De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van Attention Deficit/Hyperactivity Disorder
Eindscriptie Bacheloropleiding Klinische Gezondheidspsychologie Departement Psychologie en Gezondheid, Kinder- & Jeugdpsychologie, Universiteit van Tilburg
Auteur: Linda van Zwam ANR: 587609 Supervisor: Dr. Odin van der Stelt Datum: 29-06-2010
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
2
Samenvatting In de ontwikkeling van Attention deficit/hyperactivity disorder zijn zowel genen als omgevingsfactoren van belang, maar het is nog niet duidelijk welke precies. Deze paper beoogt een review te geven van de huidige kennis over specifieke genen en omgevingingsfactoren in ADHD. Door middel van een literatuurstudie zijn artikelen bekeken, gepubliceerd van 2000 tot heden, die betrekking hebben op de etiologie van ADHD. Resultaten toonden significante associaties met het het dopamine transporter gen en het dopamine receptor gen. Voor het serotonine transporter gen, het adrenerge receptor gen en het monoamine oxidase A gen zijn ook significante associaties gevonden, maar deze resultaten werden niet door elke studie gevonden. Ook werden significante associaties gevonden met roken en alcoholgebruik tijdens de zwangerschap, laag geboortegewicht en mishandeling en misbruik, maar voor prenataal alcoholgebruik werden deze resultaten niet door elke studie bevestigd. Er kan dus gezegd worden dat voornamelijk de genen binnen het dopamine circuit van belang zijn bij het ontstaan van ADHD. Wat betreft omgevingsfactoren spelen zowel prenatale, perinatale en postnatale factoren een rol.
Keywords: Attention deficit/hyperactivity disorder, etiologie, omgeving, genen, risicofactoren.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
3
Inhoudsopgave
1. Inleiding
4
2. Methode
10
3. Genen Dopamine transporter (DAT1)
11
Dopamine receptor D4 (DRD4)
12
Serotonine transporter (5-HTT)
13
Adrenerge receptor (ADRA2A)
14
Monoamine oxidase A (MAOA)
15
4. Omgeving Roken tijdens de zwangerschap
16
Alcoholgebruik tijdens de zwangerschap
17
Laag geboortegewicht
18
Mishandeling en misbruik
19
5. Discussie
20
6. Referenties
23
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
4
Inleiding In de hedendaagse maatschappij is ADHD, wat staat voor Attention Deficit/Hyperactivity Disorder, een algemeen begrip. Ondanks dat ADHD een populair begrip is geworden, waardoor het lijkt alsof het niet zo veel voorstelt, blijft het een ernstige stoornis. Kinderen met ADHD laten leeftijdsongepaste symptomen zien van hyperactiviteit, impulsiviteit en het onvermogen de aandacht erbij te houden (Mash & Wolfe, 2008). Volgens Landelijke Stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijnontwikkeling in de GGZ (2005) wordt op basis van voornamelijk buitenlands onderzoek aangenomen dat 3-5% van de kinderen onder de 16 jaar lijdt aan ADHD. Uit bevolkingsonderzoek is gebleken dat jongens 2 tot 3 maal vaker de diagnose ADHD hebben dan meisjes. Bij de kinderen die behandeling krijgen ligt dit zelfs op 5 maal. Door de ernst van de stoornis is er sprake van hoge maatschappelijke kosten. In Amerika worden de jaarlijkse kosten van ADHD bij een prevalentie van 5% geschat op €29,5 miljard ($42,5 miljard) (Pelham, Foster, & Robb, 2007). Als je kijkt naar deze resultaten kan geconcludeerd worden dat ADHD een serieus probleem is met grote maatschappelijke en medische kosten. Binnen de klinische setting wordt ADHD onder andere doormiddel van de criteria van DSM gediagnosticeerd (American Psychiatric Association, 2000). In de DSM-criteria wordt ADHD onderverdeeld in drie vormen, waarvan de eerste ADHD-C is: het gecombineerde type. Hierbij is sprake van zowel hyperactiviteit en impulsiviteit als aandachtstekort. Voor deze vorm behoren zes (of meer) symptomen van aandachtstekort aanwezig te zijn geweest gedurende ten minste zes maanden in een mate die onaangepast is en niet past bij het ontwikkelingsniveau. Voorbeelden van symptomen van aandachtstekort zijn: moeite hebben om de aandacht bij taken of spel te houden, vaak niet lijken te luisteren als hij of zij direct aangesproken wordt. Ook
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
5
behoren voor dit type zes (of meer) symptomen van hyperactiviteit - impulsiviteit aanwezig te zijn geweest gedurende ten minste zes maanden in een mate die onaangepast is en niet past bij het ontwikkelingsniveau. Voorbeelden hiervan zijn: vaak onrustig bewegen met handen of voeten, of draait in zijn of haar stoel, vaak moeite hebben met op zijn of haar beurt te wachten. De tweede vorm is ADHD-PI: het overwegend onoplettend type. Hierbij is voornamelijk sprake aandachtstekort. Voor de vorm ADHD-PI behoren alleen zes (of meer) symptomen van aandachtstekort aanwezig te zijn geweest gedurende ten minste zes maanden. De derde vorm is ADHD-HI: het overwegend hyperactief-impulsief type. Bij deze vorm is vooral sprake van hyperactiviteit en impulsiviteit. Hierbij behoren alleen zes (of meer) symptomen van hyperactiviteit - impulsiviteit aanwezig te zijn geweest gedurende ten minste zes maanden. ADHD kan zich al op jonge leeftijd uiten. Rond de leeftijd van 3-4 jaar zijn meestal hyperactieve-impulsieve symptomen al zichtbaar. Wanneer het kind naar school gaat worden symptomen van aandachtstekort vaak duidelijk zichtbaar. Meestal wordt rond deze tijd de diagnose ADHD gesteld. Rond de leeftijd van 8-12 jaar kan deviant en vijandig gedrag zijn intrede doen. Hyperactiviteit-impulsiviteit neemt meestal wel iets af. Gedurende adolescentie blijft ADHD in de meeste gevallen aanwezig en wordt in sommige gevallen zelfs erger. De hyperactiviteit-impulsiviteit symptomen nemen vaak verder af, maar blijven nog wel bestaan. (Mash & Wolfe, 2008) De prognose van ADHD is niet gunstig. Men heeft lang gedacht dat je ADHD kon ontgroeien. Maar het Landelijke Stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijnontwikkeling in de GGZ (2005) geeft aan dat van elke 3 behandelde adolescenten, 1 adolescent de diagnose ADHD behoudt na het 18e levensjaar, 1 adolescent klachten blijft behouden in mindere maten, maar waar wel nog steeds hinder van wordt ondervonden en 1 adolescent vrijwel geen klachten meer heeft.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
