is pozitívak lehetnek, amely arra utal, hogy a gyulladásos kaszkád aktivációja nem minden esetben elég nagymértékû ahhoz, hogy észrevehetõ tünetekben manifesztálódjon. Az éveken át visszatérõ gyulladásos epizódok szövõdményeként a betegség típusától függõen látás- és hallászavar, ízületi destrukció, vasculitis, illetve elsõsorban a veséket érintõ amyloidosis alakulhat ki. Az amyloidosis veszélye miatt, amely különösen familiaris mediterrán láz (FMF) esetében fenyeget, a rendszeres vizelet ellenõrzés nélkülözhetetlen! A szérum SAA szint megfelelõ prediktív marker az amyloidosis kialakulásának nyomonkövetésére. A negatív családi anamnézis nem zárja ki lázszindróma lehetõségét, hiszen recesszíven öröklõdõ kórképek és sporadikus esetek is ismertek, és a penetrancia sem 100%-os. A hyper-IgD szindróma (HIDS) kivételével mérsékelt férfi dominancia észlelhetõ. Az alábbiakban az autoinflammációs szindrómák leggyakoribb típusainak klinikumát, patomechanizmusát, genetikai hátterét és elkülönítõ diagnosztikáját, valamint a terápia lehetõségeit mutatjuk be. A szöveg egészében a szindrómák nemzetközi irodalomban elterjedt angol rövidítéseit használjuk.

Történeti áttekintés – klasszifikáció Az elsõ leírás, amelyben periodikusan visszatérõ lázzal járó betegségrõl (eredeti néven: „periodic disease”) tesznek említést Heberdentõl származik, aki 1802-ben egy visszatérõ hasi, mellkasi és végtagi fájdalomban szenvedõ betegrõl számolt be (11). A múlt században egyre több periodikus lázzal járó szindróma pontos klinikai leírására került sor, majd 1997 és 2002 között szinte valamennyi nagyobb szindróma molekuláris genetikai háttere tisztázódott. Ez a fejlõdés új terápiás perspektívákat nyitott, így a mediterrán lázban hatásos colchicin és a HIDS-ben alkalmazott simvastatin helyett, illetve mellett egyre inkább elõtérbe kerültek a biológiai terápiás szerek, mint pl. az etanercept és az anakinra. A FAIS elnevezés McDermott és munkatársai nevéhez fûzõdik, akik 1999-ben genetikailag meghatározott, új gyulladásos betegségcsoportot ismertek fel (25). Korábban a herediter periodikus lázszindróma elnevezést használták, amely tévesen azt a látszatot keltette, hogy ezekre a kórképekre szabályos idõközönként ismétlõdõ lázas epizódok jellemzõk. Késõbb, a félrevezetõ név helyett a herediter visszatérõ lázszindróma elnevezés terjedt el, utalva arra, hogy FAIS-ban a lázas epi-

2010. XII. évfolyam 1. szám I.


Öröklõdõ visszatérõ lázszindrómák: 1. Familiáris mediterrán láz (Familiar Mediterranean Fever, FMF) 2. Tumor nekrózis faktor receptor-asszociált periodikus szindróma (TNF-Receptor-Associated Periodic Syndrome, TRAPS) 3. Mevalonát-kináz deficiencia (Mevalonate Kinase Deficiency, MKD) A) Hyper-IgD szindróma (Hyper-IgD Syndrome, HIDS) B) Mevalonát aciduria (Mevalonic Aciduria, MA) 4. Cryopyrin-asszociált periodikus lázszindróma /Cryopyrinopathiák/ (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes /Cryopyrinopathies/, CAPS) A) Familiáris hideg urticaria/Familiáris hideg autoinflammációs szindróma (Familial Cold Urticaria, FCU/Familiar Cold Autoinflammatory Syndrome, FCAS) B) Muckle Wells szindróma (Muckle Wells Syndrome, MWS) C) Krónikus infantilis neurológiai-bõr-ízületi betegség/Újszülöttkorban kezdõdõ multiszisztémás gyulladásos betegség (Chronic Infantile Neurological Cutaneous Articular, CINCA/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disorder, NOMID) 5. NAPS12 deficiencia

II. Idiopathiás lázszindrómák: 1. Periodikus láz, adenitis, pharyngitis és aphthosus stomatitis (Periodic Fever, Adenitis, Pharyngitis and Aphthous Stomatitis, PFAPA) 2. Juvenilis idiopathiás arthritis (Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA) 3. Behçet szindróma (Behçet Syndrome, BS) 4. Schnitzler-szindróma (Schnitzler Syndrome, SS) 5. Still betegség (Still Disease, SD) 6. Köszvény (Gout) III. Immunmediált granulómás betegségek: 1. Blau-szindróma/Korai kezdetû sarcoidosis (Blau Syndrome, BS/Early Onset Sarcoidosis, EOS) 2. Familiáris granulomatosus arthritis (Familiar Granulomatous Arthritis, FGA) 3. Crohn-betegség (Crohn Disease, CD) IV. Pyogen megbetegedések: 1. Pyogen steril arthritis, pyoderma gangrenosum acne (Pyogenic Sterile Arthritis, Pyoderma Gangrenosum, PAPA) 2. Familiaris visszatérõ arthritis (Familiar Recurrent Arthritis, FRA) 3. Krónikus multifocalis osteomyelitis (ChRonic Multifocal Osteomyelitis, CRMO) 4. Majeed-szindróma (Majeed Syndrome, MS) 5. Interleukin-1-receptor antagonista deficiencia (Deficiency of Interleukin-1-Receptor Antagonist, DIRA) 1. táblázat: Familiáris autoinflammációs szindrómák

zódok ismétlõdésében szabályos ciklusosság nem fedezhetõ fel (22,32). Az autoinflammációs szindrómák kezdetben csak a visszatérõ lázszindrómákat foglalták magukba, napjainkra azonban a FAIS köre jelentõsen kibõvült és jelenleg négy nagy betegségcsoportot illetve konkrét szindrómákat sorolunk ide (1. táblázat). Ritkaságuk és a hasonló, gyakran átfedõ klinikai tünetek miatt az autoinflammációs szindrómák elkülönítõ diagnosztikája nem könnyû feladat (2. táblázat). A génszintû diagnosztika nyújtotta lehetõségekkel az egyes kórképek jobban elkülöníthetõk, de sok esetben az egyértelmû klinikai kép ellenére a megfelelõ génen mutáció nem mutatható ki. Ilyenkor a vizsgálni kívánt gén kiválasztásában a klinikai tünetek helyes értékelésének van óriási jelentõsége. Az elkülönítésben leginkább az életkori kezdet, a lázas epizódok idõtartama és gyakorisága, a földrajzi eloszlás és az ún. egyedi, általában csak az adott szindrómában észlelhetõ tünetek ismerete nyújthat vezérfonalat (2. táblázat).

Patomechanizmus – Az IL-1β és az inflammasoma rendszer Az autoinflammációs folyamat kialakulása, szemben a klasszikus autoimmun kórképekkel, nem az adaptív, hanem elsõsorban a veleszületett immunitás zavarával magyarázható, így a FAIS különbözõ formáiban a

gyulladásos válaszreakció fenntartásában, a citokintermelésben és az apoptosisban szerepet játszó molekulákat kódoló gének defektusa mutatható ki. A veleszületett immunitás zavara miatt az immunrendszer „minor” stimulusokra is túlzottan reagál és a kialakuló gyulladásos válaszreakció lecsengése elhúzódó. Az autoinflammációs szindróma elnevezés is erre, a szervezet saját biológiai adottságából fakadó, látszólag provokáció nélküli gyulladására utal. A mediterrán láz és a NOMID szindróma esetében a típusos klinikai kép ellenére csak a betegek 50-60%-ában mutatható ki mutáció a betegségi génen, a többi szindrómát is figyelembe véve pedig a diagnosztikus arány még rosszabb, mindösszesen 35 % (2). Ezek az adatok is mutatják, hogy ma még nem ismerjük az összes autoinflammációs szindrómát és az érintett gének spektruma sem teljes. Az autoinflammációs szindrómák egyik mediátora az IL-1β, amelynek nemcsak a láz kialakulásában, hanem a leukocyták extravasatiojában, a csontreszorpcióban és az endothelsejtek felszínén az adhéziós molekulák expressziójában is szerepe van. Az IL-1β 33 kDa molekulasúlyú inaktív prekurzor protein formában (proIL-1β) szintetizálódik, és IL-1β konvertáló enzim hasítására 17 kDa molekulasúlyú érett citokin molekulaként válik aktívvá (1. ábra). Az NH2-terminalis részükön NOD-LRR (Nucleotide-binding Oligomerization DomainLeucine Rich Repeat) konfigurációt mutató NOD-LRR 5



FMF

MKD

TRAPS

HIDS

CAPS MA

FCU/FCAS

MWS

CINCA/NOMID

Általános jellemzõk Öröklõdésmenet

AR

AD

Gén

MEFV

TNFRSF1A

Protein

Pyrin (marenostrin)

TNFR1, TNFR p55 v. CD120a

Génlokalizáció

16p13.3

12p13.2

12q24

1q44

Etnicitás

Nem szefárd zsidó, Skót, ír örmény, arab, (Észak-Európa) olasz, török

Holland, Észak-Európa francia (Észak-Európa)

Nyugat-Európa

Betegség kezdete (életév)

<20 (<10: 25-60%) 3-20

<1

<1

<1

<20

<1

A lázas epizód idõtartama (nap)

1-3

3-7

4-5

½-2

1-3

Folyamatos (fellángolások)

A lázas epizód gyakorisága

Hetente - 3-4 2-6x/év havonta, 1-2x/hó (Változó, (ritkán évenként) hetente-évente)

3-8 hetente

1-2x/kéthavonta

<1x/nap

1x/hó – folyamatos

Folyamatos (fellángolások)

Lehetséges trigger faktor

Infekció, menstruáció, fizikai vagy emocionális stressz

?

Vakcináció, minimális trauma

Vakcináció

Generalizált hideghatás

Generalizált hideghatás fáradtság, éhségérzet

?

Domináns tünet/ Hasi fájdalom, manifesztáció arthritis (a láz mellett)

Migráló myalgia és kiütés, hasi fájdalom, szemtünetek

Generalizált Dysmorph lymphadeno- jelek, pathia, neurológiai splenomegalia tünetek

Generalizált fájdalmas urticariform, maculopapularis kiütés

A differenciálást segítõ tünet

Migráló myalgia és exanthema, hosszú lázperiódus, conjunctivitis, periorbitalis oedema

Cervicalis lymphadenopathia, aphta, splenomegalia, seIgD-, vakcináció, mint trigger

Dysmorph jelek, neurológiai tünetek

Hideg-indukált Sensoneuralis epizódok, hallásvesztés diurnalis megjelenés

Krónikus asepticus meningitis, sensoneuralis hallásvesztés, deformáló arthropathia

Arthralgia, (poly)arthritis hypotonia, myopathia

Arthralgia, esetenként myalgia

Deformáló, erosiv arthritis, epiphysealis csontformatio

>14 (3-4 hét)

AR

AD

MVK

NLRP3 (CIAS1)

Mevalonát-kináz (MK)

Cryopyrin (NALP3, PYPAF1)

Tünettan

Erysipelas-szerû erythema, orchitis, heretorsio

Érintett szervek, szervrendszerek Mozgásszervek

Mono-, oligoarthritis (avt), polyarthralgia, myalgia, myopathia

Súlyos migráló myalgia, arthralgia, non-erosiv monoarthritis, monocytás fasciitis, epiphysealis kiszélesedés

Arthralgia, esetenként oligo(poly)arthritis

Gyomorbélrendszer

Fájdalom, székrekedés, splenomegalia

Súlyos fájdalom, székrekedés, diarrhoea, splenomegalia

Súlyos hasi Hasi fájdalom, Nem jellemzõ, Hasi fájdalom fájdalom, diarrhoea, nausea diarrhoea, hányás, elõfordulhat hányás, splenomegalia splenomegalia

Nem jellemzõ

Nem jellemzõ

Nem jellemzõ

Nem jellemzõ

Ritkán pleuritis Ritkán pleuritis

Légzõszervek

Hasogató végtagi fájdalom, arthralgia, arthritis, myalgia

Hepatomegalia, splenomegalia

Nem ízületi serositis

Steril peritonitis, unilateralis pleuritis, scrotalis duzzanat

Peritonitis, pleuritis, pericarditis, scrotalis duzzanat

Pleuritis

Nem jellemzõ

Nem jellemzõ

Arthritis, Erosiv ritkán pleuritis arthritis, ritkán pleuritis

Idegrendszer

Aszeptikus meningitis

Vita tárgya

Fejfájás

Fejfájás, cerebellaris ataxia

Fejfájás

Perceptív hallásvesztés, fejfájás

6

Krónikus asepticus meningitis, fejfájás emelkedett ICP, perceptív hallásvesztés



FMF

MKD

TRAPS

HIDS

CAPS MA

FCU/FCAS

MWS

CINCA/NOMID

Vérképzõrendszer Nem jellemzõ

Anaemia, Emelkedett szérum IgD és néhány betegben IgA szint csökkent solubilis (fiatal gyermekben nem) TNFR1 p55 szint

Nem jellemzõ

Anaemia

Anaemia

Fejlõdés

Bunkószerûen megvastagodott ujjak

Normális

Normális

Növekedési retardáció, mentális retardáció, dysmorph jelek

Normális

Normális

Mentális és növekedési retardáció, nyeregorr, elõdomborodó homlok, széles ujjak

Bõr, nyálkahártyák

Erysipelas-szerû erythema (lábszár, lábhát)

Centrifugalisan migráló cellulitisszerû subcutan gyulladás, migráló erythema, urticariform kiütés, oedemás plakkok, periorbitalis oedema

Polymorph exanthema, stomatitis aphtosa, genitalis ulcusok

Polymorph exanthema, stomatitis aphtosa, genitalis ulcusok

Generalizált urtica

Generalizált Generalizált urtica, urtica szájnyálkahártya aphtosis, genitalis fekély

Vasculitis

Henoch-Schönlein purpura, polyarteritis nodosa

Henoch-Schönlein Bõr vasculitis, purpura, Henoch-Schönlein purpura lymphocytás vasculitis

Nem jellemzõ

Nem jellemzõ

Ritka

Szem

Nem jellemzõ (ritkán conjunctivitis)

Conjunctivitis, uveitis, iritis, periorbitalis oedema

Nem jellemzõ, esetleg conjunctivitis

Nem jellemzõ, Conjunctivitis esetleg conjunctivitis, uveitis, cataracta

Conjunctivitis, n. opticus elevatio, episcleritis, uveitis

Papillaoedema, látásvesztés, uveitis, conjunctivitis

Nyirokcsomók

Nem jellemzõ Nem jellemzõ, (ritka generalizált) ritkán

Generalizált, de fõleg cervicalis fájdalmas lymphadenopathia

Cervicalis fájdalmas lymphadenopathia

Nem jellemzõ

Ritkán

Esetenként

Amyloidosis incidencia

50-75% 10-25% (precolchicine éra)

Ritka (<10%)

Nem ismert

Ritka (<10%)

~25%-33%

Ritka (pontosan nem ismert)

1. választás

Colchicin

Kortikoszteroid

?

?

Anakinra, Rilonacept

Anakinra, Rilonacept

Anakinra

Egyéb

IL-1 blokkoló TNF inhibitor

Etanercept, Anakinra

Anakinra, TNF inhibitor, Simvastatin

?

Canakinumab Canakinumab Canakinumab

Terápia

2. táblázat: Örökletes visszatérõ lázszindrómák

proteinek (pl. cryopyrinek) aktivációját követõen a citoszolban egy inflammasomának nevezett multiprotein komplex jön létre, amelynek aktiválódása IL-1β szekréciót eredményez (23) (1. ábra).

Örökletes lázszindrómák 1) Familiáris mediterrán láz (FMF) A leggyakoribb autoinflammációs szindrómáról az elsõ esetközlések 1945-bõl és 1958-ból származnak (12,29). A betegség kb. 60%-ban férfiakat érint. A kór-

kép elsõsorban a mediterrán övezetben fordul elõ, és különösen az örmény, az arab és a török populációban gyakori; ez utóbbira utal a kórkép másik elnevezése, a „török vasculitis”. Klinikai tünetek - Az elsõ lázas epizódok a betegek többségében 20 éves kor elõtt jelentkeznek, 25-60%-ban 10 éves kor elõtt, 10-20%-ban már 2 éves korban. A láz rendszerint 1-3 napig tart és általában spontán jelentkezik, de kiváltó tényezõ lehet infekció, menstruáció vagy emocionális stressz is. A tünetek hetente-3-4 havonta jelentkeznek, de a tünetmentes idõszak több évig is eltarthat. Az FMF legjellemzõbb klinikai tünete a hasi fáj7



1. ábra: Az inflammasoma rendszer és a CAPS patomechanizmusa: „autoinhibitor hurok” hipotézis A pro-IL-1β az IL-1β konvertáló enzim hasítására válik aktívvá. A NOD-LRR proteinek aktivációját követõen a citoszolban cryopyrin inflammasoma képzõdik, amelyben a felismerõ funkciót a NOD-LRR fehérje, az adaptor funkciót az ASC és a Cardinal fehérjék, az effektor funkciót caspase enzimek töltik be. A NOD a fehérjék közötti interakciókban, míg az LRR a különbözõ patogének PAMP mintázatának felismerésében fontos. Az ASC két doménbõl épül fel: a PYD hasonló domént tartalmazó fehérjékhez (pl. cryopyrin) kapcsolódik, a CARD domén pedig a caspase-okhoz való kötõdésben fontos. Az „autoinhibitor hurok” hipotézis szerint inaktív állapotban a cryopyrinek NOD és LRR doménjei egy autoinhibitor hatású hurokká kapcsolódnak, amely megakadályozza a további adapterek kötõdését. A NOD domént érintõ mutációk az inhibitor hatású hurokszerkezet kialakulását teszik lehetetlenné, emiatt a rendszer „felpörög”, amely túlzott mértékû IL-1β secretiót eredményez. Rövidítések: ASC: apoptosis-asszociált CARD domén tartalmú foltszerû protein (Apoptosis-associated Speck-like protein with a CARD domain); CARD: caspase-toborzó domén (CAspase Recruitment Domain); CAPS: cryopyrin-asszociált szindróma (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes); IL: interleukin; NOD-LRR: nukleotid-kötõ oligomerizációs domén-leucin gazdag ismétlõdések (Nucleotide-binding Oligomerization Domain-Leucine Rich Repeat); PAMP: patogén-asszociált molekuláris mintázat (Pathogen-Associated Molecular Pattern), PYD: pyrin domén (PYrin Domain)

dalom, amely steril peritonitis következménye és adhesiók kialakulása révén a késõbbiekben sterilitáshoz vezethet. Az appendicitist utánzó hasi tünetek a feleslegesen végzett mûtéti beavatkozások veszélyét is magukban rejtik. Ritkábban más lokalizációjú serositisek (pleuritis, pericarditis) is elõfordulhatnak. Gyakori a splenomegalia, a nyirokcsomók duzzanata azonban nem jellemzõ. A végtagok distalis részén gyakori a fájdalmas erysipeloid erythema. A lázas epizódot gyakran kíséri alsó végtagi, a nagyízületeket érintõ, aszimmetrikus, nem destruktív, oligo- vagy monoarthritis és fizikai megterhelést követõen jelentkezõ izomfájdalom. Mediterrán lázban szemérintettség nincs. Ritkán fejfájás és aszeptikus meningitis is elõfordulhat (20). Nem kezelt esetekben a legsúlyosabb szövõdmény a veséket érintõ, subacut lefolyású amyloidosis, amely 2:1 arányban a 8

férfiakat érinti. A pre-colchicine érában ez a szövõdmény kb. 60-80%-ban volt észlelhetõ, átlagosan a tünetek indulása után 6,4 évvel (10). A betegség ritka szövõdménye az orchitis és a heretorzió. Az FMF diagnosztikus kritériumait 1997-ben Livneh és mtsai írták le (21). A fõ kritériumok között a serositisszel vagy synovitisszel kísért visszatérõ láz mellett, az amyloidosis és a colchicine terápiára mutatott klinikai javulás szerepel. A minor kritériumok között említik az erysipelas-szerû erythemát és az elsõfokú rokonok között elõforduló mediterrán lázat. Ennek a kritériumrendszernek megfelelõ és a mediterrán régióból származó beteg esetében a genetikai vizsgálatok az esetek kb. 60%-ban igazolnak mutációt a MEFV (Mediterranean fever) génen. Más területrõl származó betegek esetében ez az arány kb. 10% (8).


Laboratóriumi eltérések - A laboratóriumi vizsgálatok során a We gyorsult, az akutfázis-fehérjék (CRP, SAA, fibrinogén) szérumkoncentrációja emelkedett és leukocytosis mutatható ki, amelyek a tünetmentes idõszakban is perzisztálhatnak. A 0,5 g napi fehérjeürítést meghaladó proteinuria esetén fokozott a veséket érintõ amyloidosis veszélye. A betegek kb. 15%-ában emelkedett a szérum IgD szint, kb. 25%-ukban pedig a szérum IgA szint (28). Patomechanizmus - Az autoszomális recesszíven öröklõdõ kórkép hátterében a MEFV gén mutációja áll, amely a 16-os kromoszóma 16p13.3 régiójában található (9, 17). A mutációk többsége missense, amelyek „hot spot” régiója a 10. exonban van. A V726A és az M694V mutációk az ún. alapító mutációk, amelyek kb. 2500 évvel ezelõtt élt õsben jöhettek létre a Közel-Keleten. A betegek kb. 50-60%-ában a MEFV génen mutáció nem mutatható ki (2). A 10 exonból álló gén egy 781 amino-


savból álló, elsõsorban a granulocytákban, monocytákban, eosinophilokban, a dentritikus sejtekben és a synovialis fibroblastokban kifejezõdõ pyrin vagy más néven marenostrin nevû fehérjét kódol, amely a DEATH (halál) domén fehérjecsaládhoz tartozik. A pyrin autoinflammációs folyamatban betöltött szerepével kapcsolatban két hipotézis is elfogadott. Az ún. „szekvesztrációs hipotézis” szerint a pyrin a cryopyrin inflammasoma felépítésében szerepet játszó fehérjék kompetitív kötése révén megakadályozza az inflammasoma kialakulását (6,7) (2.a ábra). Mutáns fehérje esetén ez a kompetitív kötés károsodik, amely kóros mértékû inflammasoma képzõdéshez és caspase-1-mediált IL-1β-aktivációhoz vezet. A „pyrin inflammasoma hipotézis” szerint a pyrin proinflammatorikus hatású és a cryopyrinhez hasonlóan képes inflammasoma kialakítására (38) (2.b ábra). Ebben az esetben a mutáns fehérje patogénfelismerõ képessége és kötése kórosan fokozó-

2.a ábra: A FMF patomechanizmusa „Szekvesztrációs” hipotézis. Fiziológiás állapotban a pyrin a PYD doménen keresztül ASC-vel és kaszpáz-1 enzimekkel kapcsolódik, amely kompetitív kötõdés révén gátolja ezen molekulák részvételét a cryopyrin inflammasoma kialakításában, így féken tartja az IL-1β aktivációt. A pyrint kódoló gén mutációja esetén a pyrin fehérje-fehérje interakciói károsodnak, így az ASC és a caspase-ok szabadon maradnak, amely fokozott inflammasoma képzõdéshez és IL-1β aktivációhoz vezet. Rövidítések: ASC: apoptosis-asszociált CARD domén tartalmú foltszerû protein (Apoptosis-associated Speck-like protein with a CARD domain); CARD: caspase-toborzó domén (CAspase Recruitment Domain); CC: coiled coil; FMF: Familiáris mediterrán láz (Familiar Mediterranean Fever); IL: interleukin; NOD-LRR: nukleotid-kötõ oligomerizációs domén-leucin gazdag ismétlõdések (Nucleotide-binding Oligomerization Domain-Leucine Rich Repeat); PAMP: patogén-asszociált molekuláris mintázat (Pathogen-Associated Molecular Pattern); PYD: pyrin domén (PYrin Domain)

9



2) TNF receptor-asszociált periodikus szindróma (TRAPS)

2.b ábra: A FMF patomechanizmusa „Pyrin inflammasoma” hipotézis. A pyrin a cryopyrinhez hasonlóan ASC és caspase-1 fehérjével kapcsolódva képes inflammasoma kialakítására. Ebben az esetben a mutáns fehérje patogénfelismerõ képessége és kötése kórosan fokozódik, és ez vezet túlzott mértékû IL-1β felszabaduláshoz.

dik, amely túlzott mértékû gyulladáshoz vezet (38). Ez az elképzelés magyarázatot adna a meditterán régióban az FMF mutációk tekintetében tapasztalt magas hordozó frekvenciára (1:3-1:6), hiszen a mutációt hordozókban a patogének egy bizonyos csoportjával szemben mutatott jobb immunválaszkészség pozitív szelekciós elõnyt jelent a mutációt nem hordozókkal szemben (33). Terápia - Az FMF kezelésében az elsõként választandó szer a colchicin, amelyet 20 kg alatt napi 0,5 mg, 20 kg felett 1,0 mg dózisban alkalmazunk, 2 mg napi maximális adagban. A colchicin terápia akkor is alkalmazandó, ha a lázas epizódok számában csökkenés nem észlelhetõ, mert az amyloidosis és az adhéziók kialakulásának megelõzésében nélkülözhetetlen! A terápia hatástalansága rendszerint a gastrointestinalis mellékhatások (nausea, diarrhea) miatti compliance hiányára vezethetõ vissza, a valódi colchicin rezisztencia ugyanis ritka, kb. 5-10%-ban fordul elõ. Arthritis esetén nemszteroid gyulladáscsökkentõkkel (NSAID) egészíthetjük ki a kezelést; a szteroid terápia hatástalan. A colchicin terápiát interferon-α kezeléssel is kombinálhatjuk, amellyel kapcsolatban változóak a tapasztalatok (4,35). A biológiai terápiás szerek közül több (infliximab, etanercept, illetve anakinra) eredményesen volt alkalmazható monoterápiában vagy colchicin terápiával kombinálva (5,27,39). A vasculitis okozta perzisztáló lázas myalgia szisztémás kortikoszteroid kezelésre jól reagál. 10

A TRAPS a leggyakoribb autoszomális domináns lázszindróma. A kórképet 1982-ben egy népes ír-skót családban írták le, akikben a visszatérõ láz mellett myalgia és fájdalmas erythema volt észlelhetõ (37). Az FMF-tõl való elkülönítésben segít az autoszomális domináns öröklõdésmenet és a kortikoszteroid terápia hatásossága. Jelentõs földrajzi dominancia nem észlelhetõ. Klinikai tünetek - A betegség rendszerint 20 éves kor elõtt manifesztálódik, a lázszindrómák között egyedülállóan elhúzódó, 2-3 hetet is meghaladó, megszakítás nélküli lázas állapot formájában. A gyulladásos epizódok évente 2-6 alkalommal jelentkeznek. Jellegzetes a szemérintettség, amely a kifejezett periorbitalis oedema miatt a betegség legszembetûnõbb tünete lehet, de elõfordulhat conjunctivitis, uveitis és iritis is. A hosszú lázperiódusok és a periorbitalis oedema mellett a kórképre típusos a monocytás fasciitis miatt megjelenõ centrifugálisan migráló fájdalmas erythema, amelyhez myalgia is társulhat (16). A törzsön és a végtagokon mutatkozó bõrtünet streptococcus vagy staphylococcus bõrfertõzést utánozhat. Gyakori panasz a steril peritonitis okozta hasi fájdalom, amely a betegek 92%-ában észlelhetõ és nem egy esetben tévesen mûtéti beavatkozáshoz vezet. A hasi fájdalomhoz hasmenés vagy obstipatio, hányinger, hányás és fejfájás is társulhat. A pleuritis miatt mellkasi fájdalom és dyspnoe jelentkezhet. Az ízületi fájdalom elsõsorban a nagyízületeket (csípõ, térd, boka) érinti, az arthritis ritka. A tunica vaginalis testis gyulladása miatt fellépõ hereduzzanat epididymitist és heretorziót utánozhat. A betegek 2/3-ában kell számítanunk amyloidosis kialakulására. Klinikailag a többi lázszindrómától való elkülönítést elsõsorban a prolongált lázperiódus, a conjunctivitis és a myalgia segíti. Laboratóriumi eltérések - A laboratóriumi vizsgálatok rendszerint neutrophiliát, thrombocytosist, anaemiát és mérsékelt komplement aktivációt mutatnak. Gyakori a polyclonalis immunglobulin szaporulat, amelyben különösen az IgA reprezentált, de IgD szaporulat is jelentkezhet. A gyulladásos paraméterek gyakran a tünetmentes periódusban is pozitívak. A differenciálást segítõ laboratóriumi eltérés a csökkent szolúbilis tumor nekrózis faktor receptor (TNFR) szint a szérumban. A koncentráció rendszerint 1 ng/ml alatti, bár lázas idõszakokban gyakran a normál tartományban mérhetõ. Furcsa paradoxon, hogy a veseérintettség kialakulásával a betegek állapota javulhat, mert csökken a szolúbilis TNFR kiválasztása, vagyis nõ a TNFR szérum koncentrációja, amely fokozza a TNFα kötést, így csökkenti a gyulladást. Patomechanizmus - Az autoszomális dominánsan öröklõdõ kórkép a TNFα1 sejtmembrán-receptor (TNFR1) mûködési zavarának következménye. A receptort a TNFRSF1A (TNF receptor superfamily 1A) gén kódolja a 12-es kromoszómán (12p13) (25). Nyugalmi állapotban a TNFR1 nagy része a Golgi apparátusban tárolódik, és csak kisszámú receptor expresszálódik a


sejtfelszínen (3.a ábra). A TNFα-kötõdését követõen a receptor trimerizálódik, amely NF-κB (nuclearis faktor κB) aktivációhoz vagy apoptosishoz vezet. Az NF-κBmediált útvonal gátolja a sejthalált, így a TNFR1 aktiváció a körülményektõl függõen különbözõ kimenetelû lehet. A receptor aktiváció rendszerint lázat, citokinek szekrécióját, leukocytaaktivációt és a receptort hasító proteáz enzim aktivációját eredményezi. A mutációk funkcionális következményeinek értelmezése vita tárgya, hiszen a csökkent sejtfelszíni expresszió és ligandkötés miatt a mutáns TNFR1 funkcionális következménye sokkal inkább anti-inflammatórikus hatásúnak tûnik, mert csökken a TNFα-indukált NF-κB aktiváció.


