lX!;l I 20011 7 (lilisi Khtsus) 65 -l
J!m.l K.dokt nn Glgi Uliv.nit s l.dotrdi. tssN 0651-361X
PENGGUNAANANTIBIOTIKA YANG AMAN DAN RASIONAL PADA PENGOBATAN PENYAKIT INFEKSI DI BIDANG KEDOKTERANGIGI
SunarsoRrotosoetarno Bagian Biologi Orai FakultasKedokterancigi Universilaslndonesia
Anlibiotika Yang Anan dan RasionalPadaPengobatan Brotosoetarno:Penggunaan Penyakit !-rno Kedokt€ran Gigi. Jumal KedoktemnGigi Llniversilas Indoresia.2000:7 (Edisi Knusus): hr=,.*r Di tsidang
Aldtracl The useof antibiolicson infcctionsin denlislryhasbeenknown for yearre€ently,a lot of dentist Thereareseveralfa.rorswhichcont;butethesefailures.suchas : G.3rned rhefailuresof usingantibiotics. dentistsknowledgeon baclerialetiology: l :f,x.urate clinical diagnosisof the infectionsi2 inadequate f i=rf.opriate and irrationalchoiceof the anlibidics;4. improperuseoflh€ antibioticsin dosage,lime duation of intake.etc. Thereare severalfactds 10 be considered;n using antibioticsafelyand r!-r. elc. in manycases!w€ suchas : modusofaction.bacterialsensitivity.risk ofbacterialresistency. -tail!the problemsandmethodsin usingantibiotics - ae.l ro choosea combinedtherapy.This paperdiscussed in using a 3nd rarionally.as well as variousindicatorsthat have to be takes inlo considerations -2.
llcrrek Penggunaananlibioiika pada pengobaianpenlakit inleksi di bidang kedokterangigi sudah lama di \$n-akhir ini banyak keluhan dari para doktcr gigi karena kegagalanterapi denganantibiotika-Ada k hal )ang dapat menyebabkankegagalantersebur.antara alin: l. lidak tepatnya diagnosa klinik lEd infeksii 2. kurangnyapengetahuandokter gigi tentangetiologi kuman penyebab;3. kuratrgtepat dan tEa;ir (Drl',sed) antibiolika baik dilinjau asional dalam pemilihan jenis antibiotika; a. Kcsalahpenggunaan b{ t-rsnra. intewal waktu pemberian.lama waktu pemberiandll. Untuk pemilihan anlibiolika yang tepat -r
b.
iimrahXl'l'lKG XII
danrasiona|pe||udipeninlbangkanberbagailaktor.sepeni:modusaksiobatlpolakepekaankuman|erhada Delbaeaiieni; antibiorika:ke'ungkinan rerjadinyaresjsrensikuman terhadapantibiotika dsb. Kadangkalakita l;r,aaipxa' paoa pilihar terapi kombinasi untt* penlakit infeksi Makalah ini akan membahaspelbagai '"asarai a'' cara penggunaanantibiotika secara tepal dan rasional sena pelbagai indikator vang perlu diDerhatikandalam penherianterapi kombinasi.
