Metotrexát tabletta vagy injekció? Beviteli formák és hatékonyság Dr. Vereckei Edit Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest
„Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén 2012‐14” 2015. április 16‐17.
Nemzetközi ajánlás a MTX alkalmazására (A 3 E megközelítés ‐ Evidence, Expertise, Exchange alapján) 1.
Előszűrés: alkohol, iskolázottság, GOT‐GPT, albumin, vérkép, kreatinin, mellkas rtg kötelező; HIV, Hep. B‐C, vércukor, lipid profil, terhességi teszt: ajánlott 2. Per os 10‐15 mg/hét, 5 mg/hét emelés 2‐4 hetente 20‐30 mg/hét adagig ‐ hatástalanság vagy intolerancia esetén parenteralis adás 3. 5 mg/hét folsav kiegészítés ajánlott 4. GOT‐GPT, kreatinin és vérkép az adagnövelés alatt 4‐6 hetente, stabil adag mellett 1‐3 havonta; rizikófaktorokat minden viziten kérdezni kell 5. Ha GOT‐GPT 3xN/magasabb, szüneteltetés, normalizálódás után kisebb adag. Ha tartósan 3xN érték felett marad az abbahagyás után is, máj‐kivizsgálás szükséges 6. MTX tartósan adható 7. DMARD‐naív betegekben MTX monoterápia javasolt. Hatásosság hiányában MTX‐ot tartalmazó kombináció szóba jön 8. MTX adása javasolt szteroid‐csökkentés céljából ‐ GCA‐PMR, SLE, JIA, dermatomyositis esetén is 9. Ortopéd műtétek előtt és után is adható a MTX, tartós abbahagyás nem indokolt 10. A MTX szedését a tervezett fogantatás előtt 3 hónappal férfinak és nőnek egyaránt abba kell hagynia, terhesség és szoptatás alatt nem adható. Visser K, et al.Multinational evidence‐based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis. 2009;68(7):1086‐93. Visser K, van der Heijde D. Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Ann Rheum Dis. 2009;68(7):1094-9.
EULAR ajánlás ‐ RA ‐ 2010 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
RA diagnózis = szintetikus DMARD indítása (korán!) Cél: remisszió/alacsony aktivitás –1‐3 havonta monitorozás Aktív RA : első kezelés –MTX MTX ellenjavallt/intolerancia –egyéb DMARD: LEF, SSZ DMARD‐naív beteg: GC‐tól függetlenül inkább szintetikus DMARD‐monoterápia a kombinációval szemben DMARD‐mono/DMARD‐kombináció mellett GC előnyös, de kezdeti, rövidtávú legyen Első DMARD stratégia nem elég →biol. th. megfontolása Elégtelen MTX/egyéb DMARD válasz (+/‐GC) →biol. th. (TNF‐gátló)
A methotrexate hatásosságának fokozása Parenterális bevitel A methotrexate különböző beviteli módjainak farmakokinetikáját összehasonlító vizsgálatok. Van Roon és van Laar hét farmakokinetikai vizsgálatot elemzett a meta-analízisében.
Megállapításaik: felnőtt rheumatoid arthritises betegekben a szájon át adott methotrexate biológiai hasznosulása kisebb mértékű (kb. 70 %), mint parenterális bevitel (subcutan, intravénás és intramuscularis) esetén (közel 100%). Perorális adag növelésével nem nő a szérumkoncentráció. Ok: a methotrexate felszívódásában bekövetkező telítődés. van Roon EN, van de Laar MA.Methotrexate bioavailability.Clin Exp Rheumatol. 2010 ;28(5 Suppl 61):S27‐32. Inoue, et al.:Molecular basis for pharmacokinetics and pharmacodynamics of methotrexate in rheumatoid arthritis therapy. Drug Metab Pharmacokinet 2014;29(1):12‐9.
Az orális MTX gastrointestinalis mellékhatásai tovább korlátozzák az optimális biohasznosulását Rheumatoid arthritisben orális metotrexát kezelés indítása javasolt, de hatástalansága, vagy a szerrel szemben kialakult intolerancia ( pl.GI mellékhatások, nausea, hányás) esetén célszerű parenteralis MTX adagolásra váltani, mivel a parenteralis adagolás szignifikánsabb hatékonyabb az orális kezeléssel szemben.
Goodman és mtsai 420 közleményt áttekintő review 2014.dec. Goodman SM, et al.:Outcomes related to methotrexate dose and route of administration in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Clin Exp Rheumatol. 2014 Dec 23.
Bharadway et al.:Use of parenteralis methotrexate significantly reduce the need for biolocal therapy. Rheumatology ( oxford).2008 Feb;47(2):222
Oralis MTX adagolás esetén >15mg/ hét dózis esetén a gastrointestinalis felszívódás limitálja a gyógyszer biohasznosulását
MTX adherencia monitorozása 1. vörösvértest térfogat (MCV) követése, folsav depléció, megaloblastos vérképzés ( Weinblatt ME, Fraser P: Elevated mean corposcular volume as a predictor of hematologic toxicity due to methotrexate therapy. Arthritis Rheum 1989;32:1592‐6.)
2. MTX polyglutamátok ( MTXPG) meghatározása HPLC (High Performance Liquid Chromatography) módszerrel
Metotrexát metabolizációja
Nat Clin Pract Oncol 2007
Metotrexát metabolizációja
L. Lennard, Br J Clin Pharmacol 1999, 47, 131‐143.
A HPLC gyors, pontos, szenzitív módszer a vörösvértestek MTXPG koncentrációjának meghatározására
47 MTX naiv RA‐s beteg beválasztása Oralis MTX‐tal való dózis eszkaláció
Orális MTX‐ról subcutanra váltás MTX polyglutamat steady state állapot 7 héttel a terápia megkezdése után alakul ki. Az oralis MTX‐ról sc. adásra váltás növeli a MTXPG koncentrációt, ezen belül a hosszú és nagyobb hosszú láncú MTXPG arányát.
Biológiai terápia/parenterális metotrexát
Antidrug antibodies (ADA) Az antitest típusú biológiai szerek ellen termelődő antitestek mennyiségét a MTX csökkenti
Metotrexát a dózis függvényében csökkenti az adalimumab elleni antitestek kialakulását
Összefoglalás • Biohasznosulás és adherencia a MTX hatékonyságának két fontos meghatározója. • Az adherencia mérés legkorszerűbb módja a vvt. MTXPG tartalom meghatározása. • MTXPG koncentráció korrelál a betegségaktivitással. • Peroralis MTX terápia esetében 15mg/hét feletti dózis, vagy gastrointestinalis mellékhatás esetén parenteralis MTX‐ra váltás javasolt. • A parenteralis MTX nagyobb biológiai hasznosulása révén kedvezőbb betegség kimenetelt biztosít. • A biológiai DMARD‐ok hatásosságát a per oralis vagy parenteralis MTX kezelés bizonyítottan fokozza, ebben a MTX‐nak a neutralizáló/ nem neutralizáló antitest termelést csökkentő hatása is jelentős szerepet játszhat.
Dihydrofolate reductase domain
NADPH
Köszönöm a figyelmet!