Fontos azonban, hogy a mutáns receptor következtében a TNFα-indukált apoptosis is károsodik, amely az aktivált gyulladásos sejtek, elsõsorban neutrofilek prolongált túléléséhez vezet. A fenti ellentmondást is figyelembe véve jelenleg két hipotézis tûnik elfogadottnak. Az ún. „shedding” hipotézis az aktivált receptorok sejtfelszínrõl történõ „leválására” utal (3.b ábra). Fiziológiásan a receptoraktivációt követõen egy metalloproteináz enzim a transmembrán régióhoz közel lehasítja a receptor extracellularis részét, amely szolúbilis formában (sTNFR1) a keringésbe jut. A szolúbilis forma képes TNFα-t kötni, amely megakadályozza, hogy a citokin az intakt sejtfel-

3. ábra: A TRAPS patomechanizmusa. A „shedding” hipotézis és a „receptor aggregációs” hipotézis. a) Nyugalmi állapotban a TNFR1 nagy része a Golgi apparátusban tárolódik, és csak kisszámú receptor expresszálódik a sejtfelszínen. A TNFR1hez való kötõdését követõen a receptor trimerizálódik, amely NF-κB aktivációhoz vagy apoptózishoz vezet. A kötõdés a receptort extracellularis részét lehasító proteáz enzimet is aktiválja, amely szolúbilis formában (sTNFR1) a keringésbe jut, így csökken a TNFα-jelátvitel és a gyulladásos reakció. b) Az „shedding” hipotézis szerint a mutáns sejtfelszíni receptorok hasítása elmarad, így a TNFα extracellularis semlegesítésének defektusa fokozza a TNFα-jelátvitelt és lázat, gyulladást provokál. c) A „receptor aggregációs” hipotézis szerint a mutáns receptorok az endoplazmatikus reticulumban és a citoplazmában halmozódnak fel, ahol aggregátumokat képeznek. Az aggregátum képzõdés csökkenti a receptor sejtfelszíni expresszióját és az NF-κB rendszeren keresztül az IL-1βindukcióhoz vezet. Rövidítések: ER: Endoplazmás retikulum; IL: interleukin; NF-κB: Nuclearis faktor κB (Nuclear Factor κB); TNF: Tumor nekrózis faktor (Tumor Necrosis Factor); TNFR: TNF Receptor; TRAPS: TNF-receptor-asszociált periodikus szindróma (TNF-Receptor-Associated Periodic Syndrome)

11


színi receptorokhoz kapcsolódjon. Az extracellularis TNFα megkötésével csökken a TNFα-jelátvitel és a gyulladásos reakció. Mutáns fehérje esetén a sejtfelszíni receptorok hasítása elmarad, amit a TRAPS-ban szenvedõ betegek csökkent sTNFR1 plazmaszintje is jelez (3.b ábra). A TNFα extracellularis semlegesítésének defektusa fokozza a TNFα-jelátvitelt, amely a caspase-8 rendszeren keresztül apoptotikus hatású, az NF-κB aktiváción keresztül pedig lázat és gyulladást provokál. A másik ún. „receptor aggregációs” hipotézis szerint a gyulladás független a TNF-szignalizációs útvonaltól (3.c ábra). A mutáns receptor sejtfelszíni expressziója csökken és a receptorok az endoplazmás retikulumban és a citoplazmában halmozódnak fel, ahol egymással kapcsolódva IL-1β-képzõdést indukáló aggregátumokat képeznek. Ez a hipotézis magyarázatot szolgáltat arra a megfigyelésre is, hogy a TRAPS-ban szenvedõ betegek egy részében az IL-1β-blokkolók a terápiában sokkal hatékonyabbnak tûnnek, mint a TNF-blokkolók (30). Terápia - A kórképben hatásosak a rövid ideig alkalmazott nagydózisú kortikoszteroidok és a NSAID készítmények. Ha mellékhatásaik miatt ezek a szerek nem tolerálhatók, etanercept kezeléssel lehet próbálkozni, amely a betegek többségében csökkenti a lázfrekvenciát és az amyloidosisra nézve is kedvezõ hatású. Az etanercept a humán TNFR2 extracellularis ligandkötõ doménjébõl és a humán IgG1 Fc doménjébõl kialakított kiméra dimerizált terméke, amely képes a szolúbilis és a sejtfelszínhez kötött TNFα-val is kapcsolódni és gátolni annak biológiai hatását. Egy másik anti-TNF szer az infliximab hatástalannak bizonyult, sõt nem egy esetben a gyulladásos reakció kiújulásához vezetett (18). Etanercept rezisztens esetekben is látványos javulást eredményezhet a rekombináns humán IL-1-receptorantagonista (IL-1Ra) anakinra. Az anakinra gátolja az IL-1β IL-1R-hoz való kötõdését, proinflammatorikus hatását és megszünteti a gyulladást. Alkalmazása 1 mg/ ttkg dózisban subcutan inkekció formájában történik, amely szükség esetén 0,5 mg/ttkg dózissal emelhetõ. Fontos a rendszeres vizelet ellenõrzés, mert a proteinuria az amyloidosis elsõ jele lehet.

3) Mevalonát-kináz deficiencia (MKD) A HIDS és a mevalonát aciduria (MA) a mevalonsavürítés zavarával jellemezhetõ autoszomális recesszíven öröklõdõ kórképek. Valójában ugyanazon metabolikus útvonalat érintõ anyagcsere betegség két különbözõ súlyosságú formájáról van szó, amelyek hátterében a koleszterin szintézisben szerepet játszó mevalonátkináz (MVK) enzim defektusa áll (31). Az elsõként 1984-ben leírt autoszomális recesszív öröklõdésmenetû HIDS több szempontból is különleges a lázszindrómák között (36). A szindrómát a koleszterin bioszintézisben fontos szerepet játszó MVK enzim defektusa okozza, tehát úgy tûnik, hogy egy anyagcsere betegség manifesztálódik autoinflammációs tünetekben. Érdekes a kórkép abból a szempontból is, hogy máig nem ismert az emelkedett szérum IgD szint oka és össze12


függése a klinikai tünetekkel. A mutációt hordozó aránya kb. 1:350 és a betegek több, mint 60%-a a holland és a francia populációban található. Klinikai tünetek – HIDS esetében az elsõ tünetek rendszerint 2 éves kor elõtt jelentkeznek. Jellemzõ a 3-8 hetente visszatérõ, 3-7 napig tartó, 40oC körüli láz, hidegrázás, izzadás, fejfájás, a gastrointestinalis panaszok (hányás, hasmenés, hasi fájdalom) valamint a többi autoinflammációs kórképtõl való elkülönítését segítõ splenomegalia, esetleg hepatomegalia és generalizált, különösen a nyaki, az axillaris és a hasi régiókat érintõ fájdalmas nyirokcsomó duzzanat. Emellett erythemás maculopapulosus, esetleg urticariform exanthema, nagyízületeket érintõ szimmetrikus oligoarticularis arthritis és arthralgia, illetve pleuritis is jelentkezhet, ritkán petechiák és purpurák is láthatók. A betegek kb. felében szájnyálkahártya, illetve genitalis fekély is kialakul. Provokáló tényezõ lehet vakcináció, stressz, sebészeti beavatkozás vagy trauma. A tünetmentes idõszak akár hónapokig, évekig is eltarthat, a gyakori fellángolások elsõsorban a gyermekkort és a fiatal felnõttkort jellemzik. Az MA sokkal inkább tûnik egy klasszikus anyagcsere betegségnek, mint lázszindrómának, amelyre a HIDS-vel szemben súlyos idegrendszeri érintettség és korai halálozás jellemzõ. Az MA-ra már születéskor figyelmeztet a dysmorph fej és arckarakter, amelyre háromszög alakú arc, elõdomborodó homlok, alacsonyan ülõ fülek, ferde vágású, mongoloid szemrések, hosszú szempillák, fejletlen orrszárnyak és micro-dolichocephalia (hosszúfejûség) jellemzõ. Késõbb egyre nyilvánvalóbbá válik a mentális és növekedési retardáció, a meglassult pszichomotoros fejlõdés, a táplálási nehezítettség, az ataxia és az izomgyengeség. A központi idegrendszeri képalkotó vizsgálatok cerebellaris atrophiát igazolnak. A MA krízisekre 4-5 napig tartó, 4-6 napos idõközzel jelentkezõ láz, hányás, hasmenés, morbilliform kiütések, nyirokcsomó megnagyobbodás, ízületi fájdalom és subcutan oedema jellemzõ. A szomatikus és mentális fejlõdés visszamaradása mellett gyakori a hepatosplenomegalia, a cataracta, az anaemia és a thrombocytopenia. A neurológiai tünetek hiányozhatnak is. Laboratóriumi eltérések - A granulocytosis, a gyulladásos paraméterek pozitivitása és a mérsékelten emelkedett szérum cholesterol szint mellett rendszerint emelkedett szérum IgD szint és a betegek több mint 80%ában emelkedett szérum IgA szint észlelhetõ. Az emelkedett szérum IgD szint a rohammentes idõszakokban is kimutatható. Fontos, hogy a kórkép neve ellenére az emelkedett szérum IgD szint nem obligát laboratóriumi eltérés, különösen a 3 évesnél fiatalabb gyermekekben hiányozhat is! Elkülönítõ diagnosztikai nehézséget okozhat, hogy a szérum IgD szint más lázszindrómákban és gyulladásos állapotokban is emelkedett lehet, bár a HIDS esetében észlelt értéket (legalább a normál érték háromszorosa) nem éri el. A rohamok idején MA esetében a vizelet mevalonsav-tartalma százszor-ezerszer nagyobb lehet, mint HIDS-ben, illetve MA-ban tünetmentes idõszakban is fokozott az ürítés. Jelentõs mérté-


kû mevalonsav-ürítésre tehát csak MA esetében számíthatunk, amely betegséget sok esetben már születéskor a jellegzetes dysmorph küllem, vagy kisdedkorban az idegrendszeri tünetek megjelenése alapján diagnosztizálhatjuk. HIDS esetében a mevalonsav-ürítés csak mérsékelten fokozódik, amely laboratóriumi módszerrel rendszerint nem is mutatható ki, ezért HIDS gyanúja esetén a vizsgálat diagnosztikus célú végzése megkérdõjelezhetõ. A vizelet neopterin koncentráció az aktivált cellularis immunválasz markereként, a betegségi aktivitás megitélésére alkalmas. MA esetében a szérum koleszterin szint fiziológiás vagy enyhén csökkent lehet. A szerves savak anyagcserezavarára jellemzõ eltérések, mint pl. a hypoglykaemia, a metabolikus acidosis vagy a laktátacidosis nem észlelhetõk. A heterozigóta hordozók, illetve beteg magzatok az enzimaktivitásmeghatározás, illetve az amnionfolyadék kórosan emelkedett mevalonsav-tartalma alapján kiszûrhetõek. Patomechanizmus – A MVK gén mutációja következtében a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-ból (HMGCoA) képzõdõ mevalonsav nem tud tovább alakulni 5foszfomevalonsavvá, amely a mevalonsav felszaporodásához, illetve a sejtfunkcióhoz szükséges izoprenoidok hiányához vezet (4. ábra). Nem tisztázott, hogy a MVK deficiencia klinikai következményei a kórosan felszaporodott mevalonsav toxicitásával vagy az izoprenoidok hiányával magyarázhatók-e. A 12-es kromoszómán (12q24) kódolt enzim mûködésének zavara pirogén hatású IL-1β-felszaporodással is jár, ugyanakkor nem tisztázott a mevalonsav proinflammatorikus hatásának folyamata és a kórkép nevét adó szérum IgD emelkedés oka sem. HIDS esetében az MVK aktivitás a normális 1– 15%-a, míg MA esetében rendszerint 1% alatti vagy mér-

4. ábra: A HIDS és a MA patomechanizmusa A MVK gén mutációja következtében a HMG-CoA-ból képzõdõ mevalonsav nem tud tovább alakulni 5-foszfomevalonsavvá, amely a mevalonsav felszaporodásához vezet. Rövidítések: CoA: koenzim A; HIDS: Hyper-IgD szindróma (Hyper-IgD Syndrome); HMG-CoA: 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA; MVK: Mevalonát-kináz gén


hetetlen. A többi autoinflammációs kórképhez képest, HIDS esetében egyértelmû a limfatikus szövetek fokozott reaktivitása (lymphadeno- és splenomegalia), amely valószínûleg a lymphocyta apoptosis zavarával magyarázható. Terápia - Oki terápia nem áll rendelkezésre, a betegség kezelése tüneti (lázcsillapítás, haematológiai rendellenességek kezelése stb.). Eddig NSAID, szteroid, intravénás immunglobulin, cholchicin, cyclosporin, thalidomid, simvastatin és etanercept kezeléssel történtek próbálkozások. Az elsõsorban hypercholesterinaemiában alkalmazott statinok (pl. simvastatin) gátolják a HMGCoA-reduktáz enzimet, amely a mevalonsav-képzõdés csökkentésével kedvezõ hatású lehet. A terápiával kapcsolatos tapasztalatok azonban ellentmondóak. Az NSAID, a cyclosporine és a thalidomide terápia hatástalan, illetve a nagydózisú kortikoszteroid terápiára sem reagál minden beteg kedvezõen. Az etanercept terápiával kapcsolatban ellentmondásosak a tapasztalatok (3). Az IL-1β patogenezisben játszott szerepét igazolja az anakinra terápia hatékonysága (3).

4) Cryopyrin-asszociált periódikus lázszindróma, CAPS Az autoszomális domináns öröklõdésmenetet mutató CAPS három szindrómát foglal magába (Familiáris hideg urticaria/Familiáris hideg autoinflammációs szindróma, FCU/FCAS; Muckle Wells szindróma, MWS; Krónikus infantilis neurológiai-bõr-ízületi betegség/Újszülöttkorban kezdõdõ multiszisztémás gyulladásos betegség, CINCA/NOMID), amelyeket hideg indukálta autoinflammatorikus szindrómáknak, illetve cryopyrinopathiáknak is nevezünk. Valójában egy betegség különbözõ súlyosságú formáiról van szó, a legenyhébb FCAS-tól a legsúlyosabb NOMID szindrómáig terjedõen, amelyekre a visszatérõ láz mellett hasi fájdalom, arthralgia, myalgia és urticariform exanthemák jellemzõek. Mindhárom kórkép hátterében a granulocytákban és a monocytákban kifejezõdõ cryopyrin vagy más néven NALP3 fehérjét kódoló, az 1-es kromoszóma 1q44 régiójára lokalizált CIAS1 (Cold-Induced Autoinflammatory Syndrome) gén (vagy NALP3) mutációja áll, ezért a három kórképet összefoglalóan CIAS1 (NALP3)-asszociált betegségnek is szokták nevezni (13). Patomechanizmus - A cryopyrin fehérjék a NODLRR proteincsalád tagjai, amelyek a veleszületett immunitás intracellularis szenzoraiként elsõsorban a monocytákban és a neutrofil granulocytákban expresszálódnak. A patogének és egyéb a sejtre veszélyt jelentõ szignálok felismerése a TLR analógiájára valószínûleg közvetlenül a PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) mintázat érzékelésével az LRR régióval történik. A fehérje a pyrin doménen (PYD) keresztül adaptor proteinekkel (ASC, Cardinal) kapcsolódik, amely az ún. cryopyrin inflammasoma kialakulásához vezet. A komplex a pro-caspase-1 enzimet aktiválja, amely az inaktív IL-1β prekurzort (pro-IL-1β) a proinflammatorikus hatású aktív IL-1β citokinné hasítja (1. ábra). A cryopyrin a 13


caspase-1 rendszeren keresztül tehát IL-1β aktivációt és hiperszekréciót eredményez. A betegekben eddig leírt mutációk a NOD domént érintik, amelyek következménye „funkciónyerés”, vagyis a mutáns cryopyrinek fokozott caspase-1 aktivitáshoz és IL-1β hiperszekrécióhoz vezetnek (34). A jelenleg elfogadott hipotézis szerint a cryopyrinek egy autoinhibitor hatású hurokkal rendelkeznek, vagyis inaktív állapotban a saját NOD és LRR domének kapcsolódnak, amely megakadályozza a további adapterek kötõdését, így a rendszer spontán aktiválódását (1). A NOD domént érintõ mutációk valószínûleg ennek az inhibitor hatású hurokszerkezetnek a kialakulását teszik lehetetlenné, emiatt a rendszer „felpörög” és a szervezet mérsékelt stimulusokra is túlzott mértékû IL-1β szekrécióval válaszol (1. ábra) (1). Klinikai tünetek– laboratóriumi eltérések – FCU/FCAS esetén a betegek többségében az elsõ tünet már hat hónapos kort megelõzõen jelentkezik. A gyulladásos tünetek a generalizált hideghatást követõen percek alatt vagy maximum 8 órán belül jelentkeznek, tüneti kezelésre rendszerint jól reagálnak és ½–2 nap alatt megszûnnek, bár idõnként 3 napig is elhúzódhatnak (14). Lokalizált hideghatás nem provokálja a tüneteket, amely megkülönbözteti a kórképet a szerzett hideg urticariától. A leggyakoribb tünet a viszketõ, égõ érzéssel járó urticaszerû kiütés, amely idõnként a végtagokon lokalizált oedemával is társul. A legtöbb betegben elsõsorban a kéz-, a boka- és a térdízületeket érintõ polyarthralgia illetve myalgia is észlelhetõ, arthritis viszont nem jellemzõ. Gyakori tünet még a conjunctivitis, profúz izzadás, álmosság, fejfájás és hányinger. A tünetek súlyossága és a lázas epizód idõtartama a hidegexpozíció erõsségétõl függ. FCAS esetében enyhébb hideghatás is provokálhatja a tüneteket, amelyek gyakran diurnálisan váltakozó súlyossággal jelentkeznek. A laboratóriumi vizsgálatok az akut fázis fehérjék pozitivitását mutatják, a hízósejt mediátorok (hisztamin, triptáz) és a cryoglobulinok szintje fiziológiás, amellyel a mastocytosis és a cryoglobulinaemia kizárható. Az MWS-t eredetileg az urticaria, a siketség és az amyloidosis triászaként írták le. A betegség általában serdülõkorban jelentkezik, rövid, 24-48 órán tartó lázas állapottal, amelyhez a törzsön és a végtagokon jelentkezõ urticariform exanthemák, uveitis, conjunctivitis, szájnyálkahártya- és esetleg genitalis aphthosis, valamint fogeltérések társulhatnak. Az elõbbi kórképtõl elkülöníti, hogy a tüneteket hideg nem provokálja. Arthralgia, myalgia és szúró végtagi fájdalom elõfordulhat, az arthritis nem jellemzõ. A nyirokcsomók érintettsége rendszerint generalizált. Évek múltán perceptív halláscsökkenés (a betegek 70%-ában), majd siketség és amyloidosis alakulhat ki. A tünetmentes idõszakok hossza igen változó, néhány betegben folyamatosan fennálló tünetekrõl számoltak be (26). Az akut fázis fehérjék pozitivitása a lázmentes periódusokban is perzisztál. A nyirokcsomó szövettani vizsgálatok aspecifikus, reaktív gyulladást mutatnak. A CINCA/NOMID a CAPS legsúlyosabb formája, amelyre rendszerint már újszülöttkortól, de legkésõbb 14


6 hónapos kortól jelentkezõ generalizált urticariform kiütések, deformáló arthropathia és idegrendszeri tünetek, elsõsorban krónikus aszeptikus meningitis jellemzõ. A dysmorph jelektõl eltekintve az elsõ tünet jellemzõ módon az urticaszerû exanthema. Késõi szövõdményként vasculitis, daganat és amyloidosis alakulhat ki. A neurológiai tünetek (fejfájás, epilepsziás rohamok, spaszticitás, mentális retardáció) a krónikus aszeptikus meningitis és az agynyomás fokozódás következményei. A betegséget visszatérõ láz, lymphadenopathia, hepatosplenomegalia és conjunctivitis kísérheti. A perceptív hallásveszés gyakori, de ebben a kórképben a szem érintettsége dominál. A látásvesztés papillaoedema, optikus atrophia és uveitis következménye lehet. Az erozív arthritis gyakori fellángolása súlyos arthropathiához, ízületi deformitáshoz és korai epiphysealis csontosodáshoz vezet. A gyulladásos paraméterek pozitivitása szinte folyamatos. A liquor vizsgálat emelkedett intracranialis nyomást, enyhe pleiocytosist és emelkedett protein koncentrációt mutathat. A képalkotó vizsgálatok általában agykamra tágulatot és centralis atrophiát igazolnak. Az ízületi folyadék vizsgálata neutrophil sejtes infiltrációt mutat, de kórokozó baktérium nem tenyészthetõ ki. A betegek rendszerint nem élik meg a felnõttkort, bár az utóbbi idõben az anakinra terápiás hatása ebben a lázszindrómában is biztatónak tûnik. Terápia - A betegség mindhárom formájában az elsõként választandó szer az anakinra, amely az amyloidosisra illetve a látás- és hallásvesztésre is kedvezõ hatású (26). Nem ismert, hogy tartós anakinra kezeléssel a fenti szövõdmények kialakulása megelõzhetõ-e. További IL-1 támadáspontú készítményekkel, így rilonacepttel és canakinumabbal is történtek próbálkozások (15). Az etanercept esetében ellentmondóak a tapasztalatok, míg a thalidomid terápia hatásosnak bizonyult (19, 24). A nagydózisú, tartós kortikoszteroid terápia hatásos, de a toxikus mellékhatások miatt nem elsõként választandó szer. FCAS esetében fontos a hideghatás kerülése.

Összefoglalás A veleszületett autoinflammációs szindrómák egy gyakori és könnyen felismerhetõ tünetben, a lázban manifesztálódnak, ritkaságuk miatt mégis gyakran okoznak komoly diagnosztikai nehézséget. A háttérben kimutatható „konstans” genetikai defektus ellenére a klinikai tünetekre az epizodikusság jellemzõ. Ezt az ellentmondást azzal tudjuk feloldani, hogy feltételezzük a klinikai tünetek bizonyos trigger faktorok hatására történõ manifesztálódását. Hasonló a helyzet, mint amelyet az X-kromoszómához kötött lymphoproliferatív (XLP) betegségben is látunk. XLP-ben a gyakran fatális kimenetelû infekciós mononucleosis a születés óta meglévõ génhiba ellenére, csak az Epstein-Barr vírussal történõ találkozást követõen alakul ki; addig az érintettek teljesen egészségesek lehetnek. Az autoinflammációs szindrómák esetében részben már ismertek a provokáló tényezõk, gondoljunk FMF esetén az infekció, a menstruáció, illetve az emóció trigger hatására, de példaként


említhetjük a megelõzõ vakcináció és minimális trauma szerepét a hyper-IgD szindróma esetében, illetve a generalizált hideghatás jelentõségét a CAPS bizonyos típusaiban. Ugyanakkor a kiváltó tényezõk sokszor nem nyilvánvalóak és a gondos observáció során sem kerülnek felszínre. Ilyen esetekben tanácsos a tüneti napló vezetése és a lázat megelõzõ idõszak eseményeinek pontos feljegyzése. Az idejekorán felállított diagnózis fontos, hiszen a ma már egyre szélesebb körben hozzáférhetõ biológiai terápiás szerekkel a prognózis jelentõsen javítható és a súlyos szövõdmények kialakulása megelõzhetõ. Sajnálatos tapasztalat, hogy egyre több tisztázatlan eredetû lázas állapotban szenvedõ gyermekre próbálják ezen ritka szindrómák valamelyikét „rábizonyítani” és a FUO (fever of unknown origin) esetében elõírt kivizsgálási protokoll gondos követése helyett a molekuláris genetikai vizsgálatoktól remélik a diagnózist. Az autoinflammációs szindrómák ritka kórképek, amelyek patomechanizmusa és genetikai háttere még nem ismert minden részletében, ezért sem fogadható el, hogy tisztázatlan hátterû lázas állapotokban a munka-, idõés költségigényes génszintû vizsgálatok jelentsék a kivizsgálás elsõ lépcsõfokát. Törekedni kell arra, hogy a mutáció-analízis vizsgálatok ezekben a kórképekben is a már biztos klinikai diagnózis megerõsítését szolgálják. A jelenlegi ajánlás szerint autoinflammációs szindróma irányába történõ kivizsgálás akkor indokolt, ha a visszatérõ láz okát két éven át nem lehet megállapítani és infekció, malignitás illetve autoimmun folyamat egyértelmûen kizárható! Eltekintve tehát az autoinflammációs szindrómák már újszülöttkorban egyértelmûen (pl. a dysmorphológiai jelek alapján) diagnosztizálható néhány típusától, visszatérõ láz miatt observált két éves kor alatti gyermek autoinflammációs szindróma irányú kivizsgálása nem indokolt!

Köszönetnyilvánítás


5.

6.

7.

8.

9. 10.

11. 12. 13.

14.

15.

A munka az OTKA PD 72445 (EM) és a TÁMOP (4.2.2-08/1-2008-0015) támogatásával készült. Irodalomjegyzék

1. Agostini L., Martinon F., Burns K. et al.: NALP3 forms an IL-1beta-processing inflammasome with increased activity in Muckle-Wells autoinflammatory disorder. Immunity, 20, 319-325, 2004 2. Bodar E.J., Drenth J.P., van der Meer J.W. et al: Dysregulation of innate immunity: hereditary periodic fever syndromes. Br. J. Haematol., 144, 279302, 2008 3. Bodar E.J., van der Hilst J.C.H., Drenth J.P. et al.: Effect of etanercept and anakinra on inflammatory attacks in the hyper-IgD syndrome: introducing a vaccination provocation model. N. Engl. J. Med., 63, 260264, 2005 4. Calgueri M., Apras S., Ozbalkan Z. et al.: The efficacy of continuous interferon alpha administration as an adjunctive agent to colchicine-resistant familial

16.

17.

18.

19.

Mediterranean fever patients. Clin. Exp. Rheumatol., 22, S41-S44, 2004 Calligaris L., Marchetti F., Tommasini A. et al.: The efficacy of anakinra in an adolescent with colchicineresistant familiar Mediterranean fever. Eur. J. Pediatr., 167, 695-696, 2008 Chae J.J., Komarow H.D., Cheng J. et al.: Targeted disruption of pyrin, the FMF protein, causes heightened sensitivity to endotoxin and a defect in macrophage apoptosis. Mol. Cell., 11, 591-604, 2003 Chae J.J., Wood G., Masters S.L. et al.: The B30.2 domain of pyrin, the familial Mediterranean fever protein, interacts directly with caspase-1 to modulate IL1beta production. Proc. Natl. Acad. Sci., 103, 99829987, 2006 Federici L., Rittore-Domingo C., Koné-Paut I. et al.: A decision tree for genetic diagnosis of hereditary periodic fever in unselected patients. Ann. Rheum. Dis., 65, 1427-1432, 2006 French FMF Consortium: A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat. Genet., 17, 25-31, 1997 Gattorno M., Federici S., Pelagatti M.A. et al.: Diagnosis and management of autoinflammatory diseases in childhood. J. Clin. Immunol., 28, S73-S83, 2008 Heberden W.: Commentaries on history and care of disesase. London: T. Payne, 151, 1802 Heller H., Sohar E., Sherf L.: Familial Mediterrancan fever. Arch. Intern. Med., 102, 50-71, 1958 Hoffman H.M., Mueller J.L., Broide D.H. et al.: Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat. Genet., 29, 301305, 2001 Hoffman H.M., Wanderer A.A., Brodie D.H.: Familial cold autoinflammatory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal dominant periodic fever. J. Allergy Clin. Immunol., 108, 615-620, 2001 Hoffman H.M., Throne M.L., Amar N.J. et al.: Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes: results from two sequential placebocontrolled studies. Arthr. Rheum., 58, 2443-2452, 2008 Hull K.M., Wong K., Wood G.M. et al.: Monocytic fasciitis: a newly recognized clinical feature of tumor necrosis factor receptor dysfunction. Arthr. Rheum., 6, 2189-2194, 2002 International FMF Consortium: Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familiar Mediterranean fever. Cell, 90, 797-807, 1997 Jacobelli S., Andre M., Alexandra J.F. et al.: Failure of anti-TNF therapy in TNF Receptor 1-Associated Periodic Syndrome (TRAPS). Rheumatology (Oxford), 46, 1211-1212, 2007 Kallinich T., Hoffman H.M., Roth J. et al.: The clinical course of a child with CINCA/NOMID syndrome improved during and after treatment with thalidomide. Scand. J. Rheumatol., 34, 246-249, 2005 15



30. Simon A., Bodar E.J., van der Hilst J.C. et al.: Beneficial response to interleukin 1 receptor antagonist in traps. Am. J. Med., 117, 208-210, 2004 31. Simon A., Kremer H.P., Wevers R.A. et al.: Mevalonate kinase deficiency: Evidence for a phenotypic continuum. Neurology, 62, 994-997, 2004 32. Stok C.J., van der Meer J.W.M., Kruseman A.C.: Statistical analysis of fever interval data. Eur. J. Clin. Invest., 19, 154-158, 1989 33. Ting J.P., Kastner D.L., Hoffman H.M.: CATERPILLERs, pyrin and hereditary immunological disorders. Nat. Rev. Immunol., 6, 183-195, 2006 34. Touitou I., Lesage S., McDermott M. et al.: Infevers: an evolving mutation database for auto-inflammatory syndromes. Hum. Mutat., 24, 194-198, 2004 35. Tunca M., Akar S., Soytürk M. et al.: The effect of interferon alpha administration on acute attacks of familiar Mediterranean fever: A double-blind, placebo-controlled trial. Clin. Exp. Rheumatol., 22, S37S40, 2004 36. Van der Meer J.W., Vossen J.M., Radl J. et al.: Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever: a new syndrome. Lancet, 1, 1087-1090, 1984 37. Williamson L.M., Hull D., Mehta R. et al.: Familian Hibernian fever. Q. J. Med., 51, 469-480, 1982 38. Yu J.W., Wu J., Zhang Z. et al.: Cryopyrin and pyrin activate caspase-1, but not NF-kappaB, via ASC oligomerization. Cell Death Differ., 13, 236-249, 2006 39. Yuksel S., Yalcinkaya F., Acar B. et al.: Clinical improvement with infliximab in a child with amyloidosis secondary to familiar Mediterranean fever. Rheumatology (Oxford), 45, 1307-1308, 2006

20. Karachaliou I., Karachalios G., Charalabopoulos A. et al.: Meningitis associated with familiar Mediterranean fever. Intern. J. Clin. Pract., 59, 60-61, 2005 21. Livneh A., Langevitz P., Zemer D. et al.: Criteria for the diagnosis of familiar Mediterranean fever. Arthr. Rheum., 40, 1879-1885, 1997 22. Majeed H.A.: Differential diagnosis of fever of unknown origin in children. Curr. Opin. Rheumatol., 12, 439-444, 2000 23. Martinon F., Tschopp J.: Inflammatory caspases: linking an intracellular innate immune system to autoinflammatory disease. Cell, 117, 561-574, 2004 24. Matsubara T., Hasegawa M., Shiraishi M. et al.: Severe case of chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome treated with biologic agents. Arthr. Rheum., 54, 314-320, 2006 25. McDermott M.F., Aksentijevich I., Galon J.: Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell, 97, 133-144, 1999 26. Mirault T., Launay D., Cuisset L. et al.: Recovery from deafness in a patient with Muckle-Wells syndrome treated with anakinra. Arthr. Rheum., 54, 1697-1700, 2006 27. Mor A., Pillinger M.H., Kishimoto M. et al.: Familial Mediterranean fever successfully treated with etanercept. J. Clin. Rheumatol., 13, 38-40, 2007 28. Rigante D.: Autoinflammatory syndromes behind the scenes of recurrent fevers in children. Med. Sci. Monit., 15, RA179-187, 2009 29. Siegal S.: Benign paroxysmal peritonitis. Ann. Intern. Med., 23, 1-21, 1945

16


Autoimmun betegségek és infekciók

Autoimmun betegségek és infekciók Prof. Zeher Margit Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, III. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen Összefoglalás: Az autoimmun betegségek patogenezise komplex folyamat, melyben provokáló tényezõk, autoantigének, genetikai fogékonyság és immunológiai szabályozó tényezõk interakciói vesznek részt. A potenciális környezeti tényezõk közül a vírusok szerepe a legfontosabb. A mikrobiális antigének olyan „keresztreagáló” immunválaszt váltanak ki, mely képes a saját antigénekkel reagálni, így az infekciók nem specifikus úton fokozzák a saját antigének bemutatását az immunrendszer számára. Az immunszisztéma a „fail-safe” mechanizmussal gátolja a fertõzéshez társult szöveti károsodást és így gátolja az autoimmun választ. Az autoimmun betegségek és a fertõzések közötti kapcsolat alapján merül fel az a kérdés, hogy a vakcinák is képesek-e autoimmun jelenségeket, autoimmun betegségeket provokálni. A közleményben bemutatjuk azokat a mechanizmusokat, melyek az autoimmunitás indukálásában szerepet játszanak. Az autoimmun betegségekben fokozott a fertõzésekre való fogékonyság, melynek két fontos tényezõje van. Az egyik az immunválasz intrinsic zavara, a másik az alkalmazott immunszuppresszív kezelés, ami nagyon fontos a betegségek aktivitásának kontrollálásában. Az autoimmun betegeken kialakuló fertõzések néhány speciális kérdését is tárgyaljuk.

