Handvatten voor begeleiding hiv-geïnfecteerde adolescenten Overzichtsposter: interacties hiv-remmers op het zenuwstelsel

HIV

bulletin jaargang 6 ✚ nummer 4 ✚ 2012

✚✚

Handvatten voor begeleiding hiv-geïnfecteerde adolescenten

✚✚

Overzichtsposter: interacties hiv-remmers op het zenuwstelsel

✚✚

Impressie NCHIV12 Tropeninstituut Amsterdam

HIV Bulle tin ✚ nummer 4 ✚ 201 2

1

In today’s HIV landscape, we expect to keep them there, with durable suppression, well-established tolerability and convenient dosing.1–3 So they can concentrate on dealing with the challenges of life.

Voor productinformatie zie elders in deze uitgave.

NLRZ-K0003 08/11 687HQ11PM201(3)

HIV

bulletin

HIV BULLETIN

UITGEVER Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn Tel.: 0172-47 61 91 Fax: 0172-47 18 82 www.vanzuidencommunications.nl Redactieadviesraad Dr. J.K.M. Eeftinck Schattenkerk, internist, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam Dr. L.B.S. Gelinck, internist-infectioloog, MCH Westeinde, Den Haag Mw. dr. M.H. Godfried, internist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Dr. N.G. Hartwig, kinderarts-immunoloog, Erasmus MC-Sophia, Rotterdam Mw. M.H.J. Kuipers-Jansen, trial-coördinator hiv/aids, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg Dr. M. van Luin, ziekenhuisapotheker, Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem Mw. dr. S.C.J.M. Vervoort, verpleegkundig consulent, UMC Utrecht, Utrecht BUREAU- EN EINDREDACTIE Van Zuiden Communications B.V. Mw. drs. M.J. Vreeburg, projectmanager Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn Tel.: 0172-47 61 91 Fax: 0172-47 18 82 [email protected]

Inhoudsopgave

Voorwoord5 Een debuterende hiv-geïnfecteerde met een laag CD4-aantal – een probleem? Verslag van het 4e HIV Zorg debat in Utrecht

10

Mw. dr. S. Claessens

Therapietrouw bij hiv-geïnfecteerde adolescenten

14

Mw. A. van der Plas en mw. dr. D. Pajkrt

Antiretrovirale therapie en het zenuwstelsel

18

ADVERTENTIE-EXPLOITATIE Van Zuiden Communications B.V. D. Mackay, tel.: 0172-47 61 91

Drs. R.S. Rundervoort, drs. A. Rad, dr. L.B.S. Gelinck, prof. dr. P. Portegies, mw. drs. E.E. Roelofsen

© 2012, Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn

Spreekkamerdilemma’s – deel 4: Vroegbehandeling bij hiv/TBC

Alle rechten voorbehouden. Geen enkel bestanddeel van deze uitgave noch de gehele uitgave mag worden verveelvoudigd, openbaar gemaakt of bewaard in een documentatiesysteem door middel van druk, fotokopie, microfilm of enige andere techniek dan na schriftelijke toestemming van de uitgever. Meningen en beweringen, geuit in de artikelen en in de mededelingen in deze uitgave zijn die van de auteur(s) en behoeven niet noodzakelijkerwijs overeen te komen met die van de redactie en van de uitgever. De uitgave wordt met de grootst mogelijke zorgvuldigheid samengesteld. Fouten (in de gegevensverwerking) kunnen echter niet altijd worden voorkomen. Met het oog hierop en omdat de ontwikkelingen in de medische wetenschap snel voortschrijden, wordt de lezer aangeraden onafhankelijk inlichtingen in te winnen en/of onderzoek te verrichten wat betreft de vermelde diagnostische methoden, doseringen van medicijnen enzovoort. Aan deze uitgave kunnen geen rechten worden ontleend. De redactie en de uitgever wijzen elke verantwoordelijkheid of aansprakelijkheid voor de juistheid van de gegevens af en garanderen noch ondersteunen enig product of enige dienst geadverteerd in deze uitgave, noch staan garant voor enige door de vervaardiger van dergelijke producten of diensten gemaakte beweringen.

7

Dr. J.K.M. Eeftinck Schattenkerk en mw. A.S. Bosma

21

Drs. D. Dresden

HIV drug therapy Glasgow 11-15 november 2012

24

Dr. J.K.M. Eeftinck Schattenkerk

Oratie Verbon Antibiotica: wondermiddel of total loss?

26

Drs. D. Dresden

6th Netherlands Conference in HIV Pathogenesis, Prevention and Treatment

28

Medisch nieuws

32

Congressen en symposia

35

ISSN: 1874-5881 Oplage: 1.000 exemplaren DOELGROEP Internisten, kinderartsen, gynaecologen, dermatologen, longar tsen en ar tsassistenten met interesse voor hiv/aids en infectieziekten, verpleegkundig consulenten hiv/aids en ziekenhuisapothekers. FREQUENTIE Verschijnt viermaal per jaar.


3

j

a n s s e n

h i v

p o r t f o l i o

©Janssen-Cilag B.V. – januari 2011 - 5183

This way to the future

1 : Mills AM et al. AIDS 2009; 23(13):1679-98

Janssen-Cilag B.V.

1

HIV

bulletin Voorwoord Beste collega’s, lezers December heeft stilletjes zijn intrede gedaan en zo vlak voor de komende feestdagen, brengen we het laatste nummer van dit jaar. Ook al lijkt alles onder controle te zijn, de werkelijkheid is anders. Weliswaar zien we gemiddeld minder vaak ernstig zieke debuterende hiv-geïnfecteerden, toch is het daarom niet minder dramatisch. De casus, direct uit de spreekkamer, illustreert dat je als behandelend team scherp moet blijven en ook bij minder opvallende symptomatologie een hoge graad van verdenking nodig hebt om een potentieel ernstige complicatie te herkennen. Deze casus had een goed einde, maar dat is niet altijd zeker. De puberteit bij opgroeiende jongeren met hiv levert naast de algemeen bekende ook meer specifieke problemen op. Vanuit het Emma Kinderziekenhuis/AMC worden door Van der Plas en Pajkrt beschreven welke problemen zich voordoen. Ze beschrijven de aanpak en bieden een oplossing. Een grote zorg is het handhaven van een voldoende therapietrouw om een goede virale respons te behouden ondanks de rebellerende hormonen. En ziet, belonen helpt! De oratie van prof. dr Annelies Verbon aan de Erasmus Universiteit in september jl. ging uiteraard over het probleem van multiresistente bacteriën – een heel actueel onderwerp – en de mogelijke aanpak. Ander onderwerp was therapietrouw en het stimuleren hiervan. Dit is bij de behandeling van een hiv-infectie essentieel voor een goed verloop. Ik neem aan dat we ook van de door haar uitgezette onderzoekslijnen op dit gebied op termijn kunnen profiteren. Het verslag van het 4 e HIV Zorg debat in september in Utrecht beschrijft een aantal actuele onderwerpen in de hiv-zorg, te weten de implicaties van de ouder wordende patiënt, van een recente hiv-diagnose op de psychische gesteldheid dan wel seksueel gedrag en op een zwangerschap(swens) met een hiv-positieve partner. Ten slotte volgt een rapportage over een dieptepunt en een aantal hoogtepunten tijdens de Glasgow-conferentie in november. Nadat in het voorjaar de discussie oplaaide over het toepassen van pre-expositie profylaxe bij mannen met hoogrisico seksueel gedrag werd hier een meer haalbare op de praktijk toegespitste aanpak in onderzoeksverband aangekondigd. Opnieuw is door Saag en Lundgren gediscussieerd over moment van starten met cART. Op de valreep geven we een korte impressie van een conferentie op eigen bodem: NCHIV12. Rest mij u prettige feestdagen te wensen en tot ‘lezens’ in het nieuwe jaar 2013! Dr. Jan Karel M. Eeftinck Schattenkerk, mede namens de redactieleden


5

Eviplera ® het nieuwe Single Tablet Regimen Eviplera is het enige Single Tablet Regimen dat is geïndiceerd voor HIV-1-infecties bij nog niet eerder met antiretrovirale geneesmiddelen behandelde volwassen patiënten met een virusbelasting ≤100.000 RNA-kopieën/ml1

Voor productinformatie zie elders in dit blad - 188/NL/12-02/PM/1051

Kies voor Single Tablet Regimen Kies voor de behandeling die past bij de levensstijl van uw patiënt • bewezen effectiviteit 2,3 • verbeterde verdraagbaarheid2,3 • draagt bij aan de therapietrouw 4-8

®

Casus

Een debuterende hiv-geïnfecteerde met een laag CD4-aantal – een probleem? Dr. J.K.M. Eeftinck Schattenkerk, internist en mw. A.S. Bosma, verpleegkundig specialist hiv/aids Afdeling Interne geneeskunde, OLVG, Amsterdam ✚ correspondentieadres: [email protected]

Wanneer een nieuwe patiënt zich meldt op de hiv-polikliniek, is het van belang om bij het eerste gesprek de klachten in kaart te brengen. Zijn er klachten aanwezig, dan is onderscheid tussen symptomen die direct aandacht behoeven en symptomen die minder bedreigend zijn op de korte termijn, van groot belang. Sommige verschijnselen ontstaan geleidelijk en worden om die reden lang niet altijd herkend in de aanloopfase. Pas wanneer er direct hinder van wordt ondervonden in het dagelijks bestaan, realiseert men zich dat er iets aan de hand is.

Casus

kriebelhoest. Ook had hij nu last van nachtzweten. Hij vond

Eind juli 2012 werd op de polikliniek een 26-jarige

zelf dat hij duidelijk in conditie achteruit was gegaan. Bij

homoseksuele man gezien, afkomstig uit Oost-Europa. In

navraag kon hij de trap thuis naar vier hoog maar nauwe-

december 2010 werd bij hem een hiv-infectie vastgesteld.

lijks meer op wegens ademnood.

Zijn CD4-aantal was op dat moment 350/mm , waardoor

Bij onderzoek zagen we een zieke, grauw uitziende, verma-

antiretrovirale combinatietherapie (cART) nog niet als

gerde man. RR 110/60 mmHg, pols 115/min regulair, tempe-

geïndiceerd werd gezien.

ratuur 38,5 °C, ademfrequentie 36/min, saturatie in rust

Bij het eerste bezoek vertelde hij dat hij zijn gezondheid

87%. In de mond waren witte plekken zichtbaar. Over de

tot voor kort als goed ervoer. De afgelopen maanden had

longen waren sporadisch wat knetters hoorbaar.

hij echter slecht voor zichzelf gezorgd, had weinig gegeten

De X-thorax bleek nu wel duidelijk afwijkend met uitge-

en slecht geslapen. Hij weet dit aan de drukte rondom

breide bilaterale onscherpe infiltratieve afwijkingen in de

het afronden van zijn studie economie. In de voorgaande

longvelden rond beide hili (zie afbeelding 2).

twee maanden was hij hierbij 7 kilo afgevallen. De laatste

Gezien de duidelijke verdenking op een Pneumocystis

twee weken voelde hij zich niet helemaal goed, had soms

jirovecii-pneumonie (PCP) werd een bronchoalveolaire

koorts en hij hoestte wat. Deze hoest was eerst droog, maar

lavage (BAL) verricht. In het materiaal werden wat cysten

later produceerde hij met moeite wat gelig sputum. De

en trofozoïten van P. jirovecii gezien, waarmee de klinische

koorts kwam in pieken tot 39,8 °C zonder koude rillingen

diagnose werd bevestigd. De kleuringen op mycobacteriën

en nachtzweten. Een X-thorax (zie afbeelding 1) gemaakt

bleken negatief. Ook de IGRA (interferon gamma release

bij dit eerste bezoek, werd als normaal verslagen door de

essay) was naderhand negatief.

radioloog. Hij maakte bij dit eerste bezoek geen zieke indruk

Er werd direct gestart met i.v. cotrimoxazol in hoge

en voelde zich – buiten de koortsepisodes om – niet ziek.

dosering, in combinatie met prednison gezien de slechte

Na twee dagen was het CD4-aantal bekend en dit bleek

gaswisseling. Een dag later was beademing nodig op de

sterk te zijn gedaald naar 80/mm3. De klachten over koorts

IC wegens respiratoir falen. Na één week kon hij worden

tot 39,8 °C hielden aan. Er werden bloedkweken banaal en

gedetubeerd en nog een week later werd hij ontslagen in een

op mycobacteriën ingezet en er werd vast gestart met cART

veel betere conditie.

3

en cotrimoxazol in een lage profylactische dosering.

Leerpunten Een week later kwam hij vervroegd bij de verpleegkundig

Het herkennen van een aandoening die zich gelei-

specialist hiv/aids, omdat hij veel zieker was geworden. Hij

delijk ontwikkelt, met in het begin weinig opvallende

was verder afgevallen (nu totaal 10 kilo) had persisterende

symptomen, is niet eenvoudig. Bij het eerste bezoek is het

koorts tot 40,0 °C, en klaagde intussen over een irriterende

niet mogelijk in te schatten of er in voorafgaande weken of


7

maanden een opvallende verandering is opgetreden in de

opportunistische infectie. Indien de betrokkene aangeeft

direct zichtbare klinische toestand van de patiënt. Het is

ook koorts te hebben (gehad), dan is dit een tweede

daarom belangrijk een aantal gerichte vragen te stellen om

argument om extra alert te zijn.

te kunnen inschatten of er problemen spelen die op korte

Niet alle opportunistische infecties vormen op korte

termijn aandacht nodig hebben. Een ongewild gewichts-

termijn een directe bedreiging voor het leven. Dit geeft

verlies van meerdere kilo’s in de voorafgaande weken –

enige tijd om tot een diagnose en behandeling te komen. Bij

zeker als er geen klachten van diarree zijn – is een belang-

PCP is dat anders. De kans op het overleven van de infectie

rijke aanwijzing voor het actief zijn van een complicerende

is direct gerelateerd aan de ernst van de gaswisselingsstoornis (te meten aan de hand van O2-saturatie en/of een bloedgasanalyse met name de pO2).1 De gevolgen van het verlies van normaal functionerend longweefsel door de langzaam maar gestaag uitbreidende ontsteking in de longen, zijn in de aanloopfase niet direct herkenbaar. De beperkingen die bij inspanning optreden, worden vaak pas herkend als er al behoorlijke schade is aangebracht. Patiënten geven vaak alternatieve verklaringen voor kortademigheid bij inspanning zoals verkoudheid, roken, mindere conditie door stress et cetera. Het is voor de arts en verpleegkundige essentieel om meer objectieve gegevens te verzamelen. Dit zal alleen slagen indien er een zekere mate van verdenking op PCP is. Belangrijk gewichtsverlies en koorts bij een onbehandelde debuterende hiv-geïnfecteerde op het spreekuur is een reden voor verdenking. Het is in deze situatie tevens de meest voorkomende opportunistische infectie, zeker wanneer de betrokkene is opgegroeid in de westerse wereld.

Herkenning Anamnestisch is er sprake van toenemende beperking in activiteiten die onderdeel zijn van het dagelijks bestaan. In deze casus werd bij gerichte navraag duidelijk dat hij de Afbeelding 1. X-thorax gemaakt bij eerste bezoek

trap niet meer goed kon beklimmen wegens ademtekort. Een maand eerder leverde deze activiteit geen probleem op. De kortademigheid viel echter niet direct op toen de patiënt in de stoel zat. Toch was de ademhaling versneld. Dit is gemakkelijk te testen door een moment met de patiënt mee te ademen. Heb je zelf het gevoel dan te snel te moeten ademen (hyperventileren) dan is er iets aan de hand. Is er een saturatiemeter beschikbaar, dan kan deze een verlaagde waarde geven. Als deze in rust normaal is kan nog een nieuwe meting worden gedaan nadat een rondje met de patiënt is gelopen. Bij belangrijke stoornissen in de gaswisseling zal de saturatie dalen. Een goede waarnemer zal dan de cyanose (blauwe verkleuring van tong, neus en gezicht) zien opkomen en na een kort rustmoment weer zien verdwijnen. Een arteriële bloedgasbepaling is nog nauwkeuriger, mits gedaan zonder extra zuurstoftoediening.

Afbeelding 2. De tweede x-thorax bleek duidelijk afwijkend met uitgebreide bilaterale onscherpe infiltratieve afwijkingen in de longvelden rond beide hili

8


Beleid Bij klachten van kortademigheid en een verminderde zuurstofsaturatie, is er alle reden snel helderheid te krijgen

over wat zich in de longen afspeelt. Is de X-thorax niet

derde fase van de ziekte worden herkend. De uitkomst

duidelijk afwijkend bij deze klachten en bevindingen, dan

van de behandeling is sterk afhankelijk van de ernst van

is een CT-thorax (longen) nuttig. Deze kan veel discretere

het longfunctieverlies en dus de uitgebreidheid van de

afwijkingen wel aan het licht brengen. Zijn deze aanwezig,

ontsteking in de longen op het moment van start van de

dan is er alle reden met voorrang verdere diagnostiek

behandeling. Om deze reden is snelle herkenning essentieel

in te zetten. Vertraging in de diagnostiek zal leiden tot

voor een goede afloop. Bij klachten van kortademigheid bij

verder verlies van longfunctie en dus tot een minder goede

hiv-patiënten – die overigens niet altijd spontaan worden

prognose wat betreft het succes van de behandeling.

gemeld – is snelheid gewenst in het zorgtraject teneinde een goed eindresultaat te bereiken.

Conclusie Bij debuterende hiv-patiënten met klachten is het

Referentie

verstandig te beseffen dat er een actieve opportunistische

1. Nielsen T, Eeftinck Schattenkerk JKM, Jensen BN, et al. Adjunctive corticosteroid therapy for Pneumocystis carinii Pneumonia in AIDS: a randomized European multicenter open label study. J Acquir Immune Defic Syndr. 1992;5:726-31.

infectie aanwezig kan zijn. Vooral bij een PCP kunnen de klachten zo geleidelijk ontstaan dat deze pas in een gevor-

Verkorte productinformatie Reyataz® Samenstelling: Reyataz®, harde capsules, bevatten 150, 200 of 300 mg atazanavir per capsule. Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmer, atC-code: J05ae08. Indicaties: Reyataz capsules, gelijktijdig toegediend met lage doseringen ritonavir, zijn bestemd voor de behandeling van hiv-1 geïnfecteerde volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar en ouder in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Gebaseerd op de beschikbare virologische en klinische gegevens van volwassen patiënten, is er geen voordeel te verwachten bij volwassen patiënten met stammen die resistent zijn tegen meerdere proteaseremmers (≥ 4 PI mutaties). er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar van kinderen in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar. De keuze voor Reyataz bij voorbehandelde volwassen en pediatrische patiënten dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentie tests en de behandelingshistorie van de patiënt. Dosering: volwassen patiënten – De aanbevolen dosering van Reyataz capsules voor volwassenen is 300 mg eenmaal daags samen met eenmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel. pediatrische patienten vanaf 6 jaar – De dosering van Reyataz capsules bij pediatrische patiënten is gebaseerd op lichaamsgewicht (15-<20 kg: 150 mg, 20-<40 kg: 200 mg, ≥40kg: 300 mg; samen met 100 mg ritonavir en voedsel). De beschikbare gegevens ondersteunen niet het gebruik bij pediatrische patiënten die minder dan 15 kg wegen. pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar: Reyataz wordt niet aanbevolen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor atazanavir of voor één van de hulpstoffen; leverinsufficiëntie; gelijktijdig gebruik met PDe-remmer sildenafil voor de behandeling van uitsluitend PaH, rifampicine, St. Jans kruid (Hypericum perforatum) en met substraten van de isovorm CyP3a4 van cytochroom P450 die een smalle therapeutisch breedte hebben (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil en ergot alkaloïden; met name ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine). Bijzondere waarschuwingen: Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. extra voorzorgsmaatregelen kunnen nodig zijn bij gebruik van Reyataz bij hemofilie patiënten en bij patiënten met onderliggende leverstoornissen. Reyataz met ritonavir wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan. Speciale voorzichtigheid is nodig bij patiënten met bestaande cardiale geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundeltakblokkade) of risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal Qt, electrolyt verstoringen), of bij gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen die mogelijk het PR- en/of Qt-interval verlengen en cardiale controle bij kinderen wordt aanbevolen op geleide van de aanwezigheid van klinische bevindingen. er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding bij patiënten met type a en B hemofilie. evaluatie van de fysische kenmerken van de redistributie van vet moet onderdeel uitmaken van klinische beoordeling. Lipiden-stoornissen dienen klinisch passend te worden behandeld. Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie en exacerbatie van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld voor patiënten, die proteaseremmers kregen in sommige gevallen ook geassocieerd met keto-acidose. Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van UDP-glucuronosyltransferase (UGt) werden gezien in patiënten die werden behandeld met Reyataz. Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan CaRt. Immuunreactiveringssyndroom kan optreden. alle symptomen van de ontstekingsreactie moeten worden beoordeeld en zo nodig worden behandeld. Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matige maculo-papulaire huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met Reyataz. Stevens-Johnson-syndroom, erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en DReSS syndroom zijn gemeld bij patiënten die Reyataz ontvingen. Patiënten moeten worden geadviseerd over de klachten en verschijnselen en zij moeten nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Reyataz moet worden gestaakt als er ernstige huiduitslag optreedt. Nefrolithiasie is gemeld en diverse interacties met geneesmiddelen waaronder: statines, NNRtI’s, sterke CyP3a4 inductoren en/of remmers, PDe-5 remmers voor de behandeling van erectieledisfunctie, antimycotica, gluco- en/of corticosteroïden, salmeterol, maagzuurremmers. Bij gelijktijdig gebruik van een oraal anticonceptivum dient deze tenminste 30 ug ethinylestradiol te bevatten. Reyataz capsules bevatten lactose. Bijwerkingen: volwassen patiënten – oedeem, palpitaties, hoofdpijn, perifere neuropathie, syncope, amnesie, duizeligheid, slaperigheid, dysgeusie, oculair icterus, dyspneu, braken, diarree, buikpijn, misselijkheid, dyspepsie, pancreatitis, gastritis, opgezette buik, orale aften, flatulentie, droge mond, nierstenen, hematurie, proteïnurie, pollakisurie, pijnlijke nier, huiduitslag, erythema multiforme, toxische huiderupties, geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DReSS syndroom), urticaria, alopecia, pruritis, Stevens-Johnson-syndroom, vesiculobulleuze huiduitslag, eczeem, vasodilatatie, spieratrofie, arthralgie, myalgie, myopathie, gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie, toegenomen eetlust, hypertensie, lipodystrofie syndroom, moeheid, pijn op de borst, malaise, koorts, asthenie, verstoorde manier van lopen, allergische reacties, geelzucht, hepatitis, hepatosplenomegalie, gynaecomastie, depressie, verwardheid, angst, slapeloosheid, slaapstoornissen, abnormale dromen; pediatrische patiënten – veiligheidsprofiel over het geheel genomen vergelijkbaar met dat gezien bij volwassenen, asymptomatische eerste-en tweedegraads atrioventriculaire blokkade. afleverstatus: UR. Vergoeding en prijzen: volledige vergoeding; voor prijzen zie z-index. Voor de volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb BV, Woerden. september 2011