6
Van de kinderen die ADHD hebben, heeft 67% een of meer andere stoornissen (Kadesjö & Gillberg, 2001). Acosta, Arcos-Burgos en Muenke (2004) vonden dat externaliserende stoornissen het meeste voorkomen. Van de kinderen die gediagnosticeerd zijn met ADHD heeft 20% een antisociale gedragsstoornis en heeft 30%-45% een oppositioneel-opstandige gedragsstoornis. Internaliserende stoornissen komen ook samen met ADHD voor, maar in mindere maten. 10%-20% van de kinderen met ADHD heeft ook een angst- of stemmingsstoornis. De comorbiditeit van volwassenen ligt ook hoog, 87% heeft minimaal één andere psychiatrische stoornissen en 56% heeft twee of meer psychiatrische stoornissen (McGough et al., 2005). Van de volwassenen met ADHD heeft 38% een stemmingsstoornis. 47% van deze volwassenen heeft een angststoornis en 15% heeft een aan alcohol- of drugsgebruik gerelateerde stoornis (Kessler et al., 2006) Mash en Wolfe (2008) geven aan dat er drie soorten behandelingen zijn voor ADHD die het meest gebruikt worden, namelijk medicatie (stimulantia), parent management training (PMT) en educatieve interventie. Stimulantia worden gebruik om de symptomen van ADHD onder controle te houden. Van stimulantia is bekend dat zij werken op het dopamine circuit (Banaschewski, Becker, Scherag, Franke & Coghill, 2010). PMT heeft als doel het verstoorde gedrag in huis onder controle te houden, de onderlinge conflicten tussen ouder-kind te verminderen en prosociaal en zelfregulerend gedrag aan te leren. Educatieve interventies proberen het verstoorde gedrag op school onder controle te houden, de schoolprestaties te verhogen en het aanleren van prosociaal en zelfregulerend gedrag. Een andere veel gebruikte therapie is gedragstherapie. Hierbij worden geprobeerd door gebruik van bevelen en consequenties het gewenste gedrag te bevorderen en het ongewenste gedrag te verminderen. In
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
7
verschillende settings is gebleken dat gedragstherapie het functioneren van kinderen met ADHD verbeterd. (Fabiano et al., 2009) Verondersteld wordt dat genen en omgeving van belang zijn bij het ontstaan van ADHD. Onderzoek naar erfelijkheid wordt gedaan doormiddel van gedragsgenetische studies, zoals familiestudies, adoptiestudies en tweelingenstudies. Uit familiestudies is gebleken dat ouders van kinderen met ADHD 2 tot 8 keer groter risico hebben op ADHD (Faraone & Biederman,1998). Echter met familiestudies kun je erfelijkheid niet van omgeving scheiden. Door middel van adoptiestudies is dit beter mogelijk. Sprich, Biederman, Crawford, Mundy & Faraone (2000) vonden dat 18% van ouders met een biologisch kind met ADHD zelf ook ADHD hadden. Dit in verhouding met ouders met een geadopteerd kind met ADHD hoog. Van deze ouders had namelijk 6% zelf ook ADHD. Als laatste optie worden tweelingenstudies uitgevoerd. In een meta-analyse is een gemiddelde erfelijkheid van ADHD gevonden van 76% (Faraone et al., 2005) Meer recent wordt moleculair genetisch onderzoek gedaan. Hierbij kun je twee vormen onderscheiden, associatiestudies en koppelingsstudies. Bij associatiestudies worden de genen van mensen met een bepaalde aandoening vergeleken met een controle groep. Wanneer er een hoge aanwezigheid van een kandidaat-gen gevonden wordt in de groep met de aandoening en een lage aanwezigheid bij de controle groep, kan gesproken worden van een significante associatie en kan dit gen als mogelijke oorzaak gezien worden voor de onderzochte aandoening (Waldman & Gizer, 2006). Koppelingsstudies vergelijken een onbekend deel van het DNA binnen families. Er wordt dan gekeken of een specifiek deel van het DNA enkel voor komt bij familieleden die een bepaalde aandoening hebben en niet bij familieleden zonder de aandoening . Wanneer dit het geval is kan er geconcludeerd worden dat dit specifieke deel van het DNA de mogelijke oorzaak
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
8
is voor de aandoening. Tegenwoordig worden bij koppelingsstudies ook kandidaat-genen gebruikt (Waldman & Gizer, 2006). Kandidaat-genen kunnen betrekking hebben op de productie van neurotransmitters, de receptoren van neurotransmitters, de heropname van neurotransmitters, het verbruik van neurotransmitters en de omzetting van een vorm neurotransmitters in een andere vorm neurotransmitters (Waldman & Gizer, 2006). Oorspronkelijk werd onderzoek gedaan naar kandidaat-genen binnen het dopamine circuit, met name het dopamine transporter gen (DAT1), vanwege de positieve werking van stimulantia op ADHD via dit circuit. Stimulantia blokkeren de heropname van dopamine en bevorderen extracellulaire uitstoot van dopamine. Hiermee lijkt stimulantia de onderdrukkende/remmende werking van de frontale cortex te bevorderen (Faraone & Biederman, 1998). Naast de kandidaat-genen binnen het dopamine circuit zijn er ook een aantal kandidaat-genen binnen het noradrenaline en serotonine circuit. Het serotonine circuit wordt gedacht invloed te hebben op ADHD, omdat in sommige gevallen anti-depressivia, welke werken op dit circuit, de symptomen van ADHD kunnen verminderd (Solanto, 1998). Voorbeelden van kandidaat genen binnen het serotonine en noradrenaline circuit zijn: noradrenergic receptor genen: (ADRA2A), serotonin receptor genen (HTR1B en HTR2A). Er is veel onderzoek gedaan naar de hersenstructuur bij personen met ADHD. Faraone en Biederman (1998) bekeken onder andere 11 structurele imaging studies, waarmee bij 10 van deze studies bewijs is gevonden voor structurele hersenafwijkingen bij patiënten met ADHD. Bij 4 studies werden abnormaliteiten in de frontale cortex aangetoond. Ook bekeken zij 5 functionele hersenstudies van ADHD. In alle vijf de studies is bewijs gevonden voor hersendysfunctie bij patiënten met ADHD. Deze resultaten zijn consistent met de abnormaliteiten in de frontale cortex uit de structurele imaging studies.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