Summary: The pathogenesis of autoimmune diseases entail complex interactions between triggering factors, autoantigens, genetic predisposition and immunoregulatory networks. Of the many potential environmental factors, infections are the most likely cause. Microbial antigens can induce cross-reactive immune responses against self-antigens, whereas infection can non-specifically enhance their presentation to the immune system. The immune system uses fail-safe mechanisms to suppress infection-associated tissue damage and thus limits autoimmune responses. The association between infection and autoimmune disease has, however, stimulated a debate as to whether such diseases might also be triggered by vaccines. Here we review the mechanisms involved in the induction of autoimmunity. An increased risk of infection in autoimmune disease group is related to both intrinsic disturbances of immune responses and use of immunosuppressive drugs, which are often needed to control disease activity. Some special aspects of the treatment of infections and autoimmune diseases are also discussed.

Kulcsszavak: autoimmunitás, fertõzések, autoimmun betegségek, vakcináció

Key words: autoimmunity, infections, autoimmune diseases, vaccination

Bevezetés

Autoimmun betegségek és fertõzések

Az autoimmun betegségek a fejlett országokban a lakosság kb. 5%-át érintik (18). Bár bizonyos autoimmun kórképek ritkák, mások incidenciája fokozatosan nõ (pl. I. típusú diabetes mellitus, sclerosis multiplex) (12,29). Az autoimmun betegségek genetikailag fogékony egyénekben különbözõ környezeti hatások következében alakulnak ki, melyek közül kiemelkedõ jelentõségûek a vírus infekciók (39). Gyakran az autoimmun választ nem követi klinikai tünetek kialakulása, a lokális gyulladás szöveti szinten marad. Azoknak a mechanizmusoknak a megismerése, illetve megértése, melyekkel a vírusok résztvesznek, résztvehetnek az autoimmun betegségek provokálásában azért is jelentõs mert a betegségek aktiválása, illetve a vakcinációk során kialakuló autoimmun jelenségek magyarázatául is szolgálnak. A közlemény részletesen foglalkozik azzal, hogy az autoimmun betegségek kialakulásában milyen szerepe van a vírusoknak. Ismertetésre kerül, hogy a vakcináció során milyen a relatív rizikója az autoimmun betegségek kialakulásának (2). Bemutatásra kerülnek azok a tényezõk, melyekkel az autoimmun betegek fertõzésekre való fogékonyságát magyarázni lehet.

A humán immunszisztéma nagyon komplex rendszer. Az innate (természetes) immunrendszer nem-specifikusan reagál a fertõzésekre és nem alakul ki memória. Az adaptív (szerzett) immunszisztéma specifikusan reagál, memóriával rendelkezik és szinte minden fertõzés ellen képes védekezést kialakítani. Az immunrendszer szabályozását végzõ gének polimorfizmusának köszönhetõ, hogy hatékony immunválasz alakul ki az új fertõzésekkel szemben. A széleskörû védekezési képesség hátránya az, hogy a genetikailag fogékony egyénekben az immunrendszer a saját antigénjeit megtámadva autoimmun betegségeket válthat ki (43). Az infekciók két mechanizmussal provokálhatnak autoimmun betegséget, nem specifikus és antigénspecifikus úton, melyek függetlenül vagy együttesen is kialakulhatnak.

A molekuláris mimikri A molekuláris mimikri jelensége a klasszikus magyarázat arra, hogy a fertõzõ ágensek hogyan provokálnak autoimmunitást antigénspecifikus módon (44). 17


A


B

1. ábra: A molekuláris mimikri mechanizmusa A: A mikrobákra reaktív B-sejtek a mikrobialis antigén direkt felismerésekor aktiválódnak. Az aktivált B-sejtek keresztreagálnak a saját szöveti antigénekkel, így autoimmun reakció alakul ki. B: A mikrobákra reaktív T-sejtek aktivációját az antigénprezentáló sejtek (APCs) MHC molekulái által bemutatott mikrobiális antigének felismerése váltja ki. Ezek a sejtek keresztreakciót mutatnak a saját szöveti antigénekkel vagy az APCs által bemutatott antigénekkel.

Az immunrendszer által felismerhetõ antigén determinánsok hasonlóak a mikroorganizmusokban és a szervezet egyes részeiben, így lehetõség nyílik a saját antigének elleni, támadó immunválasz kialakulására (1. ábra A). A cukorstruktúrák közötti molekuláris mimikri gyakori, infekciókhoz-asszociált és antitest mediált neuropathiákhoz vezethet (5,32). A Guillain-Barré-szindrómás esetek kb. harmada Campylobacter jejuni fertõzés után alakul ki (3). Ez a baktérium lipopoliszacharidokat expresszál, melyek különbözõ gangliozidokat „utánoznak” és magas a koncentrációjuk a perifériás idegekben. Különbözõ vírusok a gazdasejt plazmamembránját használják gangliozid forrásként. Ezekkel a jelenségekkel magyarázhatók, hogy a vírusinfekciók gyakran asszociálódnak Guillain-Barré-szindrómával, és a bakteriális és vírus fertõzések kapcsolódhatnak a betegség indukciójához (25). A molekuláris mimikri jelenség komplexebb, ha a T-lymphocyták involváltak. Ezek a sejtek a saját antigénjeiket az MHC molekulához kötötten ismerik fel. Az autoreaktív T-sejtek számára úgy szolgálhatnak molekuláris „utánzóként”, hogy a saját antigén epitóp méretét lemásolják és úgy kötõdnek az MHC molekulához. Ezt a jelenséget elsõként a sclerosis muliplex experimentális modelljében írták le (1. ábra B).

Infekció indukálta autoimmunitás A mikroorganizmusok autoimmun betegséget indukálhatnak „bystander” aktivációval, mely nem-antigén specifikus mechanizmus. A mikrobiális fertõzések az immunrendszer elõl korábban elzárt saját antigének kiszabadulását eredményezik vagy stimulálják az innate 18

(természetes) immunválaszt, mely a saját antigéneket bemutató, antigén prezentáló sejtek aktivációját váltja ki (2. ábra). Az autoimmun betegségek indukálódhatnak fertõzött szövetekben. Állatkísérletben igazolták, hogy a pancreas szigetsejtek Coxsackie B4 fertõzése után antigén specifikus T-sejtes gyulladás és diabetes alakult ki (15). A vírusfertõzés tehát a pancreas szigetsejtben okozott károsítással a sequestrált saját antigének kiszabadulását és prezentációját eredményezte. A T-lympho-

2. ábra: Az infekció indukálta autoimmunitás mechanizmusa A gazdaszervezet szöveteinek mikrobiális fertõzése szöveti károsodást okoz (1) és saját antigének kiszabadulását eredményezi (2). A mikrobiális molekulák az antigénprezentáló sejtek (APCs) Toll-like receptoraihoz kötõdnek, melynek következtében az MHC és a costimulator molekulák upregulációja és citokinek termelõdése jön létre (3). Az APCs-ken a saját antigének expresszálódnak, melyek az autoreaktív T-sejtek aktivációjához vezetnek, fokozódik a citokinek termelõdése, helyi gyulladás alakul ki és más autoreaktív lymphocyták gyülekeznek a helyszínre (4).



cyták az antigénprezentáló sejtek által bemutatott antigénekre válaszolnak. Ezek a sejtek a vírusinfekciókra adott válasz során a naív T-sejtek aktivációjához szükséges antigénbemutató mechanizmust up-regulálják. A microbiális termékek (származékok) a dendritikus és más antigénprezentáló sejteken lévõ Toll-like receptorokhoz kötõdnek, melynek következtében fokozódik az MHC és co-stimulátor molekulák membránon történõ expressziója és a különbözõ citokinek termelõdése, melyek a T-sejtek aktivációját fokozzák (24).

kialakulása (7,21). A vakcináció másik igazolt „autoimmun mellékhatása” az idiopathiás thrombocytopenia megjelenése, mely kanyaró-mumps-rubeola vakcinálás után alakulhat ki (3,7,19,26,30,42). A vakcinációval kapcsolatos esetszám 1/30000 vakcinált gyermek, míg a rubeola természetes lefolyásakor 1 eset/3000 vakcinált és a kanyarónál 1 eset/6000 vakcinált (7). Mindezek alapján megállapítható, hogy lehetnek olyan esetek, akikben a vakcinációhoz autoimmun betegségek kialakulása köthetõ, de azok gyakorisága elenyészõ.

A fail-safe mechanizmus

Hepatitis B és a sclerosis multiplex

Az autoimmun betegségek provokálásában fontos szerepet játszanak a saját antigének és a mikrobiális antigének közötti keresztreakciók. Egyre több adat szól amellett, hogy a kórokozók által provokált természetes immunitás is szerepet játszhat az autoimmun kórképek kiváltásában. Az immunrendszer homeosztatikus szabályozás alatt áll, az aktiváció indukálta sejthalál folyamata az antigénekre adott T-sejtes válasz függvénye. Ez a mechanizmus arra szolgál, hogy a lymphocyta poolt optimálisan meghatározott szinten tartsa, így a homeostatikus kontroll képes a „saját”-ra reagáló (self-reaktív) lymphocytákat ellenõrizni (38). A perifériás tolerancia zavara esetén a selfreaktív lymphocyták proliferációja következik be, mely autoimmun betegségek kialakulásához vezethet. Az antigének által kiváltott immunválasz szabályozásában fontos szerepet játszanak a regulatorikus T-sejtek (CD4+CD25+) (6,23). Az antigének által kiváltott T-sejtes proliferáció gátlásának hiánya állatkísérletben autoimmun betegséget idéz elõ (33). Az 1-es típusú regulatorikus sejtek szerepet játszanak az infekciók által kiváltott immunválasz szabályozásában, így a következményes gyulladás csökkentésében (41). A felsoroltak bizonyítják, hogy az infekciókra adott immunválasz homeosztatikus és regulatorikus úton szabályozott, ezek a „fail-safe” mechanizmusok képesek megvédeni a szervezetet az infekciók során attól, hogy autoimmun betegségek alakuljanak ki. A „failsafe” mechanizmusok határozzák meg a szervezet vakcinációra bekövetkezõ válaszát. A hatásos vakcina képes védõ immunitást kiváltani úgy, hogy megõrzõdik egy minimális molekuláris mimikri és bystander aktiváció.

A hepatitis B vakcináció után kialakult sclerosis multiplexes (SM) esetekrõl francia tanulmányok számoltak be elõször az 1991-97 közötti periódusban (14,40). A klinikailag gyanús esetek közül 50%-ban valódi SM alakult ki. Az esetek nagy száma miatt számos tanulmányt végeztek és a statisztikailag jól konfigurált tanulmányok alapján szignifikáns ok-okozati összefüggést nem sikerült kimutatni (1,8).

Vakcináció és autoimmun betegségek A szakirodalomban több közlemény foglalkozik azzal, hogy a vakcinációk során valóban nõ-e a rizikója az autoimmun betegségek kialakulásának. Néhány esetben az autoimmun betegségekre jellemzõ pathológiai elváltozásokat figyeltek meg az adott vakcinával kapcsolatosan. Az 1976-77-es sertés influenza elleni védõoltási kampányban az A/New Jersey/8/76 típusú vakcina használatakor Guillain-Barré-szindróma kialakulását figyelték meg (36), az oltott populációt figyelembe véve 1 eset/100 000 vakcinációnak felelt meg a gyakoriság. Lasky és mtsai vizsgálatai szerint ez az arány 1 eset/ 1 millió vakcináltnak felel meg, mely kisebb kockázatot jelent, mint az influenza okozta súlyos szövõdmények

Diabetes és vakcináció Az utolsó néhány évtizedben az I. típusú diabetes mellitus (DM) elõfordulási gyakorisága jelentõsen nõtt, így nem meglepõ, hogy trigger tényezõként felmerültek a gyermekkorban alkalmazott vakcinák. Már az 1980as években elvégzett vizsgálatok igazolták, hogy tuberculosis, bárányhimlõ, tetanus, pertussis és rubeola vakcinák provokáló szerepe elvethetõ a diabetes rizikójának fokozódásában (4). A B típusú Haemophylus influenzae és a Hepatitis B vakcináció diabetest provokáló szerepét cohort tanulmány nem erõsítette meg (9).

Az új generációs vakcinák Speciális figyelmet érdemelnek azok az új generációs vakcinák, melyek hatásukat az innate immunitás stimulációján keresztül fejtik ki. Azok a tumor ellenes vakcinák, melyekben a dendritikus sejteket tumor antigénekkel stimulálják, fokozzák a rizikóját az autoimmun betegségek kialakulásának (22). Ezért az új vakcinák kifejlesztésekor az alábbi szempontokat figyelembe kell venni. Egyrészt el kell kerülni, hogy a vakcina természetes patogén epitópot tartalmazzon (pl. Streptococcus A csoport antigének), másrészt meg kell gyõzõdni arról, hogy a vakcina-antigén és a gazdaszervezet között immunológiai mimikri nem fog kialakulni. A molekuláris mimikri önmagában nem triggereli az autoimmun patológiai folyamatokat, de a zajló infekció okozta szöveti pusztulással és a hosszú ideig fennálló gyulladásos reakcióval együtt már kiváltó tényezõ lehet. Ezzel magyarázható, hogy a Lyme-betegség ellen kifejlesztett új vakcina ugyan tartalmazza a Borrelia burgdorferi immundominans epitópját, mely homológiát mutat a human lymphocytaasszociált antigén-1-el, ami a β2 integrin családba tartozó adhéziós molekula, a vakcináció során mégsem alakult ki arthritis a beoltott betegekben (1,8). 19


Az autoimmun betegek fertõzésekre való fogékonysága Az infekciók gyakori haláloki tényezõk az autoimmun betegségekben. A fertõzésekre való fogékonyság az immunválasz intrinsic zavaraival és az immunmodulans kezeléssel magyarázható, mely utóbbi elengedhetetlen a betegségek aktivitásának ellenõrzésében (17). Több tanulmány is igazolta, hogy az autoimmun betegek immunválaszának innate zavara akár nyolcszorosára is fokozhatja annak veszélyét, hogy a fertõzés haláloki tényezõ legyen (20,36). Kinder és mtsai. szisztémás lupus erythematosusos (SLE) betegekben kimutatták, hogy a tumornecrosis-faktor-alfa specifikus variánsai mutathatók ki azokon a betegeken, akiknek magasabb a rizikója pneumonia kialakulására (20). Más kutatócsoportok egyéb genetikai rizikófaktorokat is leírtak (pl. Fcγ receptor IIA), melyek a pneumonia kialakulását fokozzák és az alapbetegség patogenezisében is szerepet játszanak (10,16,34,45). A genetikai rizikó mellett demografiai és klinikai rizikófaktorok is ismertek, mint az életkor, a rassz, a képzettségi szint, az alapbetegség súlyossága, az immunszuppresszív terápia fajtája és a leukopenia (11,13,28,31).

Az immunmoduláns kezelés mellékhatása Az autoimmun betegségek kezelésében mérföldkõnek számít a glukokortikoidok megjelenése, melyek az akut, életet veszélyeztetõ szervi tünetek kezelésében, de sok esetben az inaktív klinikai állapot fenntartásában nélkülözhetetlen szerek. Ezt követõen kerültek be a klinikai gyakorlatba azok a citosztatikus hatású gyógyszerek, melyek kis dózisban immunszuppresszív hatásúak. Napjainkban egyre inkább a biológiai készítmények vannak elterjedõben. Az alapbetegségre kifejtett kedvezõ hatásuk mellett felhívjuk a figyelmet az autoimmun jelenségeket okozó mellékhatásukra és a fokozott infekció hajlamra. A biológiai terápiák elsõ vonalát ma a TNFα-gátló kezelések jelentik. A proinflammatorikus hatású TNF fontos szerepet játszik a fertõzésekkel szembeni immunválaszban. A TNFα blokkolása során kimutatták, hogy gátlódik a dendritikus sejteken a Toll-like receptor 4 expresszió, mely a fertõzésekre való fogékonyság növekedésével jár (27). A gyakorlatban az opportunista fertõzések szaporodásával kell számolni, így a Tuberculosis, a Hepatitis B és C reaktivációjával, és ritkábban egyéb lappangó kórképekkel. Mindezek miatt a gyógyszerek alkalmazása elõtt megfelelõ szûrõvizsgálatok elvégzése indokolt és kötelezõ.

Az autoimmun alapbetegség aktivációja vagy infekció? A gyakorló klinikus számára nehézséget okozhat annak eldöntése, hogy egy ismert szisztémás autoimmun betegségben jelentkezõ láz és/vagy szervi tünet az alapbetegség romlása és/vagy fertõzés következtében alakulte ki (37). Általánosságban elmondható, hogy a fertõzé20


sek az alapbetegség romlását idézik elõ és több szervben is gyulladás tapasztalható. Ilyenkor a szervezet ún. stressz állapotba kerül, megnövekszik a glukokortikoid igény, tehát a beteg által szedett szteroid adagot a tünetek súlyosságának arányában emelni kell, de legalább a szedett adag duplázása szükséges. A citosztatikus hatású immunmoduláns szereket átmenetileg fel kell függeszteni és korai kalkulált antibiotikus kezelés szükséges. Egy szervi tünet megjelenése, például pneumonia esetén nehezebb a differenciál-diagnosztika de a kezelési eljárásra vonatkozó útmutató az elõzõekkel megegyezõ.

Megbeszélés Az autoimmun betegségek szempontjából kiemelkedõ fontosságúak a fertõzések. Az egyes infekciók genetikailag fogékony egyénekben autoimmun betegségeket provokálhatnak. Az infekciók megelõzésére használt vakcinák alkalmazásakor autoimmun jelenségek, ritkán autoimmun kórképek alakulhatnak ki. A vakcinák egyes típusai (pl. élõ kórokozót tartalmazók, bizonyos vivõanyag összetételûek) az ismert autoimmun betegség tüneteinek fellángolását válthatják ki, így különös gondossággal kell õket alkalmazni. A vakcinációk során kialakuló autoimmun mellékhatások rendszeres figyelése, követése fontos új információkkal szolgálhat. A jelenleg alkalmazott biológiai terápiák során a vakcinációk hatékonysága bizonytalan, így a vakcináció idõpontjának megválasztása illetve a revakcináció szükségességének eldöntése nagyon fontos szempont. Az autoimmun betegségek vezetõ haláloki tényezõi a fertõzések. Hajlamosító tényezõik közé soroljuk az autoimmun betegség miatt megváltozott immunológiai védekezõképességet és az alkalmazott immunszuppresszív kezelések mellékhatásait. A korszerûbb és célzottabb biológia kezelési eljárások a betegségek egy részében hatékonyabb terápiás eljárásnak bizonyultak, ugyanakkor a gyulladásos folyamat fontos lépéseibe való beavatkozással bizonyos fertõzések gyakoriságának fokozódásával járnak. Irodalomjegyzék

1. Ascherio A., Zhang S.M., Hernan M.A. et al.: Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis. N. Engl. J. Med., 344, 327–332, 2001 2. Bach J.F.: The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N. Engl. J. Med., 347, 911–920, 2002 3. Beeler J., Varricchio F., Wise R.: Thrombocytopenia after immunization with measles vaccines: review of the vaccine adverse events reporting system (1990 to 1994). Pediatr. Infect. Dis. J., 15, 88–90, 1996 4. Blom L., Nystrom L., Dahlquist G.: The Swedish childhood diabetes study: vaccinations and infections as risk determinants for diabetes in childhood. Diabetologia, 34, 176-181, 1991 5. Carpo M., Pedotti R., Allaria S. et al.: Clinical presentation and outcome of Guillain-Barré and related syndromes in relation to antiganglioside antibodies. J. Neurol. Sci., 168, 78–84, 1999


6. Certified Professionals SEM.: CD4+CD25+ suppressor T cells. J. Exp. Med., 193, 41-45, 2001 7. Chen R.T., Pless R., Destefano F.: Epidemiology of autoimmune reactions induced by vaccination. J. Autoimmun., 16, 309–318, 2001 8. Confavreux C., Suissa S., Saddier P. et al.: Vaccinations and the risk of relapse in multiple sclerosis. Vaccines in Multiple Sclerosis Study Group. N. Engl. J. Med., 344, 319-326, 2001 9. DeStefano F., Mullooly J.P., Okoro C.A. et al.: Childhood vaccinations, vaccination timing, and risk of type 1 diabetes mellitus. Paediatrics, 108, E112, 2001 10. Domingo P., Muniz-Diaz E., Baraldes M.A. et al.: Associations between Fc-receptor IIA polymorphisms and the risk and prognosis of meningococcal disease. Am. J. Med., 112, 19–25, 2002 11. Duffy K.N., Duffy C.M., Gladman D.D.: Infection and disease activity in systemic lupus erythematosus: a review of hospitalized patients. J. Rheumatol., 18, 1180–1184, 1991 12. EURODIAB ACE Study Group.: Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe. Lancet, 355, 873–876, 2000 13. Gladman D.D., Hussain F., Ibanez D. et al.: The nature and outcome of infection in systemic lupus erythematosus. Lupus, 11, 234–239, 2002 14. Gout O., Lyon-Caen O.: Sclerotic plaques and vaccination against hepatitis B. Rev. Neurol. (Paris), 154, 205–207, 1998 15. Horwitz M.S., Bradley L.M., Harbertson J. et al.: Diabetes induced by Coxsackie virus: initiation by bystander damage and not molecular mimicry. Nat. Med., 4, 781–785, 1998 16. Hughes L.B., Criswell L.A., Beasley T.M. et al.: Genetic risk factors for infection in patients with early rheumatoid arthritis. Genes. Immun., 5, 641–647, 2004 17. Ippolito A., Petri M.: An update on mortality in systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol., 26, 5 Suppl 51, S72-S79, 2008 18. Jacobson D.L., Gange S.J., Rose N.R. et al.: Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the United States. Clin. Immunol. Immunopathol., 84, 223–243, 1997 19. Jonville-Bera A.P., Autret E., Galy-Eyraud C. et al.: Thrombocytopenic purpura after measles, mumps and rubella vaccination: a retrospective survey by the French regional pharmacovigilance centres and pasteur-merieux serums et vaccins. Pediatr. Infect. Dis. J., 15, 44-48, 1996 20. Kinder B.W., Freemer M.M., King T.E. Jr. et al.: Clinical and genetic risk factors for pneumonia in Systemic Lupus Erythematosus. Arth. Rheum., 56, 8, 2679– 2686, 2007 21. Lasky T., Terracciano G.J., Magder L. et al.: The GuillainBarre syndrome and the 1992-1993 and 1993-1994 influenza vaccines. N. Engl. J. Med., 339, 1797-1802, 1998 22. Ludewig B., Ochsenbein A.F., Odermatt B. et al.: Immunotherapy with dendritic cells directed against


23. 24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

tumor antigens shared with normal host cells results in severe autoimmune disease. J. Exp. Med., 191, 795–804, 2000 Maloy KJ, Powrie F.: Regulatory T cells in the control of immunepathology. Nat. Immunol., 2, 816–822, 2001 Medzhitov R., Janeway C.A. Jr.: Decoding the patterns of self and nonself by the innate immune system. Science, 296, 298–300, 2002 Melnick S.C.: Role of infection in the Guillain-Barré syndrome. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 27, 395– 407, 1964 Miller E., Waight P., Farrington C.P. et al.: Idiopathic thrombocytopenic purpura and MMR vaccine. Arch. Dis. Child., 84, 227–229, 2001 Netea M.G., Radstake T., Joosten L.A. et al.: Salmonella septicemia in rheumatoid arthritis patients receiving anti–tumor necrosis factor therapy: association with decreased interferon-production and Toll-like receptor 4 expression. Arth. Rheum., 48, 1853–1857, 2003 Noel V., Lortholary O., Casassus P. et al.: Risk factors and prognostic influence of infection in a single cohort of 87 adults with systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis., 60, 1141–1144, 2001 Onkamo P., Väänänen S., Karvonen M, et al.: Worldwide increase in incidence of Type I diabetes: the analysis of the data on published incidence trends. Diabetologia, 42, 1395–1403, 1999 Oski F.A., Naiman J.L.: Effect of live measles vaccine on the platelet count. N. Engl. J. Med., 275, 352–356, 1966 Petri M., Genovese M.: Incidence of and risk factors for hospitalizations in systemic lupus erythematosus: a prospective study of the Hopkins Lupus Cohort. J. Rheumatol., 19, 1559–1565, 1992 Rees J.H., Gregson N.A., Hughes R.A.: Anti-ganglioside GM1 antibodies in Guillain-Barré syndrome and their relationship to Campylobacter jejuni infection. Ann. Neurol., 38, 809–816, 1995 Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M. et al.: Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25): breakdown of a single mechanism of selftolerance causes various autoimmune diseases. J. Immunol., 155, 1151–1564, 1995 Sanders E.A., Van de Winkel J.G., Feldman R.G. et al.: Fc-IIA receptor phenotype and opsonophagocytosis in two patients with recurrent bacterial infections. Immunodeficiency, 4, 163–165, 1993 Schonberger L.B., Bregman J., Sullivan-Bolyai J.Z. et al.: Guillain-Barré syndrome following vaccination in the National Influenza Immunization Program, United States, 1976–1977. Am. J. Epidemiol., 110, 105–123, 1979 Staples P.J., Gording D.N., Deck J.L. et al.: Incidence of infection in systemic lupus erythematosus. Arth. Rheum. 17, 1–10, 1974 Szegedi Gy.: A szisztémás autoimmun betegségek tüdõ manifesztációi és az ezzel kapcsolatos gyakorlati tennivalók. Pneum. Hun., 15, 119-124, 1987 21



38. Theofilopoulos A.N, Dummer W., Kono D.W.: T cell homeostasis and systemic autoimmunity. J. Clin. Invest., 108, 335–340, 2001 39. Todd J.A., Wicker L.S.: Genetic protection from the inflammatory disease type 1 diabetes in humans and animal models. Immunity, 15, 387–395, 2001 40. Tourbah A., Gout O., Liblau R. et al.: Encephalitis after hepatitis B vaccination: recurrent disseminated encephalitis or MS? Neurology, 53, 396–401, 1999 41. Trinchieri G.: Regulatory role of T cells producing both interferon gamma and interleukin 10 in persistent infection. J. Exp. Med., 194, 53–57, 2001 42. Vlacha V., Forman E.N., Miron D. et al.: Recurrent thrombocytopenic purpura after repeated measles-

mumps-rubella vaccination. Pediatrics, 97, 738–739, 1996 43. Wraith D.C., Goldman M., Lambert P-H.: Vaccination and autoimmune disease: what is the evidence? Lancet, 362, 1659-1666, 2003 44. Wucherpfennig K.W.: Mechanisms for the induction of autoimmunity by infectious agents. J. Clin. Invest., 108, 1097–1104, 2001 45. Yee A.M., Ng S.C., Sobel R.E. et al.: FcãRIIA polymorphism. Clinical and genetic risk faxtors for pneumonia in SLE 2685 as a risk factor for invasive pneumococcal infections in systemic lupus erythematosus. Arth. Rheum., 40, 1180–1182, 1997

Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadvány .............................................. számát, ............ példányban 650,- Ft + 5% áfa/pld. áron. Megrendelõ neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni:

Dursusz Bt. 1106 Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: 262-8688 E-mail: [email protected]

22


Az atópiás betegségek és a fertõzések kapcsolata

Az atópiás betegségek és a fertõzések kapcsolata Prof. Szegedi Andrea Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Bõrgyógyászati Allergológiai Tanszék, Bõrgyógyászati Klinika, Debrecen Összefoglalás: Az allergiás kórképeken belül atópiás betegségeknek azokat nevezzük, melyek esetében ártalmatlan antigénekkel szemben I-es típusú, IgE mediált hiperszenzitivitási reakció jön létre (atópiás dermatitis, asthma bronchiale, rhinoconjunctivitis allergica, ételallergiák bizonyos formái). Az ilyen betegségekben szenvedõk száma világszerte rohamosan emelkedik és ebben a környezeti tényezõk megváltozása fontos szerepet játszik. Az epidemiológiai adatok egyértelmûen bizonyítják, hogy az életformában, a higiéniás viszonyokban létrejött változások közrejátszhatnak abban, hogy az iparilag fejtett országokban „atópia endémiáról” lehet beszélni. A megváltozott környezeti tényezõk egyik fontos eleme a fertõzések gyakoriságának és jellegének átalakulása. Az atópiás betegségek és a fertõzések kapcsolatát alapvetõen két irányból érdemes tanulmányozni. Egyrészt, hogy a fertõzések fokozzák-e az allergiás szenzitizáció kialakulását, vagy ellenkezõleg védõ hatásúak azokkal szemben. Másrészt, hogy a már kialakult allergia esetén létrejövõ fertõzések tovább súlyosbítják-e az alapbetegséget, illetve milyen az allergiás betegek védekezõképessége fertõzésekkel szemben. Fokozott figyelmet kell fordítani a magzati, csecsemõkori fejlõdési periódusra, kiemelten a vírusfertõzések jelentõségére. A dolgozatban a fentiek kapcsán az antimikrobiális peptidek, a vakcinációk és a probiotikumok valamint az allergiás betegségek összefüggései is kiemelésre kerülnek.