Verkorte 1b-tekst Viramune® 200 mg tabletten, Viramune® 400 mg tabletten met verlengde afgifte, Viramune® 100 mg tabletten met verlengde afgifte en Viramune® 50 mg/5 ml suspensie voor oraal gebruik Farmacotherapeutische groep: antivirale middelen voor systemisch gebruik , ATC: J05AGO1. Samenstelling: 1 tablet Viramune 200 mg tabletten bevat 200 mg nevirapine-anhydraat (actieve stof). 1 tablet Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte bevat 400 mg nevirapine-anhydraat. 1 tablet Viramune 100 mg tabletten met verlengde afgiftebevat 100 mg nevirapine-anhydraat. Suspensie voor oraal gebruik bevat 10 mg/ml nevirapine (actieve stof). Indicatie: Viramune is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen ongeacht de leeftijd. Dosering: Gewenningsdosering gedurende de eerste 2 weken: eenmaaldaags 200 mg nevirapine. Onderhoudsdosering: 400 mg per dag. Bij starten van Viramune behandeling dient altijd een gewenningsperiode van 2 weken in acht genomen te worden om de kans op huiduitslag te beperken. Deze gewenningsperiode geldt ook indien de behandeling langer dan 1 week onderbroken is. Bij patiënten die tijdens de 14-daagse gewenningsperiode huiduitslag ontwikkelen, mag de dosering niet worden verhoogd voordat de huiduitslag volledig verdwenen is. Alvorens te beginnen met deViramune-therapie, en daarna met regelmatige tussenpozen tijdens de therapie, dient klinisch laboratoriumonderzoek waaronder leverfunctietesten, te worden uitgevoerd. Voor patiënten van 16 jaar en ouder, of met een gewicht van meer dan 50 kg of met een lichaamsoppervlak groter dan 1,25 m2, is de dosering gedurende de eerste 14 dagen 200 mg per dag. Na twee weken wordt de dosering verhoogd naar 400 mg per dag. Voor patiënten jonger dan 16 jaar die minder dan 50 kg wegen of minder dan 1,25 m2 lichaamsoppervlak hebben kan suspensie worden gegeven op basis van of het lichaamsgewicht of het lichaamsoppervlak (zie volledige 1b tekst). De dosering op basis van lichaamsgewicht is voor kinderen tot 8 jaar 4 mg/kg éénmaal daags gedurende twee weken, gevolgd door 7 mg/kg tweemaal daags. De aanbevolen dosering voor patiënten van 8 tot 16 jaar is 4 mg/kg éénmaal daags gedurende twee weken, gevolgd door 4 mg/kg tweemaal daags. De dosering op basis van lichaamsoppervlak (formule van Mosteller) is 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende de eerste twee weken gevolgd door 150 mg/m2 tweemaal daags. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel nevirapine of voor één van de hulpstoffen. Kruidenpreparaten die sintjanskruid (Hypericum perforatum) bevatten dienen niet tegelijk met Viramune te worden gebruikt. Gelijktijdig gebruik van Viramune met rifampicine of ketoconazol wordt niet aanbevolen. Viramune dient niet opnieuw te worden toegediend aan patiënten bij wie de behandeling definitief moest worden gestaakt vanwege ernstige huiduitslag, huiduitslag gepaard gaande met constitutionele symptomen, overgevoeligheidsreacties, of klinische hepatitis ten gevolge van Viramune gebruik. Viramune dient niet te worden gebruikt bij patiënten met ernstig leverfalen. Indien AST of ALT tijdens de behandeling stijgt tot > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde dient Viramune direct te worden gestaakt. Wanneer AST en ALT genormaliseerd zijn en wanneer de patiënt geen klinische verschijnselen of symptomen heeft gehad van hepatitis, huiduitslag, constitutioneel eczeem of andere verschijnselen die wijzen op een gestoorde orgaanfunctie, dan is het mogelijkViramune te herintroduceren, per geval beoordeeld, met een startdosering van 200 mg per dag gedurende 14 dagen gevolgd door 400 mg per dag. In deze gevallen is een meer frequente levercontrole vereist. Als de leverfunctie-afwijkingen terugkeren, dient Viramune definitief te worden gestaakt. Waarschuwingen en voorzorgen: De eerste 18 weken van de behandeling met Viramune is een kritische periode, die een nauwkeurige controle van de patiënt vereist om het mogelijk optreden van ernstige en levensbedreigende huidreacties of ernstige hepatitis of leverfalen uit te sluiten. Het hoogste risico op leveraandoeningen en huidreacties bestaat gedurende de eerste 6 weken van de therapie. Bij patiënten met een detecteerbare plasma HIV-1 viral load (≥50 kopieën/ml) zijn vrouwelijk geslacht en hogere uitgangswaarden van CD4+ cellen bij het begin van de therapie risicofactoren voor levercomplicaties. Mannen met meer dan 400 CD4+ cellen/mm3 en vrouwen met meer dan 250 CD4+ cellen/mm3 die een detecteerbare viral load hebben bij aanvang van de behandeling, dienen alleen te starten met Viramune behandeling als de voordelen opwegen tegen het risico. Huidreacties: Er zijn ernstige, levensbedreigende en zelfs fatale, huidreacties opgetreden bij patiënten die behandeld werden met Viramune. Hieronder waren gevallen van het StevensJohnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en overgevoeligheidsreacties gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele verschijnselen en verminderd functioneren van inwendige organen. De behandeling met Viramune moet gestaakt worden bij patiënten die ernstige huiduitslag ontwikkelen, of huiduitslag vergezeld van constitutionele symptomen, zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, zwellingen, spier- of gewrichtspijn of algehele onbehaaglijkheid. Vrouwen blijken een hoger risico te hebben op het ontwikkelen van huiduitslag dan mannen, ongeacht het gebruik van Viramune. De patiënt dient er nadrukkelijk op te worden gewezen dat huiduitslag de belangrijkste bijwerking van Viramune is en moet geadviseerd worden huiduitslag onmiddellijk aan de arts te melden. Huiduitslag die samenhangt met het gebruik van Viramune treedt meestal op in de eerste 6 weken na aanvang van de therapie. Daarom dienen patiënten tijdens deze periode zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van huiduitslag. Hepatische reacties: Bij patiënten die worden behandeld met Viramune is ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van fatale hepatische necrose, voorgekomen. Er is melding gemaakt van afwijkende leverfunctietests tijdens gebruik van Viramune, ook in de eerste weken van de therapie. Omdat er in enkele gevallen, gedurende de eerste weken na aanvang van de therapie met Viramune, melding is gemaakt van klinische hepatitis dient bepaling van ALT en AST de eerste twee maanden van de behandeling elke twee weken plaats te vinden. In de derde maand dient de controle van de leverfunctie éénmaal, en vervolgens regelmatig plaats te vinden. Overig: Voorzichtigheid is geboden wanneer Viramune wordt voorgeschreven aan zwangere vrouwen. Viramune kan de plasmaconcentraties van hormonale anticonceptiva doen afnemen. De patiënt dient geadviseerd te worden om naast een hormonaal anticonceptivum ook altijd een ander voorbehoedsmiddel te gebruiken. Nevirapine induceert het leverenzym CYP3A en mogelijk 2B6. Middelen die door CYP3A en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd kunnen verlaagd zijn als ze samen met Viramune worden gebruikt. Bij gelijktijdig gebruik van Viramune met fluconazol, warfarine, methadon of claritromycine dient de patiënt nauwkeurig te worden gecontroleerd. Bijwerkingen: De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van Viramune zijn huiduitslag, allergische reacties, hepatitis, afwijkende leverfunctie testen, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn en spierpijn. De meest voorkomende bijwerking van Viramune is huiduitslag. De huiduitslag bestaat gewoonlijk uit milde tot matig-ernstige, maculopapuleuze, erythemateuze huiduitslag, met of zonder jeuk, op de romp, het gezicht en de armen en benen. Ernstige en levensbedreigende huidreacties, waaronder het Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn opgetreden. Bij patiënten die lever en/of huidreacties ondervinden ten gevolge van Viramune gebruik is rhabdomyolyse waargenomen. Distributie: UR. Vergoeding: Viramune wordt volledig vergoed binnen het GVS. Nadere informatie: de volledige 1b-tekst, productinformatie en publicaties zijn verkrijgbaar bij Boehringer Ingelheim bv, Comeniusstraat 6, 1817 MS, Alkmaar, telefoon 0800-2255889. Datum laatste herziening: september 2011.

1. Daar eS et al. Ann Intern Med. 2011;154(7):445-456 2. Molina JM and the CaStLe Study team. J Acquir Immnune Defic Syndr. 2010; 53(3):323-332. 3. Reyataz®/r, SmPC. available at www.ema.europa.eu. accessed May 2011.

Date of preparation: October 2011 687HQ11PM201(3) NLRz-a0024

NLRZ_A0024_REYATAZ VPI_v3_Mech.indd 1

10/20/11 3:18 PM


9

Verslag

Verslag van het 4e HIV Zorg debat in Utrecht Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist ✚ correspondentieadres: [email protected]

Op woensdagavond 19 september werd in de Jaarbeurs Utrecht het 4e HIV Zorg debat gehouden. Het symposium had als doel een overzicht te geven van de huidige stand van zaken van het klinisch management van hiv-geïnfecteerden en vervolgens te discussiëren over hoe het management er in de toekomst uit zou moeten zien. Het HIV Zorg debat werd georganiseerd door Virology Education.

Ouder worden met hiv: klinische implicaties

voornamelijk voor te komen bij patiënten met risicofactoren

Prof. dr. Bill Powderly (University College Dublin, Ierland)

zoals roken, hoog cholesterol en een familiaire belasting. Het feit dat roken het risico op sterfte door cardiovascu-

Door de sterk toegenomen levensverwachting van

laire aandoeningen en niet-aidsgerelateerde maligniteit

hiv-patiënten zou de populatie in 2015 wel eens voor 50%

vergroot, geeft volgens Powderly aan dat preventie ook

kunnen bestaan uit patiënten ouder dan 50 jaar terwijl

bij hiv-geïnfecteerden van groot belang is. De aanpak zou

65-plussers een aandeel van 25% hebben, verwacht prof.

hierbij vergelijkbaar moeten zijn met die bij hiv-negatieve

dr. Bill Powderly (figuur 1). Ook al is de overleving van

mensen.

hiv-geïnfecteerden sterk verbeterd sinds de introductie van

Cumulatieve blootstelling aan cART wordt geassocieerd

antiretrovirale combinatietherapie (cART), deze is nog niet

met toegenomen diabetesrisico. Een duidelijke relatie met

vergelijkbaar met die van de algemene populatie. Duidelijk

een specifiek middel is echter niet aangetoond. Powderly

is dat aids niet langer de belangrijkste doodsoorzaak is bij

verwacht dat de toename van diabetes bij hiv-geïnfec-

hiv-patiënten. Het patroon is vergelijkbaar met dat van de normale bevolking, met een grote rol voor traditionele ouderdomsziekten zoals diabetes, cardiovasculaire aandoeningen en niet-aidsgerelateerde maligniteit (figuur 2). Deze aandoeningen treden bij hiv-patiënten echter op

Figuur 1. Leeftijdsverdeling van deelnemers aan de Zwitserse HIV Cohort Studie

lagere leeftijd op. Volgens Powderly is er geen bewijs voor versnelde veroudering, maar zijn hiv-patiënten zowel door

100

door de lage levensverwachting van de hiv-geïnfecteerde, weinig aandacht was voor de preventie en behandeling van ouderdomskwalen. Nu blijkt dat ook bij hiv-patiënten het risico op andere aandoeningen voornamelijk wordt bepaald door de gebruikelijke factoren zoals leeftijd, roken, alcohol en drugsgebruik. Voor hiv-onderzoekers is het van belang te bepalen hoe groot het additionele risico van persisterende ontstekingen en behandeling met cART is. Cardiovasculaire aandoeningen worden vaker gezien bij hiv-geïnfecteerden ten opzichte van de algemene

80 60 40 20 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

voor bepaalde aandoeningen. Daarbij komt dat er lange tijd,

% Patiënten per jaar

aanwezige infecties als behandeling met cART vatbaarder

Leeftijd (in jaren) 65+ 50-64 < 50

populatie en worden geassocieerd met de aanwezigheid van chronische inflammatie en het gebruik van cART (met name PI’s en NRTI’s). Toch blijken deze aandoeningen

10


Hasse B, et al. 18th CROI; Boston, MA , USA , Poster: O-161.

teerden wordt verklaard doordat het fenotype van de hiv-patiënt verandert. Hiv-patiënten zijn niet langer mager, ze worden dikker en lijken steeds meer op controlepersonen van dezelfde leeftijd. Powderly besprak vervolgens de toename in osteoporose bij

Figuur 2. Doodsoorzaken van deelnemers aan de Zwitserse HIV Cohort Studie in drie verschillende periodes en in de algemene populatie in 2007 100%

hiv-patiënten, een aandoening die eerder weinig aandacht een leeftijd van 40 jaar af, legde Powderly uit. Dit proces verloopt sneller bij vrouwen, mensen die roken, alcohol gebruiken of weinig bewegen. Ook infecties versterken botverlies. Hiv kan op die manier leiden tot een lagere piekbotmassa en een versnelde afname met de leeftijd. Ook verschillende cART-regimes versnellen de botdemineralisatie, echter met name tijdens het eerste jaar van de behandeling, daarna treedt stabilisatie op. Hoewel botbreuken vaker voorkomen bij hiv-patiënten blijft de link met osteoporose een aanname. Er zijn geen prospectieve studies uitgevoerd. Powderly sloot af met de boodschap dat het risico op comorbiditeit wordt beïnvloed door de hiv-status, het gebruik van cART, maar ook door niet-hivgerelateerde risicofactoren, genetische achtergrond en leeftijd. Het is van belang

80% Percentage

heeft gekregen. De botmassa neemt bij iedereen vanaf

60% 40% 20% 0%

1984-1995

1996-2004

2005-2009

Zwitserland 2007

Aids Niet-aidsgerelateerde maligniteit Niet-aidsgerelateerde infectie Lever Hart Centraal zenuwstelsel Nier Intestinaal Long Suicide Drugsgebruik Ongeluk/moord Anders Onbekend

hiv-patiënten te screenen op de gebruikelijke markers voor ouderdomsaandoeningen, zoals dat bij de algemene

Ruppik M, et al. 18th CROI; Boston, MA , USA , Poster: O-194.

populatie gebeurt. Preventie wordt, ook bij hiv-geïnfecteerden, steeds belangrijker.

Na de diagnose: risicogedrag en coping Dr. Udi Davidovich (sociaal en klinisch psycholoog,

Davidovich onderzocht hoe pas gediagnosticeerde MSM

GGD Amsterdam) en drs. Jolanda Schippers (senior-

omgaan met het eerste seksuele contact na de diagnose en

verpleegkundige, Maastricht UMC)

welke barrières er bestaan voor condoomgebruik. Patiënten rapporteren vlak na diagnose het condoom achterwege te

Psycholoog dr. Udi Davidovich besprak de behoeften

laten vanwege emoties (opluchting, verlies eigenwaarde,

van pas gediagnosticeerde mannen die seks hebben met

boosheid) en moeilijk te doorbreken patronen bij bekende

mannen (MSM). Vlak na de diagnose maken mannen een

partners. Andere barrières voor condoomgebruik – niet

periode door waarin ze hun zelfmanagement moeten

specifiek voor de eerste periode zijn: onverschilligheid,

bijstellen. Veel mannen krijgen de diagnose hiv tijdens

moeite met communicatie over de hiv-status en angst om

primaire infectie, waarbij de viral load, en dus de kans

de seksuele partner te verliezen. Davidovich ontwikkelde

op transmissie, hoog is. Goede begeleiding is van belang.

een online interventieprogramma, dat is gericht op de

Davidovich besprak de verandering in risicogedrag (UAI,

unieke barrières en behoeften van pas gediagnosticeerde

unprotected anal intercourse) rond de periode van serocon-

MSM: 4mezelf.nl.

versie en liet zien dat mannen (nu cART beschikbaar is), anders reageren dan in het pre-cART-tijdperk. Pas gediag-

Drs. Jolanda Schippers besprak vervolgens het effect van

nosticeerde MSM vertonen een afname in UAI na diagnose.

coping na de diagnose op het beloop van de ziekte. Coping

Echter, deze afname is tegenwoordig kleiner en slechts van

– de manier waarop iemand met problemen en stress

tijdelijke aard (figuur 3). Binnen vier jaar hebben MSM weer

omgaat en voor balans zorgt – kan emotie- of probleem-

evenveel UAI als in de periode voor seroconversie. Daarbij

gericht zijn, afhankelijk van de persoonlijkheid. Het actief

komt dat 15% geen medische hulp (huisarts, ziekenhuis,

aanpakken van problemen en het zoeken van sociale steun

GGD) zoekt na diagnose. 29% vertoont een vertraging van

blijken effectieve copingsmechanismen. De perceptie van

meer dan vier weken.

de ernst van de situatie – zoals een hiv-diagnose – bepaalt


11

hiv-negatieve vrouw het grootste transmissierisico geeft.

