Pre- és perinatalis stressz, vazopresszin szerepe stresszben

Pre- és perinatalis stressz, vazopresszin szerepe stresszben Zelena Dóra Magatartási és Stressz Laboratórium, Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet, Magyar Tudományos Akadémia

Hipotalamusz-hipofízismellékvesekéreg tengely

I. IIa.

IIb.

IIIa. Selye János

IIIb.

GR, MR

Mérhető stressz: érzelmi szinten: szubjektív-kérdőívek fizikai szinten: stresszhormonok szintjének emelkedése (kortizol, ACTH, CRH, aldoszteron, katekolaminok - adrenalin, PrRP, prolaktin, oxitocin, AVP...;) más hormonok csökkenése (növekedési hormon-patkányban nő, szexuálszteroidok) szívfrekvencia (Vicardio), nyál amiláz, vércukor szint (csökkenése stressz!)

Miért a vazopresszin (AVP)?

Lightman SL, J Neuroendocrinol. 2008 Jun;20(6):880-4.

Az AVP-hiányos Brattleboro patkányok heterozigóta:di/+, AVP+, homozigóta: di/di, AVP–

2500

AVP a NL-ben (ng/hph)

2000

• Spontán mutációval keletkezett egy Long-Evans kolóniában Vermont állam Brattleboro városában (~1962). Első jellemzése 1964-ben • Egy bázisban mutáció (neurophysis régió), a keletkező mRNS-ből nem készül igazi proAVP, AVP, hanem egy inaktív fehérje termék (bent ragad az ER-ben) • Brattleboro (di/di, AVP–) patkányokban diabetes insipidus figyelhető meg • Kontrollként használható a +/–, (di/+) heterozigóta patkányok (AVP+)

1500

1000

500

0

140

AVP+

AVP -

Vízfogyasztás ml/nap

120 100 80

Hyde et al. 1989, Endocrinology

60 40 20 0

AVP+

AVP -

Krónikus stressz Brattleboro patkányban IIa. POMC mRNA a hipofízis első lebenyében AVP+

Kb. 2 hét stressz n=6-11

n=10-12

Diabetes mellitus **

**

1.6

14 nap restraint

**

**

1.4

**

100

POMC mRNA (in situ hybridization)

100

POMC mRNA (in situ hybridization)

Morfin kezelés **

120

n=11-12

80

60

40

20

AVP+C AVP+DM AVP-C AVP-DM

1.2 80

POMC mRNA (gel)

120

AVP-

1

0.8

60

0.6

40

0.4

20

0.2

AVP+C

AVP+M

AVP-C

AVP-M

AVP+C

AVP+R

AVP-C

AVP-R

**p<0.01 vs C

Stressz az ontogenezis során: azonnali hatások (fight or flight? homeostasis) késői következmények (Engel biopsychosocial model, epigenetika)

intrauterin posztnatális humán vonatkozások állatkísérletes eredmények

Stressz a terhesség alatt-humán •Terhesség megszakadására, több születési rendellenesség •Több idő előtti szülés, és kisebb születési súly •Magasabb anyai kortizol szint = kisebb, rövidebb gyerek ördög ↔ nem korrelált a kérdőívekkel mért distresszel (Bolten és mtsai, 2010) ↔ nem kívánt terhesség, pesszimista személyiség, felidézési hibákkérdőíveknél (recall bias); Fertőzések, káros anyagok-Contergan-nyugtató

I.CRH a méhlepényben termelődik, a terhesség időtartamának meghatározója (predictive indicator)

•Növeli a DHEA szintjét (felkészít és stimulálja a méhnyak összehúzódásait). •Növeli az uteroplacentalis szövetek prosztaglandin elérhetőségét (activálja a méhnyakösszehúzódásokat). A szülés előtt: gátolja a kontrakciókat •a méhizom cAMP szintjének emelése révén- MLC.