Summary: Atopic diseases within allergic diseases are called those, in whose cases a type-I, IgE-mediated hypersensitivity reaction can be detected (atopic dermatitis, asthma bronchiale, rhinoconjunctivitis allergica, surtain forms of food allergy). The number of patients suffering from such diseases is dramatically increasing worldwide and the changes of the environmental factors play an important role in that. Epidemiological data clearly show that changes in way of life, hygienic circumstances may contribute to the fact that in industrially developed countries “atopia endemia” emerges. One of the important elements of changed environmental factors is the transformation of the frequency and the character of infections. The relation between atopic diseases and infections should be basically studied from two sides. On one hand it has to be examined, if infections enhance the development of allergic sensitisation or quite the contrary they have a protective effect against them. On the other hand it has to be studied, if infections occuring in case of already developed allergy aggravate the basic disease and how the protection ability of allergic patients is against infections. Special attention must be given to the foetal, infant development period, especially to the importance of viral infections. In the article antimicrobial peptides, vaccinations and probiotics as well as connections of allergic diseases are highlighted based on the above facts.

Kulcsszavak: allergia, atópia, epidemiológia, környezeti tényezõk, vírusfertõzés, antimikrobiális peptidek, vakcináció

Key words: allergy, atopy, epidemiology, environmental factors, virus infection, antimicrobial peptides, vaccination

Bevezetés

A higiéniás hipotézis változása

Az atópiás betegségek kialakulásának pontos mechanizmusa ma sem ismert, komplex immunregulációs eltérések miatt allergén specifikus T-sejtek és IgE típusú antitestek képzõdnek. Az immunregulációs zavar hátterében genetikai és környezeti tényezõk állnak (1,22,23). Az atópiás kórképekben szenvedõ betegek száma különösen az iparilag fejlettebb országokban rohamosan emelkedett az elmúlt évtizedekben, a lakosság 1020%-a érintett. A népbetegségnek tekinthetõ kórképcsoport diagnosztikája, kezelése és gondozása jelentõs egészségügyi és gazdasági terhet jelent társadalmunknak. A rövid idõ alatt bekövetkezett nagyfokú prevalencia emelkedés hátterében elsõsorban nem genetikai változásokat, hanem a külsõ tényezõk megváltozását feltételezik. A gazdasági fejlõdéssel, javuló életkörülményekkel, csökkenõ mikrobiális terheléssel szoros kapcsolatot mutató növekvõ allergiás betegszám logikusan az úgynevezett higiéniás hipotézis megszületését eredményezte (25,41,43).

A higiéniás hipotézis kezdeti formája szerint a csecsemõ és gyermekkorban csökkenõ gyakorisággal jelentkezõ fertõzések miatt az immunrendszer érése során nem kellõ mértékben erõsödik meg a T-helper1 (Th1) sejtek mûködése, és ugyanakkor fokozott lesz az allergiás reakciók kialakításáért felelõs Th2 sejtek aktivitása. A fiziológiás Th2-Th1 egyensúly eltolódik a Th2 javára és a hibás immunreguláció fokozott IgE termelést eredményez. A higiéniás hipotézis kezdeti formájának hiányosságai azonban hamar leírásra kerültek. Megfigyelték például, hogy a nyugati világban, ahol a Th2 mediálta allergiás betegségek száma rohamosan növekszik, kisebb mértékben ugyan, de a Th1 mechanizmusú autoimmun betegségek (autoimmun diabetes, sclerosis multiplex, psoriasis, gyulladásos bélbetegségek) elõfordulása is gyakoribbá vált (35). Ezek a megfigyelések, valamint az új T-sejt alosztályokat (Th17, regulatorikus T-sejtek) feltáró immunológiai kutatások felvetették azt a lehetõséget, hogy a Th2 dominancia kialakulását elsõsorban nem a Th1 sejtek primer fejlõdési vagy aktivitási zavara, hanem a regulatív T-sejtek 23



(Treg) elégtelen mûködése idézné elõ. A csökkenõ mikrobiális terhelés miatt létrejövõ Treg sejt diszfunkció következtében a szuppresszív hatású citokinek (IL-10, TGF-β) csökkent termelõdése miatt mind a Th2, mind a Th1 sejtek fokozottan mûködnek, ami allergiás és autoimmun betegségek kialakulását is elõsegíti. A higiéniás hipotézis ezen kiegészített formája meg tudta magyarázni azt a látszólagos ellentmondást is, hogy a féregfertõzésben szenvedõk esetében miért ritka az allergiás szenzitivitás (36).

Továbbiakban két betegségcsoportra az asthma bronchiale-ra (AB) és az atópiás dermatitisre (AD) fókuszálva ismertetem az atópiás betegségek és a fertõzések kapcsolatát két megközelítés szerint. Egyrészt, hogy a fertõzések fokozzák-e az allergiás szenzitizáció kialakulását, vagy ellenkezõleg védõ hatásúak azokkal szemben. Másrészt, hogy a már kialakult allergia esetén létrejövõ fertõzések súlyosbítják-e az alapbetegséget, illetve milyen az allergiás betegek védekezõképessége fertõzésekkel szemben.

A féregfertõzések és egyéb krónikus fertõzések hatása az atópiás betegségekre

Asthma bronchiale (AB) és a vírusfertõzések

A világban mintegy 2 milliárd ember él krónikus féregfertõzöttként (Ascaris, Trichuris trichiuria, Ancylostoma duodenale stb.). Az endémiás fertõzöttség oka a gazdasági, egészségügyi, kulturális elmaradottság, a higiéniás viszonyok nem megfelelõ volta. Ezen betegekben az atópiás betegségek jóval ritkábban fordulnak elõ, annak ellenére, hogy a féregfertõzések által kiváltott immunreakciók ugyancsak Th2-s típusúak (IgE emelkedéssel, eozinofiliával, IL-4, IL-5 fokozott termeléssel). Ezt a látszólagos ellentmondást a higiéniás hipotézis kiegészített változata tudja feloldani, miszerint a krónikus féregfertõzés beindít egy erõteljes immunregulációt, fokozott IL-10 citokin termeléssel járó Treg sejtmûködést, ami a szervezetben zajló gyulladásos folyamatokat csökkenti és a patológiás Th2 típusú atópiás immunreakciót is gátolja (10). Így paradox módon az atópiás betegek száma nem emelkedik. Egyéb krónikus fertõzések és az atópiás betegségek kapcsolatának vizsgálata során ilyen egyértelmû összefüggés nem volt kimutatható. Helicobacter pylori fertõzöttség és az atópiás betegségek kapcsolatának tanulmányozása során prospektív vizsgálatok arra utaltak, hogy a Helicobacter pylori fertõzöttség védõ hatása atópiás szenzitizáció irányában nem érvényesül, s így az eradikáció után sem volt észlelhetõ változás az atópiás gyulladást illetõen. Itt említhetõ meg az a megfigyelés, hogy a Hepatitis A vírusfertõzõdés védõ hatást fejt ki abban az esetben, ha a kötõ receptora (TIM1) bizonyos polimorfizmussal rendelkezik (23). Ma már tudjuk, hogy a higiéniás hipotézis kiegészített formája sem tud azonban teljes magyarázatot adni az atópiás kórképek gyakoriságának ilyen mértékû fokozódására, mégis ismerete és bizonyos keretek közötti elfogadása jogos (34). Ezt elsõsorban epidemiológiai adatok támasztják alá a mai napig is. Ezek bizonyítják, hogy a nyugati országokban a mezõgazdasági farmokon felnövõ gyermekek között egyértelmûen kevesebb az atópiás szenzibilizáció, a rhinitis allergica, az asthma bronchiale, mint az azonos vidéken, de nem ilyen életkörülmények között élõ gyermekek között (11,40). A „farmi” környezet (endotoxinok) protektív hatását és annak immunológiai okait széles körben kutatják (7,8,9,27,33,44). Miután a környezeti faktorok jelentõsége alapvetõ (a megfelelõ genetikai háttér mellett) ezért ezen tényezõk manipulálása preventív vagy terápiás célból eredményes lehet, de hangsúlyozni kell azt, hogy a kívánatosnak mondható újabb terápiás próbálkozások effektivitását bizonyítani kell (3,6,8). 24

A légúti vírusfertõzések gyermekkorban sem ritkák, az Influenza, és a Rhinovírus mellett a korai csecsemõkorban különösen gyakori a Respiratory syncytial vírus (RSV) infekció. Irodalmi adatok bizonyítják, hogy súlyos RSV által kiváltott légúti gyulladás fokozza a hajlamot AB kialakulására (24). Az AB multifaktoriális betegség genetikai és környezeti tényezõk kölcsönös hatása váltja ki az allergiás Th2 típusú gyulladást, és jelenleg ellentmondásosak a vélemények abban az értelemben, hogy milyen szerepet játszik az RSV az AB patogenezisében. A leginkább elfogadott álláspont szerint a vírusok olyan mikrokörnyezeti gyulladásos állapotot hoznak létre, ami elõsegíti az atópiás immunreakció kialakulását hatásuk tehát adjuváló, és mint kostimulálók mûködnek közre. Amennyiben a genetikai hajlam adott, úgy az aeroallergénekkel szembeni tolerancia megszûnésében az érintett vírusok és termékeik közremûködhetnek. Az RSV infekció jelentõségét hangsúlyozni kell, mert a kritikus, korai szenzibilizációs periódusban, csecsemõkben idéz elõ fertõzõdést és a hörgõ hyperreaktivitás kiváltásával egyik provokáló tényezõje az asthmának. Amikor már kialakult az allergiás szenzitizáció, elmondható, hogy az allergiás gyulladásos folyamat önmagában is hajlamosít a virális (és egyéb) kórokozók általi infekciók társulására, s ez kiemelten igaz a légúti allergiákra. AB-ban gyakori a RSV, az Influenza, a Rhinovírus és egyéb vírusfertõzések elõfordulása. A gyakoribb légúti vírusfertõzés hátterében a vírusok elleni védekezés elégtelensége, a Th1 és a citotoxikus T-lymphocyták károsodott mûködése állhat (31). A két eltérõ mechanizmusú (allergiás + infektív) gyulladás kölcsönösen rontják a gyógyulás esélyeit, ezért a gyógykezelés komoly szakmai kihívást jelent. Az AB-s betegekben gyakrabban fellépõ légúti fertõzések, mint az alapbetegséget aktiváló trigger tényezõk játszanak közre (38). Az 1. táblázatban az AB-s betegekben gyakrabban fellépõ légúti fertõzések mikrobiális kórokai vannak felsorolva (32). Streptococcus pneumoniae

Respiratory syncytial vírus (RSV)

Streptococcus pyogenes

Rhinovírus

Haemophilus influenzae

Influenza

Mycoplasma pneumoniae

Parainfluenza

Chlamydia pneumoniae

Enterovírus Adenovírus Human Metapneumovírus (hMPV) Human Parvovírus

1. táblázat



Atópiás dermatitis és az infekciók Az AD idült, hullámzó lefolyású, kínzó viszketéssel járó bõrgyulladás. Elõfordulása földrajzilag eltérõ mértékben növekszik, Európában és az USA-ban gyermekkori prevalenciája a 10-20%-ot is eléri (32). A többi atópiás betegséghez hasonlóan genetikailag „érzékeny”, úgynevezett allergiás diatézisû egyének kóros immunválaszának következtében létrejövõ, a bõrben zajló gyulladásos reakció idézi elõ. Ugyanakkor a bõr barrier funkciójának jelentõs mértékû károsodása is kimutatható a betegség hátterében, mely segíti az allergiás szenzitizáció létrejöttét. Felnõttkorban elõfordulási gyakorisága lecsökken 2-3%-ra, ugyanakkor a betegeknél egyéb allergiás kórképek (AB, rhinitis allegica) gyakran alakulnak ki és feltehetõen a bõrön keresztüli szenzitizációnak nagy szerepe van ezen légúti allergiák létrejöttében. AD-ben az immunológiai folyamat beindításában és fenntartásában fontos élelmiszer és légúti allergének mellett kiemelt szerephez jutnak a bõrre kerülõ fertõzõ ágensek is. Ismert, hogy a klinikailag nem fertõzött tünetekkel rendelkezõ betegek esetében is 90%-ban kimutatható Staphylococcus aureus (S. aureus) kolonizáció az ekcémás bõrterületen, valamint az, hogy antibiotikum kezelés klinikailag nem látható bõrfertõzés esetén is jelentõs klinikai javulást eredményez (18,20). A gyakori S. aureus, egyéb baktérium, vírus és gombafertõzések kialakulásában számos tényezõ játszhat szerepet. A stratum corneum gyakori sérülése megteremti a lehetõséget a S. aureus számára, hogy az epidermális és dermális lamininhez és fibronektinhez kötõdõ sejtfelszíni receptoraival megtapadjon az ekcémás bõrön, míg a csökkent lipidtermelés miatt károsodik a lipidek bõrfelszínen kifejtett antibakteriális aktivitása (4,26). Kimutatott, hogy az antimikrobiális hatású peptidek termelése is csökkent AD-ben (19).

Az antimikrobiális peptidek és az atópiás dermatitis Az antimikrobiális peptidek (AMP) a mikrobákat ölõ, endogén „antibiotikumokként” kerültek leírásra. Ma már tudjuk, hogy multifunkcionális tulajdonságú, elsõsorban az innate immunválaszban szerephez jutó, leginkább a nyálkahártyák és a bõr védekezésében közremûködõ peptidekrõl van szó (37). A több mint 20 eltérõ struktúrájú peptid közös sajátossága az antibakteriális hatás, de számos egyéb tulajdonsággal rendelkeznek. A legismertebbek a cathelicidinek és a defensinek (2. táblázat). Antimikrobiális Képzõdés peptidek forrásai

Funkció

α-defensinek

Neutrofilek Opszonizáció, mikrobiális Paneth-sejtek sejt-lízis, kemoattraktáns

β-defensinek

Epithel sejtek Opszonizáció, mikrobiális sejt-lízis, kemoattraktáns

cahtelicidin (LL-37)

Neutrofilek Opszonizáció, mikrobiális Makrofágok sejt-lízis, kemoattraktáns Epithel sejtek

2. táblázat

Az AD-s betegek léziós bõrének vizsgálata során már 2002-ben azt találták, hogy a cathelicidin és az α-defensin 2 szintje kifejezetten alacsony (30). Kimutatták, hogy az atópiás gyulladásos citokinek (IL-4, IL-13) gátolják a TNF-α által indukált AMP termelést, vagyis az atópiás gyulladás így is hozzájárul a fertõzésekkel szembeni hiányos védekezéshez, és ezáltal a S. aureus kolonizációjához. Az AD-ben nem ritkán fellépõ disszeminált Herpes simplex fertõzés hátterében részben szintén az AMP termelés deficienciája áll, de fontos tényezõ a betegségre jellemzõ alacsony plazmocitoid dendritikus sejtszám az epidermisben, mely sejtek elsõsorban a vírusfertõzések leküzdésében fontos I-es típusú interferonok termeléséért felelõsek (14). Egy 2008-ban megjelent közlemény arról számol be, hogy AD-ben 3 hétig adott 4000 NE vitamin D3 hatására a bõrben fokozott mértékû cathelicidin gén expresszió indukálódott, ami együtt járt az atópiás gyulladás csökkenésével. A D vitamin szupplementáció tehát ígéretes terápiás lehetõséget nyújthat az atópiás betegek infekcióival szemben (12). Látható tehát, hogy AD-ben fokozott hajlam mutatható ki a bõrfertõzések kialakulására és ez a létrejött infekció hozzájárul az atópiás gyulladás további fokozódásához. A S. aureus által termelt toxinok (Staphylococcus Enterotoxin A, B, C, D, E és Toxikus Shock Szindróma Toxin-1) többféle mechanizmus útján is képesek fokozni az ekcémás gyulladást. A károsodott bõr felszínén átjutva szuperantigén hatásuk révén MHC restrikció nélkül direkt úton poliklonális T-sejt aktivációt indítanak el. Ugyancsak képesek aktiválni a makrofágokat és a Langerhans sejteket, mely IL-1, IL-12 és TNF-α termelést eredményez. A makrofágok által termelt IL-1 és TNF-α fokozza a gyulladást, hatására E-selectin expresszió indul meg a vascularis endotel sejteken, és ez elõsegíti a CLA+ (cutaneous lymphocyte antigen) lymphocyták bõrbe történõ bevándorlását (5). Az IL-12 hatására fokozódik a CLA felszíni expressziója a T-sejteken és a Th1 sejtek érése révén a gyulladás krónikussá válásában is szerephez jut. Ugyancsak több vizsgáló közölte, hogy AD-ben a staphylococcus toxinok ellen specifikus IgE termelés is kimutatható. Ezen betegekben a bazofilok felszínére kötõdõ toxin specifikus IgE és a toxin kapcsolódását követõen hisztamin felszabadulás mutatható ki. A toxin specifikus IgE szintje összefüggést mutat, az AD súlyosságával (2).

Az atópiás betegségek és a vakcináció A fentiek alapján elmondható, hogy bár a higiéniás hipotézis kiegészített formája és epidemiológiai adatok felvetik a csecsemõ és gyermekkori fertõzések bizonyos fokú védõ szerepét az atópiás kórképek kialakulásával szemben, ugyanakkor ezek feltehetõen csak szubklinikus, tüneteket alig vagy enyhe formában adó fertõzések, bizonyos endotoxin terhelés stb. lehetnek, hiszen a súlyos fertõzések, mint az RSV AB-ban vagy S. aureus fertõzés AD-ben inkább fokozzák az atópiás betegségek kialakulásának valószínûségét, vagy a már létrejött betegség súlyosságát. Ebbõl következõen sem a vakcinák,

25


sem a megfontoltan alkalmazott antibiotikus terápia áldásos hatásai nem kérdésesek (13). A mikrobiális terhelés csökkenésében szerepet játszó egészségügyi szolgáltatások szükségességét az atópiás betegségek megszaporodásának objektivitása és bizonyos értelemben a közöttük lévõ „negatív” kapcsolat sem kérdõjelezheti meg. Külön kiemelhetõ a BCG vakcináció kérdése, szükséges-e, indokolt-e a TBC visszaszorulásakor? A vakcináció indokoltságát nemcsak a prevalencia adatok ellentmondásossága támogatja, de az a tény is, hogy a BCG által kiváltott tuberkulin típusú celluláris (IV-s) hiperszenzitivitási reakciók aktiválása mérsékelheti a Th2 atópiás immunreaktivitást, így gátolhatja az atópiás kórképek kialakulását (15,21). Ugyancsak vita tárgyát képezi, hogy a kanyaró vakcináció az atópiás betegségeket, így az AD-t hogyan befolyásolja. Francia szerzõk prospektív klinikai immunológiai vizsgálatai azt támasztották alá, hogy a vakcináció nem súlyosbította az atópiás gyulladásos folyamatot (13).

Probiotikumok és az atópiás betegségek A probiotikumokban található élõ kórokozók, természetes körülmények között is léteznek az emberi béltraktusban. A leggyakoribb probiotikumok a különbözõ lactobacillus és bifidobaktérium törzsek. Egészséges nem allergiás gyermekek beleiben fokozott mértékben vannak jelen a bifidobaktérium és a lactobacillus törzsek, szemben az atópiás gyermekekkel. A probiotikumok kedvezõ terápiás hatását széleskörben igyekeznek kiaknázni, azonban a napvilágot látott terápiás közlések (16,17,28,29,39,42) között kevés a megfelelõ minõségû dolgozat, így az evidencia értékû megállapítások jórészt hiányoznak. Az eddigi terápiás próbálkozásokból kiderült, hogy a probiotikumok immunmoduláló hatást fejtenek ki és hogy kevés a mellékhatásuk. Leginkább a bifidobaktériumok és a lactobacillusok különbözõ törzsei kerülnek alkalmazásra a különbözõ atópiás betegségek gyógyításában, elsõsorban a nagy rizikóval bíró újszülöttek preventív kezelésében. Megállapítható, hogy jóval többet kellene tudni az egyes probiotikumoknak az immunrendszer fiziológiás és patológiás mûködésére gyakorolt hatásaikról továbbá megfelelõen kontrollált vizsgálatokra van szükség.

Kiemelt üzenetek 1. Az epidemiológiai adatokra támaszkodó kiegészített higiéniás hipotézis gyakorlati vonatkozású megállapításai továbbra is helytállóak. 2. Az immunrendszer „érésének” korai magzati és csecsemõkori periódusa kritikusnak tekinthetõ az atópiás szenzibilizáció szempontjából. 3. A súlyos vírus és baktériumfertõzések feltehetõen inkább fokozzák az atópiás szenzitizációt, „kedvezõ”, védõ hatása inkább a szubklinikus, tüneteket alig vagy enyhe formában adó fertõzéseknek, bizonyos endotoxin terhelésnek lehet.

26


4. Az RSV fertõzés légúti allergiák kialakulásában játszott szerepe komoly problémát jelent. 5. A már létrejött atópiás betegségekben (AB, AD) fokozott a hajlam a fertõzésekre, melyek azután tovább súlyosbítják az allergiás szöveti gyulladást. 6. A vakcináció létjogosultságát az infekciók elleni védelem szabja meg, és így szükségszerû alkalmazását a higiéniás hipotézis globális igazsága ellenére sem lehet kétségbe vonni. 7. A probiotikumok alkalmazásának kedvezõ terápiás preventív lehetõsége felmerül. Irodalomjegyzék

1. Akdis C.A.: Allergy and hypersensitivity. Mechanisms of allergic disease. Curr. Op. Immunol., 18, 718-726, 2006 2. Breuer K., Kapp A., Werfel T.: Bacterial infections and atopic dermatitis. Allergy, 56, 1034-1041, 2001 3. Brugnolo F., Sampognaro S., Liotta F. et al.: The novel synthetic immune response modifier R-848 (Resiquimod) shifts human aIIergen CD4+ Th2 Iymphocytes into IFNγ producing cells. J. Allergy Clin. Immunol., 111, 380-388, 2003 4. Cole G.W., Silverberg N.L.: The adherence of Staphylococcus aureus to human coreocytes. Arch. Dermatol., 122(2), 166-169, 1986 5. De Vries I.J., Langeveld-Wildschut E.G., von Reijsen F.C. et al.: Adhesion molecule expression on skin endothelia in atopic dermatitis: effects of TNF-alpha and IL-4. Allergy Clin. Immunol., 102(3), 461-468, 1998 6. Debarry J., Garn H., Hanuszkiewicz A. et al.: Acinetobacter Iwoffii and Lactococcus lactis strains isolated from farm cowsheds possess strong allergy-protective properties. J. Allergy Clin. Immunol., 119(6), 1514-1521, 2007 7. Eder W., Klimecki W.T., Yu L. et al.: Toll-like receptor 2 as a major gene asthma in children of European farmers. J. Allergy Clin. Immunol., 113, 482-488, 2004 8. Eder W., Klimecki W.T., Yu L. et al.: Opposite effects of CD14/-260 on serum IgE levels in children raised in different environments. J. Allergy Clin. Immunol., 116, 601-607, 2005 9. Fili L., Ferri S., Guarna F. et al.: Redirection of allergenspecific Th2 responses by a modified adenine through Toll-like receptor 7 interaction and IL-12/ IFN release. J. Allergy Clin. Immunol., 118, 511-517, 2006 10. Flohr C., Quinnell R.J., Britton J.: Do helminth parasites protect against atopy and allergic disease? Clin. Exp. Allergy, 39(1), 20-32, 2009 11. Frossard C.P., SteidIer L., Eigenmann P.A.: Oral administration of an IL-10 Lactococcus lactis strain prevents foodinduced IgE sensitization. J. Allergy Clin. Immunol., 119, 952-959, 2007 12. Hata T.R., Kotol P., Jackson M. et al.: Administration of oral vitamin D induces cathelicidin production in atopic individuals. J. Allergy Clin. Immunol., 122(4), 829-831, 2008


13. Hennino A., Cornu C., Rozieres A. et al.: Influence of measles vaccination on the progression of atopic dermatitis in infants. Pediatr. Allergy Immunol., 18, 385-390, 2007 14. Howell M.D., Wollenberg A., Gallo R.L. et al.: Cathelicidin deficiency predisposes to eczema herpeticum. J. Allergy Clin. Immunol., 117, 836-841, 2006 15. Kósa L., Kovács N., HaI A. et al.: Csecsemõkori immunizáció hatása az atopia kialakulására: okozhat a korai immunizáció allergiás reakciót? Motesz magazin, 3, 1-4, 2003 16. Kukkonen K., Savilahti E., Haahtela T. et al.: Long-Term Safety and Impact on Infection Rates of Postnatal Probiotic and Prebiotic (Synbiotic) Treatment: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Pediatrics, 122, 8-12, 2008 17. Lee J., Seto D., Bielory L.: Meta-analysis of clinical trials of probiotics for prevention and treatment of pediatric atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 121, 116-121, 2008 18. Leung D.Y.M.: Atopic dermatitis and the immune system: the role of superantigens and bacteria. J. Am. Acad. Dermatol., 45, S13-S16, 2001 19. Leung D.Y.M.: Pathogeneis of atopic dermatitis. Clin. Dermatol., 104(3), 99-108, 1999 20. Leung D.Y.M., Harbeck R., Bina P. et al.: Presence of IgE antibodies to staphylococcal exotoxins on the skin of patients with atopic dermatitis. Evidence for a new group of allergens. J. Clin. Invest., 92(3), 13741380, 1993 21. Linehan M.F., Frank T.L., Hazell M.L. et al.: Is the prevalence of wheeze in children altered by neonatal BCG vaccination? J. Allergy Clin. Immunol., 119(6), 1079-1085, 2007 22. Liu A.H.: Innate microbial sensors and their relevance to allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 122, 846-858, 2008 23. McIntire J.J., Umetsu D.T., DeKruyff R.H.: TIM-1, a novel allergy and asthma susceptibility gene. Springer Semin. Immun., 25, 335-348, 2004 24. Mailaparambil B., Grychtol R., Heinzmann A.: Respiratory syncytial virus bronchiolitis and asthma – insights from recent studies and implications for therapy. Inflamm. Allergy Drug Targets, 8(3), 202207, 2009 25. Mendes J.P.: The role of infection in asthma. Revista Portuguesa de Pneumologia, 14(5), 647-675, 2008 26. Morishita Y., Tada J., Sato A. et al.: Possible influences of Staphylococcus aureus on atopic dermatitis- the colonizing features and the effects of staphylococcal enterotoxins. Clin. Exp. Allergy, 29(8), 1110-1117, 1999 27. Napolitani G., Rinaldi A., Bertoni F. et al.: Selected Tolllike receptor agonist combinations synergistically trigger a T helper type 1-polarizing program in dendritic cells. Nat. Immunol., 6(8), 769-776, 2005 28. Niers L.E.M., Hoekstra M.O., Timmerman H.M. et al.: Selection of probiotic bacteria for prevention of allergic diseases: immunomodulation of neonatal dendritic cells. Clin. Exp. Immunol., 149(2), 344-352, 2007


29. Nizet V., Ohtake T., Lauth X. et al.: Innate antimicrobial peptide protects the skin from invasive bacterial infection. Nature, 414, 454-457, 2001 30. Ong P.Y., Ohtake T., Brandt C. et al.: Endogenous Antimicrobial Peptides And Skin Infections In Atopic Dermatitis. N. Engl. J. Med., 347(15), 115160, 2002 31. Phipps S., Lam C.E., Foster P.S. et al.: The contribution of toll-like receptors to the pathogenesis of asthma. Immunol. Cell Biol., 85, 463-470, 2007 32. Pónyai Gy., Temesvári E., Kárpáti S.: Atópiás dermatitis felnõttkorban: epidemiológia, klinikai jellemzõk, provokáló és prognosztikai faktorok. Orv. Hetil., 148(1), 21-26, 2007 33. Riedler J., Braun-Fahrlander C., Eder W. et al.: Early Life exposure to farming enviroment is essential for proctection against the development of asthma and allergy: a cross-sectional survey. Lancet, 358, 11291133, 2001 34. Romagnani S.: Coming back to a missing immune deviation as the main explanatory mechanism for the hygiene hypothesis. J. Allergy Clin. Immunol., 119, 1511-1513, 2007 35. Romagnani S.: Regulatory T cells: which role in the pathogenesis and treatment of allergic disorders? Allergy, 61, 3-14, 2006 36. Romagnani S.: The increased prevalence of allergy and the hygiene hypothesis: missing immune deviation, reduced immune suppression, or both? Immunol., 112, 352-363, 2004 37. Schauber J., GaIIo R.L.: Antimicrobial peptides and the skin immune defense system. J. Allergy Clin. Immunol., 122, 261-266, 2008 38. Schildgen O., Geikowski T.‚ Glatzel T. et al.: New variant of the human metapneumovirus (HMPV) associated with an acute and severe exacerbation of asthma bronchiale. J. Clin. Virol., 31, 283-288, 2004 39. Schultz M., Sartor R.B.: Probioties and Inflammatory Bowel Diseases. The Am. J. Gastroenterol., 95 (1 Suppl): 19-21, 2000 40. Stern D.A., Riedler J., Nowak D. et al.: Exposure to a farming environment has allergen-specific protective effects on Th2-dependent isotype switching in response to common inhalants. J. Allergy Clin. Immunol., 119, 351-358, 2007 41. Strachan D.P.: Hay fever, hygiene, and household size. BMJ, 299, 1259-1260, 1989 42. Viljanen M., Savilahti E., Haahtela T. et al.: Probioties in the treatment of atopic eczema/dermatitis syndrome in infants: a double placebo-controlled trial. Allergy, 60, 494-500, 2005 43. von Mutius E., Martinez F.D., Fritzsch C. et al.: Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 149, 358-364, 1994 44. Werner M., Topp R., Wirnmer K. et al.: TLR4 gene variants modify endotoxin effects on asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 112, 323-330, 2003

27


Fertõzések immunglobulin hiányállapotokban

Fertõzések immunglobulin hiányállapotokban Dr. Dérfalvi Beáta Semmelweis Egyetem Budapest, 2. sz. Gyermekklinika, Budapest Összefoglalás: Immunglobulin hiányállapotok jelentkezhetnek veleszületetten, primer immundefektusként, illetve sokkal gyakrabban szerzetten, számos egyéb betegséghez vagy gyógyszer toxicitáshoz társultan. A B-sejt érés különbözõ stádiumú zavaraiból eredõ primer humoralis immundefektusok, azaz antitesthiányos szindrómák közé tartoznak a következõ kórképek: X-hez kötött agammaglobulinaemia, autoszomális recesszív agammaglobulinaemia, IgG alosztály hiány, specifikus antitest képzés zavara, IgA hiány, CVID, Hyper-IgM szindróma. A humoralis immundefektusok a primer immunhiányok kb. 65%át teszik ki. Az antitestek csökkent vagy hiányzó termelése esetén döntõen extracellularis, tokos baktériumok (Haemophilus influenzae B, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis) okoznak súlyos, elhúzódó lefolyású, vagy visszatérõ, a szokványterápiára nem reagáló, sokszor szövõdménnyel zajló alsóés felsõ légúti fertõzéseket – otitist, sinusitist, bronchitist, pneumoniát, bronchiectasiát –, valamint meningitist. Az infekciók igazolásakor direkt kórokozó kimutatás szükséges, mivel szerokonverzió nem várható. A primer antitesthiányos állapotok sürgõsségi kórképeknek tekintendõk, mert ezen betegségek gyors diagnózisa és (a szelektív IgA hiány kivételével) a szubsztitúciós immunglobulin G kezelés mielõbbi megkezdése kivédi a szövõdményes infekciókból eredõ tartós szervkárosodás veszélyeit és hosszú távon jó életminõséget biztosít.