Pendahuluan Penggunaanantibiolika pada pengobatan pcn),akil inleksi di bidang kedokteran grgr sudah lrrrllr dikcrul \khir slhir ini malin banyak kcluhan dari para klinisi perihal k
Beberapa faktor yang perlu dipertimbangkan pada penggunaanantibiot*a adalahsebagaiberikut : 1. gambaranklinik penyakitinfeksi,yakniefck yangditimbulkan oleh adanyamikroba dalam tubuh hospes, lehadiranmidan bukanherdasarkan.,las 2 efek terapi rersebul semara-mala: kroba antibiotikapada penyakitinleksi diperoleh hanya sebagaiakibat keda antibiotikatermikroba,dan tidak teri hadapbiomekanisme tubuh hospes:3. Antihadapbiomekansime bukan merupakan dapat dikatakan biotika ' penyakitinfeksidalamar'obat penyembuh Antibiotikahanyalahmeti katasebenarnyanyingkatkan waktu yang diperlukan tubuh hospes untuk sembuh dari suatu penyakit Dalam makalahini akan dibahaspelbagai masalah dan lata-cara penggunaan antibiotikayang terarahdan rasionaluotuk penyakitinfeksi di bidangkepenggobatan dokteran gigi setta pelbagai indikator yang lempi dalampemberian perlu diperhatikan kombinasi. MekanismeKerja Obrt Antibiotika Pada umumnya klasifikasi obat anti atas struktu kimia dan biotika berdasarkan mekansBerdasarkan ke{a obatmekanisme dibagi dalam me kerjanya.obat antibiotika lima kelompokseperti: l. yangmengganggu metabolismesel mikroba; 2. yang menghambatsintetisdindingsel mikroba;3. yang selmipermeabilitas membran rncngganggu
t'.nsht
, lnhbnnku
rdiz Anan da't Rot@al Ptkla PdsohaL'n
lroba:4. yang menghambat sintetis protein sinleli\
t n
b ll-
f,i
ir {,
't E Pr
Antibiotika seringdiberikan sebelumkunrn penyebab infeksi atau sensitivitasnya anlibioli[a)ang sepeni r:lendh. Pcnggunaan inisial ^la]u pres mptive. terapi :ru dinamai yang akan digunalan pemilihan senyawaan ran didasarkanatas pengalamanpengobatan renl akit-pentakit te(entu selamaini. Penga,.rnlanempiris pengobatandenganantibiotika :3par dilingkatkan ketepatannya menjadi :jutaretl quess bila di suatu rumah sakil :::sedia data tentang protil kuman penyebab .r:ilsi dan pola resistensinya.Disamping itu rtul ncningkatkan ketepatan.perlu lersedia .rrrrmasi tenlang sif'at-sifat farmakokinetik :-:n antibiotika yang hendak dipergunakanP3:ihenaran terhadap lerapi empirik adalah ::-npan bahwa makin cepat terapi antibiotika =nulai makin besar kemungkinan penyakit :+rr scgeradisembuhkandengansempuma;u3pan )ang dimaksud sebaiknyadidukung Enqan bukti yang berasal dari uji klinik -r:tr.ik. lersamarganda. dengankontrol platerapi inisial pada penyakit infeksi yang i"]n harus dimulai dengan mengikuti peni{ataan yxng spesifik dan sistematik. PerEra. denganmenggunakandata klinis yang leorang klinisi harus menyimpulkan r:r !.r:*a memangada fokus infeksi pada organ erentu {misalnya ada gigi yang gangraen au radiks dengan infeksi yang konis). Ledua. lakukan pemeriksaan mikoskopik Jdi bahan pemeriksaan asal klinik dengan lEssmaan untuk menemukankuman. Ketiga. L.:-daiarlan riwayat perjalanan penyakit, tisik. dan hasil pemeriksaan FErilsaan ba\-.ratoriumtegakkan diagnosis. Misalnya. idrr.'al\colar abses kronis. pada p€meriknanah secara mikroskopik ditemui kuill rdr hatang gram negatif. maka diagnosls sFnlara dapat ditegaklan bahwa penyebab adalah kuman batang gram negalif r::|!i r,=r..b. rang kcmungkinan besar adalah