•(koncentráció! idő!)

good guy

Stressz a terhesség alatt-humán

Anyai glukokortikoidok: ösztrogén↑→kortikoszteron kötő globulin III.(CBG)↑→totál kortizol↑ (~Cushing's syndrome) •anyai immunrendszer elnyomása •agyfejlődés •tüdők érése (surfactant) •gerincesek: átalakulás •Magzat védett: CBG + méhlepény 11-βHSD2

angyal

Stressz az ontogenezis során: azonnali hatások késői következmények intrauterin posztnatális humán vonatkozások állatkísérletes eredmények

Stressz a terhesség alattállatkísérletek Terratológiai vizsgálatok (stressz, anyag, génhiba)

Vazopresszin hiányos Brattleboro állatok KO

Anya

WT

AVP+

AVP-

p

Terhességi ráta %

38,8±5,5

35,8±9,5

0,8

Utódok száma

9,3±0,3

6,9±0,35

<0,01

fetal intrauterine growth restriction (IUGR) rizikó faktor: obesity, hypertension és diabetes Anyai alultápláltság→CS↑ placenta 11HSDB2↓→IUGR (Belkacerni és mtsai, 2011)

Oxidatív stressz! (Csermely Péter 2007) Anya omega-3 táplálása segíti az utód intrauterin növekedését (Jones és mtsai, 2012)

Általános elképzelés: valami hiányzik → stressz KO állatok érzékenyebbek Cardiac and skeletal muscle abnormality in taurine transporter-knockout mice. Ito T, Oishi S, Takai M, Kimura Y, Uozumi Y, Fujio Y, Schaffer SW, Azuma J. J Biomed Sci. 2010 Aug 24;17 Suppl 1:S20. Kainic acid-induced microglial activation is attenuated in aged interleukin-18 deficient mice. Zhang XM, Jin T, Quezada HC, Mix E, Winblad B, Zhu J. J Neuroinflammation. 2010 Apr 14;7:26. Deficiency in APOBEC2 leads to a shift in muscle fiber type, diminished body mass, and myopathy. Sato Y, Probst HC, Tatsumi R, Ikeuchi Y, Neuberger MS, Rada C. J Biol Chem. 2010 Mar 5;285(10):7111-8. Epub 2009 Dec 17.

Egy gén hiánya fel is gyorsíthatja a szomatikus fejlődést, talán nagyobb a "nyomás", hogy az állat hamarabb legyen önálló. A Brattleboro utódok szomatikus fejlődése

11

**

10

9

17

AVP+ AVP-

AVP+O AVP-O

Szem nyílás (nap)

Fogáttörés (nap)

12

16 15

**

14 13

AVP+O AVP-O

p<0,01 genotípus


Stressz a korai posztnatális korbanhumán

↔

elhanyagolás szituációs debilitás

Árvaház

korai fejlesztés Katona módszerszületési hipoxia; Pető intézetmozgássérültek; GEKKO játszóház etc.

Ingerek (stressz) optimális szintje fontos!


Stressz a korai posztnatális korbanállatkísérletek

A patkány agy születéskor azonos fejlettségű, mint az emberi agy az 5-6. terhességi hónapban és a 10 napos patkány agya éri el a születéskori emberi agy fejlettségét (Porterfiled és Hendrich, 1993)

1 patkányhét=kb 38 emberhét, kb 9 hónap (2 év↔75év) 3 perc éter belélegzés + 7 perc **

1200

1000

ACTH (fmol/ml)

1000 800 600 400

**##

200 0

Felnőtt kontroll

Kortikoszteron (pmol/ml)

IIa.

Gyerek kontroll

Gyerek éter

**

750

500

250

## 0

Felnőtt éter

IIIa.

Felnőtt 1 kontroll

Felnőtt 2 éter

Gyerek 3 kontroll

Gyerek 4 éter

**p<0,01 stressz; ##p<0,01 kor

SHRP- Stress non-/ hyporesponsive period

Stressz a korai posztnatális korbanállatkísérletek Perinatálisan: lassabb, elhúzódó reakció

60 perc múlva újra 3 perc éter belélegzés + 7 perc 1200

1000

**

ACTH (fmol/ml)

1000 800 600 400

**##

200 0

Felnőtt 1 kontroll

Felnőtt 2 éter

Gyerek 3 kontroll

Gyerek 4 éter


IIa.

IIIa.