Summary: Hypogammaglobulinaemias are a heterogenous group of primary immunodeficiencies, and more common acquired due to several diseases or drug intoxicity. The primary antibody deficiencies originating from the different stages of the disturbed B-cell development are the followings: X-linked agammaglobulinaemia, autosomal recessive agammaglobulinaemia, IgG subclass deficiency, specific antibody deficiency, selective IgA deficiency, CVID, Hyper-IgM syndrome. The antibody deficiencies are responsible for about 65% of the primary immunodefiencies. Most characteristic microorganisms in these conditions are the extracellular, polisaccharide capsule containing bacteria (Haemophilus influenzae b, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis). These bacteria cause recurrent, unusual, severe, persistent upper- and lower respiratory tract infections (otitis, sinusitis, bronchitis, pneumonia, bronchiectasia) or meningitis, leading often to complications and reacting inappropriately to the usual antibiotic treatment. Direct identification of the microorganisms suggested because of the lack of the seroconversion. Primary antibody deficiencies are emergency situations, while the early diagnosis and (with exception of the selective IgA deficiency) the early start of the immunoglobulin G replacement treatment prevents the danger of the organ failures due to complicated infections and gives a longterm good quality of life.

Kulcsszavak: primer immunhiány, humoralis immundefektus, IgG, infekciók, IVIG

Key words: primary immunodeficiency, humoral immunodeficiency, IgG, infections, IVIG

Rövidítések:

teszik ki. Számos egyéb primer immundefektus is okozhat humoralis immunzavart vagy a B-lymphocyták hiánya vagy hibás mûködése miatt; utóbbi a T-sejtek kostimulációjának elmaradásából is eredhet. Az autoszomális recesszíven öröklõdõ T-B-SCID-ek esetében pl. a RAG1/2

ADA Adenosin DeAminase AICDA Activation-Induced Cytidine DeAminase AR Autoszomális Recesszív CVID változó immunhiány (Common Variable ImmunoDeficiency) IVIG IntraVénás ImmunGlobulin SCID súlyos kombinált immundefektus (Severe Combined ImmunoDeficiency) UNG Uracil-DNS-Glycosilase XLA X-kromoszómához kötött agammaglobulinaemia (X-Linked Agammaglobulinaemia)

Gyógyszer indukálta

epilepszia ellenes gyógyszerek: carbamazepin, phenytoin, glukokortikoidok, methotrexat, sulfasalazin, antimaláriás szerek, penicillamin, captopril

Fertõzések

HIV, kongenitális rubeola, CMV, Toxoplasma, EBV

Genetikai rendellenességek

ataxia-teleangiectasia, AR/X-kromoszómához kötött SCID, Hyper-IgM szindróma, X-kromoszómához kötött agammaglobulinaemia, X-kromoszómához kötött limfoproliferativ betegség (EBV asszociált), kromoszóma eltérések: 18q-szindróma, 22-es monoszomia, 8-as triszomia, Morbus Down, transcobalamin II hiány

Malignus betegségek

krónikus limfoid leukémia, immundeficiencia thymomával, Non-Hodgkin lymphoma, B-sejtes malignomák

Immunglobulin vesztés

nephrosis-szindróma, lymphangiectasia, súlyos hasmenés, súlyos égés

Bevezetés Immunglobulin hiányállapotok jelentkezhetnek veleszületetten, primer immundefektusként, illetve sokkal gyakrabban szerzetten, számos egyéb betegséghez vagy gyógyszer toxicitáshoz társultan (1. táblázat). A primer immundefektusok közül elsõsorban a Bsejteket érintõ ún. humoralis immundefektusok járnak csökkent vagy hiányos immunglobulin termeléssel, melyek a primer immundeficienciák többségét, kb. 65%-át 28

1. táblázat: Hypogammaglobulinaemiával járó kórképek


enzimek mutációja vagy adenozin deamináz hiánya esetén a B-sejt fejlõdés is gátolt. Az X-kromoszómához kötött T-B+ SCID-ek esetében, valamint egyéb T-sejtes zavarokban (CD40L deficiencia, Wiskott-Aldrich szindróma) az elõbb említett, az immunglobulin osztályváltáshoz, B-sejt aktivációhoz szükséges T-sejt segítség marad el. Alacsony immunglobulin termeléssel jár a ritka WHIM-szindróma (warts, hypogammaglobulinaemia, immundeficiencia, myelocathexis). Finomabb, pl. a specifikus antitest termelés zavarában tetten érhetõ B-sejt zavarok egyéb primer immundefektusokban is elõfordulnak, pl. Hyper-IgE szindrómában, NFκB-NEMO szindrómában. A tanulmány további részében a hypo- vagy agammaglobulinaemiával járó primer B-sejt defetusokat tárgyaljuk. Jellemzõen ezekben a kórképekben a transzplacentálisan átjutott anyai immunglobulinok kiürülése után, a 6. élethónaptól jelentkeznek a fertõzések. Az antitestek hiányzó vagy csökkent termelése esetén döntõen extracellularis, tokos baktériumok (Haemophilus influenzae B, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis) okoznak súlyos, elhúzódó lefolyású, vagy visszatérõ, a szokványterápiára nem reagáló, sokszor szövõdménnyel zajló alsó- és felsõ légúti fertõzéseket – otitist, sinusitist, bronchitist, pneumoniát –, valamint meningitist. Általánosságban elmondható, hogy ha egy betegnél bronchiectasiát diagnosztizálnak, a primer immundefektust (elsõsorban humoralis immundefektust) mindig vizsgálni kell! Ritkábban enterovírusok (Echovirus, Poliovirus) okoznak idegrendszeri fertõzéseket (encephalitist), illetve krónikus Giardia lamblia fertõzés áll elhúzódó hasmenés hátterében. Az antitesthiányokkal társuló, a mikoorganizmusok opszonizációjának hiányából eredõ fertõzések típusos kórokozói a 2. táblázatban olvashatóak összefoglalva. (6) A klinikai tünetek alapján differenciál-diagnosztikai szempontból szóba jövõ kórképek: légúti allergiák, adenoid vegetatio, cysticus fibrosis, ciliaris dyskinesia, tüdõfejlõdési rendellenességek, komplement hiányok, fehérvérsejtek számbeli-, esetleg funkcióbeli rendellenességei. A primer humoralis immunhiányok közé tartoznak a következõ kórképek: X-hez kötött agammaglobulinaemia, AR agammaglobulinaemia, IgG alosztály hiány, specifikus antitest képzés zavara, IgA hiány, CVID, Hyper IgM-szindróma. Betegség

Kórokozó

IgA hiány Haemophilus influenzae B, IgG alosztály hiány Streptococcus pneumoniae, Specifikus antitest hiány Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis Agammaglobulinaemia CVID

Haemophilus influenzae B, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis Campylobacter jejuni, Salmonella, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum Enterovirus (Echo-, Poliovirus), Hepatitis B Giardia lamblia

2. táblázat: Antitesthiányok és jellemzõ kórokozók

Fertõzések immunglobulin hiányállapotokban Visszatérõ/szokatlan/súlyos/perzisztáló bakteriális fertõzések

1. ábra: B-sejt fejlõdési zavarok, melyek humoralis immundeficienciához vezetnek *kivétel X kromoszómához kötött hyper-IgM szindróma (HIGM1 vagy CD40LDef) Az egyes kórképek hátterében igazolt gének mutációi is fel vannak tüntetve

Az Európai Immundeficiencia Társaság (ESID) honlapján (www.esid.org) ezen kórképek pontos diagnosztikai kritériumai elolvashatók. Az 1. ábrán a B-sejt érés stádiumai és a különbözõ érési lépcsõkön elõforduló molekuláris zavarok, valamint az ezekbõl adódó kórképek láthatók (5). X-hez kötött agammaglobulinaemia esetében a Bruton tirozinkináz enzim (Btk) hiánya miatt a B-sejt érés a csontvelõben zavart szenved, a periférián nincsenek B-lymphocyták és minden osztályú immunglobulin hiányzik. Prevalencia 1/50 000. Bakteriális légúti infekciók mellett elõfordulhat letális Echo-vírus meningoencephalitis, krónikus Gardia lamblia fertõzés okozta malabsorbtio, Campylobacter jejuni és Salmonella fertõzések. A betegek 20%-ában rheumatoid arthritishez hasonló krónikus ízületi gyulladás jelentkezik. Feltûnõ, hogy a betegeknél nem látunk tonsillákat. Az AR agammaglobulinaemia hasonló tünetekkel jár, lányokat, fiúkat egyelõ arányban érinthet és itt a B-sejt receptor szintézisben (Igμ), illetve jelátvitelben (Igα, BLNK) szerepet játszó egyéb gének sérülhetnek (4). A Hyper-IgM szindróma lényege, hogy az aktivált, érett B-sejtekben az immunglobulin osztályváltás zavart. Alacsony IgG, IgA és IgE szintek mellett az IgM értéke lehet magas, vagy normális. Ritka betegség. Több alcsoportja ismert: az X-kromoszómához kötött XHIGMszindrómában a T-sejteken nem fejezõdik ki a CD40L molekula, mely a T- és a B-sejtek CD40L-CD40 molekuláinak interakciójában szerepel. Mivel a CD40L molekula a T-sejteken található, ennél a formánál celluláris immunzavarral is számolnunk kell, ezt jelzik az opportunista Pneumocystis jiroveci és Candida fertõzések, a Cryptosporidium okozta sclerotizáló cholangitis, immuncytopeniák, daganatok jelentkezése. A többi AR, vagy AD öröklõdésû alcsoportban tisztán humorális immunzavar jelentkezik bakteriális fertõzésekkel, mivel itt egyedül a B-sejt különbözõ molekuláris zavarai (CD40, AICDA, UNG) a felelõsek az Ig osztályváltás hibájáért (3). A rendszeres IVIG kezelés mellett az XHIGM típusban folyamatos Pneumocystis profilaxis szükséges és mielõbbi csontvelõ transzplantáció! A CVID egy heterogén kórkép, itt a csökkent IgG szint mellett az IgA és vagy az IgM szintje is alacsony, valamint csök29


kent az antitest válasz protein antigénekre. Gyakran IgA hiányként indul a betegség. Prevalenciája kb. 1/20.000, alulbecsült, gyakran diagnosztizálatlan marad (8). A T- és Bsejt interakcióban szerepet játszó ICOS, TACI, BAFF-receptor gének mutációit igazolták a betegek 20%-ánál (4). A klinikai tünetek halmozott, vagy súlyos lefolyású, elsõsorban felsõ-, majd alsó légúti bakteriális infekciók képében típusosan két életkori hullámban jelentkeznek, 1-5 éves kor között, de gyakrabban a 2-3. évtizedben. Elõfordulhat még felszívódási zavarhoz vezetõ Giardiasis, opportunista fertõzések, mint CMV-infekció. A betegek 15%-ánál a zsigeri szervekben és nyirokcsomókban sarcoidosisra emlékeztetõ granulomák, 25-30%-ban pedig autoimmun betegségek jelennek meg. Fokozott a limfómák kockázata is (1,8,9). IgG alosztály hiány genetikai háttere nem ismert, a B-sejt aktiváció gátolt. Legalább 1:10.000 a becsült prevalenciája ám csak a betegek egy részénél jelentkezik fokozott fertõzéses hajlam. Gyakran párban két alosztály hiánya mutatható ki; a poliszacharid válaszért felelõs IgG2-IgG4 vagy a protein antigénekre reagáló IgG1-IgG3 társultan. Leggyakrabban az IgG2 hiány okoz visszatérõ infekciókat tokos baktériumokkal és a nem konjugált poliszacharid oltásokra is csökkent válasz várható. IgG3 hiánynál jellemzõ a krónikus Moraxella catarrhalis okozta sinusitis. Az IgG4 alosztály hiánya gyakori és bár találtak összefüggést bronchiectasiával, általában nem jár klinikai immunhiánnyal. Alosztály hiányban csak halmozott infekciók esetén javasolt a szubsztitúciós terápia. Proteinnel konjugált oltások alkalmazása IgG2 hiányban kielégítõ védelmet nyújthat az IgG1, IgG3 antitestek képzése által (7). A szelektív IgA hiány a leggyakoribb primer immundefektus, prevalenciája 1:200-500, a hibás gén még nem ismert. A betegek vérében 0,07g/l alatti az IgA szintje és ez társulhat IgG alosztály hiánnyal is. Halmozott, enyhébb lefolyású légúti infekciók mellett a betegek kb. negyedénél számíthatunk szervspecifikus illetve szisztémás autoimmun betegségek megjelenésére, ritkábban lymphomára. IVIG kezelés ennél a csoportnál nem jön szóba. A primer antitesthiányok kivizsgálási menete a 2. ábrán szerepel (4). Elsõ lépésben az immunglobulin osztályok, majd az IgG alosztályok valamint oltásokra, kiállt fertõzésekre adott antitest válasz vizsgálandó. Sajnos gyakran késik a diagnózis, átlagosan 6 évvel követi az elsõ tünetek megjelenését egy angol tanulmány alapján (2)! Fontos a korai, célzott antibakteriális kezelés. Direkt kórokozó kimutatás szükséges – bakteriológiai leoltásokkal, illetve vírus PCR vizsgálatok – mert szerokonverzió nem várható. A szelektív IgA hiány kivételével az antitesthiányos kórképeknél rendszeres, általában élethosszan immunglobulin pótlás szükséges. Az immunglobulin adható hetente a betegek otthonában subcutan, de ez Magyarországon egyelõre még nem engedélyezett. Hazánkban a jelenlegi elfogadott terápia IVIG 4-6 hetente 400-600 mg/kg adagban úgy, hogy az IgG völgykoncentráció ne essen 6-7 g/l érték alá. Esetenként ennél gyakoribb, vagy nagyobb adagú IVIG pótlás szükséges az egyéni katabolizmustól függõen (7). A primer immundefektusok, köztük a humoralis immunrendszer zavarai – az antitesthiányos állapotok 30

Fertõzések immunglobulin hiányállapotokban

2. ábra: Immunglobulin hiányos állapotok (4) *Az IgM és az IgA szintje fiziológiásan is alacsony 6 hónaposnál fiatalabb csecsemõben és a késõbbiekben is érvényes, hogy az immunglobulin osztályok, IgG alosztályok meghatározásánál mindig a korcsoportra vonatkoztatott normál értéktartományokat vegyük figyelembe! **a nemzetközi ajánlások alapján a poliszacharid antigénre adott válasz a 23 komponensû, nem konjugált Pneumococcus oltóanyag beadása után 4-6 héttel mérhetõ. Ez a teszt csak 2 éven felüli életkortól alkalmazható.

– sürgõsségi kórképeknek tekintendõk, mivel ezen betegségek gyors diagnózisa és a szubsztitúciós immunglobulin G kezelés mielõbbi megkezdése kivédi a szövõdményes infekciókból eredõ tartós szervkárosodás veszélyeit és hosszú távon jó életminõséget biztosít. Irodalomjegyzék

1. Chapel H., Cunningham-Rundles C.: Update in understanding common variable immunodeficiency disorders (CVIDs) and the management of patients with these conditions. Br. J. Haematol., 145, 709-727, 2009 2. Davies E.G.: Infection in patients with primary immunodeficiency disorders. Curr. Op. Inf. Dis., 13, 349353, 2000 3. Durandy A.: Terminal defects of B lymphocyte differentiation. Curr. Op. Allergy Clin. Immunol., 1, 519524, 2001 4. Ochs H.D., Smith C.I.E., Puck J.M.: Primary immunodeficeincy diseases. Oxford University Press, 2007 5. Schmidt R.E., Baumann U.: Primare und sekundare Immundefekte. 22-29, Uni-Med Verlag AG, 2008 6. Slatter M.A., Gennery A.R.: Clinical Immunology Review Series: An approach to the patient with recurrent infections in childhood. Clin. Exp. Immunol., 152, 389396, 2008 7. Tarzi M.D., Grigoriadou S., Carr S.B. et al.: Clinical Immunology Review Series: An approach to the management of pulmonary disease in primary antibody deficiency. Clin. Exp. Immunol., 155, 147-155, 2009 8. Urschel S., Kaykci L., Wintergerst U. et al.: Common variable immunodeficiency disorders in children:delayed diagnosis despite typical clinical presentation. J. Pediatr., 2009 in press 9. Yong P.F.K., Salzer U., Grimbacher B.: The role of costimulation in antibody deficiencies: ICOS and common variable immunodeficiency. Immunol. Rev., 229, 101-113, 2009


Fertõzések a komplementrendszer defektusaiban

Fertõzések a komplementrendszer defektusaiban Dr. Szolnoky Miklós Fõvárosi Önkormányzat Szent János Kórháza és Észak-budai Egyesített Kórházai, Budapest Összefoglalás: A komplementrendszert enzimek kaszkádszerû rendszere, sejtfelszíni receptorok és szabályozó (regulátor) fehérjék alkotják. A komplement a veleszületett (nem-specifikus, humorális) immunválasz része, de egyben kapcsolatot biztosít a szerzett (specifikus) immunválasszal. A korai komponensek veleszületett hiányára SLE, rheumatoid arthritis, glomerulonephritis és recidiváló invazív Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes és Haemophilus influenzae okozta infekciók esetén kell gondolni. A terminális komponensek hiányállapotaiban a Neisseria meningitidis speciesek és a Gonococcusok a leggyakoribb kórokozók. A komplementrendszer defektusaiban szenvedõ betegek gondozásának stratégiájában alapvetõ a védõoltások alkalmazása, és az antibiotikum profilaxis. Invazív fertõzések esetén friss fagyasztott plazma adása segíthet. Autoimmun betegségek esetében mindig gondolni kell komplement defektusra. A családtagok genetikai szûrésével hordozó állapot észlelhetõ, és súlyos fertõzések megelõzése érhetõ el.

Summary: The complement system includes enzyme’s cascades, cell surfaces receptors and regulatory proteins. It causes an immediate immune response, and makes connection with the specific immune system. The early complement component deficiencies are typically associated with SLE, RA, GN and recurrent invasive infections caused by Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes and Haemophilus influenzae. The late complement component deficiencies are associated with infections caused by Neisseria meningitidis and Neisseria gonorrhoeae. In the management of complement deficiencies are very important the vaccinations and the use of prophylactic antibiotics. In case of invasive infections the administration of fresh-frozen plasma can be useful. In case of autoimmun disorders always has to be thought on complement deficiency. With genetic screening of family members the carrier status can be detected and severe infections can be prevented.

Kulcsszavak: komplementrendszer, aktiválódási utak, komplement defektusok, infekciók, meningitis

Key words: complement system, complement pathways, complement deficiencies, infections, meningitis

Bevezetés

lex (MAC-membrane attack complex) jön létre. Ez a molekulakomplex a növekedése során hidrofób hatással egyre erõsebben kötõdik a felszíni membrán mélyebb rétegeihez, és végül egy 70-100 Å átmérõjû pórus alakul ki, ami a sejt ozmotikus stabilitását rontva annak líziséhez vezet. elsõsorban a Gram-negatív baktériumok érzékenyek a MAC-el szemben, mivel a Gram-pozitív baktériumoknak vastag védõ sejtfaluk van, amely a komplement-mediált lízisnek ellenáll. A szervezet saját struktúráit komplement szabályozó fehérjék (pl. C1-inhibitor, C4b-kötõ fehérje, H-faktor stb.) védik a komplementrendszer kóros aktiválódásától illetve a MAC károsító hatásától. Elõfordul, hogy egyes baktériumok a MAC komplex levedlése vagy endocitózisa útján védekeznek a komplementrendszer károsító hatásával szemben. A rendszert felépítõ egyes faktorokat és a különbözõ aktiválódási utakat az 1. ábra mutatja be (2). A komplementrendszer legalább három különbözõ úton aktiválódhat (7,14): 1. A klasszikus aktiválódási út triggere az antigén-antitest komplex, amely esetén a C1q az immunglobulin Fc részéhez kötõdik, és így ez a kötõdés aktiválja a C1r majd ezen keresztül a C1s (C1-észteráz) komponenst. Egy IgM antitest elegendõ az aktiválódáshoz, míg körülbelül 1000 IgG molekulára van szükség ugyanezen hatás eléréséhez (1). Ha a C1q az IgG Fc részéhez kötõdik, akkor egy C1q-nak egyszerre legalább 2 IgG molekula Fc részéhez kell egyidejûleg kötõdnie. Egy C1 hat Fc kötõhellyel rendelkezik. Így érthetõ,

A komplementrendszert enzimek kaszkádszerû rendszere, sejtfelszíni receptorok és szabályozó (regulátor) fehérjék alkotják. A komplement veleszületett (nem-specifikus) immunválasz ezen része egyben kapcsolatot is biztosít a szerzett (specifikus) immunválasszal. Elnevezése is innen ered, a komplement szó arra utal, hogy kiegészíti az antitestek védõ hatását. A rendszer alapvetõ funkciója a gyulladást elõsegítõ és a kórokozók elleni védekezõ hatás. A komplement biztosítja az immunhomeosztázist azáltal, hogy a káros és veszélyes idegen valamint a megváltozott saját struktúráktól óvja a szervezetet. A komplementrendszert inaktív állapotában jelenlegi ismereteink szerint legalább 28 különbözõ glikoprotein alkotja (13). Napjainkra mindegyik komponens veleszületett hiányát, illetve mûködészavarát leírták.

A komplementrendszer felépítése és aktiválódása A komplementrendszer elemei inaktív formában a vérben és egyéb testfolyadékokban jelentõs mennyiségben vannak jelen. Ezért aktiválódásuk a testidegen struktúrák megjelenésekor azonnal bekövetkezik. Az aktiválódás során kaszkádszerûen, meghatározott sorrend szerint, egymást csupán egy peptidkötésnél hasító proteáz enzimek keletkeznek. Az aktiváció eredményeként az azt beindító felszínen membránkárosító komp-

31



doménjei olyan poliszacharidokat ismernek fel, amelyek a szénhidrátláncok végén mannózt, N-acetilglükózamint vagy fruktózt tartalmaznak. Az MBL a szénhidrátokat bemutató felületekhez (pl. baktériumok, gombák) történõ kötõdés után konformációs változás segítségével aktiválja a vele kapcsolatban lévõ inaktív szerin-proteázokat a MASP-1-et és a MASP-2-t (MBL-associated serin protease). A MASP fehérjék a C1s és C1r molekulákkal homológ felépítésûek és mûködésûek. Az aktiválódott MASP enzimek a C4 hasítását katalizálják és ettõl a lépéstõl kezdve az aktiváció a klasszikus reakcióútnál leírtak szerint folytatódik. Az MBL a humán glikoproteinek terminális sziálsav és galaktóz egységeihez nem kötõdik, tehát a lektin-út során a saját és nem-saját elkülönítés a szénhidrátok felismerésén alapul.

A komplementrendszer funkciói 1. ábra: A komplementrendszert felépítõ faktorok és aktiválási útjaik

hogy a pentamer struktúrájú IgM körülbelül négyszázszor hatékonyabban aktiválja a komplementrendszert, mint az IgG. Itt kell megjegyezni, hogy mind az IgG, mind az IgM molekula a kórosan aktiválódott komplementrendszert „down-regulálja” (8). A C1s enzim aktiválódása után a C4-et hasítja és a C4b az immunkomplex immunglobulin komponenséhez vagy ahhoz a felülethez kötõdik (pl. kórokozó) ami az immunkomplexet hordozza. Ezt követõen a C1s a C2 molekulát is hasítja és a C2a a C4b-vel komplexet alkot. Ennek neve C3-konvertáz, mely a C3 komponenst aktiválja, C3b keletkezik és a folyamat a közös – mindhárom aktivációs út esetében azonos – útban folytatódik. A terminális kaszkád (lítikus út), aktivációja során keletkezik a MAC komplex (C5b6789). Az antitesteken kívül számos további molekula ismert, melyek közvetlen módon képesek a C1q kötésére és a klasszikus reakcióút beindítására. Ilyenek az apoptotikus testek, a C-reaktív protein, a szérum amiloid-P, bizonyos vírusok (pl. HIV), Mycoplasmák, Gram-negatív baktériumok és intracellularis komponensek (pl. DNS, hisztonok, mitokondriumok). 2. Az alternatív aktiválódás mikroorganizmusok, mûanyag felszínek (katéterek), kontrasztanyagok hatására vagy megváltozott saját felszíneken, antitestek részvétele nélkül következik be. Az alternatív C3-konvertáz (C3bBbP) a D- és B-faktorok részvételével alakul ki a spontán aktiválódott C3 „idegen felszínhez” való kötõdése során. A D-faktor az egyetlen komplementfehérje (szerin-proteáz) amely aktív formában található a vérben. Az alternatív út amplifikálódásához a properdin (P) is hozzájárul. Ezt követõen a reakció a közös aktivációs útban folytatódik. 3. A komplementaktiváció lektin-útja a mannózkötõ fehérje (MBL-mannose binding lectin) poliszacharidokhoz való kapcsolódásával aktiválódik. Az MBL a C1q-hoz hasonló molekula, azzal a különbséggel, hogy a molekula 32

A komplementrendszer immunológiai funkciói sokrétûek, a legfontosabb funkciók felsorolásszerûen a következõk: • Eukarióta sejtek, baktériumok, vírusok lízise. • Opszonizáció, azaz antigének és részecskék fagocitózisának elõsegítése. • Az antitestválasz fokozása. • A komplementreceptorokon (CR) keresztül a gyulladásos és a specifikus immunválasz aktiválása. • A gyulladásos válasz szabályozása a komplement faktorok aktiválódása során lehasadó peptidek, az anafilatoxinok által. • Immunkomplexek eliminálása a keringésbõl. • Regulátor fehérjéken (például a C1 észteráz inhibitor) keresztül a mediátorrendszerek kóros aktiválódásának gátlása. A komplementrendszer alapvetõ szerepet játszik a szerzett immunválaszban. Komplementhiányos állapotokban az antigénre adott antitestválasz jelentõsen csökkenhet. A C2, C3 vagy C4 hiányos betegekben csökkent a primer és szekunder antitestválasz. Ugyanis a Bsejtek antigénreceptorának és CR2-es receptorának (CD21) keresztkötött állapota (pl. a C3d fragmens kovalensen kötõdik az antigénhez) esetén a B-sejtek nagyságrendekkel erõsebb aktiváltsági állapotba kerülnek, mint a csak antigénnel történt stimuláció után, ami növeli a késõbb termelt antitestek mennyiségét is. Az antigén-komplement komplex a follicularis dendritikus sejtek CR2 receptorához kötõdik, és így az antigénnek a szervezetben eltöltött féléletideje megnõ, ami a B-sejt memória kialakulásában szerepet játszó germinális centrumok kialakítását potencírozza. A C3 komponensnek az antigén-feldolgozás és prezentáció során is fontos szerepe van. A C3 erõsíti az antigének felvételét és aktiválja az antigén prezentáló sejteket (APC). A hatékony antigén-feldolgozás és annak prezentációja képezi az alapját a további immunológiai reakcióknak és a T-sejt válasznak. A komplementrendszer egyes fehérjéinek hiánya vagy funkciózavara fokozott infekciós rizikóval és/vagy


immunkomplex betegségek kialakulásával járhat. A C1észteráz hiánya vagy mûködésének zavara herediter angioneurotikus oedemát eredményez, míg a Faktor H, illetve a legújabb megfigyelések szerint a C5 polymorfizmusa az idõskori macula degenerációt (AMD-age related macular degeneration) okozhatja. Az alábbiakban az infekciók fokozott kockázatával járó kórképekkel foglalkozunk.