9
Gedragsmoleculair en moleculair genetisch onderzoek verklaren het ontstaan van ADHD echter niet voor 100%, dus omgeving lijkt ook een rol te spelen in het ontstaan van ADHD. Door middel van epidemiologisch onderzoek (Banerjee, Middleton & Faraone, 2007) zijn een aantal associaties gevonden met omgevingsfactoren en ADHD. Met name prenatale factoren lijken van belang, zoals het roken van de moeder tijdens de zwangerschap. Zo onderzochten Mick, Biederman, Faraone, Sayer en Kleinman (2002) de invloed van roken door de moeder tijdens de zwangerschap in een retrospectief, case-control studie. Zij interviewde de moeders van 280 kinderen met ADHD en 242 kinderen zonder ADHD met een leeftijd van 6 tot 17 jaar. Van de moeders met kinderen met ADHD rookte 17% tijdens de zwangerschap. Van de moeders in de controlegroep met kinderen zonder ADHD rookte 7%. Kinderen met ADHD waren 2.1 keer meer aan sigaretten blootgesteld dan kinderen zonder ADHD. Zoals uit het hierboven beschrevene blijkt, lijkt er invloed te zijn van genen bij ADHD en lijkt omgeving een rol te spelen, maar er is nog geen duidelijkheid over de precieze identiteit van de oorzaken van ADHD. Met dit literatuuronderzoek wordt een overzicht gegeven van de huidige kennis van genen en omgevingsfactoren in ADHD.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
10
Methode De literatuur is gevonden met behulp van verschillende zoekmachines (zie Tabel 1). De samenvattingen van de treffers zijn een voor een bekeken en geselecteerd op relevantie met het onderwerp, namelijk de rol van genen en omgevingsfactoren in ADHD. Tabel 1 is een weergave van de catalogi waarin gezocht is en de zoektermen die daarbij gebruikt zijn. Hierbij is zowel op titelwoord als op trefwoord gezocht. Er is extra naar prenatale factoren gezocht. Alleen artikelen gepubliceerd van 2000 tot en met 2010 zijn gebruikt. Tabel 1. Overzichtstabel literatuur Catalogus
Zoektermen
Aantal treffers
Aantal gebruikt
Pubmed
Attention deficit
114
22
74
5
94
4
17
2
31
2
45
2
375
37
hyperactivity disorder and environ* and gene* Attention deficit hyperactivity disorder and alcohol and maternal Attention deficit hyperactivity disorder and maternal smoking Online Contents
Attention deficit
Tijdschriftartikelen UvT
hyperactivity disorder and environ* and gene*
Online Contents Landelijk
Attention deficit hyperactivity disorder and environ* and gene*
Education Resources
Attention deficit
Information Center (ERIC)
hyperactivity disorder and environ* and gene*
Totaal
Ook zijn een aantal artikelen gevonden die bovengenoemde literatuur geciteerd hadden en zijn er een aantal artikelen gevonden via referenties van de hierboven genoemde literatuur. Deze zijn niet in bovenstaand overzicht opgenomen.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
11
Resultaten Genen Dopamine transporter (DAT1) Het DAT1-gen bevindt zich op chromosoom 5p15.3. en encodeert voor de dopamine transporter (Plomp, Engeland & Durston, 2009). De dopamine transporter is een eiwit dat zich op het presynaptische membraan bevindt en dopamine heropneemt vanuit de synaptische spleet. De transporter is sterk aanwezig in de striatum, de nucleus accumbens en de substantia nigra. (Waldman & Gizer, 2006). De dopamine transporter wordt voornamelijk gezien als kandidaat omdat stimulantia, die de symptomen van ADHD verminderen, de werking van de transporter remmen, waardoor er meer dopamine in de synaptische spleet blijft (Thapar, O’Donovan & Owen, 2005). Chen et al. (2003) hebben bij 110 Taiwanese kinderen (83.6% jongens), van 5 tot 15 jaar met een DSM-IV diagnose ADHD, het DAT1 polymorfisme geanalyseerd. De resultaten toonden aan dat het DAT1 polymorfisme significant is geassocieerd met ADHD (OR = 2.9, 95% CI = 1.4–6.3). Faraone et al. (2005) voerden een significante meta-analyse uit van 19 familybased studies waarbij de gemiddelde odds ratio 1.13 was (95% CI = 1.03-1.24). Deze resultaten zijn in overeenstemming met een latere meta-analyse (Gizer, Ficks & Waldman, 2009), waarin een gemiddelde odds ratio van 1.12 (95% CI = 1.00-1.27) werd gerapporteerd.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
12
Dopamine receptor D4 (DRD4) Het gen wat codeert voor de dopamine D4 receptor bevindt zich op chromosoom 11p15.5 (Gizer et al., 2009). De dopamine D4 receptor is een G-proteïnegekoppelde receptor. Deze receptor remt het enzym adenylyl cyclase. DRD4 bevindt zich voornamelijk in orbito-frontale cortex en de anterior cingulate, welke onderdelen zijn van de frontale delen van de hersenen. Omdat van deze delen gedacht wordt dat ze met de oorsprong van ADHD te maken hebben, wordt het dopamine D4 receptor gen als kandidaat gezien (Gizer et al., 2009). Faraone, Doyle, Mick en Biederman (2001) voerden een meta-analyse uit voor de associatie tussen ADHD en het 7-repeat allel van het DRD4-gen. Hierbij werd gebruik gemaakt van 8 case-control studies (N ADHD = 1266, N Control = 3068) en 14 family-bases studies (N ADHD = 1665, N Control = 1665). In de meta-analyse van de case-control studies werd een significante associatie gevonden tussen ADHD en het 7-repeat allel met een gemiddelde odds ratio van 1.9 (95% CI = 1.5-2.2). Ook in de analyse van de family-based studies werd een significant resultaat gevonden met een gemiddelde odds ratio van 1.4 (95% CI = 1.1-1.6). Gizer et al. (2009) voerden een meta-analyse uit van de associaties tussen ADHD en een polymorfisme van DRD4, namelijk het 48-bp VNTR in exon 3. De meta-analyse bevatte 27 studies en liet een significante associatie zien tussen ADHD en het 7-repeat allel (OR = 1.27, 95% CI = 1.16–1.39).