l'tn)zkt
LletLn D Ri IME K.doktm
Gigi
Bactercides, Fusobacterium.Keempat, pili-tl antibiotikaberdasarkan diagnosisklinik dan mikrobiologis-Bila informasimikrobiologik tidak tersedia,pilihlah antibiotikayang berspektumlebar.yangdapatmeliputsemuaJenis kunan yang mungkinmenjadipenyebab jenis obat infeksi.Kelima,diantarabeberapa yang dapat diindikasikan untuk suatupenyakit infeksi kritis tenentu,pilihlah salahsatu yang mempunyaisif'at-sifatfamakokinetik dandisesuailandengan )ing mengunlungkan kondisi inikdansosialpenderita."" Terapi Atrtibiotika Terarah dan Rasional Tempi antibiotikayang terarahberlaku setelahadanyahasilbiakandanuji resistensr. Ilasil biakan yang negatif mungkin terjadi karena pengamhilansampel setelah pem' berianantibiotika,kunan tidakatauterlambat tumbuhdalambiakan,inl-eksiolehorganisme lain, kesalahanteknik isolasi, atau media penyimpanan. kumanterhadapbe.bagai Uji sensitivitas yang lazim dikeiakan adalah antibiotika " tlisk (agar)difusion (Kirby-Ba\ter\ method'. Dengancaraini. salupiring kertasberisiberbagai antibiotikadalamkadar tcrtcntuyang sudahdibakukanditanampada oawanagar yang berisi semaianbakteri dalam jumlah tertentuyang sudahdibekukan.Biakan itu disimpan dalam inkubator dan hamparanbakteri itu dibiarkan tumbuh, sementam antimikroba berdifusi kedalamagar- Diameter dari zona hambatan pertumbuhan disekitar piring kertasberkorelasidengankadarhambat minimal. Dengan mengukur diameter zona hambatandan membandingkannyadengan nilai baku, dapat dinyatakan apakah suatuantibiotikayangdiikutkandalamp€ngujian itu b€rperingkat sensitif, intermediate, atauresisten.Antibiotikayang berp€rirgkat sensilifdipilih untuk digunakandalamt€rapi terarah, dan sebaiknyadipilih antibiot*a yang berspektrumsempit.Antibiotika yang berperingkatintermediatemasih dapatdigunakan dalam terapi terarah kalau terpaksa, dalamdosisyanglcbih tinggi dan dibcrikan dari dosisbiasa.Antibiotikayang berpering-
67
kat resisten tidak digunakan dalam tcrapi. rnreKsr. Rarenal)arr gsgarnremerangr Aktivitrs dan Spektrum ADtibiotikt Berdasarkansilat loksisitds selcklifnya. ada jenis jc is antibiotika -r-ang bersitat mengharnbatperlumbuhan mikroba. dikenal sebagaiaktiv;tas bakteriostalik;dan ada yang her.rrarmcrnhrrnuh mitr^ha. drkenal.ehagrl aktivitas bakterisida.Kadar minimal yang dipcrlukan untuk dapat menghambal perlum buhan rnikroba atau mcmbunuhnya.masingmasirlg dikenal sebagai kadar hambat minimal (KIIM) dan kadar bunuh Ininimal (KBN,I). Antibiotika tertentu akli\ilasn)a dapat meningkat da]i baktcriostatik menjadi bakterisidabila kadar antimikrobanyaditingrr katkanmclcbihiKHM.r ,^ntibiotiLe dapal