A komplementrendszer defektusaiban elõforduló fertõzések A komplementrendszer különösen az infekció elsõ néhány órájában tölt be nagyon fontos szerepet, és korlátozza azt annak kiindulási helyére. Amennyiben a fertõzés disszeminálttá válik, akkor a komplement a vér mikrobáktól való megtisztulásához járul hozzá. Állatkísérletes vizsgálatok a komplementrendszer szerepét bakteriális, virális és gombák okozta fertõzésekben egyaránt kimutatták, de a klinikai tapasztalatok alapján a komplement defektusokban a baktériumok okozta fertõzések iránti fogékonyság a legnagyobb. Maga a baktérium fajtája – ami az egyes komponensek defektusaiban az infekciókat okozzák – utal a legjobban az adott komponensnek a szervezet védekezésében betöltött szerepére. A C3 komponens egyik hasadási fragmense a C3b, jelentõs opszonin, ezért ennek hiányában olyan kórokozók okoznak infekciókat, amelyek elleni védekezés elsõdleges mechanizmusa az opszonizáció, például a Streptococcus pneumoniae, a Streptococcus pyogenes és a Haemophilus influenzae. A C1, C4 vagy C2 defektusokban is ezek a tokos baktériumok okozzák a legtöbb fertõzést, mert ezek a komponensek szükségesek a klasszikus aktiválódási út során a C3 aktiválásához, ugyanakkor ezekben a defektusokban a fertõzések iránti fogékonyság mégsem olyan jelentõs, mint a C3 defektusában, mivel ezeknek a betegeknek az alternatív aktiválódási útjuk érintetlen, és így képesek a C3 aktiválására. A C3 részleges hiánya autoimmun patomechanizmussal is kialakulhat, hasonló tüneteket okozva, mint a veleszületett C3 deficiencia (12). A korai komponensek veleszületett hiányára SLE, rheumatoid arthritis, glomerulonephritis és recidiváló súlyos infekciók esetén gondolni kell. A terminális komponensek (C5-C9) aktiválódása során képzõdik a MAC és alakul ki a Gram-negatív baktériumok elleni baktericid aktivitás. Ezért ezen komponensek hiányállapotaiban azon Gram-negatív kórokozók ellen fokozott az érzékenység, amelyek elleni védekezésben a legfontosabb a komplementrendszer baktericid szerepe, ilyenek a Neisseria meningitidis speciesek és a Gonococcusok (3). Ezekben a defektusokban a Gram-pozitív kórokozók, mint a Streptococcus pneumoniae nem okoznak gyakrabban fertõzéseket, mert ezek a kórokozók nem érzékenyek a komplementrendszer baktericid aktivitásával szemben. A komplementrendszer defektusaiban a szisztémás infekciók, a bacteriaemia és a meningitis a leggyakoribb fertõzések, de lokális infekciók, mint sinusitis, otitis és a pneumonia is elõfordulnak. Két tanulmány is azt su-


gallja, hogy a komplement defektusokban a Meningococcus okozta infekciók kevésbé súlyos lefolyásúak és a mortalitás is kisebb (4,6). Erre kézenfekvõ magyarázat lehet, hogy egészséges immunrendszer mellett a Meningococcus fertõzés igen gyakran fulmináns lefolyású a komplementrendszer túlzott, hiperakut aktiválódása miatt, míg a komplement faktorok hiánya esetén éppen ez a hiperakut aktiválódás marad el. Mivel a komplement defektusokhoz gyakrabban társulhatnak különbözõ autoimmun kórképek, különösen az SLE (9), így annak immunszuppresszív kezelése tovább fokozhatja az infekciók kockázatát, különösen azért, mert a sikeres aktív immunizációnak ezekben az esetekben még kisebb az esélye. A tartós antibiotikum profilaxis mellett rendszeres immunglobulin szubsztitúcióra is szükség lehet (15). Az alternatív reakcióút zavarára példa a properdin hiánya, mely esetében szintén a Neisseria speciesek okozta infekciók gyakoribbak (5). Más szerzõk B faktor deficiens betegrõl számoltak be, akinek meningococcemiája volt, és a klasszikus út aktivitásának enyhe csökkenését mutatta, valamint nem volt detektálható alternatív út aktivitása. D-deficiens betegek rekurrens sinopulmonaris infekciókat vagy rekurrens szisztémás meningococcalis/pneumococcalis infekciókat mutattak (12). Az MBL defektus és az SLE kapcsolatában nemcsak az autoantigénként szóba jöhetõ sejttörmelékek csökkent clearance-e, hanem az SLE patogenezisében feltételezett kórokozók okozta gyakoribb infekciók is szerepet játszhatnak (9,11). Az egyes komponensek hiánya különbözõ gyakorisággal fordul elõ. Az MBL prevalenciáját egészséges véradók között 14%-nak találták, a MASP-2 defektus gyakorisága 15:100.000, míg a C2 komponens hiánya 5-10:100.000. A többi faktor hiánya a C1 inhibitorét leszámítva sokkal ritkább. Svédországi adatok szerint ott a 9 millió lakosra (a C1 inhibitor, MBL és MASP-2 deficienciát nem számítva) 800 veleszületett komplement defektusos beteggel kéne számolni, de ennek csak a 10%-a ismert (11). A komplement defektusok aluldiagnosztizáltságának ténye a Föld többi országára is elmondható (11,14). Az egyes faktorokat, hiányuk öröklésmenetét és a klinikai manifesztációkat az 1. táblázat tartalmazza (13,14).

Esetismertetés K. A. fiú csecsemõ (született 2006 május) anamnézisében 6 hónapos korában Pneumococcus meningitisz miatt történt hospitalizáció (külföldön) és következményes kétoldali halláskárosodás szerepelt. Intézetünk Immunológiai Szakrendelésére külföldrõl való hazatérését követõen háziorvosa irányította. Ekkor már 13 hónapos és meningitise óta egyszeri, enyhe felsõ légúti huruton kívül egyéb infekciója nem volt. Klinikailag tünetmentes állapotban került sor a kivizsgálására. Immunológiai vonatkozású laboratóriumi eredményei: IgG 9,94 g/l, IgM 1,13 g/l, IgA 0,5 g/l, IgG1 7,86 g/l, IgG2 1,15 g/l, IgG3 0,66 g/l, Haemophilus elleni specifikus 33



Komponens neve C1qA

Öröklõdés

Klinikai manifesztáció

AR

SLE, rekurrens infekciók

C1qB

AR


C1qG

AR


C1r

AR


C1s

AR


C2

AR

rekurrens infekciók, SLE

C3

AR

Streptococcus, Haemophilus és Neisseria infekciók, GN

nem volt ismert, a dokumentáció hiányos volt. Pneumococcus elleni specifikus IgG2 alosztály szintje <1,0 mg/ l volt (alacsony). A klasszikus komplement aktiválódást értékelõ összkomplement aktivitás (CH50/ml) méréshatár alatt volt. A C3 2,09 g/l, a C4 0,51 g/l (mindkettõ normál tartományban). 18 hónapos korában az összkomplement aktivitást ismét meghatároztuk, amely ismételten 0 volt. Ekkor az alternatív aktiválódási útat is vizsgáltuk. AH50 (vagy AP50) 91,6% volt (norm. 70-105). C1q 57 mg/l (norm. 60-180), C3 1,94 g/l (norm. 0,7-1,8), C4 0,4 g/l (norm. 0,15-0,55), C1-észteráz inhibitor 172% (norm. 64-166), anti-C1q (IgG) 26 E/ml (norm. 0-52). 20 hónapos korában a DEOEC Infektológiai és Gyermekimmunológiai Tanszékén molekuláris genetikai vizsgálattal a bidirekcionális DNS szekvenálás a C2 gén 6. exon végérõl és a 6. intron elejérõl összesen 28 bp deléciót igazolt. Mindkét szülõ heterozigóta hordozónak bizonyult, míg nõvére nem hordozta a kóros gént. A C2 komponenst nem sikerült meghatároztatni, de a genetikai vizsgálat bizonyította, amit a CH50 méréshatár alatti értéke normál AH50 szint mellett csak valószínûsített, hogy C2 deficienciával állunk szemben. A gyermek azóta is külföldön él, és e-mailben történik a szülõkkel a kapcsolattartás, a tanácsadás.

C4A

AR


C4B

AR


C5

AR

Neisseria infekciók, AMD

C6

AR

Neisseria infekciók, SLE

C7

AR

Neisseria infekciók, autoimmun betegségek

C8A

AR

Neisseria infekciók

C8B

AR


C8G

AR


C9

AR


B-faktor

AR


D-faktor

AR

Neisseria és Pneumococcus infekciók

H1-faktor infekciók,

AR és AD

vesebetegség, Neisseria aHUS, AMD

Összefoglalás

Properdin faktor C

XL recesszív


C1 inhibitor

AD

HANO, SLE

A komplementrendszer defektusaiban szenvedõ betegek gondozása során az alábbi szempontokat kell figyelembe venni: • Rendszeres, a tünetektõl is függõ gyakoriságú immunológiai gondozás. • 3-5 éveként megismételt védõoltások (élõ, attenuált kórokozóval is!), figyelembe véve a rosszabb antitesttermelõ képességet. Szerokonverzió vizsgálata javasolt. • Infekció kapcsán és esetenként profilaktikusan is antibiotikum adása. • Invazív fertõzések esetén friss fagyasztott plazma (FFP) adása. • Autoimmun betegségek (SLE, glomerulonephritis, arthritis, vasculitis, dermatomyositis stb.) szûrése. FFP adására itt is szükség lehet. • A család genetikai szûrése, a családtagok immunizálása a beteg hozzátartozó védelmében.

C4BPA

AR?

angiooedema, Behcet-szindróma

C4BPB

AR?

angiooedema, Behcet-szindróma

DAF

AR

nem ismert

I-faktor

AR és AD

Neisseria, Streptococcus és Haemophilus infekciók, aHUS

CD59 (protectin)

AR

hemolízis

MBL2

AR és AD

rekurrens infekciók, SLE

MASP-2 AR AR = autoszomális recesszív, AD = autoszomális domináns, XL = X-linked, SLE = szisztémás lupus erythematosus, GN = glomerulonephritis, AMD = age related macula degeneration, aHUS = atípusos hemolitikus urémiás szindróma, HANO = herediter angioneurotikus oedema, C4BP = C4-binding protein, DAF = decay-accelerating factor (CD55), Neisseria infekciók = meningococcusok és gonococcusok okozta fertõzések 1. táblázat: Az egyes komplement faktorok, hiányuk öröklésmenete és a leggyakoribb klinikai manifesztációk (13,14)

IgG 4,27 mg/l, Pneumococcus elleni specifikus IgG 12,95 mg/l volt, mely utóbbi alacsonynak számít, a kívánt érték legalább 30,0 mg/l. Anamnézisében három alkalommal végzett Pneumococcus elleni vakcináció szerepelt, de a külföldön történt oltás miatt az oltóanyag neve 34

Irodalomjegyzék:

1. Boes M.: Role of natural and immune IgM antibodies in immune responses. Mol. Immunol., 37, 1141-1149, 2000 2. Christensen H.O., Fandrup S.: Inborn immune deficiency. A Handbook for Parents, Patients, Nurses and Doctors. 2008 3. Delgado-Cerviño E., Fontán G., López-Trascasa M.: C5 complement deficiency in Spanish family Molecular characterization of the double mutation responsible for the defect. Mol. Immunol., 42, 105-111, 2005



4. Figueroa J.E., Densen P.: Infectious diseases associated with complement deficiencies. Clin. Microbiol. Rev., 4, 359-395, 1991 5. Genel F., Atlihan F., Gulez N. et al.: Properdin deficiency in boy with fulminant meningococcal septic shock. Acta Paediatr., 95, 1498-1504, 2006 6. Platonov A.E., Beloborodov V.B., Vershinina I.V.: Meningococcal disease in patients with late complement component deficiency: studies in the U.S.S.R. Medicine, 72, 374-392, 1993 7. Prohászka Z.: Az immunológia alapjai. Szerk. Falus A., Buzás E., Rajnavölgyi É., Semmelweis kiadó, 2007 8. Rieben R., Roos A., Muizert Y. et al.: Immunglobulin Menriched human intravenous immunglobulin prevents complement activation in vitro and in vivo in a rat model of acute inflammation. Blood, 93, 942-951, 1999 9. Sebastian G.D., Galeazzi M.: Infection-genetics relationship in systemic lupus erythematosus. Lupus, 18, 1169-1175, 2009 10. Seifert J., Nitsche D.: Immunglobulin M. Dtsch. Med. Wschr., 112, 1267-1271, 1987

11. Sjöholm A.G., Jönsson G., Braconier J.H et al.: Complement deficiency and disease: An update. Mol. Immunol., 43, 78-85, 2006 12. Skattum L., Gullstrand B., Holmström E. et al.: Serum bactericidal activity against Neisseria meningitidis in patients with C3 nephritic factors is dependent on IgG allotypes. Clin. Immunol., 129, 123-131, 2008 13. Smith C.E.I., Ochs H.D., Puck J.M..: Genetically Determined Immunodeficiency Diseases: A Perspective. In Primary Immunodeficiency Diseases. Ed. Ochs H.D., Smith C.I.E., Puck J.M. Oxford Univ. Press 2007 14. Sullivan K.E., Winkelstein J.A.l.: Genetically Determined Deficiencies of the Complement System, in Primary Immunodeficiency Diseases. Ed. Ochs H.D., Smith C.I.E., Puck J.M. Oxford Univ. Press 2007 15. Vassallo G., Newton R.W., Chieng S.E. et al.: Clinical variability and characteristic autoantibody profile in primary C1q complement deficiency. Rheumatol., 46, 1612-1614, 2007

Megrendelõlap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadványt 2010. évre, ............ példányban. A folyóirat éves elõfizetési díja: 2010,- Ft + 5% áfa.

Megrendelõ neve: Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1106 Budapest, Juhász u. 47/A. Telefon/Fax: (1) 262-8688 Mobil: (06-30) 223-0629 E-mail: [email protected]

35


Infekciók krónikus granulomatosisban

Infekciók krónikus granulomatosisban Dr. Mészner Zsófia1, Dr. Kalocsai Krisztina2 1 2

ÁNTSZ Országos Gyermekegészségügyi Intézet, Budapest Fõvárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház Rendelõintézete, Budapest

Összefoglalás: A krónikus granulomatosis (chronic granulomatous disease, CGD) egyike a ritka, primer immundefektusoknak, melynek patológiai lényege a fagocitózis öröklött zavara. Szerzõk röviden ismertetik a krónikus granulomatosis kóreredetérõl jelenleg rendelkezésre álló ismereteket, majd rátérnek a betegség klinikumának ismertetésére a jellegzetes kórokozók, infekciók bemutatásával, a betegségben szenvedõk gondozásának, ellátásának fõ szempontjait és az új, innovatív kezelési lehetõségeket kiemelve. A közelmúltban publikált, összesen 429 CGD-ben szenvedõ beteg adatait összesítõ európai tanulmány fõbb megállapításait a szerzõk saját gondozott CGD-s betegeikrõl írt esettanulmányok követik. A közlemény rövid összegzése hangsúlyozza ebben a ritka immundefektusban a nemzetközi összefogás jelentõségét és elõnyeit.

Summary: Chronic granulomatous disease is one of the rare primary immunodeficiencies, basically an inherited phagocyte defect. Authors briefly summarise the present knowledge on the aetiology, and clinical characteristics of this entity with the typical pathogens, and outline the most important aspects of „team-management” in the diagnosis, treatment, mentioning the new, innovative possibilities and prophylaxis for the affected patients. A recently published, large European review (429 patients) is the basis for the introduction of the most clinical features in this patient group, what is followed by short case reports of the 5 Hungarian patients. As a conclusion, authors emphasize the need for international collaboration for the benefit and better care for all chronic granulomatous patients.

Kulcsszavak: gyermekkori krónikus granulomatosis, CGD, infekciók, fagocitózis, interferon-gamma

Key words: chronic granulomatous disease, CGD, infections, phagocytosis, interferon-gamma

Bevezetés

is. Az egyes, fagocitózisra képes sejtek öröklött funkciózavara eltérõ súlyosságú lehet attól függõen, hogy nemhez kötötten, vagy autoszomális, recesszív módon öröklõdik, illetve, hogy milyen deléció vagy mutáció a pontos háttere az öröklött zavarnak. A myeloid sejtsor fagocitózisra képes sejtjei (pl. a neutrofilek, eozinofil sejtek, monocyták, makrofágok) egészséges, normális mûködésük során az oxigén katalízise révén különbözõ oxigén származékok (szuperoxid, H2O2, HOCl, OH gyök) szabadulnak fel, ez a folyamat az ún. „oxidatív burst”, mely elengedhetetlenül szükséges ahhoz, hogy a gombák és egyes, kataláz pozitív baktériumok elpusztítása sikerrel járhasson. A NADPH enzim 4 fehérje alegységének bármelyikében adódó genetikai hiba ezt akadályozza meg, klinikai következményként súlyos, rekurráló infekciókat okozva, melyeket a kórokozók jelenlétére odasereglõ, ám funkciójukat elvégezni nem képes fehérvérsejtekbõl a betegség nevében is megjelenített granulómákat létrehozva. A granulómák megjelenési helyüknél fogva okozhatnak igen változatos, további klinikai komplikációkat – pl. a bélcsatornában, a húgyutakban elzáródást, az agyban térszûkítést, a tüdõben, májban, a nyirokcsomókban tályogokat. A diagnózis megállapítására klinikai gyanú esetén elsõ lépésként a nitroblue tetrazólium (NBT) teszt (2) mellett a dihidrorhodamine (DHR) teszt használatos. Pozitív eredmény esetén részletes DNS vizsgálatra van szükség mind a beteget, mind családtagjait illetõen, melynek során a hibás génszakasz és a valószínû öröklésmenet tisztázható. Leggyakoribbak (a betegek kétharmada) és a legsúlyosabb klinikai lefolyással járók a nemhez kötötten

A krónikus granulomatosis (chronic granulomatous disease, CGD), korábbi nevén gyermekkori szeptikus granulomatosis, egyike a ritka, primer immundefektusoknak. Lényege a fagocita sejtek oxidatív metabolizmusának veleszületett zavara. A betegek a fagocyta sejtmembrán NADPH (nikotinamid dinukleotid foszfát) oxidatív komplex mûködési zavara miatt már csecsemõ-, illetve kisgyermekkorban is fokozottan hajlamosak súlyos, potenciálisan életveszélyes, gyakran rekurráló, invazív gombás és egyes bakteriális infekciókra. A funkciózavar következményeképpen jönnek létre a betegség nevében is jelzett granulómák, melyek anatómiai lokalizációjuktól függõen okoznak további mûködési zavarokat, komplikációkat. A betegség öröklõdésérõl, molekuláris biológiai hátterérõl igen sok ismeret áll ma már rendelkezésre, ám, paradox módon, mindezen ismeretek ellenére is igen nehéz egyedi prognózist jósolni az érintett betegeknek.

A gyermekkori krónikus granulomatosis rövid jellemzése A veleszületett primer immundefektusok között a gyermekkori krónikus granulomatózis egyike a nehezen felismerhetõ, ritka kórformáknak. Gyakorisága átlagosan 1 eset/200.000, 250.000 lakos (prevalencia), vagyis Magyarországon kb.100 ezer évi születésszám mellett ötévente számolhatunk két-három új esettel. A CGD-t 1950-ben írták le elõször, és a granulocyta zavarok közül a legnagyobb klinikai jelentõségûnek tartják azóta 36


(X-linked) öröklõdõ formák. Itt a zavar lényege a NADPH oxidatív komplexben a CYBB gén redox elemein létrejövõ mutációk (gp91phox vagy Nox2). A ritkább, autoszomális, recesszív öröklésmenetû formákban nem ezeket a régiókat érinti mutáció, a klinikai lefolyás is lényegesen enyhébb, emiatt nem is mindig születik meg a diagnózis még gyermekkorban, az érintett betegek átlagéletkora egy évtizeddel is hosszabb, 30-40 év versus 40-50 év) nemi megoszlásban nincs dominancia (6). A CGD ritka formáiban szenvedõ egyes betegek vizsgálata során fény derült arra is, hogy eltérõ lehet az érintett kromoszómarészek funkcionális stabilitása is (3,7). A közelmúltban publikálták az eddigi legnagyobb esetszámról (427 CGD-s beteg, 2009 április) szóló európai tanulmányt (8), mely több mint egy tucat európai központban gondozott CGD-s betegrõl, kérdõíves módszerrel gyûjtött adatokat. A történeti elsõség kétségkívül egy évtizeddel korábbról, az USA-ból való, ott jelent ugyanis meg az elsõ hasonlóan alapos tanulmány egy évtizeddel korábban az észak-amerikai Winkelstein munkacsoporttól (9), összesen 368, CGD-s beteg adatairól. A továbbiakban az európai adatgyûjtés tapasztalatai mentén foglalkozunk a CGD-ben leggyakrabban izolálható kórokozókkal, klinikai manifesztációkkal, majd ezt követõen kerül sor az európai adatgyûjtésbõl – legnagyobb sajnálatunkra – kimaradt, öt, saját esetünk kórrajzának összegzõ ismertetésére esettanulmányok formájában. Közülük négy jelenleg is gondozottunk, az ötödik, jelenleg már 36 éves férfi az utóbbi 6 évben nem jelent meg ellenõrzõ vizsgálatra.

A CGD-ben szenvedõ betegek jellegzetes infekciói: kórokozók és klinikai kép – az európai tapasztalatok rövid összegzése A CGD súlyos, X-linked formái elméletileg már csecsemõkorban felderíthetõk lennének, de a közelmúltban közölt, 2000-2003 között végzett európai adatgyûjtésben a 429 CGD-s beteg diagnózisát a nemhez kötötten öröklõdõ csoportban közel öt évesen (átlag 4,9 év), az autoszomális recesszív CGD-ben (AR-CGD) még késõbb, átlagosan 8,8 évesen állapították meg. A 429 beteg 80%-a az adatgyûjtés lezárásakor életben volt, a 84 halott közül a vezetõ halálok csökkenõ gyakorisági sorrendben tüdõgyulladás, tüdõtályog (18/84), szepszis (16/84), illetve agytályog (4/84) voltak. CGD-re általában véve akkor érdemes gondolni, ha adequatnak tartható antimikrobás kezelés ellenére sem gyógyul meg a beteg, vagy a fertõzés látszólag meggyógyul ugyan, de gyakran rekurrál, vagy a lefolyás tér el a megszokottól. A klinikai lefolyás mellett gyanút kelthet, ha az izolált kórokozó jellegzetesen a CGD-ben gyakoriak közé tartozik, vagy ellenkezõleg, ép immunrendszerû csecsemõben, kisgyermekben szokatlan. Elengedhetetlenül fontos, mégis gyakran mellõzött diagnosztikus lépés a lázas állapot miatt kórházi ellátást igénylõ csecsemõk és kisgyermekek ellátásában a lehetséges kórokozó mikrobiológiai izolálására való kitartó törekvés (hemokultúra, látható elváltozás


biopszája, stb.), mert ennek elmulasztása az immundefektus diagnózisának megállapítását is hónapokkal, évekkel késleltetheti. Igazán jó esélye pedig azoknak a CGD-s betegeknek van, akiknél a betegség diagnózisára igen korai életkorban kerül sor, mielõtt még számos infekciós epizódot átvészelve, már gombafertõzésekkel is küszködve kellene õket gondozásba venni. Jellemzõnek mondható már csecsemõkortól a súlyos Staphylococcus aureus vagy Salmonella spp. véráramfertõzés, a kezelésre alig reagáló osteomyelitis, a nem hegesedõ BCG tályog, a gyakran recidiváló és renyhén gyógyuló és/vagy abszcedáló nyaki lymphadenitis, a bõrtályogok. CGD gyanúját kell felvesse a nem leukopeniás betegben a nem gyógyuló tüdõ infiltrátum, illetve bármilyen súlyos, invazív mycosis kialakulása. Az európai adatgyûjtésben a leggyakrabban izolált kórokozó a Staphylococcus aureus (30%) volt, majd gyakoriságban az Aspergillus spp. (26%), és a Salmonella spp. (16%) következett. Meglepõen ritkán izoláltak Pseudomonas spp-t (2%) és Burkholderia cepacia (<1%) csak elvétve fordult elõ, holott irodalmi közlés több is van súlyos lefolyású esetekrõl. BCG a betegek 8%-ának bõrléziójából volt izolálható – ám fontos említeni, hogy a betegek zöme nem is részesült BCG oltásban. A klinikai tüneteket illetõen a leggyakoribbak a tüdõt érintõ elváltozások (66%) – ám az esetek kétharmadában nem sikerült kórokozót izolálni. A pneumonia, illetve a tüdõtályogok gyakran keltik valamilyen egyéb baj – pl. sarcoidosis gyanúját, a mellkasi folyamatok miatti fájdalom felnõttekben myocardialis infarctus felvetését. A mikrobiológiai vizsgálattal pozitívok között leggyakoribb valamelyik Aspergillus spp (111 eset) kimutatása, egyéb kórokozót csak pár, sporadikus esetben láttak. Kimutattak számos ritka patogént: Cephalosporium-ot (2×), Streptococcus pneumoniae-t (2×), Scedosporium-ot (1×), Paecilomyces-t (1×), Phialophora richardsiae-t (1×), Rhodococcus equi-t(1×) és Staphylococcus epidermidis-t (1×). Gyakoriságban a tüdõt érintõ patológiás történéseket a bõrt (53%) érintõ, diverz etiológiájú (tályogok, aszeptikus granulomák, discoid lupus) elváltozások követték. A bõr tályogjaiból leggyakrabban (131 esetben) S. epidermidis (3×), Serratia marcescens (2×), Proteus mirabilis (2×), Escherichia coli (2×) és Klebsiella pneumoniae (1×) volt kitenyészthetõ. A nyirokcsomókat minden második betegben érintette a betegség (50%), kórokozót azonban feltûnõen ritkán izoláltak. Legtöbb központban ritkán végeznek az ilyen léziókból tûbiopsziát, holott értékes diagnosztikus segítséget jelenthetne az eredmény a terápiához. A várakozásnak megfelelõen S. aureus volt a leggyakoribb izolátum, de 1-1 esetben más patogént is sikerült kimutatni: Actinomyces (1×), Haemophilus influenzae (1×), Philalophora richardsiae (1×) és P. mirabilis (1×). A BCG-zettek közül 7 esetben igazoltak nyirokcsomóban BCG-itist. A gyomor-béltraktust a szájüregtõl a végbélnyílásig ugyancsak minden második betegben érintette a betegség (48%). A leggyakoribb izolátum non-typhoid salmonella volt, de adódtak ritkán egyéb bélbaktériu37


mok is. Gyakori diagnosztikus nehézség adódott a különbözõ emésztõtraktusban kialakuló granulomák miatt – nemegyszer Crohn betegség gyanúját is felvetve. A májat és a húgyútakat érintõ granulomák, tályogok sem ritkák – obstruktív tünetek utóbbiban adódnak. A szakirodalomban sok közlés szól a CGD-s betegek fokozott hajlamáról autoimmunitásra, autoimmun betegségekre – nemcsak a betegek, hanem pl. a nemhez kötött öröklõdésû betegek édesanyjában is. Az európai adatgyûjtés ezt nem támasztotta alá: mindössze 6%-ban találtak, zömében a bõrre lokalizálódó discoid lupust, ami alig haladja meg az átlag populációban várható gyakoriságot. Bár mind a tengeren túlon (USA) elfogadott ajánlások, mind az európai immundefektus központok ajánlásaiban egyértelmûen szerepel mind az antimikróbás (gombaellenes, illetve antibakteriális) mind a gammainterferon profilaxis, antibiotikumot folyamatosan a 429 beteg 71%-a, gombaellenes szert a betegek alig több, mint fele (53%), gamma-interferont pedig csak minden harmadik (33%) kap rendszeresen. Az innovatív újabb terápiás lehetõségek közül a betegek 6%-ában (24/429 beteg) került sor õssejt átültetésre, génterápiára, ám a beavatkozás eredményességérõl, kimenetelérõl nincs ebben a tanulmányban említés.

A Szent László Kórházban gondozott eseteink rövid kórtörténetei 1. eset A jelenleg 16 éves fiú alapbetegségét, az X-linked krónikus granulomatosist NBT és molekuláris genetikai vizsgálat alapján kórismézték újszülött korában, Staphylococcus aureus okozta szepszis kapcsán. Öccsének ismeretlen eredetû, csecsemõkori infekciós halála irányította a figyelmet az öröklött immundeficiencia lehetõsége felé. A család genetikai kivizsgálása megtörtént, egy élõ leánytestvére van, aki egészséges, édesanyja tünetmentes hordozó, akinél két esetben fiú magzat miatt terhesség-megszakítás is történt. A beteg kisdedkora komolyabb megbetegedés nélkül zajlott. Gondozásunkba ötéves korában került, amikor súlyos, sebészeti beavatkozást igénylõ abszcedáló nyaki lymphadenitis zajlott. Szülõi elfogadás hiánya miatt csak 1997 óta részesül STX profilaxissal kombinált gamma-interferon terápiában, kezdetben itraconasol, majd 2004 óta voriconasol kezeléssel együtt. Hétéves korában kétoldali pneumoniával együtt jelentkezõ intracranialis abscessus miatt kombinált antibakteriális és antifungális empirikus terápia mellett az agytályog idegsebészeti ellátása is szükségessé vált. Kórokozót identifikálni semmilyen releváns mintából sem sikerült. Egy évvel késõbb ismét szepszis miatt ápoltuk, melynek kapcsán észlelt léptályog splenectomiát tett szükségessé. Sem a betegbõl, sem az eltávolított szervbõl kórokozó ágens nem volt kimutatható. Nyolcéves korában elhúzódó lázas állapot, köhögés jelentkezett, fokozatosan romló általános állapot 38


mellett. A korábban észlelt, CT vizsgálattal rendszeresen követett intrapulmonalis parenchymás konszolidációk mellett számos új abszcedáló és noduláris elváltozás ábrázolódott. Nyílt tüdõbiopszia gyermeksebészeti okból nem volt kivitelezhetõ, így BAL vizsgálatot követõen, a morfológia alapján mycobacteriosist és nocardiosis és gomba etiológiai szerepét is feltételezve, az empirikus kezelés részeként négyes kombinációban nyolc hónapig antimycobacteriális, hat hónapig amphotericin B terápiát és nagyadagú STX kezelést is alkalmaztunk. A mikrobiológiai vizsgálatok ismételten sem jártak eredménnyel, de a „heroikus” kezelés mellett a CT-n észlelt elváltozások lassan regrediáltak, a gyermek láztalanná vált. 2001-ben a korábbi hasi mûtéttel összefüggõ mechanikus ileus miatt bélrezekció történt és ismételten abszcedáló, konzervatív kezelés ellenére progrediáló nyaki lymphadenitis miatt igényelt antiinfektív kezeléssel kombinált sebészeti beavatkozást. Relatív eseménymentesnek mondható hosszabb idõszakot követõen, 2004 végén a mellkasi CT vizsgálat újabb kiterjedt, jobb oldali bazális, részben granulomatózus, részben abszcedáló infiltrátumot igazolt. A tüdõabscessus itraconasol profilaxis mellett alakult ki, így carbapenem adása mellett antifungalis kezelését az akkor már hazánkban is elérhetõ voriconasol terápiára váltottuk. Tüdõbiopszia gyermeksebészeti ellenjavallata miatt ismét a BAL mikrobiológiai vizsgálata történt, mely az etiológiát jelen esetben sem tisztázta. Voriconasol és antistaphylococcalis valamint antipseudomonas és anaerobok elleni aktivitással rendelkezõ szerekkel történt tartós antibiotikus terápia mellett a CT vizsgálatok során lassú regressziót észleltünk. 2006-ban ismételten hospitalizációt igényelt új kisebb tüdõinfiltráció és 2007-ben spontán fistulával ürülõ, tojásnyi nyaki lymphadenitis miatt. Nyolc héten át antibakteriális, fõként antistaphylococcalis kezelést kapott (cefadroxil + rifampicin, amoxiclav, moxifloxacin). A korábban profilaktikus adagra redukált voriconasolt ezen idõszakban 3 hónapig terápiás dózisra emeltük. Sebészeti beavatkozás nélkül gyógyult. 2007 közepére a CT felvételeken alsó lebenyi parenchymás konszolidáció jelentõs regressziója volt észlelhetõ. Új pulmonalis góc nem jelent meg. A bal nyaki érhüvely elõtt nekrotikus lymphadenopathia volt látható. Három hónappal késõbb jobb arcfél duzzanat miatt koponya CT és MR készült, mely baloldalon a v. jugularisban a pajzsporc szintje fölött 2 cm hosszan részleges, dorsalis elzáródást mutatott, mely alatt telõdés nem volt látható. Ezen a szakaszon, a nyakon többszörös régi granulomás elváltozás volt. Véna jugularis thrombosis miatt kisadagú szalicilkezelést kezdtünk. Fél év elteltével rekanalizáció volt megfigyelhetõ. 2008 februárban disztorziós humerus törés miatt fedett repozíció és keresztezett dróttûzés történt. Egy hónappal késõbb lázas állapot, lokális fájdalom és pír okán, MR vizsgálattal alátámasztva, osteomyelitist diagnosztizáltunk. Sebváladékból Staphylococcus aureus tenyészett ki. Sebészeti ellátás és nyolc hétig tartó amoxiclav kezelés mellett gyógyult.