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
13
Serotonine transporter (5-HTT) Het 5-HTT-gen bevindt zich op chromosoom 17p11.1–q12 en encodeert voor de serotonine transporter. De serotonine transporter is, net al de dopamine transporter, een eiwit dat zich op het presynaptische membraan bevindt. De serotonine transporter neemt serotonine opnieuw op vanuit de synaptische spleet. Ontregeling in dit systeem kan leiden tot agressief en impulsief gedrag en wordt daarom gezien als mogelijke factor in het ontstaan van ADHD (Waldman & Gizer, 2006). Ook is uit farmacologische studies gebleken dat medicatie voor depressie, waarbij de activiteit van de serotonine transporter wordt geremd, in een aantal gevallen ook symptomen van ADHD verminderen (Solanto, 1998). Manor et al. (2001) onderzochten de associatie tussen 5-HTT en ADHD bij 98 kinderen met de diagnose ADHD door middel van de DSM-criteria. Van de 98 kinderen hadden 71 kinderen het gecombineerde type, 22 kinderen het onoplettend type en 5 kinderen het hyperactief-impulsief type. Er werd een associatie gevonden tussen ADHD en verminderde homozygositeit bij de korte versie van 5-HTT (LR = 4.45, p = .11). Bij een tweede analyse, waarbij de kinderen met het onoplettende type niet werden gebruikt, werd wel een significante associatie gevonden (LR = 11.25, p > .01). Waldman & Gizer (2006) voerden een meta-analyse uit van vijf studies (N = 520) die de relatie tussen 5-HTT en ADHD onderzochten. Vier studies toonde significante associaties aan tussen 5-HTT en ADHD. Deze resultaten werden bevestigd door de meta-analyse van Gizer et al. (2009). Twintig case-control en within family studies zijn gebruikt, waarbij een significante associatie werd gevonden tussen ADHD en de lange versie van 5-HTT (OR = 1.10, 95% CI = 1.02–1.17).
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
14
Adrenerge receptor (ADRA2A) Het gen wat codeert voor de alpha-2A-adrenerge receptor bevindt zich op chromosoom 10q23-q25. Er wordt gedacht dat aandacht en aspecten van executieve controle beïnvloedt worden door de neurotransmitters uit het adrenerge system (Gizer et al., 2009). Onderzoek heeft dit bevestigd, namelijk de alpha-2A-adrenerge receptoren in de prefrontale cortex beïnvloeden de executieve functies zoals aandacht, responsinhibitie en werkgeheugen, welke verminderd zijn bij kinderen met ADHD (Waldman et al., 2006). Mede hierdoor wordt het ADRA2A-gen als mogelijke kandidaat gezien. Xu et al. (2001) onderzochten bij 94 families naar associaties en linkage tussen ADRA2A en ADHD, maar vonden echter geen bewijs hiervoor. Roman et al. (2003) vonden wel een significante associatie van het GG genotype van het ADRA2A gen met het onoplettende en met het gecombineerde type ADHD bij 92 patiënten met ADHD en hun biologische ouders. Later onderzoek met 128 patiënten met ADHD bevestigde dat het ADRA2A GG genotype geassocieerd was met symptomen van aandachtstekort (Roman et al., 2006). Echter, uit de metaanalyse van Gizer et al. (2009) is geen significante associatie gebleken tussen ADRA2A en ADHD (OR = 1.00, 95% CI = 0.90–1.10)
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
15
Monoamine oxidase A (MAOA) Het monoamine oxidase-gen bevindt zich op chromosoom Xp11.23 en encodeert voor het enzym MAOA, die betrokken is bij de afbraak van dopamine, serotonine en norepinephrine in de synapse. Mede doordat deze neurotransmitters een rol lijken te spelen in ADHD, wordt MAOA ook gezien als kandidaat voor associaties met ADHD. Ook is uit farmacologische studies gebleken dat remmers van MAO de symptomen van ADHD kunnen verminden (Gizer et al., 2009). Een andere reden waarom MAOA als kandidaat-gen wordt gezien komt uit de linkagestudie van Brunnen, Nelen, Brakefield, Ropers en van Oost (1993) waarin bij een grote Nederlandse familie een relatie werd gevonden tussen MAOA en impulsief en agressief gedrag. Domschke et al. (2005) vonden in een familie-based studie met 179 families een significante associatie met een polymorfisme van MAOA, namelijk het 941 G allel, en ADHD (OR = 1.7). Een meta-analyse van 14 studies (Waldman & Gizer, 2006) vond diverse relaties tussen MAOA en ADHD, maar verschillende allelen werden geassocieerd met ADHD. Van de 14 studies had 1 studie geen bewijs gevonden voor een associatie tussen MAOA en ADHD. Gizer et al. (2009) voerden een meta-analyse uit van drie transmission disequilibrium test studies en drie case-control studies die een associatie onderzochten tussen MAOA en ADHD. Hierbij vonden ze een niet significante associatie (OR = 1.02, 95% CI = 0.84–1.24).