**

750

500

250

0

**##

Felnőtt 1 kontroll

Felnőtt 2 éter

Gyerek 3 kontroll

Gyerek 4 éter


Stressz a korai posztnatális korbanállatkísérletek Actrapid a induk álta hipoglikémia 60 és 90 perc SHRPkortikoszteronra vonatkozik

400

Felnőtt Adult-Act hipo

Gyerek Pup-C kontroll

100

4000

1000 500

##

Felnőtt Felnőtt Adult-C Adult-Act hipo kontroll

Gyerek Pup-Act Gyerek Pup-C kontroll hipo

**

200

Gyerek Pup-Act hipo

**

3NE/kg Actrapid ip

300

0 Felnőtt Adult-C kontroll

1500

0

** ACTH (fmol/ml)

200

90 perc

500


ACTH (fmol/ml)

**

400

2000 Kortikoszteron(pmol/ml)

60 perc

600

0

IIIa.

**

800

IIa.


Gyerek Pup-Act Gyerek Pup-C kontroll

hipo

**

3000 2000 ** ##

1000 0


Gyerek

Gyerek

Pup-C kontroll Pup-Act hipo


Stressz a korai posztnatális korbanállatkísérletek Az anyai hormonváltozásokat megkésve Cirkadián változások követi, kiegyenlítettebb hormonszintek.

**

70

IIa.

ACTH (fmol/ml)

60 50

##

40 30

1000

##

20


80

IIIa.

750

500

250

##

10 0

**

0 A-am F-de

P-am A-pm Gy-du P-pm Gy-de F-du

A-am Gy-de P-am F-du A-pm Gy-du P-pm F-de


Stressz a korai posztnatális korbanállatkísérletek Túl alacsony stressz-hormon szint- agyfejlődés!!!

alacsonyabb CBG

Aldoszteron- homeosztá homeosztázis

600

1000

##

400

200

Aldoszteron (pg/ml)

CBG kapacitás (nM)

IIIa.

Kortikoszteron(pmol/ml)

2000

Adult Felnőtt

**##

800

1500 600

1000 400

500

**

##

200

0

0

0

**

Felnőtt Felnőtt Adult-C Adult-Act Felnőtt Felnőtt hipo kontroll kontroll hipo

Gyerek Pup-Act Gyerek Pup-C Gyerek kontroll Gyerek hipo kontroll hipo

Pup Gyerek

Nyugalmi hormonszintek: gyerek=felnőtt Stresszelt kortikoszteron: 8-25-szörös emelkedés felnőttben vs 2-4-szeres emelkedés gyerekben SHRP stresszreaktivitásra vonatkozik. Anya aktívan gátol (pl. Actrapid-éhezés; ecsettel simogatás).

Stressz a korai posztnatális korbanállatkísérletek Hipotalamikus génexpresszió (PCR) 1,8 1,6

expresszió (RQ)

1,4

IIIb.

11β HSD1

** Kortikoszteron

11-dehidroxikortikoszteron inaktív

aktív

11β HSD2

felnőtt gyerek

1,2 1

***

***

0,8 0,6 0,4 0,2 0 GR

MR

HSD1

GR, MR májban és vesében is kisebb (védő mechanizmus?), HSD1 kisebb, HSD2 magasabb (aldo hatás-prereceptor specificitás)

HSD2

Stressz az elválasztás körülállatkísérletek

Stress hyperresponsive period 40

(Shevchenko et al. 2006)

Plazma kortikoszteron

Alapszintek 30

IIIb.

(ug/100ml) egér

20 10 0

1

2

3

40

4

10

15

kor (hét)

Kortikoszteron termelés izolált mellékvese kéreg sejtekben (ng/105 sejt)

30 20 10 0

2

3

4

10

15

kor (hét)


Epigenetika Waddington 1940 „epi”genetics – minden ami a génekre „ráül” Olyan („örökölhető”- mitózis, fejlődés↔meiózis) elváltozások, amik nem a génszekvenciától függnek. Ma: visszafordítható molekuláris elváltozások a DNS, RNS vagy fehérjék szintjén, ami a gének funkcióját befolyásolja (ki-be kapcsol), de nem jár a DNS bázisok sorrendjének megváltozásával. Pszichogenetika, mentálgenetika (F. Galló Béla: A bennünk kódolt jövő) Felnőtt korban is!!!! Környezethez való adaptáció: Baktérium - spontán mutációs ráta nő; DNS szekvencia változása, hosszútávú adaptáció, evolúció Összetettebb szervezet – magatartási válasz: tanulás (hippocampus), szinaptikus plaszticitás; epigenetikus változások a kapocs a környezet és a genom közt, rövid távú adaptáció, memória