2008 közepe óta állapotában – az évek óta alkalmazott gamma-interferon és STX valamint voriconasol kezelés ellenére – jelentõs hanyatlás figyelhetõ meg. Krónikus betegsége miatt cachexiás, nemi érése elmaradt, osteoporosisban szenved, bõre hyperpigmentált, testén számos per secundam gyógyult heg látszik. Lázas állapotok miatt az utóbbi egy évben hat alkalommal igényelt hosszabb kórházi kezelést. A CT vizsgálatok során kifejezett mellkasi progresszió, új parenchymás infiltrátumok, több lokalizációban mindkét oldalon nodularis jellegû gócok és kavitáció, a májban két, 4x6 cm-es, lassan növekvõ új góc volt észlelhetõ. Mivel semmilyen, széleskörû mikrobiológiai vizsgálat (pl. köpet, BAL, májbiopsziás anyag, hemokultúra, Platelia teszt) sem hozott etiológiai eredményt, terápiás szintre emelt voriconasol kezelés mellett, ertapenem, majd carbapenem, azithromycin, moxifloxacin adására is kényszerültünk. Tartós kezelések során lázas epizódjai átmenetileg ugyan szûntek, akut fázisok normalizálódtak, de a követett májés tüdõelváltozások számottevõen nem változtak, a beteg általános állapota lassan tovább romlott. Jelenleg is (2009. szeptember) kórházunkban ápoljuk kifejezetten pozitív akut fázis reakciókkal kísért tartós hyperpyrexia és MR vizsgálat során észlelt intrahepatikus elváltozásokkal összefüggõ, következményes 3,6x6,2x8 cm-es szeptált subphrenikus tályog, 1 cm-es intracranialis góc és új intrapulmonalis kavitációt is mutató infiltrátumok miatt. A rekesz alatti abscessus tartós drainálása, állandó gyógyszerei mellett alkalmazott carbapenem terápia, hemoszubsztitúció mellett lassú klinikai javulás vélhetõ, láztalanság és a laboratóriumi paraméterek mérsékelt javulása észlelhetõ. Célzott terápiát jelenleg sem tudunk alkalmazni, mivel kórokozót izolálni sem a betegbõl, sem a tályog bennékbõl nem sikerült. A folyamatos gamma-interferon kezelés és STX, valamint voriconasol profilaxis ellenére betegünk életkilátása nem bíztató.

2. eset A jelenleg 14 éves fiú X-linked krónikus granulomatosus betegségét hat hónapos korában, súlyos Salmonella enteritidis okozta szepszis és osteomyelitis kapcsán, NBT és molekuláris genetikai vizsgálat alapján, 1996-ban állapítottuk meg. Testvére nincs, édesanyja tünetmentes hordozó. A diagnózis megállapításától kezdve gamma-interferon és STX kezelésben részesül. 1999-ben mellkas CT vizsgálat során észlelt, nagyerekhez közeli, pulmonális parenchymás elváltozások okán felmerült tüdõmycosis lehetõsége. Gyermeksebészeti ellenjavallat miatt sem a diagnosztikus biopszia, sem a mûtéti megoldás nem volt kivitelezhetõ (egyedül pulmectomia jöhetett volna szóba). A BAL teljeskörû mikrobiológiai vizsgálata a kórokozó mibenlétét nem tisztázta. Irodalmi adatokat figyelembe véve több hónapos, intenzív antimycotikus kezeléssel (amphotericin B, itraconasol) kombinált antibakteriális terápiával jelentõs regresszió volt elérhetõ. Azóta is tartós antifungális profilaxisban is részesül.


2004-ben szövõdménymentes salmonellosis gastroenteritica, 2005-ben otitis externa miatt igényelt kórházi ápolást. 2006-ban nyaki lymphadenitis miatt hat héten keresztül anitstaphylococcalis (amoxiclav) kezelés vált szükségessé. Itraconasol profilaxis mellett 2007elején a tüdõben követett diffúz fibrotikus eltérések mellett terjedõ, szabálytalan, új noduláris eltérések jelentek meg. Egy évig terápiás adagú, ezt követõen profilaktikus dózisú voriconasol terápiára váltottunk. 2007 végén ismételt véres székletek miatt colonoscopia történt, mely gyulladásos, tovább nem tipizálható granulomatózus bélbetegséget igazolt. Kezdetben ugyan Crohn betegség gyanúja is felmerült, végül CGD colitist véleményezve, 10 hetes szteroid kezelést alkalmaztunk, mely mellett tünet-és panaszmentessé vált. 2007 november és 2009 augusztus között fertõzés miatt kórházi kezelést nem igényelt. Láztalanul jelentkezõ légúti panaszok, köhögés miatt többször vizsgáltuk. Egy alkalommal atípusos (Mycoplasma pneumoniae) pneumonia zajlott, mely azithromycin kezelés mellett gyógyult. Mellkas CT vizsgálattal követve lényeges új pulmonális góc nem alakult ki. Folyamatos gammainterferonkezelés és STX, valamint voriconasol profilaxis mellett jelenleg jó általános állapotú, iskolába jár, krónikus betegsége okán azonban súly-és hosszpercentilis értéke (10 % alatt) elmarad az átlagtól.

3. eset A jelenleg 16 éves leány autoszomális recesszív öröklõdõ chronicus granulomatosus betegségét öt éves korában igen súlyos, sokszervi elégtelenséggel járó, intenzív terápiát igénylõ Salmonella enteritidis és Klebsiella oxitoca okozta szepszis kapcsán diagnosztizáltuk. Egy lánytestvére van, egészséges. A család kivizsgálása nem történt meg. A diagnózis megállapítása óta gamma-interferonkezelésben és STX profilaxisban részesül. Három tünet- és panaszmentes évet követõen, 2000-ben mellkas CT vizsgálat során észlelt parenchymás eltérések alapján, tüdõmycosist feltételezve hónapokig amphotericin B, majd terápiás itraconasol kezelést kapott. BAL vizsgálat során vett mintából mikrobiológiailag a fertõzést dokumentálni nem tudtuk, gyermeksebészeti ellenjavallat miatt a tüdõbiopszia nem volt kivitelezhetõ. A pulmonális elváltozások teljes regressziója után, az itraconasol terápiát profilaktikus adagolásra állítottuk át. 2004-ben biopsziával igazolt discoid lupus erythematodes jelentkezett, mely miatt lokális kezelést kapott. Ezt követõen több mint két éven át tünet-és panaszmentes volt. 2006 végén a jobb felsõ lebenyben viszonylag körülírtan új parenchymás infiltrátum, valamint a bal csúcsban ugyancsak novumként kisebb kötegezettség ábrázolódott, mely antibakteriális kezelés mellett másfél hónap alatt progrediált. A bal felsõ lebenyben egy markánsabb és mindkét oldalon több apró új nodularis

39


eltérés jelent meg. Mindez egészében az alapbetegség manifesztációinak szignifikáns progresszióját jelentette. Tüdõbiopsziát ezúttal sem sikerült kivitelezni. Mikrobiológiai diagnózis hiányában, az antibakteriális kezelés és itraconasol terápia melletti progresszió, a CT morfológia a gombaeredet (aspergillosis) lehetõségét vetette fel. Jó általános állapotú járóbetegnél voriconasol kezelést kezdtünk, melynek harmadik hetében bõrgyógyászati kezelést és átmeneti dózisredukciót igénylõ fényérzékenység és erythema multiforme jelentkezett. Hat hónapos terápia után csaknem teljes radiológiai regresszió volt észlelhetõ, ezért antifungális kezelését profiaktikus adagra mérsékeltük, melyet azóta is alkalmazunk. 2009 áprilisában az egy évvel korábbi CT vizsgálattal lényegében megegyezõ mellkasi status volt látható fibrotikus gyulladásos reziduummal. Hospitalizációt igénylõ fertõzése évek óta nem volt. Betegünk folyamatos gamma-interferon kezelés valamint STX és voriconasol profilaxis mellett kifogástalan általános állapotú, súly-és hosszpercentil értékei a korcsoportos középértéket meghaladják (75% felett).

4. eset A jelenleg 14 éves fiú betegünk in vitro inszeminációt követõen zavartalan terhességbõl született. Három hónapos korában szuppuráló BCG tályog, majd kisdedkorban nehezen gyógyuló légúti és enterális fertõzések miatt többször hospitalizálták. 1996-ban Pseudomonas aeruginosa okozta szepszissel szövõdött peritonitis kapcsán diagnosztizálták alapbetegségét, az X-linked CGD-t. Egy egészséges, de nem kivizsgált lánytestvére van, mater tünetmentes hordozó. A beteg 1997 óta áll gondozásunk alatt, azóta részesül gamma-interferon kezelésben és STX profilaxisban. 1999-ben vizelet elakadást okozó hólyag granuloma miatt szteroid kezelést kapott, mely mellett az elváltozás teljes mértékben megszûnt (4). 2000-ben mellkas CT vizsgálat során parenchymás tüdõinfiltrációt és mediasztinális tályogot észleltünk. Nyílt tüdõbiopsziára, illetve mediastinalis mintavételre gyermeksebészeti ellenjavallat okán nem volt lehetõség. Mikrobiológiailag a fertõzést dokumentálni nem tudtuk. A leggyakoribb szóba jövõ kórokozóknak megfelelõen kiválasztott konzervatív antifungalis és antibiotikus kezelés mellett hat hónap alatt gyógyult. Ezt követõen bázisterápiáját irtaconasol profilaxissal bõvítettük. A következõ öt évben komolyabb betegsége nem volt. 2006-ban STX rezisztens Salmonella typhimurium okozta szepszis miatt igényelt kórházi kezelést. Ugyanebben az évben elhúzódó lázas állapot jelentkezett, melynek okát sem laboratóriumi, sem képalkotó vizsgálattal kideríteni nem tudtuk. Szoliter kóros folyamatra utaló gallium halmozás a bal oldali axillában észlelhetõ volt, valószínûleg nyirokcsomónak felelt meg. Másutt aktív folyamatra utaló kóros gallium halmozás nem volt látható. Lassan, spontán láztalanná vált.

40


Ismét panaszmentes évek következtek. 2009 áprilisában, kontroll mellkas CT vizsgálat során a tüdõben micronoduláris jellegû eltérések jelentek meg. Tekintettel arra, hogy az elváltozások itraconasol profilaxis mellett jelentkeztek, tapasztalati voriconasol kezelésre tértünk át, melyet jelenleg is terápiás adagban alkalmazunk. A beteg folyamatos gamma-interferonkezelés és STX profilaxis, valamint jelenleg még terápiás adagú voriconasol alkalmazása mellett kifogástalan általános állapotú, iskolába jár és sportol. Súly- és hosszpercentil értékei a korcsoportos átlagnak megfelelnek.

5. eset A jelenleg 36 éves férfi 9 éves korában került kórházunkba S. aureus okozta multiplex májtályog miatt a II. Gyermekklinikán végzett feltáró mûtét után. A diagnózis megállapítására (AR-CGD) még az áthelyezõ intézetben, ám már a hasi mûtétet követõen került sor. Kórelõzményében ismételten szerepeltek rövidebb, hosszabb idõn át fennálló, gyakran kiújuló tályogok a lábfejen, a kézen, ezért diabetes mellitus irányában ismételten kivizsgálták. A hasi mûtét nyomai összesen kilenc hét alatt, durva, torzító hegekkel gyógyultak. A bevezetett TMP-SMX + itraconazol profilaxist kiterjedt, tarjagos urticariája miatt átmenetileg fel kellett függeszteni, de trimethoprim + itraconazol szedés mellett allergiás reakció a továbbiakban már nem jelentkezett. Mellkasi panasza sosem volt, két alkalommal volt mellkasi CT vizsgálata, érdemi eltérés nélkül. A felajánlott heti 3x adandó gamma-interferon profilaxist 18 éves koráig kisebb nagyobb szünetekkel folytatta, ám átkerülve a felnõtt ellátásba, abbahagyta. Három hónappal a gamma-interferon profilaxis felfüggesztése után ismét kórházunkba került, ismét multiplex májtályogok miatt, kritikus állapotban. Ismételten granulocita transzfúziókra szorult. Összesen féléven át folytatott antistaphylococcális kezelés mellett a folyamat megnyugodni látszott. A profilaxis folytatása mellett újabb tünetmentes évek, majd elsõ alkalommal négy, második alkalommal öt évre a korábbi májtályogok hegszövetében ismét láz kíséretében apró tályogok alakultak ki, ám a klinikai tünetek a korábbinál jóval enyhébbek voltak, néhány hét alatt láztalanná, tünetmentessé vált mindkét alkalommal. 2003-ban megnõsült, azóta nincs hír róla, lakóhelyét is megváltoztatta. Figyelmét ismételten is felhívtuk a családtervezésben a genetikai vizsgálatok értelmére, fontosságára.

Megbeszélés A CGD nemrégen még a kezelhetõ, karban tartható, de alapvetõen gyógyíthatatlan betegségek közé tartozott, míg napjainkban már újabb, innovatív módszerekkel egyesek meg is gyógyulhatnak. A korán diagnosztizált és megfelelõen gondozott betegek életminõsége azonban már az elmúlt évtizedben még a nemhez kötötten öröklõdõ, a tapasztalatok szerint súlyosabb formában is jó lehetett. Az ellátás és a gondozás lényege



„team” munka – összefogás szükséges a gyermekorvos, az infektológus, a klinikai mikrobiológus és az immunológus és a radiológus között ahhoz, hogy az infekciók korai, adequat kezelése (kiegészítve esetenként granulocita transzfúziókkal) mellett megvalósulhasson a folyamatos antimikróbás (antifungális és antibakteriális) profilaxis (1). Irodalmi adatokkal összhangban szerzõk is kiegészítésként igen hasznosnak látják a gammainterferon profilaxis alkalmazását, továbbá a specifikus védelemben a rendelkezésre álló védõoltások felajánlását mind az érintett betegek, mind családtagjaik számára. Míg pár évtizede alig akadt CGD-ben szenvedõ beteg, aki a felnõttkort is megérhette, különösen a nemhez kötötten öröklõdõ formákban, addig napjainkban az egyik nagy, igen összetett probléma a felnövõ CGDs betegek átadása a gyermekorvos gondozásából a belgyógyászhoz. A közeli jövõ, illetve már napjaink ígéretes lehetõsége lehet CGD-ben is a hemopoetikus õssejt transzplantáció, illetve az ehhez kapcsolt, precíz molekuláris géndiagnosztikán alapuló génterápia pl. retrovirális vektorokkal (5), esetleg növekedési faktorokkal. A kezdeti, nagy elvárásokat a gyakorlat nem minden vonatkozásban igazolta, de mindezek ellenére nem sok kétség fér ahhoz, hogy a fagocita funkció helyreállítása lehet a gyógyulás útja. Az új eljárásokkal is a gyógyulásra esélye elsõsorban a megfelelõen gondozott, jó általános állapotú betegeknek lehet. Az új, innovatív terápiák alkalmazásának talán legfontosabb feltétele magának a betegségnek minél alaposabb megismerése, hogy leginkább azok számára lehessen felajánlani, akik vélhetõen a legkisebb kockázattal a leginkább profitálhatnak belõle. A CGD jól ismert, furcsa paradoxonja az, hogy míg a molekuláris genetikai módszereivel az öröklött hiba egyre alaposabban megismerhetõ, ám igen kevés ismeret áll rendelkezésre arról, milyen prognosztikai jelentõsége van az egyes eltéréseknek, továbbá nem sokat tudunk arról, hogyan változik a betegség lefolyása az életkor elõre haladtával. A génterápia nagyköltségû, ám valóban ígéretes lehetõség, ám nem kis kockázattal is jár – a kezdetben jól mûködõ fagocita funkció elnémulhat, másodlagosan malignus betegség léphet fel, stb. A jól gondozott, jó életminõséggel élõ beteg lenne rá a legalkalmasabb – nemcsak orvosi, etikai dilemma is, hogy ezt, vagy a további gondozást jobb-e választani. Azok, akik, éppen az aktu-

ális infekció, vagy a korábban átélt, sok epizód miatt már sem általános állapotuk, sem életminõségük miatt nem ideális alanyok ezen eljárásokra, sokkal inkább szeretnének a gyógyulás reményében, mintegy utolsó szalmaszálként ebbe is kapaszkodni újabb orvosi, etikai kérdések sorát felvetve. A kórállapot ritkaságánál fogva tehát megkerülhetetlenül nemzetközi összefogásra van szükség – országonként néhány, legfeljebb pár tucat beteg kórlefolyásának adatait nemzeti regiszterekben gyûjtve szükséges tovább lépni és nemzetközi adatbázisokat létrehozva akár több száz eset jellemzõit elemezni.

Nyilatkozat: Szerzõk benyújtott munkáját semmilyen szponzor nem támogatta. Irodalomjegyzék

1. Aiuti A., Ronarcolo M.G.: Ten years of gene therapy for primary immune deficiencies. Hemat. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2. Ferdinandy K., Mészner Z.: Nitroblue tetrazólium teszt infekciós betegségekben. Orv. Hetil., 122, 2825-2826, 1981 3. Holland S.M.: Chronic garonulomatous disease. Clin. Rev. Allergy Immunol., 9, 2009 4. Kis E., Verebély T., Mészner Z.: Inflammatory pseudotumor of the bladder in chronic granulomatous disease. Pediatr. Nephrol., 17(3), 220-221, 2002 5. Német K., Fekete G., Schuler D. et al.: Krónikus granulomatózis (CGD): a neutrofil granulocita NADPH oxidáz enzim mûködési zavara Orv. Hetil., 138, 397-401, 1997 6. Stasia M.J. Cathebras P., Lutz M.F.: Chronic-granulomatous disease. Rev. Med. Intern., 30, 221-232, 2009 7. Stasia M.J., Li X.Y.: Genetics and immunpathology in chronic granulomatous disease. Semin. Immunpathol., 30, 209-235, 2008 8. van den Berg J.M., van Koppen E., Ahlin A. et al.: Chronic granulomatous disease – the European experience. PLos One, 4(4), e5234, 2009 9. Winkelstein J.A., Marino M.C., Johnston R.B. Jr et al.: Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore), 79, 155169, 2000

41


Védõoltások immunhiányos állapotban

Védõoltások immunhiányos állapotban Dr. Kulcsár Andrea Fõvárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Gyermekosztály, Budapest Összefoglalás: Védõoltások birtokában, védõoltással megelõzhetõ fertõzésben elveszteni immunizálható beteget, egyszerûen nem megengedhetõ! Az immunológiailag sérült emberek fokozott fertõzésveszélyben élnek így számukra az infekció megelõzése kulcsfontosságú feladat. Az immundefektus nem jelent védõoltási ellenjavallatot, sõt ebben a rizikóállapotban szélesebb körû immunizálás szükséges. A védõoltási terv elkészítése szakember feladata, de a beteget gondozó orvosnak rendelkezni kell általános ismerettel arról, hogyan szükséges és lehetséges a primer prevenciót, az immunizációt használni. Nem elfogadható, hogy sikeresen kezelt beteget azért veszítünk el, mert nem elég körültekintõen gondoztuk, nem fordítottunk figyelmet a megelõzésre.

Summary: In possession of the vaccination death caused by the vaccine-preventable infections are simply not acceptable! Immunologically impaired persons live in the increased risk of infection so the key task for them is to prevent infection. The immundeficiency is not a contraindication to the vaccination, even with this risk factor a wider immunization is required. The vaccination plan is a task of a professionals but the physician must have a general knowledge what is the necessary and possible use of primary prevention and immunization. It is not acceptable that we lose successfully managed patients because they are not cared enough and we haven’t paid any attention to prevention.

Kulcsszavak: immunológiailag sérült beteg, immunizációs terv, védõoltási szaktanácsadó, primer immundefektus, immunszuppresszió, krónikus gyulladásos betegségek

Key words: immunologic injured patient, immunisation plan, vaccination specialist, primary immunodeficiency, immunosuppression, chronic inflammatory diseases

Bevezetés

tásának folyamatos biztosítására. A hatékonyság egyik kulcsa az alapbetegség súlyossága, az immunológiai sérülés mértéke. Együttes erõvel, kiaknázva a beteg immunrendszerének még mûködõ kapacitását, felvértezve a környezetének védelmével, megerõsíthetjük betegünk védõpajzsát.

Az immunológiailag sérült emberek fokozott fertõzésveszélyben élnek így számukra az infekció megelõzése kulcsfontosságú feladat a hosszantartó biztonságos betegvezetés kapcsán. Annak ellenére, hogy a vakcina gyártás alapkövetelménye a biztonságos készítmények gyártása, számtalan téves gondolat – a vakcináció veszélyes, megfertõzzük a beteget, a beültetett szerv kilökõdését idézzük elõ – miatt sok immunológiailag sérült beteg nem kapja meg a szükséges prevenciós ellátást. Némely veleszületett immundefektus esetén, amellett, hogy az állapot fertõzésveszéllyel jár, a hiányállapot nem jelent védõoltási ellenjavallatot, sõt a rizikóállapot miatt számukra több oltás szükséges (pl.: neutropenia, komplement defektusok, leukocyta/makrofág funkcionális zavarok). Az immunizációs gyakorlat nem egységes ezen a területen. Kevés a tudományos tényeken alapuló megállapítás, tudományos vizsgálat, így a védõoltási szaktanácsadók munkáját a tapasztalat mellett az általános immunizációs ajánlások, és az aktualizált, sérült immunitású betegekre érvényes szabályzat segíti (3,4,8,9,10,11, 12). A legújabb ACIP (Advisory Committee on Immunization Practice) ajánlás 2009 végére várható. Tudományos vizsgálatokról készült beszámolók alapján is nyilvánvaló, hogy a valóságos veszélyt az immunizáció sikertelensége, az immunizációra adott nem kellõ antitest válasz jelentheti (1,6). Mindig szem elõtt kell tartani, hogy az oltás hatékonysága sérült immunrendszer esetén a kívánt mértéket nem minden esetben éri el, így szükség van az indirekt védelem, a környezet immuni-

42

Védõoltások gyakorlata Elmondható, hogy az immunológiai sérülés általában figyelemfelkeltõ állapot, de védõoltási gyakorlatunkat a konkrét esethez, személyre szabva kell végeznünk. A következõ állapotokkal szükséges foglalkozni: • Primer immundefektus (PID) (súlyos, moderált, nem specifikus) • Standard kemoterápia, immunszuppresszió (2 mg/ttkg szteroid 1 hétig – kezeléssel egyenértékû) • Intenzív kemoterápia (csontvelõ, köldökvér transzplantáció elõtt és után) • Szolid szervtranszplantáció • Krónikus gyulladásos betegségek, melyek immunszuppressziót igényelnek, immunológiai hiányállapottal járnak (autoimmun-, rendszerbetegségek, biológiai terápia) • HIV fertõzöttség, AIDS betegség Jelen munka kereteit a mindenre kiterjedõ részletes tájékoztatás meghaladná, a betegét gondozó orvosnak azonban általános ismerettel kell rendelkezni, tudnia kell, hogy a betegség egyensúlyának fenntartásához, a sikeres gondozáshoz, hogyan szükséges és lehetséges a primer prevenciót, az immunizációt használni.


Sérült immunitás, avagy a standard kemoterápia automatikusan nem vonja maga után az oltási kontraindikációt. Az immunizációs terv megalkotásánál szükség van az immunológus véleményére, funkcionális immunológiai vizsgálatokra. Általánosan igaz, hogy a nem élõ kórokozó tartalmú védõoltásokat megszorítás nélkül alkalmazhatjuk. A kérdés az, képes-e a beteg immunrendszere a protektív immunválasz létrehozására. Gyengített élõ kórokozót tartalmazó oltások azonban szabadon nem alkalmazhatók. Figyelembe kell venni az immunológiai sérülés mértékét, azt, hogy a defektus funkcionálisan milyen következményekkel jár. Súlyosnak tetszõ veleszületett immundefektusban is van lehetõség élõ kórokozó tartalmú oltóanyaggal történõ oltásra. Jó példa erre, hogy a T-sejt funkció zavarral született, heterozygota genotípusú di George szindrómás beteget mind MMR (morbilli-mumps-rubeola), mind bárányhimlõ elleni, élõ gyengített vírustartalmú oltással olthatunk, ugyanakkor ez nem tehetõ meg a betegség homozygota formájában. Nem specifikus veleszületett vagy szerzett immundefektus (komplement defektus, krónikus granulomatosus betegség, opszonizáció zavara, familiaris neutropenia, hyposplenia stb.) esetén kifejezetten elõnyös és szükséges a betegek vakcinációja. Amellett, hogy bizonyos kórokozókkal szemben ezen betegek fogékonyabbak, immunizációs válaszuk kifogástalan lehet. Így védhetünk meg egy komplement defektusban vagy lép hiányban szenvedõ beteget a tokos baktériumok okozta fertõzéstõl. Amennyiben a betegünk tartós, akár élethosszig tartó immunszuppresszív terápiát igényel (szerv transzplantált, autoimmun beteg), elõnyös a betegség kezdeti szakában, illetve jóval a tervezett beültetés elõtt elvégezni az immunizációt, hiszen a sikeres immunválasz a még mûködõ immunrendszer kapacitásától függ (7). Fontos tudnivaló, hogy a csontvelõ, avagy õssejt átültetésen átesett betegek immunrendszere a kritikus idõszak (3-12 (24) hónap) után készen áll az immunizációra. Számukra az immunizáció teljes újraépítése jelenti a megoldást, hiszen a transzplantáció elõtt alkalmazott kezelés során az immunmemória teljesen megszûnik, így a vakcinációval létrehozott immunitás is megsemmisül. Ebbõl következik, hogy a csontvelõ-, avagy õssejt átültetés után, egy korábban szabályosan immunizált felnõtt is immunizáció szempontjából abszolút naívnak tekintendõ, újraoltása szükséges (2)! Sajnálatos tény, hogy a csontvelõ átültetések számának emelkedését nem észleljük az oltási tanácsadóban. Közvetlenül a transzplantáció után a fertõzésekre való fogékonyság az intenzív kemoterápia után igen nagy. A kórokozókkal szembeni küzdelemhez az antibiotikum-, Ig profilaxis és a környezet immunizálása lehet az egyetlen esély. Abban az esetben, amikor az immundefektus (súlyos kombinált immundefektus, súlyos Ig hiány stb.) súlyossága nem teszi lehetõvé az immunizációt, illetve folyamatos szubsztitúció szükséges, rendszeres intravénás immunglobulin-pótlás történik.


