PRAVIDELNÉ CVIČENÍ OVLIVŇUJE TUK VE SVALU MĚŘENÝ MR SPEKTROSKOPIÍ A KARDIOVASKULÁRNÍ RIZIKO PO TRANSPLANTACI LEDVINY

Původní práce

PRAVIDELNÉ CVIČENÍ OVLIVŇUJE TUK VE SVALU MĚŘENÝ MR SPEKTROSKOPIÍ A KARDIOVASKULÁRNÍ RIZIKO PO TRANSPLANTACI LEDVINY REGULAR PHYSICAL ACTIVITY INFLUENCES FAT IN MUSCLE MEASURED BY MR SPECTROSCOPY AND CARDIOVASCULAR RISK AFTER KIDNEY TRANSPLANTATION VLADIMÍR TEPLAN1, FILIP JÍRŮ2, MILAN HÁJEK2, ANDREA MAHROVÁ3, KLÁRA ŠVAGROVÁ3, JAROSLAV RACEK4, MILENA ŠTOLLOVÁ1, IRENA LÁTOVÁ1, JANA ADAMCOVÁ1 1

Klinika nefrologie Transplantcentra IKEM, Praha Pracoviště radiodiagnostiky a intervenční radiologie, IKEM, Praha 3 Fakulta tělesné výchovy a sportu UK Praha, Laboratoř sportovní motoriky 4 Ústav klinické biochemie a hematologie LF UK Plzeň 2

ABSTRAKT

Východisko: Pravidelné cvièení èasnì po transplantaci ledviny mùže ovlivnit metabolizmus tuku ve svalu a snížit kardiovaskulární riziko. Cíl: Vyšetøením MR spektroskopií tuku ve svalu a biochemickým vyšetøením séra prokázat pozitivní úèinek pravidelné cvièební aktivity po transplantaci ledviny. Metodika: Do prospektivní randomizované studie bylo zaøazeno 80 pacientù po první transplantaci kadaverózní ledviny s nekomplikovaným rozvojem funkce. Dle randomizace bylo 40 nemocných zaøazeno do skupiny I. – cvièících (22 mužù a 18 žen ve vìku 56 ± 7 let) a sledováno po dobu 6 mìsícù cvièebního programu. Celý program dokonèilo 36 pacientù (20 mužù a 16 žen). Kontrolní skupinu II. tvoøilo 40 pacientù (21 mužù a 19 žen) srovnatelných z hlediska vìku, HLA typizace, délky pøedchozí dialýzy, anamnézy kardiovaskulárních onemocnìní a imunosupresivního režimu, kteøí pravidelnì necvièili. Zmìny laboratorních parametrù v séru a tukù ve svalu mìøené pomocí MR spektroskopie byly hodnoceny na zaèátku a po 6 mìsících. Výsledky: Bìhem sledovaného údobí jsme zjistili v séru signifikantní zmìny v hladinì ADMA a ADPN (p < 0,01), celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridù, HbA1c, BMI a systémového TK (p < 0,05) ve skupinì I. Vyšetøení MR spektroskopie hodnotitelné u 15 cvièících a 18 necvièících pacientù prokázalo signifikantní zmìny v distribuci intra/extracelulárního tuku, bylo však závislé na zmìnì BMI a u obézních cvièících nebyly výsledky prùkazné. Signifikantnì se snížily stanovené kardiovaskulární rizikové faktory. Závìry: Pravidelný cvièební režim po transplantaci ledviny vede k redistribuci tuku ve svalu a snížení rizikových kardiovaskulárních faktorù. Klíèová slova: transplantace ledviny, pravidelné cvièení, tuk ve svalu, MR spektroskopie, kardiovaskulární riziko

ABSTRACT

Background: Regular exercise after transplantation may influence fat metabolism in muscle and decrease cardiovascular risk. Aim: MR spectroscopy of muscle fat and biochemistry may confirm positive effect of regular physical activity after kidney transplantation. Methods: Prospective randomized study of 80 patients after first cadaveric transplantation with stabilized renal function, 40 patients were enrolled in Group I exercising (22 mail and 18 female, aged 56 ± 7 yrs), 40 patients were enrolled in Group II nonexercising (21 mail and 19 female), matched in age, HLA typisation, dialysis management, history of cardiovascular disease and immunosuppressive regimen. MR spectroscopy and biochemistry were performed at beginning and after 6 months of follow – up. Results: Significant changes of ADMA and ADPN (p < 0.01) as well as in total cholesterol, LDL – cholesterol, triglycerides, HbA1c, BP (p < 0.05) and BMI (p < 0.02) were found in Group I after 6 months.

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

61

Původní práce MR spectroscopy analysed in 15 exercising and 18 non – exercising patients confirmed significant changes in intra/extra fat in muscle distribution after regular physical activity with exception of patients who increased BMI. Measured cardiovascular risk factors were also descreased. Conclusion: Regular exercise regimen after kidney transplantation may influence muscle fat distribution and cardiovascular risk factors. Key words: kidney transplantation, regular exercise, muscle fat, MR spectroscopy, cardiovascular risk

ÚVOD Adekvátní fyzická aktivita je pøirozeným atributem lidského života a pøináší øadu pozitivních metabolických stimulù pro organizmus, poèínaje lepší kontrolou glykémie, hypertenze, dyslipidémie, obezity, úbytku svalové hmoty, a tím snížení rizika kardiovaskulárního onemocnìní. Bylo prokázáno, že pravidelné aerobní cvièení významnì zlepšuje vazodilataci závislou na funkci endotelu u kardiologických nemocných (1). Pravidelná tìlesná aktivita ovlivòuje pozitivnì endoteliální dysfunkci i u nemocných s chronickým onemocnìním ledvin a u pacientù na dialýze se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem (2–6). Lze proto pøedpokládat pozitivní vliv i u transplantovaných pacientù (7–9). Pohybový program pro pacienty po transplantaci ledviny vychází z pøedchozích klinických zkušeností pohybové aktivity u nemocných v dialyzaèním programu, vypracován byl v oboru kinatropatologie na Fakultì tìlesné výchovy a sportu UK v Praze (10). Má fázi diagnostických funkèních testù a èást intervenèní. Vstupní fáze pro zjištìní aktuálního funkèního stavu zahrnuje Senior Fitness Test-SFT (11) testující motorickou výkonnost (kloubní pohyblivost, svalovou sílu, pohyblivou obratnost a koordinaci, dynamickou stabilitu a kardiorespiraèní vytrvalost). Další souèástí je dotazník SF-36 sloužící k hodnocení vlivu pohybové intervence na kvalitu života (12). Intervenèní èást má fázi adaptaèní v délce 2 týdny, fázi rozvíjející v délce 10 týdnù a fázi udržovací v délce dalších 12 týdnù, vedenou již v domácím prostøedí (13). Zhodnocení nutrièního stavu po transplantaci je velmi významné (14). Nutrièní intervence po transplantaci ledvin je souèástí dlouhodobého metabolicko-nutrièního programu realizovaného na Metabolickém oddìlení Kliniky nefrologie IKEM. Jeho souèástí je dotazník a pohovor vedený nutrièní terapeutkou. Po zhodnocení nutrièního stavu je vypracována individuální dieta s definovaným složením s pøidáním suplementù. Pøíjem biologicky kvalitního proteinu u nemocných po transplantaci ledviny s dobrou kvalitní funkcí se pohybuje kolem 1 g/kg TH/den (15). Pacienti po transplantaci ledviny mají známky významné endoteliální dysfunkce a také významnì vyšší hladiny asymetrického dimetylargininu (ADMA), než je tomu u zdravých osob se srovnatelnou renální funkcí (16). Tento nález by mohl významnì pøispìt k vysoké kardiovaskulární morbiditì a mortalitì (17). Po úspìšné transplantaci ledviny s rozvojem renální funkce sice ADMA klesá ve srovnání s hodnotami u dialyzovaných nemocných, ale zùstává trvale významnì vyšší. Na tom se mohou podílet i další faktory, z nichž velmi významnou