dikelompokkan.bcrdasarkanaklifit,rsnya. kcdalamkclompokbaktcrisida dan brkteriostalik Anlibiolika kelorn pok bakleroslalik mclnperlihatkan aktifitas penghamb:rl.nprda kadar r_angrcndah dan aktifilas bun$ pada kadar yang tinggi. sedangkan antibiotika ] ang bersifat baklerisida tidak Dlenpcrlihatkan perbedaanr''angnlata dalam kadar hambat dan kadar bunuhnya. Sccaraum m. antibiotiLayang bekerjaneng hambat sinlesis dinding scl adalah bersilat bakterisid.scdangkanantibjotika yang bekerja rrr.nghrnhrt \inle\rs rrolernrdabh hrlteriostatik. l'eng<1.'rnp"k:n anr,hintil.dlr\ hdlrcriostatik dan bakterisid tidak mutlak. Beberapa antibiolika yang dianggap bakteriostatikdapat bersifat baklerisidx terhadap bcberapa kuman. Misalnya. kloraurftnikol sering ber,rlrt h:ll,leri.iJJ tctltadap f'k unococ.i. neningo.o. ci. dan Hdemothilu.\ influen.rc. Sebaiiknla err.rco.ci hanla dihambat pert u r r r h u l r r n r rol :lr( h ! . r n ( u n r \ L i np. c n i c i l l i n . dan ampicillin. Antibiotila ]rng bersif.l baktcrisida ataubakrerioslerikadalahsctaracfcknya pada pengobatanpenvakit infeksi penderita yang sistem ir mrfr nonnal. Anlitriotika yang h
68
sistem imun lokal alau sistemiknyaterganggu. Antibiotika bakterisida digunakan untuk pengobatanendokardilisdan infeksi vaskuler lainnya. meninggitis.dan infeksi pada penderita kankerI-angnetropenik. Anribiur;La b.rlreri.'da dapat dibagi kedalam dua kelompok : yang memperlihat kan concentration-dependent killing (misalnya aminoglikosida dan kinolon) dan yang mempcrlihallan tine Llep?ndenrlilling (m;salnya betalaktam dan vancomycin). Unhrk antibiotika yang aktiitas bunuhnya bergantung kadar. maka keccpatandan daya bunuhnya meningkat sesuai dengan peningkatan kadar obat. Mcmaksinalkan kadar puncak dalam serum akan menghasilkanpeningkatan eleklifilas dan penguranganresistensiselek|f. Concentration depe Llent killing ^d^lah salah salu faklor farmakodinamik yang ber-. Fran Jalam efcktifita.aminoglikovdadosi. satukali sehari. Antibiotika ),ane aktilitasnva bunuhnya hergantungwaktu tidak mempcrlihatkanpeningkatan aklifilas bunuh dengan cara meningkatkan kadar ),ang lebih besardari kadar brnuh minitual. Aklifitas bakterisidnya berlaniut sclamakadar dalam serum lebih besar ddri kadarI'unuhminimal.Kadar scrumdfii antibiotik tang tine-dependent killing yang lidak mempunlai porr-antibiotic efect hartrf' sclalu dipertahankan diatas kadar bunuh ninimal sepaniang\\,aktupengobatan.aT Terapi Kombinasi Antibiotika Kebanyakanpen]'akit infeksi dapat diobati dengan satu macam antibiotika. Akan tetapi. ualaupun telah ditetapkrn indil,asi untuk terapi konbinasi. penggunaan kombinasi antibiotik scring tcrjadi secara ber lehihan dalam pralrel. Penggunaanlombinasi antibiotik yang tidak perlu itu dapal menjngkatkan toksisitas dan biaya, dan kadang dapal terjadi antagonisme satu obat oleh obat yang lain. penggunaan kombiUntul, rnenghindari yang nasi berlebihan. sebaiknya ikutilah petunjuk dibawah ini. Pertama.terapi kombinasi diindikasikan sebagai terapi empirik