Epigenetika Mechanizmus: Chromatin remodeling

Kinase

O ││ —O—P—OH │ PhosPhosO phatase H

„Chromatin can’t be important, otherwise bacteria would have it.” (Ordway and Curran 2002) -Histon Modifications (K:lizin; HAT: H3K9ac; H3 Polycomb (gátló)-Trithorax(serkentő): H3K27me3) -DNA Methylation

Nucleosome

HAT

HDAC

HMT

DNA

DNMT

???

Noncoding RNA (riboszómális RNA, transzfer RNS)

-short: microRNA, piwiRNA, small nucleolar RNA, promoter associated small RNA, trasncription initiation RNA etc. -long: lnc RNA, sok van az agyban, szerep?, miRNA prekurzor

HDM

Histone proteins 2 x (H2A, H2B, H3, H4)

Intrauterin stressz hosszútávú következményei-humán Pszichiátriai zavarok: genetika+perinatális fejlődés+kiváltó stimulus (Mezulis és mtsai, Dev Psychol, 2006; Hankin és mtsai, J Clin Psychol 2009)

Skizofrénia

terhesség alatti kellemetlen események után nő a skizofrénia előfordulása az utódokban (Weinstock Prog Neurobiol 2001) dermatoglyphys asymmetry és természeti katasztrófák (King és mtsai, Dev Psychopathol, 2009)

Depresszió (stress related disease) Hollandia, 2. világháborús éhezés → 30% magasabb depresszió az utódokban Földrengés (Richter skála 7,8) 13,3% depresszió, míg egy évvel később születettekben 5,5% (Watson és mtsai, Dev Psychopathol, 1999) Szingapúri influenzajárvány után is nőtt (Machon és mtsai, Arch Gen Psychiatry, 1997)

Anyai alkoholizmus; tanulási és memóriazavarok, agresszió is (Mattson és Riley, Alcohol Clin Exp Res ,1998)

2. trimeszter a legérzékenyebb és a férfi utódokat jobban érinti

(Intrauterin)stressz hosszútávú következményei-humán Alultáplálás stressz is csecsemőhalálozás

(Victora és mtsai 2008, Lancet)

kisebb felnőttkori súly, a második generációban is! magasabb vércukorszint, vérnyomás, káros lipid profil (valószínűleg a korai posztnatális súlygyarapodás meghatározó) születési súly pozitívan korrelál a tüdőfunkcióval, néhány rák előfordulásával, és mentális betegségekkel (low birth weight) alacsonyabb iskolázottság, kisebb gazdasági hatékonyság,

Túlsúly, cukorbetegség lsd. STZ-indukálta "stressz"

(Galtier-Dereure és mtsai 2000)

gesztációs diabétesz és hipertónia az anyában alacsony Apgar, macrosomia, idegrendszeri zavarok (Óriásbébi) később elhízás a gyerekben (epigenetikus?) összes következményével

HAJLAM!!!

(Intrauterin)stressz hosszútávú következményei-humán Terhesség alatti félelem a baba sérülésétől nyál kortizol mérés 5 hetes korban fürdésre: magasabb 8 hetes korban oltásra: alacsonyabb 5 hónapos korban stresszelő anya-gyermek kapcsolatra: alacsonyabb Intrauterin stressz hatására zavart HHM tengely működés. Születés → egész életünkre meghatározó ? (angol kutatók) Stressz növekedése: tervezett császármetszés hagyományos úton született orvosi beavatkozással (fogóval vagy vákuummal) világra jött 8 hetes kori reakció oltásra (alap kortizol egyforma): kortizol szint növekedése, valamint a sírási idő az "asszisztált" születésű csoportban volt a legnagyobb és a tervezett császármetszésnél a legkisebb

(Lancet, 2000)


