Hereditary Angioedema with Positivity of Autoantibodies EVA DAŇKOVÁ, MARIE HAVRANOVÁ, JITKA KOUBOVÁ, STANISLAVA HONZOVÁ Imunologické centrum , Imumed, Praha
SOUHRN Kazuistika mladé ženy, u které se v 17 letech objevily první sporadické angioedémy. V časové souvislosti se zahájením antikoncepční terapie došlo k významnému zintenzivnění otoků a posléze pak k rozvoji angioneurotické krize. Imunologické testy kromě snížených hladin C1 inhibitoru, CH50 a C4 složky komplementu prokázaly i přítomnost autoprotilátek ENA-SSA a protilátek proti C1 inhibitoru esterázy. Molekulárně genetické vyšetření prokázalo deleci 7. exonu v genu pro C1 inhibitor esterázy. Klíčová slova: hereditární angioedém, autoprotilátky proti C1 INH, antikoncepce SUMMARY A case report of a young woman who suffered from sporadic angioedema from 17 years. The intensity of the edema raised and angioneurotic crisis developed in time continuity of the beginnig of contraceptive therapy. Immunologic tests proved the presence of antibodies against Cl esterase inhibitor and ENA-SSA autoantibodies. Molecular genetic tests revealed a deletion in exon 7 of the Cl esterase inhibitor gene. Key words: hereditary angioedema, C1 INH antibodies, contraceptive therapy
Úvod Angioedém spojený s defektem C1 inhibitoru esterázy (C1 INH) je vzácné onemocnění, ať již se jedná o jeho primární – hereditární či sekundární – získanou formu. Sekundární defekt C1 inhibitoru může řadu let předcházet rozvoji závažného lymfoproliferativního nebo autoimunitního onemocnění, což samozřejmě zhoršuje prognózu pacienta. Proto je u tohoto defektu důležité provést molekulárně genetické vyšetření, které může potvrdit vrozenou formu defektu a pomoci tak lékaři při nasměrování dispensární péče. Vzhledem ke klinické symptomatologii jsou osoby s angioedémy často posílány na alergo-imunologické ambulance k vyloučení alergické etiologie potíží. Prakticky všichni pacienti s defektem C1 inhibitoru, kteří jsou sledováni na našem pracovišti, byli zachyceni při indikaci rutinního imunologického vyšetření alergology z východočeského nebo středočeského kraje a z Prahy. Klinické potíže byly pestré a vyšetření komplementu bylo indikováno nejen z důvodu přítomnosti angioneurotických edémů.
V práci demonstrujeme případ mladé ženy, u které se v 17 letech začaly objevovat sporadické angioneurotické edémy v souvislosti s ošetřením u stomatologa či ve stresové situaci. V časové souvislosti se zahájením antikoncepční terapie ve 26 letech došlo k významnému zvýšení rozsahu i frekvence otoků a posléze i k rozvoji angioneurotické krize. Imunologické testy kromě snížených hladin C1 inhibitoru, CH50 a C4 složky komplementu prokázaly i přítomnost autoprotilátek ENA- SSA a protilátek proti C1 inhibitoru. Nikdo z příbuzných neudával obdobné potíže. Molekulárně genetické vyšetření prokázalo deleci 7. exonu v genu pro C1 inhibitor esterázy.
RA + OA: Rodiče netrpí žádnou imunopatologickou chorobou. U rodičů ani u jiných příbuzných se nevyskytovaly ani nevyskytují opakované otoky. Porod a poporodní vývoj pacientky byl v mezích normy, infekce v dětském věku probíhaly bez komplikací. Pacientka prakticky do svých 17 let neprodělala vážnější onemocnění, klinické projevy atopie neudávala.
Popis případu Kolem 17 let se začaly objevovat otoky obličeje a končetin v souvislosti s ošetřením u stomatologa a v období stresu. Otoky nesvědily, dosahovaly 10 až 30 cm, nebyly doprovázeny bolestivostí, mizely samy do 2 – 4 dní. Ze začátku se vyskytovaly zřídka, asi 1x nebo 2x ročně. Kopřivka se neobjevovala. Od června 2001, tedy ve 26 letech, zahájila hormonální antikoncepci. Od té doby docházelo k rozvoji otoků různých oblastí těla většinou během noci téměř každý týden. Byla dokonce hospitalizována pro akutní bolesti břicha, sonograficky byl prokázán ascites. Došlo ale k rychlému ústupu bolestí, o chirurgické intervenci se neuvažovalo. Asi za měsíc od náhlého zhoršení klinického stavu byla poprvé vyšetřena na naší ambulanci. Pacientka byla eutrofická, bez známek patologie v klinickém vyšetření. Byly naměřeny normální hodnoty krevního tlaku.