Kontaktus után, amennyiben az aktív immunizálás nem lehetséges, post expositios profilaxis, passzív immunizáció a megoldás. Az oltás hyperimmunglobulin (Hepatitis B Hyperimmunglobulin, Tetanus Hyperimmunglobulin, Varicella Zooster Immunglobulin), illetve kanyarós beteggel való kontaktus után, intravénás immunglobulin alkalmazásával történik. Hepatitis A vírus kontaktust követõ intramuscularis immunglobulin adása kiszorult a gyakorlatból, immundefektus esetén intravénás immunglobulin, mûködõ humorális immunválasz esetén pedig aktív immunizáció a követendõ gyakorlat. Intravénás immunglobulin, valamint hyperimmunglobulin adása után figyelembe kell venni egyéb megkötés hiányában is, hogy élõ kórokozó tartalmú vakcina csak bizonyos kivárási idõ után (3-11 hónap mennyiségfüggõ) alkalmazható. Ennek oka, hogy az antitest tartalmú készítményekben lévõ ellenanyagok interferálnak a szervezet humoralis immunválaszával, és az antitestképzés elégtelen lesz (3,4,9). Külön említést érdemelnek a HIV fertõzött személyek, akiknek immunizációja folyamatos immunfunkció ellenõrzése mellett (CD4>200) lehetséges. Megfelelõ kondícióban lévõ betegnél akár élõ, gyengített vírus tartalmú oltóanyaggal is végezhetõ oltás. Nem olthatók BCG vakcinával csak úgy, mint a súlyos kombinált immundefektusban, és a krónikus granulomatózisban szenvedõ betegek. Az orális polio vakcina azonban Európában nem okoz több fejtörést (immunológiailag sérült egyén és környezete nem oltható!), mivel a vadvírus áramlás megszûnésével (Európa poliomentes övezet 2002 óta) az OPV helyét végérvényesen az inaktivált polio vakcina (IPV) vette át. Az oltási tervnek mindig része a beteg környezetének oltása. Hosszú évek óta magas átoltottsággal mûködõ Nemzeti Immunizációs Programunk („kötelezõ oltások”) biztosítja, hogy hazánk epidemiológiailag kedvezõ helyzetben van. Az oltási javaslatnál figyelembe kell venni a mindenkori járványügyi helyzetet, és ha a nyitott országhatárok melletti folyamatos népvándorlásra gondolunk, nyilvánvaló, hogy legalább kontinens szinten kell, hogy rálátásunk legyen a potenciális veszélyre! A családtagokat az életkorszerinti oltásokon túl a védõoltással megelõzhetõ fertõzõ betegségek elleni minden elérhetõ oltással oltani kell. Ez a betegünk és egyben a családtag saját érdekét is szolgálja. Ne legyen betegünk környezetében oltatlan, bárányhimlõre fogékony, vagy pneumococcus baktérium ellen nem oltott 5 évesnél kisebb, illetve 65 évesnél idõsebb családtag, vagy olyan, aki a szezonális influenza elleni oltást nem vette fel. Gondoljuk el, mennyire felesleges és elkerülhetõ rizikó egy potenciális Hepatitis A vírus fertõzés a májtranszplantált beteg környezetében! Vonatkozik ez a beteget ápoló személyzetre, akiknek egyéni felelõssége is, hogy ne veszélyeztessék az immunológiailag sérülteket. A dokumentált immunizáció ellenõrzése, hiányzó oltások pótlása, a munkahelyi alkalmassági vizsgálat része kellene, hogy legyen! 43



Mi a teendõ

4. General Recommendations on Immunization Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR December 1/ Vol. 55 / No. RR-15 updated, 2006 5. Guidelines for vaccination of solid organ transplant candidates and recipients. Am. J. Transpl., 4 (suppl. 10), 160-163, 2004 6. Lin P.L., Green M.G.: Safety and immunogenicity of the AAP –recommended sequential pneumococcal conjugate and polysaccharide vaccine schedule in pediatric solid organ transplant recipients. Pediatrics, 116, 160-167, 2005 7. Molrine D., Hibberd P.: Vaccines for Transplant recipients. Inf. Dis. Clin. N. Am., 15, 273, 2001 8. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): Guidelines for Preventing Opportunistic Infections Among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. MMWR October 20/ Vol. 49 / No. RR-10, 2000 9. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): Use of Vaccines and Immune Globulins in Persons with Altered Immunocompetence. MMWR April 9/ Vol. 42 / No. RR-4, 1993 10. Royal College of Paediatrics and Child Health: Immunisation of the immunocompromised child. Best Practice Statement February 2002. www.rcpch.ac.uk 11. The Australian Immunization Handbook 9th edition. Australian Goverment Department of Health and Ageing chapter 2.3.3., 2008 12. Verma A., Wade J.: Immunization issues before and after solid organ transplantation in children. Pediatr. Transplant., 10(5), 536-548, 2006

Az orvostudomány fejlõdésével korábban biztosan halálos betegségek végzetes kimenetele akadályozható meg. Többek között ezért sem elfogadható, hogy sikeresen kezelt beteget azért veszítünk el, mert nem elég körültekintõen gondoztuk, nem fordítottunk figyelmet a megelõzésre. Védõoltások birtokában, védõoltással megelõzhetõ fertõzésben elveszteni immunizálható beteget, egyszerûen nem megengedhetõ! Az oltási szakvélemény, az oltási terv készítése a csapatban dolgozó oltási tanácsadó feladata. Szakirányú segítséget, oltási tervet a Klinikai Védõoltási Ambulancián, Fõvárosi Szent László Kórház ambulanciáján kaphatnak a beutalóval, elõjegyzési idõponttal rendelkezõ betegek. (Elõjegyzési telefonszám: 0614558256, minden munkanap délelõtt. Ambulancia rendelési idõpontja: kedd, csütörtök 9-13 óráig). Oltó orvosoknak és érdeklõdõknek interneten is adunk választ egy kizárólag szakmai oldalon: www.infovac.hu, és minden érdeklõdõnek hozzáférhetõ [email protected] postafiókon. Irodalomjegyzék

1. Barton M., Wasfy S.: Seven – Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Pediatric Solid Organ Transplant Recipients. Ped. Inf. Dis. J., 28(8), 688-692, 2009 2. Ek T., Mellander L.: Immune Recontruction after Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia is most severely affected in the high risk group: Pediatr. Blood Cancer, 44, 461-468, 2005 3. General Recommendation on Immunization. www.cdc.gov/vaccines/pubs/ pinkbook/default.htm

44


Gondolatok az A/H1N1 vírusfertõzésrõl

Gondolatok az A/H1N1 vírusfertõzésrõl Prof. Szegedi Gyula Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, III. sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen Összefoglalás: A mérsékelten súlyosnak mondható pandémiás A/H1N1 variáns vírusfertõzés a szezonális influenzától eltérõ klinikai tünetekkel elsõsorban a 60 év alatti populációt tekinti célpontjának. Az A/H1N1 vírus elleni védelmet pillanatnyilag a megfelelõ idõben történõ vakcináció biztosíthatja, ezért ennek szükségességével foglalkozik a dolgozat. Hangsúlyozottan kiemeli a lakosság felvilágosításának fontosságát, annak tudatosítását, hogy biztonságos és hatásos vakcina áll rendelkezésre. Figyelmeztet arra, hogy a pandémiás A/H1N1 variáns vírus újra támadni fog és erre fel kell készülni.

Summary: The moderate severe pandemic A/H1N1 variant virus infection has different clinical symptoms as the sesonal influenza, and its prior target group is the population of younger than 60 years. The actual protection of the A/H1N1 is the adequate-time vaccination, thus this paper discusses it’s necessity. It emphasizes studiously the importance of education of the population, and making real the fact, that the vaccine available is safe and effective. The publication warns that the pandemic A/H1N1 variant virus will attack again and we have to prepare ourselves to this.

Kulcsszavak: pandémia, H1N1, vakcináció, variáns

Keywords: pandemy, H1N1, vaccination, variant

Rövidítések:

kák a meglepõ fordulatok) felszínre lépett a Mexikóban és az USA-ban izolált A/H1N1 variáns (v) influenza A vírus (1,10,19). Az új vírustörzs emberek közötti gyors terjedéssel, a szezonális influenzától eltérõ klinikai tünetekkel jellemezhetõen hívta fel a figyelmet. A WHO 2009. június 12-én a járványt pandémiának minõsítette. Az új pandémiát okozó A/H1N1v vírus antigén szerkezetét tisztázták (1), és a rendelkezésre bocsátott pandémiás törzs lehetõvé tette, hogy Magyarországon is biztonságos és hatékony vakcina készülhessen. Az 1995. óta gyártott szezonális influenza vakcina megfelelõ hátteret nyújtott ahhoz, hogy ezzel a technológiával az új A/H1N1 variáns influenzavírussal szemben hatékony és biztonságos vakcinát állítsanak elõ. Az influenza két alapvetõ strukturális eleme a vírus felszínén jelenlevõ (Haemagglutinin) H és (Neuraminidase) N, valamint az MC matrix NP nukleoproteid és az NS sejtmagtranszport fehérjék. Ezek a fehérjék a vírus esszenciális alkotórészei, az életfeltételt, így a szaporodásukat biztosítják, ugyanakkor antigenitásukkal a szervezet immunológiai védekezési reakcióját is kiváltják. A vírussal szembeni védekezés hatékonyságát döntõen a humorális, ellenanyag dependens immunitás jelenti. A vírus antigének közül domináló szerepet játszó H ellen képzõdõ antitestek jelentik a védelmet, ezért általánosan elfogadott, hogy a vakcinációk effektivitását is az ellenanyag szint mérésével ellenõrzik, és a megfelelõ paraméterek, az agglutináció gátlás, a neutralizáció és a szerokonverzió mérése alapján nyerhetõ el a nemzetközi alkalmassági elismerés (2,8,9). Az influenza A/H1N1 variáns vírusvakcina készítése során jelenleg az élõ, gyengített vírust tartalmazó nazális készítményen kívül két egymástól eltérõ gyártási technológiát alkalmaznak, az egyik esetben az elölt inaktivált vírus összessége, míg a másik eljárásban az úgynevezett hasításos módszerrel, az antigén struktúrák „kihasításából” nyert epitópok jelentik a vakcina alapanyagát (11).

SLE RA

Szisztémás Lupus Erythematodes Rheumatoid Arthritis

Bevezetés Az A/H1N1 kissé váratlanul, de a két féltekére kiterjedõen, globálisan, vagyis pandémia formájában jelentkezett. Évek óta az A/H5N1 madárinfluenza vírus vonta magára az aggódó figyelmet, miután Távol-keleten sporadikusan emberek betegedtek meg úgy, hogy a kórlefolyás nagyfokú rosszindulatúságot mutatott, a betegek több mint 50%-a halt meg. Az A/H5N1 fenyegetettség kiváltotta félelem, hogy a vírus továbbterjed, túllép a szoros kapcsolatban lévõ kontaktszemélyeken és egy újabb pandémiát válthat ki, magyarázhatja a ma már „túlzottnak” is tekinthetõ felkészülési aktivitást. Nagyon örülhetünk, hogy ez nem következett be, szerencsére az A/H5N1 jól érzi magát a madarakban, a létfeltételei biztosítottak, nincs különösebb szelekciós nyomás, hogy újabb targetek irányába terjeszkedjen (reméljük ez sokáig így is marad), eltekintve az egyes állatokban történt vírus transzportoktól. Az A/H5N1 influenza humán kórlefolyása nyilvánvalóvá tette, hogy mivel járna egy pandémia a megfelelõ védelem hiányában. Pillanatnyilag a hatékony megoldást a preventív célzattal kialakított immunológiai védelem tudja biztosítani. Az A/H5N1 madárinfluenza fenyegetettség keltette aggodalom arra sarkallta a kérdéskör szakértõit, hogy a feltételezetten bekövetkezhetõ madárinfluenza pandémiát elõidézõ A/H5N1 vírustörzs elleni védekezés eszközei a lehetõségek határain belül álljanak rendelkezésre. A vakcinákat gyártó cégek érthetõ módon igyekeztek eleget tenni a kihívásnak (13,16,17). Éveken keresztül a figyelem középpontjában lévõ A/H5N1 vírus mellett 2009. tavaszán váratlanul (a virológiában nem rit-

45


Az adott vakcina, így az A/H1N1 variáns vakcina in vivo hatékonyságát könnyen bizonyítani lehet az oltottak és az oltásban nem részesültek klinikai vonatkozású morbiditási és mortalitási statisztikai adataival. Tisztában kell lenni azzal, hogy az idõfaktor jelentõsége alapvetõen fontos, miután a vírussal szembeni hatásos immunitás kialakulásához legalább 2-3 hétre van szükség. A késlekedés negatív következményekkel jár, életek elvesztését jelentheti.

A vakcinálástól való idegenkedés Elgondolkodtató az a nagyfokú lakossági averzió, ami nálunk is megfigyelhetõ a vakcinációkkal szemben. Mi is ennek az oka? Nagyon szomorúnak és érthetetlennek tartom az egészségügyben dolgozók egy részének rezisztenciáját, hiszen ennek káros következménye a betegek irányába nyilvánvaló. A beteg nem vírust vár az orvostól, hanem korrekt felvilágosítást, tanácsot! Ki adjon tanácsot? Mindenki, aki a közvetlen betegellátásban dolgozik és kompetensen választ tud adni a feltett kérdésekre. Az alapvetõ kérdés, hogy miért van szükség az influenza A/H1N1 variáns vakcina oltására? Azért mert az A/H1N1 új antigenitással bíró variációjáról van szó, ami ellen védekezés nem alakulhatott ki, és a hiányzó immunitást az A/H1N1 variáns vakcinációval indukálhatjuk. Miért nem a természetes immunizálódás kialakulására hagyatkozunk? Az A/H1N1 variáns klinikai veszélyessége, eltérõ patológiai megnyilvánulása, a kiszámíthatatlan potenciális következmények miatt indokolt a széleskörû vakcinációs védekezés. Tudni kell azt, hogy a vakcina nem tartalmaz élõ vírust, ezért nem válthat ki betegséget, nincs súlyosabb mellékhatása. Az enyhébb tünetek között egy-két napos hõemelkedés, továbbá lokálisan enyhe fájdalom, pír és duzzanat figyelhetõ meg, ami a lokális immunizációs mechanizmus természetes megnyilvánulása. Magyarázatra szorulhat a betegségcsoportok, korcsoportok és állapotok, mint rizikótényezõk kiemelt prioritásának biztosítása, vakcinációinak indokoltsága. A terhesek és a fiatalabb korosztály kiemeltségét a járvány eddigi tapasztalatai egyértelmûvé tették (1,10). A megjelölt betegségek (cardiovascularis, diabetes, stb.) patológiás és funkcionális elváltozásai mellett fellépõ influenza A/H1N1v fertõzés (a magas lázzal, a súlyos légúti érintettséggel) egyértelmûen hozzájárulhat az akut cardiovascularis és egyéb szervi elégtelenség kialakulásához.

Az immunhiányos állapotok és a vakcináció Szakmai vonatkozásban a legnagyobb bizonytalanság a primer és a szekunder immunhiányos állapotok, immunpatológiás betegségek és az A/H1N1 variáns vírussal történõ vakcináció közötti kapcsolat megítélésében mutatkozik, idesorolva a veleszületett immunhiányos állapotokat, a szerv-, szövettranszplantáltakat és a különbözõ immunpatológiai autoimmun betegségeket. 46


Az a hiedelem, hogy a beadott vakcina fertõzést idézhet elõ eleve kizárt, hiszen élõ vírust a hazánkban elõállított oltóanyag nem tartalmaz. Gyakorlatilag szintén elhanyagolható, hogy a vakcináláshoz köthetõ új betegség (pl. demyelinizáció) lépjen fel. Közismert, hogy az immunhiányos állapotok, így a transzplantáltak és az autoimmun betegek vulnerábilisabbak a vírusfertõzésekkel szemben. A vírusfertõzések gyakrabban és súlyosabb formában lépnek fel, és ez alapvetõen befolyásolja a betegek túlélési idejét. Ezekben az esetekben nem az a kérdés, hogy vakcináljunk-e, hanem az, hogy a vakcinálással sikerül-e és milyen mértékben az elégtelen védelmet megszüntetni. Az eredményes, hatékony immunizálásról akkor beszélhetünk, ha adott esetben az A/H1N1v vírus antigénjeivel szemben megfelelõ mennyiségû protektív ellenanyag termelõdik. Amennyiben az immundepprimált betegek betegségének állapota, az aktuális kezelése lehetõvé teszi a hatékony immunizálódást, akkor rutinszerûen vakcinációra kell, hogy sor kerüljön (6). Ebben a közleményben az A/H1N1v vakcinációkkal kapcsolatos néhány általánosítható megállapításra van lehetõség, de az adott körülmények között az említett immunpatológiai esetek felmerülõ problémáira konkrét választ kell adni, hogy oltsunk vagy ne (mikor oltsunk és hogyan gyõzõdjünk meg a vakcináció eredményességérõl?). Kell-e félni attól, hogy egy autoimmun betegség, pl. az SLE a vakcinációt követõen aktiválódik? Meggyõzõ irodalmi adatok és a saját tapasztalataink is arra utalnak, hogy viszonylag ritkán fordul elõ hõemelkedés, ízületi fájdalom (lupus-like-szerû tünetek). Ezek átmeneti jellegûek és a megfelelõ kezeléssel könnyen uralhatók (7). Összevetve ezt az A/H1N1 variáns vírus által esetleg kiváltódó igen súlyos és veszélyes klinikai állapottal, nem kérdéses, hogy a vakcináció melletti döntés nyilvánvaló.

Mikor történjen az oltás, milyen tényezõk befolyásolhatják az eredményes vakcinációt? A vakcinációt eredményesnek tekinthetjük, ha megfelelõ mennyiségû protektív ellenanyag termelést indukál. Figyelembe kell venni azokat az immunpatológiai betegségeket, amelyek befolyásolják az ellenanyag termelést (ezekrõl az Infektológiai és Immunológiai Szakmai Kollégium által kiadott irányelvekben találhatók a megfelelõ információk). Konkrét esetekben tekintettel kell lenni a beteg aktuális állapotára és a kezelésére. Nem célszerû egy transzplantált beteget intenzív antirejekciós immunszuppresszív terápia alatt oltani, vagy cyclophosphamidos kezelésben részesülõ lupus nephritises és vasculitises beteget vakcinálni. Figyelembe kell venni, hogy milyen biológiai terápiában részesül a beteg. Nem közömbös, hogy a Bdepléciós (az ellenanyagképzést erõsebben gátló) terápiát (pl. Rituximab) kap vagy TNFα inhibitort, hiszen az antitest termelés visszaszorítása drasztikusabban bénítja a hatékony védekezés kialakulását (5,18).


Kinek a feladata tanácsot adni? Nem lehet kérdéses, hogy ez annak a specialistának, aki gondozza a beteget, annak a szakrendelésnek, immunológiai centrumnak a feladata, ahol ismerik a beteget. Mi alapján mondjuk azt, hogy egy vakcina hatásos? Az alapján, hogy a vakcina biztonságosságának és effektivitásának elõtesztelése nagyszámú, különbözõ nemû és korcsoportú egészségeseken megtörtént, és a termelõdõ ellenanyag mennyisége és funkcionális tulajdonsága alapján kiderült, hogy az adott technológiával készített vakcina biztonságos és eredményes. Az elfogadható A/H1N1 variáns vírus elleni antitest mennyisége egyértelmûen védelmet jelent-e a vírusfertõzéssel szemben? Az immunológiai védekezés alapját az ellenanyag mediálta effektor mechanizmus képezi, de tudni kell, hogy az immunrendszer egyéb elemei (innate-immunitás, NK sejtek, fagocyták, CD8+, CD4+ T-sejtek) (12) és egyéb tényezõk (betegségek, bakteriális fertõzések, gyógyszerek stb…) jelentõsen befolyásolják a betegek vírussal szembeni ellenálló képességét. Nehézséget jelent, tehát annak megítélése, hogy konkrétan egyes személyekre lebontottan kinek milyen az immunkapacitása az adott vírussal szemben. A nagy rizikóval járó helyzetekben, így egy globális járvány színrelépésekor, mint az A/H1N1v, amikor specifikus immunvédekezés nincs (vagy minimális), értelemszerûen vakcinálni kell. A vakcinálás hatásosságának megítéléséhez a járvány elsõ hullámának lecsengését követõen adott a lehetõség (oltottak és nem oltottak morbiditási, mortalitási adatainak összevetése, az oltottak, de megbetegedettek eseteinek elemzése stb.). Nagyon fontosnak érzem azt, hogy feldolgozásra kerüljenek az egyes betegség csoportokra vonatkozó tapasztalatok. Indokolt lenne tudni, hogy a transzplantáltak, az autoimmun SLE-s, RA-s, vesebetegek stb. hány százaléka kapott vakcinát? Milyen mellékhatásokat tapasztaltak? Az oltottak és nem oltott betegek influenzás betegség megoszlásainak és lefolyásának ismerete ugyancsak tanulságos lenne. A retrospektív adatgyûjtések (még ha a közelmúltra is vonatkoznak) szakmai értékének idõnkénti kétségessége ellenére az ilyen betegeket a gondozó immunológiai, rheumatológiai, nefrológiai centrumokban célszerû lenne nagyobb figyelemmel követni, és aktívabb részt vállalni ebben a munkában. Az immunpatológiás immunhiányos betegek, (akik a vírusfertõzésre sajnos nagyobb fogékonyságot mutatnak) megfelelõ szakmai szempontok szerinti prospektív tanulmányozása a valóban korrekt, releváns adatok nyerése érdekében célszerû lenne: Az említett immunpatológiai betegségcsoportokban olyan preventív vakcinációs stratégiai protokoll kidolgozására lenne szükség, amely optimálisabban tudná biztosítani az immunológiai védelmet (mikor vakcináljunk, mikor kell ismételten vakcinálni, elégséges-e a szokványosan alkalmazott antigén dózis stb.). Végezetül két kérdéskört szeretnék még érinteni. Mit hoz a jövõ, mire számíthatunk rövid (2-3 év) és hosszabb


távon belül az A/H1N1 variáns influenza vírusfertõzésekkel kapcsolatban? Az A/H1N1v vírus nem tûnt el környezetünkbõl, nyilvánvaló, hogy a pandémia újabb hullámai jelentkeznek, lehet, hogy ez már tavasszal bekövetkezik. A lakosság nagyobb része továbbra is védtelen a vírussal szemben (ilyen átoltottság mellett), így a rövid távú történéseket nem nehéz prognosztizálni, ami egyben világossá teszi a szakma számára a feladatokat. Az elmúlt év eseményei meg kellett, hogy gyõzzék az alap és szakellátásban dolgozó kollégákat az A/H1N1v vírusfertõzés veszélyes voltáról, arról, hogy a vírussal szembeni védekezés kialakítása miatt vakcinálni kell a lakosságot. Különösen fontos, hogy a terhesek, a fiatalabb korosztály, valamint az úgynevezett nagyobb rizikót hordozó csoportok aktív immunizálása megtörténjen. Kérdéses esetekben, így a transzplantáltak, az immunpatológiai autoimmun, immunhiányos betegek vakcinálásával kapcsolatban konzultáljanak a betegeket gondozó szakrendelésekkel, centrumokkal. Az alapellátásban dolgozó kollégák szerepe meghatározó jelentõséggel bír a lakosság, a betegek és az egészségesek felvilágosításában. A pandémia elsõ hullámának lecsengése, a vita elhalkulása ne altasson el bennünket, az idõtényezõ fontos faktor, és ne akkor lépjünk, amikor az újabb hullám ismét itt lesz. Az, hogy az A/H1N1v vírus „sorsa” hogyan alakul, azt jórészt a genetikai állományának változása szabja meg. Alapvetõbb az a genetikai változás, amikor két vagy három különbözõ vírus génállománya „keveredik”, és úgynevezett antigén ugrások (shift) jönnek létre. Nagyon ritkán az ilyen keveredés mellett a vírus az új gazdafajtában (jelen esetben az A/H1N1v vírus az emberi gazdaszervezetben) a szaporodó képességét is megszerezheti. Az A/H1N1v is különbözõ influenzavírusok (madár, sertés, ember) RNS elemeibõl épül fel. Az A/H1N1 variáns genetikai állományát a gyakrabban bekövetkezõ és enyhébb fenotípusos változást kiváltó mutációk is befolyásolják. A jelenleg cirkuláló A/H1N1v vírus genetikailag és antigenitás szempontjából homogénnek tekinthetõ, de minden valószínûséggel antigén sodródás (drift) ebben az esetben is bekövetkezik. Rövid idõtávon belül is változhat az A/H1N1v vírus virulenciája, a patogenitás mértéke, nem közömbös tehát, hogy milyen hatékony a lakosság immunológiai védettsége. Az A/H1N1v vírus humán jelenléte hatással van a szezonális influenzát okozó vírusokra is, ami a szezonális vírusfertõzések visszaszorulását jelentheti. Hogyan befolyásolja ez a szezonális vakcinációkat? Mind izgalmas és a közeljövõt érintõ kérdések, miként az is, hogy mikor válik szezonálissá az A/H1N1v fertõzés is? A kérdéseket sorolni lehetne, kíváncsian várjuk a majdani válaszokat, de a legakutabb teendõ az, hogy az érintett szakmai társaságok (virológia, járványtan, infektológia, epidemiológia, immunológia az alapellátás, és egyes klinikai diszciplínák, valamint a patológia) összegezzék tapasztalataikat, hogy ezek birtokában megfelelõ felkészültséggel várhassuk a következõ hullámokat. 47


Az alapellátásban dolgozó kollégákra hárul a lakosság felvilágosítása. Meg kell értetni azt, hogy a veszély nem szûnt meg, az A/H1N1v vírus támadni fog, és a legbiztosabb védekezés a prevenció, a vakcinálással kiváltott immunizálás. Tudatosítani kell ugyanakkor azt is, hogy a vakcinálás mintegy 80%-ban nyújt hatékony védelmet, ezért fel kell készülni arra, hogy a vakcináltak körében is felléphet az A/H1N1v vírusfertõzés és, hogy ebben az esetben az azonnali RNS polimeráz enzim gátlása (bénítva a vírus szaporodását) hatásos lehet. Az immunszupprimált betegek, így a transzplantáltak és egyéb immunhiányos esetekben, amikor az A/H1N1v vírusfertõzés prognózisa meglehetõsen bizonytalan biztosítani kell azt, hogy ha a beteg A/H1N1v fertõzést kap (magas láz) akkor azonnal kezdje el a kezelést. Nagyon fontos tudni, hogy a Tamiflu (Oseltamivir) RNS polimeráz gátló megelõzésre nem alkalmas (sõt veszélyes), mert rezisztenciát indukálhat, ami súlyos problémák elindítója lehet. Az elölt teljes vírus + aluminiumfoszfát adjuváns kiváló minõségét jelzi, hogy alacsony antigén tartalom (6μg) mellett egyszeri alkalmazással is eredményes szeroprotekciót, ellenanyag termelést vált ki (11,17). Az antigén alacsony dózisa hozzájárul ahhoz, hogy az ezzel az oltóanyaggal történõ vakcinálás viszonylag kevés átmeneti lokális mellékhatást okoz (3,4,14,16,18). Figyelemreméltó az a tény is, hogy a hazai oltóanyag-gyártáshoz olyan kutatások társulnak, amelyeknek eredményei igen rangos nemzetközi folyóiratokban jelennek meg (3,4,14,16). Összességében a kb. 30%-os átoltottsággal a világon elért dobogós helyezéssel elégedettek is lehetnénk, de félõ, hogy az A/H1N1v vírus ennek ellenére is jól érzi magát. A feltételeink adottak, hogy egy erõsebb nemzetközi mezõnyben is a dobogón maradjunk, de ehhez szakmai szemléletváltásra, és az alapellátásban dolgozó kollégák még nagyobb aktivitására is szükség van.


5. 6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15. Szakmai tanácsaiért köszönettel tartozom dr. Berencsi György professzor úrnak. Irodalomjegyzék

1. Berencsi Gy., Jankovics M., Kis Z. et al.: Influenza világjárvány – A természet hamiskártyása összekeverte az influenza A vírusok genetikai anyagát. Orvostovábbképzõ Szemle XVI (10) 13-20, 2009. október 2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Serum Cross-Reactive antibody Response to a Novel Influenza A (A/H1N1) Virus After Vaccination with Seasonal Influenza Vaccine MMWR Morb Mortal Wkly Rep 22, 58(19), 521-524, 2009 May 3. Császár Albert: Oltás és kötés – A magyar vakcina elismertsége. Medical Tribune, 10, 2010. január 21. 4. Fazekas G., Martosne-Mendi R., Jankovics I. et al.: Crossreactive immunity to clade 2 strains of influenza virus A subtype A/H5N1 induced in adults and elderly patients by Fluval, a prototype pandemic influenza virus vaccine derived by reverse genetics, formulated with a phosphate adjuvant, and directed 48

16.

17.

18.

19.

to clade 1 strains. Clin. Vacc. Immunol., 16(4), 437443, 2009 Apr. Glück T.: Vaccinate your immuncompromised patients! Rheumatology, 45, 9-10, 2006 Hayden F.G.: Prevention and treatment of influenza in immunocompromised patients. Am. J. Med., 17, 102(3A), 55-60, discussion 75-76, 1997 Mar. Holvast B., Huckriede A., Kallenberg C.G. et al.: Influenza vaccination in systemic lupus erythematosus: safe and protective? Autoimmun Rev. 6(5), 300-305, 2007 Apr. Johansen K., Nicoll A., Ciancio B.C. et al.: Pandemic influenza A(A/H1N1) 2009 vaccines in the European Union. Euro Surveill., 15, 14(41), 19361, 2009 Oct. Monto A.S., Ansaldi F., Aspinall R. et al.: Influenza control in the 21st century: Optimizing protection of older adults. Vaccine, 13, 27(37), 5043-5053, Epub 2009 Jun 24 Peiris J.S., Tu W.W., Yen H.L.: A novel A/H1N1 virus causes the first pandemic of the 21st century. Eur. J. Immunol., 39(11), 2946-2954, 2009 Nov. Pfeifer D., Alfonso C., Wood D.: Defining the safety profile of pandemic influenza vaccines. Lancet, 2, 375(9708), 9-11, 2010 Jan. Throsby M, van den Brink E, Jongeneelen M. et al.: Heterosubtypic neutralizing monoclonal antibodies cross-protective against A/H5N1 and A/H1N1 recovered from human IgM+ memory B cells. PLoS One, 3(12), e3942, 2008 Vajo Z.: Influenza A (A/H5N1) pandemic prototype vaccine Fluval. Expert Rev. Vacc., 8(5), 619-624, 2009 May. Vajo Z., Kosa L., Szilvasy I. et al.: Safety and immunogenicity of a prepandemic influenza A (A/H5N1) vaccine in children. Pediatr. Infect. Dis. J., 27(12), 1052-1056, 2008 Dec. Vajo Z., Kosa L., Szilvasy I. et al.: Yearly licensing studies from 1997 to 2007 of the inactivated whole virus seasonal influenza vaccine fluval—a useful approach to pandemic vaccine development even in less well developed countries? Influ. Other Resp. Vir., 2(6), 221-228, 2008 Nov. Vajo Z., Tamas F., Sinka L. et al.: Safety and immunogenicity of a 2009 pandemic influenza AZ A/H1N1 vaccine when administered alone or simultaneously with the seasonal influenza vaccine for the 2009-10 influenza season: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet, 2, 375(9708), 49-55, 2010 Jan. Vajo Z., Wood J., Kosa L. et al.:A single-dose influenza A (A/H5N1) vaccine safe and immunogenic in adult and elderly patients: an approach to pandemic vaccine development. J Virol., 84(3), 1237-1242, 2010 Feb. van Assen S., Holvast A., Benne C.A.: Humoral responses after influenza vaccination are severely reduced in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab. Arth. Rheum., 62(1), 75-81, 2010 Jan. Vincent A.L., Ma W., Lager K.M. et al.: Swine influenza viruses a North American perspective. Adv. Virus Res., 72, 127-154, 2008

Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE

Recommend Documents