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
16
Omgevingsfactoren Roken tijdens de zwangerschap In Amerika wordt door 25% van de vrouwen tijdens de zwangerschap gerookt (Banerjee et al., 2007). Door middel van roken komt er nicotine in het bloed van de moeder terecht en zo ook in het bloed van de foetus. De nicotine wordt gezien als giftige stof bij hoge doseringen en kan zo invloed hebben op de ontwikkeling van het kind. Bijvoorbeeld, Esposito, Horn, Greene en Pisano (2008) onderzochten het effect van het toedienen van rook tijdens de zwangerschap bij muizen. Zij vonden dat de muizen, waarvan de moeder tijdens de zwangerschap aan sigarettenrook was blootgesteld, een significant lager geboortegewicht hadden. Froehlich et al. (2009) vonden dat van de kinderen die tijdens de zwangerschap aan nicotine bloot zijn gesteld, er meer dan twee keer zoveel aan de criteria van ADHD voldeden. Linnet et al. (2003) hebben 24 studies naar prenatale blootstelling aan nicotine en ADHD vergeleken, waarvan 6 case-control studies met totaal cases N = 764 en totaal controle groep N = 727. De andere 18 studies waren cohort studies (N = 78570). Van de 24 studies vonden zijn bij 18 studies een significante associatie tussen ADHD bij kinderen en het roken van de moeders tijdens de zwangerschap. Langley, Holmans, van den Bree en Thapar (2007) vonden dat roken tijdens zwangerschap ook de ernst van de symptomen voorspeld. Lindblad en Hjern (2010) vonden ook een verhoogde kans op ADHD bij het roken van de moeder, maar dit was niet meer significant wanneer gecontroleerd werd voor erfelijkheid en sociaaleconomische factoren (vb. psychiatrische stoornis of verslaving van de ouders en sociale hulp)
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
17
Alcoholgebruik tijdens de zwangerschap Wanneer een vrouw tijdens de zwangerschap alcohol drinkt komt dit in het bloed terecht, wat uiteindelijk ook in het bloed van de foetus komt. Net als nicotine, is ook alcohol schadelijk voor het kind. Dit is terug te zien in onderzoek van Ikonomidou et al.(2000) waarin het effect van ethanol tijdens de periode van synaptogenese bij ratten werd onderzocht. Ratten die met ethanol behandeld waren lieten meer afbraak van cellen in de voorhersenen zien dan ratten die met saline behandeld waren. Door alcoholgebruik van de moeder kan het foetal alcohol syndroom (FAS) optreden. Bepaalde gedragskenmerken die bij deze stoornis horen, komen overeen met gedragskenmerken van ADHD. Mede hierdoor wordt alcoholgebruik van de moeder gezien als mogelijke factor in het ontstaan van ADHD. Mick, Biederman, Faraone, Sayer en Kleinman (2002) vonden in een retrospectieve, case-control studie een significante associatie tussen kinderen met ADHD en alcoholgebruik van de moeder tijdens de zwangerschap (OR = 2.5; 95% CI = 1.1–5.5). Linnet et al. (2003) hebben 9 studies naar alcoholgebruik tijdens de zwangerschap vergeleken, waarvan 1 case-control studie met totaal cases N = 280 en totaal controle groep N = 242. De andere 8 studies waren cohort studies (N = 9782). Van de 9 studies vonden zijn bij 4 studies een significante associatie tussen ADHD en alcohol gebruik tijdens de zwangerschap. Echter de grootste studie (N = 7447) uit deze review was niet significant (OR = 0.79, 95% CI = 0.28–2.28). Knopik et al. (2005) onderzochten de bijdrage van prenataal alcoholgebruik aan het risico op ADHD bij vrouwelijke tweelingen. Totaal waren er 1936 tweelingparen, waarvan 1091 monozygoot en 845 dizygoot. Er zijn significante associaties gevonden tussen alcohol gebruik van de moeder en ADHD bij het kind (OR = 2.04; 95% CI = 1.24–3.39). Ook zijn significante associaties gevonden tussen alcohol afhankelijkheid van de moeder en ADHD bij het kind (OR = 3.19; 95% CI = 1.67–6.10).
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
18
Laag geboortegewicht Wanneer het geboortegewicht van baby’s onder de 2500g is, kan men spreken van laag geboortegewicht. Bij minder dan 1500g is sprake van erg laag geboortegewicht en bij minder dan 1000g is sprake van extreem laag geboortegewicht. Er zijn al verschillende studies gedaan naar laag geboortegewicht en de gevolgen hiervan, zoals een verhoogd risico op internalizerende, externaliserende en aandachtsproblematiek. Als gedragsproblemen worden vooral hoge levels van activiteit en aandachtstekort genoemd (Bohnert & Breslau, 2008). Mick, Biederman, Prince, Fischer en Faraone, (2002) voerden een retrospectief casecontrol onderzoek uit naar de samenhang van laag geboortegewicht en ADHD. De moeders van 252 kinderen met ADHD en 231 kinderen uit de controlegroep werden ondervraagt naar geboortegewicht en prenatale blootstelling aan alcohol en sigaretten. Na controle van omgevings- en familiefactoren waren kinderen met ADHD significant meer waarschijnlijk om met een gewicht onder 2500g geboren te zijn dan kinderen zonder ADHD (OR = 3.1; 95% CI = 1.03–9.3). Onderzoek van Saigal, Pinelli, Hoult, Kim en Boyle (2003) bevestigden deze associatie. Zij onderzochten 141 kinderen tussen 12 en 16 jaar met extreem laag geboortegewicht en 122 normale kinderen als controle. Ouders van de kinderen met een extreem laag geboortegewicht registreerden significant hogere scores voor ADHD.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
19