Figuur 3. Kans op risicogedrag (unprotected anal intercourse, UAI) vóór (blauw) en na (groen) de introductie van cART

Deze stellen hebben bij een kinderwens verschillende mogelijkheden. Naast de natuurlijke conceptie met cART en eventueel pre-expositie profylaxe (PrEP), zijn er de geassi-

1,0

steerde voortplantingstechnieken met spermawassen. Ovulatiegerichte onbeschermde coïtus onder cART is een

Kans op UAI

0,8

mogelijkheid. Hoewel resultaten beperkt zijn, laten meta0,6

analyses zien dat de kans op transmissie praktisch nul is bij viral load < 400 kopieën/ml onder cART. Een Zwitserse

0,4

studie laat zien dat bij 53 paren na 244 keer onbeschermde coïtus geen seroconversie was opgetreden. Na zes maanden

0,2

was 75% zwanger en werd een plateau bereikt. De vrucht-

0,0 -4

-2

0 Tijd in jaren (0 = diagnose)

2

4

baarheid lijkt bij deze koppels dus vergelijkbaar met die bij hiv-negatieve paren. Spermawassen blijft een optie, al heeft het negatieve gevolgen voor kwaliteit van het zaad en daarmee de kans op zwangerschap. Bij ondetecteerbaar

Heijman T, et al. Less decrease in risk behaviour from pre-HIV to post-HIV seroconversion among MSM in the combination antiretroviral therapy era compared with the pre-combination antiretroviral therapy era. AIDS. 2012;26:489-95.

hiv-RNA kan minder heftig wassen worden overwogen. Bij paren met een hiv-negatieve man en een hiv-positieve vrouw is zelfinseminatie mogelijk, of bij subfertiliteit IUI, IVF of ICSI. Dr. Kees Boer gaf een overzicht van 25 jaar hiv-zorg bij zwangeren. Hij noemde hoe voorheen de zwangerschap

of en hoe een persoon gaat copen. Het toepassen van effec-

bij hiv-positieve vrouwen werd afgebroken om het risico

tieve coping blijkt een positief effect te hebben op zowel

op aids te verkleinen. In 1988 startte het IVO-protocol en

de therapiet rouw, het ervaren van stigma als de kans op

volgde het advies snel af te navelen, waarvoor echter pas

depressie. Volgens Schippers zou het mogelijk ook de virolo-

enkele jaren geleden bewijs kwam. Zidovudine rond de

gische respons positief kunnen beïnvloeden. Effectieve

geboorte bleek de overdracht van moeder op kind drastisch

coping is dus van belang voor individu (overleving, kwaliteit

te verminderen. De introductie van cART in 1997-1998

van leven), maatschappij (ziektelast, arbeid, kosten) en

zorgde voor een scherpe daling in het aantal aids-doden

epidemie (transmissie). Schippers concludeerde dat vlak na

en een reductie in de moeder-kindoverdracht. Deze werd

diagnose extra aandacht nodig is voor coping. Zij adviseert

verder verlaagd door de electieve keizersnede, die vanwege

dan ook een verhoogde bezoekfrequentie in het eerste jaar

de effectiviteit van cART echter niet standaard werd

na diagnose op te nemen in de behandelrichtlijn.

ingevoerd. In 1999 volgde een tegenslag toen Stephane Blanche sterfte door lactaatacidose beschreef bij kinderen,

Zwangerschap en zwangerschapswens bij stellen met een hiv-positieve partner: een overzicht

na blootstelling aan nucleosideanalogen. Deze bevindingen

Dr. Liesbeth van Leeuwen (gynaecoloog, AMC

eerste trimester van de zwangerschap ingevoerd.

Amsterdam) en dr. Kees Boer (gynaecoloog, AMC

Vervolgens besprak hij de risico’s van behandeling tijdens

Amsterdam)

de zwangerschap. De kans op vroeggeboorte is verhoogd bij

werden echter niet gerepliceerd en de richtlijn bleef onveranderd. In 2004 werd de landelijke screening op hiv in het

RTV-boosted regimes. Tijdens de zwangerschap verandert Zaadcellen hebben geen hiv-receptor en lijken dus niet te

de Th1-Th2-balans, legde Boer uit. cART herstelt die balans

kunnen worden geïnfecteerd met het virus. Het hiv-virus

wat leidt tot een toegenomen risico op afstoten van het

is wel aanwezig in de zaadvloeistof en kan ‘plakken’ aan

kind. Hoewel de meeste nieuwe middelen in duidelijk lagere

de zaadcel, legde dr. Liesbeth van Leeuwen uit. Hoewel

concentraties aanwezig zijn in het foetale compartiment,

de hiv-RNA-concentratie daalt onder hoogactieve cART,

leiden NRTI’s tot relatief hoge expositie bij het kind. Boer

wordt bij 3% van de mannen met ondetecteerbaar hiv in

merkte op dat het risico op congenitale afwijkingen laag is

bloed toch hiv gemeten in sperma. Van Leeuwen noemde

na expositie in het eerste trimester. Opvallend is wel dat

de verschillende scenario’s bij serodiscordante paren,

nelfinavir een wat verhoogd risico op afwijkingen geeft,

waarbij de combinatie van een hiv-positieve man met een

terwijl dat juist vaak aan zwangeren werd voorgeschreven.

12


Efavirenz leidt specifiek tot een verhoogde kans op neurale

niet in alle gevallen tijdig worden gereduceerd. Dr. Boer

buisdefecten. Er zijn nog weinig data die langetermijn

pleit voor gebruik van de Britse richtlijn, die beter leesbaar,

effecten (bijvoorbeeld carcinogene) van cART bij kinderen

meer doordacht en toegespitst is op specifieke situaties.

laten zien. Boer concludeerde dat de preventie van moeder-

Vervolgens kwam het gebrek aan kennis over de risico’s

kindoverdracht zeer effectief is, maar adviseerde wel goed

van borstvoeding aan de orde. Er is behoefte aan Europese

te registreren en vervolgen.

studies naar overdracht via moedermelk. Het publiek besprak aansluitend of artsen klaar zijn de

Hiv-therapie tijdens zwangerschap

behandeling van hiv-patiënten zonder comorbiditeit over

Dr. Jet Gisolf (internist-infectioloog, Rijnstate

te dragen aan hiv-verpleegkundigen? Er werd voorgesteld

Ziekenhuis, Arnhem)

de consulten om en om door de arts en de verpleegkundige te doen, zodat er zowel aandacht is voor het psychosociale

Dr. Jet Gisolf besprak de overeenkomsten en verschillen

als het medische aspect.

tussen de Nederlandse, Europese en Amerikaanse richt-

Het volgende discussiepunt was of een hogere bezoek

lijnen voor de behandeling van hiv rond de zwanger-

frequentie in het eerste jaar na diagnose moet worden

schap. De Nederlandse richtlijn is uiteraard een goed

geadviseerd in de richtlijn, zodat meer aandacht kan

uitgangspunt; deze ver wijst echter door naar de

worden besteed aan coping. Hoewel het publiek het belang

Amerikaanse. Wat betreft het advies wanneer behandeling

van begeleiding tijdens het eerste jaar inziet, acht ze het

met cART nodig is voor de moeder, komen de Nederlandse

niet nodig een hogere bezoekfrequentie vast te leggen in

(Amerikaanse) en Europese richtlijn redelijk overeen:

de richtlijn. Patiënten hebben de mogelijkheid om vaker te

sowieso behandelen vanaf het tweede trimester. Wanneer

komen in het eerste jaar en doen dat ook. In de richtlijn mag

cART alleen wordt gestart om overdracht te voorkomen,

echter wel meer aandacht worden besteed aan het belang

is de Europese richtlijn wat terughoudender en adviseert

van effectieve coping. Er is inmiddels voldoende bewijs voor

te starten vanaf week 28. De Nederlandse en Amerikaanse

de positieve effecten daarvan.

richtlijn adviseren snel starten met eventueel uitstel tot

De belangrijke stelling dat iedereen die hiv-positief is direct

12 weken, afhankelijk van het CD4-aantal. Gisolf noemde

moet worden behandeld, ongeacht CD4-aantal of viral load,

als discussiepunt de vraag of elke hiv-positieve zwangere

leidde tot wisselende reacties. Medevoorzitter prof. dr.

vrouw direct zou moeten starten met cART. Wat betreft

Charles Boucher noemt de kosten: “Wat koop je ervoor om

de keuzes bij de bevalling zijn Nederland en Amerika wat

iedereen behandelen? Misschien kunnen we dat geld beter

vooruitstrevender ten opzichte van Europa. Opvallend is

besteden aan vroege detectie.” Hij refereert aan de presen-

dat Nederland voor de postnatale zorg niet de Amerikaanse

tatie van prof. Powderly, die liet zien dat levensstijl een zeer

richtlijn volgt. De Nederlandse richtlijn adviseert AZT/3TC

belangrijke rol speelt bij comorbiditeit. Prof. Danner is van

gedurende vier weken, de Amerikaanse AZT gedurende zes

mening dat op lange termijn zal blijken dat vroeg behan-

weken.

delen noodzakelijk is: “Patiënten blijven een laaggradige

Gisolf besprak haar twijfels over het gebruik van lamivudine

ontstekingsreactie houden die bijdraagt aan comorbiditeit.”

(3TC). De veiligheid van het middel is niet aangetoond,

Al laatste werd besproken of artsen de volledige vrijheid van

vandaar dat het wellicht niet thuishoort in de behandeling

voorschrijven moeten behouden of dat de (laagcomplexe)

van zwangeren en pasgeborenen. Al laatste poneerde Gisolf

hiv-patiënt met de goedkoopste middelen moet worden

de stelling dat – aangezien de behandeling met cART wordt

behandeld. Dit zal gaan spelen, zeker wanneer van verschil-

voortgezet na de bevalling – borstvoeding een optie zou

lende middelen een generiek beschikbaar komt. Volgens dr.

kunnen zijn.

Gisolf gaat de mening van de arts boven de kosten. Echter wanneer er verschillende goede opties zijn, mogen kosten

Debat

een rol spelen.

Prof. dr. Sven Danner (internist, VUmc, Amsterdam) Tijdens het debat werd gediscussieerd over de vraag of alle zwangeren direct met cART zouden moeten starten. Het publiek reageert voorzichtig en neigt naar ‘oneens’, vanwege bijvoorbeeld het risico op mitochondriale afwijkingen. Het is essentieel het belang van moeder en kind tegen elkaar af te wegen. De vraag speelt of starten bij 28 weken vroeg genoeg is. De viral load kan dan waarschijnlijk


13

Artikel

Therapietrouw bij hiv-geïnfecteerde adolescenten Mw. A. van der Plas, verpleegkundig kinder-hiv-consulente en mw. dr. D. Pajkrt, kinderarts-infectioloog AMC / Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam ✚ correspondentieadres: [email protected]

Sinds het gebruik van effectieve antiretrovirale combinatietherapie (cART) is de langetermijnoverleving van hiv-geïnfecteerde kinderen sterk toegenomen en wordt hiv steeds meer een beheersbare chronische ziekte. Voor een goede langdurige behandeling, vormt het continu onderdrukken van hiv-replicatie de hoeksteen van een succesvolle behandeling. Dagelijkse tijdige medicatie-inname zorgt voor een dergelijke langdurige onderdrukking. Echter, dit is geen gemakkelijke opgave en het blijft een uitdaging voor zowel patiënt als zorgverlener om de therapietrouw te optimaliseren. Uit onderzoek1 blijkt dat slechts een gering percentage (50%) van de voorgeschreven medicatie volgens voorschrift wordt gebruikt.

Voor kinderen met een hiv-infectie vereist het handhaven van de optimale therapie in vergelijking met de volwassen patiënt meer aandacht. Lang niet altijd is een geschikte toedieningsvorm van een medicament voorhanden. Daarnaast wijzigen de doseringen – en daarmee de samenhangende samenstelling van receptuur – voortdurend naar gelang een patiënt ouder en dus ook zwaarder wordt. De zorg en begeleiding van de oudere hiv-geïnfecteerde adolescent is mogelijk nog intensiever en complexer. Shutterstock

Tijdens de adolescentie gaan jongeren experimenteren met stijlen, vriendschappen en seks. Ze ontwikkelen hun eigen politieke, ethische en morele normen en waarden. In deze turbulente periode zijn coping met hiv en therapietrouw moeilijk te combineren met de nieuwe belevingen en gevoelens.

Ondersteuning van adolescenten

Een goede ondersteuning door ouders/verzorgers en een

Pubers met hiv lijken meer problemen op allerlei verschil-

lotgenotengroep evenals kennis over het eigen ziektebeeld

lende vlakken te hebben dan gezonde pubers. Het taboe

en de medicatie, helpen bij het verbeteren van de therapie-

rondom hiv speelt hier een grote rol. Seks is ook zonder

trouw.4-6 Hulpmiddelen zoals het dagelijks ontvangen van

een hiv-infectie een ingewikkeld onderwerp voor pubers.

sms-berichten op het moment van inname zijn ook effectief

Vraagstukken als: ‘wanneer vertel ik mijn vriend/vriendin

gebleken.7

dat ik hiv heb, krijg ik wel een relatie, wanneer kan ik mijn medicatie innemen zonder dat iemand dit ziet’,

De begeleiding van adolescenten wijkt af van die van

bemoeilijken de zoektocht naar een eigen identiteit.

(kleine) kinderen of volwassenen. Het vergt een investering

Hiv-adolescenten voelen zich bovendien vaak niet ziek

van alle partijen – adolescenten, ouders/verzorgers en

en zien daarom weinig noodzaak voor medicatie-inname.

professionele begeleiders – om de therapietrouw te verbe-

Andere argumenten zijn dat het medicatie-innameschema

teren en goed te houden.

niet past in het drukke dagelijkse programma of dat men

De laatste jaren is duidelijk geworden dat de optimale

‘gewoon’ is vergeten medicijnen in te nemen. Er bestaat

begeleiding van hiv-geïnfecteerde adolescenten een

een duidelijk verband tussen matige therapietrouw en het

multidisciplinaire taak is. De erkende hiv-kindercentra

stigma dat een hiv-infectie met zich meebrengt.

werken om die reden ook in zogenoemde kinder-hiv-

2

14


3

teams bestaande uit zorgverleners vanuit verschillende

kinderen medicatie slikken. In de loop van jaren wordt de

disciplines. Ter illustratie: het kinder-hiv-team van het

informatieverstrekking over hun ziekte completer, waarna

AMC/EKZ bestaat uit twee kinder-hiv-consulenten, twee

zij uiterlijk op 12-jarige leeftijd op de hoogte worden gesteld

kinderartsen, een kinderpsycholoog en twee maatschap-

van hun ziekte. Meestal is dit een taak van de ouders met

pelijk werkers. Om de informatie over de patiënten zo

hulp en adviezen van de kinderpsycholoog. Pas wanneer de

goed mogelijk uit te wisselen, is er maandelijks een

kinderen werkelijk weten wat het ziektebeeld inhoudt, is het

multidisciplinair overleg (MDO) met de hiv-internisten/

mogelijk de therapietrouw optimaal te bespreken.

hiv-consulenten en een maatschappelijk werker van de poli Interne Geneeskunde waar de adolescenten na hun

Faal- en beloningsprotocol

18 jaar in zorg komen. In dit overleg wordt getracht de

In 2006 is het AMC/EKZ gestart met een zogenoemd

lijnen kort te houden en duidelijke acties te plannen. Een

‘Faalprotocol’. Indien er sprake is van virologisch falen

gedeelte binnen dit MDO is ingepland om te evalueren

wordt gezocht naar de oorzaak van deze stijgende viral

hoe het gaat met de jongeren die overgaan naar de

load. Is het innameschema duidelijk, is het recept goed

volwassen poliklinische zorg (transitie).

voorgeschreven, is de medicatie goed uitgegeven door de

e

apotheek, welke problemen kunnen een rol spelen naast

The Young Ones

therapieontrouw? Nadat dit in kaart is gebracht, worden

In Nederland zijn circa 220 kinderen hiv-geïnfecteerd.

de uitkomsten met de ouders en het kind besproken en

Het AMC behandelt 68 hiv-geïnfecteerde kinderen. De

volgt het voorstel om hulp in te schakelen bij de medicatie-

hiv-geïnfecteerde jongeren worden iedere drie maanden

inname, zoals een ziekenhuisopname of thuiszorg. In

poliklinisch geëvalueerd, en indien nodig vaker.

uitzonderlijke gevallen – en als ouders weigeren mee te

Ook buiten het ziekenhuis bestaat een netwerk waar

werken – wordt in het belang van de therapie van het

hiv-geïnfecteerde jongeren met elkaar in contact kunnen

kind het Advies Meldpunt Kindermishandeling geraad-

komen. In 2003 heeft het EKZ samen met het Sophia

pleegd. Ondanks dat deze werkwijze duidelijk zijn vruchten

Kinderziekenhuis in Rotterdam ‘The Young Ones’ opgericht.

heeft afgeworpen, werd toch gestreefd naar een positieve

Dit is een netwerk voor jongeren in de leeftijd 11 tot 21 jaar,

benadering. Dit heeft mede geleid tot de start van het

waaruit verschillende activiteiten voortkomen, zoals een

‘Beloningsprotocol’ in 2009. Wanneer een kind op de

jaarlijkse activiteitendag of een weekend weg. De leeftijds-

hoogte is van zijn hiv-status en een half jaar een ondetec-

grenzen voor deze groep zijn niet zo strikt. Zodra de jongeren

teerbare viral load heeft, komt hij in aanmerking voor een

op de hoogte zijn van hun diagnose, kunnen ze aan deze

beloning naar keuze. Deze beloning moet bijdragen aan de

activiteiten deelnemen. Na het 21ste levensjaar is het mogelijk

lichamelijke gezondheid en het welbevinden en/of bevor-

als begeleiding te fungeren. Deze bijeenkomsten zorgen niet

dering van sociale contacten, zoals lidmaatschap van een

alleen voor het versterken van het lotgenotencontact, maar

sportvereniging, kleding voor een bepaalde sport of een

ook voor informatieverstrekking over bijvoorbeeld Leven Met

fiets. Elk jaar mogen ze een beloning uitkiezen. Komt de

HIV, Informatie over Therapietrouw en Veilig Vrijen.

viral load boven de detectiegrens, dan wordt de beloning uitgesteld totdat ze weer een half jaar lang een ondetec-

Bevorderen therapietrouw

teerbare viral load hebben. Kinderen en ouders reageren

Door de jaren heen is gebleken dat kennis van de eigen

hier uiterst enthousiast op en inmiddels is het aantal

hiv-status bevorderlijk is voor het handhaven van de

falende kinderen nihil. Uit eigen onderzoek is gebleken

therapietrouw. Aan hiv-geïnfecteerde kinderen wordt bij

dat door deze verschillende adherentieprogramma’s, de

voorkeur vanaf 9-10 jaar verteld hoe de ziekte heet en

therapietrouw en dus ook de behandeling van de jongeren

wat het inhoudt. Ouders hebben het hier vaak moeilijk

duidelijk verbeteren.8

mee en stellen het gesprek liever uit tot na het 12

e

levensjaar, doorgaans vanwege het stigma dat hiv met

Voorbereiding op transitie

zich meebrengt. In Nederland geldt dat een kind wettelijk

Het AMC/EKZ besteedt veel aandacht aan transitie. Vanaf

recht heeft om kennis te hebben van de eigen ziekte vanaf

12 jaar komen de kinderen standaard alleen op consult,

de leeftijd van 12 jaar. Wij streven ernaar vanaf 9-10 jaar

hoewel de ouders in de wachtkamer blijven. Na afloop volgt

te beginnen met het geleidelijk verstrekken van informatie

een gezamenlijk gesprek. Zo wordt langzaam gewerkt aan

over hun ziekte.

zelfstandigheid: zelf afspraken maken, recepten regelen,

In het AMC/EKZ wordt bij de eerste vragen van het kind

vertellen wat hiv inhoudt, waarom medicatie nodig is.

en/of ouders met behulp van beeldplaten uitgelegd wat

Voordat ze overgaan naar de poli Interne Geneeskunde

een virus is, hoe dit het lichaam ziek maakt en waarom de

maken de adolescenten een aantal keren kennis met de


15

Shutterstock

internist en de volwassen hiv-consulent. Hierbij krijgen ze

verschillende adherentieprogramma’s is het mogelijk

begeleiding van de kinder-hiv-consulent. Jongeren vinden

gebleken om de therapietrouw bij adolescenten te verbe-

het vaak prettig dat zij nog wel kunnen blijven deelnemen

teren.

aan The Young Ones. De kinderpsychologe is van groot belang bij de begeleiding

Referenties

van de pubers. Zij ziet ze bij elke schoolovergang zodat zij

1. Grimwood A, Fatti G,Mothibi E, Malahlela M, Shea J, Eley B. Community adherence support improves programme retention in children on antiretroviral treatment: a multicentre cohort study in South Africa. J Int AIDS Soc. 2012;15:17381.

gemakkelijk contact kan maken met deze patiëntengroep en eventueel kan helpen bij het maken van schoolkeuzes. Voordat een kind wordt geïnformeerd over de hiv-status ziet de psychologe de kinderen ook; deze afspraak gaat voornamelijk over wat het kind al weet. De ervaring leert dat pubers het fijn vinden om te praten over bijvoorbeeld medicatie-inname, acceptatie van hiv en diverse andere onderwerpen met een professioneel getraind persoon die iets verder van het gezin afstaat en hen goed

2. Chandwani S, Koenig LJ, Sill AM, Abramowitz S, Conner LC, D’Angelo L. Predictors of antiretroviral medication adherence among a diverse cohort of adolescents with HIV. J Adolsc Health. 2012;51:242-51. 3. Martinez J, Harper G, Carleton RA, Hosek S, Glum G, Ellem J. The impact of stigma on medication adherence among HIV-positive adolescent and young adult females and the moderating effects of coping and satisfaction with health care. AIDS Patient Care STDS. 2012;26:108-15. 4. Buchanan AL, Montepiedra G, Sirois PA, Kammerer B, Garvie PA, Storms DS, et al. Barriers to medication adherence in HIV-infected children and youth based on self- and caregiver report. Pediatrics. 2012;129:E1244-51.

kan adviseren in de omgang met de status.