Intrauterin stressz hosszútávú következményei-állatkísérletek Csökken az anyai CBG és 11-βHSD2 aktivitás Hippokampális GR, MR csökkenés →Gyengébb feedback, Fokozottabb glukokortikoid szint a magzatban ha ez az egyedfejlődés kritikus periódusában történik: szerkezeti, de leginkább funkcionális elváltozásokhoz vezet

Modellek: Általában az utolsó terhességi héten RESTRAINT (20-90 perc, naponta1-3-szor), de footshock, vagy CMS is, spec. táplálék→LBW (low birth weight) Vagy már az alap is, vagy a stresszelt kortikoszteron érték magasabb, elhúzódóbb, bb zavart cirkadián ritmus (patkány, egérben változó, nemi különbségek) (Weinstock, Neurosci Biobehav Rev, 2008) ↔Korai stimulusok: alacsonyabb HHM tengely aktivitás Időzítés és intenzitás, valamint a magzat neme meghatározó. HHM tengely működése megváltozik.

Intrauterin stressz hosszútávú következményei-állatkísérletek Morfológiai elváltozások Pszichés változások alapjai: limbikus rendszer Amygdala érzelmek szabályozása, szorongás, félelem magasabb CRH és CRHR szint, kevesebb BDZ kötőhely, Frontális kéreg (PFC) figyelmi működések, munkamemória, érzelmi élet a piramis sejtek apikális dendritjei "elsorvadnak"; DA és Glu receptoraltípus megváltozik→ megváltozott kortiko-striatalis és kortikolimbikus kapcsolatok Hippokampusz tanulás, memória, glukokortikoid feedback! csökkent sejtproliferáció (BrdU), dendrit tüskék mennyiségének csökkenése, szinapszisszám csökken ↔egerekben enyhébb prenatális stressz fokozta a neurogenezist!

Intrauterin stressz hosszútávú következményei-állatkísérletek Kényszeres úszás (lebegés)

(TCA)

Depresszió Szorongás Memória problémák Drogproblémák


Perinatális stressz hosszútávú következményei 1958 British Birth Cohort Study. Gyerekkori trauma (baleset, kórház, válás, halál stb.) →Chronic widespread pain (CWP) (Jones és mtsai, Pain 2009) Kötődési zavar→depresszió (Beatson és Taryan, Aust NY J Psychiatry, 2003- Metaanalizis)

Anyai magatartás

Kísérleti állatokban az anya-gyermek kapcsolat posztnatális manipulációját már közel 50 éve vizsgálják. Jelentős kutatók: Seymour Levine, Victor Denenberg, Michael Meaney, Claire-Dominique Walker.


Perinatális stressz hosszútávú következményei-állatkísérletek Levine és mtsai, J Pers,1956 Freund, korai traumás élmény állatkísérletes modellje -3 perc enyhe elektrosokk P1-20 -elválasztott kontroll -abszolút kontroll felnőtt korban: tanulás teszt (shuttle box) Eredmény: sokkolt és elválasztott egyforma abszolút kontroll: rossz memória, érzelmileg labilis ☺ A HPA válasz sok stresszorra (novelty, restraint, shock, conditioned taste aversion etc.) kisebb volt a perinatálisan handingelt állatokban és hatékonyabb negatív feedback szabályozásuk volt. (Levine Science 1957, 1967, Meaney NY Acad Sci, 1993) Miért a mellékvese? Divathullám: érzelmek mögött HHM tengely állhat (Selye GAS) (Levine, Eur J Pharmacol, 2000)

Perinatális stressz hosszútávú következményei-állatkísérletek Elválasztás hatása (rövid, többszöri, 10-20 napig) Alap kortikoszteron, ACTH u.a. in vitro mellékvese érzékenység ACTH-ra és hipofízis érzékenység CRH-ra u.a. CBG u.a. →centrális „probléma” CRH mRNS csökkent EM-ben CRH és AVP szint csökkent Hippokampuszban GR kötés és mRNS szint nőtt (Bhatnagar és mtsai, 1996)

Perinatális stressz hosszútávú következményei-állatkísérletek Rövid szeparáció Morris watermaze mennyi idő alatt találja meg a menedéket

Genetikai háttér: BALBc egér "okosabb" lesz a handlingtől.