62

roli hraje pøírùstek tukové tkánì – pøedevším viscerálního tuku – po transplantaci. Tuková tkáò vyluèuje øadu hormonù a cytokinù, které jsou považovány za klíèové pøi vzniku inzulínové rezistence a endoteliální dysfunkce (18,19). Mìní se i hladina adiponektinu (ADPN), který má naopak pøedpokládané úèinky antiaterosklerotické a protizánìtlivé (20). U neobézních pacientù po úspìšné transplantaci ledviny mùže jeho zvýšená hladina èásteènì snížit riziko endoteliální dysfunkce (21). Nebyla prokázána zmìnìná role tukové tkánì u nemocných se selháním ledvin vèetnì zmìn na bunìèné úrovni. Jsou zde však pøítomné odchylky typické pro postižení ledvin: zvýšená hladina volných mastných kyselin, až pìtinásobnì vyšší hladina leptinu a èásteènì i adiponektinu ve srovnání se zdravými jedinci. Adipokiny se zvyšují paralelnì s poklesem glomerulární filtrace, a to v souvislosti s poruchou jejich metabolické renální degradace. Z tohoto aspektu je pøítomnost tuková tkánì vèetnì tukové tkánì ve svalu pøi selhání ledvin více riziková (22). Úspìšná transplantace ledviny vede s rozvojem renální funkce k úpravì vnitøního prostøedí, ale funkèní svalová kapacita zùstává u vìtšiny nemocných významnì nižší se srovnáním se zdravými jedinci odpovídajícího vìku a pohlaví (23). Významnou roli mùže hrát i deficit svalových aminokyselin pøedevším rozvìtvených (24). Pøi studiích uremické myopatie s využitím 31P-MR spektroskopie byly zjištìny poruchy energetického metabolizmu bunìk svalových vláken (25). Na nìm se nepochybnì podílí deficit Na-K ATPázy, intracelulární koncentrace vodíkových iontù se zmìnami pH a zmìny kreatinfoskinázy a anorganického fosfátu (26). Pøi rozvoji svalové atrofie pak hrají významnou roli zmìny myostatinu, TNF- a NF-B spolu s vyššími dávkami kortikoidù (27). Intracelulární metabolická acidóza zvyšuje výskyt lysozomální proteolýzy a aktivuje proteolytický úèinek ubiquitin-proteazomového systému. Zvýšená hladina laktátu v krvi aktivuje mitochondriální glykolytický metabolizmus a vede ke zvýšení intracelulárního laktátu. Také inzulínová rezistence snižuje využití glukózy jako energetického substrátu na úrovni buòky a spolu s malnutricí a deficitem aminokyselin a karnitinu je èastá pøi uremické myopatii diabetikù se selháním ledvin (28). Léèebné možnosti uremické myopatie po transplantaci ledviny jsou dosud omezené znalostmi pøesného mechanizmu jejího vzniku. V popøedí stojí aerobní svalová aktivita, dietní opatøení se substitucí rozvìtvených aminokyselin a redukcí viscerálního tuku a úprava imunosupresivní léèby, pøedevším snížení èi vysazení kortikoidù (29).

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

Původní práce Kreatinu (Cr), Karnitinu (Ct), Cholinu (Cho) a Taurinu (Tau) (obr. 1). Cílem naší prospektivní randomizované studie bylo zhodnotit ve skupinì nemocných po první kadaverózní transplantaci ledviny vliv èasné pravidelné fyzické zátìže na metabolizmus lipidù ve svalu mìøený pomocí MR spektroskopie. Souèasnì byly vyšetøeny i další rizikové faktory endoteliální dysfunkce a kardiovaskulárního rizika vèetnì ADMA/ADPN a vybraných parametrù lipidového metabolizmu v séru i svalu. Chtìli jsme zjistit, zda existuje korelace mezi výsledky cvièebních testù a výsledky získanými pomocí MR spektroskopie ve skupinì pacientù po úspìšné transplantaci ledviny.

Obr. 1: 1H spektrum lýtkového svalu mìøené pøi dlouhém echo èase (TE = 270 ms). Ve spektru lze identifikovat následující slouèeniny: A – IMCL – CH3 skupina; B – EMCL -CH3 skupina; C – IMCL – CH2 skupina; D – EMCL-CH2 skupina; E – acetylkarnitin; F – Kreatin; G – trimethylaminová skupina Cholinu/Karnitinu, H – zbytkový signál vody, I – nesaturované mastné kyseliny (pocházející pøedevším z EMCL)

V poslední dobì byly publikovány studie umožòující pomocí magnetické rezonance (MR zobrazování a MR spektroskopie) pøímé sledování zmìn metabolizmu svalu v tìle. Jsou užívány tøi metodiky: První je založena na MR zobrazovacím vyšetøení abdominální oblasti a umožòuje stanovení objemu svalu a podkožního nebo abdominálního tuku segmentaèními technikami. Druhá technika je založena na sledování struktury lýtkových svalù technikou analýzy textury (TA). Tato metoda je založena na sledování zmìn kontrastu signálù tuku a svalu v MR obraze.Tøetí postup využívá metody 1H MR spektroskopie, kterou se zjišśuje zastoupení intracelulárního a extracelulárního tuku ve svalu. Metoda je založena na stanovení poètu terminálních CH3 skupin a skupin CH2 v 1H spektrech kosterního svalu, nejèastìji v m. tibialis. MR spektoskopie (MRS), která je založena na stejném fyzikálním principu jako MR zobrazování (MRI), je jediná neinvazivní metoda umožòující studium metabolického složení tkání in vivo. Na základì analýzy signálu namìøeného z vybraného objemu (volume of interest, VOI) v tkáni lze urèit koncentrace rùzných metabolitù, které se v dané tkáni vyskytují. Tato vlastnost èiní z MRS unikátní nástroj vhodný jak pro lékaøský výzkum, tak i pro klinickou praxi. Vodíková (1H) MR spektroskopie lýtkového svalu byla v minulých letech èasto používána ke studiu metabolizmu lipidù ve svalech (30,31,32). Uvnitø svalu mùžeme pozorovat dva rozdílné lipidové kompartmenty – extra myocelulární (EMCL), který se nachází ve vrstvách uložených podél svalových vláken a intra myocelulární (IMCL), který slouží pro výživu svalových bunìk. V døíve provedených studiích bylo ukázáno, že mìøení MR spekter s dlouhým echo èasem umožòuje zøetelnì oddìlit signály EMCL a IMCL ve spektru (33,34). Kromì signálu EMCL a IMCL mùžeme ve 1H spektru svalu namìøeném s dlouhým echo èasem pozorovat i signály