5. Nicholson O, Mellins C, Dolezal C, Brackis-Cott E, Abrams EJ. HIV treatment-related knowledge and self-efficacy among caregivers of HIV-infected children. Patient Educ Couns. 2006;61:405-10.

Conclusie

6. Funck-Bretano L, Dalban C, Veber F, Quartier P, Hefez S, Costagliola D, et al. Evaluation of a peer support group therapy for HIV-infected adolescents. AIDS. 2005;19:1501-8.

De behandeling van hiv-geïnfecteerde adolescenten is wel eens lastig en vergt een grote tijdsinvestering van de verschillende zorgverleners, ouders/verzorgers, en in de eerste plaats de patiënt zelf. Door gebruik te maken van begeleiding met een gespecialiseerd kinder-hiv-team en

16


7. Dowshen N, Kuhns LM, Johnson A, Holovda BJ, Garofalo R. Improving adherence to antiretroviral therapy for youth living with HIV/AIDS: a pilot study using personalized, interactive, daily text message reminders. J Med Internet Res. 2012;14:e51. 8. Van der Plas A , Scherpbier HJ, Kuijpers TW, Pajkrt D. The effect of different intervention programs on treatment adherence of HIV infected children, a retrospective study. AIDS Care. In press.

Omdat iedere patiënt telt Actuele informatie over hepatitis op ieder gewenst moment met

I BEbAewTezenHefEfectPivitCeit

www.hepcenter.nl

met de ON van PEGINTR voor Geregistreerd ndelde patiënten ha be er • niet eerd e HIV co-infecti et m n te • patiën ling van • herbehande rs /relapsers* avirine non-responde + rib

Zorg op maat voor uw hepatitis patiënt met

Snel meer zekerheid voor uw hepatitis pa tiënt met

ab

www.hepalab.nl www.hepazorg.nl

MSD BV, Postbus 581, 2003 PC Haarlem www.msd.nl, www.univadis.nl Telefoon 0800-9999 000 [email protected]

www.pegintron.nl Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens PEGINTRON voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte bijsluiter.

0112PEG11NL708J0111

rferon met (peg)inte behandeling * op eerdere


CPE* 2011/ 2010

1/3

0/2

abacavir (G)

didanosine (A)

1985

J

J

21% (1 uur na i.v. toediening)

30-44%

1986

1987

Introductie van zidovudine

1988

Incidentie van aids-dementia complex Incidentie van zidovudine-behandeling 43%

7. Scourfield A, et al. AIDS. 2012;26:1399-401.

6. Evans SR, et al. AIDS. 2011;25:919-28.

5. Letendre S, et al. Arch Neurol. 2008;65:65-70.

4. Letendre SL, et al. Top HIV Med. 2010;18:45-55.

3. Smurzynski M, et al. AIDS. 2011;25:357-65.

2. A ntinori A, et al. Neurology. 2007;69:1789-99.

Hoofdpijn en paresthesieën als symptoom van een overgevoeligheidsreactie 8% perifere neurologische symptomen incl. neuropathie

4

39%

5

22%

6

18%

7

13%

8

≥9

11% 9%

p < 0,001 n = 615

Figuur. T2-gewogen transversale opname bij 27-jarige patiënte met HAND. In de witte stof naast de zijventrikels zijn er diffuse, vrij symmetrische h yperintense signaal afwijkingen, met sparen van de U-vezels. De afwijkingen passen bij een hiv-encefalopathie. In het plasma was het hiv-RNA 56 c/ml, in de liquor 4360 c/ml onder behandeling met raltegravir, Truvada® (CPE 1/6). Naar aanleiding van deze bevinding is haar regime aangepast naar combivir ®, nevirapine (CPE 2/10). Blauw = laterale ventrikels, Groen = wittestofafwijkingen t.g.v. hiv

Grafiek 2. Associatie tussen CPE en het percentage patiënten met een detecteerbare viral load in de liquor4

0,0 CPE-score ≤ 3

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

1. Portegies P, et al. BMJ. 1989;299:819-21. Erratum in: BMJ. 1989;299:1141

Referenties

Grafiek 1. Halfjaarlijkse incidentie van hiv-geassocieerde dementie en het percentage patiënten behandeld met zidovudine (AZT)1

0

25

50

75

100

Passeert Percentage concentratie cerebro Neurologische bijwerkingen BHB** spinale vloeistof tov plasma/serum***

nucleosiden en nucleotiden (NRTI’s)

ART

Binnen enkele jaren nadat de hiv/aidsepidemie zichtbaar was geworden, was de eerste hiv-remmer, zidovudine (AZT) beschikbaar. Kort na de introductie van dit middel werd vanuit Amsterdam gerapporteerd dat AZT niet alleen op het algemene beloop van de hiv-infectie een gunstig effect had. Het toegenomen gebruik van AZT viel samen met een dramatische daling van het aantal gevallen van hiv-dementie (grafiek 1), een aandoening die in de Angelsaksische literatuur nu HIV-associated dementia wordt genoemd, en de ernstigste vorm is van cognitieve stoornissen, die allen onder de parapluterm HAND vallen.1 De aandoeningen die hieronder worden geschaard zijn veelal subtieler dan de snel progressieve hiv-geassocieerde dementie, maar kunnen ook een grote impact hebben op het dagelijks functioneren.2 Vrijwel alle hiv-remmers komen in zekere mate in de liquor, alleen bij een groot molecuul als enfuvirtide is dit verwaarloosbaar. Of hiv-remmers ook in dit compartiment werkzaam zijn, ondanks vaak veel lagere concentraties dan in het plasma, hangt af van meerdere factoren (waaronder eiwitbinding en de gevoeligheid van het virus). Voor de werking van de verschillende middelen binnen de bloed-hersenbarrière wordt een score gebruikt (de Central nervous system Penetration Effectiveness of CPE) die correleert met onder andere de kans op een detecteerbare viral load in de liquor (grafiek 2). In de tabel zijn zowel de CPE-indeling uit 2011 (een score van 0; 0,5 of 1) als van 2008/10 (een score van 1, 2, 3 of 4) weergegeven.3-5 Bij een regime met een lage CPE is ook de kans op selectief falen binnen het door de bloed-hersenbarrière afgesloten compartiment, waarbij cerebrale schade zichtbaar kan worden ondanks adequaat onderdrukt virus in het plasma (figuur). De mitochondriale toxiciteit veroorzaakt door nucleoside analoge reverse transcriptaseremmers vormden ook al vroeg een herkenbare entiteit. Perifere neuropathie, in veel gevallen irreversibel, is daar een van de uitingen van. Zalcitabine (ddC) is mede om die reden niet langer verkrijgbaar. Overigens spelen bij zowel HAND als perifere neuropathie vele factoren een rol, waaronder persisterende immuunactivatie.6 Efavirenz heeft een zeer specifiek bijwerkingenprofiel, waarbij de ‘neuropsychiatrische’ bijwerkingen bij een groot deel van de patiënten in meer of mindere mate voorkomen, frequent leidend tot therapieaanpassing.7 Er is een correlatie tussen de hoogte van de spiegel en de incidentie en ernst van deze bijwerkingen. Op deze poster vindt u de belangrijkste wisselwerkingen van de verschillende hiv-remmers op het zenuwstelsel.

correspondentieadres: [email protected]

Afdeling Neurologie, MCHaaglanden, Den Haag, 2afdeling Interne Geneeskunde, MCHaaglanden, Den Haag, 3afdeling Neurologie, OLVG, Amsterdam, 4afdeling Klinische Farmacie, MCHaaglanden, Den Haag

Patiënten met aids (%)

1

Drs. R.S. Rundervoort 1, drs. A. Rad2, dr. L.B.S. Gelinck 2, prof. dr. P. Portegies3, mw. drs. E.E. Roelofsen 4

Antiretrovirale therapie en het zenuwstelsel

Proportie patiënten met detecteerbare CSF viral load

18


19

0,5 / 2

0/1

1/4

stavudine (T)

tenofovir (A)

zidovudine (T)

?/2

1/4

?/?

etravirine

nevirapine nevirapine MGA

rilpivirine

?

J

J

J

J

J

1/3

1/4

1/3

0/1

0/1

0/1

fosamprenavir

indinavir

lopinavir

nelfinavir

ritonavir

saquinavir

1/3

0,5 / 3

0/1

J

J

J

?

J

J

J

J

J

J

J

J

minimaal

2,8%

mediaan 3-6% (3-6x lager dan de vrije fractie)

onbekend

< 0,5%

< 0,5%

minimaal

0,23%

1-2%

1,2%

< 1% (1 dd geeft lagere spiegels dan 2 dd)

< 1%

onbekend

circa 45% (deze ratio is ongeveer gelijk aan de vrije fractie in plasma)

circa 1%

gem 0,69% (circa 3x hoger dan de vrije fractie van efavirenz in plasma)

circa 50% (volw) 50-85% (kind)

circa 5%

39% (4 uur na toediening)

12% (2-4 uur na p.o. toediening)

circa 26%

> 10% perifere neuropathie 1-10% tremor, vertigo, hypo-esthesie, concentratiestoornis, duizeligheid

1-10% duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, slaapstoornissen < 1% convulsies, epileptisch beeld, polyneuropathie, areflexie, gezichtsverlamming, bewustzijnsverlies

1-10% duizeligheid, hoofdpijn, slapeloosheid, vertigo < 1% perifere neuropathie, tremor, verwarring, slaapstoornissen, amnesie, carpaletunnelsyndroom, cognitieve stoornis, aandachtsstoornis, dysgeusie, hypo-esthesie, lethargie, geheugenstoornis, migraine, paresthesie, stoornissen in pijngewaarwording

1-10% hoofdpijn < 1% intracraniale bloedingen, duizeligheid, perifere neuropathie, slaapstoornissen

1-10% hoofdpijn, paresthesie, perifere neuropathie, duizeligheid, verdoofd gevoel extremiteiten, slapeloosheid Gemeld: convulsies

> 10% paresthesie rondom de mond, perifere neuropathie, perifere paresthesie, duizeligheid, hoofdpijn 1-10% verwardheid, syncope, hyperesthesie, slaapstoornissen, attaque

Geen

1-10% hoofdpijn, duizeligheid, (perifere) neuropathie, slapeloosheid < 1% cerebrovasculair accident, convulsies, tremor, vertigo, abnormale dromen

> 10% duizeligheid, hoofdpijn 1-10% paresthesie, hypo-esthesie Gemeld: orale paresthesie

1-10% duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie van de mond

1-10% hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie < 1% paresthesie, hypo-esthesie, convulsies, lethargie, syncope, verminderd geheugen, vertigo, verwardheid, desoriëntatie, abnormale dromen, aandachtsstoornis, somnolentie, slaapfaseritmestoornis

1-10% hoofdpijn < 1% slaapstoornissen, abnormale dromen, amnesie, verwardheid, duizeligheid, slaperigheid, syncope, perifere neuropathie

> 10% hoofdpijn 1-10% duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, abnormale dromen

1-10% hoofdpijn

1-10% perifere neuropathie, slapeloosheid, hoofdpijn < 1% convulsies, syncope, amnesie, tremor, verwardheid, hersenbloeding, slaperigheid, slaapstoornissen, nervositeit, paresthesie, hypo-esthesie, aandachtsstoornis, vertigo

1-10% gestoorde cerebellaire coördinatie en evenwicht, aandachtsstoornis, duizeligheid, ‘stoned’ gevoel, slaapproblemen, hoofdpijn, slaperigheid, levendige dromen, nachtmerries, depressie < 1% amnesie, ataxie, convulsies, tremor, verwardheid

> 10% hoofdpijn 1-10% duizeligheid < 0,1% paresthesieën, verwardheid, convulsies, slapeloosheid, somnolentie, verlies van geestelijke scherpte

> 10% duizeligheid 1-10% hoofdpijn

> 10% perifere neuropathie, perifere neuritis, paresthesie Associatie met snel progressieve spierzwakte lijkend op Guillain-Barré (zelden)

1-10% hoofdpijn, slapeloosheid < 0,1% perifere neuropathie (of paresthesie)

> 10% hoofdpijn 1-10% duizeligheid, slapeloosheid

* CPE : Central nervous system Penetration Effectiveness; de CPE bij proteaseremmers gaat uit van ritonavir boosting (ritonavir dient daarbij niet extra te worden gescoord) ** BHB : Bloed-hersenbarrière *** Getallen vaak gebaseerd op zeer beperkt aantal metingen

enfuvirtide

fusieremmers (FI’s)

maraviroc

CCR5-remmers

raltegravir

integraseremmers (ISTI’s)

0/1

1/3

darunavir

tipranavir

0,5 / 2

atazanavir

proteaseremmers (PI’s) (ritonavir boosted)

0,5 / 3

efavirenz

non nucleosiden (NNRTI’s)

J

0,5 / 2

lamivudine (C)

J

J

emtricitabine (C) 0,5 / 3

vol vertrouwen verder

• stabiele spiegels1-2 • tevreden patiënten 3-6 1. Samenvatting van de productkenmerken 2. Battegay et al. Clin ther. 2011; 33: 1308-1320 3. elzi et al. arch intern med. 2010; 170(1): 57-65 4. reliquet et al. HiV lin tirals 2010; 170: 57-65 5. Vallicello et al. aidS research and human retroviruses. 2011; 27(10) 6. gathe et al. antiviral therapy 2011; 16: 759-69. Voor productinformatie zie elders in dit blad.

Sterk op de lange termijn

Dilemma

Spreekkamerdilemma’s – deel 4: Vroegbehandeling bij hiv/TBC Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist ✚ correspondentieadres: [email protected]

Ondanks – of misschien juist wel dankzij – richtlijnen en ‘evidence-based medicine’ is er voldoende ruimte om over bepaalde aspecten van de behandeling van hiv-geïnfecteerden discussie te voeren. In deze rubriek krijgen hiv-behandelaren de ruimte om voor- en tegenargumenten van één aspect te belichten. Wat gebeurt er nu echt in de besloten privacy van de spreekkamer? De meningen verschillen over het nut van een vroegtijdige behandeling bij een gelijktijdige infectie met hiv en tuberculose (TBC). Aan het woord in de vierde aflevering van deze rubriek zijn mw. dr. R.E. Barth (UMC Utrecht) en dr. G.E.L. van den Berk (OLVG te Amsterdam). Ze zijn het in grote lijnen met elkaar eens, maar in nuances verschilt hun mening.

Het dilemma: Wanneer start je cART bij een hiv/TBC-co-

enkele dagen ook wordt gestart met cART, kan de patiënt

infectie: direct of uitgesteld?

een paradoxale reactie ontwikkelen, het zogenoemde immuunreconstitutiesyndroom (IRIS). 2 Dat syndroom

In sub-Sahara Afrika is ruim de helft van alle TBC-patiënten

ontstaat doordat eventuele andere infecties die in het

ook besmet met hiv, zo vond Sabine Hermans tijdens

lichaam aanwezig zijn, verergeren of tot uiting komen

haar promotieonderzoek in Oeganda.1 Hoewel dit een

op het moment dat door de hiv-behandeling de afweer

wezenlijk andere patiëntenpopulatie betreft, komen Barth

verbetert. “Een TBC-infectie – al dan niet bekend – kan

en Van den Berk in de Nederlandse praktijk vergelijkbare

veel heftiger naar voren komen, met ziekte en eventueel

problemen tegen. De TBC-patiënten zijn meestal afkomstig

overlijden tot gevolg”, benoemt Barth het potentieel fatale

uit endemische gebieden. “In Utrecht hebben we binnen

beloop van IRIS, dat vooral optreedt bij iemand met een

onze hiv-populatie een vrij grote groep legale en illegale

actieve TBC-infectie. “IRIS is gerelateerd aan het behan-

immigranten uit Afrika”, vertelt Barth. Met enige regelmaat

delen van de hiv, ongeacht welk middel je geeft.”

ziet ze iemand met een hiv/TBC-co-infectie, maar uiteraard minder frequent als in Afrika. Van den Berk: “Met bijna

Van den Berk ziet wat betreft de nadelige impact van IRIS een

2500 hiv-geïnfecteerde mensen in behandeling in ons

duidelijk onderscheid met Afrikaanse landen: “In Nederland

ziekenhuis in de binnenstad van Amsterdam behandelen we

kunnen patiënten met enige regelmaat de poli bezoeken,

relatief veel tuberculosepatiënten.” Onder de overwegend

zodat wij niet zo bang zijn voor IRIS. Een complicatie, zoals

blanke homoseksuele mannen komt TBC aanzienlijk minder

een IRIS, kan hierdoor tijdig worden onderkend en behandeld.

vaak voor vergeleken met patiënten die uit een endemisch

Als mensen in Afrika 300 kilometer vanaf het ziekenhuis

gebied zijn geëmigreerd.

wonen, dan is de kans groter dat ze aan een IRIS overlijden.” Een bijkomend nadeel van een vroegtijdige behandeling van

Argumenten contra

hiv naast de TBC-therapie is een aanzienlijke “pil burden”,

De discussie handelt over de vraag wanneer in geval van

zoals hij verwoordt. De patiënt zou direct met acht en

een hiv/TBC-co-infectie moet worden gestart met cART:

soms meer dan tien tabletten starten, waardoor de kans op

binnen twee weken, na de initiële intensieve behandelfase

bijwerkingen, interacties en allergische reacties navenant

die twee maanden duurt, of pas na afronding van de zes

groter is. Barth voegt hieraan toe: “Als je zoveel middelen

maanden durende TBC-behandeling? Bij de keuze speelt het

tegelijkertijd start en je krijgt een allergische reactie, weet

CD4-aantal een centrale rol.

je nooit meer waarop.” Daarom adviseert ze om bij voorkeur

Bij patiënten met een dergelijke co-infectie is regelmatig

nooit tegelijkertijd met de TBC- én hiv-medicatie te starten,

sprake van een zeer slechte afweer, waarbij het CD4-aantal

maar de laatste groep pillen één tot twee weken later in te

< 50 cellen/mm is. Indien naast de tuberculostatica binnen

zetten.

3


21

Argumenten pro

snel met cART te starten. Wat betreft de effectiviteit is de

Het nuttige effect van een vroegtijdige hiv-behandeling

keuze tussen een vroegtijdig of uitgestelde behandeling –

van deze patiëntencategorie – zeker bij degenen met een

in tegenstelling tot de groep met een CD4-aantal van < 50

CD4-aantal < 50 cellen/mm3 – is onder andere gevonden

cellen/mm3 – “nog niet helemaal uitgekristalliseerd”, zo

in een aantal goed opgezette gerandomiseerde studies

beaamt ze.

uit Afrika en Thailand, waarvan de resultaten allen in

Op het moment dat patiënten met hiv/TBC-co-infectie zich

“Behandelen ná

laten testen, blijken ze vaak al een CD4-aantal < 50 cellen/

de TBC-behandeling blijkt in alle drie de studies tot een

mm3 te hebben. “Als je een patiënt eerder treft, moet je

hogere mortaliteit te leiden”, benoemt Barth als overkoe-

nooit wachten tot de CD4’en onder de 50 zakken.”

pelende conclusie. Van den Berk is het hiermee eens: “Er is

Omdat na twee maanden de TBC-behandeling wordt gesim-

bevestigd dat de angst voor IRIS minder groot hoeft te zijn

plificeerd (en bestaat uit twee in plaats van drie of vier

dan de angst om mensen dood te laten gaan door hiv, vooral

middelen), kan bij degenen met een niet-ernstig verlaagd

bij patiënten bij wie de afweer erg laag is.”

CD4-aantal cART op dat latere moment worden gestart.

de NEJM zijn gepubliceerd (figuur 1).

3-6

Gezien deze uitkomsten vinden beide infectiologen dat bij iemand met een hiv/TBC-co-infectie in combinatie met een zeer laag CD4-aantal binnen enkele weken na het starten van de tuberculostatica moet worden begonnen met cART, wat niet perse vanaf dag 1 hoeft te starten. “De tendens is dat je steeds sneller met de hiv-medicatie begint na het starten van de TBC-therapie”, laat Van den Berk

Figuur 1. Kaplan-Meier-overlevingscurven zonder aidsgerelateerde ziekte6 A. Patiënten met CD4-aantal < 50 cellen/mm3 1,0

weten. “Naarmate de afweer lager is, heb je daarmee meer

0,9

haast. Zowel bijwerkingen als symptomen passend bij een

0,8

tackelen, dat je daar niet overdreven bang voor hoeft te zijn en dus niet hoeft te wachten met hiv-therapie.”