(Anisman és mtsai, Int J Dev Neurosci, 1998)

Perinatális stressz hosszútávú következményei-állatkísérletek Rövid szeparáció Anyai magatartá magatartás

BALB/cByJ

C57BL/6ByJ

Szoptató magatartás (arched back)

16,3±4,8%

56,9 ±7,6%

Kicsik nyalogatása

6,9 ±1,4

17,9 ±2,6

Anya-gyerek kapcsolat a fészekben

40,0 ±5,6

83,1 ±5,4

(Anisman és mtsai, Int J Dev Neurosci, 1998)

Morris watermaze mennyi idő alatt találja meg a menedéket

Anyai gondozás: Másik anya alatt felnőtt BALBc egér "okosabb" lesz Rövid anyai szeparáció (handling) = fokozott anyai gondoskodás.

Perinatális stressz hosszútávú következményei-állatkísérletek Airpuff startle

Szeparáció naponta egyszer P1-21 Rövid MS15 (vagy H- handling)

MS180 K AFR, MS15

Hosszú MS180 (vagy MS360) AFR animal facility reared hetente kétszer almozva Kontroll nem almozott

MS180 K AFR, MS15

(Plotsky és mtsai, Neuropsychopharmacology, 2005)

Perinatális stressz hosszútávú következményei-állatkísérletek Szeparáció naponta egyszer P1-21 Rövid H- handling; MS15

AFR, K, MS15, MS180

~CRH ir

Hosszú MS180 vagy MS360 AFR animal facility reared hetente kétszer almozva Kontroll nem almozott (Plotsky és mtsai, Neuropsychopharmacology, 2005)

Centrális hatás

Perinatális stressz hosszútávú következményei-állatkísérletek Modell: nincs megfelelő fészekanyag Hippokampusz interneuronokban fokozott CRH termelés, dentritek atrofizálnak, mely CRH R1 antagonistával kivédhető memóriaromlás (Ivy és mtsai, J Neurosci, 2010)

Perinatális stressz hosszútávú következményei-állatkísérletek Egyszeri anyai szeparáció 24 órára (9 napos) 200

300

IIb. **

120

80

40

0

250 Kortikoszteron (pmol/ml)

ACTH (fmol/ml)

160

IIIb. **

200 150 100 50

Kontroll

Szeparált

0

Kontroll

Szeparált

**p<0,01 vs K

Perinatális stressz hosszútávú következményei-állatkísérletek Szorongás- EPM

Táplálékfelvétel

10

350

*

300 250 200 150 100 50 0

70

9

68

8 7 6 5 4

*

3 2 1

Kontroll

66 64

*

62 60 58 56 54

0 Szeparált

Táplálékfelvétel (g)

400

Nyílt karban töltött idő (%)


Kortikoszteron

Kontroll

Szeparált

Kontroll

Szeparált

**p<0,01 vs K

Stressz a pubertás előtt

28-30 napos patkányok predátor szag + platform (psychogén stressz) kondicionált félelem tesztben fokozott szorongás adolescensen, de nem felnőttnek kortikoszteron válasz felnőttben nem változik (Toledo-Rodriguez, Sandi, Neur Plast, 2007)

Ez a korszak is érzékeny. Hosszútávú változásokhoz markáns stimulus kell. Kompenzáció.

Következtetés A perinatális és korai posztnatális kor érzékenyegész életre szóló programozás. Több idő kompenzációra is! Korai posztnatális korban az egyenletes glukokortikoid szint biztositja a megfelelő fejlődést. Hatást meghatározza: stimulus intenzitása + időtartama (ált. külső) + coping (belső, genetika)

És a vazopresszin....

24h anyai elválasztás 9 napos állatokban

♂

AVP+ AVPn=12-37

180

ACTH (fmol/ml)

160 140

300

IIb.

