HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD SURAKARTA
TESIS Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Gelar Dokter Spesialis Program Studi Ilmu Kedokteran Jiwa
Oleh Mohamad Fahmi Irwansyah S571108014
Pembimbing Prof. Dr. Moh Fanani, dr., SpKJ (K) Debree Septiawan, dr., SpKJ., M.Kes Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ Muthmainah,dr., M.Neurosci
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS 1 PSIKIATRI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET RUMAH SAKIT UMUM DAERAH DR. MOEWARDI SURAKARTA 2016
ii
iii
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD SURAKARTA Sebuah Studi Kuantitatif di Bangsal Rawat inap RSJD Surakarta TESIS Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Gelar Dokter Spesialis Program Studi Ilmu Kedokteran Jiwa Oleh : Mohamad Fahmi Irwansyah S571108014
Pembimbing
Tanda
Tanggal
Tangan 1.
Prof. Dr. Moh Fanani, dr., SpKJ (K)
(__________)
(________)
2.
Debree Septiawan,dr.,SpKJ.,M.Kes
(__________)
(________)
3.
Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ
(__________)
(________)
4.
Muthmainah,dr., M.Neurosci
(__________)
(________)
Telah dinyatakan memenuhi syarat Pada tanggal,
Oktober 2016
Kepala Bagian Psikiatri FK-UNS
Ketua Program Studi PPDS Psikiatri FK-UNS
H. Djoko Suwito dr., SpKJ
Prof. Dr. H. Aris Sudiyanto, dr., SpKJ (K)
iii
iv
HALAMAN PENGESAHAN
TESIS
Dengan judul
HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD ARIF ZAENUDIN SURAKARTA Sebuah Studi Kuantitatif di Bangsal Rawat inap RSJD Surakarta
Oleh : Mohamad Fahmi Irwansyah S571108014
Komisi
Nama
Tanda
Penguji
Tanggal
Tangan ……….
…………
Penguji II
……….
…………
Penguji III
……….
…………
Penguji I
Prof.
Telah dinyatakan memenuhi syarat Pada tanggal,…………………….2016 Kepala Bagian Psikiatri FK-UNS
Ketua Program Studi PPDS Psikiatri FK-UNS
H. Djoko Suwito dr., SpKJ
Prof. Dr. H. Aris Sudiyanto, dr., SpKJ (K)
iv
ABSTRAK HUBUNGAN ANTARA POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN GANGGUAN BIPOLAR DI RSJD SURAKARTA Irwansyah, M.F.; Fanani, M. Bagian/SMF Psikiatri FK UNS/ RSUD Dr. Muwardi Surakarta Pendahuluan Perkembangan ilmu kedokteran jiwa di dunia ini sekarang mulai banyak mempelajari masalah faktor genetik termasuk pada gangguan bipolar. Beberapa polimorfisme genetik diduga meningkatkan risiko gangguan ini di antaranya gen MTHFR (Metilen tetrahidrofolat reduktase). Telah banyak penelitian genetik tentang hubungan polimorfisme pada MTHFR dengan gangguan bipolar pada berbagai populasi, namun masing-masing penelitian menunjukkan hasil yang tidak konsisten. Tujuan Untuk mengetahui hubungan polimorfisme gen MTHFR dengan tingkat keparahan gejala pada pasien gangguan bipolar di RSJD Surakarta. Metode Penelitian ini merupakan studi observasi analitik dengan pendekatan cross sectional yang telah dilaksanakan pada Bulan Agustus 2016 di RSJD Surakarta. Subyek yang diperiksa adalah pasien gangguan bipolar dengan pemeriksaan polimorfisme gen MTHFR menggunakan PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism) dan penilaian keparahan gejala bipolar menggunakan YMRS (Young Mania Rating Scale). Hasil Penelitian Didapatkan 18 subyek gangguan bipolar dengan polimorfisme gen MTHFR positif dan tidak didapatkan subyek dengan polimorfisme negatif. Dengan demikian dilakukan analisis regresi linier terhadap variabel jenis kelamin, onset dan psikotik/nonpsikotik terhadap skor YMRS. Dari analisis bivariat didapatkan variabel jenis kelamin dengan p: 0,32; variabel onset dengan p: 0,566; variabel psikotik/nonpsikotik dengan p: 0,002. Variabel yang dapat dimasukkan dalam analisi regresi linier hanya jenis kelamin dan onset karena p>0,25. Didapatkan koefisien korelasi onset 0,097 (kekuatan korelasi positif sangat lemah), koefisien korelasi jenis kelamin -0,236 (kekuatan korelasi negatif lemah). Kesimpulan Pada studi ini tidak bisa diambil kesimpulan karena tidak bisa dianalisa secara statistik. __________________________________________________________________ Kata kunci : keparahan gangguan bipolar, polimorfisme gen MTHFR