CD4-geleide aanpak Gecompliceerder is de behandelkeuze bij iemand met een CD4-aantal > 50 cellen/mm . Bij hen is het behandelver3

Overlevingskans zonder aidsgerelateerde ziekte

IRIS kun je in Nederland zo goed monitoren en dus tijdig

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 Intensieve Gecontifase van nueerde fase TBC-bevan TBChandeling behandeling

0,2 0,1

schil tussen een vroege of late hiv-behandeling veel kleiner.

0,0

Bovendien dalen door een secundaire infectie, zoals TBC,

0

2

4

van de IRIS, interacties en bijwerkingen relatief zwaarder.

zijn om de behandeling uit te stellen, geldt dat argument veel minder voor ons land. Hier hebben we immers de beschikking over een veel betere educatie over, monitoring op en behandeling van IRIS en opportunistische infecties. Daarentegen is in Afrika het beleid vaak gesplitst in aparte hiv- en TBC-klinieken. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) adviseert om de hiv/TBC-zorg goed te integreren, wat in Nederland goed is geregeld. Daarom vinden beiden het gerechtvaardigd om ook bij een iets betere afweer (CD4-aantal > 50 cellen/mm3) vrij

22


16

18

0,9 0,8 Overlevingskans zonder aidsgerelateerde ziekte

nomen risico op IRIS in ontwikkelingslanden een reden kan

14

1,0

IRIS zorgt weliswaar voor meer zorgen, morbiditeit en dan het uitstellen van de hiv-medicatie. Terwijl het toege-

12

B. Patiënten met CD4-aantal ≥ 50 cellen/mm3

moet je alert op zijn.” een licht verhoogde mortaliteit, maar minder mortaliteit

10

Vroegtijdige cART Verlate cART

kan het CD4-aantal verbeteren. Hierdoor wegen de nadelen

hoewel er wel iets meer IRIS optreedt”, vindt Barth. “Daar

8

Follow-up in maanden

de CD4-cellen nog wel eens extra. Het behandelen daarvan

“In ieder geval is het niet slechter om vroeg te beginnen,

6

Na afronding van TBC-behandeling

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 Intensieve Gecontifase van nueerde fase TBC-bevan TBChandeling behandeling

0,2 0,1 0,0

0

2

4

6

Na afronding van TBC-behandeling

8

10

12

Follow-up in maanden Vroegtijdige cART Verlate cART

14

16

18

Dat vermindert de eerdergenoemde kans op bijwerkingen

Of verwachten we dat deze patiënt veel bijwerkingen zal

en interacties. “Tussen de 50 en 200 wordt het wat schim-

ervaren, waardoor we de behandeling juist sequentieel

miger”, aldus Van den Berk over deze tussencategorie

moeten plannen?

wat betreft het CD4-aantal. Hij adviseert om ook bij deze groep binnen twee maanden te starten met cART. Indien

Referenties

het CD4-aantal > 200 cellen/mm 3 is, kan volgens hem

1. Hermans SM. HIV and tuberculosis co-infection in Uganda. www.e-pubs.nl/?epub=sabinehermans.

worden gewacht tot na de intensieve TBC-behandelingsfase maanden durende TBC-behandeling volledig is afgerond.

2. Naidoo K, Yende-Zuma N, Padayatchi N, Naidoo K, Jithoo N, Nair G, et al. The immune reconstitution inflammatory syndrome after antiretro viral therapy initiation in patients with tuberculosis: Findings from the SAPiT Trial. Ann Intern Med. 2012;157:313-24.

Zorg op maat

3. Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, Padayatchi N, Baxter C, Gray A, et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med. 2010;362:697-706.

van twee maanden, maar bij voorkeur niet totdat de zes

De mening van beiden is om bij hiv-patiënten met TBC-coinfectie en een CD4-aantal van > 50 cellen/mm3 de aanpak te individualiseren. Hierbij komen enkele vragen aan de orde die mede bepalend kunnen zijn voor het al dan niet vroegtijdig starten van hiv-medicatie: Is betrokkene in staat om de hoeveelheid pillen te slikken? Is de patiënt

4. Blanc FX, Sok T, Laureillard D, Borand L, Rekacewicz C, Nerrienet E, et al. Earlier versus later start of antiretroviral therapy in HIV-infected adults with tuberculosis. N Engl J Med. 2011;365:1471-81. 5. Havlir DV, Kendall MA, Ive P, Kumwenda J, Swindells S, Qasba SS, et al. Timing of antiretroviral therapy for HIV-1 infection and tuberculosis. N Engl J Med. 2011;365:1482-91. 6. Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, Padayatchi N, Baxter C, Gray AL, et al. Integration of antiretroviral therapy with tuberculosis treatment. N Engl J Med. 2011;365:1492-501.

bij problemen in staat tijdig aan de bel te trekken, zodat onder meer naar een eventuele IRIS kan worden gekeken?

Verkorte productinformatie Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmomhulde tabletten SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine, 25 mg rilpivirine (als hydrochloride) en 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat). FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. Paarsroze, capsulevormige, filmomhulde tablet met aan de ene kant gegraveerd “GSI” en aan de andere kant niets. INDICATIES: Eviplera is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) bij nog niet eerder met antiretrovirale geneesmiddelen behandelde volwassen patiënten met een virusbelasting van ≤ 100.000 HIV-1 RNA-kopieën/ml. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor één van de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen. Eviplera mag niet gelijktijdig worden toegediend met de volgende geneesmiddelen omdat hierdoor aanzienlijke dalingen in de plasmaconcentraties van rilpivirine kunnen optreden (vanwege CYP3A-enzyminductie of stijging van de pH in de maag), wat kan leiden tot verlies van het therapeutische effect van Eviplera: de anticonvulsiva carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, de antimycobacteriële middelen rifabutine, rifampicine, rifapentine, protonpompremmers zoals omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, het systemische glucocorticoïd dexamethason, uitzondering: toediening van een éénmalige dosis, St. Janskruid (Hypericum perforatum). BELANGRIJKSTE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN: Zie SPC voor volledig veiligheidsprofiel. Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen: Eviplera dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die emtricitabine, rilpivirinehydrochloride, tenofovirdisoproxilfumaraat of andere cytidine-analogen bevatten, zoals lamivudine. Eviplera dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil. Gelijktijdige toediening van Eviplera en didanosine wordt niet aanbevolen omdat de blootstelling aan didanosine significant stijgt na gelijktijdige toediening met tenofovirdisoproxilfumaraat, waardoor het risico op didanosinegerelateerde bijwerkingen mogelijk toeneemt. Zelden zijn pancreatitis en lactaatacidose, soms met fatale gevolgen, gemeld. Nierfunctiestoornis: Het gebruik van Eviplera wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van het doseringsinterval voor emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt. Gebruik van Eviplera moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Indien gelijktijdig gebruik van Eviplera en nefrotoxische middelen onvermijdelijk is, moet de nierfunctie wekelijks gecontroleerd worden. Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat in de klinische praktijk. Het wordt aanbevolen om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Eviplera. De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) wordt gedurende het eerste jaar ook elke vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Patiënten met HIV en gelijktijdige infectie met hepatitis-B- of -C-virus: Patiënten met chronische hepatitis B of C die een antiretrovirale therapie ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Artsen dienen de geldende richtlijnen voor de behandeling van HIV te raadplegen voor de optimale behandeling van HIV-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met HBV. Leverziekte: De veiligheid en werkzaamheid van Eviplera zijn niet vastgesteld bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening. Patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden. Als zich bij dergelijke patiënten aanwijzingen voordoen van een verslechtering van de leverziekte, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen. Lactaatacidose: Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. De behandeling met nucleosideanalogen moet gestopt worden bij het optreden van symptomatische hyperlactatemie en metabole acidose/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels. Patiënten met een verhoogd risico moeten nauwlettend gevolgd worden. Ouderen: Eviplera is niet bestudeerd bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op verminderde nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van oudere patiënten met Eviplera. Hulpstoffen: Eviplera bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel derhalve niet te gebruiken. Eviplera bevat een kleurstof, sunset geel aluminiumpigment (E110) genoemd, die bij sommige personen allergische reacties kan veroorzaken. BIJWERKINGEN: Zie SPC voor volledig veiligheidsprofiel. Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met rilpivirinehydrochloride en emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat waren misselijkheid (9%), duizeligheid (8%), abnormale dromen (7%), hoofdpijn (6%), diarree (5%) en slapeloosheid (5%) Bijwerkingen die in verband gebracht worden met de individuele componenten van Eviplera op basis van ervaring uit klinisch onderzoek en tijdens postmarketinggebruik: Emtricitabine: Zeer vaak (≥ 1/10): hoofdpijn, diarree, misselijkheid, verhoogd creatinekinase. Rilpivirinehydrochloride: zeer vaak (≥ 1/10): verhoogd totaal cholesterolgehalte (nuchter), verhoogd LDL-cholesterolgehalte (nuchter), hoofdpijn, misselijkheid, verhoogde pancreasamylase-spiegels, verhoogde transaminasen (ASAT en/of ALAT). Tenofovirdisoproxil-fumaraat: Zeer vaak (≥ 1/10): hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. FARMACOTHERAPEUTISCHE CATEGORIE: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR08. REGISTRATIEHOUDER: Gilead Sciences International Limited, Cambridge, CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk AFLEVERINGSWIJZE EN VERGOEDING: UR, vergoedingsaanvraag loopt. DATUM: 01/2012 Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Eviplera voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands B.V, WTC Tower D, Floor 7, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam. Referenties 1. EVIPLERA® Summary of Product Characteristics, 01/2012. 2. Molina JM, et al., Rilpivirine versus efavirenz with tenofovir and emtricitabine in treatment-naive adults infected with HIV-1 (ECHO): a phase 3 randomised double-blind active-controlled trial. Lancet 2011; 378: 238–46. 3. Cohen C, et al., Rilpivirine versus efavirenz with two background nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors in treatment-naive adults infected with HIV-1 (THRIVE): a phase 3, randomised, noninferiority trial. Lancet 2011; 378: 229–37. 4. DeJesus E et al. Simplification of Antiretroviral Therapy to a Single-Tablet Regimen Consisting of Efavirenz, Emtricitabine, and Tenofovir Disoproxil Fumarate Versus Unmodified Antiretroviral Therapy in Virologically Suppressed HIV-1–Infected Patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51:163–174. 5. Airoldi M, et al. ”One-pill once-a-day HAART: a simplification strategy that improves adherence and quality of life of HIV-infected subjects” Patient Preference Adherence 2010; 4:115-125. 6. Stone VE, et al. Perspectives on adherence and simplicity for HIV-infected patients on antiretroviral therapy: self-report of the relative importance of multiple attributes of highly active antiretroviral therapy (HAART) regimens in predicting adherence. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36(3):808-16. 7. Parienti JJ, et al. Better adherence with once-daily antiretroviral regimens: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2009;48(4):484-8. 8. Llibre JM, et al., Clinical implications of fixed-dose coformulations of antiretrovirals on the outcome of HIV-1 therapy. AIDS 2011, 25:000–000.

®

(darunavir)

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Vertrouwen op effectiviteit en verdraagbaarheid

Verkorte productinformatie PREZISTA 75 mg – 150 mg – 400 mg en 600 mg tablet Samenstelling Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg – 150 mg – 400 mg of 600 mg darunavir (als ethanolaat). Indicaties PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van patiënten geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus1 (hiv1). PREZISTA 400 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste doseringsschema’s op te stellen:voor de behandeling van hiv-1-infectie bij antiretroviraal (ART)-naïeve volwassenen; voor de behandeling van hiv-1-infectie bij ART-voorbehandelde volwassenen die geen met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRVRAM’s) hebben en die in het plasma een hoeveelheid hiv1-RNA van < 100.000 kopieën/ml hebben en ≥ 100 x 106 CD4+-cellen/l. Bij de beslissing een behandeling met PREZISTA in te stellen bij dergelijke ART-voorbehandelde volwassenen dient het gebruik van PREZISTA te worden geleid door onderzoek van het genotype. PREZISTA 75 – 150 of 600 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste doseringsschema’s op te stellen:voor de behandeling van hiv-1-infectie bij antiretroviraal (ART) voorbehandelde volwassen patiënten, inclusief sterk voorbehandelde patiënten;voor de behandeling van hiv-1-infectie bij ART-voorbehandelde kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg. Dosering en toediening De therapie moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hivinfecties. PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met een lage dosis ritonavir als versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt ingesteld. Patiënten dienen de instructie te krijgen PREZISTA in te nemen met een lage dosis ritonavir binnen 30 minuten na een maaltijd. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir. Volwassenen ART-naïeve patiënten: Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen met voedsel. Voor ART-voorbehandelde patiënten die geen met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRVRAM’s)* hebben en die in het plasma < 100.000 kopieën hiv1-RNA per ml hebben en ≥ 100 x 106 CD4+-cellen/l, kan een schema van 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen met voedsel, worden gebruikt. Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op het hiv1 genotype niet beschikbaar is, is het aanbevolen doseringsschema 600 mg tweemaal daags, in te nemen met ritonavir 100 mg tweemaal daags en met voedsel. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van PREZISTA 75 mg, 150 mg of 600 mg tabletten.* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V. Het gebruik van 75 mg of 150 mg tabletten om de aanbevolen dosis te bereiken, is aangewezen als er een mogelijkheid bestaat van overgevoeligheid voor specifieke kleurstoffen of als er problemen zijn met het doorslikken van de 600 mg tabletten. Pediatrische patiënten ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (6 tot 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg). Aanbevolen dosis voor voorbehandelde pediatrische patiënten (6 tot 17 jaar) voor PREZISTA tabletten en ritonavir. Lichaamsgewicht (kg) - Dosis: ≥ 20 kg –< 30 kg - 375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir tweemaal daags; ≥ 30 kg –< 40 kg - 450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir tweemaal daags; ≥ 40 kg - 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir tweemaal daags. De aanbevolen dosis PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir mag de aanbevolen dosis voor volwassenen (600/100 mg tweemaal daags) niet overschrijden. ARTvoorbehandelde kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg, en ART-naïeve pediatrische patiënten Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van PREZISTA met een lage dosis ritonavir bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg. PREZISTA is daarom niet aanbevolen voor gebruik in deze groep. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (ChildPugh klasse C). Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd. Het combinatieproduct lopinavir/ ritonavir mag niet gebruikt worden met PREZISTA, omdat gezamenlijke toediening grote dalingen in darunavir concentraties veroorzaakt, wat het therapeutisch effect van darunavir significant kan verminderen. Plantaardige preparaten die sintjanskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet worden gebruikt tijdens de behandeling met PREZISTA, in verband met het risico van verlaagde plasmaconcentraties en een verminderd klinisch effect van darunavir. De gelijktijdige toediening van PREZISTA met een lage dosis ritonavir enerzijds en werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties anderzijds, is gecontra-indiceerd. Deze werkzame stoffen zijn onder andere antiarrhythmica (amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne), alfuzosine, antihistaminica (astemizol, terfenadine), moederkoornalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastro-intestinale prokinetica (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), sedativa/hypnotica [triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal toegediend midazolam)], sildenafil (indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en HMG-CoA-reductaseremmers (simvastatine en lovastatine). Waarschuwingen en voorzorgen PREZISTA mag alleen gebruikt worden in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker. Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de aanbevolen dosis had geen significante invloed op de concentratie van darunavir en wordt niet aanbevolen. Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan oudere patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of andere therapieën. Darunavir bevat een sulfonamidegroep. PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide. Ernstige huiduitslag, die vergezeld kan gaan van koorts en/of verhoging van transaminases, is opgetreden bij 0,4 % van de met PREZISTA behandelde patienten tijdens het klinisch onderzoeksprogramma. Stevens-Johnson-syndroom is zelden (<0,1%) gemeld en bij post-marketingervaring is melding gemaakt van toxische epidermale necrolyse. Behandeling met PREZISTA dient te worden gestopt als zich een dergelijke aandoening ontwikkelt. De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige leverstoornissen. Daarom is PREZISTA gecontraindiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. PREZISTA dient bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverstoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Indien er sprake is van gelijktijdige antivirale therapie voor de behandeling van hepatitis B of C, raadpleeg dan de uitgebreide productinformatie van PREZISTA en van deze geneesmiddelen. Bij patiënten met bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens antiretrovirale combinatietherapie verhoogd. Bij deze patiënten dienen de leverfuncties gecontroleerd te worden volgens de klinische praktijk. Als de leverziekte bij deze patiënten blijkt te verergeren, dient onderbreking of beëindiging van de behandeling te worden overwogen. Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen nodig bij patiënten met nierfalen. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasmaproteïnen, is het onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist. Interacties Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met lagere dan de aanbevolen doseringen darunavir. De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn. Darunavir en ritonavir zijn beide remmers van het isoenzym CYP3A4. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen (zie ook contra-indicaties). Voor uitgebreide gegevens over interacties, zie de interactietabel in de SPC. Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. PREZISTA heeft geen tot verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid. Bijwerkingen Zie SPC. Hier worden de bijwerkingen weergegeven die als vaak en zeer vaak voorkomend staan genoteerd: lipodystrofie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipedemie, slapeloosheid, hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid, diarree en andere GI bijwerkingen, gestegen alanine-aminotransferase en aspartaataminotransferase, huiduitslag en pruritis, asthenie en vermoeidheid. Uitgebreide productinformatie op verzoek beschikbaar. Datum augustus 2012

Telefoon: 0800-747 73 73 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssen-cilag.nl

®

Janssen-Cilag B.V.

JAN 0463 bijsl.ALG DEF 90x130.indd 1


23

17/09/12 15:11

Verslag

HIV drug therapy Glasgow 11-15 november 2012 Dr. J.K.M. Eeftinck Schattenkerk, internist Afdeling Interne geneeskunde, OLVG, Amsterdam ✚ correspondentieadres: [email protected]

Het Europese congres in Glasgow heeft geen naam gemaakt met prachtig weer maar wel met degelijke en goed toegankelijke bij- en nascholing voor medici en verpleegkundig specialisten actief in de hiv-zorg. Dit jaar heeft een verschrikkelijke gebeurtenis op de eerste dag een grauwsluier over het geheel gelegd. Toch is er ook veel besproken en wordt in dit verslag een aantal onderwerpen die daar aan de orde zijn gekomen beknopt aangestipt.

PrEP, wat is de praktijk?

dat veel mensen voor een chronische dagelijkse toediening

Eerder dit jaar is Truvada™ (emtricitabine, tenofovir)

gaan kiezen, waarbij kosten en bijwerkingen een toene-

in de VS geregistreerd voor deze indicatie bij MSM met

mende rol zullen gaan spelen.

veel wisselende partners. De verschillende studies, ook bij heteroseksuele disconcordante stellen, leveren zeer

Startmoment cART

verschillende uitkomsten op. Er werd een reductie in

De discussie rondom het onderwerp: ‘wanneer starten

transmissie gevonden van geen verschil tot 75% verschil.

met cART, direct bij diagnose of later?’, werd gevoerd door

De grote verschillen in uitkomsten hebben waarschijnlijk

Michael Saag, Birmingham, VS (pro) en Jens Lundgren,

te maken met een sterk wisselende therapietrouw. Zo lag

Kopenhagen, Denemarken (contra).

de beste uitkomst bij disconcordante partners (oraal), de

Saag schermde met de volgende voor de handliggende

slechtste bij hoogrisico vrouwen in sub-Sahara Afrika

argumenten:

(vaginaal voor en na seks). Voor de praktijk is de uitkomst

1. Doorgaande replicatie met als reactie daarop immuun-

van een Frans studie (Adapt) relevant waarbij drie groepen

activatie en ontsteking; hoe eerder therapie hoe lager

worden vergeleken, te weten orale toediening dagelijks,

het niveau van ontstekingsactivatie.

wekelijks en alleen voor en na seks. De laatste groep lijkt

2. Herstel van CD4 is afhankelijk van waarde bij start cART.

interessant, omdat het hier gaat om enkel gebruik rond

3. Behandeling is tegenwoordig veel minder belastend en

een risicodragende activiteit. Het lijkt niet waarschijnlijk

24


makkelijker te gebruiken.

4. Besmettelijkheid is praktisch nul bij goede virologische

Recent zijn er ook aanwijzingen gevonden voor het bestaan van een relatief oude darmflora bij hiv-patiënten, mogelijk

controle. 5. Alleen bij CD4 > 500/mm is (nog) geen bewijs voor 3

voordeel. 6. Er is niet aangetoond dat behandelen nadelig is voor betrokkenen.

gerelateerd aan de verminderde functie van de darmlymfocyten. Ook kunnen bijwerkingen van sommige antiretrovirale middelen een factor zijn, zoals op het lipidenprofiel, nierfunctie en lever. Er lopen verschillende studies (AgeHIV in Nederland en Cobra in Europa) die in de toekomst op verschillende vragen

Lundgren wierp tegen:

antwoord kunnen geven. In ieder geval zullen behandel-

1. Er zijn nog geen uitkomsten van kwalitatief goede

centra in toenemende mate rekening moeten houden met het

studies beschikbaar die een duidelijk voordeel voor start

vóórkomen van deze problemen in hun patiëntenpopulatie.

bij een CD4 > 350/mm3 aangeven. 2. Behandeling levert potentieel ook nadeel op in de zin

Hiv bij vrouwen

van bijwerkingen (primum non nocere, berokken de

Hoewel vrouwen minder worden geïncludeerd in onder-

patiënt geen onnodige schade).

zoeksprotocollen, zijn er signalen dat zij het in algemene

3. Patiënt moet er klaar voor zijn.

zin beter doen dan mannen. Specifieke vragen leven rond

4. Er is een studie gaande (Start) waaruit antwoorden op de

zwangerschap/borstvoeding, anticonceptie en voor de

vragen zullen komen.

partner in het geval van disconcordantie.