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

METODIKA A SOUBOR NEMOCNÝCH Studie byla schválena Etickou komisí Institutu klinické a experimentální medicíny a je v souladu s Helsinskou deklarací, vèetnì aktuální verze správné klinické praxe. Postupy jsou v souladu s institucionálními pøedpisy. Všichni nemocní byli podrobnì informování a dali písemný informovaný souhlas pøed zaøazením do studie. Do prospektivní randomizované studie bylo zaøazeno celkem 80 nemocných po první transplantaci kadaverózní ledviny, které se uskuteènily v Transplantcentru Institutu klinické a experimentální medicíny od 1. 9. 2009, z toho 40 randomizovanì vybraných pacientù (skupina I., 22 mužù a 18 žen, prùmìrný vìk 56 ± 7 let, rozmezí 20 až 70 let) souhlasilo s úèastí v kontrolovaném aerobním cvièebním programu s nutrièní edukací po dobu šesti mìsícù od transplantace ledviny. Celý program dokonèilo 36 pacientù (20 mužù a 16 žen). Kontrolní skupinu tvoøilo 40 nemocných (skupina II, 21 mužù a 19 žen) po transplantaci ledviny, srovnatelných z hlediska vìku, pohlaví, HLA typizace, délky pøedchozí dialýzy, anamnézy kardiovaskulárních onemocnìní a imunosupresivního režimu, kteøí nepodstoupili pravidelný cvièební režim spojený s nutrièní edukací. Sledování dokonèilo 38 pacientù (20 mužù a 18 žen). Sbìr dat pacientù byl dokonèen 31. 10. 2011. Pacienti byli vyšetøeni a sledováni na metabolickém oddìlení a v clearancové laboratoøi Kliniky nefrologie se zahájením v prvním mìsíci po transplantaci pøi stabilizaci funkce transplantované ledviny po dobu 6 mìsícù. Vzorky krve a moèi byly vyšetøeny pøi zahájení studie a za 6 mìsícù sledování. Funkce ledvin byla hodnocena korigovanou clearancí kreatininu. Dlouhodobý imunosupresivní protokol zahrnoval podávání cyklosporinu (Sandimmun Neoral, Novartis, Basilej, Švýcarsko) nebo takrolimu (Prograf, Astellas, Praha, Èeská republika) v dávkách odpovídajících doporuèeným léèebným hladinám, dále mykofenolát mofetilu (Cellcept, Hoffmann-La Roche, Basilej, Švýcarsko), 1 až 2 g/den a steroidù 5–10 mg/den (Prednison, Zentiva, Praha, Èeská republika). Nemocní s epizodami rejekce štìpu byli vyøazeni ze studie. Pacienti s pozitivní anamnézou již probìhlých závažných kardiovaskulárních pøíhod (IM, MCP) byli z této studie vyøazeni a všichni sledovaní nemocní byli

63

Původní práce nekuøáci. Pøítomná hypertenze byla léèena dle standardních postupù u nemocných po transplantaci ledviny vèetnì podávání ACE inhibitorù a blokátorù receptoru pro angiotenzin II. Pøi prokázané hyperlipidemii byly použity ve standartním postupu statiny. Nutrièní a dietologickou intervenci provedla zkušená nutrièní terapeutka standardním dotazníkem a opakovaným nutrièním pohovorem u všech intervenovaných nemocných s užitím poèítaèového programu DIETA (IKEM Praha). Pacienti byli pouèeni o doporuèeném složení diety bìhem své první návštìvy tak, aby pøíjem proteinù nepøesáhl hodnotu 1,2 g/kg/den a energie 30 kcal/kg/den bìhem sledovaného údobí. Kontroly byly provádìny mìsíènì v prvních 3 mìsících po transplantaci a na konci sledování za 6 mìsícù.

HODNOCENÍ TĚLESNÉ KONDICE A PRAVIDELNÉHO CVIČEBNÍHO PROGRAMU Fyzická kondice byla hodnocena pomocí baterie motorických testù „Senior Fitness Tests -SFT“ (Rikli, Jones) spolu s kvalitou života hodnocenou standardizovaným dotazníkem HRQOL SF36-Bref. Výsledky na zaèátku a konci sledování byly srovnávány jak se zdravou populací (populaèní normy), tak v obou èasových periodách v intervenovaném souboru a kontrolní skupinì (pre-post testy). Výkonnostní cvièení sestávalo z fáze kontrolní a testové (první mìsíc), kontrolnì edukaèní (kontrolované cvièení po dobu 3 mìsícù) a pokraèující individuální pohybové aktivitì (další 3 mìsíce), a to pøevážnì formou cyklických opakovaných cvikù (stationary cycling). Každá cvièební aktivita trvala 1 hodinu a zátìž byla postupnì individuálnì zvyšována k dosažení požadovaného rozmezí cvièební zátìže. Po 3–5 minutách úvodního rozcvièení (warm-up) byla tak cvièební zátìž zvýšena až do srdeèní frekvence 60–70 % døíve zjištìné hodnoty rozdílu mezi klidovým režimem a maximální individuální tolerovanou srdeèní frekvencí. Tato zátìž trvala minimálnì 40 minut s následujícím 5minutovým uvolnìním (cool-down). Frekvence cvièebního režimu s edukací byla bìhem prvních dvou týdnù od zahájení cvièebnì-edukaèního programu dvakrát týdnì, bìhem následujícího údobí tøikrát týdnì. Celý výcvik byl veden zkušenou fyzioterapeutkou pod dohledem lékaøe. Pacienti byli po proškolení a kontrole oprávnìni provádìt další tréninkový program doma, ale dodržování garantovaných školení muselo mít pøi kontrole více než 80% komplianci.

ANTROPOMETRICKÉ VYŠETŘENÍ, ODBĚRY VZORKŮ A CLEARANCOVÉ METODY Antropometrická vyšetøení pacientù byla provedena za bazálního stavu na zaèátku a na konci studie. Všichni pacienti byli standardnì zmìøeni a zváženi s výpoètem BMI. Krevní vzorky pro stanovená mìøení byly odebrány v prvním mìsíci po transplantaci pøi obnovì funkce transplantované ledviny a za 6 mìsícù po transplantaci.

64

Funkce ledvin byla vyšetøena v clearancové laboratoøi metabolického oddìlení kliniky nefrologie za použití metodiky korigované clearance kreatininu (Ckr) technikou se sbìrem moèi. Korigovaná clearance kreatininu vyžaduje pøesný sbìr moèi za 24 hodin a 2 vzorky žilní krve na zaèátku a na konci sbìrného období.

BIOCHEMICKÉ ANALÝZY Pro stanovení ADMA byly krevní vzorky odebrány do vakuet s ethylendiamintetraoctovou kyselinou a krev byla okamžitì centrifugována pøi 3600 otáèkách a 3G po dobu 5 minut pøi 20 °C. Všichni pacienti byli na laèno po dobu nejménì 10 hodin pøed odbìrem vzorkù, aby se zabránilo vlivu metioninu z potravy na koncentraci ADMA. ADMA byla stanovena metodou ELISA (Kit ADMA, ELISA, DLD Diagnostika GmbH, Hamburk, Nìmecko) a AUTO-EIA II readeru (Labsystems Oy, Espoo, Finsko). Tato kompetitivní metoda používá mikrotitraèní desky. ADMA je vázána na pevnou fázi a acetylovaná ADMA ve vzorcích kompetuje s navázanou ADMA s užitím králièího antiséra proti ADMA. Poté je vázaná protilátka detekována anti-králièí peroxidázou. Výsledný produkt této reakce je sledován pøi 450 nm. Množství protilátek je nepøímo úmìrné koncentraci ADMA vzorku. Stanovení adiponektinu (ADPN) bylo provedeno radioimunoesejí ze dvou vzorkù krve po pøedchozím 12hodinovém laènìní (Human adiponectin RIA Kit, Dinco Research, Inc, St Charles, MO, USA). Pro zhodnocení výsledkù u obou skupin (cvièící a necvièící) bylo nutné mìøit vzorky ve stejnou dobu. Celkový cholesterol a triglyceridy byly stanoveny pomocí enzymatické kolorimetrické metody na pøístroji Olympus AU 600 (Olympus Diagnostics, GmbH (Hamburk, Nìmecko). Hladina LDL cholesterolu byla vypoètena z Friedewaldova vzorce. Sérové koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA1c) byly analyzovány pomocí kapalinové chromatografie na Tosoh HLC-723 G7 (Shiba, Minato-ku, Tokio, Japonsko) a proteinurie na 24 h fotometricky s pyrogallolovou èervení pomocí systému Olympus 800 (Hamburk, Nìmecko).