l)ensquhu(n Antthnttku
lhe
A"t14.lo"
RuatDal Pulu P?nAohrrr'
r.adasepsisyang b€lum dikenal fokus infek.rnra. Bila telah ada hasil biakan. berikanlah {tibiotik yang scsuai dan berspektumsemrll Kedua, lerapi kombinasi diindikasikan r:da inteksi polimikrobial. Misalnya abses jenlo-alveolar biasanya melibatkan kuman rrob dan anaerob, terutama yang paling .enng adalahBact€roidesdan Fusobacterium. r.nribiolik yang sering diberikan adalahkom-rnas .alah satuarninoglilosidadan metro:r,lazole. Ketiga. terapi kombinasi diindiu\rlan unruI mengurdngileiadian resis:.nsi Contoh nyata dari terapi ini adalahpada -Enc.'hdtdnrrherlulo\is. Keemfial. terani . mr'rn,r.r,liin,iiLasiLan untuk mengurrn€li :.iiisiras Iang terkait dengandosis.Misalnya {.mhinasi flucytosinedenganamphotericinI} :rJa meningitis karena Cryptococcus.guna :.:ngurangi kemungkinan nefroloksisitas in U Kelima. kornbinasi .L amfh('tefiL :1!hiL'ril, diindikasikan untuk meningkatkan :r\r hambatataudaya bunuh. misalnya.pada :cngobatanendocarditiskarenaenterococclrs. r:.nhinasi penisilin alau ampisilin dengan ::nramicin atau streptomisin adalah lebih .,.Terior dari terapi lunggal dcngan pcnisiln .}:-:u\ankomisinKadang-kadang kombinasi antibiotika ::o3r menimbulkan efek antagonis. Contoh . r.rk dari .rnlap^nisrne inj ddalahkomhina.i penisilin pada pengdengan r-.rnelrasillin :.3L1n ncningitis karena pncumococcus. :iBrnr dcngan nenisilin saja angka mor--rIl.r( 710d. sedangkanrerapi Lomhinasi ..nsfiasilkan angka mortalitas 79Vo.Klofl e:1rrklin bersilal bakteriostatik yang mengr.Tbal pertumbuhan kuman. sedangkan :'e:riiilin be$ifal bakterisida yang hanya :'eleria menghanbat p€mbentukan dinding jc: f'ada pneumococcusyang sedang meml\jl Antagonisme potensial dapat terjadi ir.jJ Fngobatan infeksi der|'gaDEntercbactel Pseudomonas aeruginosa, Serratra =r'. Ar. !..,:ar. dan (itrobacter fte undii. Bakten .:i adalahpenghasil€nzim'hetalactamase :ir entibiotika beta-lactamsepertiimipenem. :::.r\itin. dan ampicillin adalah potent riu.ei tcrhadapproduksi "beta-lactamase'. B:13 peneinduksi kuat ini dikombinasikan
1\.\rlr
InfeLtt Dl Rda.g Kedotkrdh
Otpt
yang mudahdihidrolisa, denganbeta-lactam sepertipiperasilin,maka antagonisme dapat terjadi.'"' Pilihan Artibiotika Untuk memutuskanperlu-tidaknyapemberian antibiotika pada penderitapenyakit intelsi.perludiperharilan gejalal,linik.jenis dan patogenesis rnikobanya, serta kesanggupanmekanismedayatahantubuh hospes. Penyakitinfeksidengangejalaklinik ringan. tidakperluscgeramendapatkan terapidengan antibiolika.Menundapemberianantibiotika maiahan m€mberikankesempatanterangsangnyarnekanisme kekebalantubuh.Tetapi padapende ta penyakitinfeksidengangejala berat.walaupunbelummenbahayakan. apalagi bila lelah berlangsunguntuk b€berapa \\'aktulamanya.dengansendirinyamemerlukanterapiantibiotika. Antibiotika hanyalah menyingkatkan *aktu ]ang diperlukantubuh hospesuntuk sembuhdari suatu pcnyakit infeksi. Gejala