Základní parametry specifické i nespecifické humorální imunity: Hodnoty červeného i bílého krevního obrazu včetně diferenciálního rozpočtu byly v normě. Hladiny imunoglobulínů v séru (G, A, M, E) až na lehce podhraniční hladinu IgM byly v mezích normy. Hladina C3 složky komplementu, cirkulující imunokomplexy /PEG-IKEM/, hladina CRP a revmatoidního faktoru/latex/ též v normě. Hladiny C4 složky komplementu C1 INH a CH 50 byly sníženy, u hladiny C4 bylo snížení značné, CH 50 bylo prakticky neměřitelné. CH 50 < 1 U/ml, C4< 0,04 g/l, C1 INH 0,07 g/l. Antinukleární protilátky a antifosfolipidové protilátky byly negativní, byla zachycena slabá pozitivita ENA autoprotilátek – ENA-SSA. HLA B27 negativní. Pacientka ihned druhý den odlétala do ciziny. Byla jí doporučena co možná nejčasnější návštěva imunologické ambulance v Hopital Necker-Enfants Malades v Paříži s výsledky našeho imunologického vyšetření a vynechání antikoncepce. Již za 2 dny byla hospitalizována na hematologickém odd. pro dospělé Hopital Necker-Enfants Malades, odkud k nám přišla i její propouštěcí zpráva. Byla hospitalizována pro angioneurotickou krizi s křečovitými bolestmi břicha, zvracením a průjmem. Bolesti připomínaly ledvinnou koliku s polakisurií a dysurií. Laboratorní vyšetření prokázalo lehkou leukocytózu 12,9 x 109/l s neutrofilií 10,8 x 109/l, ostatní
parametry v krevním obraze byly v mezích normy. Ionogram a biochemické testy až na lehkou hyperkalémii byly v normě. Tedy normální hodnoty Na, Cl, Ca, glykémie, bilirubinu, ALT, AST, LDH, celkové bílkoviny, kreatininu včetně clearance kreatininu. Zachycena lehce nadhraniční hladina CRP 9 mg/l. Normální hodnoty vyšetření moči (chemicky + sediment), bez lekocyturie či bakteriurie. Serologické vyšetření na hepatitidu A, C a syfilis bylo negativní. Serologické vyšetření na hepatitidu B prokázalo anamnestické protilátky. V imunologické laboratoři vedené doktorkou Fremeaux- Bacchi byla prokázána přítomnost protilátek proti C1 inhibitoru v izotypu IgG v nízkém titru. Molekulárně genetické vyšetření prokázalo deleci 7. exonu v genu pro C1 inhibitor esterázy. Další osud pacientky nám zatím není znám.
Diskuse Nápadné zhoršení průběhu onemocnění, které vyvrcholilo angioneurotickou krizí, vyvolalo u naší pacientky s největší pravděpodobností nasazení kontraceptiv. Ačkoli biochemické procesy zodpovědné za spuštění mechanismů vedoucích k otoku při defektu C1 ihibitoru estrázy nejsou zcela známy, pacienti často udávají, že otoky vyvolává trauma, a to i velice malé, stres nebo infekce. Již déle je známo, že otoky u těchto pacientů mohou být vyvolány i užíváním estrogenů a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (inhibitory ACE ). Bylo prokázáno, že exogenní estrogeny snižují hladinu C1 inhibitoru. Binkley (3) popsal angioneurotické edémy, které se u postižených osob objevovaly pouze při užívání estrogenů nebo v těhotenství, přitom se mu ale nepodařilo prokázat defekt v oblasti kvantity či funkční aktivity C1 inhibitoru. ACE inhibitory redukují kininový metabolismus, a tím mohou usnadnit vznik edémů. Vzhledem k prokázaným protilátkám proti C1 inhibitoru a přítomnosti protilátek ENA-SSA se nabízela úvaha, že se jedná spíše o sekundární defekt C1 INH, zvláště když pacientka byla jediným členem v rodině, u kterého se otoky objevily. Proto průkaz mutace genu pro C1 inhibitor esterázy byl spíše překvapením. Spontánní mutace genu u častějšího I. typu hereditárního angioedému se však udává u 10 až 25 % pacientů (12). Hereditární angioedém I. typu má 85% výskyt, zatímco vzácnější hereditární angioedém II. typu, u kterého prokazujeme normální či zvýšenou hladinu Cl INH má výskyt pouze 15 %. U pacientky je přítomno nepochybně autoimunitní ladění organismu, laboratorní ani klinické známky incipentního systémového autoimunitního onemocnění nebyly prokázány. Asociace hereditárního angioedému s autoimunitními chorobami, jako je systémový lupus erythematodes, revmatická artritida, autoimunitní thyreoiditida a glomerulonefritida byla již zaznamenána, a proto je potřeba směrovat dispenzární