STANOVENÍ TKÁŇOVÝCH TRIACYLGLYCEROLŮ Vzorek svalové tkánì o váze cca 5 g byl odebrán z pøímého bøišního svalu vlevo èi vpravo (m. rectus abdominis) bìhem transplantace a byl uchován pøi -80 °C. Následnì byla svalová tkáò rozdrcena pod tekutým dusíkem a triacylglyceroly byly extrahovány smìsí chloroform: metanolu po dobu 16 hodin. Po pøidání 2% KH2PO4 byl roztok centrifugován. Organická fáze byla vysušena pod dusíkem a získaná peleta byla rozpuštìna v izopropylalkoholu a obsah triacylglycerolù byl stanoven enzymatickou soupravou od firmy Pliva-Lachema (Brno, Èeská republika).

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

Původní práce

Obr. 2: Pøíklad typického umístìní VOI v tibialis anterior v lýtkovém svalu.

Obr. 3: Pøíklad nafitovaného spektra u vybraného cvièícího pacienta. Pøes vyšší obsah EMCL ve spektru jsou signály IMCL a EMCL dostateènì oddìlené. Oblast 3,8–5,0 ppm ve spektru nebyla fitována, a tím bylo dosaženo vyšší stability a kvality výsledného fitu.

VYŠETŘENÍ MR SPEKTROSKOPIÍ Vyšetøení zahrnovala 22 pacientù, kteøí bìhem studie provádìli pøesnì definovaná cvièení, z nichž byly hodnotitelné výsledky získány u 15 nemocných. Kontrolní skupina necvièících zahrnovala 25 nemocných, z nichž u 18 byly hodnotitelné výsledky. Všichni pacienti dvakrát podstoupili vyšetøení MR spektroskopií. U cvièících pacientù bylo MR vyšetøení provedeno soubìžnì s fyzickými testy, u necvièících pacientù byl interval mezi vyšetøeními 6 mìsícù. 7 cvièících pacientù a 7 pacientù z kontrolní skupiny bylo vyøazeno ze studie pro technický neúspìch pøi mìøení spekter, zvláštì pro pøítomnosti masivního signálu EMCL (zpùsobeného obezitou nemocných popø. zaèínající degenerací svalu), který znemožòoval dostateèné rozlišení signálù IMCL a EMCL. Všechna vyšetøení byla provedena na tomografu Tim Trio 3T (Siemens Medical Systems, Erlangen Nìmecko) s použitím konèetinové vysílací/pøijímací cívky. Spektra byla mìøena z pravého lýtkového svalu (m. tibialis anterior l. dx). Pro nastavení pozice oblasti zájmu (VOI) byly namìøeny T1 vážené transverzální obrazy lýtka (TR/TE 700 msec/11 msec, poèet akvizic 1, FOV 200 × 160 mm, matice 256 × 208, tloušśka vrstvy 6 mm). Pozice VOI byla nastavena do oblasti tibialis anterior s maximální snahou vyhnout se tukovým septùm a cévám (obr. 2). Po manuálním nastavení homogenity magnetického pole provádìném pøed spektroskopickým mìøením dosahovala pološíøka nepotlaèeného signálu vody hodnot 21–29 Hz. Pro kvantitativní spektroskopická mìøení byla p o u ž i t a s t a n d a r d n í s e k ve n c e P R E S S ( T R / T E 2000 msec/270 msec, šíøka pásma 1200 Hz, 256 akvizic). Všechna spektra byla automaticky zpracována programem LCModel (35) s použitím simulované bázové sady, jak bylo popsáno v pøedcházející studii (34). Pro úèely porovnání výsledkù MR spektroskopie a cvièebních testù byly spoèteny pomìry Tot_IMCL/Cr, kde Tot_IMCL

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

pøedstavuje souèet signálù IMCL rezonujících na pozicích 0,9 ppm a 1,3 ppm (obr. 1). Pro úèely porovnání byly vybrány a vyhodnoceny pouze ty fyzické testy, které pøevážnì zapojovaly lýtkový sval (Chair stand test, 2minute step test, 8foot up-and-go test).

STATICKÁ ANALÝZA Statistické hodnocení bylo provedeno v oddìlení lékaøské statistiky IKEM. Pro statistickou analýzu byly použity párový a dvouvýbìrový t-test, chi-kvadrát test a Fisherùv test. Pøi hodnocení nálezù skupiny pacientù s validním vyšetøením MR spektroskopie byly použity dále Mann-Whitney test a Wilcoxonùv test. Výsledky byly považovány za statisticky významné pøi p < 0,05.

VÝSLEDKY Základní klinické charakteristiky obou skupin pacientù po transplantaci ledviny jsou uvedeny v tabulce 1. Skupiny se významnì nelišily s ohledem na vìk, pohlaví, HLA typizaci èi imunosupresivní léèbu. V porovnání s kontrolní skupinou II mìli pacienti ve skupinì I po šesti mìsících pravidelného cvièebního tréninku významnì nižší sérové hladiny ADMA. Naopak, hladiny ADPN byly zvýšeny (vše p < 0,01). Cvièební režim byl spojen s mírným, leè signifikantním snížením nìkterých parametrù lipidového a sacharidového metabolizmu (celkový cholesterol, LDL-cholesterol, triacylglyceroly, HbA1c, p < 0,05). Cvièební režim neovlivnil proteinurii, ale systémový TK se mírnì snížil (p < 0,05). Ve srovnání s kontrolní skupinou mìl pohybový režim vliv na BMI, který se signifikantnì zvýšil ve skupinì II (p < 0,02). Bìhem šesti mìsícù sledování se funkce ledvin mìøená

65

Původní práce Tab. 1: Klinické a laboratorní parametry v souboru transplantovaných nemocných – skupina I – cvièící pacienti, skupina IA – cvièící pacienti pøed zahájením cvièebního programu, skupina IB – cvièící pacienti po 6 mìsících cvièebního programu, skupina II – kontrolní skupina necvièících pacientù, na zaèátku (IIA) a na konci (IIB) vyšetøení.

Skupina IA

Skupina IB

Skupina IIA

Skupina IIB

Stat. sign Sk IA vs. Sk IB

Stat. sign Sk IA vs. Sk IIA

Stat. sign Sk IIA vs. Sk IIB

Stat. sign Sk IB vs. Sk IIB

Poèet pacientù

40

36

40

38

NS

NS

NS

NS

Pohlaví /M/Ž)

22/18

20/16

21/19

20/18

NS

NS

NS

NS

Vìk (roky)

56 ± 7

56 ± 7

55 ± 8

55 ± 8

BMI (kg/m2)

24,4 ± 3,3

26,6 ± 4,2

25,2 ± 2,8

32,0 ± 3,1

NS

NS

p < 0,02

p < 0,02

Skr (umol/l)

140 ± 33

125 ± 31

146 ± 56

136 ± 38

NS

NS

NS

NS

Ckr (ml/min/1,73 m2)

62,4 ± 7,4

74,2 ± 6,6

56 ± 8,8

70,4 ± 7,4

NS

NS

NS

NS

p < 0,01

NS

NS

p < 0,01

Parametr

ADMA (μmol/L) ADPN (μg/mL)

3,55 ± 0,42 2,01 ± 0,45

3,45 ± 0,51 3,25 ± 0,34

NS

NS

15,6 ± 7,6

24,3 ± 5,2

17,1 ± 6,8

13,6 ± 4,2

p < 0,01

NS

NS

p < 0,01

Cholesterol (mmol/l)

6,2 ± 2,1

5,3 ± 2,1

6,4 ± 1,8

5,9 ± 0,3

p < 0,05

NS

NS

p < 0,05

LDL-cholesterol (mmol/l)

3,7 ± 1,4

2,5 ± 1,8

3,9 ± 1,7

3,4 ± 0,4

p < 0,05

NS

NS

p < 0,05

Triglyceridy (mmol/l)

3,7 ± 1,5

2,8 ± 1,0

3,5 ± 1,7

3,4 ± 1,2

p < 0,05

NS

NS

p < 0,05

HbA 1C (%)