Mishandeling en misbruik Mishandeling en misbruik van kinderen is een ernstig gegeven. Maarliefst 18 van de 1.000 kinderen in Amerika is fysiek, seksueel of emotioneel mishandeld (Sedlack & Broadhurst, 1996). Deze cijfers zijn waarschijnlijk lager dan in werkelijkheid, omdat de cijfers alleen de gerapporteerde gevallen omvatten. Ook de gevolgen van mishandeling zijn voor het kind zeer groot. De psychologische gevolgen zijn onder andere depressie, angst, gedragsproblemen, lichamelijke klachten en slaapproblemen, post traumatic stress disorder (PTSD) en ADHD. Er is veel overlap tussen de symptomen van PTSD en ADHD. Bij beide hebben kinderen moeite met concentratie, last van rusteloosheid of irritatie en impulsiviteit (Weinstein, Staffelbach & Biaggio, 2000). Briscoe-Smith en Hinshaw (2006) onderzochten de relatie tussen ADHD en seksueel misbruik bij meisjes. Zij ondervroegen 140 meisjes met ADHD en 88 meisjes zonder ADHD, allen hadden een leeftijd tussen 6 en 12 jaar. Meisjes met ADHD waren significant meer misbruikt (14,3%) dan meisjes zonder ADHD (4,5%). De Odds Ratio was 3,5. Een meer recent onderzoek met 156 kinderen van 8 - 13 jaar, waarvan 56 kinderen met ADHD, onderzocht de relatie tussen latere aandachtsproblemen en seksueel misbruik. Hierin werd gevonden dat kinderen een groter risico hadden op het ontwikkelen van aandachtsproblemen wanneer ze seksueel misbruikt waren door een familielid en/of dissociatieve symptomen lieten zien bij onthulling van seksueel misbruik (Kaplowa, Hall, Koenen, Dodged, & Amaya-Jackson, 2008). Rucklidge, Brown, Crawford en Kaplan (2006) vonden in een retrospectief onderzoek dat emotioneel misbruik en verwaarlozing meer voorkwam bij mannen en vrouwen met ADHD dan bij mannen en vrouwen zonder ADHD. Seksueel misbruik en fysieke verwaarlozing werden meer gerapporteerd door vrouwen met ADHD.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
20
Discussie Met dit literatuuronderzoek is geprobeerd een overzicht gegeven van de huidige kennis van de invloed van genen en omgeving op het ontstaan van ADHD. Er zijn een aantal genen die significant geassocieerd worden met ADHD, namelijk het dopamine transporter gen (DAT-1) en het dopamine receptor D4 gen (DRD4). Naast het dopamine circuit is er gekeken naar het serotonine en noraddrenaline circuit. Voor het serotonine transporter gen (5-HTT), het adrenerge receptor gen (ADRA2A) en het monoamine oxidase A gen (MAOA) is ook bewijs voor associaties met ADHD gevonden, maar deze resultaten werden niet door elke studie bevestigd. Voor het ADRA2A gen is maar minimaal bewijs gevonden dat er sprake is van een associatie met ADHD en bij het MAOA polymorfisme werden verschillende allelen geassocieerd met ADHD. Er kan dus gezegd worden dat voornamelijk de genen binnen het dopamine circuit van belang zijn bij het ontstaan van ADHD. De omgevingsfactoren die zijn onderzocht, zijn roken tijdens de zwangerschap, alcoholgebruik tijdens de zwangerschap, laag geboortegewicht en mishandeling en misbruik. Roken tijdens de zwangerschap wordt significant geassocieerd met een verhoogd risico op ADHD. Ook bij alcoholgebruik tijdens de zwangerschap is een verhoogde kans op ADHD, echter werden deze resultaten niet door elke studie bevestigd. Een laag geboortegewicht is ook significant geassocieerd met ADHD. Ook mishandeling en misbruik van kinderen is geassocieerd met ADHD, wanneer een kind seksueel misbruikt is, is er een grotere kans op aandachtsproblematiek. Ook zijn kinderen met ADHD vaker misbruikt, mishandeld en verwaarloosd dan kinderen zonder ADHD. Er kan dus geconcludeerd worden dat zowel prenatale, perinatale en postnatale factoren een rol spelen bij ADHD.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
21
Bij ADHD lijken vele factoren, zowel genen als omgevingsfactoren, invloed te hebben. Echter zijn er wel kleine effect sizes in de resultaten gevonden. Mede doordat het gen wat codeert voor DAT1 geassocieerd wordt met ADHD kan geconcludeerd worden dat ADHD een biologische aandoening is. Het dopamine circuit zou anders kunnen zijn bij personen die ADHD hebben. In de resultaten zijn lage odds ratios gevonden bij associaties tussen individuele genen en ADHD, waardoor we kunnen veronderstellen dat een combinatie van genen tot ADHD leidt. ADHD kan dus niet aan een op zichzelf staand gen worden toegewezen. We kunnen bij ADHD dus spreken van een multifactoriële polygenetische aandoening. De resultaten uit deze paper zijn voornamelijk van theoretisch belang. Er komt zo meer zicht op de mechanismen in ADHD. Zoals gezegd zijn genen binnen het dopamine circuit van belang bij het ontstaan van ADHD. Dit kunnen we terugkoppelen aan de literatuur. Hieruit bleek aan de hand van zowel functionele als structurele onderzoeksmethode dat er afwijkingen waren in de frontale cortex, waar dopamine invloed op heeft. De gevonden resultaten zijn dus consistent met de literatuur. De gevonden prenatale omgevingsfactoren zijn ook consistent met de literatuur. Prenataal alcoholgebruik en roken hebben volgens de literatuur beide een negatieve invloed op de vroege ontwikkeling van de hersenen en zijn daarom geassocieerd met ADHD. Een ander belangrijk punt is het klinische belang van deze paper. Hierbij kijken we naar de diagnostische specifiteit van de gevonden factoren, waarbij het belangrijk is dat de risicofactoren enkel invloed hebben op ADHD en niet op een andere stoornis of aandoening. Bijvoorbeeld dopamine is niet alleen van belang bij ADHD, maar heeft ook invloed bij schizofrenie. Dopamine heeft dus geen diagnostische specificiteit en hierdoor dus geen klinisch diagnostische waarde.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
22