v
ABSTRACT THE RELATIONSHIP BETWEEN MTHFR GENE POLYMORPHISMS AND SEVERITY SYMPTOMS OF BIPOLAR DISORDER PATIENTS IN RSJD SURAKARTA Irwansyah, M.F .; Fanani, M. Department of Psychiatry FK UNS / Dr. Muwardi Hospital Surakarta Preliminary Development of medical science in the spirit of this world now widely studied issues genetic factors included bipolar disorder. Several genetic polymorphisms are thought to increase the risk of these disorders among the MTHFR gene (Methylene tetrahydrofolate reductase). There has been a lot of research on the relationship of genetic polymorphism in the MTHFR with bipolar disorder in multiple populations, but each study showed inconsistent results. Aim To determine the relationship of MTHFR gene polymorphisms with the severity of symptoms in patients with bipolar disorder in RSJD Surakarta. Method This research is an analytic observational study with cross sectional approach has been implemented in August 2016 RSJD Surakarta. The subjects examined were bipolar disorder patients with examination of MTHFR gene polymorphisms using PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism) and bipolar symptom severity ratings using the YMRS (Young Mania Rating Scale). Research result This study obtained 18 subjects of bipolar disorder with positive MTHFR gene polymorphism and was not obtained subjects with negative polymorphism. Thus performed linear regression analysis of the variables gender, onset and psychotic / nonpsychotic againts YMRS score. From bivariate analyzes, gender variable with p: 0.32; onset variables with p: 0.566; variable psychotic / nonpsychotic with p: 0.002. Variables that can be included in the analysis of linear regression just sex and onset because of p> 0.25. Obtained onset correlation coefficient 0.097 (positive correlation strength is very weak), the correlation coefficient of sexes 0.236 (negative correlation strength is weak). Conclusion In these studies could not be concluded because it can not be analyzed statistically. __________________________________________________________________ Keywords: bipolar disorder severity, MTHFR gene polymorphisms
vi
PERNYATAAN ORISINALITAS TESIS Saya yang bertanda tangan di bawah ini: Nama
: Mohamad Fahmi Irwansyah, dr.
NIM
: S571108014
Prodi
: Psikiatri FK UNS
Pembimbing : 1. Prof. Dr. Moh Fanani, dr., SpKJ(K) 2. Debree Septiawan, dr., SpKJ, Mkes 3. Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ.,M.hum 4. Muthmainah,dr.,M.Neurosci menyatakan dengan sebenarnya bahwa : Tesis yang berjudul: “HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD ARIF ZAENUDIN SURAKARTA” ini adalah karya penelitian saya sendiridan bebas plagiat , serta tidak terdapat karya ilrniah yang pernah diajukan oleh orang lain untuk rnernperoleh gelar akademik serta tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain kecuali secara tertulis digunakan sebagai acuan dalam naskah ini dan disebutkan dalam sumber acuan serta daftar pustaka. Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai ketentuan peraturan perundang-undangan (Permendiknas No. 17 , tahun 2010).