5,3 ± 1,4

4,2 ± 1,2

5,0 ± 1,3

5,2 ± 1,4

p < 0,05

NS

NS

p < 0,05

Proteinurie (g/24h)

1,2 ± 0,4

0,8 ± 0,2

1,0 ± 0,3

1,1 ± 0,3

NS

NS

NS

NS

Systém, TK s (mmHg)

136 ± 12

125 ± 7

140 ± 15

138 ± 10

p < 0,05

NS

NS

p < 0,05

Systém, TK d (mmHg)

90 ± 7

80 ± 5

92 ± 4

85 ± 4

p < 0,05

NS

NS

p < 0,05

BMI = body mass index Ckr = kreatininová clearance

ADPN = adiponektin ADMA = asymetrický dimetylarginin

Výsledky vyjádøeny v hodnotách prùmìrù ± SD, Statistická signifikance p < 0,05, NS = nesignifikantní závislost

kreatininovou clearancí signifikantnì nezmìnila a mezi obìma skupinami nebyly po dobu sledování rozdíly. Tabulka 2 zachycuje výsledky vyšetøení MR spektroskopie tuku v lýtkovém svalu (m. tibialis arterior, l. dx) u skupiny I transplantovaných nemocných pøi stabilizaci renální funkce v prvním mìsíci po transplantaci pøed zahájením pravidelného cvièebního programu a po 6 mìsících pravidelného cvièení. Ve srovnání s kontrolní skupinou II jsou zøejmé zmìny v redistribuci intra/extra myocelulárního tuku ve svalu vyjádøené vzestupem pomìru (IMCL CH2+IMCL CH3)/Kr po 6 mìsících cvièení (p < 0,02). Na zaèátku byly tyto hodnoty v obou skupinách soumìøitelné, stejnì jako mìøené hodnoty triacylglycerolù v pøímém bøišním svalu (m. rectus abdominis, l. dx. èi l. sin) získané ze vzorkù svalové tkánì pøi transplantaci. Vzhledem k technické nároènosti MR vyšetøení bylo vyšetøeno v obou skupinách celkem 47 nemocných (ve skupinì I. 22 a ve skupinì II. 25)

66

z nichž pouze 33 pacientù mìlo hodnotitelné výsledky (u skupiny I. 15, u skupiny II. 18). Vybraná data z mìøením MR spektroskopie byla adjustována metodou nafitovaného spektra. Pøíklad nafitovaného spektra namìøeného pomocí MR spektroskopie u vybraného cvièícího pacienta je znázornìn na obr. 3. Jak je z obrázku patrné, má spektrum vysoký pomìr signál/šum a vysokou kvalitu fitu. Modelové výsledky cvièení a MRS vyšetøení vybraných 9 cvièících pacientù vztažené k výsledkùm cvièebních testù a zmìnì BMI jsou uvedeny v tabulce 3. Je zde vidìt, že dle výsledkù fyzických testù došlo u 5 pacientù (pacienti 1–5) ke zlepšení kondice lýtkového svalu. To odpovídá výsledkùm z MR spektroskopie, kde byl pozorován nárùst pomìru Tot_IMC/Cr. Stejný souhlas mezi fyzickými testy a MR vyšetøením byl pozorován u 4 zbývajících pacientù (pacienti 6–9), kde obì metody ukazují na zhoršení kondice svalu.

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

Původní práce Tab. 2: Hodnocení MR spektroskopie tuku ve svalu (m. tibialis arterior) u skupiny transplantovaných nemocných pøed zahájením pravidelného cvièebního programu (IC) a po 6, mìsících pravidelného cvièení (ID). Kontrolní skupina zachycuje soubor necvièících na zaèátku (IIC) a na konci (IID) 6mìsíèního sledování, zaøazeni byli pouze pacienti, kteøí ukonèili studii a mìli MRS hodnotitelné výsledky. Souèasnì jsou uvedeny i hodnoty triglyceridù v m. rectus abdominis odebrané pøi transplantaci. Parametr

Stat, Sign, IC vs. ID

Stat, Sign IC vs. IIC

Stat, sign, IIC vs. IID

Stat, sign, ID vs. IID

30,2 ± 3,4

NS

NS

p < 0,02

p < 0,02

58,6 ± 5,4

70,2 ± 6,0

NS

NS

NS

NS

3,58 ± 1,78

3,55 ± 1,56

p < 0,025

NS

NS

p < 0,02

Skupina IC

Skupina ID

Skupina IIC

Skupina IID

22

15

25

18

Pohlaví M/Ž

11/11

9/6

13/12

11/7

Vìk (roky)

52 ± 6

50 ± 5

54 ± 8

55 ± 5

BMI (kg/m2)

25,2 ± 2,3

26,5 ± 3

26,1 ± 3,2

Ckr (ml/min)

62,0 ± 5,4

74,1 ± 4,2

(IMCL CH2+IMCL CH3)/Kr

3,49 ± 0,71

3,67 ± 1,51

Triglyceridy ve svalu (umol/g)

30,9 ± 12,1

Poèet pacientù

39,5 ± 17,4

NS

Tab. 3: Modelové vyšetøení MR spektroskopie v souborù 9 vybraných cvièících pacientù vztažené k výsledkùm cvièebních testù (zlepšení vs. zhoršení) a zmìnì BMI (zvýšení vs. bez zmìn) Pacienti

Tot_IMCL/Cr MRS mìøení 1

Tot_IMCL/Cr MRS mìøení 2

Výsledek MRS

Výsledek cvièebních testù

Zmìny BMI (kg/m2)

1. A.K.

3,69

4,28

zlepšení

zlepšení

bez zmìn

2. J. R.

2,82

3,55

zlepšení

zlepšení

bez zmìn

3. Z. S.

2,95

3,48

zlepšení

zlepšení

bez zmìn

4. M. K.

3,27

3,60

zlepšení

zlepšení

bez zmìn

5. J. S.

3,68

4,47

zlepšení

zlepšení

bez zmìn

6. J. È.

4,46

1,85

zhoršení

zhoršení

zvýšení

7. I. K.

2,16

1,54

zhoršení

zhoršení

zvýšení

8. B. K.

4,11

2,41

zhoršení

zhoršení

zvýšení

9. J. H.

3,58

3,17

zhoršení

zhoršení

zvýšení

Souhlas mezi fyzickými testy a MR vyšetøením u obou skupin (pacienti se zlepšením a se zhoršením kondice svalu) byl potvrzen párovými t-testy (p < 0,01 u pacientù se zlepšením a p < 0,04 u pacientù se zhoršením). Tyto zmìny úzce souvisely se zvýšením BMI. Pro srovnání byl dále proveden párový t-test mezi hodnotami pomìrù Tot_IMC/Cr namìøenými pøi prvním a druhém vyšetøení subjektù z kontrolní skupiny zahrnující 25 necvièících pacientù. Mezi tìmito hodnotami nebyl nalezen žádný signifikantní rozdíl.

DISKUZE V Èeské republice zatím nebyl vypracován jednotný dlouhodobì funkèní pohybový program pro jedince s chronickým onemocnìním ledvin.