Methodologisch gezien zijn er enkele problemen bij de studies die gereviewd zijn. Zoals hierboven vermeld werden de resultaten bij een aantal factoren niet door elke studie bevestigd. Dit kunnen we voor een deel wijden aan het effect van storende variabelen, zoals psychiatrische stoornis van de ouders of sociale hulp. Bij onderzoek naar zowel omgevingsfactoren als genen en ADHD moet goed gekeken worden dat er rekening gehouden wordt met sociaal economische factoren en met genetische factoren. Dit is namelijk niet gebeurt voor alle studies die in deze review zijn meegenomen, waardoor de gevonden associaties sterker kunnen zijn dan wanneer er wel rekening wordt gehouden met deze factoren. Een ander methodologisch probleem heeft betrekking op de klinische diagnose. Het is lastig de diagnose ADHD te stellen, omdat men nooit met zekerheid kan zeggen dat de betreffende persoon aan de stoornis lijdt. Er is voor ADHD namelijk niet een biologische test die definitief de diagnose kan stellen. De diagnose is dus slechts gebaseerd op de klinische consensus. Voor de toekomst is het belangrijk dat er meer onderzoek komt naar zowel genen als omgevingsfactoren. Hierbij moet meer gecontroleerd worden voor storende variabelen. Wat betreft de genen moet er naast associaties met specifieke genen, ook gekeken worden naar interacties tussen genen. En als belangrijkste moet er meer onderzoek komen naar de interactie tussen genen en omgeving. Mede hierdoor zal er een beter begrip komen van de mechanismen bij ADHD en dus bijdragen aan een groter theoretisch belang. Wat betreft het klinisch belang is er de hoop dat er in de toekomst factoren worden gevonden die wel kinische diagnostische waarde hebben.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
23
Referenties Acosta, M. T., Arcos-Burgos, M., & Muenke, M. (2004). Attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD): Complex phenotype, simple genotype? Genetics in Medicine, 6, 1-15. American Psychiatric Association. (2000). Diagnostic and statistical manual of mental disorders DSM-IV-TR (text revision).Washington, DC: Author. Banaschewski. T., Becker, K., Scherag, S., Franke, B., & Coghill, D. (2010). Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder: An overview. European Child & Adolescent Psychiatry, 19, 237–257. Banerjee, T. D., Middleton, F., Faraone, S. V. (2007). Environmental risk factors for attentiondeficit hyperactivity disorder. Acta Paediatrica, 96, 1269–1274. Bohnert, K. M., & Breslau, N. (2008). Stability of psychiatric outcomes of low birth weight. Archives of General Psychiatry, 65, 1080-1086. Briscoe-Smith, A.M., & Hinshaw, S.P. (2006). Linkages between child abuse and attentiondeficit/hyperactivity disorder in girls: Behavioral and social correlates. Child abuse & neglect, 30, 1239-1255. Brunner, H. G., Nelen, M., Breakefield, X. O., Ropers, H. H., & van Oost, B. A. (1993). Abnormal behavior associated with a point mutation in the structural gene for Monoamine Oxidase A. Science, 262, 578-580. Chen, C. K., Chen, S. L., Mill, J., Huang, Y. S., Lin, S. K., Curran, S., et al. (2003). The dopamine transporter gene is associated with attention deficit hyperactivity disorder in a Taiwanese sample. Molecular Psychiatry, 8, 393–396. Das Banerjee, T., Middleton, F., & Faraone, S. V. (2007). Environmental risk factors for attention-deficit hyperactivity disorder. Acta Paediatricia, 96, 1269-1274.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
24
Domschke, K., Sheehan, K., Lowe, N., Kirley, A., Mullins, C., O’Sullivan, R., et al. (2005). Association analysis of the Monoamine Oxidase A and B genes with Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in an Irish sample: Preferential transmission of the MAO-A 941G allele to affected children. American Journal of Medical Genetics, 134B, 110-114. Esposito, E. R., Horn, K. H., Greene, R. M., & Pisano, M. M. (2008). An animal model of cigarette smoke-induced in utero growth retardation. Toxicology, 246, 193–202. Fabiano, G. A., Pelham, W. E., Coles E. K., Gnagy, E. M., Chronis-Tuscano, A., O'Connor, B. C. (2009). A meta-analysis of behavioral treatments for attention-deficit/hyperactivity disorder. Clinical Psychology Review, 29, 129–140. Faraone, S. V., & Biederman, J. (1998). Neurobiology of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. Biological Psychiatry, 44, 951-958. Faraone, S. V., Doyle, A. E., Mick, E., & Biederman, J. (2001). Meta-Analysis of the Association Between the 7-Repeat Allele of the Dopamine D4 Receptor Gene and Attention Deficit Hyperactivity Disorder. American Journal of Psychiatry, 158, 10521057). Faraone, S. V., Perlis, R. H., Doyle, A. E., Smoller, J. W., Goralnick, J. J., Holmgren, M. A., et al. (2005). Molecular Genetics of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biological Psychiatry, 57, 1313-1323. Froehlich, T. E., Lanphear, B. P., Auinger, P., Hornung, R., Epstein, J. N., Braun, J., et al. (2009). Association of tobacco and lead exposures with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Pediatrics, 124, e1054-e1063.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
25
Gizer, I. R., Ficks, C., & Waldman, I. D. (2009). Candidate gene studies of ADHD: A metaanalytic review. Human Genetics, 126, 51–90. Hakkaart-van Roijen, L., Zwirs, B. W. C., Bouwmans, C., Tan, S. S., Schulpen, T. W. J., Vlasveld, L., et al. (2007). Societal costs and quality of life of children suffering from attention deficient hyperactivity disorder (ADHD). European Child & Adolescent Psychiatry, 16, 316-326. Ikonomidou, C., Bittigau, P., Ishimaru, M. J., Wozniak, D. F., Koch, C., Genz, K., et al. (2000). Ethanol-induced apoptotic neurodegeneration and fetal alcohol syndrome. Science, 287, 1056–1060. Kadesjö, B., & Gillberg, C. (2001). The Comorbidity of ADHD in the General Population of Swedish School-age Children. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 42, 487- 492. Kaplow, J. B., Hall, E., Koenen, K. C., Dodge, K. A., & Amaya-Jackson, L. (2008). Dissociation predicts later attention problems in sexually abused children. Child Abuse & Neglect, 32, 261-275. Kessler, R. C., Adler, L., Barkley, R., Biederman, J., Conners, C. K., Demler, O., et al. (2006). The prevalence and correlates of adult ADHD in the United States: Results from the national comorbidity survey replication. American Journal of Psychiatry, 163, 716–723. Knopik V. S., Sparrow, E. P., Madden, P. A. F., Bucholz, K. K., Hudziak, J. J., Reich, W., et al. (2005). Contributions of parental alcoholism, prenatal substance exposure, and genetic transmission to child ADHD risk: A female twin study. Psychological Medicine, 35, 625–635.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
