Receptor Tyrosine-Kinases
MAPkinase pathway
PI3Kinase – Protein Kinase B pathway
PI3K/PK-B pathway
Phosphatidyl-inositol-bisphosphate...(PI(4,5)P2...) Phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K) Protein kinase B (Akt) Phosphatidylinositol-3-Phosphate dependent kinase (PDK1)
Ser-P
GLUT4 in:
PK-B
Adipocytes Muscle cells
Inhibition of insulin signalling: PTEN, SHIP2 PTP1β IRS Ser-P
Májsejtekben:
PPP
FAoxidation
Malic enzyme
Piros: glukonogenezis kulcsenzimeinek transzkripcióját inzulin gátolja (FoxOP gátolt), Kék: glikolízis és lipogenezis kulcsenzimeinek transzkripcióját inzulin indukálja (SREBP1c), Zöld: PK-B inaktiválja GSK3-t, így az nem inaktiválja a glikogénszintázt és az ATP-citrát liázt.
3. téma: IRS-1 és IRS-2 knock out egerek
Növekedési görbék. Kontroll, IRS-1 k.o. Heterozigota, IRS1 k.o. Homozigota egerek.
IRS-1 k.o. egerek glukózanyagcseréje: Éhgyomri vércukor
Plazma inzulin
Glukóz tolerancia teszt (intraperitoneális)
Inzulin-indukált hipoglikémia
Inzulin-stimulált glukózfelvétel az adipocitákban
Figs 3, 4: Kimutatják, hogy az IRS-1 hiányában is megtörténik az inzulin receptor foszforilációja, és a PI3K aktivációja, de az inzulin hatását a receptorról a PI3K-ra egy alternatív fehérje közvetíti, ezt IRS-2-nek nevezik el.
Következtetések: Az IRS-1 szerepet játszik a növekedésben. IRS-1 hiányában az egerek glukóztoleranciája csökken, inzulin rezisztenciát mutatnak, de nem cukorbetegek. Nem csak egy IRS van, létezik IRS-2 is.
IRS-2 knock out egerek tulajdonságai:
Növekedési görbék. Vad típus (WT), IRS-2 k.o. heterozigota és IRS-2 k.o. homozigota.
Éhgyomri vércukorszint
Plazma inzulinszint
Glukóz tolerancia teszt (intraperitoneális)
Inzulin-indukált hipoglikémia
Máj glukóztermelésének gátolhatósága inzulinnal
Hasnyálmirigy β-sejttömeg vad típusban, IRS-1 k.o., ill. IRS-2 k.o. egerekben
Következtetések: IRS-2 hiányban a növekedés zavartalan. Az IRS-2 k.o. egerek cukorbetegek (emelkedett éhgyomri vércukorszint). Hasnyálmirigy β-sejttömeg a vad típushoz képest kompenzatorikusan emelkedett az IRS-1 k.o. egerekben (inzulin rezisztens, de nem cukorbeteg), és csökkent az IRS-2 k.o. egerekben (cukorbeteg).
4. Hasnyálmirigy β-sejtek szerepe A, inzulin szekréció mechanizmusa B, β-sejtek adaptációja inzulin rezisztenciában −β-sejtek proliferációja fokozódik, apoptózisuk csökken (IRS-2 szerepel ebben)– összességében a β-sejttömeg nő, és egy sejt inzulintermelése is nő, tehát fokozott inzulintermelés igyekszik az inzulin rezisztencia ellenére is biztosítani az inzulinhatásokat C, β-sejtek elvesztése II.típusú DM-ban -Főként β-sejt apoptózis miatt a β-sejttömeg lecsökken, a Langerhans szigetek morfológiája amiloid degenerációt mutat, az inzulin termelés lecsökken, és kialakul a cukorbetegség -Mi vezethet a β-sejtek apoptózisához? Pl. IRS-2 degradáció hosszan fennálló hiperglikémia, hiperlipidémia, gyulladásos citokinhatás miatt – megszűnik a túlélési szignál IRS-2 nem csak az inzulin célsejtekben fontos az inzulin hatások kialakulásához, de a hasnyálmirigy β-sejtpopuláció fenntartásához is
4. Pancreas β-sejtek szerepe
Islet cells: ca. 1 % of total pancreas Ca. 70 % of islet endocrine cells is β-cell
More and larger islets, with more (up to 90 %) and larger βcells/islets
Less and disorganized islets, with less β-cells/islets and amyloid plaques Fig.1. from:
p380-
β-cell adaptation in insulin resistance serkentő
GLP-1:Glucagonlike peptide, an incretin* gátló
IRS-2 : túlélési jel, IRS-2 szignál tompítása apoptózishoz vezet Serkentő (DE: FFA hosszú távon gátol!)
5. Inzulin rezisztencia és mitokondriális működési zavar A, h.cs.izomsejtben, májban v. B, pancreas β-sejtekben
Skeletal muscle cell
Mitochondrial loss – (decreased PGC-1α expression in obese, type 2 DM, less type I (oxidative) muscle fiber) OR Mitochondrial dysfunction leads to impaired β-oxidation and hence, accumulation of fatty acyl-CoA, DAG. Fatty acids cause insulin resistance in skeletal muscle by directly inhibiting insulin-induced glucose uptake (see Fig.1.). Similarly, fatty acyl-CoA, or DAG accumulation in hepatocytes can also lead to decreased insulin signalling, and insulin resistance.
B, mitokondriális működési zavar a pancreas β-sejtekben – pl. UCP-2 génexpresszió fokozódása
6. Elhízás és II. típusú diabetes : szabad zsírsavak, adipokinek Keringő szabad zsírsavak hatásai az egyes szervek szénhidrát anyagcseréjére: ↓ Glukóz felvétel (↓GLUT4),
↑UCP-2 : inzulin szekréció glukóz érzékenysége↓
Normálisan inzulin gátolja ↑Glukoneogenezis
↓ Glukóz felvétel (↓GLUT4), ↓Glikogénszintézis
FFA szerepe: 1, emelkedett szabad zsírsavszint hatására csökken az izmok glukózfelvétele Mech: AcilKoA→ nPKC→ IRS Serfoszforiláció → ↓ inzulin szignál → ↓ GLUT4 2, β-sejtekben akut hatásként fokozza az inzulin szekréciót, de hosszú távon gátolja az inzulintermelést
Different cell types in adipose tissue
!
Antiinflammatory
Pro-inflammatory
Adipokines
TNFa-deficiens egerek zsírdús diéta hatására ugyanúgy elhíznak, mint normál társaik p610
Normál vércukorszintek
Emelkedett plazma inzulin – inzulin rezisztencia jele, ez TNFα-deficienciában nem alakul ki
Kövér egerek: csökkent glukóz tolerancia normál
tompult
Inzulin hatására kialakuló hipoglikémia
megőrzött
TNFα-deficiens egerek elhízásuk ellenére sem lesznek inzulin rezisztensek, ill. cukorbetegek