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

V posledních 30. letech jsou pøevážnì v zahranièní literatuøe dokumentovány pokusy o testování a úpravu fyzické zdatnosti pacientù s chronickým onemocnìním a selháním ledvin a pøíznivý vliv pravidelné pohybové aktivity v rámci pohybové rehabilitace na jejich celkové funkèní systémy a psychický stav. Ojedinìlé jsou zatím studie o významu pravidelné fyzické aktivity na funkèní a psychický stav a tedy kvalitu života u pacientù po transplantaci ledviny (36). Vzhledem k závažnosti úbytku svalové aktivity u dialýzovaných nemocných byla pozornost dosud vìnována pøedevším této skupinì nemocných. Výsledky studií potvrzují význam role fyzioterapeuta v multidisciplinárním týmu peèujícím o dialyzované a transplantované pacienty. Cílem fyzioterapie je i optimalizace funkèní schopnosti, která mùže pomoci dlouhodobé mobilitì a sobìstaènosti s minimální závislostí na pomoci druhých. Individuální fyzioterapeutická

67

Původní práce intervence mùže pøedcházet intervenci skupinové, která již vyžaduje vìtší míru a kvalitu pohybových dovedností a funkèních schopností. V pøedchozích studiích bylo prokázáno, že pravidelná aerobní fyzická aktivita vede u nemocných s ICHS a diabetem ke zlepšení na endotelu dependentní vazodilataci a tím ke snížení kardiovaskulárního rizika nemocných. Vliv programu aerobního cvièení ale mùže být pøechodný a jeho úèinek skonèí s ukonèením pravidelné fyzické aktivity (37). Pravidelná tìlesná aktivita pozitivnì ovlivòuje i pøítomnou endoteliální dysfunkci i u nemocných s chronickým onemocnìním ledvin a v dialyzaèním programu (38). Zvýšené kardiovaskulární riziko spojené se zvýšenou koncentrací ADMA zùstává i po úspìšné transplantaci ledviny (39). Nejèastìjší pøíèinou úmrtí po transplantaci ledviny jsou kardiovaskulární pøíhody a jejich riziko je mnohonásobnì vyšší ve srovnání se zdravými osobami. Èasná pohybová rehabilitace však toto riziko významnì snižuje (40). Bazální produkce NO je snížena u tìchto pacientù stejnì jako u nemocných s diabetem a na endotelu závislá vazodilatace v reakci na acetylcholin je podobná jako u zdravých kontrol (41). Nedávná studie u nemocných s chronickou renální insuficiencí (CHRI) ukázala, že ADMA souvisí s bazální produkcí NO, ale není závislá na acetylcholinem indukované vazodilataci. Zvýšené hladiny ADMA v naší studii pøedstavují marker èi mediátor snížené bazální produkce NO, kterou lze zlepšit aerobním cvièením. Zvýšení ADMA souvisí s vyšším rizikem vzniku akutních koronárních pøíhod u pacientù s ischemickou chorobou srdeèní (42) a kardiovaskulárních pøíhod po perkutánní koronární intervenci (43). U pacientù s diabetickou nefropatií je zvýšená ADMA spojena se zvýšenou prevalencí kardiovaskulárních pøíhod (44). Naopak, snížení ADMA pravidelným aerobním cvièením tak mùže tedy pøispìt ke snižování kardiovaskulárního rizika u pacientù po transplantaci ledvin. Je zajímavé, že snížení hladiny ADMA bylo spojeno i se zmìnami v klasických rizikových faktorech metabolizmu lipidù a sacharidù. Navíc, opìtné zvýšení hladiny ADMA po ukonèení cvièebního programu naznaèuje, že je tøeba dlouhodobé fyzické aktivity pro udržení nižšího kardiovaskulárního rizikového profilu. Potvrzení pøedpokladu, že snížená koncentrace ADMA je spojena se sníženou kardiovaskulární morbiditou vyžaduje proto delší sledování s klinickou kontrolou. Na rozdíl od našich nálezù, studie u pacientù s chronickým srdeèním selháním ukazují, že hladina ADMA u tìchto nemocných nemusí být vždy ovlivnìna aerobním cvièením. V této studii ale hladiny ADMA u pacientù i kontrol byly podobné pøed zahájením cvièebního programu, a tedy normální koncentrace ADMA již nebyla cvièením dále snižována. V lidském tìle ADMA vzniká pøedevším metylací L-argininu metyltransferázami. Celková degradace ADMA dimethylaminohydrolázou (DDAH) významnì determinuje zvýšení koncentrace ADMA, zatímco podíl degradace ledvinami je považována za ménì dùležitou cestou eliminace (45). SDMA není metabolizován DDAH a je vyluèován pouze ledvinami.

68

Mechanizmy úèinku cvièení vedoucí ke snížení ADMA však nelze pøímo uzavøít z výsledkù naší studie. Není pravdìpodobné, že zmìny ve funkci ledvin, které se rovnìž týkaly ovlivnìní endoteliální funkce (46), rozhodujícím zpùsobem vedly ke snížení ADMA v plazmì, protože inulinová a kreatininová clearance zùstaly v normálním rozmezí u pacientù po transplantaci a nelišily se na konci sledovaného údobí. Je pravdìpodobné, že pravidelné aerobní cvièení mùže mít vliv i na antioxidaèní stav organizmu prostøednictvím zvýšené exprese superoxid dismutázy (47) a zlepšení antioxidaèního statusu souvisí s redukcí ADMA. Studie in vitro prokázala, že glukóza mùže snížit èinnost DDAH (48). Nicménì, zmìny v metabolizmu sacharidù v naší studii byly pouze na hranici statistické signifikance. Pouze mírné zlepšení kompenzace diabetu je v souladu s pøedchozími výsledky ukazujícími, že tìlesná aktivita neznamená automaticky zlepšení kompenzace diabetu u pacientù po transplantaci ledvin v nepøítomnosti upravené diety (49). Krevní lipidy se mírnì zlepšily po 6mìsíèním tréninku a také jejich spojení se zmìnami ADMA nelze vylouèit. Zmìny v ADMA však mohou být zcela nezávislé, jak bylo zjištìno v nìkolika dalších studiích (50). Studie u nemocných po transplantaci ledviny prokázaly, že s rozvojem funkce ledvin se pùvodnì vysoká koncentrace ADMA snižuje, ale tyto hodnoty zùstávají 2 až 3krát vyšší ve srovnání s netransplantovanými jedinci se stejnou úrovní glomerulární filtrace. U pacientù po transplantaci užívajících dlouhodobì imunosupresi mùžeme uvažovat o vlivu tìchto lékù pøedevším s ohledem na jejich vedlejší metabolický úèinek (inzulínová rezistence se sníženou aktivitou DDAH po podání steroidù). Protokol studie nedovolil srovnat úèinky cyklosporinu A a takrolimu. Døívìjší údaje naznaèují, že inhibitory kalcineurinu mohou vyvolat endoteliální dysfunkce u pacientù po transplantaci ledvin, pravdìpodobnì potlaèením syntézy NO (51). Podle našich výsledkù, hladiny ADMA byly signifikantnì vyšší u obézních pacientù po transplantaci ledvin, aèkoli imunosupresivní režimy byly srovnatelné v obou skupinách. Pravdìpodobné vysvìtlení souvisí s významnými rozdíly v tukové hmotì spojené se zvýšenou tvorbou adipocytokinù (15). Vývoj proteinurie po transplantaci ledvin také èásteènì souvisí s endoteliální dysfunkcí pøi zvýšené úrovní ADMA. Obezita a redukce hmotnosti byly spojeny se zmìnami funkce endotelu (52). Klinické studie prokázaly snížení NO-dependentní vazodilatace u obézních osob ve srovnání s osobami neobézními. Je proto možné, že zvýšené koncentrace ADMA by mohly pøispìt k rozvoji endoteliální dysfunkce u obezity. Dietní zmìny nelze zcela vylouèit jako dùvod pro zvýšení ADMA. Nicménì zvýšení pøíjmù sacharidù je spojeno se snížením koncentrace ADMA, zatímco pøíjem bílkovin a tukù na ADMA nebyl prokázán (53). Vliv antihypertenzní léèby na hladiny ADMA není dosud zcela objasnìn. Dlouhodobá léèba s užitím ACE inhibitorù vedla ke snížení plazmatické koncentrace ADMA. Vylouèení pacientù s antihypertenzní léèbou ze statistického hodnocení však nezmìnilo výsledky a nemìlo tak významný vliv na ovlivnìní hladiny ADMA (54).