IIIb. **

250

**

120 100 80

##

60 40


200

200

**

150 100 50

20 0

0 AVP+C AVP+Szep AVP+S AVP-C AVP+K AVP-K

AVP-S AVP-Szep

**p<0,01 vs K;

AVP+C AVP+Szep AVP+S AVP-K AVP-C AVP-Szep AVP-S AVP+K

## p<0,01 vs AVP+

LPS injekció 10 napos állatokban LPS 100µg/kg ip 2h később

felnőtt

AVP+

** 300

300

felnőtt

100

K LPS K LPS

200

0

## K LPS

1200 800 400 0

K LPS K LPS

200

0

100

♂

K LPS

**p<0,01 vs K;


ACTH (fmol/ml)

400

ACTH (fmol/ml)

AVP-


1600

**##

400 300 200

**

#

100 0

#p<0,05; ## p<0,01 vs AVP+

K LPS

K LPS

Kontroll

LPS injekció 10 napos állatokban 10 napos +/+ állatok 10mg/kg V1b antagonista (Sanofi) 15 min később LPS 100µg/kg ip 2h később felnőtt

ACTH (fmol/ml)

500

♂


V1b antagonista

400

300

200

felnőtt 2000 1500 1000 500 0

K LPS K LPS

ACTH (fmol/ml)

1000

**

0

K LPS

K LPS

** ##

750 500 250 0

K LPS


100

K LPS

**p<0,01 vs K;

#p<0,05; ## p<0,01 vs AVP+

200 150 100 50 0

K LPS

K LPS

NRS

LPS injekció 10 napos állatokban

Anti AVP

800 600 500 400 300 200

##

100

♂


**

700 ACTH (fmol/ml)

10 napos +/+ állatok Anti AVP (Nagy és mtsai, 1991) 15 min később LPS 100µg/kg ip 2h később

0

**

500

**##

400 300 200 100 0

Kontroll

LPS

Kontroll

**p<0,01 vs K;

## p<0,01 vs AVP+

LPS

ACTH és kortikoszteron eltérő időbeli lefutása: Időgörbe AVP+

♂♀

AVP-

IIb. 80

Kortikoszteron (pm ol/m l)

60 ACTH (fmol/ml)

400

AVP+C +K +Szep AVP+S -K AVP+C -Szep AVP+S

70

IIIb.

n=16-30

50 40 30 20 10

+K AVP+C +Szep AVP+S

350

-K AVP+C AVP+S -Szep

300 250 200 150 100 50 0

0 1

4

12

24

1

4

12

24

Speciálisan SHRP jelenség??? Korfüggés AVP+

♂♀

AVP-

IIb. 60 ACTH (fmol/ml)

450

AVP+C +K +Szep AVP+S -K AVP-C -Szep AVP-S

**

50 40

** ** ##

30 ##

20

##

350

200

**

100

0 5

20 #p<0,05; ## p<0,01 vs AVP+

**

**

150

0

**p<0,01 vs C;

**

250

50 10

** **

300

10

5

AVP+C +K +Szep AVP+S -K AVP-C -Szep AVP-S

400 Kortikoszteron (pm ol/m l)

70

IIIb.

n=27-32

#

10

20


Érzékenyebb mellékvese ? 800

felnőtt

600

AVP+ AVP-

400 200 0 1

2

3

4

5

6

IIIa.


Frakciószám (15min)

800 AVP+ AVP-

600 400 200 0 1

2

3

4

Frakciószám (15min)

5

6

AZ AVP szerepe a HHM tengely szabályozásában perinatálisan • Perinatálisan az AVP tűnik az ACTH elválasztás fő szabályozójának • A kortikoszteron válasz nem követi az ACTH szinteket

AVP+ AVP-

600 CBG kapacitás (nM)

• Magyarázat ♦ NEM az eltérő időbeli lefutás ♦ NEM csak a mellékvesék fokozott érzékenysége ♦ NEM csak a CBG ♦ helyette nem aldoszteron ♦ ACTH független mellékvese szabályozás?

##

++

++

400 200 0

gyerek

felnőtt

## p<0,01 vs AVP+; ++p<0,01 vs gyerek

Lehetőségek ACTH független mellékvese serkentésre

Mellékvese velő

Propranolol (beta adrenerg antagonista) előkezelés és Actrapid indukálta hipoglikémia AVP- 10 napos állatban.


700 **

600 500

**##

400 300 200 100 0 CC

CA

PC

PA

Pre- és perinatalis stressz, vazopresszin szerepe stresszben

Recommend Documents