Surakarta, November 2016
Mohamad Fahmi Irwansyah, dr.
vii
KATA PENGANTAR
Assalamu'alaikum Wr. Wb. Syukur alhamdulillah penulis panjatkan kepada Allah SWT, atas berkah, rahmat, taufiq, hidayah dan `inayah-Nya, penulis dapat menyelesaikan tesis dengan judul “HUBUNGAN POLIMORFISME GEN MTHFR DENGAN TINGKAT KEPARAHAN GEJALA PADA PASIEN BIPOLAR DI RSJD ARIF ZAENUDIN SURAKARTA” Dalam menyelesaikan tesis ini, penulis memperoleh bantuan dan sumbangan dari banyak pihak. Oleh karena itu, penulis mengucapkan banyak terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat: 1. Prof. Dr. dr. Aris Sudiyanto, SpKJ(K), selaku Ketua Program Studi PPDS-I Psikiatri FK UNS-RSUD dr. Moewardi Surakarta yang telah memberi kemudahan, dan bimbingan, dorongan, pengarahan, dukungan secara moril dan materiil sehingga penulisan tesis ini dapat diselesaikan. 2. Prof. Dr. dr. M. Fanani, SpKJ (K), selaku Guru Besar yang telah memberi kemudahan, dorongan, sekaligus sebagai pembimbing penelitian, yang telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis ini. 3. dr.Debree S, SpKJ.,M.Kes, selaku pembimbing penelitian ini dan sekaligus pembimbing akademik, yang telah memberikan pengarahan, membimbing dan mengarahkan penulis dalam penyusunan tesis ini, sekaligus memberikan semangat dan restunya dalam penulisan penelitian ini. 4. Adriesti Herdaetha, dr., SpKJ, selaku Pembimbing yang telah memberikan bimbingan dan mengarahkan dalam penulisan tesis ini. Dan selaku Staf Pengajar di Rumah Sakit Jiwa Daerah Surakarta yang telah memfasilitasi dan memberikan dukungan dalam penulisan tesis ini. 5. Muthmainah, dr., MNeurosci, selaku Pembimbing yang telah memberikan bimbingan dan mengarahkan dalam penulisan tesis ini. Dan selaku Staf
viii
Pengajar di Universitas Sebelas Maret yang telah memfasilitasi dan memberikan dukungan dalam penulisan tesis ini. 6. Prof. Dr. dr. M. Syamsulhadi, SpKJ (K), selaku Guru Besar yang telah memberi kemudahan, dan bimbingan, dorongan, pengarahan, dukungan baik moril maupun materiil sehingga penulisan tesis ini dapat diselesaikan. 7. Prof. dr. Ibrahim Nuhriawangsa, SpKJ (K), SpS, selaku Guru Besar yang telah memberi kemudahan, dan bimbingan, dorongan, pengarahan, dukungan baik moril maupun materiil sehingga penulisan tesis ini dapat diselesaikan. 8. dr. Djoko Suwito, SpKJ, selaku Kepala KSM Psikiatri RSUD Dr. Mowardi Surakarta, yang telah memberi dukungan baik moril maupun materiil sehingga penulisan tesis ini dapat diselesaikan. 9. dr. IGB Indro Nugroho, SpKJ, selaku Sekretaris Program Studi PPDS-I Psikiatri FK UNS-RSUD dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan dorongan, semangat dalam penulisan tesis ini. 10. Seluruh staf Pengajar Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Sebelas Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan bantuan dalam segala bentuk dalam penulisan tesis ini : a. Hj Mardiatmi Susilohati, dr., SpKJ (K) b. dr. Yusvick M Hadin, SpKJ c. Gst. Ayu Maharatih, dr., SpKJ (K) d. H. Istar Yuliadi, dr., Msi e. Hj. Makmuroch, Dra. MS f. Rohmaningtyas, dr., SpKJ, M. Kes 11. Seluruh rekan residen PPDS-I Psikiatri FK-UNS Surakarta, yang telah membantu sesuai kemampuan masing- masing, baik moril maupun materiil. 12. Sifa Abdullah, SE dan Mahendra, SH selaku tim administrasi KSM PPDS-I Psikiatri FK UNS – RSUD Dr. Moewardi Surakarta atas segala bantuannya.