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

Původní práce Vliv na zvýšené riziko kardiovaskulárního onemocnìní u nemocných v CHRI a po transplantaci ledviny mohou mít i další faktory. CHRI je èasto spojena s vyšší plazmatickou hladinou adiponektinu. Dùvody pro toto zvýšení nejsou zcela jasné, lze však pøedpokládat roli porušené metabolické degradace. Po úspìšné transplantaci ledvin hladina adiponektinu mùže mírnì klesat, což podporuje pøedstavu o podílu ledvin na biodegradaci a eleminaci adiponektinu (55). Jasná korelace mezi zmìnou funkce ledviny a snížení plazmatického adiponektinu nebyla v naší studii prokázána. Tyto údaje podporují názor, že hladinu adiponektinu ovlivòují další faktory, pøedevším obsah tukové tkánì a pøítomnost chronického zánìtu (56). Snížení zánìtlivých parametrù po transplantaci i v souvislosti s cvièebním režimem by tak mohlo ovlivnit hladinu ADPN (57). Mìøení signálu IMCL u pacientù je èasto velice nároèné kvùli zvýšeným hodnotám EMCL ve svalech. Tento trend byl pozorován také u námi vyšetøené skupiny pacientù. Pro spolehlivé vyhodnocení dat bylo proto tøeba uplatnit robustní metody mìøení a zpracování MR spekter. Mìøení spekter s dlouhým echo èasem spolu s vyhodnocením spekter programem LCModel s optimalizovanou bázovou sadou se ukázalo jako spolehlivý protokol pro vyhodnocení signálù IMCL. Podle studie (Machanne et al., 2008) je variabilita IMCL v rámci dané svalové skupiny velmi malá s variaèním koeficientem < 10 %. Proto aèkoliv nebylo možné u daného subjektu garantovat pøesnou shodu pozic VOI pøi prvním a druhém MRS vyšetøení, pozorované zmìny v koncentracích IMCL u cvièících pacientù nemohou být signifikantnì ovlivnìny pouze pozicí VOI. Pøes nároènost MRS vyšetøení je zøejmé, že pravidelné cvièení ovlivnilo distribuci svalového tuku, a tak se podílelo na zmìnì metabolizmu svalu s možným vlivem na inzulínovou rezistenci. Významné je zjištìní, že zvýšení BMI po transplantaci tento pozitivní efekt výraznì snižuje. Limitem naší studie je, vedle obtížnosti vyšetøení MRS a nutnosti kompliance pacientù se cvièením a srovnatelnosti úrovnì renální funkce v obou sledovaných skupinách, také nemožnost srovnání výsledkù cvièení u nemocných s CHRI a u transplantovaných nemocných bez imunosupresivní léèby. Také role obezity ve skupinì cvièících i necvièících nemocných nebyla podrobnìji analyzována. Naši pacienti nemìli klinické projevy závažné aterosklerózy a vztahy mezi ADMA a kardiovaskulární morbiditu byly popsány pøedevším u pacientù s manifestním cévním onemocnìním. Je tedy zøejmé, že cvièení mùže snížit ADMA po transplantaci ledvin pøedevším u kardiovaskulárních pacientù. Kromì toho není v souèasné dobì známo, zda ADMA mùže být dále snížena u jinak zdravých osob, nebo je-li snížení pod normální hodnoty výhodné pro endoteliální funkci. Závìry studie lze shrnout tak, že u pacientù po transplantaci ledviny pravidelná fyzická aktivita po dobu 6 mìsícù zmìnila distribuci intra/extra myocelulárního tuku, s výjimkou nemocných s nárùstem BMI, snížila zvýšené koncentrace ADMA a dalších

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

rizikových faktorù pro rozvoj kardiovaskulárního onemocnìní. Snížení hladiny ADMA by tak mohlo snížit kardiovaskulární riziko tìchto pacientù. Získané výsledky však musí být ještì potvrzeny v dlouhodobých studiích kardiovaskulárních komplikací po transplantaci ledviny. Studie byla podpoøena grantem NS/10518-3/2009 udìleným Interní grantovou agenturou Èeské republiky. Autoøi jsou zavázáni paní V. Kuncové a paní Mrg. J. Skibové za technickou pomoc.

LITERATURA 1. Niebauer J, Clark AL, Webb-Peploe KM, Boger R, Coats AJ. Home-based exercise training modulates prooxidant substrates in patients with chronic heart failure.Eur J Heart Fail 2005;7:183-188. 2. Kosmadakis GC, Bevington A, Smith AC et al. Physical exercise in patiens with severe kidney disease.Nephrol Clin Pract 2010;115:7-16. 3. Robinson-Cohen C, Katz R, Mozaffarian D et al. Physical activity and rapid decline in kidney function among older adults. Arch Intern Med 2010;268:2116-2123. 4. Cheema BS, Singh MA. Exercise training in patiens receiving maintenance hemodialysis:a systematic review of clinical trials.Am J Nephrol 2005;25:352-364. 5. Goodman E.D- BBallou MB. Perceived Barriers and Motivators to Exercise in Hemodialysis Patients. Neph Nurs J, 2004; 31(1):23-29. 6. Kontos PC, Miller KL, Brooks D et al. Factors influencing exercise participation by older adults requiring chronic hemodialysis: a qualitative study. Int Urol Nephrol, 2007;39:13031311. 7. Gallagher-Lepak S. Functional capacity and activity level before and after renal transplantation. ANNA J. 1991;18 (4): 378-82. 8. Macdonald JH, Kirkman D, Jibani M. Kidney transplantation: a systematic review of interventional and observational studies of physical activity on intermediate outcomes. Adv Chronic Kidney Dis, 2009;16 (6): 482-500. 9. Painter PL, Hector L, Ray K et al. A randomized trial of exercise training after renal transplantation. Transplatation, 2002;74(1):42-48. 10. Mahrová A, Bunc V, Panáèek, V et al. Exercise rehabilitation during haemodialysis – clinical experience. Aktuality v nefrologii 2009;15(1):16-24. 11. Rikli RE, Jones CJ. Senior Fitness Test manual, Champaign, IL, USA, Human Kinetics, 2001. 12. Švagrová K, Mahrová A, Bunc V, Štollová M, Teplan V. Fyzická kondice jedincù v èasné fázi po transplantaci ledviny. Ces Kin, 2011;15(3):200-207. 13. Mahrová A, Švagrová K, Bunc V, Štollová M, Teplan V. Fyzická a psychická kondice u jedincù po transplantaci ledviny:význam èasné pohybové intervence. Aktual nefrol 2011;17:30-40. 14. Teplan V, Schück O, Racek J, Lecian D, Haluzik M, Kudla M, Vitko S. Asymmetric dimethylarginine in obesity after renal transplantation. J Ren Nutr. 2008 Nov;18(6):513-20. 15. Teplan V, Malý J, Gürlich R,Teplan V jr, Kudla M, Piśha J, Racek J, Haluzík M, Šenolt L, Štollova M. Muscle and fat metabolism in obesity after kidney transplantation:no effect of peritoneal dialysis or hemodialysis. J Ren Nutr 2012;22:166170.