Beide sprekers waren het in grote lijnen met elkaar eens,

Voor geen van alle nu geregistreerde antiretrovirale

echter de zwaarte van het bewijs van effectiviteit bij CD4

middelen is een verhoogd risico op foetale afwijkingen

> 350/mm werd door hen verschillend geïnterpreteerd. De

met zekerheid aangetoond, presenteerde Mulcahy (Dublin,

discussie zal nog wel even voortduren.

Ierland). Desondanks zijn er grote nationale verschillen in

3

de richtlijnen betreffende het gebruik tijdens de zwanger-

Uit het zicht verdwenen patiënten

schap, het moment van starten en de keuze van middelen.

Mensen die met een vergevorderde hiv-infectie debuteren,

Ook over borstvoeding zijn er verschillende adviezen.

hebben een slechtere prognose en spelen een rol bij het in

Orale anticonceptie geeft geen extra risico voor de vrouw

stand houden van de epidemie, stelde Mussini (Modena, Italië).

mits er met eventuele interacties rekening wordt gehouden.

In de VS gaat het om de helft van alle nieuwe hiv-diagnosen.

Doorgaan met cART na de bevalling (steeds meer vaginale

In theorie is de oplossing: iedereen testen. Als tussenfase kan

bevallingen!) is een punt van discussie, zeker gezien het

worden geprobeerd zo laagdrempelig mogelijk te werk te gaan.

feit dat steeds eerder wordt behandeld. Ook een positief

Verder werd de aandacht gevestigd op al bekende patiënten

advies of borstvoeding veilig is tijdens cART is nog niet

die uit zicht zijn verdwenen. In Italië gaat het om een derde

gegeven bij gebrek aan bewijs, maar het lijkt wel logisch in

van het totaal aantal bekende geïnfecteerden. De groep

de toekomst. Bij disconcordantie speelt de vraag: cART bij

bestaat vooral uit immigranten en drugsgebruikers. Bij

de vrouw of PrEP bij de partner?

telefonische navraag blijkt zich in de onderzochte groep een aanzienlijke sterfte (circa 30%) te hebben voorgedaan.

Neurocognitieve stoornissen ondanks cART

De patiënten die nog in leven waren, hadden extreem lage

Er is in het cART-tijdperk ondanks het ouder worden van

CD4-aantallen en behoeven dus aandacht. Ook voor de

de patiëntenpopulatie geen sprake van terugkeer van

Nederlandse situatie geldt dat het opsporen van uit zicht

de progressieve aidsdementie. Wel komen klachten over

verdwenen patiënten zinnig is ter voorkoming van spoedop-

cognitieve stoornissen voor. Het grootste probleem volgens

names in slechte conditie met een daarbij horende oversterfte.

Bill Powderly (Dublin, Ierland) is dat er geen goede reproduceerbare testen zijn die defecten wel of niet kunnen

De ouder wordende hiv-geïnfecteerde

aantonen, onafhankelijk van bijvoorbeeld een depressie.

In 2014 is de helft van alle hiv-patiënten in Nederland ouder

Ook is het onduidelijk wat het gevolg in beleid zou moeten

dan 50 jaar, begon Peter Reiss (Amsterdam) zijn verhaal. De

zijn bij een eventuele diagnose. Verder is het onduidelijk

vraag is of het vóórkomen van de chronische leeftijdsgere-

of de CPE (cerebral penetration effectiveness) van antire-

lateerde aandoeningen zoals diabetes, hart- en vaatziekten

trovirale middelen relevant is voor de kliniek. De spreker

en maligniteiten in deze groep gelijk is aan de algemene

suggereerde dat het ouder worden misschien wel de belang-

bevolking. Er is aantal factoren te bedenken die tot een hogere

rijkste factor is in het ontstaan van de klachten.

incidentie kunnen leiden, bijvoorbeeld een persisterende

Ondanks de afschuwelijke gebeurtenis tijdens dit congres,

ontstekingsactivatie en een verminderde cellulaire afweer

zal Glasgow in 2014 weer gastlocatie zijn.

ondanks adequate cART.

Zie ook: www.hiv11.com en www.hiv-druginteractions.org


25

Artikel

Oratie Verbon Antibiotica: wondermiddel of total loss? Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist ✚ correspondentieadres: [email protected]

“Tegenwoordig wordt vaak gedacht: we hebben antibiotica, dus infectieziekten komen allemaal wel in orde”, benoemt prof. dr. A. (Annelies) Verbon een onterechte aanname. “We zijn de afgelopen decennia opgeschikt door nieuwe infectieziekten, waarvan hiv er bij uitstek één is.” Enkele dilemma’s die heersen rondom bacteriële infecties en die zij besprak op 21 september jl. tijdens haar oratie aan het Erasmus MC met de provocerende titel ‘Antibiotica: wondermiddel of total loss’, spelen ook in de hiv-wereld.

Hiv steekt wat betreft de ontwikkeling van nieuwe

en hiv-infecties, dan is er een immens verschil in het aantal

medicijnen en de analyse van resistentie relatief gunstig

nieuwe middelen”, zegt Verbon over deze discrepantie.

af bij de aanpak van bacteriën. Het op de markt komen van

Daarom is het belangrijk om op een juiste wijze om te gaan

nieuwe antibiotica gaat langzaam. Terwijl in de jaren 80

met de antibiotica die we momenteel tot onze beschikking

van de vorige eeuw nog 16 middelen in de pijplijn zaten, is

hebben.

dat aantal gedaald tot slechts vijf in het eerste decennium van dit millennium. “Als je kijkt naar het aantal bacteriële

Resistentie Net als bij hiv-infecties is resistentievorming bij bacteriën een gevreesd en welbekend probleem zoals blijkt uit de voorbeelden die ze tijdens haar oratie noemt: de multiresistente Klebsiella pneumoniae, die in India zelfs al in het rioolwater is gevonden, en de methicillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA) “Ook bij gewone bacteriële infecties ontstaat steeds meer resistentie”, vertelt Verbon. “Dat komt door overmatig gebruik van antibiotica.” Onder andere om resistentie te voorkómen, is bij hiv-infecties jaren geleden al begonnen met het gelijktijdig behandelen met meerdere middelen. Datzelfde wordt ook gedaan bij tuberculose. Deze truc gaat bij veel andere bacteriële infecties echter niet op. Doordat het testen van antibioticaresistentie enkele dagen kost, wordt bij een bacteriële infectie meestal ‘blind’ met antibiotica begonnen. In Nederland zijn zelfs de brede initieel gebruikte antibiotica bij circa 30% van de patiënten niet optimaal werkzaam. Een ander nadeel is dat gebruik van breedspectrumantibiotica een verhoogd risico op resistentie geeft. “Bij hiv doen we dat mooier, door sneller de resistentie te bepalen met PCR. Ook bepalen we al lange tijd de medicatiespiegels van hiv-middelen.” Een positieve ontwikkeling is een nieuwe PCR-techniek, waarmee het bepalen van de antibioticaresistentie 24 uur in beslag neemt – een procedure die momenteel nog gemiddeld 40 uur duurt. Ook meer gebruik van spiegelmetingen van antibiotica biedt voordelen.

26


Medicatie-inname

Tegenover haar advies voor terughoudend voorschrijf-

Bijwerkingen van antibiotica en hiv-medicatie kunnen

beleid van antibiotica staat de constatering dat binnen

een reden zijn om te stoppen met werkzame medicatie.

de hiv-wereld de indicaties juist aan het verruimen zijn.

Hiv-patiënten die het oude middel ddI (Didanosine)

“Het CD4-aantal waarbij een behandeling wordt gestart,

gebruiken en een lage ITPase-activiteit hebben, blijken

wordt steeds hoger”, stelt ze vast. “Vroeger was PEP (post-

minder last van bijwerkingen te hebben. Omdat ddI nog

expositie profylaxe) een nieuwe indicatie. Tegenwoordig

weinig wordt gebruikt, onderzoekt Verbon momenteel

zijn ook PrEP (pre-exposure prophylaxis) en het laagdrem-

de invloed van de ITPase-activiteit op het optreden van

pelig behandelen van hiv-discordante paren in opkomst,

bijwerkingen van nieuwe hiv-medicatie, zoals tenofovir en

om het risico op transmissie te verminderen. Het moet nog

abacavir.

worden uitgezocht welke gevolgen het uitbreiden van het

Niet alleen bij hiv, maar natuurlijk ook bij diverse

indicatiegebied heeft op de resistentie-ontwikkeling.”

chronische bacteriële infecties, zoals tbc, moet de patiënt gedurende langere tijd de medicatie slikken. Om de thera-

Total loss?

pietrouw te verbeteren, onderzoekt Verbon het nut van

Gezien recente epidemieën, zoals de uitbraak vorig jaar van

enkele oplossingen: tijdig vaststellen van een depressie,

enterohemorragische Escherichia coli (EHEC) uit Duitsland,

begeleiding door een medepatiënt, gezamenlijk medisch

en de opkomst van resistente bacteriën verwacht Verbon

consult en medicatie-inname onder toezicht. Bij sommige

dat infectieziekten de komende jaren een prominente rol

groepen met chronische aandoeningen, zoals reumatoïde

zullen spelen binnen de Nederlandse gezondheidszorg. “Ik

artritis en hiv, komt een aantal patiënten gezamenlijk op

denk dat we een beetje in de luwte hebben gezeten en dat er

het spreekuur. Omdat de aanwezige patiënten van elkaar de

nieuwe problemen opdoemen.”

medische gegevens horen, geldt een geheimhoudingsplicht.

Verbon wil antibiotica als centrale optie – of zoals zij het

Tijdens deze bijeenkomst kan de vraag over de therapie-

noemt als ‘wondermiddel’ – voor de behandeling van infec-

trouw aan bod komen bij een patiënt met ziekteprogressie,

tieziekten kunnen behouden en niet total loss verklaren.

geeft Verbon als fictief voorbeeld. “Iemand anders vertelde

Geldt hetzelfde voor hiv-medicatie? “Als er een werkzaam

dat hij iets vergelijkbaars had meegemaakt: ‘Dat kwam,

vaccin komt, dan wordt de medicatie niet total loss, maar

omdat ik mijn pillen niet goed slikte.’ Hierdoor ontstaat

overbodig”, reageert Verbon. “Tot nu toe hebben we geen

een soort interactie, waardoor de patiënten het als een

aanwijzingen dat de hiv-medicatie onwerkzaam aan het

meerwaarde ervaren. Alleen al het feit dat ze elkaars

worden is en daardoor total loss moet worden verklaard.”

problemen herkennen, geeft steun.” De medicatie-inname onder toezicht, wat ook bij tbc-patiënten wordt gedaan, geldt als een tijdelijke oplossing. Verbon heeft zelf in Heerlen bij de methadon kliniek hiv behandeld. Daar kregen de mensen hun hiv-medicatie tegelijkertijd met de methadon, alles onder toezicht. “Dat werkte heel erg goed. Ik zie het niet als een levenslange optie, maar meer ter overbrugging, om de therapietrouw te bevorderen.”

Conservatief voorschrijven Er worden nogal eens antibiotica gegeven zonder dat daar een duidelijke indicatie voor bestaat, zo benoemt Verbon een precair mondiaal probleem. Bijvoorbeeld aan iemand met otitis media werd vroeger vaak antibiotica gegeven, totdat werd aangetoond dat dat niet zinvol is. In sommige landen, zoals Spanje, wordt kwistig antibiotica voorgeschreven, waardoor resistentie een veel omvangrijker probleem is dan in ons land. “We hebben dus geleerd dat we terughoudend met antibiotica moeten omgaan. Bij het gigantische gebruik van antibiotica in de veehouderij is dat echter een druppel op een gloeiende plaat.”


27

Verslag

6th Netherlands Conference in HIV Pathogenesis, Prevention and Treatment

Pathogenese Hoe zit het met een levend verzwakt hiv-vaccin? Prof. dr. B. Berkhout, afdeling Experimentele Virologie, AMC Amsterdam Er zijn dode en levend verzwakte virusvaccins. Levend Sander Coopmans NCHIV

verzwakte vaccins bestaan uit levend maar verzwakte virussen, waarvan het ziekmakend vermogen veel minder is dan van de natuurlijke ziekteverwekker. Na een vaccinatie met een levend verzwakt vaccin maakt degene die is gevaccineerd de infectie door in lichte vorm, waardoor het afweersysteem wordt geactiveerd en een immuunrespons wordt opgewekt. Wanneer er daarna contact optreedt met het echte virus komt het afweersysteem direct in actie om de ziekteverwekker te bestrijden. Ook voor hiv zijn soortgelijke levend verzwakte vaccin-

kelijk virus gemaakt waarvan de vermenigvuldiging en

kandidaten gemaakt en getest in het siv-makakenmodel

dus de evolutie effectief kan worden gestopt door de drug

systeem. In feite zijn daarmee veel betere resultaten

na enkele weken te verwijderen. De siv-variant van dit

geboekt dan met elk ander type vaccin: volledige

‘aan/uit’-virus is vervolgens getest in het makakenmo-

bescherming tegen infectie met een overeenkomende

delsysteem. Afhankelijk van de condities wordt volledige

siv-variant en gedeeltelijke bescherming tegen meer afwij-

bescherming verkregen tegen infectie met een pathogene

kende virusstammen.

zwerm van siv-varianten. De tijdspanne die het virus ‘aan’ moet staan om volledige bescherming te krijgen is bepaald

Waarom horen we dan zo weinig van een levend verzwakt

en het huidige onderzoek richt zich op de onderliggende

hiv-vaccin? De simpele reden is dat een dergelijke

moleculaire verklaring voor die bescherming.

verzwakte siv- of hiv-stam tot een chronische infectie leidt, en alhoewel het oorspronkelijke vaccinvirus niet pathogeen

Behandeling

is kan dat niet worden gegarandeerd voor varianten die in de loop der tijd kunnen ontstaan. Inderdaad is aangetoond

Behandeling van HCV-co-infecties

dat verzwakte siv/hiv-stammen zich door continue evolutie

Dr. J.T.M. van der Meer, afdeling Infectieziekten, AMC

kunnen versterken en wellicht op termijn weer ziekte-

Amsterdam

makend worden. Andere levend verzwakte virusvaccins (onder andere polio en mazelen) kennen dit probleem niet,

Infectie met het hepatitis-C-virus (HCV) leidt in ongeveer

omdat ze binnen afzienbare tijd worden opgeruimd door het

80% van de gevallen tot een chronische infectie. Bij

immuunsysteem.

hiv-geïnfecteerde patiënten is het percentage dat een chronische hepatitis-C-infectie ontwikkelt waarschijnlijk

Toch blijft het om twee redenen interessant de levend

hoger en ontstaat bovendien sneller fibrose en cirrose. Nu

verzwakte siv/hiv-vaccins nader te bestuderen. Enerzijds

door het gebruik van antiretrovirale combinatietherapie

is het van belang om te begrijpen waarop de goede

(cART) de sterfte aan opportunistische infecties sterk is

bescherming is gebaseerd, zodat kan worden geprobeerd dit

gedaald, zijn leveraandoeningen dan ook een veel voorko-

vaccineffect op een veilige manier na te bootsen. Anderzijds

mende doodsoorzaak geworden bij hiv-geïnfecteerde

is het wellicht mogelijk om een veilige verzwakte siv/

patiënten. Het ontstaan van fibrose/cirrose wordt overigens

hiv-variant te creëren. Het AMC heeft een drug-afhan-

wel vertraagd door het gebruik van cART. Behandeling van

28


hiv moet dan ook worden overwogen bij iedere patiënt met

geen HCV-RNA meer aantoonbaar 12 weken na staken van

een HCV/hiv-co-infectie, onafhankelijk van het aantal

de behandeling (SVR12). Bij behandeling met telaprevir was

CD4+ cellen.

24 weken na staken van de behandeling (SVR24) bij 74% van de patiënten geen HCV-RNA meer in het bloed aanwezig. Bij

De mortaliteit en morbiditeit als gevolg van de HCV/hiv-co-

HCV-monoinfecties bleek bovendien dat bij toevoeging van

infectie worden verder verlaagd door behandeling van de

boceprevir of telaprevir een deel van de patiënten korter

HCV-infectie. Ook als dit niet leidt tot eradicatie is er een

kan worden behandeld als kort na start in het bloed geen

gunstig effect op overleving. Desondanks is in Europa

HCV-RNA meer aantoonbaar is. Bij HCV/hiv-co-infecties

maar 25% van de patiënten met een HCV/hiv-co-infectie

is deze zogenaamde response-guided-therapy (nog) niet

behandeld voor de HCV-infectie. Dit is voor een groot deel

onderzocht en het advies is om patiënten met HCV-gt1-co-

toe te schrijven aan de zwaarte van de behandeling en de

infecties 48 weken te behandelen.

geringe kans op succes. Zowel een HCV-monoinfectie als een HCV/hiv-co-infectie werd tot vorig jaar behandeld met

De EACS beschouwt de behandeling met peginterferon,

peginterferon en ribavirine, ongeacht het HCV-genotype.

ribavirine plus boceprevir óf telaprevir nu als de nieuwe

Het verschil in behandeling van mono- en co-infecties

standaard voor hepatitis-C genotype 1 infecties bij

zat vooral in de duur van de therapie. Patiënten met een

hiv-geïnfecteerde patiënten. Het grootste probleem bij de

monoi nfectie HCV genotype 2/3 werden 12-24 weken

behandeling van HCV/hiv-co-infecties met deze nieuwe

behandeld, bij een genotype 1/4 was dit 24-48 weken. Bij

middelen is de overlappende toxiciteit met peginterferon/

een HCV/hiv-co-infectie was dat respectievelijk 24-48

ribavirine en de interactie met antiretrovirale therapie.

weken en 48-72 weken. Het succes van de behandeling

Niet alle cART-regimes kunnen worden gecombineerd

varieerde bij monoinfecties van 80% voor genotype 2 en

met boceprevir of telaprevir. Boceprevir kan veilig worden

3, tot 50% bij genotype 1 en 4. Eradicatie van HCV werd bij

gecombineerd met raltegravir of etravirine samen met

co-infecties veel minder vaak bereikt: 48-73% bij genotypes

tenofovir of abacavir en emtricitabine of lamivudine.

2 en 3, 14-29% bij genotypes 1 en 4.

Telaprevir kan worden gecombineerd met boosted atazanavir, raltegravir, rilpivirine, etravirine of efavirenz

Recent heeft de introductie van de ‘direct-acting antiviral

(met efavirenz moet de telaprevirdosis worden verhoogd tot

agents’ telaprevir en boceprevir de behandeling van

1125 mg q8h). Voor HCV genotype 1, 2 en 4 blijft peginter-

HCV-monoinfecties genotype 1 ingrijpend veranderd. Door

feron met ribavirine de standaardbehandeling.

een van deze twee NS3/4-proteaseremmers toe te voegen

Acute HCV-infecties kunnen ongeacht het genotype het

aan het standaard regime van peginterferon en ribavirine

beste worden behandeld met peginterferon en ribavirine

slaagt de behandeling van HCV-gt1-infecties veel vaker. Bij

gedurende 24 weken, hiermee wordt in ruim 70% van

monoinfecties met HCV-gt1 stijgt het percentage patiënten

de gevallen een sustained viral response bereikt. De

met een SVR tot 63-75%. Ook in twee fase-II-trials bij HCV/

verwachting is dat in de toekomst combinaties zonder

hiv-geïnfecteerde patiënten was de winst substantieel. In

peginterferon mogelijk zullen zijn. De voorlopige resul-

een studie met boceprevir was bij 61% van de patiënten

taten van studies waarin de polymeraseremmer GS-7977 (sofosbuvir) werd gecombineerd met ribavirine of met ribavirine en de NS5A-remmer GS-5885 voor de behandeling van monoinfecties met HCV-genotype 1, 2 en 3 zijn zeer hoopgevend.