26
Landelijke Stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijnontwikkeling in de GGZ (2005). Multidisciplinaire richtlijn ADHD bij kinderen en jeugdigen (versie 1.0). Utrecht: Trimbos-instituut. Langley, K., Holmans, P. A., Van Den Bree, M. B. M., & Thapar, A. (2007). Effects of low birth weight, maternal smoking in pregnancy and social class on the phenotypic manifestation of Attention Deficit Hyperactivity Disorder and associated antisocial behaviour: Investigation in a clinical sample. BioMed Central Psychiatry, 7(26). Lindblad, F., & Hjern, A. (2010). ADHD after fetal exposure to maternal smoking. Retrieved March 18, 2010, from http://ntr.oxfordjournals.org/cgi/reprint/ntq017v1 Linnet, K. M., Dalsgaard, S., Obel, C., Wisborg, K., Brink Henriksen, T., & Rodriguez, A. (2003). Maternal lifestyle factors in pregnancy risk of Attention Deficit Hyperactivity Disorder and associated behaviors: Review of the current evidence. American Journal of Psychiatry, 160, 1028-1040. Mash, E. J., & Wolfe, D. A. (2008). Abnormal Child Psychology. Belmont: Wadsworth. Manor, I., Eisenberg, J., Tyano, S., Sever, Y., Cohen, H., Ebstein, R. P., et al. (2001). Familybased association study of the serotonin transporter premoter region polymorphism (5HTTLPR) in Attention Deficit Hyperactivity Disorder. American Journal of Medical Genetics, 105, 91–95. Mick, E., Biederman, J., Faraone, S. V., Sayer, J., & Kleinman, S. (2002). Case-Control Study of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder and Maternal Smoking, Alcohol Use, and Drug Use During Pregnancy. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 41, 378–385.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
27
Mick, E., Biederman, J., Prince, J., Fischer, M. J., & Faraone, S. V. (2002). Impact of low birth weight on attention-deficit hyperactivity disorder. Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics, 23, 16–22. McGough, J. J., Smalley, S. L., McCracken, J. T., Yang, M., Del’Homme, M., Lynn, D. E., et al. (2005). Psychiatric comorbidity in adult Attention Deficit Hyperactivity Disorder: Findings from multiplex families. American Journal of Psychiatry, 162, 1621–1627. Pelham, W. E., Foster, M., & Robb, J. A. (2007). The Economic Impact of AttentionDeficit/Hyperactivity Disorder in Children and Adolescents. Journal of Pediatric Psychology, 32, 711-727. Plomp, E., Engeland, H., & Durston, S. (2009). Understanding genes, environment and their interaction in Attention-Deficit Hyperactivity Disorder: Is there a role for neuroimaging? Neuroscience, 164, 230–240. Roman, T., Schmitz, M., Polanczyk, G. V., Eizirik, M., Rohde, L. A., & Hutzl, M. H. (2003). Is the α-2A adrenergic receptor gene (ADRA2A) associated with AttentionDeficit/Hyperactivity Disorder? American Journal of Medical Genetics, 120B, 116–120. Roman, T., Polanczyk, G. V., Zeni, C., Genro, J. P., Rohde, L. A., & Hutz, M. H. (2006). Further evidence of the involvement of alpha-2Aadrenergic receptor gene (ADRA2A) in inattentive dimensional scores of attention-deficit/hyperactivity disorder. Molecular Psychiatry, 11, 8–10. Rucklidge, J. J., Brown, D. L., Crawford, S., & Kaplan, B. J. (2006). Retrospective reports of childhood trauma in adults with ADHD. Journal of Attention Disorders, 9, 631-41.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
28
Saigal, S., Pinelli, J., Hoult, L., Kim, M. M., & Boyle, M. (2003). Psychopathology and social competencies of adolescents who were extremely low birth weight. Pediatrics, 111, 969975. Sedlack, A. J., & Broadhurst, D. D. (1996). Third national incidence study of child abuse and neglect: Final report. Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services. Solanto, M. V. (1998). Neuropsychopharmacological mechanisms of stimulant drug action in attention-deficit hyperactivity disorder: A review and integration. Behavioural Brain Research, 94, 127–152. Sprich, S., Biederman, J., Crawford, M. H., Mundy, E., & Faraone, S. V. (2000). Adoptive and Biological Families of Children and Adolescents with ADHD. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 39, 1432–1437. Thapar, A., O’Donovan, M., & Owen, M. J. (2005). The genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Human Molecular Genetics, 14, R275–R282. Waldman, I. D., & Gizer, I. R. (2006). The genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Clinical Psychology Review, 26, 396–432. Waldman, I. D., Nigg, J. T., Gizer, I. R., Park, L., Rappley, M. D., & Frederici, K. (2006). The adrenergic receptor α-2A gene (ADRA2A) and neuropsychological executive functions as putative endophenotypes for childhood ADHD. Cognitive, affective & behavioral neuroscience, 6, 18-30. Weinstein, D., Staffelbach, D., & Biaggio, M. (2000). Attentiondeficit hyperactivity disorder and posttraumatic stress disorder: Differential diagnosis in childhood sexual abuse. Clinical Psychology Review, 20, 359-378.
De rol van genetische- en omgevingsfactoren in de ontwikkeling van ADHD
29
Xu, C., Schachar, R., Tannock, R., Roberts, W., Malone, M., Kennedy, J. L., et al. (2001). Linkage study of the α2A adrenergic receptor in Attention-Deficit Hyperactivity Disorder families. American Journal of Medical Genetics, 105, 159- 162.