ix
13. Kepada orang-orang tercinta, orang tua dan mertua, istriku Nova Kurniasari, anak-anak tercinta ( Keisha, Rashdan dan Sachiko ), dan seluruh keluarga besar saya atas semua doa dan kesabaran dan pengorbanannya sehingga penulis tetap mampu menjalani pendidikan program spesialisasi ini dengan baik. 14. Kepada siapapun yang tidak kami sebut satu per satu yang telah membantu dan mendukung penyelesaian tesis ini. Semoga amal kebaikannya tersebut mendapatkan imbalan dari Allah SWT. Walaupun disadari dalam tesis ini masih banyak kekurangan, namun diharapkan tesis ini bermanfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan Psikiatri. Wabilahit taufiq wal hidayah, Wassalamu`alaikum Wr. Wb. Surakarta, November 2016
Penulis
x
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL........................................................................................
i
LEMBAR PENGESAHAN .............................................................................
ii
LEMBAR PENGUJI ........................................................................................
iii
LEMBAR PERNYATAAN ............................................................................
iv
KATA PENGANTAR .....................................................................................
v
ABSTRAK ......................................................................................................
viii
ABSTRACT .......................................................................................................
ix
DAFTAR ISI ....................................................................................................
x
DAFTAR SKEMA ..........................................................................................
xii
DAFTAR TABEL ............................................................................................
xiii
DAFTAR GRAFIK ..........................................................................................
xv
DAFTAR SINGKATAN .................................................................................
xvi
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................... xviii BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang ................................................................................
1
B. Perumusan Masalah .........................................................................
4
C. Tujuan Penelitian .............................................................................
4
D. Manfaat Penelitian...........................................................................
4
1. Manfaat Teoritis.........................................................................
4
2. Manfaat Praktis ..........................................................................
4
BAB II LANDASAN TEORI A. Tinjauan Pustaka ............................................................................
5
1. Gangguan Bipolar.......................................................................
5
1.1 Definisi ................................................................................
5
1.2 Epidemiologi .......................................................................
6
1.3 Etiologi ................................................................................
7
a. Genetik ............................................................................
7
b. Kelainan Biologis ..........................................................
9
c. Biokimiawi ... ..................................................................
10
xi
d. Psikodinamik ..................................................................
11
e. Lingkungan ....................................................................
11
1.4. Peran Dopamin dan Serotonin pada Bipolar ....................
11
1.4.1. Dopamin ..........................................................................
11
1. Mesokortical ................................................................
12
2. Mesolimbik ..................................................................
13
3. Nigrostriatal .................................................................
13
4. Tuberoinfundibular ......................................................
14
1.4.2. Serotonin ..........................................................................
14
2. Epigenetik & Polimorfisme .................................................
16
2.1. Definisi ...............................................................................
16
2.2. Mekanisme molekuler epigenetik……………………….
17
2.3. Fungsi Gen MTHFR .........................................................
15
2.4 Hubungan antara polimorfisme gen MTHFR dengan gangguan bipolar .................................................................
17
B. Kerangka Pikir .................................................................................
23
C. Hipotesis ..........................................................................................
24
BAB III METODOLOGI PENELITIAN A. Jenis Penelitian ................................................................................
25
B. Lokasi dan Waktu Penelitian ...........................................................
25
C. Subjek Penelitian .............................................................................
25
D. Teknik Pengambilan Subjek ..........................................................
25
E. Besar Subjek ....................................................................................
25
F. Kriteria Inklusi dan Eksklusi ...........................................................
26
G. Identifikasi Variabel ........................................................................
26
H. Definisi Operasional Variabel .........................................................
29
I. Instrumen Penelitian .........................................................................
30
J. Cara Kerja .........................................................................................
31
K. Analisis Statistik..............................................................................
33
L. Alur Prosedur Penelitian .................................................................
33
xii
BAB IV HASIL PENELITIAN …………………………………… ..............
34
A. Deskripsi Sampel……………………………………………… ...
34
B. Analisis Statistik ……………………………………………….
38
BAB V PEMBAHASAN ………………………………………………….