Behandeling van HBV-co-infecties Dr. J.E. Arends, afdeling Infectieziekten, UMC Utrecht

Sander Coopmans NCHIV

De behandeling van hepatitis-B (HBV) is de laatste jaren weinig veranderd, vooral voor patiënten met een HBV/ hiv-co-infectie. Hiervoor geldt immers dat Truvada® al jaren de eerste keuze van behandeling is. Men zou daarom kunnen veronderstellen dat hepatitis B ook wel ‘hepatitis Boring’ is. Temeer omdat er de op de NCHIV 2012 van de 47 ingediende abstracts geen enkele over de behandeling van HBV bij hiv-patiënten gaat. Echter, het tegendeel is waar!


29

Wereldwijd is chronische hepatitis-B nog steeds een veel voorkomende ziekte met naar schatting 400 miljoen besmette mensen. Gelet op de geografische overeenkomsten is de prevalentie van HBV/hiv-co-infecties met name hoog in Afrika en bepaalde gebieden in Azië.1 In Nederland – een laagendemisch gebied voor HBV – is 8% van de hiv-positieve patiënten ook HBs-positief.2 Hoewel een tenofovir-bevattend regime de hoeksteen is voor de behandeling van alle hiv- en HBV-gecoïnfecteerde patiënten, 3 zijn er twee problemen. Ten eerste, niet alle patiënten met een HBV/hiv-co-infectie worden na jaren van tenofovir-behandeling HBV-DNA-negatief.4,5 Ten tweede, als gevolg van het ouder worden van onze hiv-patiënten en de toenemende tenofovir-nefrotoxiciteit zal er in de toekomst een groep patiënten ontstaan bij wie tenofovir moet gaan worden geswitcht.6,7 Voor beide patiëntengroepen zijn er zeer weinig alternatieve behandelingen. Er is één kleine studie waarin toevoegen van entecavir bij patiënten met een HBV/hiv-coinfectie die werden behandeld met Truvada effectief was.8 Er zijn geen data over behandeling van gepegyleerd inter-

Een recente nieuwe ontwikkeling in de behandeling van HBV-monoinfectie is dat er nu combinatiebehandelingen worden onderzocht. Patiënten die worden behandeld met tenofovir of entecavir krijgen een add-on van peginterferon-alfa gedurende 24 tot 48 weken. Hiermee wordt gepoogd om – met een combinatie van een immuunmodulerend middel met een virusremmend middel – bij meer patiënten immunologische controle over het virus te bereiken. De voorlopige gepubliceerde data hierover zijn

Sander Coopmans NCHIV

feron-alfa bij patiënten met een HBV/hiv-co-infectie.

Frank de Wolf, directeur van de Stichting HIV Monitoring is sinds 2008 bij NCHIV betrokken en leidde deze 6e conferentie in

veelbelovend met meer HBe-seroconversie en HBs-verlies. Een nieuwe maat voor het vervolgen van de respons op de HBV-behandeling is het vervolgen van de kwantitatieve HBsAg. Vooral bij HBe-positieve patiënten met een

toenemende rol zijn gaan spelen. Ook al worden de huidige

HBV/hiv-co-infectie correleert deze kwantitatieve HBsAg

voorkeursregimes in het algemeen veel beter verdragen en

met respons op behandeling. Binnen de SHM hepatitis

zijn minder met toxiciteit geassocieerd dan de regimes uit

werkgroep wordt nu gekeken naar een praktische leidraad

de beginjaren van het HAART-tijdperk (medio jaren 90),

voor de bepaling deze kwantitatieve HBsAg en andere

de langetermijnbijwerkingen blijven niet onaanzienlijk

parameters zoals HBV-DNA en HBe voor de follow-up van

bijdragen aan de mogelijke redenen om van behandeling

patiënten met een HBV/hiv-co-infectie.

te moeten veranderen. Bovendien vertonen diverse van de

9

mogelijke bijwerkingen van antiretrovirale combinatietherapie (cART) – zoals bijwerkingen op cardiovasculair,

Hiv, comorbiditeit en veroudering

metabool (inclusief botmetabolisme) en renaal gebied –

Prof. dr. P. Reiss, afdeling Infectieziekten, AMC Amsterdam

overlap met bekende met het ouder worden geassocieerde comorbiditeit. Dergelijke comorbiditeit speelt in toene-

Behandeling van hiv-infecties vereist vooralsnog continu

mende mate een rol bij de steeds ouder wordende populatie

en levenslang gebruik van combinaties van antiretrovirale

met hiv, en vraagt dan ook meer aandacht van zorgver-

middelen. Het is dan ook niet verwonderlijk dat aspecten

leners. In Nederland wordt geschat dat in 2015 meer dan

als toxiciteit en verdraagbaarheid op langere termijn een

40% van de hiv-patiënten in zorg ouder zal zijn dan 50 jaar.

30


Er zijn aanwijzingen dat hiv-patiënten – ondanks gebruik

effectieve immuunrespons tegen HPV of beide. In verschil-

van cART waarmee het lukt persisterend hiv-RNA-

lende cohortstudies worden de incidentie en klaring van

suppressie te bereiken tot beneden de detectiegrens van de

HPV-infectie bij hiv-geïnfecteerden onderzocht waarbij een

viral load test – een verhoogd risico hebben op het ontwik-

vergelijking wordt gemaakt met hiv-negatieve personen.

kelen van leeftijdgeassocieerde comorbiditeit en mogelijk

Vergelijkbaar met de rol van bacteriële soa of HSV-2 als

ook op het ontwikkelen daarvan op relatief jongere leeftijd

cofactor voor hiv-infectie, is het mogelijk dat ook HPV

dan de algemene bevolking. Het gaat hierbij om comorbi-

het risico op hiv-besmetting verhoogt. Een recente meta-

diteit in de zin van atherosclerotisch hart- en vaatlijden,

analyse die resultaten van zeven epidemiologische studies

chronische nier- en leverschade, chronisch obstructief

samenvat, toont een significant toegenomen risico op

longlijden, diabetes mellitus, osteoporose en risico op

hiv-infectie bij HPV-geïnfecteerde vrouwen (odds ratio =

spontane fracturen, niet eerder met aidsgeassocieerde

2,1; 95%-BI 1,4-2,9).10 Wanneer wordt uitgegaan van een

maligne aandoeningen (zoals longkanker) en neurocogni-

causaal verband, is het populatieattributieve risico voor

tieve achteruitgang.

hiv-infectie door HPV mogelijk 37%. Epidemiologische

Op basis van het mogelijk op relatief jongere leeftijd

studies zullen waarschijnlijk niet verder kunnen bijdragen

optreden van dergelijke comorbiditeit is gepostuleerd dat

aan bewijs voor dit mogelijk causale verband. Nieuwe

hiv en/of door hiv-geïnduceerde veranderingen in het

benaderingen zijn dan ook noodzakelijk.

immuunsysteem invloed zouden kunnen hebben op biolo-

HPV-infecties en HPV-geïnduceerde tumoren komen

gische verouderingsprocessen van cellen en weefsels en

veel voor bij hiv-geïnfecteerde personen. Hoewel cART

deze processen mogelijk zouden kunnen doen versnellen.

bijdraagt aan preventie van aidsgerelateerde maligniteit

Dergelijke potentiële effecten van hiv zouden dan, samen

zoals KS of NHL, is het minder effectief in de preventie van

met bekende risicofactoren op het vlak van leefstijl (roken,

HPV-gerelateerde tumoren. HPV is mogelijk een cofactor

onvoldoende lichaamsbeweging, voeding) en omschreven

bij de acquisitie van hiv. Vervolgstudies waarin dit verband

bijwerkingen van bepaalde antiretrovirale middelen,

nader wordt onderzocht zijn nodig.

verantwoordelijk kunnen zijn voor de toegenomen prevalentie en incidentie van comorbiditeit in onze patiënten-

Referenties

populatie.

1. Levy V, Grant RM. Antiretroviral therapy for hepatitis B virusHIV-coinfected patients: promises and pitfalls. Clin Infect Dis. 2006;43:904-10. 2. SHM Monitoring Rapport 2012.

Preventie

3. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf

Hiv en HPV: co-infecties en interacties

4. de Vries-Sluijs TE, Reijnders JG, Hansen BE, Zaaijer HL, Prins JM, Pas SD, et al. Long-term therapy with tenofovir is effective for patients co-infected with human immunodeficiency virus and hepatitis B virus. Gastroenterology. 2010;139:1934-41.

Dr. M.F. Schim van der Loeff, arts en senior-epidemioloog, GGD Amsterdam & CINIMA, AMC, Amsterdam Infectie met humaan papillomavirus (HPV) is wereldwijd de meest voorkomende soa. HPV is een oncogeen virus dat relatief veel voorkomt bij hiv-geïnfecteerde personen en mogelijk de gevoeligheid voor hiv-infectie beïnvloedt. Invasieve baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door HPV en is een ‘Aids-defining condition’. Van verschillende andere vormen van kanker, zoals anuscarcinoom, wordt ook gedacht dat ze worden veroorzaakt door HPV. De incidentie van HPV-gerelateerde tumoren is hoog bij hiv-positieve personen. Hoewel de incidentie van andere hivgerelateerde tumoren – zoals kaposisarcoom (KS) en non-hodgkinlymfoom (NHL) – sterk is gedaald door cART, is dat niet

5. Martín-Carbonero L, Teixeira T, Poveda E, Plaza Z, Vispo E, GonzálezLahoz J, et al. Clinical and virological outcomes in HIV-infected patients with chronic hepatitis B on long-term nucleos(t)ide analogues. AIDS. 2011;25:73-9. 6. Luther VP, Wilkin AM. HIV infection in older adults. Clin Geriatr Med. 2007;23:567-83. 7. Laprise C, Baril JG, Dufresne S, Trottier H. Association between tenofovir exposure and reduced kidney function in a cohort of HIV-positive patients: Results from 10 years of follow-up. Clin Infect Dis. 2012 Nov 9. [Epub ahead of print] 8. Luetkemeyer AF, Charlebois ED, Hare CB, Black D, Smith A, Havlir DV, et al. Resistance patterns and response to entecavir intensification among HIV-HBV-coinfected adults with persistent HBV viremia. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011;58:e96-9. 9. Zoutendijk R, Zaaijer HL, de Vries-Sluijs TE, Reijnders JG, Mulder JW, Kroon FP, et al. Hepatitis B surface antigen declines and clearance during long-term tenofovir therapy in patients coinfected with HBV and HIV. J Infect Dis. 2012;206:974-80. 10. Houlihan CF, Larke NL, Watson-Jones D, Smith-McCune KK, Shiboski S, Gravitt PE, et al. Human papillomavirus infection and increased risk of HIV acquisition. A systematic review and meta-analysis. AIDS. 2012;26:2211-22.

het geval voor HPV-gerelateerde tumoren. HPV-infecties komen relatief veel voor bij hiv-geïnfecteerde personen. Dit kan worden verklaard door seksueel gedrag dat leidt tot een hogere incidentie, door een minder


31

Medisch Hiv Nieuws Nieuws

Voedingsadvies tijdens HCV-behandeling vergroot kwaliteit van leven Het volgen van een eiwitrijk dieet

In een gecontroleerde trial werden 53

tijdens de antivirale behandeling

HCV-patiënten gerandomiseerd naar

van hepatitis C (HCV) voorkomt dat

een groep die dieetondersteuning

patiënten gewicht en spierkracht

kreeg in de vorm van advies over de

verliezen. Dit verbetert de kwaliteit

frequentie (vijfmaal daags) en samen-

van leven, concluderen onderzoekers

stelling (energie- en eiwitrijk) van het

van het UMC Utrecht in Journal of

dieet (n = 27) en een controlegroep

Hepatology.

die pas dieetadvies kreeg wanneer een gewichtsverlies van meer dan 5%

Hoewel de antivirale behandeling

optrad (n = 26). Na 24 en 48 weken

van HCV met gepegyleerd interferon

behandeling met peginterferon a-2b

in de dieetgroep niet was aangedaan

plus ribavirine effectief is, komen

en ribavirine werden de grijpkracht

(van 40,7 ± 10,4 kg naar 39,7 ±

bijwerkingen zoals gewichtsverlies

(Jamar Hand Grip Strength), digestieve

8,9 kg, p = n.s.). Hoewel de digestieve

als gevolg van vertraagde lediging van

symptomen (visuele analoge schaal)

symptomen toenamen en de kwaliteit

de maag en verlies van eetlust vaak

en de kwaliteit van leven (SF-36

van leven achteruit ging tijdens

voor. Verminderde eiwitinname leidt

survey) in beide groepen bepaald.

antivirale therapie, was de impact in de interventiegroep kleiner.

mogelijk tot een katabole toestand. Door deze bijwerkingen kan dosisaan-

Preventief dieetadvies

De onderzoekers concluderen dat

passing noodzakelijk zijn. Daarnaast

Het primaire eindpunt (gewichts-

preventief dieetadvies gewichts-

is er sprake van een verminderde

verlies na 24 weken) werd in beide

verlies en afname van spierkracht

kwaliteit van leven.

groepen bij 22 patiënten bereikt. Het

tijdens antivirale therapie kan

gewichtsverlies was echter groter in

tegengaan met een verbeterde

Studieopzet

de controlegroep (5,4 kg of 6,9%, p

kwaliteit van leven als gevolg.

Dr. Karel van Erpecum en collega’s

< 0,001) dan in de interventiegroep

onderzochten de potentieel gunstige

(0,3 kg of 0,3%, p = n.s.). Ook de

effecten van preventieve voedings-

grijpkracht was verminderd in de

ondersteuning tijdens antivirale

controlegroep (van 40,3 ± 15,5 kg naar

therapie.

32,0 ± 13,1 kg, p < 0,001), terwijl deze

Bron: Huisman EJ, et al. Preventive versus ‘‘on-demand’’ nutritional support during antiviral treatment for hepatitis C: A randomized controlled trial. J Hepatol. 2012 Jul 1. [Epub ahead of print]

Boceprevir plus raltegravir bij co-infectie HCV en hiv De combinatie van de nieuwe hepatitis

In het Pharmaceutisch Weekblad

seerd. Groep 1 (12 personen) werd

C-proteaseremmer boceprevir en de

noemt de Kanter het nieuwe middel

behandeld met boceprevir 3 dd

hiv-integraseremmer raltegravir kan

boceprevir een aanwinst voor de

800 mg gedurende 10 dagen plus een

veilig worden toegepast bij patiënten

behandeling van hepatitis C, dat echter

eenmalige dosis raltegravir 400 mg op

met een co-infectie van hepatitis C

ook interacties geeft met de meeste

dag 10. Hierna volgde een wash-outpe-

(HCV) en hiv. Dat blijkt uit interactie-

antiretrovirale middelen die worden

riode en vervolgens een eenmalige

onderzoek van ziekenhuisapotheker

toegepast in de eerstelijnsbehandeling

dosis raltegravir 400 mg op dag 38.

Klaartje de Kanter aan het UMC St

van hiv. Naast remming van CYP3A4,

De andere groep van 12 personen

Radboud in Nijmegen.

spelen mogelijk ook andere mecha-

kreeg exact dezelfde behandeling,

nismen een rol. Op theoretische

maar in de omgekeerde volgorde (dus

gronden wordt een interactie met

deze groep startte met een eenmalige

de integraseremmer raltegravir niet

dosis raltegravir 400 mg zonder

verwacht. Om dit te kunnen bevestigen,

boceprevir). Vervolgens werden de

is een interactiestudie uitgevoerd.

raltegravirspiegels tijdens behan-

In een gerandomiseerde openlabel

deling met boceprevir vergeleken met

fase-I-studie werden 24 gezonde

raltegravirspiegels zonder boceprevir.

vrijwilligers als volgt gerandomi-

Boceprevirspiegels in aanwezigheid

32


van raltegravir werden vergeleken met

cokinetiek van raltegravir. Dit maakt

historische controles.

raltegravir geschikt voor combi-

De Kanter concludeert dat boceprevir

natie met boceprevir-bevattende

geen invloed heeft op de farma-

HCV-behandeling.

Bron: de Kanter CT, et al. Lack of a clinically significant drug-drug interaction in healthy volunteers between the HCV protease inhibitor boceprevir and the HIV integrase inhibitor raltegravir. Clin Infect Dis. 2012 Sep 21. [Epub ahead of print] en PW, 04-10-2012.

Comorbiditeit en therapietrouw bij hiv-patiënten Tijdens het 11e International Congress

Co-infectie hiv en HCV

on Drug Therapy in HIV Infection,

Vervolgens meldde zich een

gehouden van 11-15 november in

‘hiv-patiënt’ bij wie ook een

Glasgow, organiseerde MSD een satel-

HCV-infectie was vastgesteld. De sessie

lietsymposium over comorbiditeit bij

werd geleid door dr. Jonathan Shapiro

hiv-patiënten. Door middel van een

(Israel). Hij benadrukte dat er een

rollenspel, werden drie verschillende

goede indicatie is om te behandelen,

scenario’s geschetst.

vanwege de versnelde progressie naar levercirrose bij patiënten met

Tijdens de eerste sessie werd een

een co-infectie ten opzichte van

patiënt neergezet bij wie de diagnose

HCV-mono-infectie. Omdat cART

hartfalen was gesteld. Deze patiënt

echter vaker leidt tot levertoxiciteit bij

bezocht zijn behandelend arts met

co-infectiepatiënten, dient deze indien

wordt ingenomen. Wanneer bijwer-

de vraag wat dit betekent voor zijn

mogelijk, te worden aangepast. Daarbij

kingen optreden, daalt dat percentage

hiv-infectie. Voor deze casus trad

komt dat de kans op behandelsucces

echter sterk. Als voorbeeld werd

dr. Andrew Carr (Australië) op als

groter is bij een recente ten opzichte

atazanavir genoemd, dat door een

deskundige. Hij benoemde dat hoewel

van een chronische HCV-infectie. Bij

verhoging van bilirubine kan leiden tot

hiv-patiënten een iets verhoogd

patiënten met HCV subtype 1 wordt de

een gele verkleuring van de huid. Een

basaal cardiovasculair risico hebben,

kans op succes verder vergroot door

dergelijke zichtbare bijwerking kan

met name de invloed van de bekende

toevoeging van een van de nieuwe

vragen vanuit de omgeving oproepen

risicofactoren, zoals roken, leeftijd,

HCV-proteaseremmers bocepravir

die de patiënt dwingen te vertellen

hoog cholesterol en diabetes, groot

en telapravir aan PEG-interferon-α

dat hij hiv-remmers neemt. Hierdoor

is. Zijn advies luidde dan ook die

en ribavirine. Deze nieuwe middelen

kan de patiënt zijn geneigd het middel

factoren goed in kaart te brengen en

geven echter interacties met de meeste

niet meer te nemen of tijdelijk te

via leefstijladvies het cardiovasculaire

hiv-remmers, waardoor cART mogelijk

onderbreken. Met name intermitterend

risico te beperken. Carr noemde de

moet worden aangepast. De integrase

gebruik kan leiden tot resistentie.