prohlídky u naší pacientky na včasný záchyt těchto chorob. K imunokomplexovým nemocem by mohl u hereditárního angioedému predisponovat sekundární defekt C2 a C4 složek komplementu, který vzniká u defektu C1 inhibitoru jako důsledek jejich konsumpce (7, 11). Je známo, že získaný defekt C l INH může být vyvolán autoimunitními mechanismy s přítomností autoprotilátek (2, 6). Ze zprávy francouzských lékařů vyplývá, že titr protilátek proti C1 inhibitoru byl velice nízký, u dosud prokázaných sekundárních defektů C1 inhibitoru měli jejich pacienti vždy titry vyšší. Zda se tyto autoprotilátky uplatňují při vzniku angioedémů, není jasné. Jedná se o mladou ženu, která plánuje rodinu. Zintenzivnění klinických projevů onemocnění jak v graviditě, tak při menstruaci je v některých případech v literatuře udáváno (1, 9, 4). Porod mrtvého dítěte jako důsledek onemocnění je však ojedinělý (10). V publikaci Winnewissera (13) a spol. všech 36 porodů u pacientek s hereditárním angioedémem proběhlo v termínu a děti byly donošené. Němečtí autoři (8) v jejich multicentrické studii dokonce udávají zlepšení klinických příznaků u mnoha těhotných žen s primárním defektem C1 inhibitoru a žádné potíže při porodech. Ideálně by se měla profylaktická terapie v těhotenství vysadit. Pokud to není možné, měla by se použít kyselina tranexamová ve standardních dávkách. Těžké ataky angioedému by měly být léčeny koncentrátem C1 inhibitoru, stejným způsobem jako u negravidních žen. Koncentrát C1 inhibitoru by se měl aplikovat též profylakticky před operativním porodem (5). Porod „per vias naturales“ nevyžaduje preventivní opatření. Těhotenství u naší pacientky by mohlo být problematické nejen pro možné zhoršení průběhu základního onemocnění, ale i pro zvýšení
rizika „spuštění autoimunitní choroby“. Jelikož u naší pacientky je mutace genu pro C1 inhibitor známa, byla by teoreticky možná i prenatální diagnostika, ta se však u tohoto onemocnění neprovádí.
MUDr. Eva Daňková, CSc. Imunologické centrum Mlynářská 4 110 00 Praha 1
LITERATURA 1. Agostoni A, Cicardi M., Cugno M, Sorti E. Clinical problems in C1 inhibitor deficient patient. Behring Inst Mitt .1993; 93: 306-612. 2. Barilla-LaBarca ML, Gioffre D, Zanichelii A. Cicardi M, Atkinson J. Acquiered C1 esterase inhibitor deficiency in two patients presenting with a lupus-like syndrome and antikardiolipin antibodies.Arthritis Rheum 2002; 47(2): 223-6. 3. Binkley KE, Davis A. Clincal, biochemical, and genetic characterisation of a novel estrogen-dependent inherited form of angioedema. J Allergy Clin Immunol.2000; 3: 546-50. 4. Burak KW, May GR. C1 inhibitor deficiency and angioedema of the small intestine masquerading as Crohn’s disease Can J Gastroenterol 2000; 14(4): 349-45. 5. Fay A, Abinun M. Current management of hereditary angio-edema (C1 esterase inhibitor deficiency ). J Clin Pathol 2002; 55: 266-270. 6. Goring HD, Bork K, Spath PJ, Bauer R, Ziemer A, Hinter H, Wuthrich B. Hereditary angioedema in the Gereman- speaking region. Hautarzt1998; (49)2: 114-22. 7. HeS T, Sang S, North J, Chohan N, Sim RB,Whaley K. Epitope mapping of C1 inhibitor autoantibodies from patients with acquiered C1 inhibitor deficiency. J Immunol 1996; 156(5): 2009-13. 8. Kathleen E. C1 Inhibitor Deficiency In: Ochs HD. Primary Immudeficiency Diseases. Oxford: Oxford University Press 1999; 408. 9. Megerian CA, Arnold J E, Berger M. Angioedema: 5 years experience with a review of the disorder’s presentation and treatment. Laryngoscope. 1992; 102: 256-260. 10. Osler W. Hereditary angioneurotic oedema. Am J Med Sci 1988; 95: 362-367. 11. Sturfelt G, Rydgren L, Truedsson L, Alm P, Sjoholm AG. C1 inhibitor deficiency in a patient with rheumatoid arthritis- incresed risk of adverse effects of penicillamone? J Rheumatol 1996; 23(2): 378-81. 12. Tosi M. Molecular genetics of C1 inhibitor. Immunobiology 1998; 199: 358-65. 13. Winnewisser J, Rossi M, Spath P, Burgi H. Type I hereditary angioedema. Variability of clinical presentation and course within two large kindreds. J Intern Med 1997; 241(1): 39-46.