40
A. Subjek Penelitian…………………………………………………....
40
B. Hubungan Gen MTHFR dengan Tingkat Keparahan Gejala Gangguan bipolar …………………………..…………..
41
C. Keterbatasan Penelitian……………………………………………..
43
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN..…………………………………
44
DAFTAR PUSTAKA……………………………………………………….
45
xiii
DAFTAR SKEMA
1. Skema 2.1. Proses metabolisme folat ..............................................
18
2. Skema 2.2. Komponen metabolisme karbon tunggal dan fungsi sistem syaraf pusat .........................................................
xiv
20
DAFTAR TABEL
1. Tabel 4.1. Karakteristik jenis kelamin subjek penelitian kedua kelompok ...............................................................................
34
2. Tabel 4.2. Karakteristik umur subjek penelitian kedua kelompok ..
35
3. Tabel 4.3. Karakteristik tingkat pendidikan subjek penelitian kedua kelompok ...............................................................................
36
4. Tabel 4.4. Karakteristik pekerjaan subjek penelitian kedua kelompok37 5. Tabel 4.5. Analisis bivariat variabel jenis kelamin, onset, psikotik/non psikotik dengan skor YMRS ......................................
38
6. Tabel 4.6. Resume analisis regresi linier .........................................
38
xv
DAFTAR GRAFIK
1. Grafik 4.1. Diagram batang jenis kelamin subjek penelitian kedua kelompok ..............................................................................
34
2. Grafik 4.2. Diagram batang karakteristik umur subjek penelitian kedua kelompok ...............................................................................
35
3. Grafik 4.3. Diagram batang karakteristik tingkat pendidikan subjek penelitian kedua kelompok ...................................................
36
4. Grafik 4.4. Diagram batang karakteristik pekerjaan subjek penelitian kedua kelompok ...................................................
xvi
37
DAFTAR SINGKATAN
BDNF
: Brain Derived Neurotrophic Factor
COMT
: Cathecol O Methyl Transferase
DISC I
: Disrupted- in- Schizophrenia
DTNBP
: Dystrobrevin Binding Protein
5-HT
: 5-hydroxytryptamine (serotonin)
5 HTT
: 5- hydroxytryptamine transporter ( serotonin )
DA
: Dopamin
DDC
: Dopa Dekarboksilase
DNA
: Deoxyribonucleic acid
DSM IV
: Diagnostic and Statistical Manual fourth edition
ECA
: Epidemiology Catchment Area
GB
: Gangguan Bipolar
HRSD
: Hamilton Rating Scale for Depression
HVA
: Homovanilic Acid
MAOA
: Monoamine Oksidase A
MDI
: Manic Depressive Illness
MET
: Metanephrin
MHPG
: 3- methoxy-4-hydroxphenylglycol
MRI
: Magnetic Resonance Imaging
MTHFR
: Metilentetrahidrofolatreduktase
N
: Normetanefrin
NE
: Norepinefrin
xvii
NMDA
: N- Methyl- D-aspartate Glutamat
NRG
: Neuregulin
PCR-RFLP
:
Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length
Polymorphism PIF
: Prolaktin Inhibitor Factor
PIH
: Prolaktin Inhibitor Hormon
RSJD
: Rumah Sakit Jiwa Daerah
SNP
: Single Nucleotida Polimorphisme
SAM
: S - Adenosilmetionin
PET
: Positron – emission Tomography
TOH
: Tirosin Hydroxilase
VMAT
: Monoamine Transporter Vesikuler
VTA
: Ventral Tegmental Area
YMRS
: Young Mania Rating Scale
xviii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Penjelasan tentang penelitian Lampiran 2. Formulir Persetujuan Klien Penelitian Lampiran 3. Formulir Pengisian Responden Lampiran 4. Interrater HRSD Lampiran 5. Interrater YMRS Lampiran 5. Kuesioner YMRS Lampiran 6. Daftar Subyek Penelitian Lampiran 7. Daftar Subyek Perempuan Lampiran 8. Quisoner YMRS Lampiran 9. Quisoner HRSD Lampiran 10. Ethical Clearance
xix