DAD 5 Year Estimated Risk Calculator

remmer raltegravir lijkt veilig te kunnen

Pozniak waarschuwde dat bijwerkingen

(www.chip.dk/tools) die op basis van

worden toegepast in combinatie met de

niet altijd door de patiënt worden

Europese gegevens een schatting

nieuwe HCV-remmers. Verder noemde

genoemd, zeker wanneer de behan-

maakt van het cardiovasculaire risico bij

Shapiro nog dat een interferonvrije

deling verder effectief is. Het is dan

hiv-patiënten. Uiteraard werd gewaar-

behandelcombinatie voor HCV in de

ook aan de behandelaar het gesprek te

schuwd voor het gebruik van protease

toekomst wordt verwacht, waarmee

openen, problemen te benoemen en

remmers (met name lopinavir/ritonavir)

(psychische) bijwerkingen kunnen

de behandeling aan te passen, indien

bij patiënten met een verhoogd cardio-

worden beperkt.

mogelijk.

vasculair risico. Daarnaast vertelde Carr dat, nadat jaren werd aangenomen dat

Therapietrouw en resistentie

de NRTI abacavir leidt tot een verhoogd

In de laatste sessie wordt het belang van

cardiovasculair risico, de huidige stand

therapietrouw besproken onder leiding

van zaken laat zien dat deze terughou-

van dr. Anton Pozniak (VK). Geschat

dendheid ongegrond is.

wordt dat 70-80% van de hiv-remmers

Bron: Hiv11, 11 november 2012


33

Prevalentie resistentie hiv blijft laag In haar proefschrift schrijft Dineke

missie van resistente hiv in verschil-

hiv-remmers werden wel verande-

Frentz dat de prevalentie van

lende delen van de wereld bestudeerd.

ringen waargenomen. De prevalentie

resistente hiv relatief laag blijft. De

Op alle continenten was resistentie

van NNRTI-resistentie verdubbelde

meest voorkomende mutaties zijn

tegen NRTI’s het meest prevalent. De

van 2,1% in 2002 naar 4,1% in 2007.

de thymidineanaloog geassocieerde

meest voorkomende NRTI-mutaties

De PI-resistentie daalde echter van 3,9

mutaties (TAM’s), deze geven echter

– vooral in Noord-Amerika (7,2%) en

naar 1,6%.

geen resistentie tegen de huidige

Europa (5,8%) – waren de TAM’s. De

eerstelijns combinatietherapieën.

hoge prevalentie van TAM’s heeft

Vervolgens beschrijft ze dat met de

Verder concludeert ze dat baseline

weinig klinische relevantie aangezien

huidige prevalentie van transmissie

genotypering alleen kosteneffectief

deze mutaties geen resistentie veroor-

van resistente hiv in Nederland, een

is wanneer het leidt tot een 20%

zaken tegen NRTI’s die op dit moment

resistentietest bij nieuw-gediagnos-

afname van de kans op therapiefalen.

populair zijn in eerstelijns combinatie-

ticeerde patiënten alleen kosten

therapieën.

effectief is wanneer deze leidt tot een afname van 20% van het risico op

Om resistentie tegen te gaan, wordt Uit het SPREAD-project, waarvoor

therapiefalen. Ze suggereert dan ook

(cART) gebruikt. Toch kan onder

4317 patiënten uit 27 landen werden

deze alleen uit te voeren bij patiënten

bepaalde omstandigheden resistentie

geïncludeerd, blijkt dat de preva-

met een laag CD4-aantal of om alleen

ontstaan. In haar onderzoek probeerde

lentie van transmissie van resistent

in het reverse transcriptase gen

Frentz inzicht te verkrijgen in de

hiv een stabiele trend laat zien door

resistentie te bepalen.

verspreiding van resistente virussen.

de tijd. Echter, in de resistentie

In de WATCH-studie heeft ze de trans-

tegen de individuele klassen van

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE PegIntron® 50, 80, 100, 120 of 150 microgram, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Samenstelling: Elke voorgevulde pen met PegIntron 50, 80, 100, 120 of 150 microgram bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa-2b zoals gemeten op proteïnebasis in een poeder, en de overeenkomstige hoeveelheid oplosmiddel om 50, 80, 100, 120 of 150 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen. Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b° met monomethoxy-polyethyleenglycol. De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse (zie rubriek 5.1*). °geproduceerd door rDNA-technologie in E. coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat. Farmacotherapeutische categorie: Interferonen, ATC-code: L03AB10. Indicaties: Volwassenen: PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die positief zijn voor HCV-RNA, met inbegrip van patiënten met gecompenseerde levercirrose en/of een co-infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4*). Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon-alfa faalden (zie rubriek 5.1*). Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine. PegIntron monotherapie dient niet gebruikt te worden als langetermijn onderhoudsbehandeling. Pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder: PegIntron is geïndiceerd, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor HCV-RNA. Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot de volwassen leeftijd is bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei kan induceren. De reversibiliteit van de remming van de groei is onduidelijk. De beslissing om te behandelen dient van geval per geval genomen te worden (zie rubriek 4.4). Zie ook de SPC van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de hulpstoffen. Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4*). Ernstige verzwakkende medische toestand. Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een autoimmuunziekte. Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose. Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden gehouden met een klassieke behandeling. Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS). Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben. Combinatie van PegIntron met telbivudine. Pediatrische patiënten: Bestaan van of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging. Combinatietherapie met ribavirine: Zie eveneens ribavirine SPC indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C. Belangrijkste waarschuwingen: Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden. Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen. Patiënten bij wie ook verslavingsproblematiek speelt (alcohol, cannabis enz.) hebben een hoger risico op psychiatrische stoornissen of verergering van bestaande psychiatrische stoornissen als ze worden behandeld met alfa-interferon. Het gebruik van PegIntron bij kinderen en adolescenten met bestaande of een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen is gecontraindiceerd. Gedurende de therapie, welke tot 48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, komen gewichtsverlies en groeiremming vaak voor (zie rubrieken 4.8 en 5.1*). Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties. Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling. Acute overgevoeligheidsreacties werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b. Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden. Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken. Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie. Bij aanhoudende pyrexie moeten andere oorzaken dan de therapie met interferon uitgesloten worden. Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden. Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa. De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen. Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen. Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Als het VKH-syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8*). Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, exsudaten in de retina en occlusie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen. Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv. TSH). Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen. Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen. Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood. Toevoeging van alfa-interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen. Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn. Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5*). Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl. Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen. De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen. Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico. Bijwerkingen: Voor een volledig overzicht van bijwerkingen zie rubriek 4.8*. Bijwerkingen die zeer vaak (≥ 1/10) gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij volwassen patiënten in de groep met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine: virale infectie, faryngitis, anemie, neutropenie, anorexia, depressie, angst, emotionele labiliteit, concentratie verminderd, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, braken, nausea, abdominale pijn, diarree, droge mond, alopecia, pruritus, droge huid, rash, myalgie, artralgie, musculoskeletale pijn, injectieplaatsreactie, injectieplaatsinflammatie, vermoeidheid, asthenie, prikkelbaarheid, koude rillingen, pyrexie, influenza-achtige ziekte, pijn, gewicht verlaagd. Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en PegIntron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma-glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytolytische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%). Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten gelijk aan het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivertraging (lengte en/of gewicht laag voor leeftijd). Bijwerkingen die zeer vaak (≥ 1/10) gemeld werden tijdens het klinisch onderzoek bij kinderen en adolescenten behandeld met PegIntron in combinatie met ribavirine: anemie, leukopenie, neutropenie, anorexia, verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, abdominale pijn, bovenbuikpijn, braken, nausea, alopecia, droge huid, myalgie, artralgie, injectieplaatserytheem, vermoeidheid, pyrexie, rigor, influenza-achtige ziekte, asthenie, pijn, malaise, prikkelbaarheid, gewicht verlaagd. Afleveringswijze: Receptplichtig. Vergoedingen en prijzen: PegIntron wordt volledig vergoed. Voor prijzen: zie ZI-taxe. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België. Nummers van de vergunning voor het in handel brengen: EU/1/00/131/001-002-003-004-005- 026-006-007-008-009010-027-011-012-013-014-015-028-016-017-018-019-020-029-021-022-023-024-025-030. Datum: 24 augustus 2011. *Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) voor meer informatie over PegIntron. MSD BV, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, www.msd.nl, www.univadis.nl Telefoon 0800-9999 000, [email protected]

34


1211PEG10NL668C1210

hiv-medicatie altijd als combinatie

Bron: Erasmus MC, 26 september 2012

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten. Samenstelling Filmomhulde tablet: 400 mg raltegravir (als kaliumzout). Indicaties ISENTRESS is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van humaan-immunodeficiëntievirus (hiv-1)-infectie bij volwassen patiënten. Deze indicatie is gebaseerd op gegevens over veiligheid en werkzaamheid uit twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij eerder behandelde patiënten en een dubbelblind, met werkzame stof gecontroleerd onderzoek bij niet eerder behandelde patiënten. Klinische ervaring Bewijs voor de effectiviteit van ISENTRESS is gebaseerd op analyses van 96-weeksdata uit twee lopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2, Protocols 018 en 019) bij eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten, en analyse van 96-weeksdata uit een lopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, met werkzame stof gecontroleerde studie (STARTMRK, Protocol 021) bij niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde en met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen In het algemeen werd in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit waargenomen. Raltegravir heeft een relatief lage genetische barrière voor resistentie. Daarom moet raltegravir waar mogelijk gecombineerd worden met twee andere actieve ARTs om de kans op virologisch falen en het optreden van resistentie te beperken. Bij niet eerder behandelde patiënten zijn de klinische gegevens over gebruik van raltegravir beperkt tot gebruik in combinatie met twee nucleotide-reverse-transcriptaseremmers (NRTIs) (emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat). De veiligheid en werkzaamheid van ISENTRESS zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast. Patiënten met een al eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben tijdens antiretrovirale combinatietherapie een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen gehad en moeten volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd. Er zijn zeer beperkte gegevens over het gebruik van raltegravir bij patiënten die naast hiv ook geïnfecteerd zijn met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hogere kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van ISENTRESS met sterke inductoren van uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (bijvoorbeeld rifampicine). Rifampicine verlaagt de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van raltegravir is onbekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan verdubbeling van de dosis ISENTRESS worden overwogen. Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten die in het verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of anderszins gepredisponeerd zijn. Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende, en fatale huidreacties gemeld bij patiënten die ISENTRESS gebruikten, in de meeste gevallen samen met andere middelen die met deze reacties in verband worden gebracht. Dit betreft onder meer gevallen van Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse. Er zijn ook overgevoeligheidsreacties gemeld; deze werden gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele bevindingen, en soms orgaandisfunctie, waaronder leverfalen. Stop ISENTRESS en andere verdachte middelen direct bij de eerste klachten of symptomen van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige huiduitslag of huiduitslag met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren of gewrichten, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, faciaal oedeem, hepatitis, eosinofilie, angio-oedeem). De klinische status waaronder leveraminotransferases moeten worden gecontroleerd en passende therapie moet worden ingesteld. Te laat stoppen met de behandeling met ISENTRESS of andere verdachte middelen na het begin van ernstige huiduitslag kan tot een levensbedreigende reactie leiden. Huiduitslag kwam bij eerder behandelde patiënten die een behandeling met ISENTRESS + darunavir kregen vaker voor dan bij patiënten die ISENTRESS zonder darunavir of darunavir zonder ISENTRESS kregen. ISENTRESS bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke stoornissen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Interacties Uit -onderzoek blijkt dat raltegravir geen substraat van cytochroom P450 (CYP)-enzymen, is, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A niet remt geen inductie van CYP3A4 geeft en het door P-glycoproteïne gereguleerde transport niet remt. Op basis van deze gegevens wordt niet verwacht dat ISENTRESS de farmacokinetiek beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten zijn van deze enzymen of P-glycoproteïne. Op basis van en onderzoeken wordt raltegravir voornamelijk uitgescheiden door metabolisme via UGT1A1- geïnduceerde glucuronidatieroute. Hoewel uit -onderzoek gebleken is dat raltegravir geen remmer is van de UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) 1A1 en 2B7, doet één klinisch onderzoek op grond van een waargenomen effect op de glucuronidatie van bilirubine vermoeden dat er enige remming van UGT1A1 kan voorkomen. Maar de omvang van het effect leidt waarschijnlijk niet tot klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: soms: genitale herpes†, folliculitis, gastro-enteritis, herpes simplex, infectie met herpesvirus, herpes zoster, influenza, molluscum contagiosum, nasofaryngitis, bovensteluchtweginfectie. Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen): soms: huidpapilloom. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: soms: anemie†, anemie wegens ijzergebrek, pijn in

lymfeklieren, lymfadenopathie, neutropenie, ‡‡. Immuunsysteemaandoeningen: soms: immuunreconstitutiesyndroom†, geneesmiddelen-overgevoeligheid†, overgevoeligheid. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: soms: anorexia, cachexie, verminderde eetlust, diabetes mellitus, dyslipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hyperlipidemie, hyperfagie, meer eetlust, polydipsie. Psychische stoornissen: vaak: abnormaal dromen, slapeloosheid, soms: psychische aandoening†, zelfmoordpoging†, angst, verwarring, neerslachtige stemming, depressie, ernstige depressie, slapeloosheid in het midden van de nacht, wisselende stemming, nachtmerrie, paniekaanval, slaapstoornis, ‡‡‡‡. Zenuwstelselaandoeningen: vaak: duizeligheid, hoofdpijn, soms: amnesie, carpaaltunnelsyndroom, cognitieve stoornis, aandachtsstoornis, duizeligheid bij houdingsverandering, dysgeusie, hypersomnie, hypo-esthesie, lethargie, geheugenstoornis, migraine, perifere neuropathie, paresthesie, slaperigheid, spanningshoofdpijn, tremoren. Oogaandoeningen: soms: visusverslechtering. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: vaak: vertigo, soms: tinnitus. Hartaandoeningen: soms: palpitaties, sinusbradycardie, ventriculaire extrasystoles. Bloedvataandoeningen: soms: opvliegers, hypertensie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: soms: dysfonie, epistaxis, neusverstopping. Maagdarmstelselaandoeningen: vaak: opgezwollen buik, buikpijn, diarree, winderigheid, misselijkheid, braken, soms: gastritis†, last van de buik, pijn in de bovenbuik, gevoeligheid van de buik, pijn in de anus of het rectum, obstipatie, droge mond, dyspepsie, pijn in de bovenbuik, erosieve duodenitis, oprispingen, gastro-oesofageale reflux, gingivitis, glossitis, odynofagie, acute pancreatitis, maagzweer, rectale bloeding. Lever- en galaandoeningen: soms: hepatitis†, hepatische steatose. Huid- en onderhuidaandoeningen: vaak: huiduitslag‡, soms: acne, alopecia, dermatitis acneiforme, droge huid, erytheem, ingevallen gezicht, hyperhidrose, verkregen lipodystrofie, lipohypertrofie, nachtelijk zweten, prurigo, pruritus, gegeneraliseerde pruritus, maculaire uitslag, maculopapulaire uitslag, uitslag bij pruritus, huidlaesie, urticaria, xeroderma, . Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: soms: artralgie, artritis, rugpijn, pijn in de flank, musculoskeletale pijn, myalgie, nekpijn, osteopenie, pijn in de extremiteiten, tendinitis, ‡‡. Nier- en urinewegaandoeningen: soms: nierfalen†, nefritis, nefrolithiase, nycturie, niercyste, nierfunctiestoornis, tubulo-interstitiële nefritis. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: soms: erectiestoornis, gynaecomastie, menopauzale verschijnselen. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: vaak: asthenie, vermoeidheid, pyrexie, soms: pijn op de borst, rillingen, oedeem in het gezicht, meer vetweefsel, zich schrikachtig voelen, malaise, perifeer oedeem, pijn. Onderzoeken: vaak: verhoogd alanineaminotransferase, atypische lymfocyten, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogde triglyceriden in het bloed, verhoogde lipase, soms: verlaagde absolute neutrofielentelling, verhoogde alkalische fosfatase, verlaagd bloedalbumine, verhoogde bloedamylase, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd bloedcholesterol, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedglucose, verhoogd BUN, verhoogde creatinefosfokinase, nuchter bloedglucose verhoogd, glucose aanwezig in urine, verhoogd HDL, verlaagd LDL, verhoogd LDL, minder trombocyten, positief op rode bloedcellen in urine, grotere tailleomtrek, gewichtstoename, minder witte bloedcellen. Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: soms: onbedoelde overdosis†. † met minstens één ernstige bijwerking ‡ In klinisch onderzoek van eerder behandelde patiënten werd huiduitslag ongeacht causaliteit bij behandelingen met ISENTRESS + darunavir vaker gezien dan bij die met ISENTRESS zonder darunavir of darunavir zonder ISENTRESS. Maar volgens de onderzoeker kwam geneesmiddelgerelateerde huiduitslag ongeveer even vaak voor. De voor blootstelling aangepaste frequenties van huiduitslag (alle oorzaken) waren resp. 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren (PYR) en voor geneesmiddelgerelateerde huiduitslag resp. 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 PYR. Deze huiduitslag was licht tot matig-ernstig en leidde niet tot stopzetting van de behandeling. ‡‡ Deze bijwerking is vastgesteld in de periode sinds het geneesmiddel op de markt is, maar werd in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch fase III-onderzoek (protocols 018, 019 en 021) niet gemeld als zijnde geneesmiddelgerelateerd. De frequentiecategorie is gedefinieerd als “soms”, in overeenstemming met de richtlijnen voor de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) (rev. 2 sept. 2009) op basis van een geschatte bovengrens van het 95 %-betrouwbaarheidsinterval voor 0 voorvallen en het aantal proefpersonen dat in het klinisch fase III-onderzoek met ISENTRESS werd behandeld (n=743). In fase III-onderzoeken mochten eerder behandelde patiënten (N = 114/699 ofwel 16 %; HBV=6 %, HCV=9 %, HBV+HCV=1 %) en niet eerder behandelde patiënten (N = 34/563 of 6 %; HBV=4 %, HCV=2 %, HBV+HCV=0,2 % met gelijktijdige chronische (maar geen acute) infectie met hepatitis B en/of hepatitis C) meedoen op voorwaarde dat de leverfunctietests bij baseline niet hoger waren dan 5 keer de normale bovengrens. In het algemeen was het veiligheidsprofiel van ISENTRESS bij patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B-en/of hepatitis C-virus gelijk aan die van patiënten zonder hepatitis B-en/of hepatitis C-virus, hoewel in beide behandelingsgroepen de frequentie van AST- en ALT-afwijkingen in de subgroep met gelijktijdige infectie met hepatitis B en/of hepatitis C iets hoger was. Farmacotherapeutische categorie Antiviraal middel voor systemisch gebruik, Andere antiretrovirale middelen, ATC-code: J05AX08 Afleverstatus UR Verpakking ISENTRESS 400 mg is verkrijgbaar in flesjes met 60 tabletten. Vergoeding en prijzen ISENTRESS 400 mg wordt volledig vergoed. Voor prijzen: zie ZI-index. Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens ISENTRESS voor te schrijven. 21 november 2011. Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Tel.: 023 - 5153 153 www.msd.nl

Agenda

Congressen en symposia 14 T/M 15 DECEMBER 2012

27 T/M 30 APRIL 2013

2nd Global Workshop on HCV Therapy Advances

23rd European Congress of Clinical Microbiology and

Rome, Italië. Info: http://www.virology-education.com

Infectious Diseases (ECCMID 2013) Berlijn, Duitsland. Info: http://www.congrex.ch/eccmid2013

14 T/M 15 JANUARI 2013 3rd International Workshop on HIV & Women

28 APRIL T/M 3 MEI 2013

Toronto, Canada. Info: http://www.virology-education.com

Positive Strand RNA Viruses Boston, VS. Info: http://www.keystonesymposia.org

16 T/M 18 JANUARI 2013 16th Bangkok International Symposium on HIV Medicine

30 T/M 31 MEI 2013

Bangkok, Thailand. Info: http://www.hivnat.org/

9th International Workshop on HIV & Hepatitis Co-infection

symposium/16th/home

Rome, Italië. Info: http://www.virology-education.com

10 T/M 15 FEBRUARI 2013

26 T/M 27 JUNI 2013

HIV Vaccines

8th International Workshop on Clinical Pharmacology of

Keystone, VS. Info: http://www.keystonesymposia.org

Hepatitis Therapy Cambridge, VS. Info: http://www.virology-education.com

3 T/M 7 MAART 2013 CROI 2013

27 T/M 28 JUNI 2013

Atlanta, VS. Info: http://retroconference.org

8th International Workshop on Hepatitis C – Resistance & New Compounds

20 T/M 22 MAART 2013

Cambridge, VS. Info: http://www.virology-education.com

11th European Meeting on HIV & Hepatitis – Treatment Strategies & Antiviral Drug Resistance

30 JUNI T/M 3 JULI 2013

Rome, Italië. Info: http://www.keystonesymposia.org

7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention

2 APRIL 2013

Kuala Lumpur, Maleisië. Info: http://www.iasociety.org

Post-CROI 2013 Utrecht, Nederland. Info: www.virology-education.com

14 T/M 17 JULI 2013 20th Meeting of the International Society for Sexually

3 T/M 8 APRIL 2013

Transmitted Diseases Research (ISSTDR), and the 14th

Immune Activation in HIV Infection: Basic Mechanisms and

World Congress of the International Union against Sexually

Clinical Implications

Transmitted Infections (IUSTI).

Breckenridge, VS. Info: http://www.keystonesymposia.org

Wenen, Oostenrijk. Info: http://www.isstdr.org

6 EN 13 APRIL 2013

16 T/M 19 OKTOBER 2013

Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium: Regional

14th European AIDS Conference

Workshop

Brussel, België. Info: http://www.eacs-conference2013.com

San Francisco en New York. Info: www.clinicaloptions.com 22 T/M 24 APRIL 2013 14th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy Liverpool, VK. Info: http://www.virology-education.com


35

open een wereld van nieuwe mogelijkheden ISENTRESS, de eerste integraseremmer, geregistreerd voor zowel behandelingsnaïeve als eerder behandelde volwassenen met HIV in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Dus kies vanaf het eerste begin ISENTRESS!

ISENTRESS is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van humaan-immunodeficiëntievirus (HIV-1)-infectie bij volwassen patiënten. Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) inclusief dosering, contra-indicaties en waarschuwingen alvorens ISENTRESS voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

Postbus 581, 2003 PC Haarlem. Tel. 0800-9999000, e-mail: [email protected] www.msd.nl, www.univadis.nl 0911RTG10NL461J0910

Handvatten voor begeleiding hiv-geïnfecteerde adolescenten Overzichtsposter: interacties hiv-remmers op het zenuwstelsel

Recommend Documents