klinik yangditimbulkanoleh penyakitinfeksi scbagaiakibatadanyainvasimikoba. maka lubuh hospesakan bereaksidenganmengaktifkan mekanismedaya tahan tububnya. Sebagianbesarpenyakilinfeksiyang terjadi padahospesdapatsembuhdengansendirinya, lanpanemerlukanantibiotika.cejala ktinik penyakit infeksi teriadi akibat gangguan olehmikrohamaLrpun langrung olehberbagai zat toksik yang dihasilkan mikroba. Bila pertahanan nrelanisme rubui berhasil.mikoba dan zat toksik yang dihasilkanakan dapat disingkirkan.Dalam hal ini tidak dipcrlukanpcmberianantibiotikauntuk pepenyakitinfeksi. nyembuhan Gejala d€mam yang merupakansalah satu gejala sistemik dari penyakit infeksi yang paling umum, tidak merupakanindikatoryangkuat tmtuk pemberianantibiotika. Pemberianantibiotika berdasarkanadanya demamadalahtidak hijalsana.karena: L pcmberianantibiotika yang tidak pada (berupa tempaln)adapalmerugikanpenderita efek samping),dan masyarakatsekitamya (bcrupamasalahr€sistensi); 2. gcjalademam
69
Janat plrla (li'ehabkin "lLh Nrrlakil .infck\l helrdrannva riru.. ranp .ulup tinggi dngla dan lidrl' daprr dif(rccPa(|cn\crnhrrhannva la/rm: d(nqdn Frnl'(nrn arrlihiurila )angi n.iur" a.n'rrr' daprr iuga reriaJi padrt rrr^lch.inlek-r n."itii' 'r"g hukr'ndi'ebdhk hularr In '(nLlirin\:r mrL'obd.\dng dengnn dikasi pemberianantibiotika Karena anlibiotika hanya nempercepal mala n.o'e. n.,,..n'f','hon n(n)akrl Intekti hiln hdn\ir Llinerlukan n..r."'ir"i"'ir""'il" harr inteksi berlangsLrnglebih dati beberapa \ a n c r u Lrrn J k r b d l Jun a,pr, ..',i.r''tl'n d h d " m i n alr' l r l t r ' h " r e L . r n i '' h , . a n J d n " l eh \ : t n " d r ' c h r h k J n r n e n i r * r r l i -r. r r i r r ! : r i ' r ( n r " n p Srr"n'"."'.r. f\' rerre' Jcrt!dn rcumarrk iinan kornplrl,r.in(rr\Jkil ianrung Jihidarrg \cdinP "rnroh hiri l, i.t",f'"" t'rpr inlchsl rrricaln\:t lilda kc.lollcran!igi. pencaburan akut dan bila akan dilakukan pen)-aKrtendapat menin1bulkrrrkornplikasi naka ladr do'karditis baktcrial sub aklrta ' c h Ll u r n nc\ I l a I r i h i ' r p e n J e r i rpar r l u . l r h ' r ' l'aF I'c rberi r rnrhinriLJ \.rne dibif kedokteran bidang untuk tujuan profilalsis di utrrrrl "'ti r'^.rr"gi"r''rrrear l'(nrrdnfadr rrntul 'edrnPkrrn I'i'l'.ti tenenru i"i.on, bermanfaat i.J;r"il r"l" sama sekaU tidak dr a p a t l i k r \ c ' r r r ; u n r r r n ,i,'' r, ",.".''i"r diL'Lrrrilarr 'Lrdrtr Jnril-inrrl'd i,,1,""l 'f.r", hilfl tettentu-(]ang untuk mencegahinfcksi bakteri srrribi lrki r(r-
70
kepenvcbab inf'eksi,yang diikuti denganuji penderila i'uan. gotr- pemeriksaan d;tri pemheriananlibiotikaSelediarnbilsebelLrm bahanpem(ril
t'degtuo
Anuhtooka loE
lnh
do R^r'tu|Pulu