69

Původní práce 16. Yilmaz MI, Saglam M, Caglar K et al. Endothelial functions improve with decrease in asymmetric dimethylarginine (ADMA) levels after renal transplantation. Transplantation 2005;80:1660-1666. 17. Fazalzadeh A, Mehdiazadeh A, Ostoran MA, Raiss-Jalalli GA. Incidence of cardiovascular risk factors and complications before and after kidney transplantation. Transplant Proc 2006;38:506-508. 18. El-Agroudy AE, Wafa EW, Gheit OE et al. Weight gain after renal transplantation is a risk factor for patients and graft outcome. Transplantation 2004;77:1381-1385. 19. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003; 112:1796-1808. 20. Haluzik M, Parizkova J, Haluzik MM. Adiponectin and its role in the obesity-induced insulin resistance and related complications. Physiol Res 2004, 53:123-129. 21.Chudek J, Adamczak M, Karkoszka H et al. Plasma adiponectin concentration before and after successful kidney transplantation. Transplant Proc 2003;35:2186-2189. 22.Teplan V Jr., Vyhnánek F, Gürlich R, Haluzík M, Racek J, Vyhnankova I, Stollová M, Teplan V. Increased proinflammatory cytokine production in adipose tissue of obese patients with chronic kidney disease. Wien Klin Wochenschr. 2010; 122(15-16):466-73. 23. Van den Ham ECH, Kooman PJ, Schols AMWJ et al. Similarities in skeletal muscle strength and exercise capacity between renal transplant and hemodialysis patiens, Am J Transpl 2005; 5:1957-1965. 24. Teplan V, Valkovský I, Teplan V jr. et al. Nutritional consequences of renal transplantation, J Ren Nutr 2009;19:95-100. 25. Campistol JM. Uremic myopathy, Kidney Int, 2002;62: 1901-1913. 26. Moore GE, Bertocci LA, Painter PL. 31P-magnetic resonance spectroscopy assessment of subnormal oxidative metabolism in skeletal muscle of renal failure patients. J Clin Invest, 1993; 91:420-424. 27. Jackman RW, Kandarian SC. The molecular basis of skeletal muscle atrophy. Am J Psysiol Cell Physiol 2004;287: C834-C843. 28. Juskowa J, Lewandowska M, Bartomiejczyk I et al. Physichical rehabilitation and risk of atherosclerosis after successful kidney transplantation, Transpl Proceedings, 2006;38:157-160. 29. Painter PL, Hector L, Ray K at al. A randomized trial of exercise training after renal transplantation. Transplantation 2002; 74:42-48. 30. Boesch C, Slotboom J, Hoppeler H, Kreis R. In vivo determination of intra-myocellular lipids in human muscle by means of localized 1H-MR-spectroscopy. Magn Reson Med. 1997; 37(4):484-93. 31. Machanne J, Stefan N, Schick F. (1)H MR spectroscopy of skeletal muscle, liver and bone marrow. Eur J Radiol. 2008; 67(2):275-84. 32. Boesch C. Musculoskeletal spectroscopy. J Magn Reson Imaging. 2007; 25(2):321-38. 33. Schick F, Eismann B, Jung WI, Bongers H, Bunse M, Lutz O. Comparison of localized proton NMR signals of skeletal muscle and fat tissue in vivo: two lipid compartments in muscle tissue. Magn Reson Med. 1993;29(2):158-67. 34. Skoch A, Jírù F, Dezortová M, Krusinová E, Kratochvílová S, Pelikánová T, Grodd W, Hájek M. Intramyocellular lipid quantification from 1H long echo time spectra at 1.5 and 3 T by means of the LCModel technique. J Magn Reson Imaging. 2006; 23(5):728-35. 35. Provencher SW. Estimation of metabolite concentrations from localized in vivo proton NMR spectra. Magn Reson Med. 1993;30(6):672-9.

70

36. Fuhrmann I, Krause R. Principles of exercising in patients with chronic kidney disease, on dialysis and for kidney transplant recipients. Clin Nephrol, 2004; 61, Suppl 1: 14-25. 37. Mittermayer F, Pleiner J, Krzyzanowska K, Wiesinger GF, Francesconi M, Wolzt M. Regular physical exercise normalizes elevated asymmetrical dimethylarginine concentrations in patients with Type 1 diabetes mellitus Wien Klin Wochenschr 2005;117/23–24:816-820. 38. Painter P, Carlson L et al. Physical functioning and health-related quality of life changes with exercise training in haemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2000;35(3):482492. 39. Painter PL, Tomlanovich SL, Hector LA et al. A randomized trial of exercise training following renal transplantation. Transplantation 2002;74 (1):42-48. 40. Korabiewska L, Lewandowska M, Juskowa J et al. Need for Rehabilitation in Renal Replacement Therapy Involving Allogenic Kidney Transplantation. Transpl Proc 2007;39(9): 2776-2777. 41. Wiecek A, Kokot F, Chudek J et al. The adipose tissue: a novel endocrine organ of interest to the nephrologist. Nephrol Dial Transplant 2002;17:191-195. 42. Valkonen VP, Paiva H, Salonen JT, Lakka TA, Lehtimaki T, Laakso J, et al. Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine.Lancet 2001; 358:2127-2128. 43. Lu TM, Ding YA, Lin SJ, Lee WS, Tai HC. Plasma levels of asymmetric dimethylarginine and adverse cardiovascular events after percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2003;24:1912-1919. 44. Tarnow L, Hovind P, Teerlink T, Stehouwer CD, Parving HH. Elevated plasma asymmetric dimethylarginine as a marker of cardiovascular morbidity in early diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes Care 2004;27:765-769. 45. Achan V, Broadhead M, Malaki M, Whitley G, Leiper J, MacAllister R et al. Asymmetric dimethylarginine causes hypertension and cardiac dysfunction in humans and is actively metabolized by dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1455-1459. 46. Zaletel J, Cerne D, Lenart K, Zitta S, Jurgens G, Estelberger W et al. Renal functional reserve in patiens with Type 1 diabetes mellitus. Wien Klin Wochenschr 2004;116:246251. 47. Fukai T, Siegfried MR, Ushio-Fukai M, Cheng Y, Kojda G, Harrison. Regulation of the vascular extracellular superoxide dismutase by nitric oxide and exercise training. J Clin Invest 2000;105:1631-1639. 48. Lin KY, Ito A, Asagami T, Tsao PS, Adimoolam S, Kimoto M et al. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Circulation 2002;106: 987-992. 49. Mittermayer F, Mayer BX, Meyer A, Winzer C, Pacini G, Wagner OF et al. Circulating concentrations of asymmetrical dimethyl-L-arginine are increased in women with previous gestational diabetes. Diabetologia 2002;45:1372-1378. 50. Paiva H, Lehtimaki T, Laakso J, Ruokonen I, Rantalaiho V, Wirta O et al. Plasma concentrations of asymmetric- dimethyl-arginine in type 2 diabetes associate with glycemic control and glomerular filtration rate but not with risk factors of vasculopathy. Metabolism 2003;52:303-307. 51. Valkonen VP, Laakso J, Paiva H, Lehtimaki T, Lakka TA, Isomustajarvi M et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) and risk of acute coronary events. Does statin treatment influence plasma ADMA levels? Atheroscler [Suppl] 2003;4: 19-22. 52. Oflaz H, Turkmen A, Kazancioglu R et al. The effects of calcineurin inhibitors on endothelial function in renal transplant recipients. Clin Transplant 2003;17:212-216.

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

Původní práce 53. Sciaqua A, Candigliota M, Ceravolo R et al. Weight loss in combination in human obesity. Diabetes Care 2003; 26:1673-1678. 54. Paiva H, Lehtimaki T, Laakso J et al. Dietary composition as a determinant of plasma asymmetric dimethylarginine in subject with hypercholesterolemia. Metabolism 2004;53: 1072-1075. 55. Ito A, Egashira K, Narishige T, Muramatsu K, Takeshita A. Renin-angiotensin system is involved in the mechanism of increased serum asymmetric dimethylarginine in essential hypertension. JPN Circ 2001;65:775-778. 56. Havel PJ. Control of energy homeostasis and insulin action by adipocyte hormones: leptin, acylation stimulating protein and adiponectin. Curr Opin Lipidol 2002;13:51-59.

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 18 • 2012 • ČÍSLO 2

57. Stenvienkel P, Marchlewska A, Pecoits-Filho R et al. Adiponectin in renal disease: relationship to phenotype and genetic variation of the gene encoding adiponectin. Kidney Int 2003;65:274-281.

prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. Transplantcentrum Institut klinické a experimentální medicíny Vídeòská 1958/9 140 21 Praha 4 e-mail: [email protected]

71