'.I.an lcrapi yang terarah dan rasional pcrlu :iliukan pemeriksaanbakteriologjyang nre. rr lrnLlnlani'oldsi dar)identifila'i bal,teri :Br] ebab serla uji kepekaan terhadap pef -€rl jenis antjbiotika. Keadaan kesehatandari penderitajuga *rjrrar mempengaruhikeberhasilanterapi. ser:-r adanya gangguan lerhadap fimgsi girlial r-r- hJr \ants Jap.rt nrenurunlanelimrnasi rcrhr"t'la. Sehin rlu. adan\a henda asing :Lrn lubuh penderita nrisalnya sequester Fr:r penderitaosteomyelitis,adanyajaringan E|Ioril dan pus (nanah) pada abses dentori..rlar akan mengganggukeberhasilantera!r jxribiotika. I erapi antibiotika yang terarah dan ris.nal selain memperhalikandiagnosa kli' [1 jan etiologinya.juga tergantungpemilih.- rnribidikanl-a yang meliputi pemilihan -E i: rnribiotikan)a.spektmmkerjanya.mcrr--.me ler;;a "bat..ara pemberi:tn.dosi* rr_.:. rnle al waktu dan lama pemberian. H]m terapi anlibiotika perlu juga diperhati Lr \emungkinanlerjddin)a eleL samping rr-.'=;tfe.r/ sena biaya yang dikeluarkan .r€1:aenderilaunluk obat. \Ja beberapahal yang dapal direkomenAs;rn unluk penggunaananlibidika pada penlrkit inleksi. anlJrr Iain : F.j.-r.r t :a-api inisial diberikan lebih awal dan lebih --rg. dimulai hanya setelahspesimenuntuk F
l'.nA.hnL
PorIkr
lnlbllt
l, Aklmg
Ke.lottercn Ggt
seperti penderita dengan reaksi hip€rsensitif terhadappenisilin. infeksi oleh mikroba yang sensitif terhadapaminoglikosida,atau infeksi )ang disebabkanoleh Prpudomohasaerugirordi 5. mengingat karena infeksi di bidang kedokteran gigi pada umumnya disebabkan oleh bakteri canJputran(mited irlfection) baik antarahalleri aerob dan anaeroh.maka terapi kombinasi perlu dipikirkan. Penggrmaan antihi.tikalombinasi ydng bersilalsinergistik bisa berupa kombinasi antara antibiorika beta lactams dengan enzim beta-lactamase inhibitor (klavulanat, sulbaktam, tazobakram). Sepedi:ampisilin-sulbaktam. tikarsilinklavulanat. pipeiasilin{azobaktam dengan metlomidazole,
Daftar Pustaka L
2.
L 4.
56.
7.
8.
R. Setiabudy danVincenlHS Gan Pengantar antimikoba.In: Sulistiac. caniswama(Ed). Fannalologi don Tercpi. Edisi 4. BagFarmakologi FKUI. 1995.Jakarta.571-83. SandeMA, Kapusmik-Uner JE, MandelcL. Chemotherapyof Microbial Diseases.ln: GilmanAC {fd). ThpPh,tno, rl,'tical Ba!is olTherape tits.8"'ed. PersamonPress.New York Oxibrdetc.1990:1018-.14. Page CP er . Integrdte.l I'homacolog) MosbyCo. London.ChicagoPhilad€lphia-St Lou;s SydneyTokyo :425-42. Amren Muchtar. Iktegruted Farnatoloqik terupi antibioti|a pa.la penderita yang bel penyakil krilis. Simposium:meningkatkan penggunaan aDtimikobasecararasionaldalam upayamencegah resistensi kumanmenghadapimilenium lIL Bagian Ilrnu Penyakir dalamFKUL Jakartal0 Jlmi2000.I -15. Cunha tsA. Antinicrobial Therd?yI & II. MedChinNorthAln, 1995;79 :463-949 Lampiris HW, Maddix DS. Clinical use of antinicrcbial .lgerb In Katzung B.(Ed). Basic aod clinical pharmacoloB/7' ed. Applelon& l-arge.1998.Slamford,Conn.,pp 811-26. Requa-ClarkB,4, Hol.oyd SV. Applied Phtmdcology fut the dehtal ltygiehist. 3'o ed. CV Mosby Co. Sr Louis Bahimore. 1995:97-133 Craq4ord Jr. Peridpi.al InJection und lnfectio$ ofOrul Fdcial ltrver. In: Dental Microbiology. Harf'er & Raw Publishers. Philadelphia-London N.Y San Francisco Sydney. 1982: 786-8l3
7l
